JP2022553423A - すぐに使用可能な美容用組成物 - Google Patents

Abstract

非動物起源の高分子マイクロスフィアまたは微粒子と、水およびセルロース誘導体ゲル化剤を含む、ヒドロゲルと、ポリソルベート８０とを含む、すぐに使用可能な注射可能組成物が記載される。修復または形成手術、美容皮膚科、顔の輪郭形成、体の輪郭形成、および歯肉増補のためのすぐに使用可能な注射可能組成物の使用方法がさらに記載される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月２８日に出願された米国出願第６２／９２６，９３５号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

分野
本開示は、皮下または皮内注射用のすぐに使用可能なインプラントに関する。これは、ヒトにおいて、修復または形成手術、および美容皮膚科で、しわを充填するために、細線を充填するために、皮膚のひび割れを充填するために、傷跡を充填するために、歯肉組織を充填するために、体の様々な領域の形を変えるために、および顔の形を変えるために用いられる皮膚の充填剤として使用され得る。

背景
本出願人は、ガラスバイアルに滅菌凍結乾燥粉末として供給されるＳＣＵＬＰＴＲＡという商品名で製品を販売し、各バイアルは、ポリ－Ｌ－乳酸（ＰＬＬＡ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、およびマンニトールを含有する。投与の前に、バイアルの内容物は、バイアルに水溶液または水を添加することによって再構成する必要がある。米国特許第７，７３１，７５８号（特許文献１）および同第８，４１４，６５７号（特許文献２）を参照されたい。

バイアルに添加される液体の体積が無菌でない場合の汚染である場合、またはバイアルの内容物を再構成するために過剰または過小な体積が使用される場合の最終製品の濃度に一貫性がない場合、バイアルの内容物を再構成する必要性によって過誤の可能性が引き起こされる。

本開示の目的は、バイアルの内容物を再構成する際の過誤または一貫性がない可能性を克服し、すぐに使用可能な製品の発泡および沈降を軽減することによって、すぐに使用可能な形態で投与前に貯蔵するためのすぐに使用可能な製品をさらに安定化することである。

米国特許第７，７３１，７５８号 米国特許第８，４１４，６５７号

本開示の概要
本開示は、全体として、安定したすぐに使用可能な注射可能インプラントおよびインプラントを用いて修復または美容皮膚手術を行う方法に関する。

一態様では、本開示は、（ａ）乳酸ポリマー、グリコール酸ポリマー、および乳酸－グリコール酸コポリマーからなる群から選択される非動物起源の少なくとも１つのポリマーのマイクロスフィアまたは微粒子と、（ｂ）水およびセルロース誘導体ゲル化剤を含むヒドロゲルと、（ｃ）０．０５重量％～１重量％の量のポリソルベート８０とを含む、組成物に関する。

いくつかの態様では、少なくとも１つのポリマーは、ポリ－Ｌ－乳酸、ポリ－Ｄ－乳酸、およびそれらの混合物から選択される乳酸である。いくつかの態様では、少なくとも１つのポリマーは、ポリ－Ｌ－乳酸である。いくつかの態様では、少なくとも１つのポリマーは、５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。

いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、カルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、カルボキシメチルセルロースである。いくつかの態様では、カルボキシメチルセルロースは、カルボキシメチルセルロースナトリウムである。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、０．５重量％～４重量％の量で存在する。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、２重量％の量で存在する。いくつかの態様では、ポリソルベート８０は、０．０５重量％の量で存在する。

いくつかの態様では、組成物は、１００ｍＰａｓ未満の粘度を示す。いくつかの態様では、組成物は、６０ｍＰａｓ未満の粘度を示す。いくつかの態様では、組成物は、５～４５ｍＰａｓの粘度を示す。

いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤とポリソルベート８０の比率は、１００：１～１：１である。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤とポリソルベート８０の比率は、５０：１～１０：１である。

いくつかの態様では、マイクロスフィアまたは微粒子は、生体吸収性である。いくつかの態様では、マイクロスフィアまたは微粒子は、約１年～約３年の期間内において生体吸収性である。

いくつかの態様では、組成物は、５～２０ｍｇ／ｍＬの濃度のマイクロスフィアまたは微粒子を含む。いくつかの態様では、組成物は、１７～１８ｍｇ／ｍＬの濃度のマイクロスフィアまたは微粒子を含む。いくつかの態様では、マイクロスフィアまたは微粒子は、約２０～１００μｍのサイズである。いくつかの態様では、マイクロスフィアまたは微粒子は、約４０μｍのサイズの中央粒径を示す。いくつかの態様では、マイクロスフィアまたは微粒子は、７０～５００ｋＤａの分子量を示す。いくつかの態様では、マイクロスフィアまたは微粒子は、７０～２００ｋＤａの分子量を示す。

いくつかの態様では、組成物は、局所麻酔剤をさらに含む。いくつかの態様では、局所麻酔剤は、アミド型またはエステル型局所麻酔剤である。いくつかの態様では、局所麻酔剤は、ブピバカイン、ブタニリカイン、カルチカイン、シンコカイン（ジブカイン）、クリブカイン、パラピペリジノアセチルアミノ安息香酸エチル、エチドカイン、リグノカイン（リドカイン）、メピバカイン、オキセサゼイン、プリロカイン、ロピバカイン、トリカイン、トリメカイン、バドカイン、アルチカイン、レボブピバカイン、アミロカイン、コカイン、プロパノカイン、クロルメカイン、シクロメチカイン、プロキシメタカイン、アメトカイン（テトラカイン）、ベンゾカイン、ブタカイン、ブトキシカイン、アミノ安息香酸ブチル、クロロプロカイン、ジメトカイン（ラロカイン）、オキシブプロカイン、ピペロカイン、パレトキシカイン、プロカイン（ノボカイン）、プロポキシカイン、およびトリカイン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。

いくつかの態様では、組成物は、無菌である。いくつかの態様では、無菌状態は、照射または加熱滅菌によって達成される。

いくつかの態様では、組成物は、塩化ナトリウム、リン酸緩衝液、および薬学的に許容される担体をさらに含む。いくつかの態様では、組成物は、０．９％ｗ／ｖの塩化ナトリウム濃度を示す。

いくつかの態様では、組成物は、注射可能である。いくつかの態様では、注射可能組成物は、注射可能インプラントである。別の態様では、本開示は、記載の態様のうちのいずれか１つの組成物を含む予め充填されたシリンジまたはバイアルに関する。

別の態様では、本開示は、記載の態様のうちのいずれか１つの組成物を含む注射可能インプラントに関する。いくつかの態様では、注射可能インプラントは、それを必要とする対象の体内への皮内または皮下注射用である。

別の態様では、本開示は、修復または美容皮膚科処置を行うための方法を提供し、本方法は、対象に、記載の態様のうちのいずれか１つの組成物を注射することを含む。

いくつかの態様では、注射は、皮内、真皮下、皮下、筋肉内、筋肉下、または歯肉内のものである。いくつかの態様では、注射は、口腔の１つ以上の組織内のものである。

いくつかの態様では、注射は、皮膚の充填、体の輪郭形成、顔の輪郭形成、および歯肉の充填のためのものである。いくつかの態様では、皮膚の充填は、しわの充填、細線の充填、皮膚のひび割れの充填、傷跡の充填、およびそれらの組み合わせから選択される。いくつかの態様では、歯肉の充填は、歯の基部間のギャップを充填することを含む。いくつかの態様では、顔および体の輪郭形成は、構造的特徴である突出（ｐｒｏｎｏｕｎｃｅｍｅｎｔ）を作製すること、凹状変形の矯正、加齢に関連する顔の溝の矯正、ならびに、加齢に起因する、傷害に起因する、および顔または体の後天的または先天的変形に起因する顔および体の硬組織または軟組織の輪郭欠損を増補または修復することから選択される。

以下の詳細な説明は例示的かつ説明的であり、本発明のさらなる説明を提供することを意図している。

生のＴｕｒｂｉｓｃａｎデータを示す（試料ＰＬＬＡ－２．２５％ＣＭＣ－０．０５％ＰＳ８０－Ｓ２の）。試料が入ったバイアルの異なる高さ（ｘ軸）での試料溶液による透過率（上部）および後方散乱（下部）。 １５０ｍｇ／８ｍＬのＰＬＬＡ負荷の分散液の非イオン性界面活性剤ＰＳ８０の不在下および存在下での泡または発泡体による後方散乱対時間を示す。 ＰＳ８０の存在下または不在下のＳＣＵＬＰＴＲＡの３つのバイアルの比較を示す。左側はなし、中央は０．１％のＰＳ８０、および右側は１％のＰＳ８０。試料を振盪し、１６時間後に画像を取得した。左から右へ発泡が減少する。 ＳＣＵＬＰＴＲＡ製品の４つのバイアル、つまり（左から右に）ＳＣＵＬＰＴＲＡ、ＳＣＵＬＰＴＲＡ＋１％のグリセロール、ＳＣＵＬＰＴＲＡ＋２％のグリセロール、およびＳＣＵＬＰＴＲＡ＋２％のグリセロール＋１％のＰＥＧ４００の比較を示し、グリセロールもＰＥＧ４００も、ＰＬＬＡ発泡を軽減しないことを示す。 様々な程度の沈降を伴う５つのバイアルを示す。Ｓ２は、ＳＣＵＬＰＴＲＡであり、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、およびＰ４は、実施例に記載される様々な未滅菌ＰＬＬＡ製剤である。 ＳＣＵＬＰＴＲＡ／ＰＬＬＡ製剤に見られる３つの異なる領域、つまり沈降、中間相、および発泡体を有する様々なピークおよびプラトーを特定するｔｕｒｂｉｓｃａｎ後方散乱出力を示す。 ７つのＳＣＵＬＰＴＲＡ／ＰＬＬＡ製剤の透過率値、ならびに粘度調整剤およびＰＳ８０の効果の評価を示す。 ４つのＳＣＵＬＰＴＲＡ／ＰＬＬＡ製剤の発泡体の後方散乱値を示す。 ８つのＳＣＵＬＰＴＲＡ／ＰＬＬＡ製剤、特に製剤の各々の中間相の透過率値を示す。図の右側の矢印は、２２時間後のＳＣＵＬＰＴＲＡの値が約４０％の透過率であることを示す。 ８つのＳＣＵＬＰＴＲＡ／ＰＬＬＡ製剤、特に製剤の各々の発泡体相の後方散乱値を示す。図の右側の矢印は、２２時間後のＳＣＵＬＰＴＲＡの値が約４５％の後方散乱であることを示し、ＰＳ８０が存在すると差異は劇的である。

本開示の詳細な説明
本明細書に開示される組成物は、非動物起源の高分子マイクロスフィアまたは微粒子と、水およびセルロース誘導体ゲル化剤を含む、ヒドロゲルと、ポリソルベート８０とを含む、すぐに使用可能な注射可能組成物である。本明細書に開示される方法は、修復または形成手術、美容皮膚科、顔の輪郭形成、体の輪郭形成、および歯肉増補のためのすぐに使用可能な注射可能組成物の使用方法である。

すぐに使用可能な注射可能組成物が、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ－ｄｒｉｅｄ）または凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）組成物を再構成する際の過誤または一貫性がない可能性を軽減することを考えると、組成物および使用方法は、従来技術の状態よりもかなり改善されている。すぐに使用可能な組成物およびその使用方法は、組成物の安定性およびすぐに使用可能な製品の発泡および沈降を軽減するそれらの優れた特性を考慮して、従来技術よりもさらに改善されている。

本開示の目的は、バイアルの内容物を再構成する際の過誤または一貫性がない可能性を克服し、すぐに使用可能な製品の発泡および沈降を軽減することによって、すぐに使用可能な形態で投与前に貯蔵するためのすぐに使用可能な製品をさらに安定化することである。したがって、本明細書に記載の組成物および方法は、従来技術よりもかなりの成果を提供する。

Ｉ．定義
以下の用語は、当業者に十分に理解されていると考えられるが、以下の定義は、本開示の主題の説明を容易にするために記載される。

「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」という用語は、その実体のうちの１つ以上を指し得、すなわち、複数の指示対象を指し得る。したがって、用語「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」、「１つ以上」、および「少なくとも１つ」は、本明細書において交換可能に使用される。加えて、不定冠詞「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」による「要素」への言及は、文脈により要素のうちの１つのみが存在することが明らかに必要とされる場合を除き、要素のうちの２つ以上が存在する可能性を排除しない。

本明細書全体を通して、「一実施形態」、「ある実施形態」、「一態様」、または「ある態様」への言及は、実施形態に関連して説明される特定の特色、構造、または特徴が本開示の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通して様々な箇所における「一実施形態では」または「ある実施形態では」という語句の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態を指すものではない。さらに、特定の特色、構造、または特徴は、１つ以上の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。

本明細書で使用される場合、数値に先行するときの用語「約」または「およそ」は、値のプラスまたはマイナス１０％の範囲の値を示す。

当業者に理解されるように、任意のおよびすべての目的のために、特に書面による説明を提供することに関して、本明細書に開示されるすべての範囲は、任意のおよびすべての可能な部分範囲、ならびにその部分範囲の組み合わせも包含する。任意の列記された範囲は、同じ範囲が少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解されることを十分に記載し、可能にするものとして容易に認識され得る。非限定的な例として、本明細書で論じられる各範囲は、容易に、下３分の１、真ん中３分の１、および上３分の１などに分解することができる。当業者にも理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「より大きい」、「より少ない」などのすべての用語は、列挙される数を含み、上に論じられるように、後に部分範囲に分解され得る範囲を指す。最後に、当業者に理解されるように、範囲は各個々のメンバーを含む。したがって、例えば、１～３つの細胞を有する群とは、１つ、２つ、または３つの細胞を有する群を指す。同様に、１～５つの細胞を有する群とは、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つなどの細胞を有する群を指す。

本明細書で使用される場合、「対照」は、比較目的で実験で使用される代替試料である。対照は、「陽性」または「陰性」であり得る。「対照試料」または「参照試料」は、本明細書で使用される場合、実験試料と比較するための対照として機能する試料または参照を指す。例えば、実験試料は、バイアルに化合物Ａ、Ｂ、およびＣを含み、対照は、実験試料と同一に処理されたが、化合物Ａ、Ｂ、またはＣのうちの１つ以上を欠いている、同じ種類の試料であり得る。

本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、所望の治療および／または予防効果を達成するのに十分な量、例えば、１つ以上の転帰の予防、または１つ以上の転帰の増加をもたらす量を指す。

本明細書で使用される場合、用語「個体」、「患者」、または「対象」は、個々の生物、脊椎動物、哺乳動物、またはヒトであり得る。好ましい態様では、個体、患者、または対象は、ヒトである。

本明細書で使用される場合、語句「軟組織」は、体の他の構造および器官を接続、支持、または取り囲む組織を指す。軟組織には、筋肉、繊維性組織、および脂肪が含まれる。

本明細書で使用される場合、語句「軟組織増補」は、限定されないが、顔の輪郭形成（例えば、より顕著な頬、顎、または唇）、凹状変形（例えば、外傷後またはＨＩＶ関連の脂質萎縮）の矯正、および深い加齢に関連する顔の溝の矯正を含む、任意の種類の軟組織の体積増補を指す。したがって、軟組織の増補は、美容目的のために、または外傷もしくは変性疾患の後などの医療目的のために使用され得る。軟組織の増補はさらに、皮膚の充填、体の輪郭形成、および歯肉の充填を指す。

本明細書で使用される場合、用語「微粒子」および「マイクロスフィア」は、ある程度交換可能に使用され、唯一の区別は、マイクロスフィアが球形であり、微粒子が非球形であることである。

本明細書で使用される場合、語句「非動物起源」は、動物を除外するが、酵母、細菌、または合成などの供給源を含む供給源を指す。

本明細書で使用される場合、用語「生体吸収性」は、分解事象（複数可）を指す。生体吸収性物質は、溶解し得るか、貪食され得るか、または単純に一定期間にわたって分解され得るため、物質は、一定期間にわたって体、器官、組織、部位、または細胞から除去される。物質またはその分解産物は、代謝される、他の分子または化合物に組み込まれるか、または排泄され得る。

本明細書で使用される場合、用語「無菌」は、病原性微生物を含まないか、または病原性微生物が取り除かれたものを指す。

本明細書で使用される場合、用語「滅菌」は、生体を含まず、概して生体微生物を含まないものを指す。

本明細書で使用される場合、用語「注射可能」は、２１Ｇ、２２Ｇ、２３Ｇ、２４Ｇ、２５Ｇ、２６Ｇ、２７Ｇ、または３０Ｇの針を介して本開示の組成物を注射する能力を指す。

本技術は、本出願に記載の特定の態様に関して限定されるものではなく、本技術の個々の態様の単一の例示として意図される。当業者に明らかであるように、この本技術の多くの修正および変形は、その趣旨および範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書に列挙されるものに加えて、本技術の範囲内の機能的に等価な方法および装置は、前述の説明から当業者には明らかであろう。そのような修正および変形は、本技術の範囲内に入ることが意図される。この本技術は、特定の方法、試薬、化合物組成物、または生物学的系に限定されるものではなく、これらは、もちろん、変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図するものではないことも理解されたい。

本明細書で使用される場合、語句「すぐに使用可能な組成物」は、組成物を再構成すること、または使用前に１つ以上の構成要素をさらに添加することを必要としない本開示の組成物を指す。本開示のすぐに使用可能な組成物は、すぐに使用可能な組成物がシリンジおよび針などの注射に使用されるデバイスに引き込まれるか、またはその中に配置されると、対象に注射される準備ができている。

本明細書で使用される場合、商品名「ＳＣＵＬＰＴＲＡ」は、１５０ｍｇのポリ－Ｌ－乳酸（ＰＬＬＡ）、９０ｍｇのカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、および１２７．５ｍｇのマンニトールを含む凍結乾燥または脱水製品を指し、これらはすべて密封容器／バイアルに組み合わされる。

ＩＩ．充填剤
皮膚充填剤などの充填剤は、加齢に起因する、傷害に起因する、または顔、体、および内臓の後天的もしくは先天的変形に起因する体の硬組織または軟組織の輪郭欠損を修復、回復、または増補するために使用されている。充填剤は、しわおよび／または細線を減らし、失われた体積を回復させ、皮膚に潤いを与え、ほうれい線を柔らかくし、唇を増補および輪郭形成し、傷跡（窪み、肥厚性およびケロイド傷跡）を改善し、弱化した声帯を強化し、他の軟組織改善を提供するために使用される天然または合成物質であり得る。用いられている物質としては、脂肪、パラフィン、ヒトコラーゲン、ウシコラーゲン、シリコーン、ヒアルロン酸、乳酸、およびグリコール酸が挙げられる。１９８１年、ウシコラーゲンのＦＤＡ承認により、軟組織充填剤の新しい時代が生まれた。その後、多くの軟組織充填剤が現れた。現在および研究用充填剤の数の劇的な増加は、バイオテクノロジーの改善および社会における美容的外観の重視を含む多くの要因によって促進されている。新しい充填剤の導入に伴い、患者の美容転帰および安全性を最大化するために、リスク／便益プロファイルを評価し、それらの制限を定義することが継続的に必要である。

いくつかの態様では、本開示の組成物は、（ａ）乳酸ポリマー、グリコール酸ポリマー、および乳酸－グリコール酸コポリマーからなる群から選択される非動物起源の少なくとも１つのポリマーのマイクロスフィアまたは微粒子と、（ｂ）水およびセルロース誘導体ゲル化剤を含むヒドロゲルと、（ｃ）界面活性剤とを含む。

いくつかの態様では、界面活性剤は、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＰＳ２０）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＰＳ４０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＰＳ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、ステアリン酸ＰＥＧ－２０、ステアリン酸ＰＥＧ－３２、カプリロカプロイルポリオキシ－８グリセリド、ラウロイルマクロゴール－３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール－３２グリセリド、ポリグリセロールおよび脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸ポリグリセリル－３、ジオレイン酸ポリグリセリル－６、イソステアリン酸ポリグリセリル－６、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ドキュセートナトリウム、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、およびポリソルベート８０（ＰＳ８０）からなる群のうちの１つ以上から選択され得る。いくつかの態様では、界面活性剤は、ポリソルベート８０である。

いくつかの態様では、界面活性剤は、約０．０５重量％～約１重量％の量で存在する。いくつかの態様では、界面活性剤は、０．０５重量％～１重量％の量で存在する。

いくつかの態様では、界面活性剤は、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１０重量％、約０．１５重量％、約０．２重量％、約０．２５重量％、約０．３重量％、約０．３５重量％、約０．４重量％、約０．４５重量％、約０．５重量％、約０．５５重量％、約０．６重量％、約０．６５重量％、約０．７重量％、約０．７５重量％、約０．８重量％、約０．８５重量％、約０．９重量％、約０．９５重量％、または約１重量％で存在する。いくつかの態様では、界面活性剤は、０．０５重量％、０．０６重量％、０．０７重量％、０．０８重量％、０．０９重量％、０．１０重量％、０．１５重量％、０．２重量％、０．２５重量％、０．３重量％、０．３５重量％、０．４重量％、０．４５重量％、０．５重量％、０．５５重量％、０．６重量％、０．６５重量％、０．７重量％、０．７５重量％、０．８重量％、０．８５重量％、０．９重量％、０．９５重量％、または１重量％で存在する。

いくつかの態様では、マイクロスフィアまたは微粒子の少なくとも１つのポリマーは、合成脂肪族ポリエステル粒子、例えば、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、グリコール酸、ポリグリコール酸、またはそれらのコポリマーから選択される。いくつかの態様では、少なくとも１つのポリマーは、ポリ－Ｌ－乳酸、ポリ－Ｄ－乳酸、またはそれらの混合物である。いくつかの態様では、少なくとも１つのポリマーは、ポリ－Ｌ－乳酸である。

いくつかの態様では、少なくとも１つのポリマーは、５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの態様では、少なくとも１つのポリマーは、約５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの態様では、少なくとも１つのポリマーは、５ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの態様では、少なくとも１つのポリマーは、約５ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの態様では、少なくとも１つのポリマーは、５ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの態様では、少なくとも１つのポリマーは、約５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの態様では、少なくとも１つのポリマーは、１０ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの態様では、少なくとも１つのポリマーは、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの態様では、少なくとも１つのポリマーは、１５ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの態様では、少なくとも１つのポリマーは、約１５ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの態様では、少なくとも１つのポリマーは、１７ｍｇ／ｍＬ～１８ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの態様では、少なくとも１つのポリマーは、約１７ｍｇ／ｍＬ～約１８ｍｇ／ｍＬの量で存在する。

いくつかの態様では、少なくとも１つのポリマーは、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３１ｍｇ／ｍＬ、約３２ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、約３９ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４１ｍｇ／ｍＬ、約４２ｍｇ／ｍＬ、約４３ｍｇ／ｍＬ、約４４ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬ、または約５０ｍｇ／ｍＬで存在する。

いくつかの態様では、少なくとも１つのポリマーは、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１６ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬ、１９ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２１ｍｇ／ｍＬ、２２ｍｇ／ｍＬ、２３ｍｇ／ｍＬ、２４ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、２６ｍｇ／ｍＬ、２７ｍｇ／ｍＬ、２８ｍｇ／ｍＬ、２９ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３１ｍｇ／ｍＬ、３２ｍｇ／ｍＬ、３３ｍｇ／ｍＬ、３４ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、３６ｍｇ／ｍＬ、３７ｍｇ／ｍＬ、３８ｍｇ／ｍＬ、３９ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４１ｍｇ／ｍＬ、４２ｍｇ／ｍＬ、４３ｍｇ／ｍＬ、４４ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、４６ｍｇ／ｍＬ、４７ｍｇ／ｍＬ、４８ｍｇ／ｍＬ、４９ｍｇ／ｍＬ、または５０ｍｇ／ｍＬで存在する。

いくつかの態様では、少なくとも１つのポリマーの濃度は、少なくとも１つのポリマーを含むため、マイクロスフィアまたは微粒子の濃度と同じである。

いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される。いくつかの態様では、組成物は、少なくとも１つのセルロース誘導体ゲル化剤を含む。いくつかの態様では、組成物は、２つのセルロース誘導体ゲル化剤を含む。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、カルボキシメチルセルロースである。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウムである。いくつかの態様では、２つ以上の。

いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、０．５重量％～４重量％の量で存在する。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、約０．５重量％～約４重量％の量で存在する。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、１重量％～３重量％の量で存在する。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、約１重量％～約３重量％の量で存在する。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、１重量％～２重量％の量で存在する。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、約１重量％～約２重量％の量で存在する。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、２重量％～３重量％の量で存在する。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、約２重量％～約３重量％の量で存在する。

いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１重量％、１．２５重量％、１．５重量％、１．７５重量％、２重量％、２．２５重量％、２．５重量％、２．７５重量％、３重量％、３．２５重量％、３．５重量％、３．７５重量％、または４重量％で存在する。

いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．２５重量％、約１．５重量％、約１．７５重量％、約２重量％、約２．２５重量％、約２．５重量％、約２．７５重量％、約３重量％、約３．２５重量％、約３．５重量％、約３．７５重量％、または約４重量％で存在する。

いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、組成物中に、９０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、組成物中に、約９０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、組成物中に、１２０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、組成物中に、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、組成物中に、１５０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、組成物中に、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、組成物中に、１６０ｍｇ／ｍＬ～１９０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、組成物中に、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約１９０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、組成物中に、１７０ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤は、組成物中に、約１７０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。

いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤と界面活性剤の比率は、１００：１～１：１である。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤と界面活性剤の比率は、約１００：１～約１：１である。

いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤と界面活性剤の比率は、５０：１～１：１である。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤と界面活性剤の比率は、５０：１～１０：１である。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤と界面活性剤の比率は、約５０：１～約１：１である。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤と界面活性剤の比率は、２０：１～１：１である。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤と界面活性剤の比率は、約２０：１～約１：１である。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤と界面活性剤の比率は、１０：１～１：１である。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤と界面活性剤の比率は、約１０：１～約１：１である。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤と界面活性剤の比率は、５：１～１：１である。いくつかの態様では、セルロース誘導体ゲル化剤と界面活性剤の比率は、約５：１～約１：１である。

いくつかの態様では、セルロース誘導体は、セルロース誘導体を欠く組成物と比較して、組成物中の微粒子またはマイクロスフィアの沈降を減少させるか、軽減するか、または遅らせる。いくつかの態様では、約２重量％～約３重量％の濃度でのセルロース誘導体は、セルロース誘導体を欠くか、または約２重量％～約３重量％の濃度外のセルロース誘導体を有する組成物と比較して、組成物中の微粒子またはマイクロスフィアの沈降を減少させるか、軽減するか、または遅らせる。しかしながら、これは、微粒子またはマイクロスフィアの発泡を減少させないか、または軽減しない。

いくつかの態様では、セルロース誘導体は、セルロース誘導体を欠くか、または約２重量％～約３重量％の濃度外の量を含有するかのいずれかの対照組成物と比較して、振盪（再懸濁）後、すぐに使用可能な組成物中の微粒子またはマイクロスフィアの沈降速度を少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％減少させるか、軽減するか、または遅らせる。

いくつかの態様では、振盪（再懸濁）後、組成物は、２０～２２℃で２時間後に観察されたとき、２０％未満、１５％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の沈降を示し、好ましくは実質的に沈降を示さない。いくつかの態様では、組成物は、２０～２２℃で、約２、約６、約１２、約２４、または約３６時間後に観察されたとき、２０％未満、１５％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の沈降を示し、好ましくは実質的に沈降を示さない。いくつかの態様では、組成物は、２０～２２℃で、約２～３６時間、約２～２４時間、約２～１２時間、約２～６時間、約２～４時間、約１２～３６時間、約１２～２４時間、または約２４～３６時間後に観察されたとき、２０％未満、１５％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の沈降を示し、好ましくは実質的に沈降を示さない。

いくつかの態様では、界面活性剤は、組成物において安定剤として機能する。いくつかの態様では、界面活性剤は、界面活性剤を欠く組成物と比較して、微粒子またはマイクロスフィアの凝集に起因する組成物の発泡量を減少させる。いくつかの態様では、組成物の発泡は、界面活性剤を欠くかまたは０．０５～１重量％もしくは０．０５～０．１重量％の範囲外の濃度で界面活性剤を有する組成物と比較して、０．０５～０．１重量％の濃度での界面活性剤、好ましくはポリソルベート８０の存在に起因して生じないかまたは減少する。

いくつかの態様では、界面活性剤は、界面活性剤、好ましくはポリソルベート８０を欠くか、または約０．０５重量％～約１重量％の濃度外の量を含有するかのいずれかの対照組成物と比較して、振盪後、すぐに使用可能な組成物における発泡量を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％減少させるか、または軽減する。

いくつかの態様では、組成物は、振盪後、２０～２２℃で１日後に観察されたとき、２０％未満、１５％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の発泡を示し、好ましくは実質的に発泡を示さない。いくつかの態様では、組成物は、振盪後、２０～２２℃で、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約１０、約１２、約２４、または約３６時間後に観察されたとき、２０％未満、１５％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の発泡を示し、好ましくは実質的に発泡を示さない。いくつかの態様では、組成物は、振盪後、２０～２２℃で、約０．５～３６時間、約０．５～１２時間、約０．５～６時間、約０．５～３時間、約０．５～２時間、約０．５～１．５時間、約０．５～１時間、約１～１．５時間、約１～２時間、約１～４時間、約１～６時間、約２～３時間、約２～４時間、または約２～６時間後に観察されたとき、２０％未満、１５％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満の発泡を示し、好ましくは実質的に発泡を示さない。

いくつかの態様では、組成物は、生体吸収性である。いくつかの態様では、マイクロスフィアまたは微粒子は、生体吸収性である。いくつかの態様では、組成物は、約１年～約３年の期間内に生体吸収される。いくつかの態様では、組成物は、１年～３年の期間内に生体吸収される。いくつかの態様では、マイクロスフィアまたは微粒子は、約１年～約３年の期間内に生体吸収される。いくつかの態様では、マイクロスフィアまたは微粒子は、１年～３年の期間内に生体吸収される。

いくつかの態様では、組成物は、デキストリン、ヒドロキシエチルデンプン、微結晶セルロース、カルボキシメチル化デンプン、アシル化デンプン、キサンタンガム、ゲランガム、ヒアルロン酸、カラギーナン、ペクチン、およびアルギン酸ナトリウムから選択される１つ以上の増粘剤を含む。

いくつかの態様では、組成物は、１００ｍＰａｓ未満の粘度を示す。いくつかの態様では、組成物は、約１００ｍＰａｓ未満の粘度を示す。いくつかの態様では、組成物は、６０ｍＰａｓ未満の粘度を示す。いくつかの態様では、組成物は、約６０ｍＰａｓ未満の粘度を示す。

いくつかの態様では、組成物は、５～４５ｍＰａｓの粘度を示す。いくつかの態様では、組成物は、約５～約４５ｍＰａｓの粘度を示す。

いくつかの態様では、組成物は、５～４５ｍＰａｓ、１０～４５ｍＰａｓ、２０～４５ｍＰａｓ、３０～４５ｍＰａｓ、５～３０ｍＰａｓ、または５～２０ｍＰａｓ、５～１０ｍＰａｓの粘度を示す。いくつかの態様では、組成物は、約５～約４５ｍＰａｓ、約１０～約４５ｍＰａｓ、約２０～約４５ｍＰａｓ、約３０～約４５ｍＰａｓ、約５～約３０ｍＰａｓ、または約５～約２０ｍＰａｓ、約５～約１０ｍＰａｓの粘度を示す。

いくつかの態様では、組成物は、９５ｍＰａｓ未満、９０ｍＰａｓ未満、８５ｍＰａｓ未満、８０ｍＰａｓ未満、７５ｍＰａｓ未満、７０ｍＰａｓ未満、６５ｍＰａｓ未満、６０ｍＰａｓ未満、５５ｍＰａｓ未満、５０ｍＰａｓ未満、４５ｍＰａｓ未満、４０ｍＰａｓ未満、３５ｍＰａｓ未満、３０ｍＰａｓ未満、２５ｍＰａｓ未満、２０ｍＰａｓ未満、１５ｍＰａｓ未満、１０ｍＰａｓ未満、または５ｍＰａｓ未満の粘度を示す。いくつかの態様では、組成物は、約９５ｍＰａｓ未満、約９０ｍＰａｓ未満、約８５ｍＰａｓ未満、約８０ｍＰａｓ未満、約７５ｍＰａｓ未満、約７０ｍＰａｓ未満、約６５ｍＰａｓ未満、約６０ｍＰａｓ未満、約５５ｍＰａｓ未満、約５０ｍＰａｓ未満、約４５ｍＰａｓ未満、約４０ｍＰａｓ未満、約３５ｍＰａｓ未満、約３０ｍＰａｓ未満、約２５ｍＰａｓ未満、約２０ｍＰａｓ未満、約１５ｍＰａｓ未満、約１０ｍＰａｓ未満、または約５ｍＰａｓ未満の粘度を示す。

いくつかの態様では、マイクロスフィアまたは微粒子は、２０～１００μｍのサイズである。いくつかの態様では、マイクロスフィアまたは微粒子は、約２０～約１００μｍのサイズである。いくつかの態様では、このサイズは、長さ、直径、または幅であり得る。一般に、これは直径を指す。

いくつかの態様では、マイクロスフィアまたは微粒子は、２０～１００μｍ、２０～８０μｍ、２０～６０μｍ、２０～４０μｍ、３０～１００μｍ、４０～１００μｍ、５０～１００μｍ、６０～１００μｍ、７０～１００μｍ、または８０～１００μｍのサイズである。いくつかの態様では、マイクロスフィアまたは微粒子は、約２０～約１００μｍ、約２０～約８０μｍ、約２０～約６０μｍ、約２０～約４０μｍ、約３０～約１００μｍ、約４０～約１００μｍ、約５０～約１００μｍ、約６０～約１００μｍ、約７０～約１００μｍ、または約８０～約１００μｍのサイズである。

いくつかの態様では、マイクロスフィアまたは微粒子は、５０～５００ｋＤａの分子量を示す。いくつかの態様では、マイクロスフィアまたは微粒子は、約５０～約５００ｋＤａの分子量を示す。いくつかの態様では、マイクロスフィアまたは微粒子は、５０～２００ｋＤａの分子量を示す。いくつかの態様では、マイクロスフィアまたは微粒子は、約７０～約２００ｋＤａの分子量を示す。いくつかの態様では、マイクロスフィアまたは微粒子は、５０～１４０ｋＤａの分子量を示す。いくつかの態様では、マイクロスフィアまたは微粒子は、約５０～約１４０ｋＤａの分子量を示す。

いくつかの態様では、組成物は、局所麻酔剤をさらに含む。いくつかの態様では、組成物は、少なくとも１つの局所麻酔剤を含む。いくつかの態様では、局所麻酔剤は、アミド型局所麻酔剤である。いくつかの態様では、局所麻酔剤は、エステル型局所麻酔剤である。

いくつかの態様では、局所麻酔剤は、ブピバカイン、ブタニリカイン、カルチカイン、シンコカイン（ジブカイン）、クリブカイン、パラピペリジノアセチルアミノ安息香酸エチル、エチドカイン、リグノカイン（リドカイン）、メピバカイン、オキセサゼイン、プリロカイン、ロピバカイン、トリカイン、トリメカイン、バドカイン、アルチカイン、レボブピバカイン、アミロカイン、コカイン、プロパノカイン、クロルメカイン、シクロメチカイン、プロキシメタカイン、アメトカイン（テトラカイン）、ベンゾカイン、ブタカイン、ブトキシカイン、アミノ安息香酸ブチル、クロロプロカイン、ジメトカイン（ラロカイン）、オキシブプロカイン、ピペロカイン、パレトキシカイン、プロカイン（ノボカイン）、プロポキシカイン、およびトリカイン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。

いくつかの態様では、組成物における局所麻酔剤の濃度は、１～５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、組成物における局所麻酔剤の濃度は、約１～約５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、組成物における局所麻酔剤の濃度は、２～４ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、組成物における局所麻酔剤の濃度は、約２～約４ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、組成物における局所麻酔剤の濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、３．５ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、４．５ｍｇ／ｍＬ、または５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、組成物における局所麻酔剤の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ、または約５ｍｇ／ｍＬである。

いくつかの態様では、組成物は、注射可能である。いくつかの態様では、注射可能組成物は、注射可能インプラントである。いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される組成物のうちのいずれか１つを含む注射可能インプラントに関する。いくつかの態様では、注射可能インプラントは、真皮下、皮内、皮下、筋肉内、筋肉下、歯肉内注射用である。

いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される組成物のうちのいずれか１つを含む予め充填されたシリンジに関する。いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される組成物のうちのいずれか１つを含む予め充填されたバイアルに関する。

いくつかの態様では、キットは、本明細書に開示される組成物のうちのいずれか１つを含む予め充填されたシリンジを含む。いくつかの態様では、キットは、本明細書に開示される組成物のうちのいずれか１つを含む予め充填されたバイアル、シリンジ、および１つ以上の皮下針を含む。場合によっては、キットは、注射部位に投与するための抗菌組成物を含む。

いくつかの態様では、本明細書に記載の方法を実施する際に使用するためのキットが企図される。いくつかの態様では、キットは、本明細書に記載の方法を行うのに十分なすべての溶液、緩衝液、化合物、容器、および／または説明書を含む。

いくつかの態様では、組成物は、塩化ナトリウムをさらに含む。いくつかの態様では、組成物は、０．９％ｗ／ｖの塩化ナトリウム濃度を示す。いくつかの態様では、組成物は、リン酸緩衝液をさらに含む。いくつかの態様では、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。いくつかの態様では、組成物は、塩化ナトリウム、リン酸緩衝液、および薬学的に許容される担体をさらに含む。

いくつかの態様では、組成物は、１つ以上の密度向上剤を含む。いくつかの態様では、密度向上剤は、ソルビトール、マンニトール、およびフルクトースから選択され得る。

いくつかの態様では、組成物は、緩衝剤を含む。緩衝剤は、溶液に添加され、その溶液が、酸または塩基の希釈または少量の添加のいずれかの結果として、ｐＨの変化に抵抗することを可能にする、化学化合物（複数可）である。効果的な緩衝液系は、大量かつほぼ等濃度の共役酸塩基対（または緩衝剤）を含有する溶液を用いる。本明細書で用いられる緩衝剤は、限定されないが、リン酸塩およびクエン酸塩の塩（複合体酸および／または塩基）を含む、薬学的に許容される任意のそのような化合物であり得る。いくつかの態様では、緩衝剤は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）または代替のリン酸緩衝液を含む。

いくつかの態様では、組成物は、５．５～７．５のｐＨを有する。いくつかの態様では、組成物は、約５．５～約７．５のｐＨを有する。いくつかの態様では、組成物は、６．５～７．５のｐＨを有する。いくつかの態様では、組成物は、約６．５～約７．５のｐＨを有する。いくつかの態様では、組成物は、５．５～６．５のｐＨを有する。いくつかの態様では、組成物は、約５．５～約６．５のｐＨを有する。いくつかの態様では、組成物は、５～７のｐＨを有する。いくつかの態様では、組成物は、約５～約７のｐＨを有する。いくつかの態様では、組成物は、６～７のｐＨを有する。いくつかの態様では、組成物は、約６～約７のｐＨを有する。

いくつかの態様では、組成物は、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、または７．５のｐＨを有する。いくつかの態様では、組成物は、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、または約７．５のｐＨを有する。

いくつかの態様では、組成物は、無菌である。いくつかの態様では、組成物は、滅菌である。いくつかの態様では、組成物は、濾過滅菌、加熱滅菌、または照射滅菌により滅菌される。いくつかの態様では、組成物の構成要素は、組成物全体を混合または形成する前に滅菌され、したがって、組成物を形成する前に滅菌された２つ以上の構成要素を含む組成物をもたらす。

いくつかの態様では、ポリ－Ｌ－乳酸（ＰＬＬＡ）は、コラーゲン産生を刺激する活性化合物である。

いくつかの態様では、すぐに使用可能な組成物は、１５０ｍｇのＰＬＬＡ微粒子またはマイクロスフィア（非照射）、１０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ６．２）、等張塩化ナトリウム、０．５％のポリソルベート８０、１８０ｍｇのＣＭＣ、および８ｍＬの水を含む。

いくつかの態様では、すぐに使用可能な組成物は、１５０ｍｇのＰＬＬＡ微粒子またはマイクロスフィア（照射）、リドカインｈｃｌ（３ｍｇ／ｍＬ）、１０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ６．２）、等張塩化ナトリウム、０．５％のポリソルベート８０、１８０ｍｇのＣＭＣ、および８ｍＬの水を含む。

製剤１の調製：リドカインを含まない滅菌製剤
バックグラウンド緩衝液１
●塩化ナトリウムを添加した１０ｍＭのリン酸緩衝液を調製し、ｐＨ６．２に調整した。
●対応量のカルボキシメチルセルロース（２２．５ｍｇ／ｍｌ）を攪拌しながら緩衝液にゆっくりと添加し、完全に溶解するまで攪拌条件下で一晩放置した。
●対応量のＰＳ８０を添加し（０．０５％）、約２０分間混合した。
●得られた溶液を１２５℃で８分間オートクレーブした。

最終的なすぐに使用可能な製剤１を製造するための試料の混合
●１５０ｍｇの滅菌ＰＬＬＡをバイアルに添加する。
●８ｍＬのバックグラウンド緩衝液１を、ＰＬＬＡを含有するバイアルに添加する。
●ＰＬＬＡが適切に分散するまで、試料を１分間激しくボルテックスする。

製剤２の調製：リドカインを含む滅菌製剤（最終的に滅菌）
バックグラウンド緩衝液２
●塩化ナトリウムを添加した１０ｍＭのリン酸緩衝液を調製し、ｐＨ６．２に調整した。
●対応量のカルボキシメチルセルロース（２２．５ｍｇ／ｍＬ）を攪拌しながら緩衝液にゆっくりと添加し、完全に溶解するまで攪拌条件下で一晩放置した。
●対応量のＰＳ８０を添加し（０．０５％）、約２０分間混合した。
●対応量の塩酸リドカイン（２．６６７ｍｇ／ｍＬ）を添加し、約２０分間混合した。

最終的なすぐに使用可能な製剤１を製造するための試料の混合
●１５０ｍｇの未滅菌ＰＬＬＡをバイアルに添加する。
●９ｍＬのバックグラウンド緩衝液２を、ＰＬＬＡを含有するバイアルに添加する。
●ＰＬＬＡが適切に分散するまで、試料を１分間激しくボルテックスする。
●試料を１２５℃で８分間オートクレーブすることによって最終的に滅菌する。

ＩＩＩ．充填剤の使用方法
いくつかの態様では、本開示は、修復または美容皮膚科処置を行う方法を含む。いくつかの態様では、修復または美容皮膚科処置は、対象に、本明細書に開示される組成物を注射することを含む。いくつかの態様では、注射は、真皮下、皮内、皮下、筋肉内、筋肉下、または歯肉内注射である。

いくつかの態様では、本開示の方法は、後退する歯茎の結果として歯茎を満たすための歯肉内注射に関する。いくつかの態様では、方法は、組成物を口腔の１つ以上の組織に注射することに関する。

いくつかの態様では、注射は、皮膚の充填、体の輪郭形成、顔の輪郭形成、および歯肉の充填のためのものである。

いくつかの態様では、本明細書に開示される組成物の注射は、皮膚の充填のためのものである。いくつかの態様では、皮膚の充填方法は、組成物を、皮膚のひび割れを充填するために注射することを含む。いくつかの態様では、皮膚の充填方法は、組成物を、顔、首、手、足、膝、および肘の細線を充填するために注射することを含む。いくつかの態様では、皮膚の充填方法は、組成物を、顔、首、手、足、膝、および肘のしわを充填するために注射することを含む。いくつかの態様では、皮膚の充填方法は、組成物を、顔、首、手、足、膝、および肘の細線を充填するために注射することを含む。

いくつかの態様では、皮膚の充填方法は、組成物を、傷跡を充填するために注射することを含む。いくつかの態様では、皮膚の充填方法は、組成物を、窪んだ傷跡を充填するために注射することを含む。いくつかの態様では、皮膚の充填方法は、組成物を、肥厚の傷跡を充填するために注射することを含む。いくつかの態様では、皮膚の充填方法は、組成物を、ケロイド傷跡を充填するために注射することを含む。

いくつかの態様では、皮膚の充填方法は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を有する人における顔の脂肪喪失（脂肪萎縮）の徴候を回復および／または矯正するための組成物の注射を含む。

いくつかの態様では、皮膚の充填方法は、組成物を、手の甲または足の上部に注射することを含む。

いくつかの態様では、皮膚の充填方法は、組成物を、弱化した声帯を強化するために注射することを含む。

いくつかの態様では、皮膚の充填方法は、組成物を注射して、加齢、病気、または傷害の結果として体の一部に失われた体積を回復することを含む。

いくつかの態様では、顔の輪郭形成方法は、顔の輪郭を修正するために組成物を顔に注射することを含む。いくつかの態様では、顔の輪郭形成方法は、組成物を唇に注射して、唇のサイズおよび／または形状を増補することを含む。

いくつかの態様では、顔の輪郭形成方法は、顔の対称性を増加させるために組成物を顔に注射することを含む。いくつかの態様では、顔の輪郭形成方法は、組成物を、顔の形状を卵形、丸形、正方形、三角形、逆三角形、長方形、または楕円形に変化させるために注射することを含む。いくつかの態様では、顔の輪郭形成方法は、組成物を、顔の全幅を増加させるために注射することを含む。いくつかの態様では、顔の輪郭形成方法は、組成物を、顔の全長を増加させるために注射することを含む。

いくつかの態様では、顔の輪郭形成方法は、組成物を顔に注射して、額および／または頬骨の幅を増加させることを含む。いくつかの態様では、顔の輪郭形成方法は、下顎の輪郭の長さを増加させるために組成物を顔に注射することを含む。

いくつかの態様では、顔の輪郭形成方法は、顎のサイズおよび／または形状を変化させるために組成物を顔に注射することを含む。いくつかの態様では、顔の輪郭形成方法は、額のサイズおよび／または形状を変化させるために組成物を顔に注射することを含む。いくつかの態様では、顔の輪郭形成方法は、頬のサイズおよび／または形状を変化させるために組成物を顔に注射することを含む。いくつかの態様では、顔の輪郭形成方法は、眉のサイズおよび／または形状を変化させるために組成物を顔に注射することを含む。

いくつかの態様では、顔の輪郭形成方法は、下顎後退症に関連する外観を修正するために組成物を顔に注射することを含む。いくつかの態様では、顔の輪郭形成方法は、下顎前突症に関連する外観を修正するために組成物を顔に注射することを含む。

いくつかの態様では、体の輪郭形成方法は、体の様々な側面のサイズおよび形状を修正するために組成物を体に注射することを含む。いくつかの態様では、体の輪郭形成方法は、組成物を体に注射して、体の側面のサイズおよび形状を修正して対称性を増加させることを含む。

いくつかの態様では、体の輪郭形成方法は、乳房、臀部、仙骨、鼠径部、腰部、腹部、胸部、足、脚、膝、膝窩、大腿、腕、手、肘、および／または肘前のサイズおよび形状を修正するために組成物を体に注射することを含む。

いくつかの態様では、体の輪郭形成方法は、凹状変形を充填するために組成物を体に注射することを含む。いくつかの態様では、凹状変形は、年齢、病気、傷害、または素因の結果である。いくつかの態様では、体の輪郭形成方法は、セルライトの出現を減少させるために組成物を体に注射することを含む。

実施例１
非イオン性界面活性剤および親水コロイドの添加による治療用ＰＬＬＡ（ポリ－Ｌ－乳酸）分散液のコロイド特性の改善
実施例１は、実施例１～４で用いられる実験材料および設計を提供する。実施例は、以下のことを示す。（１）非イオン性界面活性剤の添加によりＰＬＬＡの泡（発泡）が排除される、（２）親水コロイド（高分子増粘剤）の添加によりＰＬＬＡ粒子の沈降が遅くなる、および（３）沈降速度を遅くする際の親水コロイドの界面活性剤間の相乗効果。

（表１）材料

試料は以下のように調製された：１５０ｍｇのＰＬＬＡ粉末を、標準的なＴｕｒｂｉｓｃａｎバイアルに量り入れた。次いで、所望の量のＣＭＣ粉末および緩衝液を添加し、ＣＭＣが完全に溶解するまで試料を磁気攪拌に設置した。あるいは、予め溶解したＣＭＣを含む緩衝液を添加した。最後のステップとして、対応する量の１０％の原液をＭＩＬＬＩＱ水の緩衝液中にピペッティングすることによって、ＰＳ８０を添加した。次いで、分散液を１分間にわたって高強度でボルテックスすることによって混合した。

８ｍｌの水当たり１５０ｍｇのＰＬＬＡを目標とする再構成されたＳＣＵＬＰＴＲＡ試料の調製には、３６７．５ｍｇの均質化した凍結乾燥粉末を使用した。これは、凍結乾燥製剤を含む各パッケージ／バイアル当たり１５０ｍｇのＰＬＬＡ、９０ｍｇのＣＭＣ、および１２７．５ｍｇのマンニトールの公称組成に基づく。均質化したＳＣＵＬＰＴＲＡ粉末は、同じバッチのいくつかのバイアルからの凍結乾燥ケークを粉砕して混合することによって得た。

ＰＬＬＡ分散液のコロイド特性を、Ｔｕｒｂｉｓｃａｎ Ｌａｂ装置（Ｆｏｒｍｕｌａｃｔｉｏｎ Ｉｎｃ．から）で調べた。この装置は、以下に関して、試料バイアルの高さに沿ってデータを収集している。
●バイアルを通る光の透過率、これは、時間とともに分散した粒子が沈降するため、試料の濁度が減少するにつれて増加する。
●バイアルからの光の後方散乱、これは、不透明な発泡体または泡からの実質的なものであり、したがって、後方散乱値を使用して、時間とともに発泡体および泡の変化を追跡することができる。

本開示の組成物の光の透過率および光の後方散乱の尺度は、組成物中で生じる発泡および沈降の量を決定することを可能にする。この発泡および沈降を決定することにより、様々な組成物間での比較が可能となる。コロイド系の時間展開を追跡することができるように、データを所定の規則的な時間間隔で収集した。

試料を、標準化されたサイズのＴｕｒｂｉｓｃａｎガラスバイアルにおいて調製した。試料の初期混合後に部分的に沈降したＰＬＬＡ粒子を、Ｔｕｒｂｉｓｃａｎデータ収集サイクルの開始前にバイアルを振盪することによって再分散させた。提示された透過率データは、試料溶液の大半の部分に対応するバイアルの高さ２ｍｍ～１２ｍｍで収集されたデータについて平均化された。提示された後方散乱データは、発泡体の泡を含む試料分散液の上部に対応する、バイアルの高さ１６ｍｍ～２０ｍｍのデータについて平均化された。図１を参照されたい。

実施例２
非イオン性界面活性剤ポリソルベート８０の添加によるＰＬＬＡの泡の排除
この実施例は、持続性ＰＬＬＡの泡の存在に対する非イオン性界面活性剤の添加の効果を示す。

図２に示すように、ＰＬＬＡの泡は、０．０５％のＰＳ８０濃縮物から消失した。製剤におけるポリソルベート８０の存在は、明らかに、ＰＬＬＡに基づく両製剤、ならびに再構成された凍結乾燥ＳＣＵＬＰＴＲＡ製剤の持続的なＰＬＬＡの泡の排除につながる。ＰＳ８０幹の存在下での残留後方散乱は、不安定な界面活性剤ベースの発泡体に起因し、これは、試料を振盪して沈降したＰＬＬＡを再分散させると、データ収集サイクル開始後約２時間以内に消失する（１０％未満の後方散乱）。

安定したＰＬＬＡの泡の形成は、ＰＬＬＡ粒子の疎水性および水／緩衝液による不十分な湿潤に関連すると考えられるため、泡の排除の背後にある機構は、水／緩衝液界面張力の減少、ならびにそれらの表面親水性を引き起こすＰＬＬＡ粒子の表面における界面活性剤の吸着に関連している可能性が非常に高く、これは、水性溶媒による粒子の良好な湿潤をもたらすと考えられる。

提案された機構に基づき、ほぼ臨界ミセル濃度以上の溶液における界面活性剤濃度は、泡の排除効果のために必要である。表面積が大きい多くの小さなＰＬＬＡ粒子の表面への吸着に起因する溶液からの界面活性剤の枯渇を考慮することが重要である。すなわち、所与の体積当たりにより多くのＰＬＬＡ粒子が添加される場合、より多くの界面活性剤を添加する必要がある。

実施例３
多糖ベースの親水コロイドカルボキシメチルセルロースナトリウムの添加によりＰＬＬＡ粒子の沈降を遅くする
この実験は、親水コロイドの添加が分散液中のＰＬＬＡ粒子の沈降にどのような影響を与えるかを示す。

結果は、カルボキシメテルセルロース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｅｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（ＣＭＣ）の添加が、ベア（ｂａｒｅ）緩衝液において調製されたＰＬＬＡ分散液と比較して、試料の透過率増加速度を著しく遅くすることを明らかにした。ＣＭＣが多く添加されるほど、透過率増加は時間とともに遅くなった。試料を通る光の透過率の低さは、液体の大部分に浮遊するＰＬＬＡ粒子の存在に起因するその濁度に関連している。これらの粒子の沈降速度は、溶液の粘度を増加させるカルボキシメチルセルロースの存在下では遅い。粒子はゆっくり沈降するため、透過率は時間とともにあまり増加しない。ＣＭＣの濃度が高いほど、溶液の粘度が高く、ＰＬＬＡ粒子の沈降が遅い。

提案される機構を考慮すると、添加される親水コロイドの標的濃度は、分子量、分枝の程度、側基の修飾、および親水コロイドポリマー溶液の粘度に影響を与える他の特性など、その特性に依存する。ＳＣＵＬＰＴＲＡ製剤の同様の透過率増加速度をもたらした緩衝液における２．２５％のＣＭＣの粘度は、キャピラリー粘度測定によって測定された、２８ｍＰａｓであった。他の親水コロイドまたは異なる種類のＣＭＣの濃度は、同様の粘度を与えるように調整する必要がある。ＣＭＣの添加は、ＰＬＬＡの泡の安定性に対して著しい影響はなかった。これは、ＣＭＣの表面活性が欠如していることに関連する。

実施例４
非イオン性界面活性剤ＰＳ８０と多糖ベースの親水コロイドカルボキシメチルセルロースとの間の相乗効果
本実験は、（ａ）沈降速度を遅くすること、および（ｂ）ＰＬＬＡの泡を排除する際に、界面活性剤と親水コロイド増粘剤との間に相乗効果があるかどうかを示す。

ＰＬＬＡ粒子の沈降を遅くする際に、親水コロイドと界面活性剤との間に相乗効果があった。０．５％のポリソルベート８０の存在は、そのままで（試料ＰＬＬＡ－緩衝液－０．５％のＰＳ８０）ＰＬＬＡ発泡体の排除をもたらしたが、この製剤の除去速度は依然として非常に高い。他方では、カルボキシメチルセルロースを含有する製剤へのＰＳ８０の添加は、対応するＰＳ８０不含製剤と比較して除去が遅くなった。相乗効果は、０．０５％のＰＳ８０および０．５％のＰＳ８０を添加した後に同じ低除去速度が観察されたため、ＰＳ８０の濃度とは無関係であるように考えられる。したがって、透過率の低下は、元々泡に存在するＰＬＬＡ粒子の湿潤、およびそれらが濁度に寄与する大部分の分散液への移行に関連していると考えられる。異なるＰＳ８０の濃度については、これらがＰＬＬＡ粒子湿潤閾値より高い限り同様の相乗効果が期待される。

実施例５
ポリ－Ｌ－乳酸（ＰＬＬＡ）の安定性のための緩衝液系
ＰＬＬＡは水溶液中で加水分解され、これにより、塊状ポリマー粒子からの乳酸モノマーおよびオリゴマーの放出、ならびに塊状ポリマーの断片化がもたらされる。このプロセスは、溶液中および塊状ポリマー内の両方における分解生成物（ＰＬＬＡ断片またはモノマー）の存在によって自己触媒される。ＰＬＬＡを水溶液中で滅菌および貯蔵することは、実質的な分解をもたら得、かつ、製剤特性の許容できない変更をもたらし得る。

ＰＬＬＡの分解速度は、緩衝液イオン組成物（例えば、リン酸緩衝液、クエン酸塩、Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ）、緩衝液のｐＨ、緩衝能力／緩衝剤の濃度、共溶媒などの緩衝液の特性によって影響を受け得る。

これらの研究は、ＰＬＬＡの安定性を最大化するか、またはすぐに使用可能な製剤における保存期間を延長するための様々な緩衝液系の有効性を評価する。

分析方法の開発および最適化
未滅菌ＰＬＬＡ（１８ＳＯ２２９）およびガンマ線滅菌ＰＬＬＡ（１８３０２００）を試験した。
●５ｍＬのＭＩＬＬＩＱ水分散液中１５０ｍｇのＰＬＬＡを調製した。
●９０℃で２週間混合することにより、加速分解を評価した。
●水不溶性未分解材料を可溶性分解生成物から分離するために、０．２２μｍのＭＩＬＩＰＯＲＥフィルタを通して濾過した。
●濾液（水溶性部分）を、ＰＬＬＡの、乳酸オリゴマー、そして乳酸モノマーへの分解を特定するために、１ＭのＮａＯＨで処理した後、液体クロマトグラフィーにより分析した。
●フィルタ（水不溶性）部分の残余分をジクロロメタンに溶解し、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により分析した。
●ＧＰＣの参照試料：未分解材料
○未処理－受領時のＰＬＬＡ粉末をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。
○濾取－ＣＨ２ＣＬ２に溶解した濾過された未分解ＰＬＬＡ分散液。

液体クロマトグラフィーを使用して、標準品および分解を受けた標準品の状態を決定した。濾液の分析により滅菌ＰＬＬＡにおける乳酸モノマーの存在の決定を行った。１Ｍの水酸化ナトリウムで１時間処理した後に乳酸オリゴマーは検出されなかった。ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）と呼ばれる一種のサイズ排除クロマトグラフィーを使用して、ＰＬＬＡのサイズを決定した。

ＰＬＬＡ試料は、（１）粉砕および未滅菌、ならびに（２）粉砕およびガンマ線滅菌の２つの形態であった。粉砕したＰＬＬＡは、乳酸含有量、ＰＬＬＡポリマーの分子量分布、およびオートクレーブの効果に関して特徴決定された。

「分解された濾取」の低分子量は、９０℃で２週間の分解後、ＣＨ２Ｃｌ２中の高いＰＬＬＡ不溶性が目視で観察されたことに起因する。その理由は、おそらく、分解時の非晶質ＰＬＬＡ／結晶性ＰＬＬＡとガラス転移温度を上回る最終的な再結晶化の比率の変化である。結晶性ＰＬＬＡがＣＨ２Ｃｌ２においては溶解性が低く、短い重合鎖のみが試料調製ステップで溶液に入ることが可能である。代替案は、未分解残留物を高結晶性に残すＰＬＬＡの非晶質部分の優先分解であり得る。

「分解された濾取」の低分子量は、９０℃で２週間の分解後、ＣＨ２Ｃｌ２中の高いＰＬＬＡ不溶性が目視で観察されたことに起因し、未滅菌試料＝高温分解時のＰＬＬＡ結晶度の変化と同様の説明がなされる。

一般的な結論は以下である。
●９０℃で分解された試料の残留物のある一部は、ジクロロメタンに可溶化されない。
●９０℃で分解された試料に関しては、おそらくポリマーの低分子量分画のみが可溶化される一方で、高分子量ポリマーは依然として固相に残っている。
●出発物質のＰＬＬＡ粉末および未分解試料については、溶解度に問題はなかった。

分解された未滅菌ＰＬＬＡと分解された滅菌ＰＬＬＡとの間に区別があった。そしてこの区別は、単一のチャートで見ることができる。分解された濾取の量は、分解された未滅菌ＰＬＬＡでは３７％であり、分解された滅菌ＰＬＬＡでは５０％であった。これは、０．２μｍのフィルタを使用した分解された試料の質量バランスに対応する（分解は９０℃で２週間発生した。しかしながら、両セットの実験は、１００％を超える全ＰＬＬＡ回収（乳酸モノマー＋濾取）をもたらし、これは実験誤差に起因した。後の実験では、濾過手順を調整し、濾液体積に対するより正確なフォローアップを用いた。

脱イオン水における未滅菌ＰＬＬＡおよび脱イオン水における滅菌ＰＬＬＡについて追加の実験を実行し、（１）４０℃で４日間の分解、および（２）１２５℃で８分間のオートクレーブを受けた試料を評価した。結果は、以下のとおりである。
●４０℃での分解は限られており、検出可能な乳酸モノマーはない。
●４０℃で４日間分解した後のＰＬＬＡ濾取の溶解度は十分であった（ごくわずかな量のみが不溶性であり、潜在的に不純物であった）。
●オートクレーブ時の分解は限られていた。
●オートクレーブ後のＰＬＬＡ濾取の溶解度は十分であったが、ごくわずかな量のみが不溶性であった。
●滅菌および未滅菌ＰＬＬＡに関しては、異なる場面で得られたＧＰＣ結果の再現性は良好であった。

オートクレーブおよび４０℃でのその後の３０日間の貯蔵時の異なる緩衝液におけるＰＬＬＡの安定性の評価
濾取におけるＰＬＬＡ回収に関しては、添加された凍結乾燥粉末の３６７．５ｍｇごとに１５０ｍｇのＰＬＬＡを想定した。しかしながら、ＳＣＵＬＰＴＲＡ試料中のＰＬＬＡ含有量の変動は、＋／－２－％であり、したがって、ＳＣＵＬＰＴＲＡ試料の濾取においてＰＬＬＡが少ないのは、ＰＬＬＡ分解の結果よりも、初期のＰＬＬＡ含有量変動の結果である可能性が高い。

ｐＨ６．２の緩衝液、５０ｍＭの高緩衝液能緩衝液、および低ＰＬＬＡ負荷の１０ｍｇ／ｍＬの試料は、良好な安定性を示した。濾取の分子量に関する主な観察は、以下である。（１）対応する参照と比較して、すべての試料の分子量が低下した、（２）ｐＨ６．２の緩衝液およびｐＨ約６の水において調製した試料に関しては、ｐＨ７．３の緩衝液において調製した試料よりも、分子量の減少がわずかに小さい、ならびに（３）３ｍｇ／ｍＬのリドカインを含有する試料の分子量が実質的に低下した。

リドカインを含有する試料の分子量の実質的な低下を考慮して、実験を繰り返し、リドカインを含有する新たに混合された試料の得られたデータの再現性は良好であった。

水中では、リドカインはプロトン化形態と平衡状態にある。ｐｋａを下回るｐＨでは、プロトン化形態が優勢であり、リドカインの酸性加水分解をもたらす。オートクレーブしたリドカイン含有試料と比較した、オートクレーブしていないリドカイン含有試料でのＧＰＣクロマトグラフィーは、オートクレーブしていないリドカイン含有試料がオートクレーブしたリドカイン含有試料よりも早い時点で外れるＧＰＣ出力を有するサイズシフトを明らかにする。ＰＬＬＡ粒子は疎水性であり、それらの密度は水の密度よりも著しく高い可能性がある（密度は粒子の多孔性に依存する）。ＰＬＬＡ懸濁液のコロイド安定性は、以下の機能成分によって改善することができる。
●安定剤－例えば、ＰＬＬＡ粒子に吸着し、ＰＥＯ基を溶液の大部分に曝露するポリマーを使用することによって、粒子間の疎水性相互作用によって駆動される凝集を防止する。
●増粘剤－ヒドロゲル型の構造の形成による緩衝液の粘度を増加させることにより、沈降を防止するか、または遅くする。

いくつかの態様では、有利な緩衝液系は、以下を含む：
●１０ｍＭのリン酸緩衝液＋ＮａＣｌ、ｐＨ６．２＋３ｍｇ／ｍＬのリドカイン。

実施例６
発泡および沈降の低下
すぐに使用可能な製品における発泡は、非常に問題であり得る。コアＳＣＵＬＰＴＲＡ組成物は、ＰＬＬＡ、マンニトール、およびＣＭＣを含み、試料は、発泡能力がある。

図３は、発泡に対するＰＳ８０の効果を特定する。ＳＣＵＬＰＴＲＡは、著しいＰＬＬＡ発泡を示し、ＳＣＵＬＰＴＲＡ＋０．１％のＰＳ８０は、より少ないＰＬＬＡ発泡を示し、ＳＣＵＬＰＴＲＡ＋１％のＰＳ８０は、いかなる顕著なＰＬＬＡ発泡を示さないようである。

（表２）試料のバリエーションおよび発泡

表２に記載の試料に対応する試料バイアルの視覚識別により、ＰＬＬＡの発泡が、凍結乾燥プロセス、マンニトールの存在、またはＣＭＣの存在に関連しないことを明らかにする。

さらに、粒子のサイズおよび粒子の形状が、ＰＬＬＡの発泡を決定するようには考えられない。図４は、グリセロールもＰＥＧ４００もＰＬＬＡの発泡を軽減することができないことを示唆する。

（表３）試料のバリエーションおよび沈降

図５は、表３の試料Ｓ２、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、およびＰ４の発泡および沈降の程度を特定する。

Ｔｕｒｂｉｓｃａｎの後方散乱および透過率を用いて、試料の様々な相、つまり沈降相、中間相、および発泡体相を評価した（図６）。

粘度調整剤およびＰＳ８０の効果は、中間相の透過率の結果において明らかである（図７）。試料は、粘度調整剤を添加すると沈降が遅くなり、ＣＭＣは著しい効果を示し、マンニトールの効果はごくわずかである。ＰＳ８０は沈降速度に対する影響が小さい。後方散乱の結果は、透過率の結果ほど顕著ではない。

ＰＳ８０をＳＣＵＬＰＴＲＡ試料に添加すると、発泡が著しく減少する（図８）。ＰＳ８０の研究は、０．１％～１％の添加が、ＰＬＬＡの発泡を示す試料に、振盪後の発泡の迅速な消失をもたらすことを示す。

（表４）８つのＳＣＵＬＰＴＲＡ／ＰＬＬＡ試料

表４のＰＡ－１～ＰＡ－６の試料は、１０ｍＭのＰＢＳ、ｐＨ６．２、および３ｍｇ／ｍＬのリドカイン中に存在する。

図９は、８つのＳＣＵＬＰＴＲＡ／ＰＬＬＡ製剤、特に各製剤の中間相の透過率値を示す。図の右側の矢印は、２２時間後のＳＣＵＬＰＴＲＡの値が約４０％の透過率であることを示す。ＣＭＣ含有試料の貯蔵時間に起因する大きな差異はなかった。緩衝試料に大きな差異はなかった。ＰＳ８０の存在下での透過率の減少は、おそらく中間相に入る発泡体における粒子の減少に起因し、したがって、濁度を増加させた。

図１０は、８つのＳＣＵＬＰＴＲＡ／ＰＬＬＡ製剤、特に各製剤の発泡体相の後方散乱値を示す。図の右側の矢印は、２２時間後のＳＣＵＬＰＴＲＡの値が約４５％の後方散乱であることを示し、ＰＳ８０が存在すると差異は劇的である。ＰＳ８０の存在下では、発泡体の急速な破壊が起こる。

ＣＭＣは、少なくともある程度、その粘度に起因するＰＬＬＡ粒子の沈降を回避するのに役立つが、ＣＭＣはＰＬＬＡの発泡とは関係がない。ＰＳ８０の添加は、ＰＬＬＡおよびＣＭＣのみの混合物と比較して、ＰＬＬＡの発泡を回避すること、およびＰＬＬＡ粒子の沈降も遅くすることの両方によって機能する。

本明細書に例示的に記載される方法は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素（複数可）、制限（複数可）の不在下で適切に実施され得る。したがって、例えば、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などは、広義かつ限定されないと解釈されるべきである。加えて、本明細書で用いられる用語および表現は、説明の用語として使用されており、限定ではなく、そのような用語および表現の使用において、示され、記載される特色またはその一部の任意の等価物を除外する意図はない。様々な修正が、特許請求される本開示の範囲内で可能であることが認識される。したがって、本開示は、好ましい実施形態および任意の特色によって具体的に開示されてきたが、本明細書に開示される本開示の修正および変形は、当業者によって援用されてもよく、そのような修正および変形は、本開示の範囲内であるとみなされることを理解されたい。

本開示は、本明細書で広く一般的に記載されている。一般的な開示に入るより狭い種および亜種群の各々も、方法の一部を形成する。これには、削除された材料が本明細書に具体的に列挙されているか否かにかかわらず、属から任意の主題を除去する条件または否定的制限を含む方法の一般的な説明が含まれる。本技術は、本出願に記載の特定の実施形態に関して限定されるものではなく、本技術の個々の態様の単一の例示として意図される。当業者に明らかであるように、この本技術の多くの修正および変形は、その趣旨および範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書に列挙されるものに加えて、本技術の範囲内の機能的に等価な方法および装置は、前述の説明から当業者には明らかであろう。そのような修正および変形は、本技術の範囲内に入ることが意図される。この本技術は、特定の方法、試薬、化合物組成物、または生物学的系に限定されるものではなく、これらは、もちろん、変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図するものではないことも理解されたい。

当業者は、本開示が、目的を実行し、言及された目標および利点、ならびにそれらに固有の目標および利点を得るように十分に適合されることを容易に理解する。その中での修正および他の用途が、当業者に生じるであろう。これらの修正は、本開示の趣旨の内に包含され、本開示の非限定的な実施形態を記載する特許請求の範囲によって定義される。

加えて、本開示の特色または態様がマーカッシュ群の観点から記載される場合、当業者であれば、本開示が、それによって、マーカッシュ群の任意の個々のメンバー、またはメンバーの部分群の観点からも記載されることを認識するであろう。

本明細書で引用されるすべての参考文献、論文、刊行物、特許、特許公開、および特許出願は、すべての目的のためにその全体が参照により組み込まれる。

しかしながら、本明細書で引用される任意の参考文献、論文、刊行物、特許、特許公開、および特許出願の言及は、それらが有効な先行技術を構成するか、または世界の任意の国において一般的な知識の一部を形成するという、認識またはいかなる形態の示唆ではなく、それとみなされるべきではない。

Claims (42)

1. （ａ）乳酸ポリマー、グリコール酸ポリマー、および乳酸－グリコール酸コポリマーからなる群から選択される非動物起源の少なくとも１つのポリマーのマイクロスフィアまたは微粒子と、
   （ｂ）水およびセルロース誘導体ゲル化剤を含む、ヒドロゲルと、
   （ｃ）０．０５重量％～１重量％の量のポリソルベート８０と
   を含む、組成物。
2. 前記少なくとも１つのポリマーが、ポリ－Ｌ－乳酸、ポリ－Ｄ－乳酸、およびそれらの混合物から選択される乳酸である、請求項１に記載の組成物。
3. 前記少なくとも１つのポリマーがポリ－Ｌ－乳酸である、請求項２に記載の組成物。
4. 前記少なくとも１つのポリマーが５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
5. 前記セルロース誘導体ゲル化剤が、カルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１に記載の組成物。
6. 前記セルロース誘導体ゲル化剤がカルボキシメチルセルロースである、請求項５に記載の組成物。
7. 前記カルボキシメチルセルロースがカルボキシメチルセルロースナトリウムである、請求項６に記載の組成物。
8. セルロース誘導体ゲル化剤が０．５重量％～４重量％の量で存在する、請求項６に記載の組成物。
9. 前記セルロース誘導体ゲル化剤が２重量％の量で存在する、請求項８に記載の組成物。
10. 前記ポリソルベート８０が０．０５重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
11. １００ｍＰａｓ未満の粘度を示す、請求項１に記載の組成物。
12. ６０ｍＰａｓ未満の粘度を示す、請求項１１に記載の組成物。
13. ５～４５ｍＰａｓの粘度を示す、請求項１に記載の組成物。
14. 前記セルロース誘導体ゲル化剤と前記ポリソルベート８０の比率が１００：１～１：１である、請求項１に記載の組成物。
15. 前記セルロース誘導体ゲル化剤と前記ポリソルベート８０の比率が５０：１～１０：１である、請求項１４に記載の組成物。
16. 前記マイクロスフィアまたは微粒子が生体吸収性である、請求項１に記載の組成物。
17. 前記マイクロスフィアまたは微粒子が約１年～約３年の期間内において生体吸収性である、請求項１６に記載の組成物。
18. ５～２０ｍｇ／ｍＬの濃度でマイクロスフィアまたは微粒子を含む、請求項１に記載の組成物。
19. １７～１８ｍｇ／ｍＬの濃度でマイクロスフィアまたは微粒子を含む、請求項１８に記載の組成物。
20. 前記マイクロスフィアまたは微粒子が約２０～１００μｍのサイズである、請求項１に記載の組成物。
21. 前記マイクロスフィアまたは微粒子が約４０μｍのサイズの中央粒径を示す、請求項２０に記載の組成物。
22. 前記マイクロスフィアまたは微粒子が５０～５００ｋＤａの分子量を示す、請求項１に記載の組成物。
23. 前記マイクロスフィアまたは微粒子が５０～２００ｋＤａの分子量を示す、請求項２２に記載の組成物。
24. 局所麻酔剤をさらに含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の組成物。
25. 前記局所麻酔剤がアミド型またはエステル型局所麻酔剤である、請求項２４に記載の組成物。
26. 前記局所麻酔剤が、ブピバカイン、ブタニリカイン、カルチカイン、シンコカイン（ジブカイン）、クリブカイン、パラピペリジノアセチルアミノ安息香酸エチル、エチドカイン、リグノカイン（リドカイン）、メピバカイン、オキセサゼイン、プリロカイン、ロピバカイン、トリカイン、トリメカイン、バドカイン、アルチカイン、レボブピバカイン、アミロカイン、コカイン、プロパノカイン、クロルメカイン、シクロメチカイン、プロキシメタカイン、アメトカイン（テトラカイン）、ベンゾカイン、ブタカイン、ブトキシカイン、アミノ安息香酸ブチル、クロロプロカイン、ジメトカイン（ラロカイン）、オキシブプロカイン、ピペロカイン、パレトキシカイン、プロカイン（ノボカイン）、プロポキシカイン、およびトリカイン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４または２５に記載の組成物。
27. 無菌である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の組成物。
28. 無菌状態が照射または加熱滅菌によって達成される、請求項２７に記載の組成物。
29. 塩化ナトリウム、リン酸緩衝液、および薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の組成物。
30. ０．９％ｗ／ｖの塩化ナトリウム濃度を示す、請求項１～２９のいずれか一項に記載の組成物。
31. 注射可能である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の組成物。
32. 注射可能組成物が注射可能インプラントである、請求項３１に記載の組成物。
33. 請求項１～３２のいずれか一項に記載の組成物を含む、予め充填されたシリンジまたはバイアル。
34. 請求項１～３２のいずれか一項に記載の組成物を含む、注射可能インプラント。
35. それを必要とする対象の体への皮内または皮下注射用である、請求項３４に記載の注射可能インプラント。
36. 修復または美容皮膚科処置を行う方法であって、対象に、請求項１～３２のいずれか一項に記載の組成物を注射することを含む、前記方法。
37. 前記注射が、皮内、真皮下、皮下、筋肉内、筋肉下、または歯肉内のものである、請求項３６に記載の方法。
38. 前記注射が口腔の１つ以上の組織内のものである、請求項３６に記載の方法。
39. 前記注射が、皮膚の充填、体の輪郭形成、顔の輪郭形成、および歯肉の充填のためのものである、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の方法。
40. 皮膚の充填が、しわの充填、細線の充填、皮膚のひび割れの充填、傷跡の充填、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項３９に記載の方法。
41. 歯肉の充填が、歯の基部間のギャップを充填することを含む、請求項３９に記載の方法。
42. 顔および体の輪郭形成が、構造的特徴である突出（ｐｒｏｎｏｕｎｃｅｍｅｎｔ）を作製すること、凹状変形の矯正、加齢に関連する顔の溝の矯正、ならびに、加齢に起因する、傷害に起因する、および前記顔または体の後天的または先天的変形に起因する前記顔および体の硬組織または軟組織の輪郭欠損を増補または修復することから選択される、請求項３９に記載の方法。

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