KR20220095199A

KR20220095199A - 즉시 사용 가능한 에스테틱 조성물

Info

Publication number: KR20220095199A
Application number: KR1020227017087A
Authority: KR
Inventors: 페테르 모르간; 루비카 마카코바
Original assignee: 갈더마 홀딩 소시에떼 아노님
Priority date: 2019-10-28
Filing date: 2020-10-28
Publication date: 2022-07-06
Also published as: US20210121602A1; BR112022008101A2; WO2021084421A1; CA3156613A1; IL292555A; US20220133951A1; JP2022553423A; MX2022005058A; CN114828776A; TW202128120A; AR120320A1; US11235087B2; EP4051167A1; AU2020373268A1

Abstract

비-동물 기원의 고분자 미소구체 또는 미세입자, 물 및 셀룰로오스-유도체 겔화제를 포함하는 하이드로겔, 및 폴리소르베이트 80을 포함하는 즉시 사용가능한 주사가능한 조성물이 기재되어 있다. 수복 또는 성형 외과, 미용 피부과, 안면 윤곽형성, 신체 윤곽형성 및 잇몸 확대를 위한 즉시 사용가능한 주사가능한 조성물을 사용하는 방법이 추가로 기재되어 있다.

Description

즉시 사용 가능한 에스테틱 조성물

본 출원은 2019년 10월 28일에 출원된 미국 출원 번호 62/926,935에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

본 개시내용은 피하 또는 피내 주입을 위한 즉시 사용가능한 임플란트에 관한 것으로, 이는 주름 충전, 잔주름 충전, 피부 균열 충전, 흉터 충전, 잇몸 조직 충전, 다양한 신체부위 조각 및 얼굴 조각용으로 사용되는 진피 충전제(filler)로서, 수복 또는 성형 외과 및 미용 피부과에서 인체에 사용될 수 있다.

출원인은 유리 바이알 내 멸균 동결건조 분말로 공급되는 상표명 SCULPTRA인 제품을 출시하고, 상기 각 바이알은 폴리-L-락트산(PLLA), 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(CMC) 및 만니톨을 함유한다. 투여 전, 바이알에 수용액 또는 물을 첨가하여 바이알의 내용물을 재구성해야 한다. 미국 특허 번호 7,731,758 및 8,414,657을 참조한다.

바이알의 내용물을 재구성해야 하는 경우에 바이알에 첨가된 액체의 부피가 무균이 아닌 경우 오염이 발생한다면 오류 가능성이 있거나 바이알의 내용물을 재구성하기에 너무 많거나 너무 적은 부피가 사용되는 경우 최종 제품의 농도가 불일치할 가능성이 발생한다.

본 개시내용의 목적은 바이알의 내용물을 재구성할 때 오류 또는 불일치의 가능성을 극복하고 즉시 사용가능한 제품의 거품발생 및 침전을 완화시킴으로써 즉시 사용가능한 형태로 투여하기 전에 보관을 위해 즉시 사용가능한 제품을 추가로 안정화시키는 것이다.

본 개시내용은 일반적으로 안정한 즉시 사용가능하고 주사가능한 임플란트 및 임플란트를 사용하여 수복 또는 미용 피부과적 수술을 수행하는 방법에 관한 것이다.

일 양태에서, 본 개시내용은 (a) 락트산 중합체, 글리콜산 중합체 및 락트산-글리콜산 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 비-동물 기원의 중합체의 미소구체 또는 미세입자; (b) 물 및 셀룰로오스-유도체 겔화제를 포함하는 하이드로겔; 및 (c) 0.05 중량% 내지 1 중량% 양의 폴리소르베이트 80을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

일부 양태에서, 적어도 하나의 중합체는 폴리-L-락트산, 폴리-D-락트산 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 락트산이다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 중합체는 폴리-L-락트산이다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 중합체는 5 mg/mL 내지 50 mg/mL의 양으로 존재한다.

일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 카르복시메틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 카르복시메틸셀룰로오스다. 일부 양태에서, 카르복시메틸셀룰로오스는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 0.5 중량% 내지 4 중량%의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 2 중량%의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 폴리소르베이트 80은 0.05 중량%의 양으로 존재한다.

일부 양태에서, 조성물은 100 mPas 미만의 점도를 나타낸다. 일부 양태에서, 조성물은 60 mPas 미만의 점도를 나타낸다. 일부 양태에서, 조성물은 5 내지 45 mPas의 점도를 나타낸다.

일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제 및 폴리소르베이트 80 사이의 비는 100:1 내지 1:1이다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제 및 폴리소르베이트 80 사이의 비는 50:1 내지 10:1이다.

일부 양태에서, 미소구체 또는 미세입자는 생체흡수성이다. 일부 양태에서, 미소구체 또는 미세입자는 약 1년 내지 약 3년의 기간 내에 생체흡수성이다.

일부 양태에서, 조성물은 5 내지 20 mg/mL 농도의 미소구체 또는 미세입자를 포함한다. 일부 양태에서, 조성물은 17 내지 18 mg/mL 농도의 미소구체 또는 미세입자를 포함한다. 일부 양태에서, 미소구체 또는 미세입자는 크기가 약 20 내지 100 μm이다. 일부 양태에서, 미소구체 또는 미세입자는 중위 크기가 약 40 μm의 크기를 나타낸다. 일부 양태에서, 미소구체 또는 미세입자는 70 내지 500 kDa의 분자량을 나타낸다. 일부 양태에서, 미소구체 또는 미세입자는 70 내지 200 kDa의 분자량을 나타낸다.

일부 양태에서, 조성물은 국소 마취제를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 국소 마취제는 아미드형 또는 에스테르형 국소 마취제이다. 일부 양태에서, 국소 마취제는 부피바카인, 부타닐리카인, 카르티카인, 신초카인(디부카인), 클리부카인, 에틸 파라피페리디노아세틸아미노벤조에이트, 에티도카인, 리그노카인(리도카인), 메피바카인, 옥세타자인, 프릴로카인, 로피바카인, 톨리카인, 트리메카인, 바도카인, 아르티카인, 레보부피바카인, 아밀로카인, 코카인, 프로파노카인, 클로르메카인, 시클로메티카인, 프록시메타카인, 아메토카인(테트라카인), 벤조카인, 부타카인, 부톡시카인, 부틸 아미노벤조에이트, 클로로프로카인, 디메토카인(라로카인), 옥시부프로카인, 피페로카인, 파레톡시카인, 프로카인(노보카인), 프로폭시카인 및 트리카인; 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 조성물은 무균이다. 일부 양태에서, 무균성은 조사 또는 가열 멸균에 의해 달성된다.

일부 양태에서, 조성물은 염화나트륨, 인산염 완충액 및 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 조성물은 0.9% w/v의 염화나트륨 농도를 나타낸다.

일부 양태에서, 조성물은 주사가능하다. 일부 양태에서, 주사가능한 조성물은 주사가능한 임플란트이다. 또 다른 양태에서, 개시내용은 설명된 양태 중 임의의 하나의 조성물을 포함하는 사전충전된 주사기 또는 바이알에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 개시내용은 설명된 양태 중 임의의 하나의 조성물을 포함하는 주사가능한 임플란트에 관한 것이다. 일부 양태에서, 주사가능한 임플란트는 이를 필요로 하는 대상체의 신체로의 피내 또는 피하 주사를 위한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 설명된 양태 중 임의의 하나의 조성물을 대상체에 주사하는 것을 포함하는, 수복 또는 미용 피부과적 치료를 수행하기 위한 방법을 제공한다.

일부 양태에서, 주사는 피내, 진피하, 피하, 근육내, 근육하 또는 잇몸내이다. 일부 양태에서, 주사는 구강의 하나 이상의 조직에서 이루어진다.

일부 양태에서, 주사는 진피 충전, 신체 윤곽형성, 안면 윤곽형성 및 잇몸 충전을 위한 것이다. 일부 양태에서, 진피 충전은 주름 충전, 잔주름 충전, 피부 균열 충전, 흉터 충전 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 잇몸 충전은 치아의 기저부 사이의 틈을 채우는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 안면 및 신체 윤곽형성은 구조적 특징의 공표; 오목 기형의 교정; 연령 관련 안면 주름 교정; 및 노화, 부상, 및 안면 또는 신체의 후천적 또는 선천적 기형으로 인한 안면 및 신체의 경조직 또는 연조직 윤곽 결함의 확대 또는 수복으로부터 선택된다.

다음의 상세한 설명은 예시적이고 설명적이며, 본 발명의 추가 설명을 제공하기 위한 것이다.

도 1은 미가공 Turbiscan 데이터를 도시한다(샘플 PLLA-2.25%CMC-0.05%PS80-S2). 샘플이 들어 있는 바이알의 다른 높이(x-축)에서 샘플 용액에 의한 투과율(상단) 및 후방산란(하단).
도 2는 150 mg/8mL의 PLLA를 로딩한 분산액에서 비이온성 계면활성제 PS80의 부재 및 존재 하에 시간에 따른 포말 또는 거품에 의한 후방산란을 도시한다.
도 3은 왼쪽에는 PS80-없음, 가운데에는 0.1% PS80 및 오른쪽에는 1% PS80이 들어 있는 SCULPTRA의 3개 바이알에 대한 비교를 도시한다. 샘플을 진탕시키고 16시간 후에 이미지를 캡처하였다. 왼쪽에서 오른쪽으로 거품발생이 감소한다.
도 4는 SCULPTRA 제품의 4개 바이알 - (왼쪽에서 오른쪽으로) - SCULPTRA, SCULPTRA + 1% 글리세롤, SCULPTRA + 2% 글리세롤 및 SCULPTRA + 2% 글리세롤 + 1% PEG 400에 대한 비교를 도시하며 - 이는 글리세롤과 PEG 400은 PLLA 거품발생을 완화시키지 않음을 나타낸다.
도 5는 다양한 침전 정도를 가진 5개의 바이알을 도시한다 - S2는 SCULPTRA이고 P1, P2, P3 및 P4는 실시예에 설명된 다양한 멸균되지 않은 PLLA 제제다.
도 6은 SCULPTRA/PLLA 제제에서 발견되는 3개의 개별 영역 - 침전물, 중간상(middle phase) 및 거품과 함께 다양한 피크(peak) 및 플래토우(plateaus)를 확인하는 터비스캔(turbiscan) 후방산란 결과를 도시한다.
도 7은 7개의 SCULPTRA/PLLA 제제에 대한 투과율 값과 점도 조절제 및 PS80의 효과에 대한 평가를 도시한다.
도 8은 4개의 SCULPTRA/PLLA 제제의 거품에 대한 후방산란 값을 도시한다.
도 9는 8개의 SCULPTRA/PLLA 제제, 특히 각각의 제제에 대한 중간상에 대한 투과율 값을 도시한다. 도면 우측의 화살표는 22시간 후 SCULPTRA의 값이 ~40% 투과율임을 나타낸다.
도 10은 8개의 SCULPTRA/PLLA 제제, 특히 각각의 제제에 따른 거품상에 대한 후방산란 값을 도시한다. 도면 우측의 화살표는 22시간 후 SCULPTRA의 값이 ~45% 후방산란임을 나타내며 - 이는 PS80이 있을 때와 급격한 차이이다.

본원에 개시된 조성물은 비-동물 기원의 고분자 미소구체 또는 미세입자, 물 및 셀룰로오스-유도체 겔화제를 포함하는 하이드로겔 및 폴리소르베이트 80을 포함하는 즉시 사용가능하고 주사가능한 조성물이다. 본원에 개시된 방법은 수복 또는 성형 외과, 미용 피부과, 안면 윤곽형성, 신체 윤곽형성 및 잇몸 확대를 위한 즉시 사용가능하고 주사가능한 조성물을 사용하는 방법이다.

조성물 및 사용 방법은 즉시 사용가능하고 주사가능한 조성물이 동결건조된(freeze-dried) 또는 냉동건조된(lyophilized) 조성물을 재구성할 때 오류 또는 불일치 가능성을 완화한다는 점에서 선행 기술의 상태에 비해 상당히 개선된 것이다. 즉시 사용가능한 조성물 및 이의 사용 방법은 조성물의 안정성 및 즉시 사용가능한 제품의 거품발생 및 침전을 완화하는 우수한 특성을 고려할 때 선행 기술에 비해 추가로 개선된 것이다.

본 개시내용의 목적은 바이알의 내용물을 재구성할 때 오류 또는 불일치의 가능성을 극복하고 즉시 사용가능한 제품의 거품발생 및 침전을 완화시킴으로써 즉시 사용가능한 형태로 투여하기 전에 보관을 위해 즉시 사용가능한 제품을 추가로 안정화시키는 것이다. 따라서, 본원에 설명된 조성물 및 방법은 선행 기술에 비해 상당한 성과를 제공한다.

I. 정의

하기 용어들은 당업계에서 통상적인 기술 중 하나로 잘 이해될 것으로 여겨지지만, 하기 정의는 현재 개시된 주제의 설명을 용이하게 하도록 제시된다.

"하나(a)" 또는 "일(an)"이라는 용어는 해당 개체 중 하나 이상을 지칭할 수 있으며, 즉 복수의 지시 대상을 지칭할 수 있다. 이와 같이, 용어 "하나(a)" 또는 "일(an)", "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 또한 부정관사 "하나(a)" 또는 "일(an)"에 의한 "일 요소"에 대한 언급은 문맥에서 요소 중 하나 및 하나만 존재한다고 명확하게 요구하지 않는 한 하나 이상의 요소가 존재할 가능성을 배제하지 않는다.

본 명세서 전체에서 "하나의 구현예", "일 구현예", "하나의 양태" 또는 "일 양태"에 대한 언급은 구현예와 관련하여 설명된 특정의 특징, 구조 또는 특성이 본 개시내용의 적어도 하나의 구현예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서 "하나의 구현예에서" 또는 "일 구현예에서"라는 문구의 등장이 반드시 모두 동일한 구현예를 지칭하는 것은 아니다. 나아가, 특정의 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 구현예에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "약" 또는 "대략"이라는 용어가 수치 값 앞에 올 때 그 값의 10% 범위를 더하거나 뺀 값을 나타낸다.

당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 임의의 및 모든 목적을 위해, 특히 기록된 상세한 설명을 제공함에 있어서, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의 및 모든 가능한 하위 범위 및 이들의 하위 범위의 조합을 포함한다. 임의의 나열된 범위는 충분히 설명하고 동일한 범위를 적어도 동일한 2분의 1, 3분의 1, 4분의 1, 5분의 1, 10분의 1 등으로 구분할 수 있도록 하는 것으로 쉽게 인식될 수 있다. 비제한적인 예로서, 본원에서 논의된 각 범위는 하위 3분의 1, 중위 3분의 1 및 상위 3분의 1 등으로 쉽게 구분될 수 있다. 당업자에 의해 또한 이해되는 바와 같이 "최대", "적어도", "초과", "미만" 등과 같은 모든 언어는 인용된 수를 포함하고, 앞서 논의된 바와 같이 후속적으로 하위 범위로 구분될 수 있는 범위를 지칭한다. 마지막으로, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 1-3개의 셀을 갖는 그룹은 1, 2 또는 3개의 셀을 갖는 그룹을 지칭한다. 유사하게, 1-5개의 세포를 갖는 그룹은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 세포를 갖는 그룹 등을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, "대조군"은 비교 목적으로 실험에 사용된 대안 샘플이다. 대조군은 "양성" 또는 "음성"일 수 있다. 본원에 사용된 "대조군 샘플" 또는 "참조 샘플"은 실험 샘플과의 비교를 위한 대조군 역할을 하는 샘플 또는 참조를 지칭한다. 예를 들어, 실험 샘플은 바이알에 화합물 A, B 및 C를 포함하고 대조군은 실험 샘플과 동등하게 처리되지만 화합물 A, B 또는 C 중 하나 이상이 결여된 동일한 유형의 샘플일 수 있다.

본원에 사용된 용어 "유효량"은 원하는 치료 및/또는 예방 효과를 달성하기에 충분한 양, 예를 들어 하나 이상의 결과의 예방 또는 하나 이상의 결과의 증가를 초래하는 양을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "개체", "환자" 또는 "대상체"는 개별 유기체, 척추동물, 포유동물 또는 인간일 수 있다. 바람직한 양태에서, 개체, 환자 또는 대상체는 인간이다.

본원에 사용된 바와 같이, "연조직"이라는 문구는 신체의 다른 구조 및 기관을 연결, 지지 또는 둘러싸는 조직을 지칭한다. 연조직에는 근육, 섬유 조직 및 지방이 포함된다.

본원에 사용된 바와 같이, "연조직 확대"라는 문구는 연조직의 임의의 유형의 부피 확대를 지칭하며, 안면 윤곽형성(예를 들어, 더 두드러진 볼, 턱 또는 입술), 오목 기형(예를 들어, 외상 후 또는 HIV 관련 지방 위축)의 교정 및 연령 관련 깊은 안면 주름의 교정을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 따라서 연조직 확대는 외상 후나 퇴행성 질환 같은 의료 목적 또는 미용 목적으로 사용될 수 있다. 연조직 확대는 추가로 진피 충전, 신체 윤곽형성 및 잇몸 충전을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, "미세입자" 및 "미소구체"라는 용어는 다소 상호교환적으로 사용되며, 유일한 차이점은 미소구체가 구형이고 미세입자가 비구면이라는 점이다.

본원에 사용된 바와 같이, "비-동물 기원"이라는 문구는 동물을 배제한 근원을 지칭하지만 효모, 박테리아 또는 합성물과 같은 근원을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생체흡수성"은 분해 이벤트 또는 이벤트들을 지칭하며 - 생체흡수성 물질은 물질이 일정 기간동안 신체, 기관, 조직, 위치 및 세포로부터 제거되도록 일정 기간동안 용해될 수 있거나, 식균될 수 있거나 또는 단순하게 분해될 수 있다. 상기 물질 또는 이의 분해 산물은 대사되거나 다른 분자 또는 화합물에 혼입되거나 또는 배설될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "무균(aseptic)"은 병원성 미생물이 없거나 없는 것을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "멸균(sterile)"은 살아있는 유기체가 없는, 일반적으로 살아있는 미생물이 없는 것을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "주사가능한"은 21G, 22G, 23G, 24G, 25G, 26G, 27G 또는 30G 니들(needle)을 통해 본 개시내용의 조성물을 주사하는 능력을 의미한다.

본 기술은, 본 기술의 개별 양태에 대한 단일 예시로 의도된 본 출원에서 설명되는 특정 양태의 관점에서 제한되지 않는다. 본 기술의 많은 수정 및 변동은 그 정신 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있으며, 이는 당업자에게 명백할 것이다. 본원에서 열거된 것에 더하여, 본 기술의 범위 내에서 기능적으로 동등한 방법 및 장치는 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정 및 변동은 본 기술의 범위에 속하는 것으로 의도된다. 이러한 본 기술은 당연히 변화될 수 있는 특정 방법, 시약, 화합물 조성 또는 생물학적 시스템으로 제한되지 않음을 이해해야 한다. 본원에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 설명하기 위한 것이며, 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.

본원에 사용된 바와 같이, "즉시 사용가능한 조성물"이라는 문구는 조성물을 재구성하거나 또는 사용 전에 하나 이상의 성분을 추가로 첨가할 필요가 없는 본 개시내용의 조성물을 지칭한다. 본 개시내용의 즉시 사용가능한 조성물은 일단 즉시 사용가능한 조성물이 주사에 사용되는 장치, 예컨대 주사기 및 니들로 들어가거나 배치되면 대상체로 주사될 준비가 된 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 상표명 “SCULPTRA”는 폴리-L-락트산(PLLA) 150 mg, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC) 90 mg 및 만니톨 127.5 mg을 포함하는 냉동건조 또는 탈수된 제품을 지칭하며; 이들 모두는 밀봉된 용기(container)/바이알에서 조합된다.

II. 충전제(filler)

진피 충전제와 같은 충전제는 노화, 부상 또는 얼굴, 신체 및 내부 장기의 후천적 또는 선천적 기형으로 인한 신체의 경조직 또는 연조직 윤곽 결함을 복구, 복원 또는 확대시키는 데 사용되었다. 충전제는 주름 및/또는 잔주름 감소, 손실된 부피 복원, 피부 수분 공급, 팔자주름 완화, 입술 확대 및 윤곽형성, 흉터(함몰, 비대 및 켈로이드 흉터) 개선, 약해진 성대 강화 및 기타 연조직 개선 제공에 사용되는 천연 또는 합성 물질일 수 있다. 이용된 물질로는 지방, 파라핀, 인간 콜라겐, 소 콜라겐, 실리콘, 히알루론산, 젖산 및 글리콜산이 포함된다. 1981년, 소 콜라겐의 FDA 승인과 함께 연조직 충전제의 새로운 시대가 열렸다. 그 이후로 많은 연조직 충전제가 등장하였다. 현재 및 연구 중인 충전제 수의 급격한 증가는 생명공학의 발전과 사회에서의 미용적 외모 강조를 포함하는 많은 요인들에 의해 촉진되었다. 새로운 중전제가 도입됨에 따라 환자의 미용적 결과 및 안전성을 극대화하기 위해 충전제의 위험성/이점 프로파일을 평가하고 그 한계를 정의해야 할 필요성이 지속적으로 대두되었다.

일부 양태에서, 본 개시내용의 조성물은 (a) 락트산 중합체, 글리콜산 중합체 및 락트산-글리콜산 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 비-동물 기원의 적어도 하나의 중합체의 미소구체 또는 미세입자; (b) 물 및 셀룰로오스-유도체 겔화제를 포함하는 하이드로겔; 및 (c) 계면활성제를 포함한다.

일부 양태에서, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트(PS20), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트(PS40), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트(PS60), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄, PEG-20 스테아레이트, PEG-32 스테아레이트, 카프릴로 카프로일 폴리옥실-8 글리세리드, 라우로일 마크로골-32 글리세리드, 스테아로일 마크로골-32 글리세리드, 폴리글리세롤 및 지방산 에스테르, 예컨대 폴리글리세릴-3 올레에이트, 폴리글리세릴-6 디올레에이트, 폴리글리세릴-6 이소스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 소듐 도쿠세이트, PEG-40 피마자유 및 폴리소르베이트 80(PS80)으로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 일부 양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다.

일부 양태에서, 계면활성제는 약 0.05 중량% 내지 약 1 중량%의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 계면활성제는 0.05 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재한다.

일부 양태에서, 계면활성제는 약 0.05 중량%, 약 0.06 중량%, 약 0.07 중량%, 약 0.08 중량%, 약 0.09 중량%, 약 0.10 중량%, 약 0.15 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.25 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.35 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.45 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.55 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.65 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.75 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.85 중량%, 약 0.9 중량%, 약 0.95 중량% 또는 약 1 중량%로 존재한다. 일부 양태에서, 계면활성제는 0.05 중량%, 0.06 중량%, 0.07 중량%, 0.08 중량%, 0.09 중량%, 0.10 중량%, 0.15 중량%, 0.2 중량%, 0.25 중량%, 0.3 중량%, 0.35 중량%, 0.4 중량%, 0.45 중량%, 0.5 중량%, 0.55 중량%, 0.6 중량%, 0.65 중량%, 0.7 중량%, 0.75 중량%, 0.8 중량%, 0.85 중량%, 0.9 중량%, 0.95 중량% 또는 1 중량%로 존재한다.

일부 양태에서, 미소구체 또는 미세입자의 적어도 하나의 중합체는 합성 지방족 폴리에스테르 입자, 예컨대 폴리락트산, 폴리카프로락톤, 글리콜산, 폴리글리콜산 또는 이들의 공중합체로부터 선택된다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 중합체는 폴리-L-락트산, 폴리-D-락트산 또는 이들의 혼합물이다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 중합체는 폴리-L-락트산이다.

일부 양태에서, 적어도 하나의 중합체는 5 mg/mL 내지 50 mg/mL의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 중합체는 약 5 mg/mL 내지 약 50 mg/mL의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 중합체는 5 mg/mL 내지 20 mg/mL의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 중합체는 약 5 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 중합체는 5 mg/mL 내지 10 mg/mL의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 중합체는 약 5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 중합체는 10 mg/mL 내지 20 mg/mL의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 중합체는 약 10 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 중합체는 15 mg/mL 내지 20 mg/mL의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 중합체는 약 15 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 중합체는 17 mg/mL 내지 18 mg/mL의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 중합체는 약 17 mg/mL 내지 약 18 mg/mL의 양으로 존재한다.

일부 양태에서, 적어도 하나의 중합체는 약 5 mg/mL, 약 6 mg/mL, 약 7 mg/mL, 약 8 mg/mL, 약 9 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 11 mg/mL, 약 12 mg/mL, 약 13 mg/mL, 약 14 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 16 mg/mL, 약 17 mg/mL, 약 18 mg/mL, 약 19 mg/ mL, 약 20 mg/mL, 약 21 mg/mL, 약 22 mg/mL, 약 23 mg/mL, 약 24 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 26 mg/mL, 약 27 mg/mL, 약 28 mg/mL, 약 29 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 31 mg/mL, 약 32 mg/mL, 약 33 mg/mL, 약 34 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 36 mg/mL, 약 37 mg/mL, 약 38 mg/mL, 약 39 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 41 mg/mL, 약 42 mg/mL, 약 43 mg/mL, 약 44 mg/ mL, 약 45 mg/mL, 약 46 mg/mL, 약 47 mg/mL, 약 48 mg/mL, 약 49 mg/mL 또는 약 50 mg/mL로 존재한다.

일부 양태에서, 적어도 하나의 중합체는 5 mg/mL, 6 mg/mL, 7 mg/mL, 8 mg/mL, 9 mg/mL, 10 mg/mL, 11 mg/mL, 12 mg/mL, 13 mg/mL, 14 mg/mL, 15 mg/mL, 16 mg/mL, 17 mg/mL, 18 mg/mL, 19 mg/mL, 20 mg/mL, 21 mg/mL, 22 mg/mL, 23 mg/mL, 24 mg/mL, 25 mg/mL, 26 mg/mL, 27 mg/mL, 28 mg/mL, 29 mg/mL, 30 mg/mL, 31 mg/mL, 32 mg/mL, 33 mg/mL, 34 mg/mL, 35 mg/mL, 36 mg/mL, 37 mg/mL, 38 mg/mL, 39 mg/mL, 40 mg/mL, 41 mg/mL, 42 mg/mL, 43 mg/mL, 44 mg/mL, 45 mg/mL, 46 mg/mL, 47 mg/mL, 48 mg/mL, 49 mg/mL 또는 50 mg/mL로 존재한다.

일부 양태에서, 적어도 하나의 중합체의 농도는 미소구체 또는 미세입자가 적어도 하나의 중합체를 포함하기 때문에 미소구체 또는 미세입자의 농도와 동일하다.

일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 에틸히드록시에틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 조성물은 적어도 하나의 셀룰로오스-유도체 겔화제를 포함한다. 일부 양태에서, 조성물은 2종의 셀룰로오스-유도체 겔화제를 포함한다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 카르복시메틸셀룰로오스다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스다. 일부 양태에서, 하나 초과의

일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 0.5 중량% 내지 4 중량%의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 약 0.5 중량% 내지 약 4 중량%의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 1 중량% 내지 3 중량%의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 약 1 중량% 내지 약 3 중량%의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 1 중량% 내지 2 중량%의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 약 1 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 2 중량% 내지 3 중량%의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 약 2 중량% 내지 약 3 중량%의 양으로 존재한다.

일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1 중량%, 1.25 중량%, 1.5 중량%, 1.75 중량%, 2 중량%, 2.25 중량%, 2.5 중량%, 2.75 중량%, 3 중량%, 3.25 중량%, 3.5 중량%, 3.75 중량% 또는 4 중량%로 존재한다.

일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 약 1 중량%, 약 1.25 중량%, 약 1.5 중량%, 약 1.75 중량%, 약 2 중량%, 약 2.25 중량%, 약 2.5 중량%, 약 2.75 중량%, 약 3 중량%, 약 3.25 중량%, 약 3.5 중량%, 약 3.75 중량% 또는 약 4 중량%로 존재한다.

일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 90 mg/mL 내지 200 mg/mL의 농도로 조성물에 존재한다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 약 90 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 농도로 조성물에 존재한다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 120 mg/mL 내지 200 mg/mL의 농도로 조성물에 존재한다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 약 120 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 농도로 조성물에 존재한다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 150 mg/mL 내지 200 mg/mL의 농도로 조성물에 존재한다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 약 150 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 농도로 조성물에 존재한다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 160 mg/mL 내지 190 mg/mL의 농도로 조성물에 존재한다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 약 160 mg/mL 내지 약 190 mg/mL의 농도로 조성물에 존재한다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 170 mg/mL 내지 180 mg/mL의 농도로 조성물에 존재한다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제는 약 170 mg/mL 내지 약 180 mg/mL의 농도로 조성물에 존재한다.

일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제 및 계면활성제 사이의 비는 100:1 내지 1:1이다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제 및 계면활성제 사이의 비는 약 100:1 내지 약 1:1이다.

일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제 및 계면활성제 사이의 비는 50:1 내지 1:1이다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제 및 계면활성제 사이의 비는 50:1 내지 10:1이다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제 및 계면활성제 사이의 비는 약 50:1 내지 약 1:1이다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제 및 계면활성제 사이의 비는 20:1 내지 1:1이다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제 및 계면활성제 사이의 비는 약 20:1 내지 약 1:1이다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제 및 계면활성제 사이의 비는 10:1 내지 1:1이다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제 및 계면활성제 사이의 비는 약 10:1 내지 약 1:1이다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제 및 계면활성제 사이의 비는 5:1 내지 1:1이다. 일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체 겔화제 및 계면활성제 사이의 비는 약 5:1 내지 약 1:1이다.

일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체는 셀룰로오스-유도체가 결여된 조성물과 비교하여, 조성물에서 미세입자 또는 미소구체의 침전을 감소, 완화 또는 감속시킨다. 일부 양태에서, 약 2 중량% 내지 약 3 중량% 농도의 셀룰로오스 유도체는 셀룰로오스-유도체가 결여되거나 또는 약 2 중량% 내지 약 3 중량%의 농도 이외의 셀룰로오스-유도체를 갖는 조성물과 비교하여 조성물에서 미세입자 또는 미소구체의 침전을 감소, 완화, 또는 감속시킨다. 그러나 이는 미세입자 또는 미소구체의 거품발생을 감소시키거나 완화시키지 않는다.

일부 양태에서, 셀룰로오스-유도체는 셀룰로오스 유도체가 결여되거나 약 2 중량% 내지 약 3 중량%의 농도 이외의 양을 함유하는 대조군 조성물과 비교하여, 진탕(재현탁) 후 즉시 사용가능한 조성물에서 미세입자 또는 미소구체의 침전 속도를 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99% 감소, 완화 또는 감속시킨다.

일부 양태에서, 진탕(재현탁) 후 조성물은 20-22℃에서 2시간 후 관찰할 때, 20% 미만, 15% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 및 바람직하게는 실질적으로 침전이 없음을 나타낸다. 일부 양태에서, 조성물은 20-22℃에서 약 2, 약 6, 약 12, 약 24 또는 약 36시간 후 관찰할 때, 20% 미만, 15% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만 및 바람직하게는 실질적으로 침전이 없음을 나타낸다. 일부 양태에서, 조성물은 20-22℃에서 약 2-36시간, 약 2-24시간, 약 2-12시간, 약 2-6시간, 약 2-4시간, 약 12-36시간, 약 12-24시간 또는 약 24-36시간 후 관찰할 때, 20% 미만, 15% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만 및 바람직하게는 실질적으로 침전이 없음을 나타낸다.

일부 양태에서, 계면활성제는 조성물에서 안정화제로서 작용한다. 일부 양태에서, 계면활성제는 계면활성제가 결여된 조성물과 비교하여, 미세입자 또는 미소구체의 응집으로 인해 조성물의 거품발생량을 감소시킨다. 일부 양태에서, 계면활성제가 결여되거나 또는 0.05 내지 1 중량% 또는 0.05 내지 0.1 중량% 범위 이외의 농도로 계면활성제를 갖는 조성물과 비교하여, 0.05 내지 0.1 중량%의 농도의 계면활성제, 바람직하게는 폴리소르베이트 80의 존재로 인해 조성물의 거품발생은 일어나지 않거나 감소된다.

일부 양태에서, 계면활성제는, 계면활성제, 바람직하게는 폴리소르베이트 80이 결여되거나 또는 약 0.05 중량% 내지 약 1 중량%의 농도 이외의 양을 함유하는 대조군 조성물과 비교하여, 진탕 후 즉시 사용가능한 조성물의 거품발생량을 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99% 감소시키거나 완화시킨다.

일부 양태에서, 조성물은 진탕 후 20-22℃에서 1일 후 관찰할 때, 20% 미만, 15% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만의 거품발생을 나타내고 바람직하게는 실질적으로 거품발생을 나타내지 않는다. 일부 양태에서, 조성물은 진탕 후 20-22℃에서 약 0.5, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 약 6, 약 6.5, 약 7, 약 10, 약 12, 약 24 또는 약 36시간 후 관찰할 때 20% 미만, 15% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만의 거품발생을 나타내고 바람직하게는 실질적으로 거품발생을 나타내지 않는다. 일부 양태에서, 조성물은 진탕 후 20-22℃에서 약 0.5-36시간, 약 0.5-12시간, 약 0.5-6시간, 약 0.5-3시간, 약 0.5-2시간, 약 0.5-1.5시간, 약 0.5-1시간, 약 1-1.5시간, 약 1-2시간, 약 1-4시간, 약 1-6시간, 약 2-3시간, 약 2-4시간 또는 약 2-6시간 후 관찰했을 때 20% 미만, 15% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만의 거품발생을 나타내고 바람직하게는 실질적으로 거품발생을 나타내지 않는다.

일부 양태에서, 조성물은 생체흡수성이다. 일부 양태에서, 미소구체 또는 미세입자는 생체흡수성이다. 일부 양태에서, 조성물은 약 1년 내지 약 3년의 기간 내에 생체흡수된다. 일부 양태에서, 조성물은 1년 내지 3년의 기간 내에 생체흡수된다. 일부 양태에서, 미소구체 또는 미세입자는 약 1년 내지 약 3년의 기간 내에 생체흡수된다. 일부 양태에서, 미소구체 또는 미세입자는 1년 내지 3년의 기간 내에 생체흡수된다.

일부 양태에서, 조성물은 덱스트린, 히드록시에틸 전분, 미세결정질 셀룰로오스, 카르복시메틸화 전분, 아실화 전분, 크산탄 검, 젤란 검, 히알루론산, 카라기난, 펙틴 및 알긴산나트륨으로부터 선택되는 하나 이상의 증점제를 포함한다.

일부 양태에서, 조성물은 100 mPas 미만의 점도를 나타낸다. 일부 양태에서, 조성물은 약 100 mPas 미만의 점도를 나타낸다. 일부 양태에서, 조성물은 60 mPas 미만의 점도를 나타낸다. 일부 양태에서, 조성물은 약 60 mPas 미만의 점도를 나타낸다.

일부 양태에서, 조성물은 5 내지 45 mPas의 점도를 나타낸다. 일부 양태에서, 조성물은 약 5 내지 약 45 mPas의 점도를 나타낸다.

일부 양태에서, 조성물은 5 내지 45 mPas, 10 내지 45 mPas, 20 내지 45 mPas, 30 내지 45 mPas, 5 내지 30 mPas 또는 5 내지 20 mPas, 5 내지 10 mPas 사이의 점도를 나타낸다. 일부 양태에서, 조성물은 약 5 내지 약 45 mPas, 약 10 내지 약 45 mPas, 약 20 내지 약 45 mPas, 약 30 내지 약 45 mPas, 약 5 내지 약 30 mPas 또는 약 5 내지 약 20 mPas, 약 5 내지 약 10 mPas의 점도를 나타낸다.

일부 양태에서, 조성물은 95 mPas 미만, 90 mPas 미만, 85 mPas 미만, 80 mPas 미만, 75 mPas 미만, 70 mPas 미만, 65 mPas 미만, 60 mPas 미만, 55 mPas 미만, 50 mPas 미만, 45 mPas 미만, 40 mPas 미만, 35 mPas 미만, 30 mPas 미만, 25 mPas 미만, 20 mPas 미만, 15 mPas 미만, 10 mPas 미만 또는 5 mPas 미만의 점도를 나타낸다. 일부 양태에서, 조성물은 약 95 mPas 미만, 약 90 mPas 미만, 약 85 mPas 미만, 약 80 mPas 미만, 약 75 mPas 미만, 약 70 mPas 미만, 약 65 mPas 미만, 약 60 mPas 미만, 약 55 mPas 미만, 약 50 mPas 미만, 약 45 mPas 미만, 약 40 mPas 미만, 약 35 mPas 미만, 약 30 mPas 미만, 약 25 mPas 미만, 약 20 mPas 미만, 약 15 mPas 미만, 약 10 mPas 미만 또는 약 5 mPas 미만의 점도를 나타낸다.

일부 양태에서, 미소구체 또는 미세입자는 크기가 20 내지 100 μm이다. 일부 양태에서, 미소구체 또는 미세입자는 크기가 약 20 내지 약 100 μm이다. 일부 양태에서, 이 크기는 길이, 직경 또는 너비일 수 있다. 일반적으로 이는 직경을 지칭한다.

일부 양태에서, 미소구체 또는 미세입자는 크기가 20 내지 100 μm, 20 내지 80 μm, 20 내지 60 μm, 20 내지 40 μm, 30 내지 100 μm, 40 내지 100 μm, 50 내지 100 μm, 60 내지 100 μm, 70 내지 100 μm 또는 80 내지 100 μm이다. 일부 양태에서, 미소구체 또는 미세입자는 크기가 약 20 내지 약 100 μm, 약 20 내지 약 80 μm, 약 20 내지 약 60 μm, 약 20 내지 약 40 μm, 약 30 내지 약 100 μm, 약 40 내지 약 100 μm, 약 50 내지 약 100 μm, 약 60 내지 약 100 μm, 약 70 내지 약 100 μm 또는 약 80 내지 약 100 μm이다.

일부 양태에서, 미소구체 또는 미세입자는 50 내지 500 kDa의 분자량을 나타낸다. 일부 양태에서, 미소구체 또는 미세입자는 약 50 내지 약 500 kDa의 분자량을 나타낸다. 일부 양태에서, 미소구체 또는 미세입자는 50 내지 200 kDa의 분자량을 나타낸다. 일부 양태에서, 미소구체 또는 미세입자는 약 70 내지 약 200 kDa의 분자량을 나타낸다. 일부 양태에서, 미소구체 또는 미세입자는 50 내지 140 kDa의 분자량을 나타낸다. 일부 양태에서, 미소구체 또는 미세입자는 약 50 내지 약 140 kDa의 분자량을 나타낸다.

일부 양태에서, 조성물은 국소 마취제를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 조성물은 적어도 하나의 국소 마취제를 포함한다. 일부 양태에서 국소 마취제는 아미드형 국소 마취제이다. 일부 양태에서, 국소 마취제는 에스테르형 국소 마취제이다.

일부 양태에서, 국소 마취제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 부피바카인, 부타닐리카인, 카르티카인, 신초카인(디부카인), 클리부카인, 에틸 파라피페리디노아세틸아미노벤조에이트, 에티도카인, 리그노카인(리도카인), 메피바카인, 옥세타자인, 프릴로카인, 로피바카인, 톨리카인, 트리메카인, 바도카인, 아르티카인, 레보부피바카인, 아밀로카인, 코카인, 프로파노카인, 클로르메카인, 시클로메티카인, 프록시메타카인, 아메토카인(테트라카인), 벤조카인, 부타카인, 부톡시카인, 부틸 아미노벤조에이트, 클로로프로카인, 디메토카인(라로카인), 옥시부프로카인, 피페로카인, 파레톡시카인, 프로카인(노보카인), 프로폭시카인 및 트리카인; 또는 이들의 조합.

일부 양태에서, 조성물 내 국소 마취제의 농도는 1 내지 5 mg/mL이다. 일부 양태에서, 조성물 내 국소 마취제의 농도는 약 1 내지 약 5 mg/mL이다. 일부 양태에서, 조성물 내 국소 마취제의 농도는 2 내지 4 mg/mL이다. 일부 양태에서, 조성물 내 국소 마취제의 농도는 약 2 내지 약 4 mg/mL이다. 일부 양태에서, 조성물 내 국소 마취제의 농도는 0.5 mg/mL, 1 mg/mL, 1.5 mg/mL, 2 mg/mL, 2.5 mg/mL, 3 mg/mL, 3.5 mg/mL, 4 mg/mL, 4.5mg/mL 또는 5 mg/mL이다. 일부 양태에서, 조성물 내 국소 마취제의 농도는 약 0.5 mg/mL, 약 1 mg/mL, 약 1.5 mg/mL, 약 2 mg/mL, 약 2.5 mg/mL, 약 3 mg/mL, 약 3.5 mg/mL, 약 4 mg/mL, 약 4.5 mg/mL 또는 약 5 mg/mL이다.

일부 양태에서, 조성물은 주사가능하다. 일부 양태에서, 주사가능한 조성물은 주사가능한 임플란트이다. 일부 양태에서, 개시내용은 본원에 개시된 조성물 중 임의의 하나를 포함하는 주사가능한 임플란트에 관한 것이다. 일부 양태에서, 주사가능한 임플란트는 진피하(subdermal), 피내, 피하(subcutaneous), 근육내, 근육하, 잇몸내에 주사하기 위한 것이다.

일부 양태에서, 개시내용은 본원에 개시된 조성물 중 임의의 하나를 포함하는 사전충전된 주사기에 관한 것이다. 일부 양태에서, 개시내용은 본원에 개시된 조성물 중 임의의 하나를 포함하는 사전충전된 바이알에 관한 것이다.

일부 양태에서, 키트는 본원에 개시된 조성물 중 임의의 하나를 포함하는 사전충전된 주사기를 포함한다. 일부 양태에서, 키트는 본원에 개시된 조성물 중 임의의 하나, 주사기 및 하나 이상의 피하 니들(hypodermic needle)을 포함하는 사전충전된 바이알을 포함한다. 일부 경우에 키트는 주사 부위에 투여하기 위한 항균성 조성물을 포함한다.

일부 양태에서, 본원에 설명된 방법을 실행하는데 사용하기 위한 키트가 고려된다. 일부 양태에서, 키트는 본원에 설명된 방법을 수행하기에 충분한 모든 용액, 완충액, 화합물, 용기(vessel) 및/또는 설명서를 포함한다.

일부 양태에서, 조성물은 염화나트륨을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 조성물은 0.9% w/v의 염화나트륨 농도를 나타낸다. 일부 양태에서, 조성물은 인산염 완충액을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 조성물은 염화나트륨, 인산염 완충액 및 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다.

일부 양태에서, 조성물은 하나 이상의 밀도 증진제를 포함한다. 일부 양태에서, 밀도 증진제는 소르비톨, 만니톨 및 과당으로부터 선택될 수 있다.

일부 양태에서, 조성물은 완충제를 포함한다. 완충제는 희석 또는 산이나 염기의 소량 첨가의 결과로 용액이 pH 변화에 저항하도록 하기 위해 용액에 첨가되는 화학적 화합물 또는 화합물들이다. 효과적인 완충 시스템은 크고 거의 동일한 농도의 짝산-염기쌍(또는 완충제)을 함유하는 용액을 사용한다. 본원에 사용된 완충제는 인산염 및 시트르산염의 염(짝산 및/또는 짝염기)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 약학적으로 허용되는 임의의 이러한 화학적 화합물(들)일 수 있다. 일부 양태에서, 완충제는 인산염 완충 식염수(PBS) 또는 대안적인 인산염 완충액을 포함한다.

일부 양태에서, 조성물은 5.5 내지 7.5의 pH를 갖는다. 일부 양태에서, 조성물은 약 5.5 내지 약 7.5의 pH를 갖는다. 일부 양태에서, 조성물은 6.5 내지 7.5의 pH를 갖는다. 일부 양태에서, 조성물은 약 6.5 내지 약 7.5의 pH를 갖는다. 일부 양태에서, 조성물은 5.5 내지 6.5의 pH를 갖는다. 일부 양태에서, 조성물은 약 5.5 내지 약 6.5의 pH를 갖는다. 일부 양태에서, 조성물은 5 내지 7의 pH를 갖는다. 일부 양태에서, 조성물은 약 5 내지 약 7의 pH를 갖는다. 일부 양태에서, 조성물은 6 내지 7의 pH를 갖는다. 일부 양태에서, 조성물은 약 6 내지 약 7의 pH를 갖는다.

일부 양태에서, 조성물은 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4 또는 7.5의 pH를 갖는다. 일부 양태에서, 조성물은 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9, 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4 또는 약 7.5의 pH를 갖는다.

일부 양태에서, 조성물은 무균이다. 일부 양태에서, 조성물은 멸균이다. 일부 양태에서, 조성물은 여과 멸균, 가열 멸균 또는 조사 멸균을 통해 멸균된다. 일부 양태에서, 조성물의 성분은 전체 조성물을 혼합하거나 형성하기 전에 멸균되고, 따라서 조성물을 형성하기 전에 멸균된 둘 이상의 성분을 포함하는 조성물이 생성된다.

일부 양태에서, 폴리-L-락트산(PLLA)은 콜라겐 생성을 자극하는 활성 화합물이다.

일부 양태에서, 즉시 사용가능한 조성물은 150 mg PLLA 미세입자 또는 미소구체(비조사된), 10 mM 인산염 완충액(pH 6.2), 등장성 염화나트륨, 0.5% 폴리소르베이트 80, 180 mg CMC 및 8 mL 물을 포함한다.

일부 양태에서, 즉시 사용가능한 조성물은 150 mg PLLA 미세입자 또는 미소구체(조사된), 리도카인 hcl(3 mg/mL), 10 mM 인산염 완충액(pH 6.2), 등장성 염화나트륨, 0.5% 폴리소르베이트 80, 180 mg CMC 및 8 mL 물을 포함한다.

제제 1의 제조: 리도카인이 없는 멸균 제제

배경 완충액 1

● 염화나트륨이 첨가된 10 mM 인산염 완충액을 준비하고 pH 6.2로 조정

● 상응하는 양의 카르복시메틸셀룰로오스(22.5 mg/ml)를 교반하면서 완충액에 천천히 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반 조건하에 밤새 방치

● 상응하는 양의 PS80을 첨가하고(0.05%) 약 20분 동안 혼합하였다.

● 생성된 용액을 125℃에서 8분 동안 고압멸균하였다.

즉시 사용가능한 최종 제제 1을 생성하기 위한 샘플 혼합

● 150 mg의 멸균된 PLLA을 바이알에 첨가한다.

● 8 mL의 배경 완충액 1을 PLLA가 들어 있는 바이알에 첨가한다.

● PLLA가 적절하게 분산될 때까지 샘플을 1분 동안 격렬하게 와동시킨다.

제제 2의 제조: 리도카인이 첨가된 멸균 제제(최종 멸균된)

배경 완충제 2

● 상응하는 양의 리도카인 염산염(2.667 mg/mL)을 첨가하고 약 20분 동안 혼합하였다.

즉시 사용가능한 최종 제제 1을 생성하기 위한 샘플 혼합

● 150 mg의 비멸균된 PLLA를 바이알에 첨가한다.

● 9 mL의 배경 완충액 2를 PLLA가 들어 있는 바이알에 첨가한다.

● 샘플은 125℃에서 8분 동안 고압멸균에 의해 최종 멸균된다.

III. 충전제 사용 방법

일부 양태에서, 본 개시내용은 수복 또는 미용 피부과적 치료를 수행하는 방법을 포함한다. 일부 양태에서, 수복 또는 미용 피부과적 치료는 본원에 개시된 조성물로 대상체에 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 주사는 진피하(subdermal), 피내, 피하(subcuraneous), 근육내, 근육하 또는 잇몸내 주사이다.

일부 양태에서, 본 개시내용의 방법은 잇몸 퇴축의 결과로서 잇몸을 충전하기 위한 잇몸내 주사에 적용된다. 일부 양태에서, 구강의 하나 이상의 조직에 조성물을 주사하는 방법이 적용된다.

일부 양태에서, 주사는 진피 충전, 신체 윤곽형성, 안면 윤곽형성 및 잇몸 충전을 위한 것이다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 조성물의 주사는 진피 충전을 위한 것이다. 일부 양태에서, 진피 충전 방법은 피부 균열을 충전하기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 진피 충전 방법은 얼굴, 목, 손, 발, 무릎 및 팔꿈치의 잔주름을 충전하기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 진피 충전 방법은 얼굴, 목, 손, 발, 무릎 및 팔꿈치의 미세주름을 충전하기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 진피 충전 방법은 얼굴, 목, 손, 발, 무릎 및 팔꿈치의 잔주름을 충전하기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다.

일부 양태에서, 진피 충전 방법은 흉터를 충전하기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 진피 충전 방법은 함몰된 흉터를 충전하기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 진피 충전 방법은 비후성 흉터를 충전하기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 진피 충전 방법은 켈로이드 흉터를 충전하기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다.

일부 양태에서, 진피 충전 방법은 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 걸린 사람의 안면 지방 손실(지방 위축)의 징후를 복원 및/또는 교정하기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다.

일부 양태에서, 피부 충전 방법은 손등 또는 발등에 조성물을 주사하는 것을 포함한다.

일부 양태에서, 진피 충전 방법은 약화된 성대를 강화하기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다.

일부 양태에서, 진피 충전 방법은 연령, 질병 또는 부상의 결과로 신체의 일부에 손실된 부피를 복원시키기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다.

일부 양태에서, 안면 윤곽형성법은 안면 윤곽을 수정하기 위해 얼굴에 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 안면 윤곽형성법은 입술의 크기 및/또는 모양을 확대시키기 위해 입술에 조성물을 주사하는 것을 포함한다.

일부 양태에서, 안면 윤곽형성법은 안면 대칭을 증가시키기 위해 얼굴에 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 안면 윤곽형성법은 얼굴의 모양을 타원형, 원형, 정사각형, 삼각형, 역삼각형, 직사각형 또는 장방형으로 변경하기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 안면 윤곽형성법은 얼굴의 전체 폭을 증가시키기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 안면 윤곽형성법은 안면의 전체 길이를 증가시키기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다.

일부 양태에서, 안면 윤곽형성법은 이마 및/또는 광대뼈 폭을 증가시키기 위해 얼굴에 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 안면 윤곽형성법은 턱선의 길이를 증가시키기 위해 얼굴에 조성물을 주사하는 것을 포함한다.

일부 양태에서, 안면 윤곽형성법은 턱의 크기 및/또는 모양을 변경하기 위해 얼굴에 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 안면 윤곽형성법은 이마의 크기 및/또는 모양을 변경하기 위해 얼굴에 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 안면 윤곽형성법은 뺨의 크기 및/또는 모양을 변경하기 위해 얼굴에 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 안면 윤곽형성법은 눈썹의 크기 및/또는 모양을 변경하기 위해 얼굴에 조성물을 주사하는 것을 포함한다.

일부 양태에서, 안면 윤곽형성법은 하악후퇴증(retrognathia)과 관련된 외양을 수정하기 위해 얼굴에 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 안면 윤곽형성법은 상악전돌증(prognathism)과 관련된 외양을 수정하기 위해 얼굴에 조성물을 주사하는 것을 포함한다.

일부 양태에서, 신체 윤곽형성법은 다양한 신체 양태의 크기 및 모양을 수정하기 위해 신체에 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 신체 윤곽형성법은 대칭을 증가시키기 위한 신체 양태의 크기 및 형상을 수정하기 위해 신체에 조성물을 주사하는 것을 포함한다.

일부 양태에서, 신체 윤곽형성법은 유방, 엉덩이(buttocks), 천골, 사타구니, 힙(hips), 복부, 흉부, 발, 다리, 무릎, 오금, 허벅지, 팔, 손, 팔꿈치 및/또는 팔꿈치 앞(antecubitis)의 크기 및 모양을 수정하기 위해 신체에 조성물을 주사하는 것을 포함한다.

일부 양태에서, 신체 윤곽형성법은 오목 기형을 충전하기 위해 신체에 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서 오목 기형은 연령, 질병, 부상 또는 소인(predisposition)의 결과이다. 일부 양태에서, 신체 윤곽형성법은 셀룰라이트의 출현을 감소시키기 위해 신체에 조성물을 주사하는 것을 포함한다.

실시예

실시예 1

비이온성 계면활성제 및 하이드로콜로이드 첨가에 의한 치료용 PLLA(폴리-L-락트산) 분산물의 콜로이드 특성 개선

실시예 1은 실시예 1-4에서 사용된 실험 재료 및 설계를 제공한다. 실시예는 하기를 확인한다: (1) 비이온성 계면활성제 첨가에 의한 PLLA 포말(거품발생)의 제거, (2) 하이드로콜로이드(고분자 증점제) 첨가에 의한 PLLA 입자의 침전 속도 감소, (3) 침전 속도 감소에서 하이드로콜로이드 계면활성제 간의 시너지 효과.

표 1: 재료

샘플은 다음과 같이 제조하였다: 150mg의 PLLA 분말을 표준 Turbiscan 바이알에 가중하였다. 그런 다음, 원하는 양의 CMC 분말과 완충액을 첨가하고 CMC가 완전히 용해될 때까지 샘플을 자기 교반(magnetic stirring)으로 세팅하였다. 대안적으로, 사전 용해된 CMC가 들어 있는 완충액을 첨가하였다. 마지막 단계로, 10% 스톡 용액에 해당하는 양을 피펫팅하여 MILLIQ 물의 완충액에 PS80을 첨가하였다. 그리고 1분 동안 지속되는 고강도 와동에 의해 분산액을 혼합하였다.

물 8 ml당 150 mg PLLA를 목표로 하는 재구성된 SCULPTRA 샘플을 제조하기 위해 367.5 mg의 균질화된 동결건조 분말을 사용하였다. 이는 동결건조된 제제가 포함된 각 패키지/바이알 당 150 mg PLLA, 90 mg CMC 및 127.5 mg 만니톨의 공칭 조성물을 기준으로 한다. 동일한 배치(batch)의 여러 바이알로부터 동결건조 케이크를 분쇄하고 혼합하여 균질화된 SCULPTRA 분말을 얻었다.

PLLA 분산액의 콜로이드 특성은 Turbiscan Lab 장비(Formulaction Inc.)로 연구되었다. 이 장비는 샘플 바이알의 높이에 따라 다음에 대한 데이터를 수집한다.

● 바이알을 통한 빛의 투과율, 이는 분산된 입자가 시간에 따라 침전되면서 샘플의 탁도가 감소함에 따라 증가한다.

● 바이알로부터 빛의 후방산란, 이는 불투명한 거품이나 포말로부터 나오는 양이 상당하므로 후방산란 값을 사용하여 시간에 따른 거품 및 포말 변화를 추적할 수 있다.

본 개시 내용의 조성물의 빛의 투과율 및 빛의 후방산란의 측정은 조성물에서 일어나는 거품발생 및 침전의 양을 결정할 수 있게 한다. 이러한 거품발생 및 침전에 대한 결정은 다양한 조성물 간에 비교할 수 있다. 미리 정해진 규칙적인 시간 간격으로 데이터를 수집하여 콜로이드 시스템의 시간 현상을 추적할 수 있다.

샘플은 표준화된 크기의 Turbiscan 유리 바이알에서 제조되었다. 샘플의 초기 혼합 후 부분적으로 침전된 PLLA 입자는 Turbiscan 데이터 수집 주기를 시작하기 전에 바이알을 흔들어 재분산되었다. 제시된 투과율 데이터는 샘플 용액의 대부분에 해당하는, 바이알 높이 2mm와 12mm 사이에서 수집된 데이터에 대해 평균을 냈다. 제시된 후방산란 데이터는 거품의 포말이 있는 샘플 분산액의 상단 부분에 해당하는, 바이알 높이의 16mm와 20mm 사이의 데이터에 대해 평균을 냈다. 도 1을 참조한다.

실시예 2

비이온성 계면활성제 폴리소르베이트 80을 첨가하여 PLLA 포말 제거

본 실시예는 지속적인 PLLA 포말의 존재에 대한 비이온성 계면활성제의 첨가 효과를 확인한다.

도 2에 도시된 바와 같이, PLLA 포말이 0.05%의 PS80 농도에서 사라졌다. 제제 내 폴리소르베이트 80의 존재는 명확히 재구성된 동결건조 SCULPTRA 제제뿐만 아니라 PLLA를 기반으로 하는 두 제제 모두에 대해 지속적인 PLLA 포말의 제거를 유도한다. PS80 존재하에서 잔류 후방산란은 불안정한 계면활성제 기반 거품에서 기인하며, 이는 샘플을 진탕하여 침전된 PLLA를 재분산시키면 데이터 수집 주기 시작 후 약 2시간 이내에 사라진다(10% 미만 후방산란).

안정한 PLLA 포말의 형성은 PLLA 입자의 소수성 특성 및 물/완충액에 의한 열악한 습윤과 관련이 있는 것으로 생각되므로, 포말 제거 이면의 메커니즘은 물/완충제 계면 장력 감소뿐만 아니라 그 표면을 친수성이 되게하는 PLLA 입자 표면에서 계면활성제의 흡착과 관련이 있을 가능성이 높으며, 이는 수성 용매에 의한 입자의 높은 습윤이 초래되는 것으로 나타났다.

제안된 메커니즘에 기반하여, 포말 제거 효과를 위해 약 임계 미셀 농도 이상의 용액 내 계면활성제 농도가 필요하다. 큰 표면적을 가진 다수의 작은 PLLA 입자 표면에서의 흡착으로 인한 용액으로부터의 계면활성제 고갈을 고려하는 것이 중요하며, 즉 주어진 부피당 더 많은 PLLA 입자가 첨가되는 경우 더 많은 계면활성제를 첨가해야 한다.

실시예 3

다당류 기반 하이드로콜로이드 소듐 카르복시메틸셀룰로오스의 첨가에 의한 PLLA 입자의 침전 속도 감소

본 실험은 하이드로콜로이드의 첨가가 분산액에서 PLLA 입자의 침전에 어떻게 영향을 미치는지 보여준다.

결과는 카르복시메틸셀룰로오스(CMC)의 첨가가 순수(bare) 완충액에서 제조된 PLLA 분산액과 비교하여 샘플의 투과율 증가 속도를 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. CMC가 더 많이 첨가될수록 시간이 지남에 따라 투과율 증가가 느려졌다. 샘플을 통한 낮은 빛 투과율은 벌크 액체에 떠 있는 PLLA 입자의 존재로 인한 탁도와 관련이 있다. 이러한 입자의 침전 속도는 용액의 점도를 증가시키는 카르복시메틸셀룰로오스가 존재할 때 더 느리다. 입자가 더 느리게 침전되기 때문에 투과율은 시간이 지남에 따라 덜 증가한다. CMC의 농도가 높을수록 용액의 점도가 높아지고 PLLA 입자의 침전이 느려진다.

제안된 메커니즘을 고려할 때, 첨가된 하이드로콜로이드의 목표 농도는 그 특성, 예컨대 분자량, 분기화도(degree of branching), 측쇄기(side group)의 수정 및 하이드로콜로이드 중합체 용액의 점도에 영향을 미치는 기타 특성에 따라 달라진다 . SCULPTRA 제제의 유사한 투과율 증가를 초래하는 완충 용액 내 2.25% CMC의 점도는 모세관 점도계로 측정하여 28 mPas이었다. 유사한 점도를 제공하려면 다른 하이드로콜로이드 농도 또는 다른 유형의 CMC를 조정해야 한다. CMC의 첨가는 PLLA 포말 안정성에 유의한 영향을 미치지 않았다. 이는 CMC의 표면 활성어 없는 것과 관련이 있다.

실시예 4

비이온성 계면활성제 PS80 및 다당류 기반 하이드로콜로이드 카르복시메틸셀룰로오스의 시너지 효과

본 실험은 (a) 침전 속도의 감소 및 (b) PLLA 포말 제거에서 계면활성제와 하이드로콜로이드 증점제 사이에 시너지 효과가 있는지 여부를 보여준다.

PLLA 입자의 침전 속도 감소에 있어서 하이드로콜로이드와 계면활성제 사이에 시너지 효과가 있었다. 0.5% 폴리소르베이트 80의 존재는 그 자체로도 PLLA 거품의 제거로 이어졌지만(샘플 PLLA-완충액-0.5%PS80), 이 제제에 대한 제거율(clearence rate)은 여전히 매우 높았다. 한편, 카르복시메틸셀룰로오스를 함유하는 제제에 PS80을 첨가하면 상응하는 PS80이 없는 제제와 비교하여 제거(clearence) 속도가 느려졌다. 0.05% PS80 및 0.5% PS80의 첨가 후에 동일한 낮은 제거율이 관찰되었기 때문에 시너지 효과는 PS80 농도와 무관한 것으로 보인다. 따라서 투과성 저하는 원래 포말에 존재하는 PLLA 입자의 습윤 및 이들의 탁도에 기여하는 벌크 분산액으로의 이동과 관련이 있다고 생각된다. 다른 PS80 농도가 PLLA 입자 습윤 임계값보다 높은 한 유사한 시너지 효과가 예상된다.

실시예 5

폴리-L-락트산(PLLA) 안정성을 위한 완충액 시스템

PLLA는 수용액에서 가수분해되어 벌크 중합체 입자에서 젖산 단량체 및 올리고머가 방출되고 벌크 중합체가 단편화된다. 이 공정은 용액 및 벌크 중합체 내에서 분해 산물(PLLA 단편 또는 단량체)의 존재에 의해 자체 촉매화된다. 수용액 내 PLLA의 멸균 및 보관은 제제 특성의 상당한 분해 및 허용할 수 없는 변경을 초래할 수 있다.

PLLA 분해 속도는 완충액 이온 조성(예: 인산염 완충액, 시트르산염, 비스-트리스); 완충액의 pH; 완충 용량/완충제의 농도; 공용매와 같은 완충액의 특성에 의해 영향을 받을 수 있다.

이러한 연구는 PLLA 안정성을 극대화하거나 즉시 사용가능한 제제의 저장 수명을 늘리기 위한 다양한 완충 시스템의 효과를 평가한다.

분석 방법의 개발 및 최적화

멸균되지 않은 PLLA(18SO229)와 감마선 멸균된 PLLA(1830200)가 테스트 대상이었다.

● 5mL MILLIQ 수분산액 중 150mg PLLA를 준비하였다

● 가속된 분해는 90℃에서 2주간 혼합하여 평가하였다

● 0.22μm MILIPORE 필터를 통해 여과하여 수용성 분해 산물로부터 수불용성 미분해 물질을 분리하였다

● PLLA가 젖산 올리고머에서 젖산 단량체로 분해되는 것을 확인하기 위해, 여과액(수용성 부분)을 1M NaOH로 처리한 후 액체 크로마토그래피로 분석하였다

● 필터(수불용성) 부분의 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 분석하였다

● GPC용 참조 샘플: 비분해 물질

o 미처리 - CH2Cl2에 용해된 상태로 받은 PLLA 분말

o 필터 잔류물 - 비분해 - CH2CL2에 용해된 여과된 비분해 PLLA 분산액

액체 크로마토그래피를 사용하여 표준 상태 및 분해되는 표준을 결정하였다. 여과액 분석을 통해 멸균된 PLLA에서 젖산 단량체의 존재 여부를 결정하였다 - 1M 수산화나트륨으로 1시간 처리한 후에도 젖산 올리고머가 검출되지 않았다. PLLA의 크기를 결정하기 위해 겔 투과 크로마토그래피(GPC)라고 하는 크기 배제 크로마토그래피 유형이 사용되었다.

PLLA 샘플은 (1) 밀링 및 비멸균 및 (2) 밀링 및 감마선 멸균의 두 가지 형태였다. 밀링된 PLLA는 젖산 함량, PLLA 중합체의 분자량 분포 및 고압멸균 효과에 대해 특성화되었다.

"분해된 필터 잔류물"의 저분자량은 90℃에서 2주 동안 분해 후 육안으로 관찰된 CH2Cl2에서의 높은 PLLA 불용성 때문이다. 그 이유는 분해시 비정질 PLLA/결정질 PLLA 사이의 비율 변화 및 유리 전이 온도 초과에서 최종 재결정화 때문일 수 있다. 결정질 PLLA는 CH2Cl2에서 덜 용해되고 짧은 고분자 사슬만 샘플 제조 단계에서 용액에 들어갈 수 있다. 대안은 PLLA의 비정질 부분을 우선적으로 분해하여 비분해 잔류물을 높은 결정질로 남기는 것일 수 있다.

“분해된 필터 잔류물”의 저분자량은 90℃에서 2주 동안 분해 후 육안으로 관찰된 CH2Cl2에서의 높은 PLLA 불용성으로 인한 것으로, 비멸균된 샘플에 대해 고온 분해시 PLLA 결정도 변화로 유사한 설명을 할 수 있다.

일반적인 내용은 다음과 같다:

● 90℃에서 분해된 샘플의 잔류물의 일부는 디클로로메탄에 용해되지 않는다.

● 90℃에서 분해된 샘플의 경우 고분자량 중합체는 여전히 고체상으로 남아 있는 반면 중합체의 저분자량 분획만 가용화된다.

● 출발물질 PLLA 분말 및 미분해 샘플의 경우 용해도에 문제가 없었다

분해된 비멸균된 PLLA와 분해된 멸균 PLLA 간의 차이는 단일 차트에서 확인할 수 있으며 - 분해된 필터 잔류물의 양은 분해된 비멸균된 PLLA의 경우 37%이고 분해된 멸균 PLLA의 경우 50%였다 - 이는 0.2 μm 필터를 사용한 분해된 샘플의 질량 균형에 해당한다 (90℃에서 2주 동안 분해가 발생함). 그러나 두 세트 실험 모두 100% 초과의 총 PLLA 회수율을 얻었으며(젖산 단량체 + 필터 잔류물), 이는 실험 오류에 기인한다. 이후 실험에서, 여과 절차가 조정되었고 여과액 부피에 대한 보다 정확한 후속조치를 채택하였다.

탈이온수 내 비멸균된 PLLA 및 탈이온수 내 멸균된 PLLA에 대해 추가 실험을 수행하였고 - (1) 40℃에서 4일 동안 분해 및 (2) 125℃에서 8분 동안 고압멸균 처리된 샘플을 평가하였다. 결과는 다음과 같다:

● 40℃에서 검출가능한 젖산 단량체가 없는 제한된 분해가 있었다

● 40℃에서 4일 동안 분해 후 PLLA 필터 잔류물의 용해도가 만족스러웠다(아주 소량만 불용성이었다 - 잠재적인 불순물)

● 고압멸균시 제한된 분해가 있었다

● 고압멸균 후 PLLA 필터 잔류물의 용해도는 만족스러웠으며 - 아주 소량만 불용성이었다

● 다양한 경우의 멸균 및 비멸균 PLLA에 대해 얻은 GPC 결과의 재현성이 우수하였다.

40℃에서 고압멸균 및 후속 30일 보관시 다른 완충액에서 PLLA 안정성 평가

필터 잔류물에서 PLLA 회수율과 관련하여, 첨가된 동결건조 분말 367.5 mg 각각에서 150 mg의 PLLA를 가정하였다. 그러나 SCULPTRA 샘플에서 PLLA 함량의 변동은 +/- 2%이었으며, 따라서 SCULPTRA 샘플의 필터 잔류물 내 PLLA가 더 적으면 PLLA 분해의 결과보다 초기 PLLA 함량 변동의 결과일 가능성이 더 크다.

pH 6.2 완충액, 50mM 높은 완충 용량 완충액 및 낮은 PLLA 로딩 10 mg/mL 샘플은 우수한 안정성을 나타냈다. 필터 잔류물의 분자량에 관한 일차 관찰내용은 다음과 같다: (1) 해당 참조군과 비교하여 모든 샘플의 분자량이 감소하였고; (2) pH 6.2의 완충액 및 pH 약 6의 물에서 제조된 샘플의 경우 pH 7.3의 완충액에서 제조된 샘플보다 분자량 감소가 약간 더 적었고; 그리고 (3) 3 mg/mL 리도카인을 함유하는 샘플의 경우 분자량이 상당히 감소하였다.

리도카인을 포함하는 샘플의 분자량이 상당히 감소한다는 관점에서, 실험을 반복했으며 리도카인을 함유하는 새로 혼합된 샘플의 결과 데이터에서 양호한 재현성을 보였다.

물에서 리도카인은 양성자화된 형태와 평형을 이룬다. pka 미만의 pH에서 양성자가 우세하여 리도카인의 산성 가수분해가 발생한다. 고압멸균된 리도카인 함유 샘플과 비교하여 비고압멸균된 리도카인 함유 샘플을 이용한 GPC 크로마토그래피는 비고압멸균된 리도카인 함유 샘플이 고압멸균된 리도카인보다 더 빠른 시점에 나오는 GPC 출력을 갖는 크기 이동을 나타낸다. PLLA 입자는 소수성이며 밀도가 물보다 유의하게 높을 수 있다(밀도는 입자 다공성에 따라 다름). PLLA 현탁액의 콜로이드 안정성은 다음과 같은 기능성 성분에 의해 향상될 수 있다.

● 안정제 - 예를 들어 PLLA 입자에 흡착하고 PEO 기를 벌크 용액에 노출시키는 중합체를 사용하여, 입자 간의 소수성 상호작용으로 인한 응집 방지

● 증점제 - 하이드로겔 유형의 구조 형성을 통해 완충 용액의 점도를 증가시켜 침전을 방지 또는 감속

일부 양태에서, 유리한 완충 시스템은 다음을 포함한다:

● 10mM 인산염 완충액 + NaCl, pH 6.2 + 3mg/mL 리도카인

실시예 6

거품발생 및 침전 감소

즉시 사용가능한 제품에서의 거품발생은 매우 문제가 될 수 있다. 핵심 SCULPTRA 조성물은 PLLA, 만니톨 및 CMC를 포함하며 샘플은 거품을 일으킬 수 있다.

도 3은 거품발생에 대한 PS80의 영향을 나타낸다 - SCULPTRA는 유의한 PLLA 거품발생을 나타내고, SCULPTRA + 0.1% PS80은 더 적은 PLLA 거품발생을 나타내며, SCULPTRA + 1% PS80은 임의의 뚜렷한 PLLA 거품발생이 나타나지 않는 것으로 보인다.

표 2: 샘플 변동 및 거품발생.

표 2에 설명된 샘플에 해당하는 샘플 바이알의 시각적 식별은 PLLA 거품발생이 동결건조 공정, 만니톨의 존재 또는 CMC의 존재와 관련이 없음을 분명히 한다.

또한, 입자의 크기 및 입자의 모양은 PLLA 거품발생을 좌우하는 것으로 보이지 않는다. 도 4는 글리세롤이나 PEG 400 모두 PLLA 거품발생을 완화할 수 없음을 시사한다.

표 3: 샘플 변동 및 침전

도 5는 표 3의 샘플 S2, P1, P2, P3 및 P4에 대한 거품발생 및 침전 정도를 식별한다.

Turbiscan 후방산란 및 투과율은 샘플의 다양한 상(phase) - 침전상, 중간상 및 거품상을 평가하기 위해 사용되었다(도 6).

점도 조절제 및 PS80의 영향은 중간상에 대한 투과율 결과에서 뚜렷하다(도 7). 샘플은 점도 조절제가 첨가되면 침전 속도가 느려짐을 나타내고, CMC는 유의한 영향을 나타내며 만니톨의 영향은 무시할 수 있다. PS80은 침전 속도에 작은 영향을 미친다. 후방산란 결과는 투과율 결과보다 덜 두드러진다.

SCULPTRA 샘플에 PS80을 첨가하면 거품발생이 유의하게 감소한다(도 8). PS80 연구에 따르면 PLLA 거품발생을 나타내는 샘플에 0.1% 내지 1%의 첨가는 진탕 후 거품이 빠르게 사라짐을 나타낸다.

표 4: 8개의 SCULPTRA/PLLA 샘플

표 4의 PA-1 내지 PA-6 샘플은 10mM PBS, pH 6.2 및 3 mg/mL 리도카인 내에 있다.

도 9는 8개의 SCULPTRA/PLLA 제제, 특히 각 제제의 중간상에 대한 투과율 값을 도시한다. 도면 우측의 화살표는 22시간 후 SCULPTRA의 값이 ~40% 투과율임을 나타낸다. CMC 함유 샘플의 보관 시간으로 인한 큰 차이는 없었다. 버퍼링된 샘플에서 큰 차이가 없었다. PS80이 존재하는 경우에 투과율이 감소했는데, 이는 중간상으로 들어가는 거품의 입자가 감소하여 탁도가 증가했기 때문일 수 있다.

도 10은 8개의 SCULPTRA/PLLA 제제, 특히 각 제제의 거품상에 대한 후방산란 값을 도시한다. 도면 우측의 화살표는 22시간 후 SCULPTRA의 값이 ~45% 후방산란임을 나타내며 - PS80이 존재하는 경우와 큰 차이가 있다. PS80이 존재하는 경우, 거품이 빠르게 부서진다.

CMC는 적어도 부분적으로 점도로 인해 PLLA 입자의 침전을 방지하는 데 도움이 되지만, CMC는 PLLA 거품발생과 관련이 없다. PS80을 첨가하면 PLLA 및 CMC 만의 혼합물과 비교하여 PLLA 거품발생을 방지하고 PLLA 입자의 침전 속도를 늦추는 역할을 한다.

* * * * *

본원에서 예시적으로 설명된 방법은 본원에서 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 적합하게 실시될 수 있다. 따라서 예를 들어 “포함하는(comprising)”, “포함하는(including)”, “함유하는(containing)” 등의 용어는 제한 없이 광범위하게 읽어야 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로 사용되었으며, 이러한 용어 및 표현을 사용하여 도시되고 설명된 특징 또는 그 일부에 대한 어떠한 등가물도 배제하려는 의도는 없다. 청구된 개시내용의 범위 내에서 다양한 수정이 가능하다고 인식된다. 따라서, 비록 본 개시내용이 바람직한 구현예 및 선택적인 특징에 의해 구체적으로 개시되었더라도, 본원에 개시된 그 안에 구현된 개시내용의 수정 및 변동은 당업자에 의지될 수 있고, 그러한 수정 및 변동은 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.

본원에서 개시내용은 광범위하고 일반적으로 설명되었다. 일반적인 개시내용에 속하는 보다 좁은 종 및 아속 그룹 각각은 또한 방법의 일부를 구성한다. 여기에는 삭제된 자료가 본원에서 구체적으로 인용되었는지 여부에 관계없이, 속(genus)에서 주제를 제거하는 단서 또는 부정적인 제한이 있는 방법에 대한 일반적인 설명이 포함된다. 본 기술은, 본 기술의 개별 양태에 대한 단일 예시로 의도된 본 출원에서 설명되는 특정 구현예의 관점에서 제한되지 않는다. 본 기술의 많은 수정 및 변동은 그 정신 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있으며, 이는 당업자에게 명백할 것이다. 본원에서 열거된 것에 더하여, 본 기술의 범위 내에서 기능적으로 동등한 방법 및 장치는 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정 및 변동은 본 기술의 범위에 속하는 것으로 의도된다. 이러한 본 기술은 당연히 변화될 수 있는 특정 방법, 시약, 화합물 조성 또는 생물학적 시스템으로 제한되지 않음을 이해해야 한다. 본원에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 설명하기 위한 것이며, 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.

당업자는 본 개시내용이 과제를 수행하고 언급된 결과 및 이점뿐만 아니라 그 안에 내재하는 것들을 얻는데 적합하다는 것을 쉽게 인식할 수 있다. 그 안에서의 수정 및 다른 용도가 당업자에게 발생할 것이다. 이러한 수정은 본 개시내용의 정신에 포함되고 본 개시내용의 비제한적인 구현예를 제시하는 청구범위의 범위에 의해 정의된다.

또한, 본 개시내용의 특징 또는 양태가 마쿠쉬(Markush) 그룹의 관점으로 설명되는 경우, 당업자는 본 개시내용이 마쿠쉬 그룹의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위 그룹의 관점으로도 설명된다는 것을 인식할 것이다.

본원에서 인용된 모든 참조 문헌, 기사, 간행물, 특허, 특허 공개 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 포함된다.

그러나 본원에서 인용된 참조 문헌, 기사, 간행물, 특허, 특허 공개 및 특허 출원에 대한 언급은 그들이 유효한 선행 기술을 구성하거나 세계 모든 국가에서 공통된 일반 지식의 일부를 형성한다는 인정 또는 제안 형식이 아니며 그렇게 받아들여서도 안된다.

Claims

(a) 락트산 중합체, 글리콜산 중합체 및 락트산-글리콜산 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 비-동물 기원의 적어도 하나의 중합체의 미소구체(microsphere) 또는 미세입자;
(b) 물 및 셀룰로오스-유도체 겔화제를 포함하는 하이드로겔; 및
(c) 0.05 중량% 내지 1 중량% 양의 폴리소르베이트 80
를 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 중합체가 폴리-L-락트산, 폴리-D-락트산 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 락트산인 조성물.
제2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 중합체가 폴리-L-락트산인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 중합체가 5 mg/mL 내지 50 mg/mL의 양으로 존재하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 셀룰로오스-유도체 겔화제가 카르복시메틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 조성물.
제5항에 있어서, 상기 셀룰로오스-유도체 겔화제가 카르복시메틸셀룰로오스인 조성물.
제6항에 있어서, 상기 카르복시메틸셀룰로오스가 소듐 카르복시메틸셀룰로오스인 조성물.
제6항에 있어서, 상기 셀룰로오스-유도체 겔화제가 0.5 중량% 내지 4 중량%의 양으로 존재하는 조성물.
제8항에 있어서, 상기 셀룰로오스-유도체 겔화제가 2 중량%의 양으로 존재하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 폴리소르베이트 80이 0.05 중량%의 양으로 존재하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물이 100 mPas 미만의 점도를 나타내는 조성물.
제11항에 있어서, 상기 조성물이 60 mPas 미만의 점도를 나타내는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물이 5 내지 45 mPas의 점도를 나타내는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 셀룰로오스-유도체 겔화제 및 폴리소르베이트 80 사이의 비가 100:1 내지 1:1인 조성물.
제14항에 있어서, 상기 셀룰로오스-유도체 겔화제 및 폴리소르베이트 80 사이의 비가 50:1 내지 10:1인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 미소구체 또는 미세입자가 생체흡수성인 조성물.
제16항에 있어서, 상기 미소구체 또는 미세입자가 약 1년 내지 약 3년의 기간 내에 생체흡수성인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물이 미소구체 또는 미세입자를 5 내지 20 mg/mL의 농도로 포함하는 조성물.
제18항에 있어서, 상기 조성물이 미소구체 또는 미세입자를 17 내지 18 mg/mL의 농도로 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 미소구체 또는 미세입자의 크기가 약 20 내지 100 μm인 조성물.
제20항에 있어서, 상기 미소구체 또는 미세입자가 약 40 μm 크기의 중위 크기를 나타내는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 미소구체 또는 미세입자가 50 내지 500 kDa의 분자량을 나타내는 조성물.
제22항에 있어서, 상기 미소구체 또는 미세입자가 50 내지 200 kDa의 분자량을 나타내는 조성물.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 국소 마취제를 추가로 포함하는 조성물.
제24항에 있어서, 상기 국소 마취제가 아미드형 또는 에스테르형 국소 마취제인 조성물.
제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 국소 마취제가 부피바카인, 부타닐리카인, 카르티카인, 신초카인(디부카인), 클리부카인, 에틸 파라피페리디노아세틸아미노벤조에이트, 에티도카인, 리그노카인(리도카인), 메피바카인, 옥세타자인, 프릴로카인, 로피바카인, 톨리카인, 트리메카인, 바도카인, 아르티카인, 레보부피바카인, 아밀로카인, 코카인, 프로파노카인, 클로르메카인, 시클로메티카인, 프록시메타카인, 아메토카인(테트라카인), 벤조카인, 부타카인, 부톡시카인, 부틸 아미노벤조에이트, 클로로프로카인, 디메토카인(라로카인), 옥시부프로카인, 피페로카인, 파레톡시카인, 프로카인(노보카인), 프로폭시카인 및 트리카인; 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 무균인 조성물.
제27항에 있어서, 무균이 조사(irradiation) 또는 가열 멸균에 의해 달성되는 조성물.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 염화나트륨, 인산 완충액 및 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 조성물.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 0.9% w/v의 염화나트륨 농도를 나타내는 조성물.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 주사가능한 조성물.
제31항에 있어서, 상기 주사가능한 조성물이 주사가능한 임플란트인 조성물.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 사전충전(pre-filled) 주사기 또는 바이알.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 주사가능한 임플란트.
제34항에 있어서, 상기 주사가능한 임플란트가 이를 필요로 하는 대상체의 신체로의 피내(intradermal) 또는 피하(subcutaneous) 주사를 위한 주사가능한 임플란트.
제 1항 내지 제 32항 중 어느 한 항의 조성물을 대상체에 주사하는 것을 포함하는, 수복(reparative) 또는 미용 피부과적 치료를 수행하는 방법.
제36항에 있어서, 상기 주사가 피내(intradermal), 진피하(subdermal), 피하(subcutaneous), 근육내(intramuscular), 근육하(submuscular) 또는 잇몸내(intragingival)인 방법.
제36항에 있어서, 상기 주사가 구강의 하나 이상의 조직 내인 방법.
제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주사가 진피 충전, 신체 윤곽형성, 안면 윤곽형성 및 잇몸 충전을 위한 것인 방법.
제39항에 있어서, 진피 충전이 주름 충전, 잔주름 충전, 피부 균열 충전, 흉터 충전 및 이들의 조합으로부터 선택되는 방법.
제39항에 있어서, 잇몸 충전이 치아의 기저부 사이의 틈을 충전하는 것을 포함하는 방법.
제39항에 있어서, 안면 및 신체 윤곽형성이 구조적 특징의 공표; 오목 기형의 교정; 연령 관련 안면 주름 교정; 및 노화, 부상, 및 안면 또는 신체의 후천적 또는 선천적 기형으로 인한 안면 및 신체의 경조직 또는 연조직 윤곽 결함의 확대 또는 수복으로부터 선택되는 방법.