CN107320770A - 一种注射植入剂 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种副作用减轻的注射植入剂，该注射植入剂包括基本不含利多卡因的聚乳酸①微球Ⅰ、含利多卡因颗粒且基本0级连续释药10至14天的聚乳酸②微球Ⅱ及羟乙基淀粉。上述注射植入剂释药性能改善、副作用减轻，并具有较高通针性能、复溶（重构）性能。

Description

一种注射植入剂
技术领域
本发明涉及一种注射植入剂。具体来说，涉及一种性能优异的聚乳酸注射植入剂。
技术背景
聚乳酸（polylactide, PLA）及其共聚物是一类高分子聚合材料，具有优良的生物相容性和生物可降解性，最终降解产物是二氧化碳和水，中间产物乳酸也是体内正常糖代谢的产物，所以不会在重要器官聚集，对人体无毒、无刺激。经美国食品药品管理局（FDA）批准认可，已成为一种备受关注的可生物降解的生物医用高分子材料。广泛地应用于骨科内固定材料、骨替代材料、医用缝线、药物载体、组织工程支架、生物引导膜等不同领域。
PLA制剂Sculptra已被美国食品药品管理局（FDA）批准其美容用途，用于改善法令纹(笑纹)等皱纹的成效，其适应症包括减退法令纹(虎纹)、减退嘴角纹、减退面颊皱纹、饱满下陷额侧、抚平泪沟、收紧腮腺、饱满太阳穴、任何需填充饱满的位置。
PLA制剂（Sculptra）有较大的副作用，主要副作用包括：注射部位附近出现触痛、发红、肿胀或瘀青，通常维持数天。有时在皮下可能形成可触摸的粒粒或肿块，此副作用大多会随时间慢慢消失；注射后会有些微出血、疼痛、在注射点出现局部红肿现象、瘀血、轻微肿胀，7天左右可复原。
为了减轻使用PLA制剂（Sculptra）引起的疼痛，有人把它与利多卡因合用。然而，利多卡因麻醉效果难以维持数天，需制成缓释制剂。
中国专利ZL200780046957.8缓释组合物，其中水溶性生理括性肽实质上均匀地分散于包含乳酸聚合物或其盐的微囊中，且所包含的所述生理活性物质的量为总微囊的15至35wt/wt%，且乳酸聚合物的重均分子量【Mw】为约1 1.000至约27 ,000，其特征在于具有高含量的生理活性物质，并抑制给药后一天内的初始过量释放，和具有长期的稳定药物缓释，以及其制备方法。该专利揭示的缓释制剂释药时间过长。
中国专利CN97197425.X揭示了一种关于可局部给药，可生物降解和持续积放的用于治疗牙周炎的药物组合物及其制备方法，它能长时间显示出连续药效，通过控制积放时间和通过制药而长时间保持在牙周袋中，其中它们的制法如下（i）制造含生理活性物质的微球，(ii)制造微球与水溶性聚合物如多糖类的混合物，( iii)将混合物制成胶片或条带形式的混合物或／和(iv)用阳离子水溶液如钙和钡涂覆胶片和条带。该药物组合物能够容易地利用镊子给药，副作用很小和以最小剂量释放活性物质使药效最大化，以及使病人感到舒适。该专利揭示的缓释制剂释药行为（速率）一定程度受药物不溶性颗粒大小的影响。
因此，现实中还需要性能改善或副作用减轻的聚乳酸注射植入剂。
发明内容
本发明涉及一种（释药）性能改善或副作用减轻（红肿及淤血快速消除、不良反应发生率降低）的注射植入剂，该注射植入剂包括基本不含利多卡因的聚乳酸微球Ⅰ、含利多卡因颗粒且基本0级连续释药10至14天的聚乳酸微球Ⅱ及羟乙基淀粉,
上述聚乳酸包括L－聚乳酸，D－聚乳酸，及DL－聚乳酸，较佳地为L－聚乳酸，其重均分子量为5万至30万，较佳地8万至20万，更佳地10万至15万，
上述聚乳酸包括L－聚乳酸，D－聚乳酸，及DL－聚乳酸，较佳地为L－聚乳酸，其重均分子量为0.6万至1万，较佳地0.6万至0.8万，
上述利多卡因颗粒的（平均）粒径为5nm为至50nm，较佳地为5nm为至40nm，更佳地为5nm为至30nm，最佳地为5nm为至20nm，
上述羟乙基淀粉平均分子量为100000至200000，取代度为0.3至0.6，优选其平均分子量为130000±20000（重均分子量）取代度为0.4±0.05，
上述聚乳酸微球Ⅰ或Ⅱ的（平均）粒径为1微米为至100微米，较佳地为1微米为至70微米，更佳地为1微米为至40微米，最佳地为1微米为至10微米。
上述微球Ⅰ与上述微球Ⅱ用量重量比为1∶0.01至0.5，较佳地为1∶0.03至0.3，更佳地为1∶0.05至0.2，最佳地为1∶0.1至0.2。
上述微球Ⅰ与上述羟乙基淀粉用量重量比为1∶0.01至0.5，较佳地为1∶0.03至0.3，更佳地为1∶0.05至0.2，最佳地为1∶0.1至0.2。
上述利多卡因颗粒在微球Ⅱ中的用量为总微球Ⅱ的5至35wt/wt%，较佳地为10至30wt/wt%，更佳地为15至30wt/wt%，最佳地为25至30wt/wt%。
上述注射植入剂还可包含一种除羟乙基淀粉以外的添加剂，特别是一种填充剂或释稀剂（如甘露醇、乳糖、甘氨酸），上述添加剂的用量为上述聚乳酸用量的1至500%，较佳地3至300%，更佳地为5至200%。
本发明涉及的注射植入剂，相对以往的注射植入剂，副作用明显减轻，红肿及淤血消除时间大幅缩短，药物基本为0级释放，疼痛及刺激反应率大幅下降。
本发明涉及的纳米级利多卡因颗粒较微米级释药速率更快，更稳定，且批间差异更小。
本发明涉及的羟乙基淀粉，对聚乳酸微球起分散作用，更重要的是，相对其他分散剂如羧甲基纤维素(钠)，可明显降低聚乳酸利及多卡因对机体的刺激反应。
相对其他分散剂如羧甲基纤维素(钠)，本发明涉及的羟乙基淀粉具有无刺激性，可在体内快速降解，较高浓度下具有较低的粘度及极好的助分散效果，有利于重构成混悬液的通针性及重构性。
上述注射植入剂制备方法包含如下步骤：
1）、制备上述聚乳酸微球Ⅰ；
2）、制备上述含利多卡因颗粒且基本0级连续释药10至14天的聚乳酸微球Ⅱ；
3）、制备上述羟乙基淀粉水凝胶液；
4）、将上述微球Ⅰ、Ⅱ分散于上述羟乙基淀粉水凝胶液中成混悬液；
5）、将上述混悬液冷冻干燥成固态物(温度25℃下)。
其中，制备上述聚乳酸微球Ⅰ的方法包括：
1）、将可生物降解的聚合物PLA溶入可挥发性溶剂（例如卤代烃（如氯仿和二氯甲烷），芳香烃（如甲苯，邻二甲苯，间二甲苯和对二甲苯），和环醚（如四氢呋喃，丙酮， N，N-二甲基甲酰胺））中得溶液1，较佳地，冷却到20℃以下；
2）、将含乳化剂的水溶液与溶液1混合，并制成乳液；
3）、挥去上述乳液中的可挥发性溶剂得上述聚乳酸微球Ⅰ混悬液；
4）、过滤上述混悬液得上述聚乳酸微球Ⅰ，用纯净水洗净，并挥去水分即可。
其中，制备含上述利多卡因颗粒且基本0级连续释药10至14天的聚乳酸微球Ⅱ的方法包括：
1）、将盐酸利多卡因及上述羟乙基淀粉溶于纯净水中得溶液2；
2）、滴加氢氧化钠水溶液于溶液2得利多卡因纳米溶胶；
3）、将可生物降解的聚合物PLA溶入可挥发性溶剂（例如卤代烃（如氯仿和二氯甲烷），芳香烃（如甲苯，邻二甲苯，间二甲苯和对二甲苯），和环醚（如四氢呋喃，丙酮， N，N-二甲基甲酰胺））中得溶液3，较佳地，冷却到20℃以下；
4）、将利多卡因纳米溶胶与溶液3混合，加入乳化剂，并制成乳液；
5）、挥去上述乳液中的可挥发性溶剂得含上述利多卡因聚乳酸颗粒Ⅱ混悬液；
6）、过滤上述混悬液得含上述利多卡因聚乳酸颗粒Ⅱ，用纯净水洗净，并挥去水分即可。
附图说明
附图1：实施例1及其对照例1-1注射植入剂体外释放试验。
附图2：实施例5及其对照例5-1注射植入剂体外释放试验。
实施例
下非选择性实施例进一步描述了本发明范围内的优选实施例。在本发明的范围内这些实施例还可有许多变化。
实施例1
其组成（组方）如下：
L－聚乳酸微球Ⅰ 250mg
含50mg利多卡因的L－聚乳酸微球Ⅱ 150mg
羟乙基淀粉 50mg
甘露醇 250mg
其中，L－聚乳酸：重均分子量为8～14万，（平均）粒径为10～50微米；
L－聚乳酸：重均分子量为0.6～0.8万，（平均）粒径为10～25微米；
利多卡因颗粒的（平均）粒径为5n～50nm；
羟乙基淀粉平均分子量为180000（重均分子量）取代度为0.42。
制备方法：
一、制备聚乳酸微球Ⅰ：
1）、将可生物降解的聚合物PLA溶入其10倍重量的可挥发性溶剂二氯甲烷中得溶液1，冷却到20℃以下；
2）、将相当于3倍体积于溶液1的含8%（wt/wt）的乳化剂吐温80的水溶液与溶液1混合，并制成乳液；
3）、挥去上述乳液中的可挥发性溶剂得上述聚乳酸微球Ⅰ混悬液；
4）、过滤上述混悬液得上述聚乳酸微球Ⅰ，用纯净水洗净，并挥去水分即可。
二、制备聚乳酸微球Ⅱ：
1）、将盐酸利多卡因及其40%重量的羟乙基淀粉（平均分子量为250000±50000（重均分子量），取代度为0.4±0.05）溶于其总重量30倍的纯净水中得溶液2；
2）、滴加2%氢氧化钠水溶液于溶液2使其pH值约8得利多卡因纳米溶胶；
3）、将可生物降解的聚合物PLA溶入其10倍重量的可挥发性溶剂二氯甲烷中得溶液3，冷却到20℃以下；
4）、将利多卡因纳米溶胶与溶液3混合，加入8%（wt/wt）乳化剂吐温80，并制成乳液；
5）、挥去上述乳液中的可挥发性溶剂得含上述利多卡因聚乳酸颗粒Ⅱ混悬液；
6）、过滤上述混悬液得含上述利多卡因聚乳酸颗粒Ⅱ，用纯净水洗净，并挥去水分即可。
三、制备3%（wt/wt）的羟乙基淀粉水凝胶液；
四、将上述微球Ⅰ、Ⅱ分散于上述羟乙基淀粉水凝胶液中成混悬液；
五、上述混悬液的固体被冷冻干燥成固态物(温度25℃下)。
对照例1-1
其组成（组方）除以下不同外，其他均与实施例1相同：
其中利多卡因颗粒的（平均）粒径为300nm～5μm。
其制备方法：
一、制备聚乳酸微球Ⅰ：
1）、将可生物降解的聚合物PLA溶入其10倍重量的可挥发性溶剂二氯甲烷中得溶液1，冷却到20℃以下；
2）、将相当于3倍体积于溶液1的含8%（wt/wt）的乳化剂吐温80的水溶液与溶液1混合，并制成乳液；
3）、挥去上述乳液中的可挥发性溶剂得上述聚乳酸微球Ⅰ混悬液；
4）、过滤上述混悬液得上述聚乳酸微球Ⅰ，用纯净水洗净，并挥去水分即可。
二、制备聚乳酸微球Ⅱ：
1）、将利多卡因粉末分散于其40%重量的羟乙基淀粉（与实施例1相同，平均分子量为250000±50000（重均分子量），取代度为0.4±0.05）己溶于二者总重量30倍的纯净水中的溶胶得利多卡因悬液2；
2）、将可生物降解的聚合物PLA溶入其10倍重量的可挥发性溶剂二氯甲烷中得溶液3，冷却到20℃以下；
3）、将利多卡因悬液2与溶液3混合，加入8%（wt/wt）乳化剂吐温80，并制成乳液；
4）、挥去上述乳液中的可挥发性溶剂得含上述利多卡因聚乳酸颗粒Ⅱ混悬液；
5）、过滤上述混悬液得含上述利多卡因聚乳酸颗粒Ⅱ，用纯净水洗净，并挥去水分即可。
三、制备3%（wt/wt）的羟乙基淀粉水凝胶液；
四、将上述微球Ⅰ、Ⅱ分散于上述羟乙基淀粉水凝胶液中成混悬液；
五、上述混悬液的固体被冷冻干燥成固态物(温度25℃下)。
对照例1-2
其组成（组方）及制备方法除以下不同外，其他均与实施例1相同：
其中羟乙基淀粉被羧甲基纤维素，其重均分子量为27万，其中羧甲基取代度为0.92，其中和度为 61.8%，被中和成钠盐，其他均与实施例1相同。
实施例2
其组成（组方）如下：
L－聚乳酸微球Ⅰ 150mg
含20mg利多卡因的L－聚乳酸微球Ⅱ 100mg
羟乙基淀粉 30mg
乳糖 150mg
其中，L－聚乳酸：重均分子量为13～16万，（平均）粒径为40～60微米；
L－聚乳酸：重均分子量为0.6～0.8万，（平均）粒径为10～15微米；
利多卡因颗粒的（平均）粒径为5nm为至30nm；
羟乙基淀粉平均分子量为160000（重均分子量）取代度为0.4。
制备方法：
与实施例1相同。
实施例3
其组成（组方）如下：
L－聚乳酸微球Ⅰ 150mg
含20mg利多卡因的L－聚乳酸微球Ⅱ 100mg
羟乙基淀粉 30mg
乳糖 150mg
其中，L－聚乳酸：重均分子量为13～16万，（平均）粒径为40～60微米；
L－聚乳酸：重均分子量为0.6～0.8万，（平均）粒径为10～15微米；
利多卡因颗粒的（平均）粒径为5nm为至30nm；
羟乙基淀粉平均分子量为120000（重均分子量）取代度为0.4。
制备方法：
与实施例1相同。
实施例4
其组成（组方）如下：
L－聚乳酸微球Ⅰ 150mg
含20mg利多卡因的L－聚乳酸微球Ⅱ 100mg
羟乙基淀粉 30mg
乳糖 150mg
其中，L－聚乳酸：重均分子量为13～16万，（平均）粒径为40～60微米；
L－聚乳酸：重均分子量为0.6～0.8万，（平均）粒径为10～15微米；
利多卡因颗粒的（平均）粒径为5nm为至30nm；
羟乙基淀粉平均分子量为200000（重均分子量）取代度为0.4。
制备方法：
与实施例1相同。
对照例2～4-1
其组成（组方）及制备方法除以下不同外，其他均与实施例4相同：
其中利多卡因颗粒的（平均）粒径为200nm～2μm；
制备方法：
与对照例1-1相同。
对照例2～4-2
其组成（组方）及制备方法除以下不同外，其他均与实施例4相同：
其中羟乙基淀粉被羧甲基纤维素，其重均分子量为25万，其中羧甲基取代度为0.95，其中和度为 60%，被中和成钠盐。
实施例5
其组成（组方）如下：
L－聚乳酸微球Ⅰ 300mg
含25mg利多卡因的L－聚乳酸微球Ⅱ 100mg
羟乙基淀粉 40mg
甘氨酸 250mg
其中，L－聚乳酸：重均分子量为20～30万，（平均）粒径为50～80微米；
L－聚乳酸：重均分子量为0.7～1万，（平均）粒径为5～15微米；
利多卡因颗粒的（平均）粒径为5nm为至20nm；
羟乙基淀粉平均分子量为100000（重均分子量）取代度为0.38。
制备方法：
与实施例1相同。
对照例5-1
其组成（组方）及制备方法除以下不同外，其他均与实施例5相同：
其中利多卡因颗粒的（平均）粒径为200nm～2μm；
制备方法：
与对照例1-1相同。
对照例5-2
其组成（组方）及制备方法除以下不同外，其他均与实施例5相同：
其中羟乙基淀粉被羧甲基纤维素，其重均分子量为25万，其中羧甲基取代度为0.95，其中和度为 60%，被中和成钠盐。
测试例
测试例1：体外释放试验
在振摇水浴中，在37℃,pH7.4的10毫升10毫摩尔的磷酸缓冲液测试上面实施例或对照例的样品。根据时间，通过测量UV吸收分析释放药物的量。图1、2显示了结果。
结果显示，实施见实施例释药性能优于对照例。
测试例2：治疗面部皱纹的临床试验
研究方法：从因面部皱纹就诊的患者中挑选200例。并随机分为两组，每组100例。试验组接受聚L乳酸微球实施例样品注射填充治疗，对照组接受聚L乳酸微球对照例样品注射填充治疗。行血常规、尿常规、肝肾功能及心电图检查，签治疗同意书。术前建立照片档案术后于1周，2周、4周、16周、24周回访。对比两组的治疗效果和有无并发症，以及对比术前的血、尿试验及心电图观察安全性。
结果：1）、试验组术后红肿及淤血均于2-5天内消除, 对照组术后红肿及淤血均于7-9天内消除。
2）、对照组及试验组治疗后的血、尿试验及心电图均无异常变化。
3）、疼痛,红肿、肿块(粒) 、肿胀等不良反应发生率见表1、2。
表1 1天、10天内疼痛,红肿、肿块(粒) 、肿胀等不良反应发生率（%）
表2 1天、10天内红肿、肿块(粒) 、肿胀等不良反应发生率（%）
测试例3：通针性能测试
原理：
通针性能越好，相同量的混悬液在同一条件下通过同一针头所需时间越少。
方法：
取相同重量的上述实施例及对照例加入用相同量的医用注射用水经相同时间相同方式（如同一振摇方法）复溶（重构）成混悬液，取相同量混悬液装于同一注射器（针头也不变）中，用同等的恒定压力推注射器使其中混悬液排完，测定所需时间。最后计算上述实施例及对照例测得的时间与市售品(Sculptra（derma veil）)测得的时间的比值，以该比值衡量上述实施例及对照例的通针性能，该比值越小，通针性能越强，该比值越大，通针性能越弱。
测试结果见表3
测试例4：复溶（重构）性能（复溶（重构）成混悬液所需时溶解时间）测试
取相同重量的上述实施例及对照例加入用相同量的医用注射用水经相同方式（如同一振摇方法）复溶（重构）成混悬液，记录从加入注射用水时起至无肉眼可见颗粒为止所经历的时间。最后计算上述实施例及对照例测得的时间与市售品(Sculptra（derma veil）)测得的时间的比值，以该比值衡量上述实施例及对照例的复溶（重构）性能，该比值越小，复溶（重构）性能越强，该比值越大，复溶（重构）性能越弱。
测试结果见表3。
表3-1 通针性能及复溶（重构）性能测试结果
实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
通针性能 0.36 0.21 0.39 0.16
复溶（重构）性能 0.38 0.23 0.43 0.18
表3－2 通针性能及复溶（重构）性能测试结果
对照例2-2 对照例5-2 市售品
通针性能 0.72 0.68 0.88
复溶（重构）性能 0.75 0.72 0.90

Claims (11)

1.一种释药性能改善、红肿及淤血快速消除、不良反应发生率降低的注射植入剂，该注射植入剂包括基本不含利多卡因的聚乳酸微球Ⅰ、含利多卡因颗粒且基本0级连续释药10至14天的聚乳酸微球Ⅱ及羟乙基淀粉,
上述聚乳酸其重均分子量为5万至30万，
上述聚乳酸其重均分子量为0.6万至1万，
上述利多卡因颗粒的平均粒径为5nm为至50nm，
上述羟乙基淀粉重均分子量为100000至200000，取代度为0.3至0.6。
2.根据权利要求1的注射植入剂，其特征在于所述聚乳酸其重均分子量为8万至20万，所述聚乳酸其重均分子量为0.6万至0.8万，所述利多卡因颗粒的（平均）粒径为5nm为至20nm，所述羟乙基淀粉重均分子量为130000±20000（重均分子量）取代度为0.4±0.05。
3.根据权利要求1的注射植入剂，其特征在于所述聚乳酸微球Ⅰ或Ⅱ的（平均）粒径为1微米为至100微米。
4.根据权利要求1的注射植入剂，其特征在于所述微球Ⅰ与所述微球Ⅱ用量重量比为1∶0.01至0.5。
5.根据权利要求1的注射植入剂，其特征在于所述微球Ⅰ与所述羟乙基淀粉用量重量比为1∶0.01至0.5。
6.根据权利要求1的注射植入剂，其特征在于所述利多卡因颗粒在微球Ⅱ中的用量为总微球Ⅱ的5至35wt/wt%。
7.根据权利要求1的注射植入剂，其特征在于所述聚乳酸其重均分子量为8万至20万。
8.根据权利要求1的注射植入剂，其特征在于所述聚乳酸其重均分子量为10万至15万。
9.根据权利要求1的注射植入剂的制备方法包含：
1）、制备所述聚乳酸微球Ⅰ；
2）、制备所述含利多卡因颗粒且基本0级连续释药10至14天的聚乳酸微球Ⅱ；
3）、制备所述羟乙基淀粉水凝胶液；
4）、将上述微球Ⅰ、Ⅱ分散于上述羟乙基淀粉水凝胶液中成混悬液；
5）、将上述混悬液冷冻干燥成固态物；
其中，制备上述聚乳酸微球Ⅰ的方法包括：
1）、将可生物降解的聚合物PLA溶入可挥发性溶剂中得溶液1，冷却到20℃以下；
2）、将含乳化剂的水溶液与溶液1混合，并制成乳液；
3）、挥去上述乳液中的可挥发性溶剂得上述聚乳酸微球Ⅰ混悬液；
4）、过滤上述混悬液得上述聚乳酸微球Ⅰ，用纯净水洗净，并挥去水分即可；
其中，制备含上述利多卡因颗粒且基本0级连续释药10至14天的聚乳酸微球Ⅱ的方法包括：
1）、将盐酸利多卡因及羟乙基淀粉溶于纯净水中得溶液2；
2）、滴加氢氧化钠水溶液于溶液2得利多卡因纳米溶胶；
3）、将可生物降解的聚合物PLA溶入可挥发性溶剂中得溶液3，冷却到20℃以下；
4）、将上述利多卡因纳米溶胶与溶液3混合，加入乳化剂，并制成乳液；
5）、挥去上述乳液中的可挥发性溶剂得含上述利多卡因聚乳酸颗粒Ⅱ混悬液；
6）、过滤上述混悬液得含上述利多卡因聚乳酸颗粒Ⅱ，用纯净水洗净，并挥去水分即可。
10.根据权利要求9的制备方法，其特征在于所述可挥发性溶剂选自卤代烃，芳香烃，和环醚。
11.根据权利要求9的制备方法，其特征在于所述可挥发性溶剂选自氯仿、二氯甲烷、、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、四氢呋喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109646718A (zh) * 2019-01-29 2019-04-19 北京颢美细胞基因生物技术有限公司 用于微整形的再生组织基质组合物、制备及应用
CN115350328A (zh) * 2022-08-19 2022-11-18 江苏西宏生物医药有限公司 一种长效微粒iii型胶原蛋白植入剂

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4637905A (en) * 1982-03-04 1987-01-20 Batelle Development Corporation Process of preparing microcapsules of lactides or lactide copolymers with glycolides and/or ε-caprolactones
US20040102468A1 (en) * 2001-02-16 2004-05-27 Gruenenthal Gmbh Utilization of buprenorphine in urinary incontinence therapy
CN101410098A (zh) * 2006-01-23 2009-04-15 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展公司 包括含亲脂性药物的纳米胶囊的微球
CN101444486A (zh) * 2008-06-20 2009-06-03 广东药学院 一种水溶性药物缓释微球及其制备方法和应用
CN101703482A (zh) * 2009-11-20 2010-05-12 济南大学 加兰他敏长效缓释注射微球组合物及其制备方法
CN102688198A (zh) * 2012-06-19 2012-09-26 广州帝奇医药技术有限公司 多肽药物缓释微球制剂及其制备方法
CN102885785A (zh) * 2012-09-26 2013-01-23 复旦大学附属金山医院 含阿霉素纳米药物微球及其制备方法
CN102895197A (zh) * 2012-09-26 2013-01-30 上海交通大学 纳米颗粒混悬液包油-油包油制备微球的方法及缓释微球
CN105727370A (zh) * 2016-02-18 2016-07-06 杭州吉为医疗科技有限公司 一种注射植入剂

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4637905A (en) * 1982-03-04 1987-01-20 Batelle Development Corporation Process of preparing microcapsules of lactides or lactide copolymers with glycolides and/or ε-caprolactones
US20040102468A1 (en) * 2001-02-16 2004-05-27 Gruenenthal Gmbh Utilization of buprenorphine in urinary incontinence therapy
CN101410098A (zh) * 2006-01-23 2009-04-15 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展公司 包括含亲脂性药物的纳米胶囊的微球
CN101444486A (zh) * 2008-06-20 2009-06-03 广东药学院 一种水溶性药物缓释微球及其制备方法和应用
CN101703482A (zh) * 2009-11-20 2010-05-12 济南大学 加兰他敏长效缓释注射微球组合物及其制备方法
CN102688198A (zh) * 2012-06-19 2012-09-26 广州帝奇医药技术有限公司 多肽药物缓释微球制剂及其制备方法
CN102885785A (zh) * 2012-09-26 2013-01-23 复旦大学附属金山医院 含阿霉素纳米药物微球及其制备方法
CN102895197A (zh) * 2012-09-26 2013-01-30 上海交通大学 纳米颗粒混悬液包油-油包油制备微球的方法及缓释微球
CN105727370A (zh) * 2016-02-18 2016-07-06 杭州吉为医疗科技有限公司 一种注射植入剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
段久芳: "《天然高分子材料》", 30 September 2016, 华中科技大学出版社 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109646718A (zh) * 2019-01-29 2019-04-19 北京颢美细胞基因生物技术有限公司 用于微整形的再生组织基质组合物、制备及应用
CN115350328A (zh) * 2022-08-19 2022-11-18 江苏西宏生物医药有限公司 一种长效微粒iii型胶原蛋白植入剂

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