CN104027348B - 用于治疗关节的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种有效注射到病人关节内的组合物，包括：透明质酸和糖胺聚糖的混合物，其中在该混合物形成后的第一时间段内，该混合物具有适于通过注射器注射的第一粘度，以及在第一时间段后具有大于该第一粘度的第二粘度。

Description

用于治疗关节的组合物和方法
本案是申请日为2011年12月27日，申请号为201110443708.0的、发明名称和本发明相同的发明专利申请的分案申请。
发明领域
本发明一般涉及用于治疗关节的组合物和方法。
技术背景
骨关节炎（“OA”），最常见形式的关节炎，是特征在于骨、软骨和关节的滑膜中的退行性（关节逐步衰退）或异常变化的一类关节炎。OA通常特征在于有时伴随炎症的相对关节面的进行性磨损，导致患者的疼痛、肿胀和僵硬。OA可以在对于关节的外伤后、关节的感染后，或仅仅由于衰老在一个或多个关节中发生。此外，存在异常解剖学可能促成OA的早期发展的新出现的证据。
OA的治疗一般涉及锻炼或物理疗法、生活方式改变和镇痛药的组合。乙氨酚一般是用于OA的第一线治疗。对于轻度到中度症状，有效性类似于非类固醇抗炎药（“NSAID”）例如布洛芬。对于更严重的症状，NSAID可以是更有效的。然而，虽然更有效，但NSAID在严重病例中伴随更大的副作用，例如胃肠出血和肾并发症。另一类NSAID，COX-2选择性抑制剂（例如塞来昔布）与NSAID同样有效，但就副作用而言并非更安全。存在可用于局部使用的几种NSAID，包括双氯芬酸。一般地，它们具有比经口施用更少的全身副作用和至少某些疗效。虽然阿片样物质镇痛药，例如吗啡和芬太尼，改善疼痛，但这种利益被频繁的不利事件超过并且因此它们常规不使用。关节内类固醇注射也在OA治疗中使用，并且它们在提供疼痛缓解方面非常有效。然而，疼痛缓解的持久性限制于4-6周，并且存在可以包括侧突软骨损害的不良反应。如果疼痛变得虚弱，那么关节置换手术可以用于改善活动性和生活质量。不存在减慢或逆转该疾病的证明治疗。
对于从简单疼痛缓解剂如乙氨酚或从锻炼和物理疗法未获得足够疼痛缓解的患者，透明质酸（HA）的关节内注射提供另一个治疗选项，以解决有症状的疼痛且延迟关于全关节置换手术的需要。已知天然HA的浓度在患有OA的个体中是缺乏的，并且因此外源HA的关节注射认为补充这些分子且恢复滑液的粘弹性特性。正是这种特性负责润滑且缓冲关节。还存在HA通过与细胞表面受体结合具有生物学活性且在减轻炎症中可能具有作用的证据。不依赖于作用机制，对于在治疗过程后约6个月观察到疼痛缓解。在美国市场上关于HA产品的治疗过程可以范围为单次注射产品到需要3 – 5次每周注射的其他，以达到疼痛缓解的这种持久性。
存在关于使用与一种或多种GAG组合的HA用于治疗OA关节的改善的方法和组合物的需要，且特别是用于治疗关节的改善的方法和组合物的需要，以解决与OA有关的疼痛和结构退化。
发明内容
本发明一般提供了用于治疗关节状况例如骨关节炎和/或与之相关的疼痛的组合物和方法。在一个实施方案中，提供了用于治疗关节的试剂盒，且包括包含透明质酸（“HA”）的第一种组分、包含冻干的糖胺聚糖（“GAG”）的第二种组分、和用于注射第一种和第二种组分的混合物的注射器。虽然可以使用各种GAG，但在一个实施方案中，GAG包含硫酸软骨素。试剂盒还可以包括第三种组分例如葡糖胺，在某些实施方案中，其可以是冻干的。
组分的组成可以改变。在一个实施方案中，当第一种和第二种组分组合以形成混合物时，第一种和第二种组分以按重量计在约1:0.005 - 1:100范围中的第一种组分与第二种组分比值存在于混合物内。在其他方面，透明质酸可以是冻干的。在一个示例性实施方案中，透明质酸具有在约1百万道尔顿（MDa）- 4 MDa范围中的分子量，和至少约5 mg/ml、且更优选至少约7 mg/ml的浓度。试剂盒还可以包括第三种组分，所述第三种组分包含有效溶解第一种和第二种组分的流体。流体可以是例如水、盐水和/或缓冲液。
注射器可以具有各种配置，并且在一个实施方案中，注射器具有含有第一种组分的第一个室、含有第二种组分的第二个容器、和配置为将第二种组分注射到第一个室中的活塞，以混合第一种和第二种组分。在另一个实施方案中，第二种组分可以被置于容器内，并且注射器可以包括含有第一种组分的第一个室和用于使容器与注射器这样可去除地偶联的连接器，从而使得可滑动地被置于注射器的第一个室中的活塞可以将第一种组分注射到容器内，以混合第一种和第二种组分。
在其他方面，提供了用于治疗关节的方法，并且包括组合包含透明质酸的第一种组分与包含冻干的糖胺聚糖的第二种组分，以形成混合物，并且将混合物注射到关节内。糖胺聚糖可以是例如硫酸软骨素。试剂盒还可以包括第三种组分，例如葡糖胺。在某些方面，如果存在的话，葡糖胺可以是冻干的。当组分组合时，混合物的粘度小于在组合前透明质酸的粘度。在另一个实施方案中，透明质酸是冻干的，并且第一种和第二种组分在组合第一种和第二种组分以形成混合物之前或过程中溶解。第一种和第二种组分可以例如在小瓶中组合且抽取到注射器内，这可以用于将混合物注射到关节内。在一个示例性实施方案中，第一种和第二种组分在形成混合物后，例如在混合物形成的约30分钟内抽取到注射器内。在另一个实施方案中，第一种组分被置于注射器中的第一个室内，并且第二种组分被置于注射器中的第二个室内，并且组合第一种和第二种组分包含将第一种组分注射到第二个室内。在另外一个实施方案中，组合第一种和第二种组分包含使具有第一种组分被置于其中的容器与具有第二种组分被置于其中的注射器偶联，并且将第二种组分从注射器注射到容器内。
第一种组分可以具有各种浓度和分子量，但在一个实施方案中，浓度是至少约5mg/ml，并且更优选至少约7 mg/ml，并且分子量在约1 MDa - 4 MDa范围中。在一个示例性实施方案中，第一种和第二种组分以约1:0.005 - 1:100的比值存在于混合物内。
附图说明
在本文中已包括了附图，从而使得上述特征、优点和目的将变得明确且可以详细了解。这些附图构成说明书的部分。然而，应当指出附图举例说明示例性实施方案且不应解释为限制范围。
图1是用于与本发明的组合物和方法一起使用的混合和递送系统的一个实施方案的透视图；和
图2是用于与本发明的组合物和方法一起使用的混合和递送系统的另一个实施方案的透视图。
具体实施方式
一般而言，本发明提供了用于治疗关节状况例如骨关节炎和/或与之相关的疼痛的组合物和方法。该组合物和方法利用与冻干的第二种组分组合的第一种组分，即透明质酸（“HA”），所述第二种组分对于至少暂时减少HA的粘度有效。在一个示例性实施方案中，第二种组分是一种或多种糖胺聚糖（“GAG”），例如硫酸软骨素（“CS”）包括CS4和/或CS6、硫酸皮肤素、肝素、硫酸类肝素和硫酸角质素。组合物可以任选包括其他关节补充物，例如葡糖胺（“GlcN”）。
已发现冻干的GAG的使用具有至少暂时减少HA的粘度的作用，从而使得由冻干的GAG和HA形成的组合物具有（至少暂时）明显小于单独HA的粘度的粘度。虽然希望使用高分子量和高浓度的HA，但HA的粘度随着分子量和浓度增加而明显增加。因此，HA一般以低分子量和浓度使用，以允许手术中混合，或HA在制造过程中混合。在其预期使用的时间之前例如在制造时混合HA可以呈现关于HA组合物的稳定性和贮存期限的问题。冻干的GAG至少暂时有效减少HA的粘度的发现使得能够使用高分子量和浓度的HA，从而允许其与GAG手术中混合，即在手术前立即或在手术过程中混合，并且从而消除任何组合物稳定性和贮存期限问题。这种粘度降低足以允许混合发生而无需使用任何机械辅助，例如涡旋器、混合器或刮刀。因此，存在关于可以妥协无菌性的特定器械或搅拌器的需要，以产生组合HA和CS的制剂。
第一种组分
第一种组分HA可以具有各种制剂且可以以各种浓度和分子量提供。术语“透明质酸”、“透明质烷”和“HA”在本文中可互换使用，以指透明质酸或透明质酸的盐，例如尤其是钠、钾、镁和钙盐。这些术语还预期不仅包括元素（elemental）透明质酸，还包括具有其他微量元素或具有其他元素的各种组成的透明质酸。术语“透明质酸”、“透明质烷”和“HA”包含HA的化学或聚合或交联衍生物。可以对HA进行的化学修饰的例子包括试剂与HA的4个反应基团，即乙酰氨基、羧基、羟基和还原末端的任何反应。在本申请中使用的HA预期包括天然制剂、合成制剂或其组合。HA可以以液体或固体制剂提供，并且HA可以是纯液体形式或以各种浓度在溶剂中。
HA是糖胺聚糖（GAG），并且特别地HA是由交替的葡糖醛酸和N-乙酰葡糖胺单位构成的无分支多糖。它是也在与胶原附着的软骨的细胞外基质中发现的粘弹性材料。特别地，HA是聚集的蛋白聚糖的重要构建组分，这赋予关节软骨的反弹特征。HA不仅帮助维持缓冲关节的软骨强壮和有弹性，它还帮助增加关节润滑滑液的供应。HA异常是结缔组织病症中的共同点。HA因此可以用于预防、治疗或帮助结缔组织病症的手术修复。
HA可以以各种分子量在本发明的组合物和方法中使用。因为HA是聚合分子，所以HA组分可以显示出一系列分子量，并且HA的模态分子量式的几乎任何平均值可以在本发明的组合物和方法中使用，包括低分子量（“LWM”）透明质烷（约500 – 700千道尔顿（kDa）、中等分子量（“MMW”）透明质烷（700-1000 kDa）、和高分子量（“HMW”）透明质烷（1.0-4.0百万道尔顿（MDa））。在某些示例性实施方案中，HA具有至少约500 kDa的分子量，并且更优选地HA是具有至少约1 MDa的分子量的高分子量（“HMW”）HA。分子量可以是例如500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900、5000 kDa或更多，或其中可衍生的任何范围。预期化学修饰的HA可以具有与上文描述的非常不同的分子量。交联的HA可以具有比上文指出的高得多的分子量。无关地，这些材料也可应用于本发明中，优选当与制剂中的非交联或轻度交联的HA组合时。
混合物中存在的HA浓度也可以改变，但在一个示例性实施方案中，HA以药学有效量提供。在一个示例性实施方案中，HA具有至少约5 mg/ml、且更优选至少约7 mg/ml、且更优选至少约10 mg/ml、且更优选至少约15 mg/ml的浓度，并且在某些实施方案中，浓度可以是至少约20 mg/ml。HA的合适浓度包括约5 mg/ml、6 mg/ml、7 mg/ml、8 mg/ml、9 mg/ml、10mg/ml、11mg/mg、12 mg/ml、13 mg/ml、14 mg/ml、15 mg/ml、16 mg/ml、17 mg/ml、18 mg/ml、19 mg/ml、20 mg/ml、21 mg/ml、22 mg/ml、23 mg/ml、24 mg/ml、25 mg/ml、26 mg/ml、27mg/ml、28 mg/ml、29 mg/ml、30 mg/ml、31 mg/ml、32 mg/ml、33 mg/ml、34 mg/ml、35 mg/ml、36 mg/ml、37 mg/ml、38 mg/ml、39 mg/ml、40 mg/ml、41 mg/ml、42 mg/ml、43 mg/ml、44mg/ml、45 mg/ml、46 mg/ml、47 mg/ml、48 mg/ml、49 mg/ml、50 mg/ml、51 mg/ml、52 mg/ml、53 mg/ml、54 mg/ml、55 mg/ml、56 mg/ml、57 mg/ml、58 mg/ml、59mg/ml、60 mg/ml或更多，或其中可衍生的任何范围。
在一个实施方案中，第一种组分包含具有高分子量（例如1 - 4 MDa）和在约7-40mg/ml范围中的浓度的HA。一种此类产物是由Bedford，MA的Anika Therapeutics，Inc.制造的Orthovisc®。Orthovisc®是透明质烷的无菌、无热原、澄清、粘弹性溶液。Orthovisc®由在生理学盐水中溶解且具有15 mg/ml的额定浓度的高分子量（1.0-2.9 MDa）、超纯天然透明质烷组成。Orthovisc®是通过细菌发酵分离的。本领域技术人员应当理解HMW HA可以得自许多来源，例如Shiseido和Lifecore。具有这些特征的在美国中的HA产品的另一个例子是Euflexxa®。
第二种组分
在本发明的方法和组合物中使用的第二种组分还可以具有各种配置，但在一个示例性实施方案中，第二种组分是冻干的糖胺聚糖（GAG）。术语“糖胺聚糖”或“GAG”可互换地指硫酸化粘多糖家族，其一般包括肝素、硫酸肝素、软骨素、硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸皮肤素及其分别的衍生物。
糖胺聚糖（GAG）是含有重复二糖单位的长链无分支多糖。二糖单位含有2种经修饰的糖N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）或N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）中的任一，和糖醛酸例如葡糖醛酸盐或艾杜糖醛酸盐。GAG是高度带负电的分子，具有对混合物赋予高粘度的扩展构象。GAG主要定位于细胞表面上或细胞外基质（ECM）中。连同GAG的高粘度一起的是低可压缩性，这使得这些分子对于关节中的润滑流体是理想的。GAG因此可以帮助减慢炎症过程。同时，其刚性对细胞提供结构完整性且提供在细胞之间的通道，允许细胞迁移。此外，GAG例如CS已在滑液中发现，并且可以在关节的健康中起作用。因此，具有可以与HA同时递送CS的疗法是合理的。认为CS可以增强HA的功效。然而，我们已观察到在CS的存在下HA可以随着时间过去降解。因此，为了预防这种降解发生，它需要冷冻贮存直至使用时。然而，我们知道大多数诊所和医院没有在冰箱中贮存这些类型产品的能力，因此我们需要找到提供可以组合HA和GAG的产品同时维持将它们保存在室温的能力的方法。
增加制剂的稳定性的一种方法是提供作为冻干制品的产品，其可以仅在注射前或在注射时用稀释剂重悬浮。例如，可以提供冻干的GAG用于仅在注射前或在注射时由HA凝胶重悬浮。不幸的是，以高分子量和/或高浓度的HA是非常粘稠的。即使对于这种高粘度，外科医生也能够将制剂递送到关节内，因为HA特别是未交联的HA随着增加的剪切率降低的粘度。这个现象称为剪切稀化，当HA通过针被推出时发生。HA剪切稀化或粘度降低帮助促进注射到患者的关节内。当HA不在机械力下时，粘度保持很高且使得难以能够将另一种活性物质溶解且混合到HA内，而无需任何机械辅助或混合系统。
已发现当HA与GAG且特别是冻干的GAG组合时时，一旦溶解，GAG就可以至少暂时充分减少HA的粘度，以允许混合发生。冻干的GAG制剂超过液体GAG制剂的优点是它允许HA组分以更高浓度使用。虽然液体GAG可以与HA组合，但液体GAG和HA的此类混合物将获得更低浓度的HA。认为更高浓度的HA是提供临床环境中的疼痛缓解的持久性希望的。虽然可以使用各种GAG，但在某些示例性实施方案中，冻干的GAG是硫酸化的，且更具体而言，它是硫酸软骨素（CS）包括CS4和/或CS6、硫酸皮肤素、肝素、硫酸类肝素和硫酸角质素中的一种或多种。
GAG可以具有各种分子量，但在某些示例性实施方案中，分子量在约5 - 1,000kDa范围中、更优选在约6 - 500 kDa范围中、更优选在约7 - 300 kDa范围中、更优选在约8- 200 kDa范围中、更优选在约9 - 100 kDa范围中、且最优选在约10 - 80 kDa范围中。在其他实施方案中，GAG片段的分子量低于约5 kDa且更加优选低于约3 kDa。
混合物中存在的GAG浓度也可以改变，但在一个示例性实施方案中，GAG以药学有效量提供。在一个示例性实施方案中，GAG具有至少约0.1 mg/ml、且更优选至少约2 mg/ml、且更优选至少约5 mg/ml、且更优选至少约7 mg/ml的浓度。GAG的合适浓度包括约5 mg/ml、6 mg/ml、7 mg/ml、8 mg/ml、9 mg/ml、10 mg/ml、11mg/mg、12 mg/ml、13 mg/ml、14 mg/ml、15 mg/ml、16 mg/ml、17 mg/ml、18 mg/ml、19 mg/ml、20 mg/ml、21 mg/ml、22 mg/ml、23mg/ml、24 mg/ml、25 mg/ml、26 mg/ml、27 mg/ml、28 mg/ml、29 mg/ml、30 mg/ml、31 mg/ml、32 mg/ml、33 mg/ml、34 mg/ml、35 mg/ml、36 mg/ml、37 mg/ml、38 mg/ml、39 mg/ml、40mg/ml、41 mg/ml、42 mg/ml、43 mg/ml、44 mg/ml、45 mg/ml、46 mg/ml、47 mg/ml、48 mg/ml、49 mg/ml、50 mg/ml、51 mg/ml、52 mg/ml、53 mg/ml、54 mg/ml、55 mg/ml、56 mg/ml、57mg/ml、58 mg/ml、59 mg/ml、60 mg/ml或更多，或其中可衍生的任何范围。
其为软骨的基本组分的硫酸软骨素（CS）由通过交替β（1,3）和β（1,4）键连接的硫酸化和/或非硫酸化D-葡糖醛酸（GlcA）和N-乙酰-D半乳糖胺（GalNAc）残基的交替序列组成。这些化合物各自具有主要由二糖单位的约40 - 100次重复组成的聚合结构。如上文关于GAG组分讨论的，CS可以以各种分子量和浓度使用，但在一个示例性实施方案中，CS具有在约10,000 - 80,000 kDa范围中的分子量，和在约0.1 - 100 mg/ml范围中的浓度。CS可以从牛或海洋来源中分离。软骨素链可以具有超过100个单个糖，其各自可以以可变位置和数量硫酸化。硫酸软骨素-4，也称为N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）糖的碳4，在牛和猪的鼻和气管软骨中发现。它还在这些动物的骨、肉、血液、皮肤、脐带和尿中发现。硫酸软骨素-6，也称为GalNAc糖的碳6，已从这些动物的皮肤、脐带和心脏瓣膜中分离。硫酸软骨素-6与硫酸软骨素-4具有相同组成，但具有略微不同的物理性质。硫酸软骨素涉及胶原的结合且还直接涉及湿气的保留。这些是帮助愈合过程的2种性质。本领域技术人员应当理解术语“硫酸软骨素”、“CS”、“软骨素”、“硫酸软骨素”和“康得灵”在本文中可互换使用，并且在本申请自始至终还涵盖化学或异构或交联衍生物。
硫酸皮肤素（DS）也称为硫酸软骨素B，主要由通过β1,4或1,3键连接的L-艾杜糖醛酸和N-乙酰-D-半乳糖胺的二硫酸化和/或三硫酸化二糖单位构成，但存在其中某些重复单位含有硫酸化L-艾杜糖醛酸或D-葡糖醛酸作为糖醛酸，或含有非硫酸化N-乙酰半乳糖胺或4,6-二硫酸化N-乙酰半乳糖胺代替N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸盐的情况。DS定义为通过GalNAc的存在的硫酸软骨素。DS中艾杜糖醛酸（IdoA）的存在使其与硫酸软骨素-A（4-O-硫酸化的）和-C（6-0-硫酸化的）区分，并且使其与也含有这个残基的肝素和HS相似。考虑当经口获得时，硫酸皮肤素由机体吸收。如上文关于GAG组分讨论的，DS的分子量和浓度可以改变，但在一个示例性实施方案中，分子量在约10 - 80 kDa范围中，和在约0.1-100 mg/ml范围中的浓度。本领域技术人员应当理解与细菌发酵且因此具有可以控制的分子量的HA不同，硫酸软骨素从动物组织中分离且可以含有片段。硫酸软骨素和其中含有的任何片段的分子量因此可以明显改变。本领域技术人员还应当理解术语“硫酸皮肤素”、“DS”和“皮肤素”在本文中可互换使用，并且还包括硫酸皮肤素的硫酸化衍生物、硫酸皮肤素苯乙铵盐、硫酸皮肤素苯乙铵盐的过硫酸化衍生物、以及硫酸皮肤素钠盐。
肝素和硫酸类肝素（HS）由与N-乙酰葡糖胺连接的葡糖醛酸（GlcA）组成。它们由含有糖醛酸和氨基糖的α1-4连接的二糖重复单位组成。硫酸类肝素蛋白聚糖是基膜的整合部分。HA是具有大至400 kDa的分子量的大分子，由与硫酸类肝素链共价结合的核心蛋白质组成。多糖链的数目和核心蛋白质的大小可以根据来源而改变。硫酸类肝素蛋白聚糖是通过糖部分与成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子（VEGF）和VEGF受体结合的多功能分子，充当用于基质溶解因子（MMP-7）和其他基质金属蛋白酶的对接分子，且在细胞增殖和分化中起重要作用。硫酸类肝素蛋白聚糖还通过与在细胞外基质中发现的各种分子结合促进细胞的附着，包括层粘连蛋白、纤连蛋白、胶原IV型和FGF-碱性。如上文关于GAG组分讨论的，HS的分子量和浓度可以改变，但在一个示例性实施方案中，分子量在约3-30 kDa（当从组织中分离时）范围中，和在约0.1-100 mg/ml范围中的浓度。
硫酸角质素也称为硫酸角质（KS）是高度带负电的且主要在聚集蛋白聚糖（aggrecan）中发现，聚集蛋白聚糖是在透明、纤维和弹性软骨的细胞外基质中最丰富的蛋白聚糖。KS由二糖重复单位-4GlcNAcβ1–3Galβ1-组成。硫酸化在半乳糖或GlcNAc任一或两者的碳位置6（C6）上发生。特定KS类型由3个区域组成：在KS链与核心蛋白质连接的一个末端上的连接区、重复二糖单位和在KS链与蛋白质连接区的相反末端上出现的链加帽区。如上文关于GAG组分讨论的，KS的分子量和浓度可以改变，但在一个示例性实施方案中，分子量在约5-10 kDa（当从组织中分离时）范围中，和在约1-100 mg/ml范围中的浓度。
本领域技术人员应当理解虽然冻干的GAG是特别优选的，但液体GAG也可以用于至少暂时减少HA的粘度。例如，CS可以以粉末形式获得且与溶剂例如水混合，以形成溶液。溶液可以与HA组合，以形成与单独的HA比较，具有减少的粘度的混合物。虽然减少HA的粘度有效，但由于水的存在，所得到的混合物将具有减少的浓度。因此，虽然液体、非冻干的GAG可以与本发明一起使用，但在一个示例性实施方案中，GAG是冻干的，以允许使用以高浓度的HA。
冻干
本发明的组合物和方法中存在的任何一种或多种组分可以使用本领域已知的各种技术冻干。冻干是一般用于保存易腐材料的脱水过程，并且它通过冷冻材料且随后减少周围压力且加入足够的热起作用，以允许材料中的冷冻水从固相直接升华到气相。本领域已知的标准冻干技术可以用于冻干任何一种或多种组分。在一个示例性实施方案中，最低限度地，第二种组分即一种或多种GAG是冻干的。
在冻干前，各种溶剂可以用于形成含有待冻干的一种或多种组分的水性混合物。在一个示例性实施方案中，水性混合物通过组合水与一种或多种组分进行制备。一种或多种组分可以以各种量存在于混合物内，例如在约1 - 100 mg/ml范围中，且更优选以约50mg/ml。在一个示例性实施方案中，在冻干前，组合物使用滤器例如0.2 µm滤器进行灭菌。可以使用的一种过滤技术是无菌过滤。
在一个实施方案中，一种或多种组分可以使用下述循环冻干：
冷冻：在15分钟内从环境温度到5℃
在5℃保持100分钟
在50分钟内降至-45℃
在-45℃保持180分钟
初次干燥：压力设为50 mTorr
在175分钟内贮存直至-15℃
在-15℃保持2300分钟
二次干燥：压力设为75 mTorr
在200分钟内贮存直到25℃
保持900分钟
循环结束：用氮回填至~730 Torr
加帽且卷边（crimping）。
缓冲试剂的添加可以提供冻干的制剂中GAG的改善的可溶性和稳定性。可以使用本领域已知的生物相容的缓冲试剂，例如甘氨酸；乙酸的钠、钾或钙盐；柠檬酸的钠、钾或钙盐；乳酸的钠、钾或钙盐；磷酸的钠或钾盐，包括磷酸二氢盐、磷酸一氢盐、磷酸盐（tri-basic phosphate）及其混合物。缓冲试剂可以另外具有加入组合物中的甘氨酸以充当填充剂。
其他关节补充物
本发明的组分和方法还可以包括另外组分或关节补充物，以增强治疗效应。例如，通过补料透明质烷以及蛋白聚糖生产所需的2种反应，葡糖胺（C6H13NO5）（“GlcN”）可以增强滑液的关键组分的合成。GlcN是携带4个羟基和氨基的氨基糖，并且它是糖基化蛋白质和脂质的生物化学合成中的占优势前体。GlcN是具有营养和效应子功能的天然存在的分子。例如，GlcN与干细胞相容且促进干细胞生长和间质干细胞分化，以形成软骨细胞。一般而言，GlcN可以在组织发育和修复中具有作用，例如软骨生长和发育。在一个实施方案中，GlcN可以连同CS一起冻干。葡糖胺的盐形式可以在液相中具有有限稳定性。此外，GlcN的HCl盐可以足够降低pH，以在组合后降解HA。为此，为了保留组分的稳定性，具有以冻干形式的GlcN在注射前由HA凝胶溶解是有利的。
GlcN的浓度可以改变。合适的局部浓度可以是至少约10 mg/ml、约9 mg/ml、约8mg/ml、约7 mg/ml、约6 mg/ml、5 mg/ml、4.5 mg/ml、4 mg/ml、3.5 mg/ml、3 mg/ml、约2.9mg/ml、约2.8 mg/ml、约2.7 mg/ml、约2.6 mg/ml、约2.5 mg/ml、约2.4 mg/ml、约2.3 mg/ml、约2.2 mg/ml、约2.1 mg/ml、约2.0 mg/ml、约1.9 mg/ml、约1.8 mg/ml、约1.7 mg/ml、约1.6 mg/ml、约1.5 mg/ml、约1.4 mg/ml、约1.3 mg/ml、约1.2 mg/ml、约1.1 mg/ml、约1.0mg/ml、约0.9 mg/ml、约0.8 mg/ml、约0.7 mg/ml、约0.6 mg/ml、约0.5 mg/ml等等。本领域技术人员可以实践药剂学领域已知的方法确定GlcN的合适局部浓度，并且确定将控制目的GlcN组合物的性质和组成，以获得GlcN的所需浓度。
本领域技术人员应当理解本发明的组合物和方法可以包括各种其他关节治疗或赋形剂，包括例如氨基酸、蛋白质、核酸、缓冲剂、表面活性剂及其混合物。类固醇、抗炎剂、非类固醇抗炎剂、镇痛药、细胞、稳定剂、抗生素、抗微生物剂、抗炎剂、生长因子、生长因子片段、小分子伤口愈合刺激剂、激素、细胞因子、肽、抗体、酶、分离的细胞、血小板、免疫抑制剂、核酸、镇痛药、细胞类型、病毒、病毒颗粒及其组合。
组合物
可以组合第一种和第二种组分以及任何另外组分，以形成能够注射到组织内的组合物。如上所述，一种或多种组分和优选地至少第二种组分（GAG）是冻干的并且因此是固体。在所有组分被冻干的情况中，组分可以在一个或多个容器中提供，并且随后用水、盐水、缓冲剂或另一种溶剂重构。冻干的或固体HA与冻干的GAG的溶解可以允许HA的更快速溶解。当一种或多种组分是液体，并且一种或多种组分是固体时，一种或多种固体组分可以在第一个容器或容器的第一个室中提供，并且一种或多种液体组分可以在第二个容器或容器的第二个室中提供。一种或多种固体组分可以通过一种或多种液体组分或用稀释剂溶解。一旦组分完全溶解，与单独HA的粘度比较，组合物就至少暂时显示出明显减少的粘度，从而允许使用注射器将组合物注射到组织内。
在一个实施方案中，第二种组分是冻干的且第一种组分在水溶液中。组分在分开的容器或分开的室中提供，并且仅在手术前或在手术过程中，用第一种组分重构冻干的第二种组分。特别地，HA可以以液体形式提供，并且冻干的GAG可以与HA组合。一旦在HA中完全溶解，HA的粘度就至少暂时明显减少，允许2种组分的混合和混合物的容易注射。可替代地，冻干的第二种组分可以由水、盐水或其他溶剂构成，并且随后与HA组合，以形成可注射混合物。
在另一个实施方案中，第一种和第二种组分都是冻干的且以固体形式提供。组分可以在分开容器或室中提供，或它们可以在单一容器或室中提供。组分可以由水、盐水或其他溶剂重构，以形成可注射混合物。冻干的第二种组分例如一种或多种GAG将具有至少暂时减少混合物的粘度的影响。
在一个示例性实施方案中，组分被配置为手术中组合，即在手术前立即或在手术过程中。当组合时，组分可以形成具有每种组分以各种量存在于组合物中的所得到的现成可用组合物或混合物。在现成可用组合物中每种组分的量可以改变，但在一个示例性实施方案中，第二种组分例如一种或多种GAG以足以减少第一种组分例如HA的粘度的量存在。例如，第一种组分例如HA和第二种组分例如GAG可以以在约1:0.001 - 1:200，和在某些实施方案中，约1:0.005 - 1:100范围中的第一种组分与第二种组分比值混合。在现成可用组合物中第一种组分所得到的浓度因此可以在按重量计占总组合物的约0.6 % - 4%或更多的范围中，并且在现成可用组合物中第二种组分所得到的浓度因此可以在约0.001% - 10%范围中。更优选地，第一种组分可以以按重量计占总组合物的约0.6%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%或更多的浓度存在于现成可用组合物中，并且第二种组分可以以按重量计占总组合物的约0.001%、0.01%、0.1%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%或更多的浓度存在于现成可用组合物中。在一个示例性实施方案中，存在于所公开的组合物中的HA量是按重量计占总组合物的约1.5-2.5%，并且存在于所公开的组合物中的GAG量是按重量计占总组合物的约0.001 - 10%。
可以用于稳定一种或多种组分的其他溶剂包括例如盐水或其他盐溶液、缓冲溶液例如磷酸盐缓冲盐水、组氨酸、乳酸盐、琥珀酸盐、甘氨酸和谷氨酸盐、右旋糖、甘油、水及其组合。组合物还可以包括生理学相容的其他组分，例如分散介质、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。等渗剂包括例如糖例如右旋糖，多元醇例如甘露醇、山梨糖醇，或盐例如组合物中的氯化钠。组合物还可以包括小量辅助物质例如湿润剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂，这增强组合物的贮存期限或有效性。
组分和/或所得到的组合物可以在使用前使用本领域已知的各种技术灭菌。无菌可注射的混合物可以这样制备：根据需要，将一种或多种活性化合物以治疗有效或有利量与成分之一或组合一起掺入合适溶剂中，随后为无菌过滤以获得无菌制剂。一般地，通过将一种或多种化合物例如HA掺入无菌媒介物内制备分散体，所述无菌媒介物含有碱性分散介质和任何所需其他成分。在用于制备无菌可注射混合物的无菌粉末的情况下，某些方法可以包括真空干燥和冷冻干燥组分的制备，这获得来自其先前无菌过滤的混合物的组合物加上任何另外所需成分的粉末。
使用方法
在使用中，第一种和第二种组分可以手术中组合，并且随后例如经由注射递送至治疗部位。在一个实施方案中，如上所述，第一种和第二种组分可以组合，以形成混合物或组合物。冻干的第二种组分例如一种或多种GAG与第一种组分例如HA的组合可以至少暂时诱导HA混合物的粘度中的暂时减少，允许更容易操作，且允许组合的HA/GAG混合物置于注射器内且注射到患者内。在某些实施方案中，在将组合物注射到组织内之前，可能必须等待一定时间量用于一种或多种冻干组分的完全溶解。取决于使用的特定第二种组分，以及组分的分子量和浓度，冻干的第二种组分在第一种组分中或在溶剂内溶解花费的时间量可以改变。一般而言，对于第二种组分在第一种组分内完全溶解或由溶剂重构可以花费10秒到30分钟之间的任何时间。
一旦冻干的组分完全溶解，并且第一种组分例如HA的粘度明显减少，粘度就保持减少一定时间量，这再次可以取决于使用的特定材料以及在组合物内组分的分子量和浓度而改变。在某些实施方案中，一旦第二种组分完全溶解，在其内希望将组合物注射到组织内的时间量可以范围为约1-60分钟，且更优选1-30分钟，且更优选地，时间量可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60分钟中的任何一个或更大或其中的任何变量。
递送系统
如上所述，本申请的组合物和方法中使用的组分优选被配置为手术中组合。组分因此可以作为试剂盒的一部分提供。在一个实施方案中，试剂盒可以包括第一种组分例如HA和第二种组分例如至少一种GAG。如上所述，试剂盒还可以包括另外组分。组分可以被容纳在外壳（housing）例如小瓶或注射器的单一容器或室中，或分开的容器或室中。
在一个示例性实施方案中，组分在单一混合和递送装置中提供。单个递送能力的优势括增加药物施用的速度和容易；通过减少连接数目减少医院获得性感染的危险；降低药物施用或顺序错误的危险；和在施用前需要组合的组合物的更快速递送。
图1举例说明了混合和递送系统的一个实施方案，其以双室注射器10的形式。如所示的，双室注射器10一般包括具有由阀16分开的近端和远端室12、14的外壳。活塞18可滑动地被置于近端室12内，且配置为将存在于近端室12内的流体注射到远端室14内，以从而混合组分。在一个实施方案中，第一种组分例如液体HA可以存在于近端室12内，并且第二种组分例如冻干的GAG可以存在于远端室14内。活塞18可以被推进通过近端室12，以将第一种组分例如液体HA注射到含有第二种组分例如一种或多种冻干的GAG的远端室14内。在另一个实施方案中，近端室12可以含有溶剂例如水或盐水，并且远端室14可以含有以固体形式的所有组分。例如，远端室14可以含有冻干的或固体HA和一种或多种冻干的GAG。活塞18可以被推进通过近端室12，以将溶剂注射到远端室14内，从而在远端室14中溶解组分。一旦所有组分在远端室14中组合，并且任何固体完全溶解，混合物就例如通过使针与双室注射器的远端附着递送至组织。
图2举例说明了混合和递送系统20的另一个实施方案，其是在商品名MixJect®下商业出售的。在这个实施方案中，系统包括流体控制装置22，这在注射器24和小瓶26之间偶联。注射器24限定可以含有液体例如液体HA或溶剂的第一个室24a，并且小瓶限定第二个室26a，所述第二室可以含有固体，例如一种或多种冻干的GAG。活塞28通过注射器24的部署（deployment）将液体注射通过控制系统且进入小瓶26内，在其中固体将由液体溶解。一旦组分完全溶解，小瓶26就可以倒转并且活塞28可以拉回，以将混合物抽回到注射器24中的室24a。小瓶26随后可以从系统中取出，并且混合物可以从注射器注射通过针29且进入组织内。
本领域技术人员应当理解可以使用本领域已知的任何双室系统，并且室可以是具有混合到单个室的分开注射器活塞的并行室，或具有单个活塞的线性室。
预装注射器可以含有所需化合物和稀释剂的确切可递送剂量。作为非限制性例子，预装注射器可以含有约0.1 ml、0.2 ml、0.3 ml、0.4 ml、0.5 ml、0.6 ml、0.7 ml、0.8ml、0.9 ml、1.0 ml、1.5 ml、2 ml、2.5 ml、3 ml、3.5 ml、4 ml、4.5 ml、5 ml、5.5 ml、6 ml、6.5 ml、7 ml、7.5 ml、8 ml、8.5 ml、9 ml、9.5 ml、10 ml或更多，或其任何衍生量的体积。
治疗
在方法和组合物中有用的HA以及GAG可以肠胃外施用用于体内应用，独立地或一起通过注射或通过随着时间过去的逐步灌注。施用可以是静脉内、腹膜内、肌内、皮下、关节内、腔内或经皮。其中组合物和方法可以在治疗关节病症中发挥活性的症状或疾病的例子包括由感染引起的关节炎、损伤、变态反应、代谢病症等，类风湿类疾病例如慢性类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮；伴随痛风的关节病症，关节病例如骨关节炎、内紊乱、关节积水、落枕、腰痛等。依赖于组合物的使用或待治疗疾病的类型改变效应，试剂可以对关节的肿胀、疼痛、炎症和破坏发挥所需预防和减轻效果，或甚至治疗效果，而不严重影响活体。用于治疗关节病症的组合物可以用于预防关节病症的发作，以及在其发作后改善、减轻且治愈症状。
治疗方法可以包括将组合物直接注射到靶区域例如关节内。注射可以频繁至每天、每周、每周数次、每月2次、每月数次、每月或与需要的一样频繁执行，以提供症状的缓解。对于关节内使用，可以注射约0.1 – 约500 mg/关节，取决于关节的大小和状况的严重性。后续注射到给定关节内的频率间隔至关节中的症状重现的时间。举例说明地，组合物在人中的剂量水平可以是：膝，约0.1 - 约500 mg/关节注射；肩，约0.1 - 约500 mg/关节注射；掌或近端指节间（intraphalangeal），约0.1 - 约100 mg/关节注射；和肘，约0.1 - 约300 mg /关节注射。
然而，应当理解对于任何特定患者的指定剂量水平将取决于各种因素，包括采用的指定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄率、药物组合和经历治疗的特定疾病的严重性。
在一个实施方案中，医学状况是骨关节炎（OA），并且组合物在关节间隙中施用，例如膝、肩、颞下颌和腕掌关节、肘、臀、腕、踝和脊柱中的腰椎骨关节突（zygapophysial）（小面，facet）关节。粘度补充可以经由单次或多次关节内注射经过数周时期施用到膝或其他受累关节内完成。例如，具有膝OA的人受试者可以接受约2、3、4、5、6、7、8、9、10 ml或更多/膝的1、2或3次注射。对于其他关节，施用体积可以基于关节上的大小进行调整。
在另一个示例性实施方案中，提供了具有第一种和第二种组分的试剂盒。第一种组分可以包含2 ml Orthovisc®，这含有30 mg透明质烷、18 mg氯化钠和至多2.0 mL注射用水。HA具有在约1.0 - 2.9 MDa范围中的分子量。第二种组分可以包含通过例如Bioibericaof Barcelona，西班牙供应的0.1-100 mg/ml冻干的牛衍生的CS，并且使用上文讨论的方案冻干。2种组分可以例如使用上述递送系统组合，以溶解冻干的CS。完全溶解可以花费约X分钟。一旦完全溶解，混合物就具有明显减少的粘度，允许混合物关节内注射到例如膝关节内。注射优选在溶解的5-30分钟内发生。另外的注射可以每周一次，4次注射中的总共3次。应使用标准关节内注射部位制备物、无菌技术和预防措施。
实施例
实施例1 –冻干
制备含有50 mg/ml葡糖胺HCl和50 mg/ml硫酸软骨素的混合物，并且用0.2 µm滤器过滤。混合物随后在3-mL玻璃小瓶中以1 mL/小瓶填充且冻干。冻干的块看起来是固体和白色的。每个冻干的样品能够由水、Orthovisc或其他HA凝胶重构用于注射。这些HA凝胶以10-20mg/ml浓度，并且HA源自Shiseido和Lifecore。样品还能够由其他缓冲剂例如PBS重构。
实施例2 –粘度
如上所述，将各种量的不同GAG冻干，以形成松散白色块。GAG包括由Bioibericaof Barcelona，西班牙供应的牛衍生的CS，由Sigma-Aldrich of Saint Louis，MO供应的肝素，和由Sigma-Aldrich of Saint Louis，MO供应的硫酸葡聚糖。冻干的GAG各自置于具有约20.8 mm的外径和高度约40 mm的5 ml小瓶中。40 mg非冻干的GAG也置于具有相同尺度的5 ml小瓶中。将由Anika Therapeutics of Bedford，MA制造的2 ml Orthovisc®注射到每个小瓶内，并且允许HA完全溶解GAG。仅含有2 ml Orthovisc®的对照置于具有相同尺度的小瓶中。
对于某些组合物测量完全溶解冻干的GAG花费的时间量，并且结果在下文阐述。混合物的粘度通过测定“流速”进行测量，所述流速在本文中用于指当小瓶完全颠倒时，每个小瓶的内容物从小瓶的一个末端流动到小瓶的另一个末端花费的时间量。结果在下表1中阐述。还测量了流速增至1分钟花费的时间量，并且在下表1中阐述。在表1中阐述的所有结果基于3次测量的平均值。
表1
组合物 由HA完全溶解冻干的GAG的时间 在完全溶解后组合物的流速 在完全溶解后流速增至1分钟的流速（Flow Rate of 1 Minute）的时间
对照: 2 ml HA（Orthovisc®） 未测量 20分钟 不可应用
4 mg冻干的CS + 2 ml HA（Orthovisc®） 未测量 18秒 2分钟
40 mg冻干的CS + 2 ml HA（Orthovisc®） 5分钟 9秒 15分钟
60 mg冻干的CS + 2 ml HA（Orthovisc®） 未测量 4秒 >30分钟
80 mg冻干的CS + 2 ml HA（Orthovisc®） 15分钟 5秒 >30分钟
50 mg 冻干的肝素 + 2 ml HA（Orthovisc®） <1分钟 7秒 5分钟
50 mg冻干的硫酸葡聚糖 + 2 ml HA（Orthovisc®） <1分钟 12秒 5分钟
40 mg非冻干的CS粉末 + 2 ml HA（Orthovisc®） 15-20分钟 2分钟 不可应用
如表1中所示，单独的HA是非常粘稠的，对于2 ml HA从5 ml、40 mm高的小瓶的一个末端转移到相对末端具有约20分钟的流速。当与如从厂商接受的GAG粉末或非冻干的GAG组合时，存在低粘度的局部区域。然而，在完全溶解所有粉末花费的时间过程中，混合物恢复回到高粘度。因此，没有时间完全混合样品，并且使其回到Mixject系统的注射器内。另一方面，当与冻干的GAG组合时，HA能够相对快速地溶解GAG，并且粘度至少暂时明显减少，从而使得混合物能够在数秒中从小瓶的一个末端转移到小瓶的相对末端。在大多数情况下，除肝素和葡聚糖外，粘度保持在明显减少的水平至少约15分钟。
实施例3 –粘度
得自Bioiberica of Barcelona，西班牙的40mg非冻干的CS粉末与500 μL水混合。溶液随后与由Anika Therapeutics of Bedford，MA制造的2 ml Orthovisc®组合。在轻轻混合约1-2分钟后，组分充分混合。流速测量为45秒。
500 μL水与由Anika Therapeutics of Bedford，MA制造的2 ml Orthovisc®组合。在轻轻混合约3分钟后，流速测量为26秒。
与水和HA的组合比较，液体CS与HA的组合显示减少的流速。相应地，实验证实CS对HA粘度的影响。
实施例4 –溶解
得自Bioiberica of Barcelona，西班牙的40mg非冻干的CS粉末与由AnikaTherapeutics of Bedford，MA制造的2 ml Orthovisc®组合。在轻轻混合约15-20分钟后，CS完全溶解于HA中。在溶解过程中观察到粘度降低的局部区域，然而，在完全溶解前，HA凝胶恢复回到高粘度状态，阻止内容物转移到另一个注射器内用于注射。
类似地，得自Bioiberica of Barcelona，西班牙的40mg非冻干的CS粉末与由Anika Therapeutics of Bedford，MA制造的2 ml Orthovisc®组合。在轻轻混合约5分钟后，冻干的CS完全溶解于HA中，并且HA的粘度可见地降低。减少的粘度保持足够时间段，允许混合物被抽取到注射器内用于注射。
术语
“治疗有效量”或“有效量”是试剂达到药理学效果的量。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。“有效量”是有效达到所需药理学效果或治疗改善而无不适当的不利副作用的量。例如，有效量指这样的量，其增加可操作性，或增加患者在关节上负荷载量的能力，或减少疼痛，或允许患者回到正常活动，或刺激一个或多个关节的骨和软骨中的修复，或减少关节变形、疼痛、肿胀、炎症或僵硬。试剂的有效量将通过本领域技术人员取决于特定患者和疾病水平进行选择。应当理解“有效量”或“治疗有效量”可以从受试者到受试者不等，由于治疗试剂的代谢变异性例如s和/或促胃肠动力药，受试者的年龄、重量、一般状况，待治疗的状况，待治疗的状况的严重性，和开处方医生的判断。
“治疗”或“处理”指与骨或软骨病症相关的病症或疾病的任何处理，例如预防病症或疾病在受试者中发生，所述受试者可以倾向于病症或疾病，但仍未诊断为具有病症或疾病；抑制病症或疾病，例如阻止病症或疾病的发展或进展，减轻病症或疾病，促使病症或疾病消退，减轻由病症或疾病引起的状况，或停止病症或疾病的症状。因此，如本文使用的，术语“治疗”与术语“预防”同义使用。
“共施用”意指在相同制剂中或在组合到一种制剂内用于施用的2种不同制剂中的同时施用。在一个实施方案中，HA和GAG经由递送在相同制剂中共施用。
如本文使用的，术语“受试者”指可以获益于本发明的组合物和方法的动物，优选哺乳动物，且更优选人、马和犬。对可以获益于呈现方法的动物类型没有限制。与人或非人动物无关，受试者可以称为个体、受试者、动物、宿主或接受者。本发明的方法具有在人医学、兽医学以及一般而言驯养或野生动物饲养中的应用。
本领域技术人员应当理解本发明的进一步特征和优点基于上述实施方案。相应地，本发明并不限于已特别显示且描述的那种，除如由附加权利要求指出的外。本文引用的所有出版物和参考文献特别整体引入本文作为参考。

Claims (13)

1.一种有效注射到患者关节内的组合物，包括：
透明质酸和糖胺聚糖的混合物，其中在该混合物形成后的第一时间段内，该混合物具有适于通过注射器注射的第一粘度，以及在第一时间段后大于该第一粘度的第二粘度，其中所述糖胺聚糖是冻干的。
2.权利要求1的组合物，其中糖胺聚糖包含硫酸软骨素。
3.权利要求1的组合物，还包括含葡糖胺的第三组分。
4.权利要求1的组合物，其中透明质酸具有至少1.0 MDa的分子量。
5.权利要求1的组合物，其中透明质酸具有1.0 MDa – 5.0 MDa的分子量。
6.权利要求1的组合物，其中第一时间段为至少2分钟。
7.权利要求1的组合物，其中第一时间段为至少5分钟。
8.权利要求1的组合物，其中第一时间段为至少15分钟。
9.权利要求1的组合物，其中所述混合物还包含溶剂，其选自水、盐水和缓冲剂。
10.权利要求1的组合物，其中组合物中的透明质酸具有至少7 mg/mL的浓度。
11.权利要求1的组合物，其中组合物中的透明质酸具有7 mg/mL-60mg/mL的浓度。
12.权利要求1的组合物，其中糖胺聚糖具有至少2 mg/mL的浓度。
13.权利要求1的组合物，其中糖胺聚糖具有至少5 mg/mL的浓度。
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