CN108697717A - 治疗关节的组合物 - Google Patents
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Abstract
一种治疗关节病症的组合物,所述组合物包含:透明质酸;和牛磺罗定。
Description
申请人
CorMedix Inc.
发明人
Robert DiLuccio
Bruce Reidenberg
Randy Milby
对待审的在先专利申请的参考
本专利申请:
(i) 要求由CorMedix Inc.和Robert DiLuccio等于2015年8月31日提交的、题目为治疗关节的抗微生物组合物(ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF JOINTS)的待审的在先美国临时专利申请系列号62/211,922 (代理人案号CORMEDIX-8 PROV)的权益;和
(ii) 要求由CorMedix Inc.和Robert DiLuccio等于2015年8月31日提交的、题目为牛磺罗定的关节内制剂(INTRA-ARTICULAR FORMULATION OF TAUROLIDINE)的待审的在先美国临时专利申请系列号62/211,904 (代理人案号CORMEDIX-12 PROV)的权益。
这两篇(2)以上指定的专利申请通过引用特此结合到本文中。
发明领域
本发明总体上涉及治疗关节的组合物和方法,且更特别地涉及治疗关节,同时保持抗微生物环境的新组合物和方法。
发明背景
骨关节炎(OA),关节炎的最常见的形式,是一种特征为关节的骨、软骨和/或滑膜的退行性和/或异常变化的关节炎类型。骨关节炎通常特征为相对关节表面的进行性“磨损”,并且有时伴有导致患者疼痛、肿胀和/或僵硬的炎症。在关节创伤、关节感染后或只是由于老化,骨关节炎可发生于关节。一些证据还提示,解剖学异常可能促进骨关节炎的早期发展。
骨关节炎通常通过运动或物理治疗、生活方式的改变和止痛剂的组合治疗。对乙酰氨基酚通常是用于治疗骨关节炎的首选的止痛剂。对于轻度至中度症状,对乙酰氨基酚的效果类似于非甾体抗炎药(NSAID)例如布洛芬的效果,然而,对于较严重的症状,NSAID可能是更有效的。然而,虽然更有效,但NSAID与较大的副作用如胃肠道出血、肾并发症等有关。可被用来治疗骨关节炎的症状的另一个类型的NSAID是COX-2选择性抑制剂(如,塞来考昔),其与NSAID等效,但在副作用方面不太安全。还有几种可用于局部使用的NSAID,包括双氯芬酸。通常地,这样的局部NSAID具有比口服给药更少的全身性副作用和至少一些治疗作用。虽然阿片类止痛剂(如,吗啡、芬太尼等)可被用来提供疼痛缓解,但该益处被使用阿片类止痛剂固有的缺点(包括药物依赖性)超过 - 为此,阿片类止痛剂通常不用来治疗骨关节炎。关节内注射甾族化合物有时也用于治疗骨关节炎,且它们在提供疼痛缓解方面通常是非常有效的。然而,通过关节内注射甾族化合物提供的疼痛缓解的持久性通常限于4-6周,并且可有不利影响,其可包括侧软骨损害。如果疼痛变弱,关节置换手术可被用来改善运动性和生活质量。没有经证明的治疗来减缓或逆转骨关节炎。
对于没有从运动或物理治疗、生活方式的改变和简单的止痛药如对乙酰氨基酚得到足够的疼痛缓解的患者,关节内注射透明质酸(HA)可提供另一个治疗选项,以解决症状性疼痛并延迟对全关节置换手术的需要。已经认识到天然透明质酸的浓度在患有骨关节炎的个体中通常是缺乏的,因此,外源性透明质酸的关节内注射可帮助补充这些分子并恢复关节的滑液的粘弹性性质(即,负责润滑和缓冲关节的关节性质)。还有证据表明,透明质酸通过与细胞表面受体结合而具有生物活性并可以在减轻炎症中发挥作用。不管作用机理如何,治疗过程(包括关节内注射透明质酸进入关节)后观察到疼痛缓解约6个月。利用透明质酸的治疗过程的范围可从单次注射透明质酸至3-5次“每周”注射透明质酸以实现持久的疼痛缓解。
对治疗骨关节炎性关节,并解决与骨关节炎有关的疼痛和结构退化的改进的方法和组合物,仍存在需求。
发明概述
在本发明的一种形式中,提供一种新组合物和使用所述新组合物治疗关节病症(如,骨关节炎)的方法。
更特别地,本发明总体上包括提供和使用一种包含透明质酸(HA)的水凝胶基质与牛磺罗定的组合的新组合物。透明质酸(HA)的水凝胶基质和牛磺罗定被引入关节以治疗关节病症如骨关节炎。
在本发明的一种优选的形式中,新组合物包含透明质酸、牛磺罗定和骨形成蛋白(BMP),其中BMP被沉淀和分散于透明质酸的水凝胶基质和牛磺罗定中。新组合物优选地具有至少约3的pH,优选在约3-8的范围内的pH,且更优选在约5-7.5的范围内的pH。本发明还包括治疗关节病症(如,骨关节炎)的新方法,其通过将新组合物注射进入患者(如,进入患者的关节)以治疗关节病症,其中BMP在注射后在患者内变为溶解的和生物活性的。
在本发明的一种形式中,BMP可以是生长和分化因子(GDF)蛋白,例如,生长和分化因子5 (GDF-5)、生长和分化因子6 (GDF-6)、生长和分化因子7 (GDF-7)等。在本发明的另一种形式中,BMP可以是BMP2或BMP7。
在本发明的一种形式中,BMP以约5-2000微克/ml的范围,且更优选地约5-500微克/ml的范围内的浓度存在于新组合物中。此外,BMP可以呈现为液体状态,或固体/冻干状态,其然后可与透明质酸和牛磺罗定组合。当呈现为液体状态时,BMP可溶解于低于约4的pH的酸性溶液(例如,盐酸)。
在本发明的一种形式中,透明质酸可具有至少约500千道尔顿(kDa)的分子量,且更优选透明质酸具有至少约l百万道尔顿或更大的分子量。在本发明的一种形式中,新组合物包含约5 mg/ml-约60 mg/ml的范围,且更优选约7 mg/ml和约30 mg/ml之间的浓度的透明质酸。透明质酸可以在与牛磺罗定和BMP组合之前,以液体状态,或以固体/冻干状态存在。当呈现为液体状态时,透明质酸可溶解于水、盐水或缓冲溶液,或本领域已知的任何其它稀释剂中。透明质酸溶液在与牛磺罗定和BMP组合之前,优选地具有在约5-9的范围内的pH。
在本发明的一种形式中,新组合物包括可注射的制剂,其包含分散于透明质酸(HA)的水凝胶基质中的牛磺罗定和骨形成蛋白(BMP)。
在本发明的一种形式中,新组合物通过组合透明质酸(HA)的水凝胶基质、牛磺罗定和骨形成蛋白(BMP)并使该组合形成含有分散于水凝胶基质中的BMP的沉淀的混合物形成。
在本发明的一种形式中,提供一种新的药剂盒,其含有包含透明质酸(HA)的水凝胶基质和牛磺罗定的第一组分(水凝胶基质具有在约3-8范围内的pH),和任选第二组分,所述第二组分包含一定量的骨形成蛋白(BMP),所述BMP呈沉淀形式并能够在将新组合物递送给患者的关节后变成溶解的和生物活性的。新的药剂盒优选地还包括用于注射第一组分和第二组分的混合物进入患者关节的注射器。如果需要,注射器可包括含有第一组分的第一隔室、含有第二组分的第二隔室,和被配置以将第二组分移出第二隔室并进入第一隔室以在递送进入关节之前将第一组分和第二组分混合在一起的活塞。
牛磺罗定用来保护注射的环境并用作具有预防性益处的安全措施。已知牛磺罗定(双(1,1-二氧代全氢-1,2,4-噻二嗪基-4)-甲烷)具有抗微生物和抗脂多糖性质。牛磺罗定来源于氨基酸牛磺酸。牛磺罗定的免疫调节作用据报道通过巨噬细胞和多形核白细胞的引发和激活来介导。
牛磺罗定已被用来治疗患有腹膜炎的患者且被一直用作患有全身炎性反应综合征的患者的抗内毒素药(antiendoxic agent)。牛磺罗定是用于严重腹腔脓毒症和腹膜炎的挽救生命的抗微生物剂。对于严重的手术感染和在外科肿瘤学中的应用,牛磺罗定对广泛范围的微生物是有活性的,包括革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、真菌、分枝杆菌以及对各种抗生素耐药的细菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌(Vancomycin-Intermediate Staphylococcus Aureus) (VISA)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)、耐苯唑西林金黄色葡萄球菌(ORSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)等。另外,牛磺罗定表现出一些抗肿瘤性质,在使用牛磺罗定治疗胃肠道恶性肿瘤和中枢神经系统肿瘤的早期临床调查中显示出积极结果。
牛磺罗定还是一些用于预防和治疗导管相关血流感染(CRBSI)的抗微生物的导管锁溶液(catheter lock solutions)的活性成分并且适合用于所有基于导管的血管接近装置。到目前为止在各种研究中尚未发现对牛磺罗定的细菌抗性。
牛磺罗定通过非选择性的化学反应发挥作用。在水性溶液中,母体分子牛磺罗定形成与牛磺胺(taurultam)和N-羟甲基牛磺胺的平衡,其中牛磺酰胺(taurinamide)为下游衍生物。
牛磺罗定的活性部分是牛磺胺和牛磺酰胺的N-羟甲基衍生物,其与细菌细胞壁、细胞膜和细胞膜的蛋白,以及与内毒素和外毒素的伯氨基反应。微生物被杀灭和产生的毒素被灭活;体外破坏时间是约30分钟。
当牛磺罗定被用作导管锁溶液时,促炎细胞因子和提高的TNF-α水平减少。
牛磺罗定通过破坏菌毛和鞭毛减少细菌和真菌对宿主细胞的粘附,从而防止生物膜形成。
在本发明的一种优选的形式中,提供一种新的水凝胶,其包含基质材料(即,透明质酸)和牛磺罗定,和任选BMP (其可以分散于水凝胶中的沉淀形式存在)。
在本发明的一种特别优选的形式中,新组合物包含被分别包装且然后在使用时混合的两个组分:(i) 基质材料(即,透明质酸)和牛磺罗定的第一水凝胶,和(ii) 基质材料(即,透明质酸)和BMP (其可以分散于第二水凝胶中的沉淀形式存在)的第二水凝胶。
本发明还提供另一种递送透明质酸进入关节的方法,其减少源于将透明质酸注射到关节中的感染的可能性。更特别地,本发明还包括提供和使用包含透明质酸和亲脂性纳米颗粒(其中心是抗微生物剂牛磺罗定的饱和溶液)的特殊制剂。纳米颗粒的组分被缓慢降解并代谢以释放牛磺罗定、CO2和水。牛磺罗定自发地水解为预防感染的活性羟甲基部分。
在本发明的一种优选的形式中,提供一种治疗关节病症的组合物,所述组合物包含:
透明质酸;和
牛磺罗定。
在本发明的另一种优选的形式中,提供一种药剂盒,其包含:
包含透明质酸和牛磺罗定的第一组分;和
包含骨形成蛋白(BMP)的第二组分。
在本发明的另一种优选的形式中,提供一种治疗患者的方法,该方法包括:
提供一种组合物,其包含:
透明质酸;和
牛磺罗定;和
将组合物引入患者的关节。
在本发明的另一种优选的形式中,提供一种治疗关节病症的组合物,该组合物包含:
透明质酸;和
包含被亲脂性包衣环绕的牛磺罗定核心的纳米颗粒。
附图简述
本发明的这些和其它目标和特征通过本发明的优选实施方案的以下详细描述将更充分地公开或变得显而易见,所述详细描述将与附图在一起考虑,其中相同的数字指相同的部件,且另外其中:
图1是显示与本发明的新组合物和方法一起使用的混合和递送系统的一种形式的示意图;
图2是显示与本发明的新组合物和方法一起使用的混合和递送系统的另一种形式的示意图;
图3是根据本发明具有布置在其上的牛磺罗定的基质材料(即,透明质酸)的示意图;和
图4是显示具有3%牛磺罗定的制剂的复粘度作为扫频的函数的图:蓝色迹线对应于LMW透明质酸,绿色迹线对应于MMW透明质酸,和红色迹线对应于HMW透明质酸。
发明详述
本发明总体上包括提供和使用治疗关节病症如骨关节炎的新组合物。
更特别地,在本发明的一种优选的形式中,提供一种新水凝胶,其包含基质材料(即,透明质酸)和牛磺罗定,和任选BMP (其可以分散于水凝胶中的沉淀形式存在)。
在本发明的一种特别优选的形式中,新水凝胶包含被分别包装且然后在使用时混合的两个组分:(i) 基质材料(即,透明质酸)和牛磺罗定的第一水凝胶,和(ii) 基质材料(即,透明质酸)和BMP的第二水凝胶,其中BMP以分散于第二水凝胶中的沉淀形式存在。各种BMP适合用于组合物,如将在下文中讨论的。举例来说,但不限制,合适的BMP包括生长和分化因子(GDF),如GDF-5、GDF-6和GDF-7,和骨形成蛋白(BMP),如BMP2和BMP7。
新组合物可被配制为具有至少约3的pH的可注射制剂,且pH可在约3-8的范围内,更优选pH可在4-7.5的范围内,甚至更优选pH可在5-7.5的范围内。
本发明的新组合物可通过给予患者组合物,例如,通过注射到患者体内(如,通过注射进入关节),用来治疗关节病症(如,骨关节炎),如将在下文中讨论的。
透明质酸
透明质酸(HA)可具有各种制剂且可以各种浓度和分子量提供。术语"透明质酸(hyaluronic acid)"、"透明质酸(hyaluronan)"和"HA"在此可互换使用,指的是透明质酸或透明质酸的盐,如透明质酸的钠、钾、镁和钙盐等。这些术语也意欲不仅包括基本的透明质酸,而且还包括含有其它痕量组分的透明质酸,或在含有其它组分的各种组合物中的透明质酸。术语"透明质酸(hyaluronic acid)"、"透明质酸(hyaluronan)"和"HA"也包含透明质酸的化学品、聚合物和/或交联衍生物。可对透明质酸进行的化学修饰的实例包括试剂与透明质酸的4个活性基团(即乙酰胺基、羧基、羟基和还原端)的任何反应。用于本发明的新组合物的透明质酸意欲包括天然制剂、合成制剂,或其组合。透明质酸可以液体或固体制剂提供,和透明质酸可以纯液体形式存在,或以各种浓度存在于溶剂中。
透明质酸是一种糖胺聚糖(GAG),且特别地,透明质酸是一种由交替的葡萄糖醛酸和N-乙酰葡糖胺单位组成的无支链多糖。透明质酸是一种粘弹性材料,其也在结合于胶原的软骨的细胞外基质中发现。特别是,透明质酸是聚集的蛋白聚糖(其赋予关节软骨的弹性特征)的重要构建组分。透明质酸不仅帮助保持缓冲关节的软骨强健和灵活,而且它还帮助增加关节-润滑滑液的供应。透明质酸异常是一种在结缔组织疾病中常见的“线索(thread)”。因此,透明质酸可被用来预防、治疗或帮助外科修复结缔组织疾病。
透明质酸可以各种分子量用于本发明的组合物和方法中。因为透明质酸是聚合物分子,透明质酸组分可显示出一定范围的分子量,且透明质酸的几乎任何模态的平均分子量制剂可用于本发明的组合物和方法,包括低分子量("LWM")透明质酸(约500-700千道尔顿(kDa)、中等分子量("MMW")透明质酸(700-1000 kDa)和高分子量("HMW")透明质酸(1.0-4.0百万道尔顿(MDa))。在某些示例性实施方案中,透明质酸具有至少约500 kDa的分子量,且更优选透明质酸是具有至少约1 MDa的分子量的高分子量("HWM")透明质酸。分子量可以是从500至4000 kDa或更多的任何值,或可在其中导出的任何范围。预期化学修饰的透明质酸可具有与上面描述的完全不同的分子量。交联的透明质酸同样可具有比上面所述的高得多的分子量。无论如何,这些材料也可用于本发明。
可被用来溶解透明质酸的溶剂包括,但不限于,水、盐水或其它盐溶液、缓冲溶液(如,磷酸盐缓冲盐水、组氨酸、乳酸盐、琥珀酸盐、甘氨酸、谷氨酸盐、葡萄糖、甘油等)及其组合。
本发明的新组合物和方法可包括各种其它关节治疗剂或赋形剂,例如,氨基酸、蛋白、糖、二糖、多糖、核酸、缓冲剂、表面活性剂及其混合物、甾族化合物、抗炎剂、非甾族抗炎剂、止痛剂、细胞、稳定剂、抗生素、抗微生物剂、抗炎剂、生长因子、生长因子片段、小分子伤口愈合刺激剂、激素、细胞因子、肽、抗体、酶、分离的细胞、血小板、免疫抑制剂、核酸、止痛剂、细胞类型、病毒、病毒颗粒,及其组合。
存在于本发明的新组合物中的透明质酸的浓度也可变化,但在本发明的优选的形式中,透明质酸以药物有效量提供。在本发明的优选的形式中,透明质酸具有至少约5 mg/ml,且更优选至少约7 mg/ml,且更优选至少约10 mg/ml,且更优选至少约15 mg/ml的浓度,且在一些实施方案中,浓度可以是至少约20 mg/ml。透明质酸的合适的浓度包括约5 mg/ml-约60 mg/ml或更多,或可在其中导出的任何范围。
在本发明的一个实施方案中,组合物包含具有浓度在约7-40 mg/ml的范围内的具有高分子量(1-4 MDa)的透明质酸。一个这样的产品是由Bedford, Mass的AnikaTherapeutics, Inc.生产的Orthovisc™。Orthovisc™是透明质酸的无菌、无热原、透明的粘弹性溶液。Orthovisc™由溶于生理盐水并具有15 mg/ml的标称浓度的高分子量(1.0-2.9 MDa)、超纯天然透明质酸组成。Orthovisc™通过细菌发酵分离。本领域技术人员将认识到,存在可通过细菌发酵过程生产高分子量透明质酸的公司,如Shiseido、Lifecore和Novozyme。在美国可获得的具有这些特征的另一个透明质酸产品的例子是Euflexxa™。
牛磺罗定
虽然透明质酸单独可以有效治疗关节病症,但透明质酸与牛磺罗定组合提供对抗广泛种类的微生物的预防效果和保护作用。
已知牛磺罗定(双(1,1-二氧代全氢-1,2,4-噻二嗪基-4)-甲烷)具有抗微生物和抗脂多糖性质。牛磺罗定来源于氨基酸牛磺酸。牛磺罗定的免疫调节作用据报道通过巨噬细胞和多形核白细胞的引发和激活来介导。
牛磺罗定已被用来治疗患有腹膜炎的患者且在患有全身炎性反应综合征的患者中用作抗内毒素药(antiendoxic agent)。牛磺罗定是用于严重腹腔脓毒症和腹膜炎的挽救生命的抗微生物剂。对于严重的手术感染和在外科肿瘤学中的应用,牛磺罗定对广泛范围的微生物是有活性的,包括革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、真菌、分枝杆菌以及对各种抗生素耐药的细菌如MRSA、VISA、VRSA、ORSA、VRE等。另外,牛磺罗定表现出一些抗肿瘤性质,在使用该药物治疗胃肠道恶性肿瘤和中枢神经系统肿瘤的早期临床研究中显示出积极结果。
牛磺罗定是用于预防和治疗导管相关血流感染(CRBSI)的抗微生物的导管锁溶液的活性成分并且适合用于所有基于导管的血管接近装置。对牛磺罗定的细菌抗性在各种研究中从来没有被观察到。
牛磺罗定通过非选择性的化学反应发挥作用。在水性溶液中,母体分子牛磺罗定形成与牛磺胺和N-羟甲基牛磺胺的平衡,其中牛磺酰胺为下游衍生物。
牛磺罗定的活性部分是牛磺胺和牛磺酰胺的N-羟甲基衍生物,其与细菌细胞壁、细胞膜和细胞膜的蛋白,以及与内毒素和外毒素的伯氨基反应。微生物被杀灭且产生的毒素被灭活;体外破坏时间是约30分钟。当用作导管锁溶液时,促炎细胞因子和提高的TNF-α水平被减少。
牛磺罗定通过破坏菌毛和鞭毛减少细菌和真菌对宿主细胞的粘附,从而防止生物膜形成。
骨形成蛋白
另一种可与牛磺罗定一起加入到透明质酸中的有益成分是生长因子。特别是,骨形成蛋白(BMP)可通过影响软骨形成帮助骨和软骨再生。本发明解决了给予透明质酸与BMP的组合的难题,因为BMP一般在中性pH下是不溶的。BMP一般可溶于酸性溶液中,然而,使透明质酸制剂在足够低的pH下溶解BMP是不合需要的,因为透明质酸在低的pH下是不稳定的并将随着时间推移而降解。然而,组合BMP和透明质酸且维持在中性/微酸性pH下的组合物可确保BMP在沉淀过程期间和沉淀过程后保持稳定并在沉淀和随后注射进入患者后显示出生物活性。具有近中性pH的制剂从患者的角度来看也是可取的,因为对于接受这样的酸性溶液注射的患者而言可能存在不适。因此,已发现使用分散于溶液中的固体BMP与透明质酸的组合提供超过单独透明质酸的显著益处。特别是,虽然当与透明质酸在中性pH或近中性pH下组合时BMP沉淀,但BMP能够再溶解并在注射到患者体内后成为生物活性的。相信BMP在透明质酸中以其固体沉淀形式存在时是无生物活性的(或它们的生物活性降低),然而,在注射到患者体内后再次溶解时,BMP恢复其生物活性和/或变得比它们的固体沉淀形式更具有生物活性。
如在此所用的术语"骨形成蛋白"涵盖通过真正组织形态发生素的TGF-β家族子类的代表分型的蛋白类型。有用的BMP可包括,但不限于,呈单体和二聚体两种形式的生长和分化因子(如,GDF-5、GDF-6和GDF-7)和骨形成蛋白(例如BMP2和BMP7)。
这种类型的蛋白的所有成员分享共同的结构特征,包括羧基末端活性结构域,并且其成熟长度为约97-106个氨基酸。它们被翻译为由前结构域组成的前体蛋白,所述前结构域通过枯草杆菌蛋白酶-样前蛋白转化酶家族的成员经蛋白水解释放,所述家族在激活通过成熟结构域赋予的信号传导中是重要的。这种类型的蛋白的所有成员分享高度保守的半胱氨酸残基模式,所述残基建立3个分子内二硫键和1个分子间二硫键。活性形式可以是二硫键合的单一家族成员的同二聚体或者两个不同成员的异二聚体(见Massague AnnuRev. Cell Biol. 6:957 (1990); Sampath, et al. J. Biol. Chem. 265:13198(1990); Ozkaynak et al. EMBO J. 9:2085-93 (1990); Wharton, et al. PNAS 88:9214-18 (1991); Celeste et al. PNAS 87:9843-47 (1990); Lyons et al. PNAS 86:4554-58 (1989), 美国专利号5,011,691,和美国专利号5,266,683)。
成骨BMP最初通过其诱发异位软骨内骨形成的能力鉴定(见Cheng et al. "14种类型的人骨形态发生蛋白的成骨活性(Osteogenic activity of the fourteen types ofhuman bone morhogenetic proteins) " J. Bone Joint Surg. Am. 85A: 1544-52(2003))。特别是,BMP2和BMP7在骨和软骨的发育中起着重要作用。已显示BMP2刺激骨的产生。BMP7也在将间质细胞转化为骨和软骨方面起着关键作用。
生长/分化因子(GDF-1至GDF-15)最初被合成为较大的前体蛋白,其随后在离C-末端约110-140个氨基酸的碱性残基簇处经受蛋白水解裂解,因此从N-末端前结构域释放C-末端成熟蛋白部分。成熟多肽是结构上相关的并含有包含6或7个标准半胱氨酸残基的保守生物活性结构域,其负责这些蛋白的特征性三维"半胱氨酸-结"基序。成熟蛋白含有7个保守的半胱氨酸残基,其被装配为活性分泌的同二聚体。GDF二聚体是二硫键连接的,除了GDF-3和GDF-9之外。本领域技术人员将意识到,术语"GDF"与"rhGDF"可互换使用。
GDF-5是在几种组织中已显示促进细胞增殖、分化和/或组织形成的形态发生素。所述蛋白素也称为形态发生蛋白MP52、骨形成蛋白BMP-14和软骨-衍生的形态发生蛋白-1(CDMP-1)。GDF-5与GDF-6和GDF-7密切相关,其全部可根据本发明与透明质酸和牛磺罗定组合使用。这3种蛋白形成TGF-β超家族的独特亚组,因此显示相当的生物学性质和极其高度的氨基酸序列同一性。已多次证明GDF-5/GDF-6/GDF-7亚组的成员主要是骨和软骨以及肌腱和韧带的重要的诱导剂和调节剂。
天然GDF-5蛋白是同二聚体分子并主要通过与包含I型和II型丝氨酸/苏氨酸受体激酶的特定受体复合物相互作用起作用。受体激酶随后激活SMAD蛋白,其然后传播信号进入细胞核以调节靶基因表达。
生物学分子(生物分子),如BMP,具有三维结构或构象,并且它们的生物活性和性质依赖这种结构。将这些生物分子暴露于各种环境如pH、温度、溶剂、摩尔渗透压浓度等的变化可以使生物分子的构象状态不可逆转地改变或变性,使它为生物学无活性的。
每个BMP家族成员的化学和三维结构影响蛋白在水性环境中的溶解度。当pH低于6时,BMP-2易于以大于1 mg/ml的浓度溶解,而在pH 6以上时,溶解度可通过加入1 M NaCl、30%异丙醇或0.1 mM肝素来增加(Ruppert, et al Eur J Biochem 237, 295-302(1996))。BMP-7/OP-1的溶解度也在中性pH下受限制。GDF-5的溶解度比BMP-2或BMP-7的溶解度受到更多得多的限制,并且GDF-5在生理学pH范围和缓冲液中是几乎不溶的。GDF-5仅溶于pH 2-4的水中(Honda, et al, Journal of Bioscience and Bioengineering 89(6), 582-589 (2000))。GDF-5在约9.5-12.0的碱性pH下是可溶的,然而蛋白在这些条件下快速地降解,因此酸性条件通常被用于制备GDF-5蛋白。这些蛋白的溶解度不仅受pH的控制,而且还受溶液中的盐浓度或其它活性成分的影响。例如,如果在溶液中有蛋白将结合的活性成分,它可导致蛋白的不溶性。
生长因子,如BMP,已与其它组分组合。如上所说明的,由于大多数BMP的溶解度在中性pH下受到限制的事实,BMP在响应于与中性溶液,如可溶性透明质酸的组合时可能从溶液中沉淀出来。当与这样的组分组合时,已作出很多努力来防止沉淀和/或增加生物活性BMP的维持。然而,对于在透明质酸溶液中利用固体形式的BMP (沉淀或者冻干),先前没有组合被公开。
本发明的新组合物和方法组合了BMP (如rhGDF-5)的固体或冻干制剂与透明质酸的液体制剂。还根据本发明,BMP (如rhGDF-5)的固体或冻干制剂与透明质酸的液体制剂的混合物还可包含牛磺罗定,或与牛磺罗定混合。
在本发明的另一种形式中,公开了通过组合BMP溶液与透明质酸溶液形成混合物的新组合物和方法,其中BMP在这样一种组合时形成沉淀。并且,根据本发明,BMP溶液与透明质酸溶液的混合物还可包含牛磺罗定,或与牛磺罗定混合。
根据本发明,这些组分(即,溶解的透明质酸、沉淀的BMP和牛磺罗定)形成混合物,其随后给予患者(如,通过关节内注射)。
如上所指明的,BMP生物分子的三维构象状态对于蛋白(包括生长因子)的活性是至关重要的。在溶液中聚集或沉淀这样的生物分子的行动可干扰三维结构,导致蛋白活性的丧失。因此,采取预防措施以防止蛋白的构象或结构的改变,因为这些改变可能是不可逆的。
如在此所用的术语"沉淀"指不溶性蛋白在溶液中形成。与作为混悬液(由于载体,例如,矿物、陶瓷、金属或聚合物,而非活性蛋白不溶的事实导致)递送的已知药物实例形成对比,本发明的方面是在将混合物递送给患者之前即刻主动沉淀蛋白(如,BMP)。
当呈现为液体制剂时,BMP可在水、盐水、酸溶液(如,盐酸、乙酸、苯甲酸等)或适合于BMP溶解的其它溶剂中提供。
存在于混合物中的BMP的浓度也可变化,但在本发明的优选的形式中,BMP以药物有效量提供。举例来说,但不限制,BMP可具有至少约0.1微克/ml,且更优选至少约5微克/ml,且更优选至少约50微克/ml,且更优选至少约200微克/ml的浓度,和在一些实施方案中,浓度可以是至少约500微克/ml。BMP的合适的浓度包括约5微克/ml-2000微克/ml或更多,或可在其中导出的任何范围。
冻干法
冻干存在于本发明的新组合物中的一种或多种组分也是可能的,并且一种或多种组分可使用本领域已知的各种技术冻干。冻干法是通常用来保存易腐烂的材料的脱水过程 –其通过冷冻材料,然后减少周围的压力并添加足够的热量,以使材料中的冷冻水从固相直接升华为气相而起作用。本领域已知的标准的冻干技术可被用来冻干本发明的新混合物的任何一种或多种组分。在示例性的实施方案中,至少一种或多种BMP被冻干。
在冻干之前,各种溶剂可被用来形成含有待冻干的组分的水性混合物。在本发明的一种形式中,水性混合物通过组合水与新组合物的一种或多种组分制备。组分可以各种量存在于混合物内,例如,rhGDF-5可以在约0.05 mg/mL-10 mg/ml的范围内存在。在本发明的一种形式中,组合物在冻干之前经过滤除菌,例如用0.2微米滤器。
在本发明的另一种形式中,新组合物的组分可使用以下周期冻干:
冷冻:在15分钟内从环境温度至5摄氏度。于5摄氏度保持100分钟。在50分钟内降低至-45摄氏度。于-45摄氏度保持180分钟。
初次干燥:设置压力于50 mTorr。在175分钟内搁置达到-15摄氏度。于-15摄氏度保持2300分钟。
二次干燥:设置压力于75 mTorr。在200分钟内搁置达到25摄氏度。保持900分钟。
周期结束:用氮气回填至约730 Torr,加盖和拧紧。
对前述温度、时间和设置的变化可根据本领域技术人员采用的实践进行。变化可包括,但不限于,用于冷冻周期的周期温度、干燥温度和结束周期。变化也可包括用于冷冻、干燥和加盖/拧紧周期的保持时间的差别。变化也可包括用于干燥周期和加盖/拧紧周期的设置压力的差异。此外,干燥周期的数目可根据所用的设备和/或要冻干的组分而增加或减少。
加入缓冲剂可提供BMP在冻干制剂中的改进的溶解度和稳定性。可以使用本领域已知的生物相容性缓冲剂,如甘氨酸;乙酸的钠、钾或钙盐;柠檬酸的钠、钾或钙盐;乳酸的钠、钾或钙盐;和磷酸的钠或钾盐,包括一碱式磷酸盐、二碱式磷酸盐、三碱式磷酸盐及其混合物。缓冲剂可另外地具有加入到组合物中的糖以用作填充剂。pH优选地可被控制在约2.0-约5.0 pH单位内,且更优选地在约2.5-约3.5 pH单位内。
制剂
在本发明的一种优选的形式中,新组合物的组分(即,透明质酸、牛磺罗定和BMP)被配置在手术中,即在紧接手术(如,关节内注射)之前或期间组合。组分在组合时可形成得到的组合物或混合物,其具有以各种量存在于得到的组合物中的各组分。在得到的组合物中各组分的量可以变化,但在示例性的实施方案中,透明质酸和BMP之间的混合比可具有在约1:0.001-约1:0.3的范围内的透明质酸与BMP的重量比,且更优选在约1:0.005-约5:1的范围内的比例,而牛磺罗定的重量百分比可适当地变化并可以是接近2%或少于2%的任何比例。在其它实施方案中,构思了约1:0.005-约5:1之间的透明质酸与BMP的比例范围,或可在其中导出的任何范围,而牛磺罗定的重量百分比可以是接近2%或少于2%。或者,组合物可包含在总组合物中约1%-约75%重量或更多的各个单独的组分,如透明质酸和BMP,或者在总组合物中约2.5%-70%重量或更多的透明质酸和BMP,而牛磺罗定的重量百分比可以是接近2%或少于2%。在示例性的实施方案中,存在于新组合物中的透明质酸的量是总组合物的约1-4%重量,和存在于新组合物中的BMP的量是总组合物的不大于约2%重量,而存在于新组合物中的牛磺罗定的量可以是接近2%或少于2%的任何量。
可被用来溶解新组合物的一种或多种组分的溶剂包括,例如,水、酸性溶剂、盐酸、乙酸、苯甲酸、磷酸盐缓冲盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等,及其组合。可被用来溶解透明质酸的溶剂可包括,但不限于,水、盐水或其它盐溶液、缓冲溶液如磷酸盐缓冲盐水、组氨酸、乳酸盐、琥珀酸盐、甘氨酸和谷氨酸盐、葡萄糖、甘油等,及其组合。可被用来溶解BMP的溶剂可包括,但不限于,水、盐水、盐酸、乙酸、苯甲酸、酸性溶剂等。本发明的新组合物也可包括生理学上相容的其它组分,如分散介质、包衣料、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。等渗剂包括,但不限于,糖、多元醇如甘露醇、山梨醇,或氯化钠等。新组合物也可包含较少量的辅助物质如湿润剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂,其提高新组合物的保质期或功效。
组分和/或产生的新组合物可采用本领域已知的各种技术在使用之前除菌。无菌可注射混合物可通过将治疗有效或有益量的活性化合物掺入含有一种成分或成分的组合(如果需要)的合适溶剂中,接着过滤除菌来制备。一般地,分散液通过将化合物,如透明质酸或BMP掺入含有基础分散介质和任何需要的其它成分的无菌媒介中来制备。在用于制备无菌可注射混合物的无菌粉末的情况下,一些方法可包括制备真空-干燥和冷冻-干燥的组分,其从其先前无菌-过滤的混合物产生组合物加任何额外的所需成分的粉末。
本发明的新组合物可掺入适合给予患者的药用组合物中。典型地,药用组合物包含透明质酸、牛磺罗定、至少一种BMP和药学上可接受的载体。如在此所用的,术语"药学上可接受的载体"包括生理学上相容的任何和所有的溶剂、分散介质、包衣料、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。举例来说,但不限制,药学上可接受的载体包括水、盐酸、乙酸、苯甲酸、酸性溶剂、盐水、磷酸盐缓冲盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等,及其组合。在许多情况下,在本发明的新组合物中包含等渗剂,例如,糖、多元醇如甘露醇、山梨醇,或氯化钠等将是优选的。药学上可接受的载体还可包含较少量的辅助物质如湿润剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂,其提高本发明的新组合物的保质期或功效。
本发明的新组合物可以各种状态提供。举例来说,但不限制,本发明的新组合物可以液体、半-固体和/或固体剂量状态提供,如液体溶液剂(如,可注射和可输注溶液剂)、分散剂或混悬剂、片剂、丸剂和粉剂。新组合物的优选的形式通常取决于预期给药模式和治疗应用。在本发明的优选的形式中,新组合物以可注射或可输注溶液剂的形式提供(即,如通常用于体内注射)。新组合物的优选的给药模式是胃肠外(如,关节内、皮下、腹膜内和肌内)。在本发明的一种形式中,新组合物可通过输注或注射直接进入靶区(例如,关节)给予。在本发明的另一种形式中,新组合物可通过肌内或皮下注射给予。
无菌可注射溶液可通过将治疗有效或有益量的透明质酸、牛磺罗定和BMP掺入适当的溶剂中,接着过滤除菌来制备。一般地,分散液通过将透明质酸、牛磺罗定和BMP掺入含有基础分散介质的无菌媒介中制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下,优选的制备方法是真空-干燥和冷冻-干燥,其从其先前无菌-过滤溶液产生透明质酸、牛磺罗定和BMP的一种或多种的粉末 – 此后粉末可置于溶液中(并且当适当时,与透明质酸、牛磺罗定和BMP的其余部分混合以形成新组合物)。
递送系统
本发明的新组合物和方法还涵盖提供和使用用于治疗关节疾病,例如,骨关节炎和其它关节疾病的药剂盒。在本发明的一种形式中,提供一种药剂盒,其包含含有透明质酸和牛磺罗定的第一组分,和包含透明质酸和至少一种BMP的第二组分。两种组分可包含在注射器的单一隔室中,或在分开的隔室中,用于将第一和第二组分的混合物注射至患者。在本发明的一种形式中,BMP包含冻干的GDF-5。在本发明的另一种形式中,BMP包含冻干的GDF-6或GDF-7。在本发明的另一种形式中,第二组分(即,透明质酸和至少一种BMP)包含一种以上的冻干BMP,其中冻干的BMP选自BMP2、BMP7、GDF-5、GDF-6和GDF-7。
在本发明的另一种形式中,提供一种药剂盒,其包含含有透明质酸加牛磺罗定的第一组分,和包含透明质酸加BMP的第二组分。第一组分优选地包含约2 ml的Orthovisc™,其含有约30 mg透明质酸、18 mg氯化钠和直至约2.0 mL的注射用水。透明质酸具有在约1.0-4 MDa范围内的分子量。第二组分优选地包含约0.005-3 mg固体BMP (其优选地使用以上讨论的方案冻干)。或者,第二组分的BMP不需要冻干,并且可在与第一组分组合前代之以溶液形式提供。
构成本发明的新组合物的组分可分开贮存以增加保质期。各组分当放置在一个注射器(或药筒)中时可被冻干(或呈固体形式),并且当放置在第二注射器(或药筒)中时可与稀释剂组合。在本发明的一种形式中,组分之一以冻干形式(或以固体形式)提供和第二组分以能够与冻干/固体化合物组合的溶液提供,以便得到新组合物。举例来说,但不限制,包含冻干(或固体)牛磺罗定的第一组分可贮存在第一隔室中,而包含溶解的透明质酸加BMP的第二组分可贮存在第二隔室中。通过进一步的例子,但不限制,两种组分可被冻干(或呈固体形式)并容纳在注射器/药筒的单一(或分开的)隔室中。如果需要,一种或两种组分可直接在注射器或药筒中冻干。
预填充的双-隔室注射器和/或药筒也可使用,以将新组合物的组分混合在一起形成新组合物。预填充的双-隔室注射器还能够用单次注射器推动,顺序给予新组合物的两种分开的组分(或新组合物的两个剂量),从而用一个注射器代替两个注射器。单次递送能力的益处包括增加药物给予的速度和容易性;通过减少连接(即,注射部位)的数目来减少感染的风险;降低药物给予或顺序错误的风险,并更快递送需要在给予前组合的组合物。在本发明的优选的形式中,提供双-隔室注射器,其在前面的隔室中容纳透明质酸、牛磺罗定和BMP的冻干粉末或液体制剂,而在后面的隔室中容纳稀释剂、盐水或缓冲液。当后面的隔室的内容物被推入到前面的隔室中时,各组分可混合在一起以形成新组合物,其然后可被注射到患者中。
预填充的注射器可含有精确可递送剂量的所需化合物和稀释剂。预填充的注射器优选地含有约0.1 ml-10 ml或更多的体积。
双重注射器和/或药筒可采取并排隔室的形式,具有分开的注射器活塞(即,每个隔室一个活塞),其被推压以在单一隔室内混合两种组分,或双重注射器和/或药筒可采取具有单一活塞的两个线性隔室的形式。双隔室注射器和/或药筒也可具有布置于两个隔室之间的塞子或连接器,以便用作两个隔室之间的屏障。塞子或连接器可被移出以允许混合或组合两个隔室内包含的组分。
图1显示根据本发明形成的混合和递送系统。混合和递送系统以双隔室注射器5的形式提供。双隔室注射器5一般包含外壳10,其具有通过阀(未示出)分开的近端隔室15和远端隔室20。活塞25在近端隔室15内移动并配置以移动布置在近端隔室15中的材料进入远端隔室20,从而混合两种组分(即,近端隔室15的组分和远端隔室20的组分)。在本发明的一种形式中,第一组分包含布置在近端隔室15中的液体透明质酸和牛磺罗定,而第二组分包含布置在远端隔室20中的一种或多种BMP (有或无透明质酸)。活塞25可通过近端隔室15向远端推进,从而移动第一组分进入远端隔室20,从而将第一组分和第二组分混合在一起。在本发明的另一种形式中,近端隔室15包含溶剂(如,水、盐水等),而远端隔室20包含呈固体形式的新组合物的所有组分(即,透明质酸、牛磺罗定和BMP)。例如,远端隔室20可含有冻干或固体透明质酸、牛磺罗定和一种或多种BMP。活塞25可通过近端隔室15向远端推进,以便从近端隔室15移动溶剂进入远端隔室20,从而使远端隔室20内的新组合物的组分溶解。一旦新组合物的所有组分在远端隔室20内组合,可将新组合物递送给患者,例如,通过附加针头至双隔室注射器的远端并将新组合物注射到患者中。
图2显示另一个混合和递送系统30,其是以商品名MerlinTM Mini-Dual Syringe经商业出售的。在本发明的这种形式中,混合和递送系统30包含在注射器45和小瓶(未示出)之间连接的流体控制装置35、40。注射器45包含第一隔室50,其可含有液体,例如第一组分,其包含液体透明质酸加牛磺罗定,或溶剂;和包含第二隔室55,其可含有固体,例如,一种或多种BMP (或者在第一组分包含溶剂时,第二隔室22可含有固体形式透明质酸、牛磺罗定和/或BMP)。活塞60、65通过注射器45的配置将组分通过控制装置35、40注射并进入小瓶(未示出),在其中固体将被液体溶解。一旦组分被完全溶解,小瓶可被倒转,而活塞60、65可缩回以将混合物抽回到注射器45中的隔室50、55中。小瓶然后可从系统除去,而混合物可从注射器通过针头注射到患者中。
图3是表示本发明的新组合物的凝胶形式的示意图,其中凝胶以其初始压缩状态(A),当存在水时逐渐溶胀(B)且达到平衡状态(C)显示。凝胶优选地以其平衡状态使用。
本领域技术人员将意识到,可以使用本领域已知的任何双隔室系统,并且隔室可以是具有混合进入单一隔室的分开的注射器活塞的并排隔室,或具有单一活塞的线性隔室。
治疗
本发明的新组合物优选地通过注射或通过随着时间推移逐渐灌注经胃肠外给予(对于体内应用)。给予可以是关节内、静脉内、腹膜内、肌内、皮下、腔内或经皮。对于体外研究,透明质酸、牛磺罗定和BMP可以加入或溶于适宜的生物学可接受的缓冲液中并加入细胞或组织。
透明质酸、牛磺罗定和BMP可以相同的制剂或以由相同的途径组合的两个(或更多个)制剂共同给予或同时给予。透明质酸、牛磺罗定和BMP组分可在紧接给予透明质酸、牛磺罗定和BMP之前组合。组合可在给予组合物之前数秒、数分钟、数小时、数天或数周内发生。
举例来说,但不限制,用于胃肠外给予的制剂包括无菌水性或非-水性溶液剂、混悬剂和乳剂。非-水性溶剂的例子是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油,和可注射的有机酯如油酸乙酯。水性载体包括水、醇性/水性溶液、乳液和悬浮液(包括盐水和缓冲介质)。胃肠外媒介包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠,和乳酸林格氏静脉内媒介,后者包含流体和营养补充剂、电解质补充剂(例如基于林格氏葡萄糖的那些)等。防腐剂和其它添加剂也可存在,例如,抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、生长因子和惰性气体等。
频繁使用的"载体"或"辅助剂"包括碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它糖、滑石粉、乳蛋白、明胶、淀粉、维生素、纤维素及其衍生物、动物和植物油、聚乙二醇和溶剂,如无菌水、醇、甘油和多元醇。静脉内媒介包括流体和营养补充剂。防腐剂包括抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体。其它药学上可接受的载体包括水性溶液、无毒性赋形剂,包括盐、防腐剂、缓冲剂等,如在例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 第15版.Easton: Mack Publishing Co.: 1405-1412, 1461-1487, 1975和The NationalFormulary XIV., 第14版. Washington: American Pharmaceutical Association, 1975中所述的,其内容通过引用结合到本文中。药用组合物的各个组分的pH和精确浓度根据本领域的常规技术调整。见Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis forTherapeutics (第7版)。
新组合物可被用来治疗的症状或疾病的例子包括,但不限于,关节疾病(例如由感染引起的关节炎)、损伤、过敏、代谢紊乱等,类风湿症如慢性类风湿性关节炎,和系统性红斑狼疮、伴随痛风的关节疾病、关节病如骨关节炎、内部错乱、关节积水、脖子僵硬、腰痛等。根据组合物的使用或待治疗的疾病类型改变效果,所述药物可对肿胀、疼痛、炎症和关节的破坏发挥理想的预防和缓解效果,或甚至治疗效果,而没有严重影响活体。用于治疗关节疾病的组合物可被用来预防关节疾病的发作,以及在它们发作后改善、减轻和治愈症状。
治疗方法可包括将组合物直接注射到靶区(如关节)内。注射可按每天一次、每周一次、一周数次、两月一次、一月数次、每月一次的频率进行,或按需要的频率进行以提供症状的减轻。对于关节内使用,每关节可注射从约1至约40 mg/ml的透明质酸、牛磺罗定和一种或多种BMP,取决于关节的大小和病症的严重性。随后注射进入给定关节的频率间隔关节症状复发的时间。说明性地,在人类中组合物的剂量水平可以是:膝盖,每关节注射约0.001-约40 mg/ml透明质酸、牛磺罗定和一种或多种BMP;肩膀,每关节注射约0.001-约40mg/ml透明质酸、牛磺罗定和一种或多种BMP;掌或近端指(趾)内,每关节注射约0.001/ml-约40 mg/ml的透明质酸、牛磺罗定和一种或多种BMP;和肘,每关节注射约1-约300 mg的透明质酸、牛磺罗定和一种或多种BMP。
然而,应该理解,对于任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素,包括所用具体化合物的活性,年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给予次数、给予途径、排泄率、药物组合和正在治疗的特定疾病的严重性。药用组合物可以剂量单位制备和给予。在某些情况下,然而,更高或更低的剂量单位可能是适宜的。给予剂量单位可通过单次给予组合物来执行,或给予可以几个较小的剂量单位并且也通过以特定的间隔多次给予细分的剂量来执行。
在一个实施方案中,医学病症是骨关节炎(OA),组合物在关节空间内给予,例如,膝盖、肩膀、颞下颌和腕掌关节、肘、髋骨、手腕、脚踝,和脊柱的腰椎关节突(小面)关节。粘性补充疗法(viscosupplementation)可在数周的时间内经由单次注射或多次关节内注射给药进入膝盖或其它受影响的关节完成。例如,患有膝盖OA的人受试者可接受约2、3、4、5、6、7、8、9、10 ml或更多/膝盖的1、2或3次注射。对于其它关节,给予的体积可基于关节的大小调整。
然而,将理解,对于任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素,包括所用具体化合物的活性,年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给予次数、给予途径、排泄率、药物组合和正在治疗的特定疾病的严重性。
实施例
以下评估被进行以评价包含透明质酸和牛磺罗定的凝胶的性能。浸没在早期浓度的2种试验微生物的透明质酸/牛磺罗定水凝胶的溶液暴露被执行。另外地,水凝胶的物理性质被评价以确定它们的剪切/触变性质。
透明质酸水凝胶制剂
制备牛磺罗定在与1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)交联的透明质酸的水性溶液中的制剂。3个浓度(1.5%、3%和6%)的牛磺罗定在3种分子量的交联的透明质酸的水性溶液中配制:低分子量(LMW) 21-40 kDa、中等分子量(MMW) 310-450 kDa和高分子量(HMW) 750kDa-1.0 MDa。制备不加入牛磺罗定的对照制剂。各制剂的组成在下表1中给出。
透明质酸对活的培养物的溶液暴露。证实置于具有活微生物的溶液中的牛磺罗定-加载的水凝胶的细菌杀灭。在这个研究中,对于每个菌株在暴露4和24小时后的总杀灭,评价两个细菌菌株,铜绿假单胞菌(PAO1)和金黄葡萄球菌株(SA 113)。将每个菌株的20 µl早期培养物置于980 µl的每个透明质酸/牛磺罗定制剂中。在样品暴露4和24小时后测定剩余细菌浓度的样品。制备4个对照品,1个无透明质酸的对照品和具有不同分子量(低、中等和高MW)的透明质酸的3个其它对照品(全部不含牛磺罗定)。这些与含有牛磺罗定的相同的3种不同分子量的透明质酸比较,其中各透明质酸MW含有在透明质酸水凝胶基质中的1.5、3或6%重量目标浓度的牛磺罗定(表1)。这产生总共12种透明质酸水凝胶:9种具有牛磺罗定和3种无牛磺罗定。这些还针对已知的抗微生物剂庆大霉素进行了评价。结果示于下表2和3中。
如可在上表2中所见到的,与对照品比较,含有牛磺罗定的水凝胶的全部样品提供铜绿假单胞菌(PAO1)和金黄葡萄球菌菌株(SA 113)二者在仅暴露4小时后的全部杀灭。
如在上表3中指明的,通过复粘度测量,含有牛磺罗定的高MW形式的透明质酸(HA)具有提高的触变性质,分别在0、1.5、3和6%的牛磺罗定浓度给出0.21、0.4和1.47和6.68 Pa秒的值,这随着牛磺罗定浓度而增加。
含有牛磺罗定的中等MW形式的透明质酸也表现在较小程度上随着牛磺罗定浓度增加的触变性质,分别在0、1.5、3和6%牛磺罗定浓度具有0.09、0.13、0.25、0.55 Pa秒的值。
含有牛磺罗定的所有低MW透明质酸(HA)凝胶对全部样品表现出0.01 Pa秒的值,且不表现出触变性质。
图4说明凝胶的触变性质并显示出具有牛磺罗定的较高MW透明质酸制剂具有提高的触变性质。
包含透明质酸和亲脂性纳米颗粒(其中心是牛磺罗定的饱和溶液)的特定制剂
如上所指明的,关节内注射透明质酸(HA)进入关节炎关节以改进运动性已成为护理标准的一部分。目前避免来自注射透明质酸的感染的预防性处理包括预先-灭菌的、单次使用的预装载注射器。没有抗菌防腐剂(antiseptic)被加入到产品中且未加入防腐剂(preservative)。关于来自关节内“粘性补充疗法”的感染率的公开信息是“非常罕见的”,但没有量化。
有鉴于此,以上描述的新组合物(其包含透明质酸与牛磺罗定和BMP)提供一种递送透明质酸进入关节的有效方法,其减少源于注射透明质酸进入关节的感染的可能性。
本发明还提供用于递送透明质酸进入关节的另一种方法,其减少源于注射透明质酸进入关节的感染的可能性。
更特别地,本发明包括提供和使用包含透明质酸和亲脂性纳米颗粒(其中心是抗微生物剂牛磺罗定的饱和溶液)的特殊制剂。纳米颗粒的组分被缓慢降解和代谢以释放牛磺罗定、CO2和水。牛磺罗定自发地水解成活性羟甲基部分,其防止感染。
在本发明的一种形式中,提供一种组合物,其包含载体和脂质-包衣的含有牛磺罗定的纳米颗粒。在本发明的一种优选的形式中,载体包含水凝胶基质,其在代谢时提供组织支架并将脂质-包衣的纳米颗粒暴露于体液。在本发明的一种优选的形式中,水凝胶基质包含透明质酸。脂质-包衣的纳米颗粒包含由亲脂性肽围绕的牛磺罗定的纳米颗粒,以致当脂质-包衣的纳米颗粒暴露于体液时,亲脂性肽被代谢以释放牛磺罗定。然后牛磺罗定自发地水解为活性羟甲基部分,其防止感染。明显地,在骨组织生长进入组织支架时,由代谢的水凝胶基质提供的组织支架帮助维持牛磺罗定在合适的解剖学位置。
更特别地,牛磺罗定是具有公开的作用机理和抗微生物谱的熟知的抗微生物剂。牛磺罗定在循环中是不稳定的,因此未被成功地开发用于全身感染。牛磺罗定已证明在用于腹膜炎和当作为导管-锁溶液输注时用于预防感染的局部应用中的功效。这些应用在人中证实体外使用牛磺罗定所见到的广谱抗-微生物活性。预防手术后关节内感染需要具有较少的安全性缺点的广谱产品。
牛磺罗定作为抗菌防腐剂/抗微生物剂在关节内产品中的应用在注射进入体内之前受其在水性介质中的不稳定性的限制。
本发明提供经设计在注射之前维持牛磺罗定稳定性且不损害牛磺罗定水解为羟甲基活性部分的特殊制剂。这些制剂基于在水凝胶基质(如,透明质酸)内的脂质-包衣的纳米颗粒。脂质包衣需要被缓慢降解为非-炎性分解产物。为此,亲脂性肽或脂肪酸酯的仔细选择经设计以确保脂质包衣的分解产物被代谢为CO2和水。
为此,牛磺罗定的饱和溶液与亲脂性组分(脂肪酸酯或者亲脂性肽)混合并喷雾蒸发以形成干燥颗粒。将干燥颗粒悬浮于透明质酸凝胶中以制备最终的可注射产品。
在本发明的一种形式中,提供一种组合物,其包含载体和含有牛磺罗定的脂质-包衣的纳米颗粒。在本发明的一种优选的形式中,载体包含水凝胶基质,其在代谢时提供组织支架并使脂质-包衣的纳米颗粒暴露于体液。在本发明的一种优选的形式中,水凝胶基质包含透明质酸。脂质-包衣的纳米颗粒包含由亲脂性肽围绕的牛磺罗定的纳米颗粒,以致当脂质-包衣的纳米颗粒暴露于体液时,亲脂性肽被代谢以释放牛磺罗定。然后牛磺罗定自发地水解为活性羟甲基部分,其防止感染。明显地,当骨组织生长进入组织支架时,由代谢的水凝胶基质提供的组织支架帮助维持牛磺罗定在合适的解剖学位置。
优选的实施方案的修改
应该理解,本领域技术人员可进行在各部分的细节、材料、步骤和排列中的许多另外的改变(其已在本文中进行了描述和说明以解释本发明的性质),同时仍维持在本发明的原理和范围内。
Claims (36)
1. 一种治疗关节病症的组合物,所述组合物包含:
透明质酸;和
牛磺罗定。
2. 依据权利要求1的组合物,其中透明质酸具有至少约5 mg/ml的浓度。
3. 依据权利要求1的组合物,其中透明质酸具有至少约7 mg/ml的浓度。
4. 依据权利要求1的组合物,其中透明质酸具有至少约10 mg/ml的浓度。
5. 依据权利要求1的组合物,其中透明质酸具有至少约15 mg/ml的浓度。
6. 依据权利要求1的组合物,其中透明质酸具有至少约20 mg/ml的浓度。
7. 依据权利要求1的组合物,其中透明质酸具有至少约60 mg/ml的浓度。
8. 依据权利要求1的组合物,其中透明质酸具有至少约500 kDa的分子量。
9. 依据权利要求1的组合物,其中透明质酸具有至少约1 MDa的分子量。
10. 依据权利要求1的组合物,其中透明质酸具有约1-4 MDa的分子量。
11.依据权利要求1的组合物,其中牛磺罗定占组合物的约6%重量或更少。
12.依据权利要求11的组合物,其中牛磺罗定占组合物的约2%重量或更少。
13.依据权利要求1的组合物,其还包含至少一种骨形成蛋白(BMP)。
14.依据权利要求13的组合物,其中所述至少一种BMP包含选自BMP2、BMP7、GDF-5、GDF-6和GDF-7的一个。
15. 依据权利要求13的组合物,其中BMP的浓度是至少约0.1 µg/ml。
16. 依据权利要求13的组合物,其中BMP的浓度是至少约5 µg/ml。
17. 依据权利要求13的组合物,其中BMP的浓度是至少约50 µg/ml。
18. 依据权利要求13的组合物,其中BMP的浓度是至少约200 µg/ml。
19. 依据权利要求13的组合物,其中BMP的浓度是至少约500 µg/ml。
20. 依据权利要求13的组合物,其中BMP的浓度是至少约2000 µg/ml。
21. 一种药剂盒,其包含:
包含透明质酸和牛磺罗定的第一组分;和
包含骨形成蛋白(BMP)的第二组分。
22.依据权利要求21的药剂盒,其中BMP呈固体形式。
23.依据权利要求22的药剂盒,其还包含用于注射第一组分和第二组分的混合物的注射器。
24.依据权利要求23的药剂盒,其中注射器具有含有第一组分的第一隔室,和含有第二组分的第二隔室,且此外,其中注射器被配置为在使用时将第一组分和第二组分混合在一起。
25. 一种治疗患者的方法,该方法包括:
提供包含透明质酸和牛磺罗定的组合物;和
将组合物引入患者的关节。
26.依据权利要求25的方法,其中组合物还包含至少一种骨形成蛋白(BMP)。
27. 一种治疗关节病症的组合物,所述组合物包含:
透明质酸;和
包含被亲脂性包衣环绕的牛磺罗定核心的纳米颗粒。
28.依据权利要求27的组合物,其中透明质酸包含水凝胶。
29.依据权利要求28的组合物,其中水凝胶代谢以提供组织支架并使纳米颗粒暴露于体液。
30.依据权利要求29的组合物,其中由代谢的水凝胶提供的组织支架在骨组织生长进入组织支架时,帮助维持牛磺罗定核心在合适的解剖学位置。
31.依据权利要求27的组合物,其中牛磺罗定核心包含牛磺罗定的饱和溶液。
32.依据权利要求27的组合物,其中亲脂性包衣包含亲脂性肽。
33.依据权利要求32的组合物,其中亲脂性包衣包含甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物。
34.依据权利要求32的组合物,其中亲脂性包衣包含选自以下的至少一种:缬氨酸、亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸和色氨酸,或所述肽的组合。
35.依据权利要求27的组合物,其中,当纳米颗粒暴露于体液时,亲脂性包衣被代谢以释放牛磺罗定核心。
36.依据权利要求35的组合物,其中当亲脂性包衣被代谢时,牛磺罗定核心自发地水解为活性羟甲基部分。
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WO2018175777A1 (en) * | 2017-03-22 | 2018-09-27 | Cormedix Inc. | Use of an injectable antimicrobial composition for the prevention and/or treatment of osteoarthritis |
WO2019126695A2 (en) * | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Cormedix Inc. | Methods and pharmaceutical compositions for treating candida auris in blood |
WO2020247683A1 (en) * | 2019-06-04 | 2020-12-10 | Aquavit Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for microflillng the skin with hyaluronic acid using microchannel technology |
KR102410207B1 (ko) * | 2020-03-06 | 2022-06-20 | 주식회사 우성제약 | 고성능 액체 크래마토그래피-질량분석기를 이용한 타우린아미드의 정량 분석 방법 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6488912B1 (en) * | 1992-07-30 | 2002-12-03 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Treatment of dentoalveolar infections with taurolidine and/or taurultam |
US20060083781A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-04-20 | Shastri V P | Functionalized solid lipid nanoparticles and methods of making and using same |
US20120165257A1 (en) * | 2010-12-28 | 2012-06-28 | Depuy Mitek, Inc. | Compositions and methods for treating joints |
US20120294898A1 (en) * | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Injectable dbm for soft tissue repair |
US20140113881A1 (en) * | 2011-06-10 | 2014-04-24 | Johannes Reinmuller | Antiinfective composition |
US20140227240A1 (en) * | 2013-02-08 | 2014-08-14 | Laser Spine Institute, Llc | Regeneration of Spinal Discs |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8968785B2 (en) * | 2009-10-02 | 2015-03-03 | Covidien Lp | Surgical compositions |
EP2911709B1 (en) * | 2012-10-29 | 2018-04-18 | Scripps Health | Methods of transplanting chondrocytes |
WO2015052154A1 (en) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Ascendis Pharma Osteoarthritis Division A/S | Hydrogel-linked il-1ra prodrug |
-
2016
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6488912B1 (en) * | 1992-07-30 | 2002-12-03 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Treatment of dentoalveolar infections with taurolidine and/or taurultam |
US20060083781A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-04-20 | Shastri V P | Functionalized solid lipid nanoparticles and methods of making and using same |
US20120165257A1 (en) * | 2010-12-28 | 2012-06-28 | Depuy Mitek, Inc. | Compositions and methods for treating joints |
US20120294898A1 (en) * | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Injectable dbm for soft tissue repair |
US20140113881A1 (en) * | 2011-06-10 | 2014-04-24 | Johannes Reinmuller | Antiinfective composition |
US20140227240A1 (en) * | 2013-02-08 | 2014-08-14 | Laser Spine Institute, Llc | Regeneration of Spinal Discs |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
HUYNH N T 等: "Lipid nanocapsules: A new platform for nanomedicine", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20170056561A1 (en) | 2017-03-02 |
WO2017040630A1 (en) | 2017-03-09 |
EP3344256A1 (en) | 2018-07-11 |
AU2016315927A1 (en) | 2018-04-19 |
CA2999972A1 (en) | 2017-03-09 |
WO2017040630A9 (en) | 2017-05-04 |
EP3344256B1 (en) | 2020-08-05 |
KR20180103818A (ko) | 2018-09-19 |
JP2018526445A (ja) | 2018-09-13 |
EP3344256A4 (en) | 2019-05-01 |
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