CN110123779A - 一种用于关节腔内注射的微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于关节腔内注射的微球，微球中的骨架材料为生物可降解高分子材料PLGA、PCL或PLA；微球包封抗炎药物为皮质类固醇药物或非甾体抗炎药；微球粒径5～100μm，D50为30～100μm，微球的粒径分散系数SPAN不大于2.0。本发明提供的微球可用于关节部位注射，粒径大小适合注射，包药均匀，有效作用时间延长到3个月以上，减少给药频率，由于粒径都在10μm以上，注射到滑膜内后，直接作用在病变部位，不随组织液流走，达到精准治疗的目的，降低了血液中的药物浓度，减少了全身的副反应。

Description

一种用于关节腔内注射的微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种用于关节腔内注射的微球、微球药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
骨关节炎为一种退行性病变，系由于增龄、肥胖、劳损、创伤、关节先天性异常、关节畸形等诸多因素引起的关节软骨退化损伤、关节边缘和软骨下骨反应性增生，又称骨关节病、退行性关节炎、老年性关节炎、肥大性关节炎等。临床表现为缓慢发展的关节疼痛、压痛、僵硬、关节肿胀、活动受限和关节畸形等。该病多发生于中老龄阶段，青壮年阶段也有发生。随着我国社会步入老龄化阶段，缓解甚至治愈骨关节炎具有极大的社会意义。
用于骨关节炎治疗的药物主要包括甾体类与非甾体类，一般甾体类的抗炎作用强，但存在水钠潴留，变虚胖，感染危险，骨质疏松等副作用。非甾体类抗炎作用弱，副作用主要是胃肠道反应，还有心血管疾病的风险。
因为口服抗炎药物药效一般且对全身毒性大，所以从上世纪50年代，关节腔内注射抗炎药物成为治疗骨关节炎的最有效疗法之一，该疗法可直接将药物输送到病变关节部位，避免全身毒性，改变药物在体内的分布。注射法虽然高效但仍有局限性，给药后药物有效成分迅速的渗透到体循环中，在关节腔内停留时间短，导致频繁注射，治疗过程痛苦。
于是关节腔内注射的缓释剂型成为了研究热点。而在已知的所有的缓释剂型中，微球是目前技术最成熟应用最广泛的剂型。微球多采用生物相容性好的高分子材料如PCL、PLGA、PLLA等作为框架，将所载药物均匀分散在微球中。
丙交酯-乙交酯共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)由两种单体:乳酸和羟基乙酸无序聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜的性能，被广泛应用于制药、医用工程材料和现代化工业领域。在美国PLGA通过FDA认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典。目前PLGA 的制备多采用开环聚合法。常见的开环聚合是将乙醇酸和乳酸分别脱水环化，合成乙交酯(GA) 、丙交酯(LA) 两种单体，再由GA 和LA 开环聚合得PLGA 无规共聚物。
发明内容
基于口服抗炎药的局限性与PLGA的特点，本发明提供一种可用于关节腔内注射，以PLGA作为主体，抗炎药均匀分散在PLGA内的缓释微球，本发明具有传统抗炎药物的治疗作用，而且释放周期长减少治疗痛苦，与此同时因PLGA微球本身特有的延伸性对关节运动具有缓冲减震作用。
所说的微球(microspheres)是指药物溶解和/或分散于高分子材料中形成的微小球状实体，球形或类球形，微球粒径范围一般为0.5-100μ m，一般制备成混悬剂供注射用。
PLGA的特性粘度(intrinsic viscosity)测定方法:将PLGA用氯仿配制成约0.5%(w/v)的溶液，于30°C采用Cannon-Fenske玻璃毛细管粘度计测定其特性粘度。
本发明所说的PLGA分子量指“重均分子量”，简称为‘“分子量”。
为方便描述，下文对PLGA特性粘度、分子量在其括号中进行表示。如“PLGA(0.5,75000) ”表示，特性粘度为0.5dL/g，分子量为75000道尔顿的PLGA。
本发明所述载药量为实际载药量，按照以下方式计算:载药量=[微球中药物量/(微球中药物量+高分子量)]X 100%。
本发明提供的载药缓释微球采两种方法制作，高速剪切均制法和膜乳化法，高速均制法如下:将PLGA与抗炎药物溶于二氯甲烷、乙酸乙酯或丙酮形成油相，用聚乙烯醇溶于水中形成水相；将油相缓慢加入水相中，高速剪切乳化，然后除去有机溶剂，洗涤、过滤得到微球，此法制得的微球D50大约在0.5-30μm。膜乳化法如下：水相、油相配置如上述，油相经乳化膜进入到水相，水相高速剪切，然后除去有机溶剂，洗涤过滤得到微球，此法制得微球D50大约在30-100μm。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种用于关节腔内注射的微球，所述微球中的骨架材料为生物可降解高分子材料PLGA、PCL或PLA；微球包封抗炎药物为皮质类固醇药物或非甾体抗炎药；微球粒径5～100μm，D50为30～100μm，微球的粒径分散系数SPAN不大于2.0。
生物可降解高分子材料PLGA是为PCL、PLA中的一种或不同比例的丙交酯与乙交酯聚合成的PLGA的混合物，生物可降解高分子材料重量含量为70%-99%，优选的为80%-98%，更优选的75%-95%，最优选的90%。
PLGA中LA摩尔比为50%～85%，GA摩尔比为15%～50%。
所述抗炎药物为皮质类固醇药物中强的松、地塞米松、曲安奈德或非甾体抗炎药中萘普生、塞来昔布、美洛昔康任意一种；抗炎药物重量含量为1-30%，优选的2-20%，更优选的5-25%，，最优选的为10%。
微球内部还含有致孔剂氯化钠、甘露醇、山梨糖醇、吐温80或聚乙二醇，致孔剂的重量含量为0.1%-5%。
本发明所述微球采用高速均质法和膜乳化法制成。
本发明所述PLGA分子量在5000-100000之间，优选的20000-80000之间，更优选的30000～60000之间。
本发明所述PLGA粘度在0.2-2.0dL/g之间优选的在0.3-1.7dL/g之间，更优选的在0.4～1.2dL/g之间。
本发明还提供了一种将用于关节腔内注射的微球制成微球混悬注射的方法，混悬介质为透明质酸、1%羧甲基纤维素钠水溶液或分子量为400-2000的5%聚乙二醇。
本发明还提供了一种用于关节腔内注射的微球在制备治疗骨性关节炎药物中的应用。
本发明的有益效果是：本发明提供的微球可用于关节部位注射，粒径大小适合注射，包药均匀，有效作用时间延长到3个月以上，减少给药频率，由于粒径都在10μm以上，注射到滑膜内后，直接作用在病变部位，不随组织液流走，达到精准治疗的目的，降低了血液中的药物浓度，减少了全身的副反应。
附图说明
图1是载药微球体外释放数据，介质为pH7.4PBS，温度37℃，振摇转速50rpm，紫外检测法检查释放度。
图2是不同缓释微球治疗效果。
具体实施方式
以下通过实施例和试验例来进一步说明本发明，但并不限于此。
实施例1
称取0.96gPLGA(0.5, 25000)，溶于 6ml 二氯甲烷形成油相，10%聚乙烯醇100ml水形成水相；将油相加入水相，1500rpm下乳化60s，得初乳。初乳在1500rpm的均质下通过注射器加入到6℃的1000ml 0.5%的PVA溶液中，均质乳化2min,得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上,转速为600rpm,搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球D50=13.5μm 。
实施例2
称取0.99gPLGA(0.5, 25000)，溶于 6ml 二氯甲烷形成油相，10%聚乙烯醇100ml水形成水相；将油相加入水相，800rpm下乳化60s，得初乳。初乳在1000rpm的均质下通过注射器加入到6°C的1000ml 0.5%的PVA溶液中，均质乳化2min,得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上,转速为600rpm,搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球D50=25.2μm。
实施例3
称取0.94gPLGA(0.5, 25000)，溶于 6ml 二氯甲烷形成油相，10%聚乙烯醇100ml水形成水相；将油相加入水相，2000rpm下乳化60s，得初乳。初乳在2000rpm的均质下通过注射器加入到6°C的1000ml 0.5%的PVA溶液中，均质乳化2min,得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上,转速为600rpm,搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球D50=11.2μm 。
实施例4
称取0.96gPLGA (0.5, 25000)，溶于 6ml 二氯甲烷形成油相，10%聚乙烯醇100ml水形成水相；将油相加入水相，4000rpm下乳化60s，得初乳。初乳在4000rpm的均质下通过注射器加入到6°C的1000ml 0.5%的PVA溶液中，均质乳化2min,得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上,转速为600rpm,搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球D50=13.5μm 。
实施例5
称取0.96gPLGA (0.5, 25000)，溶于 6ml 二氯甲烷形成油相，10%聚乙烯醇100ml水形成水相；将油相加入水相，8000rpm下乳化60s，得初乳。初乳在8000rpm的均质下通过注射器加入到6°C的1000ml 0.5%的PVA溶液中，均质乳化2min,得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上,转速为600rpm,搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球D50=6.4μm 。
实施例6
称取0.96gPLGA (0.5, 25000)，溶于 6ml 二氯甲烷形成油相，10%聚乙烯醇100ml水形成水相；将油相加入水相，16000rpm下乳化60s，得初乳。初乳在16000rpm的均质下通过注射器加入到6°C的1000ml 0.5%的PVA溶液中，均质乳化2min,得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上,转速为600rpm,搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球D50=1.5μm 。
实施例7
称取0.96gPLGA (0.1, 12000)，溶于 6ml 二氯甲烷形成油相，10%聚乙烯醇100ml水形成水相；将油相加入水相，4000rpm下乳化60s，得初乳。初乳在4000rpm的均质下通过注射器加入到6°C的1000ml 0.5%的PVA溶液中，均质乳化2min,得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上,转速为600rpm,搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球D50=7.4μm 。
实施例8
称取0.96gPLGA(1.0, 40000)，溶于 6ml 二氯甲烷形成油相，10%聚乙烯醇100ml水形成水相；将油相加入水相，4000rpm下乳化60s，得初乳。初乳在4000rpm的均质下通过注射器加入到6°C的1000ml 0.5%的PVA溶液中，均质乳化2min,得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上,转速为600rpm,搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球D50=22.0μm 。
实施例9
称取0.96gPLGA(2.0, 100000)，溶于 6ml 二氯甲烷形成油相，10%聚乙烯醇100ml水形成水相；将油相加入水相，4000rpm下乳化60s，得初乳。初乳在4000rpm的均质下通过注射器加入到6°C的1000ml 0.5%的PVA溶液中，均质乳化2min,得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上,转速为600rpm,搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球D50=45.7μm 。
实施例10
称取0.48gPLGA(1.0, 40000)，溶于 6ml 二氯甲烷形成油相，10%聚乙烯醇100ml水形成水相；将油相加入水相，4000rpm下乳化60s，得初乳。初乳在4000rpm的均质下通过注射器加入到6°C的1000ml 0.5%的PVA溶液中，均质乳化2min,得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上,转速为600rpm,搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球D50=7.5μm 。
实施例11
称取0.98gPLGA(0.5, 25000)，100mg布洛芬溶于 6ml 丙酮形成油相，10%聚乙烯醇100ml水形成水相；将油相加入水相，1000rpm下乳化60s，得初乳。初乳在1000rpm的均质下通过注射器加入到6°C的1000ml 0.5%的PVA溶液中，均质乳化2min,得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上,转速600rpm,搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球D50=25.2μm，微球载药量9.2%，包封率88.3%。
实施例12
称取99gPLGA(0.5, 25000)，1g布洛芬溶于 60ml 丙酮形成油相，10%聚乙烯醇1000ml水形成水相，经膜乳化器（膜孔径15μm）将油相加入水相4000rpm下乳化220min，将乳液移至悬臂搅拌机上,转速为600rpm,搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球D50=40μm，微球载药量9.3%，包封率89.3%。
实施例13
称取0.99gPLGA(0.5, 25000)，100mg萘普生溶于 6ml 二氯甲烷形成油相，10%聚乙烯醇100ml水形成水相；将油相加入水相，1000rpm下乳化60s，得初乳。初乳在1000rpm的均质下通过注射器加入到6°C的1000ml 0.5%的PVA溶液中，均质乳化2min,得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上,转速600rpm,搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球D50=39μm，微球载药量9.3%，包封率89.3%。
实施例14
称取99gPLGA(0.5, 25000)，1g萘普生溶于 60ml 二氯甲烷形成油相，10%聚乙烯醇1000ml水形成水相，经膜乳化器（膜孔径15μm）将油相加入水相4000rpm下乳化220min，将乳液移至悬臂搅拌机上,转速为600rpm,搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球D50=43μm，微球载药量9.5%，包封率91.2%。
实施例15
称取0.98gPLGA(0.5, 25000)，100mg塞来昔布溶于 6ml 二氯甲烷形成油相，10%聚乙烯醇100ml水形成水相；将油相加入水相，1000rpm下乳化60s，得初乳。初乳在1000rpm的均质下通过注射器加入到6°C的1000ml 0.5%的PVA溶液中，均质乳化2min,得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上,转速600rpm,搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球D50=44μm，微球载药量9.0%，包封率86.4% 。
实施例16
称取99gPLGA(0.5, 25000)，1g塞来昔布溶于 60ml 二氯甲烷形成油相，10%聚乙烯醇1000ml水形成水相，经膜乳化器（膜孔径15μm）将油相加入水相4000rpm下乳化220min，将乳液移至悬臂搅拌机上,转速为600rpm,搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球D50=52μm，微球载药量8.9%，包封率85.4% 。
实施例17
称取0.99gPLGA(0.5, 25000)，100mg美洛昔康溶于 6ml 二氯甲烷形成油相，10%聚乙烯醇100ml水形成水相；将油相加入水相，1000rpm下乳化60s，得初乳。初乳在1000rpm的均质下通过注射器加入到6°C的1000ml 0.5%的PVA溶液中，均质乳化2min,得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上,转速600rpm,搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球D50=48μm，微球载药量9.0%，包封率86.4% 。
实施例18
称取99gPLGA(0.5, 25000)，1g美洛昔康溶于 60ml 二氯甲烷形成油相，10%聚乙烯醇1000ml水形成水相，经膜乳化器（膜孔径15μm）将油相加入水相4000rpm下乳化220min，将乳液移至悬臂搅拌机上,转速为600rpm,搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球D50=51μm，微球载药量9.1%，包封率87.4%。
实施例19
称取0.99gPLGA(0.5, 25000)，100mg曲安奈德溶于 6ml 乙酸乙酯形成油相，10%聚乙烯醇100ml水形成水相；将油相加入水相，1000rpm下乳化60s，得初乳。初乳在1000rpm的均质下通过注射器加入到6°C的1000ml 0.5%的PVA溶液中，均质乳化2min,得复乳。将复乳移至悬臂搅拌机上,转速600rpm,搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球D50=61μm，微球载药量9.3%，包封率91.2%。
实施例20
称取99gPLGA(0.5, 25000)，1g曲安奈德溶于 60ml 乙酸乙酯形成油相，10%聚乙烯醇1000ml水形成水相，经膜乳化器（膜孔径15μm）将油相加入水相4000rpm下乳化220min，将乳液移至悬臂搅拌机上,转速为600rpm,搅拌5h挥发除去有机溶剂；筛网过滤，去离子水冲洗，冻干得粉末状微球。微球D50=51μm，微球载药量9.1%，包封率90.9%。
根据上述实施例条件，汇总其它实施例信息如下表：
表1 含有各种药物的微球载药量和包封率
随机对照动物实验
试验地点及时间：于2016年9月-2016年12月于山东大学实验动物中心完成
实验动物与分组：新西兰兔49只，10-12月龄，雌雄不拘，体质量2.3-2.8kg，建立骨性关节炎模型后，以数字表法随机分为七组：生理盐水组、空白微球组、曲安奈德微球组、布洛芬微球组、萘普生微球组、塞来昔布微球组、美洛昔康微球组，每组七只，各组左膝为正常对照。
实验方法：膝关节腔内注射，利用透明质酸混悬，透明质酸注射液由山东正大福瑞达制药有限公司生产。给药量均为1ml，药物成分2mg。注射后每天驱赶动物行走30m，注意观察动物活动。28d后将动物麻醉处死将全部动物的右膝关节打开，观察关节内积液、滑膜组织肿胀、药物残留及周围骨赘形成等情况。解剖显微镜下大体观察患膝病变情况，包括膝关节内积液、滑膜组织肿胀、股骨外侧与胫骨外侧平台骨赘形成等情况。
评分标准见表2。
表2 评分标准
得分越高，关节炎越严重。
实验结果分析，49只兔均进行结果分析，结果见图2。从图2可以看出。包药微球效果好于对照。
以上所述仅是本专利的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以做出若干改进和替换，这些改进和替换也应视为本专利的保护范围。

Claims (20)

1.一种用于关节腔内注射的微球，其特征在于：所述微球中的骨架材料为生物可降解高分子材料PLGA、PCL或PLA；所述微球包封抗炎药物为皮质类固醇药物或非甾体抗炎药；所述微球粒径5～100μm，D50为30～100μm，微球的粒径分散系数SPAN不大于2.0。
2.根据权利要求1所述的一种用于关节腔内注射的微球，其特征在于：所述生物可降解高分子材料是PLGA、PCL、PLA中的一种或不同比例的丙交酯与乙交酯聚合成的PLGA的混合物，所述生物可降解高分子材料重量含量为70%-99%。
3.根据权利要求2所述的一种用于关节腔内注射的微球，其特征在于：所述PLGA中LA摩尔比为50%～85%，GA摩尔比为15%～50%。
4.根据权利要求1所述的一种用于关节腔内注射的微球，其特征在于：所述抗炎药物为皮质类固醇药物中强的松、地塞米松、曲安奈德或非甾体抗炎药中萘普生、塞来昔布、美洛昔康任意一种；所述抗炎药物重量含量为1-30%。
5.根据权利要求1所述的一种用于关节腔内注射的微球，其特征在于：所述微球内部含有致孔剂氯化钠、甘露醇、山梨糖醇、吐温80或聚乙二醇，所述致孔剂的重量含量为0.1%-5%。
6.根据权利要求4所述的一种用于关节腔内注射的微球，其特征在于：所述抗炎药物重量含量为2-20%。
7.根据权利要求6所述的一种用于关节腔内注射的微球，其特征在于：所述抗炎药物重量含量为5-25%。
8.根据权利要求7所述的一种用于关节腔内注射的微球，其特征在于：所述抗炎药物萘普生、塞来昔布或美洛昔康重量含量为10%。
9.根据权利要求2所述的一种用于关节腔内注射的微球，其特征在于：所述生物可降解高分子材料重量含量为80%-98%。
10.根据权利要求9所述的一种用于关节腔内注射的微球，其特征在于：所述生物可降解高分子材料重量含量为75%-95%。
11.根据权利要求10所述的一种用于关节腔内注射的微球，其特征在于：所述生物可降解高分子材料PLGA重量含量为90%。
12.根据权利要求1所述的一种用于关节腔内注射的微球，其特征在于：所述微球采用高速均质法和膜乳化法制成。
13.根据权利要求1所述的一种用于关节腔内注射的微球，其特征在于：所述PLGA分子量在5000-100000之间。
14.根据权利要求13所述的一种用于关节腔内注射的微球，其特征在于：所述PLGA分子量在20000-80000之间。
15.根据权利要求14所述的一种用于关节腔内注射的微球，其特征在于：所述PLGA分子量在30000～60000之间。
16.根据权利要求1所述的一种用于关节腔内注射的微球，其特征在于：所述PLGA粘度在0.2-2.0dL/g之间。
17.根据权利要求16所述的一种用于关节腔内注射的微球，其特征在于：所述PLGA粘度在0.3-1.7dL/g之间。
18.根据权利要求17所述的一种用于关节腔内注射的微球，其特征在于：所述PLGA粘度在0.4～1.2dL/g之间。
19.一种将用于关节腔内注射的微球制成微球混悬注射的方法，其特征在于：混悬介质为透明质酸、1%羧甲基纤维素钠水溶液或分子量为400-2000的5%聚乙二醇。
20.根据权利要求1～19中任一项所述一种用于关节腔内注射的微球在制备治疗骨性关节炎药物中的应用。
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