CN111803647A - 一种治疗退行性关节炎的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制备技术领域,具体涉及一种治疗退行性关节炎的药物及其制备方法。所述药物为生物可降解材料包裹糖皮质激素类药物的微囊;所述生物可降解材料与糖皮质激素类药物的质量比为4‑2:1‑3。所述生物可降解材料为六臂聚丙交酯‑乙交酯,所述的糖皮质激素类药物为曲安奈德。采用本发明获得的药物能更好地控制组合药物的突释,提高载药量,有效成分得以平稳、缓慢释放。
Description
技术领域
本发明属于医药制备技术领域,具体涉及一种治疗退行性关节炎的药物及其制备方法。
背景技术
随着年龄的增长,钙质的流失,人的骨骼慢慢出现退行性病变,其中最先出现退行性病 变的,一般是腰部和膝盖。骨关节炎是以软骨破坏为特征的,由机械性、代谢、炎症、免疫 因素作用造成的关节炎疾病。好发于人体负重部位,如膝关节、髋关节、脊柱等部位,其中 膝关节最易发生。糖皮质激素是2018年版《骨关节炎诊疗指南》推荐关节腔内注射的首选药 物,但因其关节腔内局部药物浓度过高,对关节软骨的潜在损害,加速的关节变性,且半衰 期短,很快在关节间隙中消失,极大限制了糖皮质激素在临床中的应用。
发明内容
针对上述问题,本发明提出了一种治疗退行性关节炎的药物及其制备方法,采用本发明 获得的药物能更好地控制组合药物的突释,提高载药量,有效成分得以平稳、缓慢释放。
本发明所述的一种治疗退行性关节炎的药物为生物可降解材料包裹糖皮质激素类药物的 微囊;所述生物可降解材料与糖皮质激素类药物的质量比为4-2:1-3。
所述生物可降解材料为六臂聚丙交酯-乙交酯,所述的糖皮质激素类药物为曲安奈德。
所述的六臂聚丙交酯-乙交酯的制备方法,采用丙交酯单体和乙交酯单体为原料,采用有 机锡化合物做催化剂,环己六醇或乙醇做封端剂,150-180℃反应,反应完毕,经过溶解、沉 淀、干燥,得六臂聚丙交酯-乙交酯。以环己六醇为封端剂的具体反应式如下:
本发明合成的六臂聚丙交酯-乙交酯,由于能形成立体的空间结构,制成的制剂组合能更 好地控制组合药物的突释,提高载药量,然后用这种六臂的聚合物包裹糖皮质激素曲安奈德, 制成药物微囊,其中PLGA(LA:GA=6-9:4-1),聚合物与药物的比例为(4-2):(1-3)。实验 结果显示,与直链的聚丙交酯-乙交酯相比,这种药物组合的突释更小,与普通制剂相比,这 种药物组合能延长曲安奈德的有效作用时间。
本发明所述的治疗退行性关节炎的药物的方法,具体步骤为:
(1)将生物可降解材料溶于有机溶剂I二氯甲烷或三氯甲烷或乙酸乙酯中,制成聚合物 溶液;所述有机溶剂I选自二氯甲烷或三氯甲烷或乙酸乙酯,所述聚合物溶液中生物可降解 材料的质量分数为20-50%。
(2)将糖皮质激素类药物粉碎,得糖皮质激素类药物微粉;所述糖皮质激素类药物微粉 的目数小于2000目。
(3)将成膜剂、表面活性剂、悬浮剂加入水中,形成水溶液;将锆珠加入水溶液中,形 成锆珠水溶液;所述成膜剂选自PVA,所述悬浮剂为海藻酸钠;所述水溶液中PVA的质量分 数为0.1-5.0%,海藻酸钠的质量分数为0-2.0%。锆珠与水溶液的体积比为1:100-200;所述锆 珠的粒径为0.5-2mm。本发明中,成膜剂的质量分数过大会造成溶液粘度太大,微球分散不 开而粘连,量太少微球表面硬化速率太慢,也易粘连;表面活性剂使微球表面吸附有同种电 荷而相互排斥,起到分散微球的作用,量过大不易清洗干净,量少起不到作用;海藻酸钠为 悬浮剂,为防粘连的作用,量大易粘连,量少微球易沉底。
(4)将糖皮质激素类药物微粉倒入聚合物溶液中,均质,匀质速度为2万转/分,均质 时间2分钟,形成糖皮质激素类药物微粉与聚合物的混合溶液;
(5)搅拌情况下,将混合溶液加入到锆珠水溶液中;步骤(5)中,混合溶液泵入到锆珠水溶液,泵入速率为1-5ml/min,搅拌速率为200-600转/分;
(6)待混合溶液加完后,升温到40-50℃,继续搅拌,搅拌速率为50转/分,然后筛去锆珠,收集微球,清洗,冻干,得产品。
现有证据表明,关节炎会产生促炎性细胞因子,如IL-1和TNF-α等,使病人造成软骨损 伤,曲安奈德可抑制HPA轴功能,使其减少IL-1和TNF-α等炎症因子的释放,从而达到消 炎、止痛的作用。本发明制得的曲安奈德微囊可以在关节腔内维持有效的曲安奈德浓度达3 个。本发明制备的曲安奈德微囊,由于粒径大的微球在200-600转/分的搅拌速度下易往下沉, 与锆珠发生碰撞的频率增大,在乳化初期未硬化时可裂分为小微球,使微球的粒径分布更均 匀;由于在制备过程中锆珠不断碰撞微囊,使微囊没完全硬化前表面的药物微粒回到微囊内 部,减少药物的突释,实验发现,用本发明制备的曲安奈德微囊,注射到大鼠的关节腔后, 可以平稳、缓慢释放曲安奈德,关节腔内有效作用时间维持1个月。与普通曲安奈德注射剂 相比,曲安奈德微囊由于持续释放显着延长了镇痛作用,显著改善了组织学评分。
附图说明
图1为实施例4获得的药物微囊;
图2为实施例5获得的药物微囊;
图3为实施例6获得的药物微囊;
图4为实施例7所述体外释放实验对比图;
图5为本发明与普通注射剂的药效比较。
具体实施方式
实施例1
称取丙交酯单体85g和乙交酯单体15g,加入氯化亚锡47mg做催化剂,封端剂无水乙醇 0.5g,于175℃反应24小时,反应完毕,加入二氯甲烷溶解,无水甲醇进行沉淀,弃去上清 液,反复3次得白色黏稠状产物,50℃真空干燥至恒重,得直链的PLGA(85:15),分子量Mw为48821。
实施例2
称取丙交酯单体75g和乙交酯单体25g,加入氯化亚锡56mg做催化剂,封端剂环己六 醇0.5g,于170℃反应24小时,反应完毕,加入二氯甲烷溶解,无水甲醇进行沉淀,弃去上清液,反复3次得白色黏稠状产物,50℃真空干燥至恒重,得六臂的PLGA(75:25),分子 量Mw为43526。
实施例3
称取丙交酯单体85g和乙交酯单体15g,加入氯化亚锡41mg做催化剂,封端剂环己六醇 0.5g,于175℃反应24小时,反应完毕,加入二氯甲烷溶解,无水甲醇进行沉淀,弃去上清 液,反复3次得白色黏稠状产物,50℃真空干燥至恒重,得六臂的PLGA(85:15),分子量Mw为42290。
实施例4
一种制备治疗退行性关节炎的药物的方法,其步骤为:
(1)称取10gPLGA(实施例1获得),溶解于50ml二氯甲烷中制成聚合物溶液;
(2)将曲安奈德粉碎,得曲安奈德微粉;
(3)配制含1.2%PVA,0.03%吐温80,0.18%海澡酸钠的水溶液;按1:120(体积比,锆珠为1)的比例加入粒径为0.5mm的锆珠,形成锆珠水溶液;
(4)将4.5克曲安奈德微粉倒入聚合物溶液中,于2万转/分高速度均质2分钟,形成曲 安奈德微粉与聚合物的混合溶液;
(5)搅拌情况下,用蠕动泵将混合溶液以1ml/min的速率加入到锆珠水溶液中,锆珠水 溶液搅拌,速率为400转/分,制备微囊;
(6)待混合溶液加完后,升温到40-50℃,继续以50转/分的速率搅拌2小时,用45目不锈钢筛除去锆珠,收集微球,清洗,冻干。微球平均粒径为74μm,见图1。
实施例5
一种制备治疗退行性关节炎的药物的方法,其步骤为:
(1)称取15gPLGA(实施例2获得),溶解于50ml二氯甲烷中制成聚合物溶液;
(2)将曲安奈德粉碎,得曲安奈德微粉;
(3)配制含0.6%PVA,0.07%吐温80,1.0%海澡酸钠的水溶液,按1:110(体积比,锆珠为1)的比例加入粒径为1.0mm的锆珠,形成锆珠水溶液。
(4)将4克曲安奈德微粉倒入聚合物溶液中,于2万转/分高速度均质2分钟,形成曲安奈德与聚合物的混合溶液。
(5)用蠕动泵将混合溶液以1ml/min的速率加入到锆珠水溶液中,锆珠水溶液搅拌,速 率为500转/分,制备微囊。
(6)待混合溶液加完后,升温到45℃,继续以50转/分的速率搅拌2小时。用45目不锈钢筛除去锆珠,收集微球,清洗,冻干。微球平均粒径为81μm,见图2。
实施例6
一种制备治疗退行性关节炎的药物的方法,其步骤为:
(1)称取30gPLGA(实施例3获得),溶解于50ml二氯甲烷中制成聚合物溶液;
(2)将曲安奈德粉碎,得曲安奈德微粉;
(3)配制含0.8%PVA,0.1%吐温80,0.6%海澡酸钠的水溶液,按1:130(体积比,锆珠为1)的比例加入粒径为1.5mm的锆珠,形成锆珠水溶液。
(4)将5克曲安奈德微粉倒入聚合物溶液中,于2万转/分高速度均质2分钟,形成曲安奈德与聚合物的混合溶液。
(5)用蠕动泵将混合溶液以1ml/min的速率加入到锆珠水溶液中,锆珠水溶液搅拌,速 率为600转/分,制备微囊。
(6)待混合溶液加完后,升温到45℃,继续以50转/分的速率搅拌2小时。用45目不锈钢筛除去锆珠,收集微球,清洗,冻干。微球平均粒径为87μm,见图3。
实施例7
将实施例4、5、6中所得曲安奈德微囊在37℃条件下,释放介质为900ml含0.3%吐温 80的pH值为7.4的磷酸盐缓冲液,进行体外释放实验,结果如图4所示,实施例4中药物释放有明显的突释,在前2小时即释放了近30%,而实施例5、6由于用六臂的PLGA,释放 较平稳。
实施例8
1)大鼠关节炎模型:正式试验前18天,用3%异氟烷麻醉后,大鼠右膝注射在初次IA 注射链球菌细胞壁肽聚糖多糖(PGPS)(50mL,0.125mg/mL)使其致敏。第二天,将没 有膝盖不适的动物从测试物品组中排除,并放入基线组。进行基线评估。正式试验前3天, 基于疼痛/肿胀程度(如下所述评估)将动物重新随机分组,以确保各治疗组之间相似的负 重缺乏症。在炎症的急性期结束后的第0天(致敏后两周),给予PGPS尾静脉注射(0.5mL, 0.4mg/mL),以重新激活膝部炎症和局部右膝疼痛。在第14天和第28天再次类似地激活 炎症。通过这种方式,使大鼠右膝在32天内始终保持滑膜炎/关节炎。使用卡尺对动物的踝 关节肿胀进行监测,以检查炎症反应的扩散和右膝局部性的丧失。
2)将实施例5和6所制得的曲安奈德微囊辐射灭菌后,分别用溶有1%的CMC-Na的pH 为7.4的无菌磷酸盐缓冲液,制成微囊与溶液的重量体积比为5mg/ml的混悬液,和普通曲 安奈德注射剂、溶有1%的CMC-Na的pH为7.4的无菌磷酸盐缓冲液一起,注入大鼠关节腔内,每只大鼠的剂量:微囊及普通曲安奈德注射剂均为1mg,1%的CMC-Na的pH为7.4 的无菌磷酸盐缓冲液为0.2ml。同时在4周内在大鼠右膝诱发了三次局部关节炎(分别于0 天、14天和28天),使用步态评分评估镇痛效果,右膝关节炎越严重,步态越不稳,评分 越高。结果显示与普通曲安奈德注射剂相比,曲安奈德微囊由于持续释放显着延长了镇痛作 用,显著改善了组织学评分。
Claims (10)
1.一种治疗退行性关节炎的药物,其特征在于,所述药物为生物可降解材料包裹糖皮质激素类药物的微囊;所述生物可降解材料与糖皮质激素类药物的质量比为4-2:1-3。
2.根据权利要求1所述的一种治疗退行性关节炎的药物,其特征在于,所述生物可降解材料为六臂聚丙交酯-乙交酯,所述的糖皮质激素类药物为曲安奈德。
3.根据权利要求2所述的一种治疗退行性关节炎的药物,其特征在于,所述六臂聚丙交酯-乙交酯采用丙交酯单体和乙交酯单体为原料,采用有机锡化合物做催化剂,环己六醇或乙醇做封端剂,150-180℃反应,反应完毕,经过溶解、沉淀、干燥,得六臂聚丙交酯-乙交酯。
4.制备权利要求1-2任一项所述的治疗退行性关节炎的药物的方法,其特征在于,具体步骤为:
(1)将生物可降解材料溶于有机溶剂I二氯甲烷或三氯甲烷或乙酸乙酯中,制成聚合物溶液;
(2)将糖皮质激素类药物粉碎,得糖皮质激素类药物微粉;
(3)将成膜剂、表面活性剂、悬浮剂加入水中,形成水溶液;将锆珠加入水溶液中,形成锆珠水溶液;
(4)将糖皮质激素类药物微粉倒入聚合物溶液中,均质,形成糖皮质激素类药物微粉与聚合物的混合溶液;
(5)搅拌情况下,将混合溶液加入到锆珠水溶液中;
(6)待混合溶液加完后,升温到40-50℃,继续搅拌,然后筛去锆珠,收集微球,清洗,冻干,得产品。
5.根据权利要求3所述的制备治疗退行性关节炎的药物的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述有机溶剂I选自二氯甲烷或三氯甲烷或乙酸乙酯,所述聚合物溶液中生物可降解材料的质量分数为20-50%。
6.根据权利要求3所述的制备治疗退行性关节炎的药物的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述糖皮质激素类药物微粉的目数小于2000目。
7.根据权利要求3所述的制备治疗退行性关节炎的药物的方法,其特征在于,步骤(3)中所述成膜剂选自PVA,所述悬浮剂为海藻酸钠;所述水溶液中PVA的质量分数为0.1-5.0%,海藻酸钠的质量分数为0-2.0%。
8.根据权利要求3所述的制备治疗退行性关节炎的药物的方法,其特征在于,步骤(3)中,锆珠与水溶液的体积比为1:100-200;所述锆珠的粒径为0.5-2mm。
9.根据权利要求3所述的制备治疗退行性关节炎的药物的方法,其特征在于,步骤(4)中,匀质速度为2万转/分,均质时间2分钟。
10.根据权利要求3所述的制备治疗退行性关节炎的药物的方法,其特征在于,步骤(5)中,混合溶液泵入到锆珠水溶液,泵入速率为1-5ml/min,搅拌速率为200-600转/分;步骤(6)中,搅拌速率为50转/分。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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