CN102292109A - 用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物及其制备方法，所述组合物包括两亲性嵌段共聚物和活性成分，其中所述活性成分为紫杉烷和P-糖蛋白抑制剂，所述P-糖蛋白抑制剂为环孢霉素。用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物以高浓度积聚在癌组织中，对癌组织中由于P-糖蛋白的超表达而对紫杉烷抗癌剂产生了耐受性的癌细胞表现出较高的抗癌功效，并且不会由于增溶剂的使用而导致过敏性反应。

Description

用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物及其制备方法。
背景技术
紫杉烷类抗癌剂已成功应用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌，等等。但是，由于紫杉烷类抗癌剂紫杉醇和多西紫杉醇在水中的溶解性非常差，因此需要对它们进行增溶化，例如，通过非离子表面活性剂进行增溶化。这些抗癌剂可以在市场上买到，比如
Figure BDA0000077190260000011
(泰素
Figure BDA0000077190260000012
)或(泰索帝
Figure BDA0000077190260000014
)，其由非离子表面活性剂如克列莫佛(Cremophor)和聚山梨醇酯进行增溶。虽然
Figure BDA0000077190260000015
和
Figure BDA0000077190260000016
表现出优秀的抗癌功效，但它们也有副作用，例如由于增溶剂的使用引起的过敏性反应。因此，人们继续在研究没有副作用的新型抗癌剂。
虽然由于其优秀的抗癌功效，许多抗癌剂包括紫杉烷已得到广泛的使用，但对这些抗癌剂的耐受性也导致了一些问题。癌细胞通过多种机制表现出对抗癌剂的耐受性。其中一种已知的机制是由P-糖蛋白的超表达引起的抗癌剂的胞外分泌。为了克服由P-糖蛋白超表达引起的癌症耐受性，考虑采用P-糖蛋白抑制剂。
戊酸丙胺、甲酮康唑、环孢霉素等被认为是典型的P-糖蛋白抑制剂。这些物质作为P-糖蛋白抑制剂，用于解决由于P-糖蛋白超表达引起的抗癌剂口服生物利用度降低的问题。环孢霉素是一种难溶的药物。用克列莫佛作为增溶剂的药物组合物在市场上有售，商品名为
Figure BDA0000077190260000017
(山地明
Figure BDA0000077190260000018
)，是一种适于静脉注射和口服给药的制剂。另外，也可购买商品名为
Figure BDA0000077190260000019
的口服微乳制剂。
用于静脉注射的环孢霉素制剂包括作为增溶剂的克列莫佛。但是，克列莫佛与过敏性反应引起的副作用相关联。由于这个原因，因此很难将紫杉醇抗癌剂或
Figure BDA00000771902600000111
与静脉注射用环孢霉素制剂
Figure BDA00000771902600000112
结合起来治疗耐受性癌症。此外，当例如通过静脉注射方式进行环孢霉素非特异性给药时，药物会被给送到体循环中，导致免疫力已经削弱的癌症病人的免疫力下降。
目前还没有任何一种药物组合物同时包含紫杉醇化合物和P-糖蛋白抑制剂。此外，也没有出现通过抑制P-糖蛋白来治疗耐受性癌症的组合物。
发明内容
技术问题
本发明旨在提供一种用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，该组合物包括两亲性嵌段共聚物和活性成分，其中，所述活性成分为紫杉烷和P-糖蛋白抑制剂，所述P-糖蛋白抑制剂为环孢霉素。
本发明还旨在提供一种用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物的制备方法，所述组合物包括两亲性嵌段共聚物和活性成分，其中，所述活性成分为紫杉烷和P-糖蛋白抑制剂，所述P-糖蛋白抑制剂为环孢霉素。
技术方案
在一个总的方面，本发明提供了一种用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，该组合物包括两亲性嵌段共聚物和活性成分，其中所述活性成分为紫杉烷和P-糖蛋白抑制剂，所述P-糖蛋白抑制剂为环孢霉素。在另一个总的方面，本发明提供了一种所述用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物的制备方法。
其它特点和方面将会在下面的详细描述、附图和权利要求中变得明晰。
有益效果
根据本发明的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物包括两亲性嵌段共聚物，并选择性地包括具有至少一个端羧基的聚乳酸碱金属盐，由于增强的渗透性和滞留(enhancedpermeability and retention，EPR)效应，所述聚合物胶束组合物可以以高浓度沉积在癌组织上。由于所述组合物中含有紫杉烷及P-糖蛋白抑制剂，因而其对呈现耐受性的癌细胞表现出优秀的抗癌功效，其中所述耐受性是由于癌组织中的紫杉烷抗癌剂引起的P-糖蛋白的超表达所导致的。此外，本发明的组合物不会产生由于使用增溶剂而引起的过敏性反应。另外，通过让环孢霉素主要分布在癌组织中，还可以降低由环孢霉素的体循环引起的副作用。
附图说明
本发明上述的和其它的目的、特征与优点，会在以下参考附图所做的具体实施方式描述中，变得清晰，其中：
图1展示了同时包封有紫杉醇和环孢霉素的聚合物胶束的粒度分析结果，其中，用动态光散射法分析所述聚合物胶束在水溶液中的重均分布；
图2展示了用于聚合物胶束的紫杉酚和环孢霉素的浓度测量结果，其中，紫杉酚和环孢霉素都用高效液相色谱(HPLC)进行测量；
图3和4展示了对于含有紫杉酚和环孢霉素的聚合物胶束，血液和脑组织中紫杉酚的浓
图5展示了对于包括含紫杉酚聚合物胶束与含环孢霉素聚合物胶束的混合物的组合物，血液中紫杉酚的浓度；以及
图6展示了聚合物胶束组合物的抗癌功效的比较结果。
具体实施方式
本发明公开了一种用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，该组合物包括两亲性嵌段共聚物和活性成分，其中所述活性成分为紫杉烷和P-糖蛋白抑制剂，所述P-糖蛋白抑制剂为环孢霉素。在本发明的一个实施例中，用于治疗耐受性癌症的所述聚合物胶束组合物包括紫杉烷、环孢霉素和对紫杉烷和环孢霉素进行增溶化的两亲性嵌段共聚物。
在另一实施例中，所述聚合物胶束可以是纳米颗粒。特别地，所述胶束或纳米颗粒的粒度为10-200nm。
由于紫杉烷和环孢霉素均难溶于水，因此需要采用特定的技术和组合物进行增溶化，以便进行人体施药。通常，用有机溶剂乙醇和表面活性剂克列莫佛或聚山梨醇酯来对上述药物进行增溶化。但是，由于在给药时，例如在静脉注射给药时，上述两种表面活性剂会导致严重的过敏性反应，因此需要进行谨慎地预先处理。本发明提供了一种没有副作用如过敏性反应的组合物，即使用静脉注射进行紫杉烷和环孢霉素联合给药时也没有副作用。
术语“耐受性癌症”在此指由于抗癌剂的使用、已对抗癌剂产生耐受性的癌症。更特别地，是指由于P-糖蛋白的超表达而产生了耐受性的癌症。所述癌症包括所有类型的癌症，例如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌，等等；没有任何特别限制。
术语“纳米颗粒”在此是指具有纳米级粒度的颗粒。其可包括胶束结构颗粒。
用于描述“混合胶束”、“混合纳米颗粒”、“混合胶束或纳米颗粒”或此类胶束的术语“混合”是指这样一种状态：其中，一种药物被包封在一个胶束或纳米颗粒中，且含有紫杉烷的胶束和含有环孢霉素的胶束混合在一起。可通过单独制备含紫杉烷胶束和含环孢霉素胶束或纳米颗粒并随后将它们混合来获得混合胶束或纳米颗粒。
用于描述“复合胶束”、“复合纳米颗粒”、“复合胶束或纳米颗粒”、或此类胶束的表达语“复合”是指这样一种状态：其中，紫杉烷和环孢霉素一起被包封在一个胶束或纳米颗粒中。复合胶束或纳米颗粒可通过同时将两种药物包封在胶束或纳米颗粒核心中而获得。
根据本发明的聚合物胶束组合物包括包封有紫杉烷和环孢霉素的混合和复合聚合物胶束。在一个实施例中，用于治疗耐受性癌症的抗癌剂组合物包括包封在胶束中的活性成分紫杉烷和环孢霉素，所述胶束由两亲性嵌段共聚物构成。特别地，所述组合物可以是复合胶束形式或者混合形式，如果是复合胶束形式的话，紫杉烷和环孢霉素一起被包封在由两亲性嵌段共聚物构成的一个胶束中，而如果是混合形式的话，紫杉烷和环孢霉素被包封在不同的胶束中。在另一实施例中，所述组合物可以是以下物质的混合物：含有一起位于一个胶束中的紫杉烷和环孢霉素的组合物；以及包括含紫杉烷聚合物胶束与含环孢霉素聚合物胶束的混合物的组合物。
在一个实施例中，紫杉烷可以是紫杉醇、紫杉萜、7-表紫杉醇、t-乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基-7-表紫杉醇、7-木糖甙紫杉醇、10-去乙酰基-7-戊二酰基紫杉醇、7-N，N-二甲基甘氨酰紫杉醇、7-L-丙氨酰紫杉醇或者它们的混合物。特别地，可以是紫杉醇或紫杉萜。所述紫杉烷可以是非结晶的或结晶的。另外，可以是脱水物或水化物。在另一实施例中，所述紫杉烷可以是紫杉醇或紫杉萜的脱水物。
所述环孢霉素用于抑制P-糖蛋白的超表达。可以使用环孢霉素A、B、C或D。在一个实施例中，所述环孢霉素可以是环孢霉素A。环孢霉素A是由11种氨基酸组成的环状肽，且具有各种不同的生理活性，包括抗菌性、抗寄生虫性、免疫抑制活性。特别地，由于其免疫抑制能力，环孢霉素A广泛用于组织或器官移植以及自身免疫性疾病的治疗。
在根据本发明实施例的抗癌剂组合物中，紫杉烷与环孢霉素的重量比(紫杉烷的重量：环孢霉素的重量)可为0.1-2.0，优选0.8-1.5。在这一重量比范围内，紫杉烷作为抗癌剂的作用和环孢霉素作为P-糖蛋白抑制剂的作用是最优的。
在另一实施例中，基于组合物的总重量，紫杉烷和环孢霉素的结合含量可为0.1-20wt％，优选0.2-10wt％。由于紫杉烷和环孢霉素被包封在聚合物胶束中，因此可包封在聚合物胶束中的紫杉烷和环孢霉素的含量受到限制。在本发明的一个实施例中，基于组合物的总重量，紫杉烷的含量为0.01-10wt％，优选0.01-5wt％；而环孢霉素的含量为0.01-10wt％，优选0.01-5wt％。
在一实施例中，两亲性嵌段共聚物可以是A-B型二嵌段共聚物，包括亲水性嵌段A和憎水性嵌段B。所述亲水性嵌段A可以是聚乙二醇，而所述憎水性嵌段B可以是聚乳酸或其衍生物。
作为亲水性嵌段A的聚乙二醇可以是选自聚乙二醇和甲氧基聚乙二醇的一种的或多种，但也不限于这些聚乙二醇。特别地，优选为甲氧基聚乙二醇。
作为憎水性嵌段B的所述聚乳酸或其衍生物可以是选自以下各项的一种或多种物质：聚乳酸、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚扁桃酸、聚己酸内酯、聚对二氧杂环己酮、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酐及其共聚物。优选地，所述聚乳酸或其衍生物可以是聚乳酸、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚扁桃酸、聚己酸内酯或聚对二氧杂环己酮。更优选地，所述聚乳酸或其衍生物可以是选自以下各项的一种或多种物质：聚乳酸、聚交酯、聚己酸内酯、乳酸与扁桃酸的共聚物、乳酸与乙醇酸的共聚物、乳酸与己内酮的共聚物、以及乳酸与1，4-二氧六环-2-酮的共聚物。
在一实施例中，所述亲水性嵌段A的数均分子量为500-20,000道尔顿，优选1,000-10,000道尔顿。憎水性嵌段B的数均分子量为500-10,000道尔顿。在另一实施例中，基于所述二嵌段共聚物的总重量，亲水性嵌段A的含量可为40-70wt％，优选50-65wt％。在这一范围内，所述两亲性嵌段共聚物的胶束可保持稳定。
所述两亲性嵌段共聚物在组合物总重量中所占的质量百分比含量可为80-99.9wt％，优选40-90wt％。在一个实施例中，所述组合物可包括(基于组合物的总重量)：0.01-10wt％的紫杉烷；0.01-10wt％的环孢霉素；以及80-99.8wt％的两亲性嵌段共聚物。基于组合物的总重量，所述两亲性嵌段共聚物的量可以是80-99.9wt％，优选40-90wt％。在一个实施例中，所述组合物可包括(基于组合物的总重量)：0.01-10wt％的紫杉烷；0.01-10wt％的环孢霉素；以及80-99.8wt％的两亲性嵌段共聚物。在另一实施例中，所述组合物可包括：0.01-10wt％的紫杉烷；0.01-10wt％的环孢霉素；40-90wt％的两亲性嵌段共聚物；以及10-50wt％的具有端羧基的聚乳酸碱金属盐。
复合两亲性嵌段共聚物胶束组合物(紫杉烷和环孢霉素一起被包封于其中)在水溶液中的粒度为10-200nm，在冻干时可为固态。
在本发明的另一实施例中，用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物在紫杉烷、环孢霉素和两亲性嵌段共聚物之外，还可进一步包括具有至少一个端羧基的聚乳酸碱金属盐。所述聚乳酸碱金属盐牢牢保持着胶束核心的内部(该内部中结合有药物)，从而提高了包封效能。因此，本发明提供了用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，包括紫杉烷、环孢霉素、两亲性嵌段共聚物、以及具有至少一个端羧基的聚乳酸碱金属盐。所述聚乳酸碱金属盐是指由端羧基和碱金属离子之间的离子键构成的盐。
优选地，所述具有至少一个端羧基的聚乳酸碱金属盐可以用化学式1来代表：
Figure BDA0000077190260000051
其中，
R为氢、乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基、甲基或乙基，
M为钠、钾或锂，以及
n为5-35的整数，优选为10-30的整数。
优选地，所述聚乳酸碱金属盐可具有一个端羧基。
聚乳酸碱金属盐的其它端基可以是选自以下各项的取代基：羟基、乙酰氧基、苯甲酰氧基、癸酰氧基、棕榈酰氧基和烷氧基。所述聚乳酸碱金属盐溶解在水溶液中，并且当聚乳酸碱金属盐的亲水性(羧化物)半部和憎水性(聚乳酸)半部保持平衡时，形成胶束。因此，当憎水性半部的分子量太大时，由于亲水性半部的羧化物聚集在一起，不容易形成胶束。另外，当分子量太小时，聚乳酸碱金属盐可完全溶解在水中，因此也不会形成胶束。在一个实施例中，聚乳酸碱金属盐的数均分子量为500-2,500道尔顿，优选1,000-2,000道尔顿。当分子量小于500道尔顿时，聚乳酸碱金属盐可完全溶解在水中，故不会形成胶束。而且，当所述分子量超过2,500道尔顿时，聚乳酸碱金属盐不能在水溶液中很好地溶解，这使得胶束的形成变得困难。
在本发明的一个实施例中，所述聚乳酸碱金属盐的碱金属可以是单价金属，例如钠、钾或锂。
所述聚合物胶束组合物可包括(基于组合物的总重量)：分别为0.1-20wt％(优选0.2-10wt％)的紫杉烷和环孢霉素；40-90wt％(优选45-74wt％)的两亲性嵌段共聚物；以及10-50wt％(优选为25-45wt％)的具有至少一个端羧基的聚乳酸碱金属盐。
在一个实施例中，可将二价或三价金属离子添加到胶束组合物中，以通过混合两亲性嵌段共聚物和聚乳酸衍生物来进一步稳定所述聚合物胶束。所述二价或三价金属离子与聚乳酸衍生物的端羧基结合，从而形成聚合物纳米颗粒，所述二价或三角金属离子结合到所述纳米颗粒上。从而，本发明提供了一种用于治疗耐受性癌症的纳米颗粒组合物，包括：紫杉烷、环孢霉素、两亲性嵌段共聚物和具有端羧基的聚乳酸，其中所述端羧基与二价或三价金属离子结合。所述二价或三价金属离子在聚合物胶束中聚乳酸的端羧基处代替所述单价金属阳离子，并形成离子键。由金属离子形成的所述离子键借助强大的结合力使所述聚合物胶束变得稳定。
优选地，所述二价或三价金属离子可选自：钙离子、镁离子、钡离子、铬离子、铁离子、锰离子、镍离子、铜离子、锌离子、铝离子，等等。更优选地，可以是钙离子或镁离子。
所述金属离子可以以硫酸盐、盐酸盐、碳酸盐、磷酸盐或水化物形式添加到聚合物胶束组合物中。优选地，可添加氯化钙、氯化镁、氯化锌、氯化铝、氯化铁、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、硫酸镁、磷酸铝、硫酸镁、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝或氢氧化锌。
可根据包封在聚合物纳米颗粒中的药物的理想释放速率来控制所述二价或三价离子的含量。优选地，当金属离子在聚合物纳米颗粒组合物中的含量相对于聚乳酸碱金属盐的羧基小于1当量时，所述药物被迅速释放。并且，当其含量相对于聚乳酸碱金属盐的羧基等于或大于1当量时，所述药物被缓慢释放。
当所述二价或三价金属离子与聚乳酸盐的羧基相结合时，所述组合物可包括(基于组合物的总重量)：分别为0.1-20wt％、优选0.2-10wt％的紫杉烷和环孢霉素；40-90wt％、优选45-74wt％的两亲性嵌段共聚物；以及10-50wt％、优选25-45wt％的具有至少一个端羧基的聚乳酸盐，所述聚乳酸盐二价或三价金属离子，所述金属离子的量相对于所述聚乳酸盐的端羧基为0.01-10当量，优选1-2当量。
本发明的用于治疗耐受性癌症的所述组合物可以只包括两亲性嵌段共聚物，也可以包括：含有两亲性嵌段共聚物和聚乳酸碱金属盐的聚合物混合物，含有两亲性嵌段共聚物和聚乳酸碱金属盐、该聚乳酸碱金属盐具有结合着二价或三价金属离子的端羧基、的聚合物混合物，或者以上聚合物的混合物。
本发明的所述胶束或纳米颗粒组合物可以是混合或复合胶束或纳米颗粒组合物。此外，本发明的所述组合物可包括：含有两亲性嵌段共聚物的胶束，含有两亲性嵌段共聚物和聚乳酸碱金属盐的胶束，含有两亲性嵌段共聚物和具有结合着二价或三价金属离子的端羧基的聚乳酸盐的胶束，或者它们的混合物。
本发明还提供一种用于治疗耐受性癌症的抗癌剂组合物的制备方法。根据本发明一个实施例，用于治疗耐受性癌症的、含有作为活性成分的紫杉烷和环孢霉素的聚合物胶束组合物的制备方法可包括以下步骤：(a)将紫杉烷、环孢霉素和两亲性嵌段共聚物溶解在有机溶剂中；(b)蒸发掉有机溶剂，制得一混合物，在该混合物中，紫杉烷、环孢霉素和两亲性嵌段共聚物均匀混合；(c)向步骤(b)中制得的混合物中添加水溶液，以制备包封有紫杉烷和环孢霉素的聚合物胶束。
根据本发明另一实施例的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物的制备方法，其中所述组合物包括作为活性成分的紫杉烷和环孢霉素，所述方法包括以下步骤：(a)将紫杉烷、环孢霉素、两亲性嵌段共聚物和具有至少一个端羧基的聚乳酸碱金属盐溶解在有机溶剂中；(b)蒸发掉有机溶剂，制得一混合物，在该混合物中，紫杉烷、环孢霉素以及所述聚合物均匀混合；和(c)向步骤(b)中制得的混合物中添加水溶液，以制备包封有紫杉烷和环孢霉素的聚合物胶束。
紫杉烷和环孢霉素可以分布单独地与所述聚合物一起溶解在不同的有机溶剂中，从而制得含紫杉烷聚合物胶束组合物和含环孢霉素聚合物胶束组合物，再将这两种组合物混合，制得混合胶束组合物。
因此，根据本发明的抗癌剂组合物可以是复合型的，也可以是混合型的，如果是复合型的，则紫杉烷和环孢霉素一起被包封在聚合物胶束或纳米颗粒中，而如果是混合型的，则含有紫杉烷的聚合物胶束或纳米颗粒与含有环孢霉素的聚合物胶束或纳米颗粒混合物在一起。优选地，上述两种类型的组合物可按以下方法制备。
<同时包封有紫杉烷和环孢霉素的复合型纳米颗粒组合物的制备>
该组合物为复合型，其中，紫杉烷和环孢霉素一起被包封在一个胶束或纳米颗粒中。
一种复合型抗癌剂聚合物胶束组合物的制备方法，其中，紫杉烷和环孢霉素一起作为活性成分被包封在所述胶束组合物中，所述方法可包括以下步骤：
(a)将紫杉烷、环孢霉素、两亲性嵌段共聚物以及、选择性地、具有至少一个端羧基的聚乳酸碱金属盐，溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂选自：乙醇、甲醇、丙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮和乙酸乙酯；
(b)蒸发掉所述有机溶剂，制得一混合物，在该混合物中，紫杉烷、环孢霉素、所述聚合物以及选择性地、所述具有至少一个端羧基的聚乳酸碱金属盐均匀混合；和
(c)向步骤(b)制得的混合物中添加水溶液，以制备聚合物胶束组合物，在该组合物中，紫杉烷和环孢霉素被包封在一核心内。
在一实施例中，当具有至少一个端羧基的聚乳酸碱金属盐被用来制备结合有二价或三价金属离子的纳米颗粒时，所述制备方法在步骤(c)之后还可包括以下步骤：
(c-1)将二价或三价金属离子添加到所述聚合物胶束中，使所述金属离子与聚乳酸盐的端基相结合。
在步骤(c-1)中，可将含有0.001-2M的二价或三价金属离子的水溶液添加到复合型聚合物胶束的水溶液中，将所得混合物在室温下缓慢搅拌0.1-1小时，以使金属离子与聚乳酸盐的端基通过离子键结合。
在另一实施例中，所述制备方法在步骤(c)或(c-1)之后，还包括以下步骤：
(d)对得到的胶束组合物进行杀菌；
(e)将杀过菌的胶束组合物装填到容器中；以及
(f)将装在容器中的胶束组合物冻干。
在步骤(d)中，通过将水溶液滤过一杀菌过滤器来对所述水溶液进行杀菌。
一实施例中，在步骤(b)中，可用通常采用的方法来蒸发有机溶剂。优选地，用真空蒸发器来蒸发有机溶剂。
在一实施例中，步骤(c)中使用的水溶液可以是蒸馏水、生理盐水、或者冻干佐剂的水溶液。
在步骤(f)中，可以用选自甘露醇、山梨醇、乳酸、海藻糖和蔗糖中的一种或多种物质来作为冻干佐剂。优选甘露醇。
根据本实施例所述的制备方法，制备含有两亲性嵌段共聚物的胶束、含有两亲性嵌段共聚物和聚乳酸碱金属盐的胶束、含有两亲性嵌段共聚物和具有结合着二价或三价金属离子的端羧基的聚乳酸盐的胶束、或者以上各项的混合物。
<抗癌剂组合物的制备，所述抗癌剂组合物包括含紫杉烷聚合物胶束或纳米颗粒与含环孢霉素聚合物胶束或纳米颗粒的混合物>
这一组合物是混合型，其中，含紫杉烷的聚合物胶束或纳米颗粒与含环孢霉素的聚合物胶束或纳米颗粒均匀混合。
通过将含有各药物的聚合物胶束组合物混合在一起来制备上述混合型胶束组合物。
抗癌剂组合物的制备方法，所述抗癌剂组合物包括含紫杉烷聚合物胶束组合物与含环孢霉素聚合物胶束组合物的混合物，所述方法包括以下步骤：
(a)将紫杉烷和环孢霉素分别与两亲性嵌段共聚物以及、选择性地、具有至少一个端羧基的聚乳酸碱金属盐一起溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮和乙酸乙酯；
(b)将分别得到的各结果溶液中的有机溶剂蒸发掉，以制得其中均匀混合有紫杉烷和所述聚合物的混合物、和其中均匀混合有环孢霉素和所述聚合物的混合物；以及
(c)分别向步骤(b)中制得的各混合物中添加水溶液，以制备含紫杉烷聚合物胶束组合物和含环孢霉素聚合物胶束组合物，然后将这些胶束组合物混合起来、制备混合型胶束组合物。
在一实施例中，当用具有至少一个端羧基的聚乳酸碱金属盐来制备结合有二价或三价金属离子的纳米颗粒时，所述制备方法在步骤(c)之后还可包括以下步骤：
(c-1)将二价或三价金属离子添加到所述混合型聚合物胶束中，以使所述金属离子与所述聚乳酸盐的所述端(羧)基结合。
在步骤(c-1)中，可将含有0.001-2M的二价或三价金属离子的水溶液添加到所述混合型聚合物胶束的水溶液中，然后将得到的结果混合物在室温下慢慢搅拌0.1-1小时，以使金属离子与聚乳酸盐的端基通过离子键结合。
在另一实施例中，所述制备方法还可包括位于步骤(c)之后的其它步骤：
(d)对获得的混合型胶束组合物进行杀菌；
(e)将杀过菌的混合型胶束组合物装填到容器中；以及
(f)将装在容器中的所述混合型胶束组合物冻干。
步骤(d)到(f)是所制得的组合物的后处理过程。
在步骤(b)中，可用通常采用的方法来蒸发所述有机溶剂，优选采用真空蒸发器。
在一实施例中，步骤(c)中使用的所述水溶液可以是蒸馏水、生理盐水、或者冻干佐剂的水溶液。
在步骤(f)中，可以用选自甘露醇、山梨醇、乳酸、海藻糖和蔗糖中的一种或多种物质来作为冻干佐剂。优选甘露醇。
根据本实施例所述的制备方法，可制备含有两亲性嵌段共聚物的胶束、含有两亲性嵌段共聚物和聚乳酸碱金属盐的胶束、含有两亲性嵌段共聚物和具有结合着二价或三价金属离子的端羧基的聚乳酸盐的胶束、或者以上各项的混合物。
用于治疗耐受性癌症的的抗癌剂组合物还可包括药用辅料，如杀菌剂、稳定剂、水化剂、乳化促进剂、用于渗透压控制的盐和/或缓冲剂，等等，或者其它治疗上有用的物质，所述抗癌剂组合物可用通常采用的方法制成口服或肠胃外给药制剂。
用于肠胃外给药的制剂可以通过以下方式进行给药：直肠给药、局部给药、经皮给药、静脉注射给药、肌肉注射给药、腹腔内给药、皮下给药，等等。一个典型例子是用于注射的等渗水溶液或悬浮液。在本发明的一个实施例中，用于治疗耐受性癌症的所述抗癌剂组合物可被制成冻干制剂，且可在注射用蒸馏水、5％葡萄糖溶液、生理盐水或类似物中重建后，通过静脉注射的方式进行给药。
用于口服给药的制剂包括，例如：片剂、丸剂、硬胶囊和软胶囊、液体制剂、悬浮剂、乳剂、糖浆、颗粒剂，等等。这些制剂除了活性成分之外，还可包括：稀释剂(例如：乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和甘氨酸)和润滑剂(例如：硅石、滑石、硬脂酸及其镁盐或钙盐、以及聚乙二醇)。片剂还可包括粘合剂，如硅酸铝镁、淀粉糊、动物胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮，以及，选择性地，包括药物添加剂，例如：崩解剂，像淀粉、琼脂、褐藻酸或其钠盐，吸收剂，着色剂，调味剂，甜味剂，等等。所述片剂可用通常采用的混合、造粒或涂层方法来制备。
人体对环孢霉素的可接受剂量为190-230mg/m3/天，可通过静脉点滴注射的方式缓慢投药。当紫杉烷例如为紫杉醇时，可通过静脉点滴注射的方式缓慢地投以(175mg/m3，超过3小时)，以及通过静脉点滴注射的方式缓慢地投以
Figure BDA0000077190260000112
(300mg/m3，超过3小时)。
根据本发明的抗癌剂组合物为复合型或混合型聚合物组合物，包含对由P-糖蛋白的超表达引起的耐受性癌症有效的紫杉烷和作为P-糖蛋白抑制剂的环孢霉素，对移植了耐受性癌症的动物的耐受性癌症表现出大大提高的治疗效果。
实施例
下面描述实施例和实验。下述实施例和实验只用于示例目的，不用于限制本发明的范围。
按照韩国专利申请号2005-7020313中描述的方法来制备两亲性嵌段共聚物和具有至少一个端羧基的聚乳酸碱金属盐。
【实施例1】含有两亲性嵌段共聚物的复合型抗癌剂胶束组合物的制备，其中紫杉醇和环孢霉素一起被包封在所述胶束组合物中
制备用于治疗耐受性癌症的复合型抗癌剂组合物，该抗癌剂组合物包括单甲氧基聚乙二醇-聚交酯(mPEG-PLA)两亲性嵌段共聚物，紫杉醇和环孢霉素一起被包封于其中。
将表1中的物质溶解在10mL包含二氯甲烷与甲醇(1∶1)的有机溶剂混合物中之后，用真空蒸发器蒸发掉有机溶剂，制得一组合物，在该组合物中，紫杉醇、环孢霉素和所述聚合物均匀混合。向制得的组合物中加入水溶液，使得紫杉醇的最终浓度为3mg/mL，以制备同时包封有紫杉醇和环孢霉素的聚合物胶束组合物。将得到的组合物通过杀菌过滤器过滤，转移到一玻璃瓶中，然后在加入100mg甘露醇后冻干。
【表1】
Figure BDA0000077190260000121
【实施例2】复合型抗癌剂胶束组合物的制备，所述胶束组合物包含两亲性嵌段共聚物和聚乳酸碱金属盐，紫杉醇和环孢霉素一起被包封于其中
制备用于治疗耐受性癌症的复合型抗癌剂胶束组合物，该组合物包括mPEG-PLA两亲性嵌段共聚物和聚乳酸钠盐(PLA-COONa)，且紫杉醇和环孢霉素一起被包封于其中。
将表2中的物质溶解于含有二氯甲烷和甲醇(1∶1)的有机溶剂混合物中之后，用真空蒸发器蒸发掉有机溶剂，制得一组合物，在该组合物中，紫杉醇、环孢霉素和所述聚合物均匀混合。向制得的组合物中加入水溶液，使得紫杉醇的最终浓度为3mg/mL，以制备同时包封有紫杉醇和环孢霉素的聚合物胶束组合物。将得到的组合物通过杀菌过滤器过滤，转移到一玻璃瓶中，然后在加入100mg甘露醇后冻干。
【表2】
Figure BDA0000077190260000122
【实施例3】同时包封有紫杉萜和环孢霉素的复合型聚合物胶束组合物的制备
制备含有两亲性嵌段共聚物和聚乳酸碱金属盐的胶束组合物，其中包封着紫杉萜和环孢霉素，制备方法与实施例1和2中相同，只除了用紫杉萜代替紫杉醇。详细情形如表3所示。
【表3】
Figure BDA0000077190260000131
【实施例4】同时包封有紫杉萜和环孢霉素的复合型聚合物纳米颗粒组合物的制备
将表4中的物质溶解于含有二氯甲烷和甲醇(1∶1)的有机溶剂混合物中之后，用真空蒸发器蒸发掉有机溶剂，制得一组合物，在该组合物中，紫杉萜、环孢霉素和所述聚合物均匀混合。向制得的组合物中加入水溶液，使得紫杉萜的最终浓度为3mg/mL，以制备同时包封有紫杉萜和环孢霉素的复合型聚合物胶束组合物。接着加入0.2M无水氯化钙的水溶液，然后在室温下将混合物搅拌20分钟。将制得的纳米颗粒组合物通过杀菌过滤器过滤后，转移到玻璃瓶中，加入100mg甘露醇后，冻干。
【表4】
Figure BDA0000077190260000132
【实施例5】混合型抗癌剂胶束组合物的制备，所述胶束组合物包括含紫杉醇聚合物胶束和含环孢霉素聚合物胶束
制备分别包封有紫杉醇和环孢霉素的聚合物胶束组合物后，将这两种胶束组合物混合，以制得用于治疗耐受性癌症的抗癌剂组合物。
a)包含环孢霉素、两亲性嵌段共聚物和聚乳酸碱金属盐的聚合物胶束组合物的制备 制备包含以下成分的混合物。
环孢霉素                       50mg
mPEG-PLA(2,000-1,500道尔顿)    750mg
PLA-COONa(1,300道尔顿)         250mg
将上述混合物溶解在乙醇中，然后用真空蒸发器蒸发掉有机溶剂。接着添加水溶液，使得环孢霉素的最终浓度为3mg/mL，以制得含环孢霉素的聚合物胶束组合物。
b )含紫杉醇两亲性嵌段共聚物的制备
紫杉醇                         50mg
mPEG-PLA(2,000-1,500道尔顿)    2,500mg
将混合物溶解在乙醇中，然后用真空蒸发器蒸发掉有机溶剂。接着加入水溶液，使得紫杉醇的最终浓度为3mg/mL，以制得含有紫杉醇的聚合物胶束组合物。
c)混合型聚合物胶束组合物的制备
通过将含紫杉醇聚合物胶束组合物与含环孢霉素聚合物胶束组合物在水溶液中混合来制备混合型聚合物胶束组合物，紫杉醇与环孢霉素的重量比为1.0。
将制得的混合型聚合物胶束组合物通过杀菌过滤器过滤，然后转移到玻璃瓶中，添加100mg甘露醇后，冻干。
测量制得的组合物的粒度。结果如表5所示。
【表5】
Figure BDA0000077190260000141
【实施例6】包括含紫杉萜聚合物纳米颗粒组合物和含环孢霉素聚合物纳米颗粒组合物的混合型纳米颗粒组合物的制备
制备分别包封有紫杉萜和环孢霉素的聚合物纳米颗粒组合物后，将这两种纳米颗粒组合物混合，以制得混合型聚合物纳米颗粒组合物。
a)含环孢霉素聚合物纳米颗粒组合物的制备
按如下方法制备结合有二价金属离子的纳米颗粒。首先制备包含以下成分的混合物。
环孢霉素                         20mg
mPEG-PLA(2,000-1,500道尔顿)      300mg
d，l-PLA-COONa(1,300道尔顿)      60mg
按实施例2中相同的方式，将上述混合物溶解在乙醇中，然后用真空蒸发器蒸发掉有机溶剂。接着添加水溶液，使得环孢霉素的最终浓度为3mg/mL。然后加入3.9mg CaCl2，以制得含环孢霉素聚合物纳米颗粒组合物。
b)含紫杉萜纳米颗粒组合物的制备
紫杉萜                           20mg
mPEG-PLA(2,000-1,500道尔顿)      500mg
d，l-PLA-COONa(1,300道尔顿)      167mg
将紫杉萜完全溶解在乙醇中。加入上述聚合物后，使得到的混合物完全溶解。再加入10.89mg CaCl2的水溶液，用电磁搅拌机使混合物完全混合。
c)混合型纳米颗粒组合物的制备，所述组合物包括含紫杉萜聚合物纳米颗粒组合物和含 环孢霉素聚合物纳米颗粒组合物
通过将含紫杉萜聚合物纳米颗粒组合物与含环孢霉素聚合物纳米颗粒组合物在水溶液中混合来制备混合型聚合物纳米颗粒组合物，紫杉萜与环孢霉素的重量比为1.0。
将制得的混合型聚合物纳米颗粒组合物通过杀菌过滤器过滤，然后转移到玻璃瓶中，添加100mg甘露醇后，冻干。测量制得的组合物的粒度。结果如表6所示。
【表6】
Figure BDA0000077190260000151
Figure BDA0000077190260000161
【测试例1】同时包封有紫杉醇和环孢霉素的复合型胶束的粒度
使实施例2的组合物5在生理盐水中复原，使得紫杉醇的最终浓度为3mg/mL，再用相同溶剂稀释20倍，制得用于粒度测量的样本。用粒度分析仪来测定稀释过的组合物5的溶液的粒度。结果如图1所示。
从图1中可以看出，聚合物胶束的粒度为40-50nm。所述聚合物胶束的粒度分布十分均匀，其多分散性指数小于0.200。
【测试例2】同时包封有紫杉醇和环孢霉素的胶束的稳定性
将测试例1中稀释过的组合物5的溶液在室温下放置24小时，以评估溶液的稳定性。在测试时间段内，用高效液相色谱仪(HPLC)测量紫杉醇和环孢霉素的浓度。结果如图2所示，具体的HPLC条件如下：
Figure BDA0000077190260000162
紫杉醇和环孢霉素的释放体积可通过测量它们在聚合物胶束中的浓度来计算。如图2所示，紫杉醇和环孢霉素的浓度保持在98％以上，这表明两种药物会释放在2％之内。
【测试例3】同时包封有紫杉醇和环孢霉素的胶束在血流中的停留和药物的给送评估同时包封有紫杉醇和环孢霉素的组合物5在脑中的停留。
对于动物实验，采用8周大、重20-25g的ICR小鼠，每组5只。将实施例2中的组合物5、实施例5中的组合物12、或者市售的注射用注射到尾静脉中，注射剂量为参照紫杉醇5mg/kg。注射后10和30分钟及1、5、10、24和48小时时，取小鼠的全血和脑组织样本。将全血样本离心分离，然后将0.1mL的血清(浮在表面的)装入加盖的玻璃管中。将脑组织样本添加到约4倍于其重量的超纯水中，用组织匀浆器使其均匀分布，然后取与血清体积相同的量装入加盖的玻璃管中。向每个样本中加入含有内部标准的乙腈溶液。向溶液中加入10mL乙酸乙酯后，大力搅拌混合物30分钟，再用2,500ppm的转速离心分离10分钟。将整个乙酸乙酯层转移到试管中之后，在40℃、氮气流中完全蒸发掉有机溶剂。加入0.1mL40％(v/v，体积百分比)的乙腈溶液并将混合物大力搅拌30秒后，用HPLC进行分析。HPLC条件如下所示。血清中紫杉醇的浓度列示在图3中，药物向脑组织的输送如图4所示。
进样量：0.075mL；
流速：1.0mL/min；
波长：227nm；
流动相：24％乙腈水溶液5分钟，然后增至58％乙腈水溶液16分钟，再增至70％乙腈水溶液2分钟，然后减至34％乙腈水溶液4分钟，并保持5分钟；
色谱柱：4.6×250mm(C18，Vydac，USA)。
【测试例4】P-糖蛋白的抑制
与单独采用紫杉醇进行治疗相比，用1.88μg/mL环孢霉素(该浓度使环孢霉素表现出最大的P-糖蛋白抑制功效但不会影响细胞毒性)治疗过的DLD-1结肠癌细胞中的紫杉醇的IC50值下降了15倍(从160ng/mL下降到11ng/mL)。
【测试例5】混合型两亲性嵌段共聚物在血流中的停留
将实施例5中的组合物12和组合物13在血流中的停留进行比较。
对于动物实验，采用重210-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠。在静注了基于紫杉醇为5mg/kg的剂量后，分别在注射后的5、15、30分钟以及1、3、6、8和20小时，从尾动脉取全血样本0.3mL。将全血样本离心分离，然后将0.1mL的澄清血清(浮在上面的那层)装入加盖的玻璃管中，加入0.1mL含有内部标准的乙腈溶液。向溶液中加入10mL乙酸乙酯并将混合物大力搅拌30秒后，以2,500ppm转速离心分离10分钟。将乙酸乙酯层转移到试管中之后，在40℃、氮气流中将有机溶剂完全蒸发掉。添加0.1mL 40％(v/v)的乙腈溶液并将混合物大力搅拌30秒后，用HPLC进行分析。HPLC条件如下。血清中紫杉醇的浓度如表5所示。
进样量：0.075mL；
流速：1.0mL/min；
波长：227nm；
流动相：24％乙腈水溶液5分钟，增至58％乙腈水溶液16分钟，增至70％乙腈水溶液2分钟，减至34％乙腈水溶液4分钟，并保持5分钟；
色谱柱：4.6×250mm(C18，Vydac，USA)。
从图5中可以看出，组合物13在血流中表现出比组合物12更长的停留时间。这表明环孢霉素使紫杉醇在血液中的浓度保持得更高。
【测试例6】混合型聚合物胶束组合物的抗癌活性
检测实施例5中组合物11-13的抗癌活性。
将曾储存于液氮中的细胞培养在试管中。采集细胞并用灭菌磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗。然后计算活细胞的数量，再使细胞以7×107个细胞/毫升的浓度悬浮在灭菌PBS中。将0.1mL含有7×106个人类耐受性结肠癌细胞(DLD-1)的细胞悬浮液皮下注射到健康的无胸腺裸(nu/nu)小鼠(20-25g，8周大)的右侧。当癌细胞长大到一定尺寸后，进行3次异种移植，以形成3-4mm的异种移植物。用12号套针将所述异种移植物皮下注射到健康的无胸腺裸(nu/nu)小鼠(20-25g，8周大)的右侧。当肿瘤体积达到100-300m3后，进行给药。将给药的那天记录为第0天。在第0天，将小鼠们分成5组。在第0天、第3天和第6天，分别以35mg/kg紫杉醇、35mg/kg环孢霉素的剂量，通过尾静脉进行含环孢霉素聚合物胶束组合物(组合物11)、含紫杉醇聚合物胶束组合物(组合物12)和混合型聚合物胶束组合物(组合物13)投药。
随着时间的推移，测量肿瘤体积。按公式1来计算肿瘤体积。
公式1
肿瘤体积(TV)＝(W2×L)/2(其中，L为长轴，W为短轴)
为了评估治疗效果，按照公式2计算相对肿瘤体积。
公式2
相对肿瘤体积(RTV)＝(Vt/Vo)×100％(其中，Vt为第t天时的TV，Vo为第0天时的TV)为了确认实验的有效性，每次治疗使用至少4只小鼠，每一组使用至少4个肿瘤。在治疗的起始点，肿瘤的尺寸是：直径为4mm，体积为30mm3。如果最后一次给药后2周内动物死去，则认为是中毒死亡，需从评估中排除。3只动物中有超过一只中毒死亡的组，或者包括平均体重下降超过15％、且没有显示彻底恢复迹象的动物的组，被认为没有抗癌活性。结果如图6所示。
从图6中可以看出，用含环孢霉素的聚合物胶束组合物(组合物11)治疗的组在抗癌活性上没有功效；与对照组相比，肿瘤体积反而上升了。相反地，用含紫杉醇的聚合物胶束组合物(组合物12)或混合型聚合物胶束组合物(组合物13)治疗的组与对照组相比表现出上升的、对癌细胞生长的抑制活性。特别地，用混合型聚合物胶束组合物(组合物13)治疗的组与用含紫杉醇聚合物胶束组合物(组合物12)治疗的组相比，前者表现出更好的对癌细胞生长的抑制活性。

Claims (18)

1.用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，包括两亲性嵌段共聚物和活性成分，其中，所述活性成分为紫杉烷和P-糖蛋白抑制剂，所述P-糖蛋白抑制剂为环孢霉素。
2.根据权利要求1所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，其特征在于：所述组合物还包括具有端羧基的聚乳酸碱金属盐。
3.根据权利要求1所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，其特征在于：所述组合物还包括具有结合着二价或三价金属离子的端羧基的聚乳酸。
4.根据权利要求1所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，其特征在于：所述组合物包括包封于一个胶束内的紫杉烷和环孢霉素。
5.根据权利要求1所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，其特征在于：所述组合物包括含紫杉烷聚合物胶束和含环孢霉素聚合物胶束的混合物。
6.根据权利要求1所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，其特征在于：所述组合物包括以下物质的混合物：
包括包封于一个胶束内的紫杉烷和环孢霉素的组合物；和
包括含紫杉烷聚合物胶束和含环孢霉素聚合物胶束的混合物的组合物。
7.根据权利要求1所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，其特征在于：所述紫杉烷为紫杉醇、紫杉萜、7-表紫杉醇、t-乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基-7-表紫杉醇、7-木糖甙紫杉醇、10-去乙酰基-7-戊二酰基紫杉醇、7-N，N-二甲基甘氨酰紫杉醇、7-L-丙氨酰紫杉醇或者以上各项的混合物。
8.根据权利要求1所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，其特征在于：所述两亲性嵌段共聚物为包括亲水性嵌段和憎水性嵌段的嵌段共聚物，其中所述亲水性嵌段是选自聚乙二醇和甲氧基聚乙二醇的一种的或多种嵌段，而所述憎水性嵌段是选自以下各项的一种或多种嵌段：聚乳酸、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚扁桃酸、聚己酸内酯、聚对二氧杂环己酮、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酐及以上各项的共聚物。
9.根据权利要求8所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，其特征在于：所述亲水性嵌段的数均分子量为500-20,000道尔顿，所述憎水性嵌段的数均分子量为500-10,000道尔顿，且所述亲水性嵌段在所述嵌段共聚物的总重量中所占的含量为40-70wt％。
10.根据权利要求1所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，其特征在于：紫杉烷与环孢霉素的重量比为0.1-2.0。
11.根据权利要求1所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物，其特征在于：紫杉烷和环孢霉素一起在所述组合物的总重量中所占的含量为0.1-20wt％。
12.根据权利要求1所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物的制备方法，其特征在于，基于组合物的总重量，所述组合物包括：
0.01-10wt％的紫杉烷；
0.01-10wt％的环孢霉素；和
80-99.8wt％的两亲性嵌段共聚物。
13.根据权利要求1所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物的制备方法，其特征在于，基于组合物的总重量，所述组合物包括：
0.01-10wt％的紫杉烷；
0.01-10wt％的环孢霉素；
40-90wt％的两亲性嵌段共聚物；和
10-50wt％的具有端羧基的聚乳酸碱金属盐。
14.含有作为活性成分的紫杉烷和环孢霉素的、用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
使紫杉烷、环孢霉素和两亲性嵌段共聚物溶解在有机溶剂中；
蒸发掉有机溶剂，制得一混合物，在该混合物中，紫杉烷、环孢霉素和两亲性嵌段共聚物均匀混合；以及
向混合物中加入水溶液，以制备包封有紫杉烷和环孢霉素的聚合物胶束。
15.含有作为活性成分的紫杉烷和环孢霉素的、用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
使紫杉烷、环孢霉素、两亲性嵌段共聚物和具有至少一个端羧基的聚乳酸碱金属盐溶解在有机溶剂中；
蒸发掉有机溶剂，制得一混合物，在该混合物中，紫杉烷、环孢霉素和所述聚乳酸碱金属盐均匀混合；以及
向混合物中加入水溶液，以制备包封有紫杉烷和环孢霉素的聚合物胶束。
16.根据权利要求14或15所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：制备了聚合物胶束之后，向聚合物胶束中加入二价或三价金属离子，使得所述金属离子与所述聚乳酸碱金属盐的端基结合。
17.根据权利要求14或15所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物的制备方法，其特征在于：紫杉烷与环孢霉素的重量比为0.1-2.0。
18.根据权利要求14或15所述的用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物的制备方法，其特征在于：还包括在制备了聚合物胶束之后，将得到的胶束组合物冻干的步骤。
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