KR20110091515A - 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

내성암 치료용 고분자 미셀 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

양친성 이중블록 공중합체 및 유효성분으로서 탁산 및 P-당단백 억제제인 싸이클로스포린을 함유하는 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물 및 그 제조방법이 개시된다. 상기 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물은, 암조직에 고농도로 축적되고, 상기 암조직에서 탁산계 항암제에 의한 P-당단백의 과다발현으로 내성이 발현된 암세포에 대하여 우수한 항암효과를 나타내며, 가용화제의 사용으로 인한 과민반응이 일어나지 않는다는 장점이 있다.

Description

내성암 치료용 고분자 미셀 조성물 및 그 제조방법{POLYMER MICELLE COMPOSITION FOR TREATMENT OF RESISTANT CANCER CELLS}
본 발명은 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
탁산계 항암제는 유방암, 난소암, 폐암 또는 전립선암 등의 치료에 성공적으로 사용되고 있다. 그러나, 탁산계 항암제인 파클리탁셀과 도세탁셀은, 물에 대한 용해도가 매우 낮아서 비이온성 계면활성제 등으로 가용화할 것이 요구된다. 따라서, 비이온 계면활성제로인 크레모포아와 폴리소르베이트로 가용화한 제제가 탁솔® 또는 탁소텔®이라는 상품으로 시판되고 있다. 상기 탁솔®과 탁소텔®은 우수한 항암효력을 보이나, 가용화제에 의한 과민반응 등의 부작용이 있어서, 부작용이 없는 새로운 제제에 대한 연구가 진행되고 있다.
한편, 상기 탁산 등 다수의 항암제가 우수한 항암효력으로 널리 사용되고 있으나, 항암제에 대한 내성이 발현된다는 문제점이 있다. 암 세포의 내성을 야기하는 메카니즘은 다양하나, 그 중에서 잘 알려진 원인 중의 하나가 P-당단백의 과다발현에 의한 항암제의 세포외 방출 촉진이다. 이와 같은 P-당단백 과다 발현에 의한 암의 내성을 극복하기 위한 방안으로, P-당단백의 기능을 억제하는 억제제를 사용하는 시도가 있다.
대표적인 P-당단백 기능 억제제로는 베라파밀, 케토코나졸 또는 싸이클로스포린 등이 알려져 있다. 상기 물질들은, 탁산 등 항암제의 경구 투여시 장관벽에 과다발현된 P-당단백으로 인한 항암제의 경구흡수율 저하를 해소하기 위한 P-당단백 억제제로 연구되고 있다. 싸이클로스포린은 난용성 약물로서 크레모포아를 가용화제로 사용한 조성물이 산디문®이라는 상품명으로 정맥주사제와 경구제로 개발되어 시판되고 있으며, 마이크로에멀젼 기술로 가용화한 조성물이 네오오랄®이라는 상품의 경구제로 개발되어 있다.
싸이클로스포린 정맥주사제는, 가용화제로 크레모포아가 포함되어 있으며, 상기 크레모포아는 과민반응으로 인한 부작용이 발생된다는 문제점이 있다. 그로 인해, 내성암을 치료하는 방안으로 탁산계 항암제인 탁솔® 또는 탁솔텔®과 싸이클로스포린 정맥주사제인 산디문®을 함께 인체에 투여하는 것이 매우 어렵다는 한계가 있다. 또한, 상기 제형과 같이 비특이적 제형으로 정맥주사를 하는 경우 싸이클로스포린이 전신순환계로 투여되어, 면역력이 약화되어 있는 암환자에게 추가적으로 면역력을 악화시킬 우려가 있다.
이와 같이 탁산 화합물과 P-당단백 억제제, 두 가지 약물을 함께 포함하는 조성물에 대해서는 개시된 바 없다. 특히, P-당단백 억제에 의한 내성암의 치료에 적합한 조성물을 선정하는 조성 및 기술에 관하여서는 알려져 있지 않다.
본 발명의 일실시예의 목적은 양친성 이중블록 공중합체 및 유효성분으로서 탁산 및 P-당단백 억제제인 싸이클로스포린이 함유된 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일실시예의 목적은 양친성 이중블록 공중합체 및 유효성분으로서 탁산 및 P-당단백 억제제인 싸이클로스폴린이 함유된 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물은, 양친성 이중블록 공중합체 및 유효성분으로서 탁산 및 P-당단백 억제제인 싸이클로스포린을 함유하는 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 상기 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물은, 본 발명의 양친성 블록 공중합체 및 임의의 말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 알칼리 금속염을 포함하여 EPR(Enhanced Permeability and Retention) 효과에 의해 암조직으로 이행되어 고농도로 축적될 수 있다. 또한 상기 암조직에서 P-당단백 억제제와 혼합된 탁산을 함유함으로 인하여, 항암제에 의한 P-당단백의 과다발현으로 내성이 발현된 암세포에 대하여 우수한 항암효과를 나타내며, 가용화제의 사용으로 인한 과민반응이 일어나지 않는다는 장점이 있다. 또한, 싸이클로스포린이 암조직에 높게 분포하게 함으로써 싸이클로스포린의 전신투여로 인한 부작용을 감소시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 파클리탁셀과 싸이클로스포린이 함께 봉입된 고분자 미셀을 수용액 상에서의 입도 크기를 동적광산란법(Dynamic light scattering)을 이용하여 분석하였으며, 그 결과를 무게환산분포도(Weight average distribution)로 나타낸 그래프이다;
도 2는 일실시예에 따른 파클리탁셀과 싸이클로스포린이 함께 봉입된 고분자 미셀에 대하여 HPLC(high-performance liquid chromatography)를 이용해 파클리탁셀과 사이클로스포린의 농도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다;
도 3과 4는 일실시예에 따른 파클리탁셀과 싸이클로스포린이 함께 봉입된 고분자 미셀에 대하여 혈중내 파크리탁셀의 농도와 뇌 조직내 파클리탁셀의 농도를 각각 나타낸 그래프이다;
도 5는 일실시예에 따른 파클리탁셀 함유 고분자 미셀과 싸이클로스포린 함유 고분자 미셀을 혼합한 조성물에 대하여 혈중내 파크리탁셀의 농도를 나타낸 그래프이다;
도 6은 일실시예에 따른 고분자 미셀 조성물들의 항암효과를 비교 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
발명의 실시를 위한 최선의 형태
본 발명의 일실시예에 따른 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물은, 탁산 및 P-당단백 억제제인 싸이클로스포린을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 한다. 일실시예에서, 본 발명에 따른 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물은, 탁산과 싸이클로스포린을 함께 가용화하기 위하여, 탁산, 싸이클로스포린 및 양친성 이중블록 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또 다른 일실시예에서, 상기 고분자 미셀은 나노입자일 수 있으며, 미셀 또는 나노입자는 구체적으로는 10 내지 200nm의 입경을 갖는 입자일 수 있다.
상기 탁산과 싸이클로스포린은 모두 수난용성으로 인체에 투여하기 위해서는 특별한 가용화 기술 내지 조성물이 요구된다. 따라서, 기존의 두 약물군의 제제에서는, 에탄올 유기용매와 계면활성제인 크레모포아 또는 폴리소르베이트를 사용하여 가용화하고 있다. 그러나, 상기 두 가지 종류의 계면활성제는 정맥 등을 통해 인체에 투여하게 되면, 심각한 과민반응이 야기되는 부작용이 있어서, 신중투여 내지 전처치가 요구되고 있다. 이에 본 발명에서는 탁산과 싸이클로스포린을 동시에 정맥 등을 통해 투여하여도 과민반응 등의 부작용이 발생하지 않는 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용된 "내성암"이란, 항암제의 사용에 따른 내성이 생긴 암(cancer)을 총칭하는 의미하며, 보다 구체적으로는 P-당단백의 과다발현으로 인해 내성이 발현된 암을 의미한다. 암의 종류는, 예를 들어, 유방암, 난소암, 폐암 또는 전립선암 등을 모두 포함하며, 특별히 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용된 "나노입자"는 나노(nano) 수준의 입경을 갖는 입자를 말하며, 미셀 구조의 입자를 포함하는 의미로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용된 "혼합 미셀", "혼합 나노입자", "혼합 미셀 또는 나노입자", 또는 미셀의 종류를 지칭함에 있어 "혼합"이란 하나의 미셀 또는 나노입자에 한 종류 약물이 봉입된 것으로, 탁산이 봉입된 미셀과 싸이클로스포린이 봉입된 미셀이 섞여 있는 형태를 의미한다. 상기 혼합 미셀 또는 나노입자는 탁산이 봉입된 미셀과 싸이클로스포린인 봉입된 미셀 또는 나노입자를 각각 제조한 후 혼합함으로써 얻어질 수 있다.
본 발명에서 사용된 "복합 미셀", "복합 나노입자", "복합 미셀 또는 나노입자", 또는 미셀의 종류를 지칭함에 있어 "복합"이란 하나의 미셀 또는 나노입자 내에 탁산과 싸이클로스포린이 함께 봉입되어 있는 형태를 의미한다. 상기 복합 형태의 미셀 또는 나노입자는 본 발명의 조성물 제조시 두 약물을 동시에 미셀 또는 나노입자 코어 안에 봉입시킴으로써 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 고분자 미셀 조성물은, 탁산 및 싸이클로스포린이 고분자 미셀에 혼합된 형태 또는 복합된 형태로 봉입되는 것을 포함한다.
일실시예에서, 상기 내성암 치료용 항암제 조성물은, 양친성 이중블록 공중합체에 의해 형성된 미셀 구조 내부에 유효성분인 탁산과 싸이클로스포린이 봉입된 구조일 수 있다. 구체적으로는, 상기 조성물은, 양친성 이중블록 공중합체에 의해 형성된 미셀 구조 내부에 탁산과 싸이클로스포린이 하나의 미셀에 함께 봉입된 복합(combinated) 형태이거나, 탁산 및 싸이클로스포린이 각각의 미셀에 분리되어 봉입된 혼합(mixed) 형태일 수 있다. 또 다른 일실시예에서, 상기 조성물은, 하나의 미셀 내부에 탁산과 싸이클로스포린이 함께 포함된 조성물; 및 탁산이 봉입된 고분자 미셀과 싸이클로스포린이 봉입된 고분자 미셀이 혼합된 형태의 조성물이 혼합된 형태일 수 있다.
일실시예에서, 상기 탁산은 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 7-에피파클리탁셀(7-epipaclitaxel), t-아세틸 파클리탁셀(t-acetyl paclitaxel), 10-데스아세틸 파클리탁셀(10-desacetyl-paclitaxel), 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀 (10-desacetyl-7-epipaclitaxel), 7-크실로실파클리탁셀(7-xylosylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel), 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀(7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel), 7-L-알라닐파클리탁셀(7-L-alanylpaclitaxel) 또는 이들의 혼합물이며, 구체적으로는 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다. 상기 탁산의 결정형태는 비결성 또는 결정성 모두 가능하며, 무수물 또는 수화물의 형태일 수 있다. 또 다른 일실시예에서, 상기 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀의 무수물일 수 있다.
상기 싸이클로스포린은, 항암제의 내성으로 인한 P-당단백의 과다발현을 억제하는 역할을 하며, 그 유도체인 싸이클로스포린 A, B, C 또는 D 등이 사용될 수 있다. 일실시예에서 상기 싸이클로스포린은 싸이클로스포린 A일 수 있다. 상기 싸이클로스포린 A(cyclosporine A)는 11개의 구성성분으로 이루어진 고리형 펩티드로서, 항박테리아성, 항기생충성 및 면역억제성 등의 다양한 생리활성을 지니고 있다. 특히, 싸이클로스포린 A는 면역억제성으로 인해 조직 또는 장기이식에 널리 사용되고 있으며, 자기면역이상으로 인한 질병의 치료에도 사용되고 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 항암제 조성물에서, 상기 싸이클로스포린(b)에 대한 탁산(a)의 중량비[탁산 중량(a)/싸이클로스포린 중량(b)]는 0.1 내지 2.0 범위일 수 있으며, 더 구체적으로는 0.8 내지 1.5 범위일 수 있다. 이러한 중량비 범위는, 탁산의 항암제로서의 효능과 싸이클로스포린을 통해 P-당단백의 억제 효능을 최적화하기 위한 것이다.
또 다른 일실시예에서, 상기 탁산과 싸이클로스포린을 합산한 함량은, 전체 조성물 중량을 기준으로, 0.1 내지 20중량％이며, 구체적으로는 0.2 내지 10중량％일 수 있다. 이는, 본 발명에 따른 항암제 조성물은, 탁산과 싸이클로스포린이 고분자 미셀 구조 내부 구조에 봉입된 형태로서, 탁산과 싸이클로스포린이 고분자 미셀에 봉입될 수 있는 함량에는 한계가 있기 때문이다. 본 발명의 일실시예에서, 전체 조성물의 중량을 기준으로 탁산은 0.01 내지 10중량％, 구체적으로 0.01 내지 5중량％, 싸이클로스포린은 0.01 내지 10중량％, 구체적으로 0.01 내지 5중량％이다.
일실시예에서, 상기 양친성 이중블록 공중합체는, 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)으로 구성된 A-B형 이중블록 공중합체이며, 상기 친수성 블록(A)은 폴리에틸렌 글리콜이고, 상기 소수성 블록(B)은 폴리락트산 또는 그 유도체 일 수 있다.
상기 친수성 블록(A)의 폴리에틸렌 글리콜은, 폴리에틸렌 글리콜 및 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 등으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상이고, 이에 한정되지는 않으며, 구체적으로는 메톡시 폴리에틸렌 글리콜이다.
상기 소수성 블록(B)의 폴리락트산 또는 그 유도체는, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온, 폴리아미노산, 폴리오르소에스터, 폴리언하이드라이드 및 그들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이며, 보다 구체적으로는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤 또는 폴리디옥산-2온이다. 보다 구체적으로는, 상기 폴리락트산 또는 그 유도체는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리카프로락톤, 락트산과 만델릭산의 공중합체, 락트산과 글리콜산의 공중합체, 락트산과 카프로락톤의 공중합체 및 락트산과 1,4-디옥산-2온의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
일실시예에서, 상기 친수성 블록(A)의 수평균분자량은 500 내지 20,000달톤이고, 보다 구체적으로는 1,000 내지 10,000달톤이다. 상기 소수성 블록(B)의 수평균분자량은 500 내지 10,000달톤이다. 또 다른 일실시예에서, 상기 친수성 블록(A)의 함량은, 이중블록 공중합체 전체 중량을 기준으로, 40 내지 70중량％일 수 있으며, 보다 구체적으로는 50 내지 65중량％일 수 있다. 이러한 함량 범위는, 안정적으로 양친성 이중블록 공중합체의 미셀을 유지하기 위한 것이다.
본 발명의 양친성 블록 공중합체는 전체 조성물 중량을 기준으로, 80 내지 99.9중량％, 보다 구체적으로는 40 내지 90중량％일 수 있다. 일실시예에서, 상기 조성물은, 조성물 전체 중량을 기준으로, 탁산 0.01 내지 10중량％;
싸이클로스포린 0.01 내지 10중량％; 및 양친성 이중블록 공중합체 80 내지 99.8중량％를 포함할 수 있다. 또 다른 일실시예에서, 상기 조성물은, 조성물 전체 중량을 기준으로, 탁산 0.01 내지 10중량％; 싸이클로스포린 0.01 내지 10중량％; 양친성 이중블록 공중합체 40 내지 90중량％; 및 말단에 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 알칼리 금속염 10 내지 50중량％를 포함할 수 있다.
상기 탁산과 싸이클로스폴린이 함께 봉입된 복합 양친성 이중블록 공중합체 미셀 조성물은, 수용액에서의 입자크기는 10 내지 200nm 범위이며, 동결 건조시 고체인 것을 특징으로 한다.
또 다른 일실시예에서, 본 발명의 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물은, 상기 탁산, 싸이클로스포린 및 양친성 블록 공중합체 외에 말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 알칼리 금속염을 더 포함할 수 있다. 상기 폴리락트산 알칼리 금속염은, 약물이 함유된 미셀의 코아 내부를 단단하게 하여 약물의 봉입 효율을 향상시키는 역할을 하게 된다. 따라서, 본 발명은 탁산, 싸이클로스포린, 양친성 블록 공중합체 및 말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 알칼리 금속염을 포함하는 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물을 제공한다. 상기 폴리락트산 알칼리 금속염은 말단 카르복시산 음이온과 알칼리 금속이온이 이온결합으로 결합된 형태를 의미한다.
구체적으로 본 발명의 말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 알칼리 금속염은 화학식 1로 나타낼 수 있다.
화학식 1
Figure pct00001
상기 식에서,
R은 수소, 아세틸기, 벤조일기, 데카노일기, 팔미토일기, 메틸기 또는 에틸기이며,
M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이며,
n는 5-35, 구체적으로 10-30의 정수이다.
구체적으로는, 본 발명의 폴리락트산 알칼리 금속염은 말단에 하나의 카르복시기를 포함한다.
상기 폴리락트산 알칼리 금속염의 말단 카르복시기 반대편의 말단은, 히드록시, 아세톡시, 벤조일옥시, 데카노일옥시, 팔미토일옥시 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나로 치환될 수 있다. 상기 폴리락트산 알칼리 금속염은 수용액에 용해되어 폴리락트산 알칼리 금속염 분자 내에 존재하는 카르복시산 음이온의 친수성 부분 및 폴리락트산의 소수성 부분이 균형을 이루어 미셀을 형성하게 된다. 따라서, 소수성 부분의 분자량이 커지면 친수성을 나타내는 말단의 카르복시산 음이온끼리의 회합이 어려워 미셀이 잘 형성되지 않을 수 있고, 분자량이 너무 적으면 물에 완전히 용해되어 미셀 형성 자체가 어렵다. 일실시예에서, 상기 폴리락트산 알칼리 금속염의 수평균 분자량은 500 내지 2,500달톤, 구체적으로 1,000 내지 2,000달톤이다. 분자량이 500달톤 미만이면 물에 완전히 용해되어 미셀 형성 자체가 어렵고, 분자량이 2,500달톤을 초과하면 소수성이 커져서 수용액에서 용해가 어려워 미셀을 형성할 수 없게 된다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 폴리락트산 알칼리 금속염의 알칼리 금속은 나트륨, 칼륨 또는 리튬의 1가 금속이다.
상기 고분자 미셀 조성물은, 조성물 전체 중량을 기준으로,
탁산 및 싸이클로스포린 0.1 내지 20중량％, 바람직하게는 0.2 내지 10중량％,
양친성 블록 공중합체 40 내지 90중량％, 바람직하게는 45 내지 74중량％, 및
말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 알칼리 금속염 10 내지 50중량％, 바람직하게는 25 내지 45중량％를 포함한다.
일실시예에서, 본 발명은 상기 양친성 블록 공중합체 및 폴리락트산 유도체를 혼합하여 형성된 고분자 미셀의 안정성을 더 향상시키기 위하여, 상기 미셀 조성물에 2가 또는 3가의 금속이온이 첨가될 수 있다. 상기 2가 또는 3가 금속이온은 폴리락트산 유도체의 말단 카르복시기와 결합하여 2가 또는 3가 금속이온이 결합된 고분자 나노입자를 형성한다. 따라서, 본 발명은 탁산, 싸이클로스포린, 양친성 블록 공중합체 및 카르복시 말단이 2가 또는 3가의 금속이온으로 고정된 폴리락트산을 포함하는 내성암 치료용 나노입자 조성물을 제공한다. 상기 2가 또는 3가 금속이온은 상기 고분자 미셀 내의 폴리락트산 카르복시 말단기의 1가 금속 양이온과 치환반응하여 이온 결합을 형성한다. 상기 형성된 금속이온에 의한 이온 결합은, 강한 결합력으로 인해 고분자 미셀의 안정성을 더욱 향상시키는 역할을 한다.
상기 금속이온은 2가 또는 3가의 금속이온이며, 구체적으로는 칼슘, 마그네슘, 바륨, 크롬, 철, 망간, 니켈, 구리, 아연 또는 알루미늄 등에서 선택되며, 보다 구체적으로는 칼슘 또는 마그네슘이다.
상기 금속이온은 황산염, 염산염, 탄산염, 인산염 및 수화물의 형태로 고분자 미셀 조성물에 첨가할 수 있으며, 구체적으로는 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화아연, 염화알루미늄, 염화철, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 인산칼슘, 인산마그네슘, 인산알루미늄, 황산마그네슘, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄 또는 수산화아연을 첨가시킬 수 있다.
상기 2가 또는 3가 금속이온의 당량은 고분자 나노입자 내부에 봉입된 약물의 방출 속도에 따라 조절될 수 있다. 구체적으로는, 고분자 나노입자 조성물에 상기 금속이온이 폴리락트산 알칼리 금속염의 카르복시기의 당량에 대하여 1당량 이하로 포함되면 폴리락트산염의 카르복시 말단기와 결합되는 수가 적어 약물의 방출 속도는 빠르게 되며, 1당량 이상으로 포함되면 폴리락트산염의 카르복시 말단기와 결합되는 수가 많아 약물의 방출 속도가 지연된다.
본 발명의 폴리락트산염이 카르복시기 말단이 2가 또는 3가 금속이온으로 고정된 경우에 있어 본 발명의 조성물은, 조성물의 전체 중량을 기준으로,
탁산 및 싸이클로스포린 0.1 내지 20중량％, 바람직하게는 0.2 내지 10중량％;
양친성 블록 공중합체 40 내지 90중량％, 바람직하게는 45 내지 74중량％; 및
말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 염 10 내지 50중량％로서, 바람직하게는 25 내지 45중량％로서, 2가 또는 3가 금속이온을 상기 폴리락트산염의 카르복시 말단의 당량에 대하여 0.01 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 2당량으로 포함한다.
본 발명의 내성암 치료제 조성물은, 상기 양친성 블록 공중합체 단독, 상기 양친성 블록 공중합체와 상기 폴리락트산 알칼리 금속염을 포함하는 고분자 혼합물, 양친성 블록 공중합체와 카르복시 말단이 2가 또는 3가 금속이온으로 고정된 폴리락트산염을 포함하는 고분자 혼합물, 또는 이들의 고분자 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 미셀 또는 나노입자 조성물은 혼합 또는 복합의 미셀 또는 나노입자 조성물의 혼합일 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 양친성 블록 공중합체으로 이루어진 미셀, 양친성 블록 공중합체 및 폴리락트산 알칼리 금속염로 이루어진 미셀, 및 양친성 블록 공중합체 및 카르복시 말단이 2가 또는 3가의 금속이온으로 고정된 폴리락트산염으로 이루어진 나노입자 내부에 약물이 포함된 조성물의 단독 또는 혼합일 수 있다.
또한, 본 발명은 내성암 치료용 항암제 조성물의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 일실시예에 따른, 내성암 치료용 항암제 조성물은, 유효성분으로서, 탁산 및 싸이클로스포린을 함유하는 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물을 제조하는 방법으로,
(a) 탁산, 싸이클로스포린 및 양친성 이중블록 공중합체를 유기용매에 가용화시키는 단계;
(b) 유기용매를 증발시켜 탁산, 싸이클로스포린 및 고분자가 균일하게 혼합된 혼합물을 제조하는 단계; 및
(c) 상기 (b) 단계에서 제조된 혼합물에 수용액을 가하여, 내부에 탁산과 싸이클로스포린이 봉입된 고분자 미셀을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따른, 내성암 치료용 항암제 조성물은, 유효성분으로서, 탁산 및 싸이클로스포린을 함유하는 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물을 제조하는 방법으로,
(a) 탁산, 싸이클로스포린 및 양친성 이중블록 공중합체, 및 적어도 하나의 말단에 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 알칼리 금속염을 유기용매에 가용화시키는 단계;
(b) 유기용매를 증발시켜 탁산, 싸이클로스포린 및 고분자가 균일하게 혼합된 혼합물을 제조하는 단계; 및
(c) 상기 (b) 단계에서 제조된 혼합물에 수용액을 가하여, 내부에 탁산과 싸이클로스포린이 봉입된 고분자 미셀을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 양 방법에서 탁산과 싸이클로스포린을, 개별적으로, 고분자와 함께 유기용매에 가용화시켜 제조한, 탁산이 봉입된 고분자 미셀 조성물과 싸이클로스포린이 봉입된 고분자 미셀 조성물의 각각을 혼합하여 혼합 미셀 조성물을 제조하는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명에 따른 항암제 조성물은, 고분자의 미셀 또는 나노입자 구조 내부에 탁산과 싸이클로스폴린이 함께 봉입된 복합 형태이거나, 탁산이 봉입된 고분자 미셀 또는 나노입자와 싸이클로스포린이 봉입된 고분자 미셀 또는 나노입자의 혼합된 형태일 수 있다. 상기 두 가지 형태의 조성물을 제조하는 방법을 보다 구체적으로 살펴보면, 다음과 같다.
<탁산과 싸이클로스폴린이 함께 봉입된 복합 나노입자 조성물의 제조>
상기 조성물은, 하나의 미셀 또는 나노입자 내에 탁산과 싸이클로스포린이 동시에 포함된 복합 형태이다.
유효성분으로서, 탁산과 싸이클로스폴린이 함께 봉입된 복합 항암제 치료용 고분자 미셀 조성물의 제조방법은, 다음의 단계들을 포함한다.
(a) 탁산, 싸이클로스포린 및 양친성 이중블록 공중합체, 및 임의의 성분으로 말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 알칼리 금속염을, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸메틸케톤 및 아세트산 에틸로 구성된 군으로부터 선택되는 유기용매에 가용화시키는 단계;
(b) 유기용매를 제거하여, 탁산, 싸이클로스포린 및 양친성 이중블록 공중합체의 혼합물, 및 임의의 말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 알칼리 금속염가 균일하게 혼합된 혼합물을 제조하는 단계;
(c) 상기 (b) 단계에서 제조된 혼합물에 수용액을 가하여, 내부 코어에 탁산 및 싸이클로스포린이 봉입된 미셀 조성물을 제조하는 단계.
일실시예에서, 상기 제조방법은 2가 또는 3가 금속이온으로 고정된 나노입자를 얻기 위하여 말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 알칼리 금속염을 사용한 경우에 있어 (c) 단계 이후에,
(c-1) 상기 고분자 미셀에 2가 또는 3가 금속이온을 첨가하여 말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 알칼리 금속염 말단기를 고정시키는 단계를 더 거칠 수 있다.
상기 (c-1)은, 상기 복합 고분자 미셀 수용액에 0.001 내지 2M의 2가 또는 3가 금속이온을 포함한 수용액을 가하고, 실온에서 0.1 내지 1시간 동안 천천히 저어주면, 상기 금속이온을 폴리락트산 염 말단기에 이온결합으로 고정시킬 수 있다.
또 다른 일실시예에서, 상기 (c) 단계 또는 (c-1) 이후에
(d) 상기 전단계에서 제조된 수용액을 멸균하는 단계;
(e) 멸균된 수용액을 용기에 충진하는 단계; 및
(f) 상기 (e) 단계에서 충진된 용기를 동결건조하는 단계를 더 거칠 수 있다.
상기 (d) 단계에서 수용액은 멸균필터로 걸러 멸균할 수 있다.
일실시예에서, 상기 (b) 단계에서의 유기용매는, 통상의 방법에 의해 제거할 수 있으며, 구체적으로는 진공 증발기를 사용하여 증발시킬 수 있다.
일실시예에서, 상기 (c) 단계에서 사용된 수용액은, 증류수, 생리식염수 또는 동결건조 보조제 수용액 등일 수 있다.
상기 (f) 단계에서, 동결건조시, 동결건조 보조제로 만니톨, 솔비톨, 락토산, 트레할로스 및 슈크로스로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있다. 바람직하게는 만니톨을 사용한다.
본 발명의 일실시예에 따른 제조방법에 의하면, 양친성 블록 공중합체으로 이루어진 미셀, 양친성 블록 공중합체 및 폴리락트산 알칼리 금속염로 이루어진 미셀, 및 양친성 블록 공중합체 및 카르복시 말단이 2가 또는 3가의 금속이온으로 고정된 폴리락트산염으로 이루어진 나노입자 내부에 약물이 복합되어 포함된 조성물을 얻을 수 있으며, 또한 이들 3종류의 고분자 조성물을 혼합하는 것도 가능하다.
<내부에 탁산이 봉입된 고분자 미셀 또는 나노입자와 싸이클로스포린이 봉입된 고분자 미셀 또는 나노입자가 혼합된 항암제 조성물의 제조>
상기 조성물은, 탁산이 봉입된 고분자 미셀 또는 나노입자와 싸이클로스포린이 봉입된 고분자 미셀 또는 나노입자가 균일하게 혼합된 형태이다.
상기 두 가지 혼합 미셀 조성물을 제조하는 방법은, 각 약물이 포함된 고분자 미셀 조성물을 혼합하여 제조하는 것을 특징으로 한다.
탁산이 봉입된 고분자 미셀 조성물과 싸이클로스폴린이 봉입된 고분자 미셀 조성물이 혼합된 항암제 조성물의 제조방법은, 다음의 단계들을 포함한다.
(a) 탁산과 싸이클로스포린을 각각 양친성 이중블록 공중합체 및 임의의 성분으로 말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 알칼리 금속염과 함께 각각 에탄올, 메탄올, 프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸메틸케톤 및 아세트산 에틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유기용매에 개별적으로 가용화시켜 용액을 얻는 단계;
(b) 각 용액으로부터 유기용매를 제거하여, 탁산과 고분자가 균일하게 혼합된 혼합물, 및 싸이클로스포린과 고분자가 균일하게 혼합된 혼합물을 각각 제조하는 단계; 및
(c) 상기 (b) 단계에서 제조된 각각의 혼합물에 수용액을 가하여, 탁산이 봉입된 고분자 미셀 조성물과 싸이클로스포린이 봉입된 고분자 미셀 조성물을 각각 제조하고, 상기 각 미셀 조성물을 혼합하여 혼합 미셀 조성물을 제조하는 단계.
일실시예에서, 상기 제조방법은 2가 또는 3가 금속이온으로 고정된 나노입자를 얻기 위하여 말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 알칼리 금속염를 사용한 경우에 있어 (c) 단계 이후에,
(c-1) 상기 각 혼합 고분자 미셀에 2가 또는 3가 금속이온을 첨가하여 폴리락트산 염 말단기를 고정시키는 단계를 더 거칠 수 있다.
상기 (c-1)은 상기 혼합 고분자 미셀 수용액에 0.001 내지 2M의 2가 또는 3가 금속이온을 포함한 수용액을 가하고, 실온에서 0.1 내지 1시간 동안 천천히 저어주면, 금속이온을 폴리락트산 염 말단기에 이온결합으로 고정시킬 수 있다.
또 다른 일실시예에서, 상기 (c) 단계 이후에
(d) 상기 전 단계에서 제조된 혼합 미셀 조성물을 멸균하는 단계;
(e) 멸균된 혼합 수용액을 용기에 충진하는 단계; 및
(f) 상기 (e) 단계에서 충진된 용기를 동결건조하는 단계를 더 거칠 수 있다.
상기 두 가지 형태의 단계별 제조방법에서, (d)∼(f)의 단계는 제조된 조성물에 대한 부가적인 후처리 공정에 해당된다.
상기 단계 (b)에서의 유기용매는 통상의 방법에 의해 제거할 수 있으며, 구체적으로는 진공 증발기를 사용하여 증발시킬 수 있다.
일실시예에서, 상기 (c) 단계에서 사용된 수용액은, 증류수, 생리식염수 또는 동결건조 보조제 수용액일 수 있다.
상기 (f) 단계에서 동결건조시, 동결건조 보조제로 만니톨, 솔비톨, 락토산, 트레할로스 및 슈크로스로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있다. 바람직하게는 만니톨을 사용한다.
본 발명의 일실시예에 따른 제조방법에 의하면, 양친성 블록 공중합체으로 이루어진 미셀, 양친성 블록 공중합체 및 폴리락트산 알칼리 금속염로 이루어진 미셀, 및 양친성 블록 공중합체 및 카르복시 말단이 2가 또는 3가의 금속이온으로 고정된 폴리락트산염으로 이루어진 나노입자 내부에 약물이 봉입된 혼합 조성물을 얻을 수 있으며, 또한 이들 3종류의 고분자 조성물을 혼합하는 것도 가능하다.
상기 내성암 치료용 항암제 조성물은 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 약제학적 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다.
비경구 투여용 제형으로는, 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여될 수 있으며, 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액의 형태이다. 본 발명의 일실시예에서, 상기 내성암 치료용 항암제 조성물은 동결건조 형태로 제조될 수 있으며, 주사용 증류수, 5％ 포도당 및 생리식염수 등으로 재건하여 혈관으로 주사하는 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면, 정제, 환제, 경질 및 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제 등의 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 정제는 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
한편, 싸이클로스포린의 인체 투여 허용량은 190∼230mg/m3/day 이며, 천천히 점적 정맥주사 하는 것이 가능하다. 상기 탁산 중에서, 예를 들어, 상기 파클리탁셀이 탁솔ㄾ인 경우 175mg/m3 의 양을 천천히 3시간에 걸쳐 점적 정맥주사할 수 있고, 아브락산ㄾ의 경우에는 300mg/m3까지 점적 정맥주사하는 것이 가능하다.
본 발명에 따른 항암제 조성물은, 약물이 암조직으로 이행하여 고농도로 축적되는, P-당단백 과다발현에 의한 내성암에 유효성을 나타내는 탁산과 P-당단백 억제제 싸이클로스포린의 복합 또는 혼합 고분자 조성물로서, 내성암을 이식시킨 동물실험에서 내성암에 대한 유효성이 현저히 향상됨을 확인하였다.
발명의 실시를 위한 형태
이하, 본 발명의 바람직한 실시예들을 통해 본 발명을 더욱 상술하지만, 하기 실시예들은 본 발명의 효과를 예시적으로 확인하기 위한 것이며, 본 발명의 범주가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용한 양친성 이중 블록 공중합체 및 말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 알칼리 금속염은 대한민국 특허출원 제2005-7020313호에 개시된 방법에 따라 제조되었다.
[실시예 1] 파클리탁셀 및 싸이클로스포린이 함께 봉입된 양친성 이중블록 공중합체를 포함하는 항암제 복합 미셀 조성물의 제조
본 실시예에서는, 파클리탁셀과 싸이클로스포린이 함께 봉입된 복합 양친성 이중블록 공중합체, 모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드(mPEG-PLA) 블록 공중합체를 포함하는 내성암 치료용 항암제 복합 조성물을 제조하였다.
표 1의 함량 각 물질을 취하여 디클로로메탄과 메탄올을 1:1 비율로 혼합한 10ml의 유기용매에 가용화 시킨 후, 진공증발기로 유기용매를 증발시켜 파클리탁셀, 싸이클로스포린 및 고분자가 균일하게 혼합된 조성물을 제조하였다. 제조된 조성물에, 파클리탁셀의 농도기준으로 최종농도가 3mg/ml이 되도록 수용액을 가하여 파클리탁셀과 싸이클로스포린이 함께 봉입된 고분자 미셀 조성물을 제조하였다. 제조된 조성물을 멸균필터로 걸러서, 유리 바이알에 분주하고 만니톨 100mg을 첨가하여 동결건조하였다.
Figure pct00002
[실시예 2] 파클리탁셀 및 싸이클로스포린이 함께 봉입된 양친성 이중블록 공중합체 및 폴리락트산 알칼리 금속염을 포함하는 항암제 복합 미셀 조성물의 제조
본 실시예에서는, 파클리탁셀과 싸이클로스포린이 함께 봉입된 복합 양친성 이중블록 공중합체, mPEG-PLA 및 폴리락트산 나트륨염(PLA-COONa)을 포함하는 내성암 치료용 항암제 복합 미셀 조성물을 제조하였다.
표 2의 함량대로 각 성분을 취한 후 디클로로메탄과 메탄올을 1:1 비율로 혼합한 유기용매에 가용화 시킨 후, 진공증발기로 유기용매를 증발시켜 파클리탁셀, 싸이클로스포린 및 고분자가 균일하게 혼합된 조성물을 제조하였다. 제조된 조성물에, 파클리탁셀의 최종농도가 3mg/ml 이 되도록 수용액을 가하여 파클리탁셀과 싸이클로스포린이 함께 봉입된 고분자 복합 미셀 조성물을 제조하였다. 제조된 조성물을 멸균필터로 걸러서, 유리 바이알에 분주하여 만니톨 100 mg을 첨가하여 동결건조하였다.
Figure pct00003
[실시예 3] 도세탁셀과 싸이클로스포린이 함께 봉입된 고분자 복합 미셀 조성물의 제조
파클리탁셀 외 도세탁셀을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 및 2와 동일한 방법으로 하여 도세탁셀 및 싸이클로스포린이 일정 비율로 동시에 양친성 블록 공중합체 및 폴리락트산 알칼리 금속염에 의해 봉입되된 미셀 조성물을 제조하였다. 구체적인 조성은 표 3과 같다.
Figure pct00004
[실시예 4] 도세탁셀과 싸이클로스포린이 함께 봉입된 고분자 복합 나노입자 조성물의 제조
표 4의 함량대로 각 성분을 취한 후, 디클로로메탄과 메탄올을 1:1 비율로 혼합한 유기용매에 가용화 시킨 후, 진공증발기로 유기용매를 증발시켜 도세탁셀, 싸이클로스포린 및 고분자가 균일하게 혼합된 조성물을 제조하였다. 제조된 조성물에, 도세탁셀의 최종농도가 3mg/ml 이 되도록 수용액을 가하여 도세탁셀과 싸이클로스포린이 함께 봉입된 고분자 복합 미셀 조성물을 제조하였다. 여기에 0.2M 무수 염화칼슘 수용액을 첨가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 제조된 나노입자 조성물을 멸균필터로 걸러서, 유리 바이알에 분주하여 만니톨 100mg을 첨가하여 동결건조하였다.
Figure pct00005
[실시예 5] 파클리탁셀 봉입된 고분자 미셀과 싸이클로스포린이 봉입된 고분자 미셀이 균일하게 혼합된 항암제 혼합 미셀 조성물의 제조
본 실시예에서는, 파클리탁셀과 싸이클로스포린이 각각 봉입된 고분자 미셀 조성물을 제조한 후, 상기 두 가지 미셀 조성물을 혼합하여 내성암 치료용 항암제 조성물을 제조하였다.
가) 싸이클로스포린, 양친성 이중블록 공중합체 및 폴리락트산 알칼리 금속염 함유 고분자 미셀 조성물
아래의 조성을 포함하는 혼합물을 제조하였다.
싸이클로스포린 50mg
mPEG-PLA(2,000-1,500달톤) 750mg
PLA-COONa(1,300달톤) 250mg
위의 혼합물을, 에탄올에 가용화시킨 후 진공증발기로 유기용매를 증발시켰다. 상기 건조물에 싸이클로스포린 농도가 3mg/ml이 되도록 수용액을 가하여, 싸이클로스포린이 봉입된 고분자 미셀 조성물을 제조하였다.
나) 파클리탁셀 함유 양친성 이중블록 공중합체
파클리탁셀 50mg
mPEG-PLA(2,000-1,500달톤) 2,500mg
위의 혼합물을, 에탄올에 가용화시킨 후 진공증발기로 유기용매를 증발시켰다. 상기 건조물에 파클리탁셀 농도가 3mg/ml가 되도록 수용액을 가하여, 파클리탁셀이 봉입된 고분자 미셀 조성물을 제조하였다.
다) 혼합 고분자 미셀 조성물의 제조
파클리탁셀/싸이클로스포린의 중량비가 1.0이 되도록, 앞서 제조한 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 조성물과 싸이클로스포린 함유 고분자 미셀 조성물을 수용액에서 혼합하여 혼합 고분자 미셀 조성물을 제조하였다.
혼합 고분자 미셀 조성물을 멸균필터로 걸러 멸균하고, 유리 바이알에 충진한 후 만니톨 100mg을 가하여 동결건조 하였다.
상기 과정을 통해 제조된 조성물에 대하여 입자크기를 측정하여, 하기 표 5에 나타내었다.
Figure pct00006
[실시예 6] 도세탁셀이 봉입된 고분자 나노입자 조성물과 싸이클로스포린이 봉입된 고분자 나노입자 조성물의 혼합 나노입자 조성물 제조
본 실시예에서는, 도세탁셀과 싸이클로스포린을 각각 함유하는 고분자 나노입자 조성물을 제조한 후, 상기 두 가지 고분자 나노입자를 혼합한 조성물을 제조하였다.
가) 싸이클로스포린 함유 고분자 나노입자 조성물
아래의 조성을 포함하는 2가의 금속이온으로 고정된 나노입자를 제조하였다.
싸이클로스포린 20mg
mPEG-PLA(2,000-1,500달톤) 300mg
D,L-PLACOONa(1,300달톤) 60mg
위의 혼합물을, 실시예 2와 동일한 방법으로 에탄올에 가용화시킨 후 진공증발기로 유기용매를 증발시켰다. 상기 건조물에 싸이클로스포린 농도가 3mg/ml이 되도록 수용액을 가한 후 CaCl2 3.9mg을 첨가하여, 싸이클로스포린이 함유된 고분자 나노입자 조성물을 제조하였다.
나) 도세탁셀 함유 나노입자 조성물
도세탁셀 20mg
mPEG-PLA(2,000-1,500달톤) 500mg
D,L-PLACOONa(1,300달톤) 167mg
상기 도세탁셀에 에탄올을 가하여 완전히 용해시킨 후, 상기 고분자를 넣고 완전히 용해될 때까지 가용화였다. 약물이 함유된 혼합액에 수용액에 CaCl2 10.89mg을 첨가하여 전자 마그네틱 믹서기로 완전히 혼합시켰다.
다) 도세탁셀이 봉입된 고분자 미셀 조성물과 싸이클로스포린이 봉입된 고분자 미셀 조성물의 혼합 미셀 조성물의 제조
도세탁셀/싸이클로스포린의 중량비가 1.0이 되도록 앞서 제조한 도세탁셀 함유 고분자 미셀 조성물과 싸이클로스포린 함유 고분자 미셀 조성물이 혼합된 고분자 나노입자 조성물을 제조하였다.
제조된 수용액을 멸균필터로 걸러 멸균하고, 유리 바이알에 충진한 후 만니톨 100mg을 가하여 동결건조 하였다. 상기 과정을 통해 제조된 조성물에 대하여 입자크기를 측정하여, 하기 표 6에 나타내었다.
Figure pct00007
[실험예 1] 파클리탁셀 및 싸이클로스포린이 함께 봉입된 복합 미셀의 입도 측정 실험
실시예 2의 조성물 5를, 파클리탁셀 기준, 최종 농도값이 3mg/ml이 되도록 생리식염수로 재건하였으며, 같은 용매로 20배 희석하여 입도 측정을 위한 시료를 제조하였다. 희석된 조성물 5 용액을 입도 분석기를 이용하여 측정한 결과는, 하기 도 1과 같다.
도 1을 참조하면, 고분자 미셀의 입자 크기는 40∼50nm이고, 평균 나노입자 크기가 다분산지수(polydispersity index) 0.200 미만의 값을 보여, 매우 균일한 나노 입자의 형태임을 알 수 있다.
[실험예 2] 파클리탁셀 및 싸이클로스포린이 함께 봉입된 미셀에 대한 안정성 평가
실험예 1에서 희석된 조성물 5 용액의 안전성을 평가하기 위하여, 24시간 동안 상온에 방치하였다. 방치된 시간에 따라, 일부 용액을 취하여 HPLC(high-performance liquid chromatography)를 이용해 파클리탁셀과 사이클로스포린의 농도를 각각 측정하였다. 측정된 결과는 하기 도 2에 나타내었으며, HPLC의 구체적인 조건은 아래와 같다 (표 7 참조).
Figure pct00008
도 2를 참조하면, 고분자 미셀에 함유되어 있는 파클리탁셀과 싸이클로스포린의 농도를 측정함으로써, 그 방출량을 산출해낼 수 있다. 도 2에는, 파클리탁셀과 싸이클로스포린의 농도가 98％ 이상을 유지하고 있으며, 이를 통해, 상기 두 가지 약물들의 방출양은 2％ 이내로 거의 약물이 방출되지 않음을 확인할 수 있다.
[실험예 3] 파클리탁셀과 싸이클로스포린이 함께 봉입된 미셀의 혈류 체류시간 및 약물의 이행 정도 평가
파클리탁셀과 싸이클로스포린이 함께 봉입된 조성물 5의 혈류 체류시간에 대한 영향 및 뇌로의 약물의 이행 정도를 평가하였다.
동물실험을 위해, 군당 5 마리씩 20-25g, 8주된 ICR 마우스를 사용하였다. 실시예 2의 조성물 5, 실시예 5의 조성물 12 및 시판 제품인 탁솔® 주사제를 파클리탁셀 기준 5mg/kg의 농도로 꼬리 정맥 주사하였다. 투여 후 10, 30분 및 1, 5, 10, 24, 48시간에 각각의 마우스의 전혈과 뇌 조직을 적출하였다.
채혈한 전혈은 원심분리 하여 0.1ml의 맑은 상등 혈장을 뚜껑 덮인 유리관에 가하고, 적출한 뇌 조직은 무게의 4배 정도의 초순수 정제수를 넣고 조직 분쇄기를 이용하여 조직을 분쇄한 후, 역시 혈장과 동일한 부피로 떠서 뚜껑 덮인 유리관에 가하였다. 각각의 혈장과 조직이 들어있는 시료에 내부 표준물질을 함유하는 0.1ml의 아세토니트릴 용액을 첨가한다. 10ml의 에틸아세테이트를 상기 용액에 가하고 혼합물을 30초간 격렬히 혼합한 후, 2,500pm에서 10분간 원심분리하였다. 전체 에틸아세테이트층을 취하여 시험관으로 옮긴 후, 유기용매를 40℃에서 질소 기류하에서 완전히 증발시켰다. 0.1ml의 40％(v/v) 아세토니트릴 용액을 가하고, 혼합물을 30초간 격렬히 교반한 후, HPLC를 수행하였다. HPLC 조건은 아래와 같고, 양친성 이중블록 공중합체의 크기와 약물 혈장농도 분석결과는 도 3에 나타내었고, 뇌 조직에서의 약물 이행 정도는 도 4에 나타내었다.
주입부피: 0.075ml
유속: 1.0ml/분
파장: 227nm
이동상: 5분간 24％ 아세토니트릴 수용액, 16분간 58％로 증가, 2분간 70％로 증가, 4분간 34％로 감소하고 5분간 유지
칼럼: 4.6 x 250mm (C18, Vydac, USA).
[실험예4] P-당단백에 대한 억제효과 평가
세포독성에 영향을 주지 않으면서 P-당단백 억제 효과를 최대로 보이는 1.88ug/ml 농도의 싸이클로스포린이 분주된 DLD-1 직장암 세포주에서 파클리탁셀의 IC50 값은 파클리탁셀 단독 투여시의 IC50 값과 비교하여 15배(160ng/ml → 11ng/ml) 감소하는 결과를 보여주었다.
[실험예 5] 혼합 양친성 이중블록 공중합체의 혈류 체류시간에 따른 영향 평가
본 실험에서는 실시예 5의 조성물 12과 조성물 13의 혈류 체류시간에 대한 영향을 평가하고자 하였다.
동물실험을 위해, 체중 210-250g의 웅성 스프래그-도울리 랫트를 사용하였고, 파클리탁셀 기준으로 5mg/kg 용량을 정맥주사 후 5, 15, 30분 및 1, 3, 6, 8, 20시간 마다 0.3ml의 전혈을 꼬리 동맥으로 채혈하였다. 채혈한 전혈은 원심분리 하여 0.1ml의 맑은 상등 혈장을 뚜껑 덮인 유리관에 가하고, 내부 표준물질을 함유하는 0.1 ml의 아세토니트릴 용액을 가하였다. 10ml의 에틸아세테이트를 상기 용액에 가하고 헌합물을 30초간 격렬히 혼합한 후, 2,500rpm에서 10분간 원심분리 하였다. 전체 에틸아세테이트층을 취하여 시험관으로 옮긴 후, 유기용매를 40℃에서 질소 기류하에서 완전히 증발시켰다. 0.1ml의 40％(v/v) 아세토니트릴 용액을 가하고, 혼합물을 30초간 격렬히 교반한 후, HPLC를 수행하였다. HPLC조건은 아래와 같고, 양친성 이중블록 공중합체의 크기와 약물 혈장농도 분석결과는 도 5에 나타내었다.
주입부피: 0.075ml
유속: 1.0ml/분
파장: 227nm
이동상: 5분간 24％ 아세토니트릴 수용액, 16분간 58％로 증가, 2분간 70％로 증가, 4분간 34％로 감소하고 5분간 유지
칼럼: 4.6 x 250mm (C18, Vydac, USA).
도 5를 참조하면, 조성물 13은 조성물 12에 비해 혈중 내 체류시간이 더 긴 것으로 나타났다. 이러한 결과로부터, 싸이클로스포린으로 인해 파클리탁셀의 혈중 농도가 증가하는 것을 알 수 있다.
[실험예 6] 혼합 고분자 미셀 조성물의 항암 활성 평가
실시예 5의 조성물 11 내지 13의 항암 활성을 살펴보았다.
세포를 액체 질소에서 저장된 것으로부터 채취하고 시험관 내 세포배양으로 확립하였다. 세포를 수획한 후, 멸균 이산 완층 식염수(PBS)로 세척하고, 생존 세포 수를 측정하였다. 세포를 7x107세포/ml의 농도로 멸균 PBS에 재현탁하였다.
건강한 누드(nu/nu) 비흉선 마우스(20-25g, 8-주령)의 오른쪽 옆구리에 7x106 인간 대장내성암세포(DLD-1)를 함유하는 0.1ml의 세포현탁액을 피하 주사하였다. 암이 일정한 크기에 도달한 후, 3회 이종이식하여 3∼4mm의 이종이식편을 형성하였다. 이종이식 단편을 건강한 누드(nu/nu) 비흉선 마우스(20-25g, 8주령)의 오른쪽 옆구리에 12 게이지 트로카 니들로 피하 주사하였다. 암 부피가 100∼300 m3에 도달한 후, 약물을 투여하고 이 시점을 0일로 기록하였다. 0일에, 마우스를 5그룹으로 나누고 0, 3 및 6일에, 싸이클로스포린 함유 고분자 미셀 조성물(조성물 11), 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 조성물 (조성물 12) 및 혼합 고분자 미셀 조성물 (조성물 13)을 꼬리 정맥을 통해 파클리탁셀 기준으로 35mg/kg, 사이클로스포린 35mg/kg의 용량으로 투여하였다.
시간 경과에 따라 암 부피를 측정하였으며, 암 부피는 하기 수학식 1에 의해 계산하였다.
수학식 1
암 부피=(W2xL)/2 (L: 장축, W: 단축)
또한, 치료효과를 평가하기 위해, 종양 부피를 아래의 수학식 2와 같이 계산하였다.
수학식 2
종양부피(TV) = 0.5xLxW2 (L: 장축, W: 단축)
상대적 종양부피(RTV) = (Vt/Vo)x100％ (Vt: t일의 TV, Vo: 0일의 TV)
실험을 유의한 것으로 인정하기 위하여, 처리당 4 마리 이상의 마우스와 그룹당 4 개 이상의 종양을 사용하였다. 처리개시 시점에서, 최소 종양 직경은 4mm 또는 30mm3 부피이었다. 최종 약물투여 후, 2 주 내에 죽는 동물을 독성사멸로 간주하고 평가에서 제외하였다. 3마리당 1마리 보다 많은 독성 사멸이나 평균체중이 15％ 초과하여 감소한 후 완전히 회복되지 않는 처리군은 항종양 효능이 없는 것으로 간주하였다. 실험결과는 도 6에 나타내었다.
도 6을 참조하면, 싸이클로스포린 함유 고분자 미셀 조성물(조성물 11)-처리군의 경우에는, 단독 투여로는 항암 활성에 영향을 전혀 주지 않으며, 대조군보다 오히려 암 성장부피가 크다는 것을 알 수 있다. 그러나, 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 조성물 (조성물 12)이나 혼합 고분자 미셀 조성물(조성물 13)-처리군의 경우에는, 대조군에 비해 암 성장억제를 나타냈으며, 특히 혼합 고분자 미셀 조성물(조성물 13)-처리군은 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 조성물(조성물 12)-처리군에 비해 높은 암 억제율을 나타내었다.

Claims (18)

  1. 양친성 이중블록 공중합체 및 유효성분으로서 탁산 및 P-당단백 억제제인 싸이클로스포린을 포함하는 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 말단에 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 알칼리 금속염을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 카르복시 말단이 2가 또는 3가 금속이온으로 고정된 폴리락트산을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 하나의 미셀 내부에 탁산과 싸이클로스포린이 함께 포함된 것을 특징으로 하는 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은, 탁산이 봉입된 고분자 미셀과 싸이클로스포린이 봉입된 고분자 미셀이 혼합된 형태인 것을 특징으로 하는 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은,
    하나의 미셀 내부에 탁산과 싸이클로스포린이 함께 포함된 조성물; 및
    탁산이 봉입된 고분자 미셀과 싸이클로스포린이 봉입된 고분자 미셀이 혼합된 형태의 조성물이 혼합된 형태인 것을 특징으로 하는 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 탁산은, 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 7-에피파클리탁셀(7-epipaclitaxel), t-아세틸 파클리탁셀(t-acetyl paclitaxel), 10-데스아세틸 파클리탁셀(10-desacetyl-paclitaxel), 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀 (10-desacetyl-7-epipaclitaxel), 7-크실로실파클리탁셀(7-xylosylpaclitaxel),
    10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel),
    7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀(7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel), 7-L-알라닐파클리탁셀(7-L-alanylpaclitaxel) 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 양친성 이중블록 공중합체는 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)으로 구성된 A-B형 이중블록 공중합체로서,
    상기 친수성 블록(A)은, 폴리에틸렌 글리콜 및 메톡시 폴리에틸렌 글리콜로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상이며,
    상기 소수성 블록(B)은 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온, 폴리아미노산, 폴리오르소에스터, 폴리언하이드라이드 및 그들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 친수성 블록(A)의 수평균분자량은 500 내지 20,000달톤이며,
    상기 소수성 블록(B)의 수평균분자량은 500 내지 10,000달톤이고,
    친수성 블록(A)의 함량은 이중블록 공중합체 전체 중량을 기준으로 40 내지 70 중량％인 것을 특징으로 하는 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 싸이클로스포린(b)에 대한 탁산(a)의 중량비(a/b)는, 0.1 내지 2.0 범위인 것을 특징으로 하는 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 탁산과 싸이클로스포린을 합산한 함량은, 조성물 전체 중량을 기준으로, 0.1 내지 20중량％인 것을 특징으로 하는 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은, 조성물 전체 중량을 기준으로, 탁산 0.01 내지 10중량％;
    싸이클로스포린 0.01 내지 10중량％; 및
    양친성 이중블록 공중합체 80 내지 99.8중량％를 포함하는 것을 특징으로 하는 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물의 제조방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은, 조성물 전체 중량을 기준으로, 탁산 0.01 내지 10중량％;
    싸이클로스포린 0.01 내지 10중량％;
    양친성 이중블록 공중합체 40 내지 90중량％; 및
    말단에 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 알칼리 금속염 10 내지 50중량％를 포함하는 것을 특징으로 하는 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물의 제조방법.
  14. 유효성분으로서, 탁산 및 싸이클로스포린을 함유하는 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물을 제조하는 방법으로,
    (a) 탁산, 싸이클로스포린 및 양친성 이중블록 공중합체를 유기용매에 가용화시키는 단계;
    (b) 유기용매를 증발시켜 탁산, 싸이클로스포린 및 고분자가 균일하게 혼합된 혼합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 (b) 단계에서 제조된 혼합물에 수용액을 가하여, 내부에 탁산과 싸이클로스포린이 봉입된 고분자 미셀을 제조하는 단계를 포함하는 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물의 제조방법.
  15. 유효성분으로서, 탁산 및 싸이클로스포린을 함유하는 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물을 제조하는 방법으로,
    (a) 탁산, 싸이클로스포린 및 양친성 이중블록 공중합체, 및 적어도 하나의 말단에 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 알칼리 금속염을 유기용매에 가용화시키는 단계;
    (b) 유기용매를 증발시켜 탁산, 싸이클로스포린 및 고분자가 균일하게 혼합된 혼합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 (b) 단계에서 제조된 혼합물에 수용액을 가하여, 내부에 탁산과 싸이클로스포린이 봉입된 고분자 미셀을 제조하는 단계를 포함하는 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물의 제조방법.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
    (c) 단계 이후에,
    (c-1) 고분자 미셀에 2가 또는 3가 금속이온을 첨가하여 상기 폴리락트산 염 말단기를 고정시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 고분자 미셀 조성물의 제조방법.
  17. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
    싸이클로스포린(b)에 대한 탁산(a)의 중량비(a/b)는, 0.1 내지 2.0 범위인 것을 특징으로 하는 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물의 제조방법.
  18. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
    (c) 단계 이후에, 제조된 미셀 조성물을 동결건조하는 단계를 더 수행하는 것을 특징으로 하는 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물의 제조방법.
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