KR101801566B1 - 고분자 나노입자 동결건조물 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 양친성 블록 공중합체, 카르복시 말단기를 가지는 폴리락트산 유도체 및 동결건조 보조제를 포함하는 고분자 나노입자 수용액을 어닐링 단계를 포함하는 동결건조과정으로 처리하여 얻어지며, 대기압 상태에서 수성 용매로 재건하였을 때 5분 이내에 재건되는, 고분자 나노입자 동결건조물 및 그 제조방법에 관한 것이다.

Description

고분자 나노입자 동결건조물 및 그 제조방법{Polymeric nanoparticle lyophilizate and method for preparing the same}
본 발명은 재건이 용이한 고분자 나노입자 동결건조 분말 또는 케익 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 양친성 블록 공중합체, 카르복시 말단기를 가지는 폴리락트산 유도체 및 동결건조 보조제를 포함하는 고분자 나노입자 수용액을 어닐링 단계를 포함하는 동결건조과정으로 처리하여 얻어지며, 대기압 상태에서 주사용 희석액으로 재건하였을 때 5분 이내에 용이하게 재건되는, 고분자 나노입자 동결건조 분말 또는 케익 및 그 제조방법에 관한 것이다.
고분자 나노입자는 약물을 환자의 병소 부위로만 특이적으로 전달하기 위한 유용한 수단으로 알려져 왔다. 특히 생분해성 고분자로 이루어진 나노입자는 체내에서 서서히 분해되어 소실되기 때문에 생체적합성이 우수하여 실제 나노의약품에 적용되고 있다. 하지만 이러한 생분해성 고분자의 나노입자는 수용액에서 불안정하여 통상 사용시 재건이 필요한 동결건조 제형으로 만들어지게 되는데, 이 때 고분자의 특성상 고분자 나노입자를 주사용 매질 등에 재분산시킴에 있어, 일반 동결건조 주사제에 비해 상대적으로 많은 시간이 소요되어 실제 사용에 어려움이 있다.
고분자 나노입자를 제조하는 방법으로는 투석법, 에멀전화 법, 유기용매 휘발법 등 다양한 방법들이 공지되어 있다. 한국공개특허 제10-2009-0049239호는 유기용액에 녹인 메토트렉세이트를 메톡시 폴리에틸렌글리콜와 키토산의 공중합체 수용액에 적가시키고, 이 혼합용액을 증류수로 투석시킨 후 동결건조하는 고분자 미셀 제조방법을 제시하고 있다. 또한 미국공개특허 US 2009/0036389 A1호는 양친성 블록 공중합체와 소수성 약물을, 물과 섞임성을 가지면서 물의 끓는점보다는 낮은 끓는점의 용매(즉, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 및 아세톤)로 용해시키고, 여기에 충분한 양의 물을 일정한 속도로 가해 미셀을 형성시키고 동결건조화제를 가한 후, 유기용매를 제거하고 다시 동결건조하는 방법을 개시하고 있다. 또한 한국등록특허 제10-0421451호는 a) 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)으로 이루어진 양친성 블록 공중합체의 소수성 블록(B)의 말단이 소수성 약물과의 친화성을 향상시키기 위한 관능기로 치환된 양친성 블록 공중합체와 소수성 약물을 유기용매에 용해시킨 후, 유기용매를 증발시켜 약물-고분자 매트릭스를 제조하고; b) 약물-고분자 매트릭스를 물에 용해시켜 약물이 봉입된 고분자 미셀 수용액을 제조하며; c) 고분자 미셀 수용액을 동결건조한 후 멸균하여, 약물-함유 고분자 미셀 조성물을 제조하는 방법을 제공하고 있고, 한국등록특허 제10-0531269호 및 미국등록특허 US 7,311,901 B2호는 양친성 블록 공중합체, 폴리락트산 유도체의 1가 금속염 및 소수성 약물을 휘발성 유기용매에 함께 녹여 균질한 용액을 제조한 후 유기용매를 감압증류하여 제거하고, 여기에 다시 물을 가해 혼합 미셀을 제조한 후 2가 금속 양이온을 가하여 고분자 나노입자를 제조하는 방법을 제시하고 있다. 하지만 상기한 특허들 모두 구체적인 동결건조 방법 및 동결건조 후 재건시간에 대한 내용을 언급하지 않고 있다.
국제공개특허 WO 2003/005992 A1호는 양친성 블록 공중합체로 이루어진 약물 함유 고분자 미셀에 당류와 폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 안정화제를 추가함으로써 동결 건조 후 재용해성을 개선하는 방법을 제시하였으나, 여기에는 통상적인 동결건조화제인 당류에 폴리에틸렌글리콜이라는 추가적인 부형제를 첨가해야 하는 문제점이 있으며, 이러한 추가적인 부형제 없이 특정적으로 구성된 동결건조 조건만을 통해서 재용해성이 개선될 수 있으면 바람직할 것이다.
한편, 미국공개특허 US 2014/0199286 A1호, 일본공개특허 JP 2008-231067 A호 및 일본공개특허 JP 2007-526329 A호에는 동결건조 사이클이 동결건조 제제에 미치는 영향이 개시되어 있으나, US 2014/0199286 A1호는 단백질, 인산나트륨, 만니톨, 트레할로스 및 폴리솔베이트로 이루어지는 제제를 대상으로 하는 것이고, JP 2008-231067 A호는 퀴놀론계 항균제와 pH 조절제로만 이루어지는 제제를 대상으로 하는 것이며, JP 2007-526329 A호는 단백질이나 핵산, 바이러스 함유 제제를 대상으로 하는 등, 양친성 블록 공중합체 등을 사용하는 고분자 제제를 대상으로 하는 것이 아니다. 지금까지 고분자 제제의 동결건조 방법을 개선하는 방법은 공지된 바 없다.
본 발명은 상기한 바와 같은 종래기술의 문제점들을 해결하기 위한 것으로서, 생체적합성이 우수한 생분해성 고분자 나노입자의 동결건조물로서 대기압 상태에서 주사용 희석액으로 재건하였을 때 5분 이내에 용이하게 재건되는, 고분자 나노입자 동결건조 분말 또는 케익 및 그 제조방법을 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.
상기한 기술적 과제를 달성하고자 본 발명은, 고분자 나노입자 용액을 동결건조 처리하여 고분자 나노입자의 동결건조물을 제조하는 방법에 있어서,
상기 고분자 나노입자 용액은 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 A-B, A-B-A 또는 B-A-B 형태의 양친성 블록 공중합체; 카르복시 말단기를 갖는 폴리락트산 유도체; 및 동결건조 보조제;를 포함하고,
상기 고분자 나노입자 용액의 고분자 농도는 120 mg/ml 이하이며,
상기 동결건조 처리는, a) 고분자 나노입자 용액을 -10 내지 -45℃의 온도 범위 내에서 동결하는 제1동결 단계; b) 상기 제1동결의 결과물을 -25 내지 0℃의 온도 범위 내로 승온하는 어닐링(annealing) 단계; c) 상기 어닐링의 결과물을 -10 내지 -45℃의 온도 범위 내에서 동결하는 제2동결 단계; d) 상기 제2동결의 결과물을 0℃ 미만의 온도에서 감압 하에 건조하는 제1건조 단계; 및 e) 상기 제1건조의 결과물을 0℃ 이상의 온도에서 감압 하에 건조하는 제2건조 단계;를 포함하며,
상기 고분자 나노입자의 동결건조물은 대기압 하에서 수성 용매로 재건 시 5분 이내에 재건되는 것인,
고분자 나노입자의 동결건조물 제조방법이 제공된다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 동결건조 처리에 있어서,
제1동결 단계는 출발온도 0 내지 35℃, 도달온도 -10 내지 -45℃, 감온시간 0.5 내지 24시간, 및 감온후 유지시간 0.5 내지 24시간의 조건하에 수행되고,
어닐링 단계는 출발온도 -10 내지 -45℃, 도달온도 -25 내지 0℃, 승온시간 0.5 내지 24시간, 및 승온후 유지시간 0.2 내지 12시간의 조건하에 수행되며,
제2동결 단계는 출발온도 -25 내지 0℃, 도달온도 -10 내지 -45℃, 감온시간 0.5 내지 24시간, 및 감온후 유지시간 0.5 내지 24시간의 조건하에 수행되고,
제1건조 단계는 진공도 50 내지 500 mTorr, 건조온도 -45 내지 0℃ 미만, 및 건조시간 24 내지 96 시간의 조건하에 수행되며,
제2건조 단계는 진공도 50 내지 500 mTorr, 건조온도 0 내지 50℃, 및 건조시간 6 내지 48 시간의 조건하에 수행된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 A-B, A-B-A 또는 B-A-B 형태의 양친성 블록 공중합체; 카르복시 말단기를 갖는 폴리락트산 유도체; 및 동결건조 보조제;를 포함하고, 공극률(%)이 70 내지 99.9%이며, 평균 공극크기가 70 μm 이상이고, 대기압 하에서 수성 용매로 재건 시 5분 이내에 재건되는, 고분자 나노입자의 동결건조물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 A-B, A-B-A 또는 B-A-B 형태의 양친성 블록 공중합체; 카르복시 말단기를 갖는 폴리락트산 유도체; 및 동결건조 보조제;를 포함하고, 붕괴(Collapse) 온도가 -25℃ 이상인, 고분자 나노입자의 동결체가 제공된다.
본 발명에 따르면, 대기압 상태에서 주사용 희석액으로 재건하였을 때 5분 이내, 보다 바람직하게는 3분 이내에 용이하게 재건될 수 있고, 생체적합성이 우수한 생분해성 고분자 나노입자의 동결건조물을 얻을 수 있으며, 여기에는 약물, 특히 수난용성 약물이 적합하게 함유될 수 있다.
도 1은 실험예 1에서 측정된 실시예 1 및 비교예 1의 재건시간을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실험예 2에서 측정된 실시예 1 및 2와 비교예 2의 재건시간을 나타낸 그래프이다.
도 3은 실험예 3에서 측정된 실시예 1에 대한 진공상태 및 대기압 상태에서의 재건시간을 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 3에서 얻어진 동결건조물의 전자현미경 사진이다.
도 5는 비교예 1에서 얻어진 동결건조물의 전자현미경 사진이다.
이하에서 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 고분자 나노입자 용액은 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 A-B, A-B-A 또는 B-A-B 형태의 양친성 블록 공중합체, 카르복시 말단기를 갖는 폴리락트산 유도체, 및 동결건조 보조제를 포함하며, 그 용액 중의 고분자 농도는 1mg/mL 이상 120 mg/ml 이하, 보다 바람직하게는 10 mg/mL 이상 100 mg/ml 이하이다. 고분자 나노입자 용액 중의 고분자 농도가 120 mg/ml를 초과하면 동결건조물의 재건시간이 길어지는 문제점이 있다. 고분자 농도의 하한은 재건시간 기준으로 볼 때 낮으면 낮을수록 바람직하나, 너무 낮을 경우 동결건조 후 케익 형태가 유지되기 어렵기 때문에 케익 형태를 유지시키기 위해 동결건조 보조제를 충분히 넣어 주어야 한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 양친성 블록 공중합체는 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)이 A-B 형태로 연결된 이중블록 공중합체이며, 비이온성인 것을 특징으로 한다. 또한, 상기 양친성 블록 공중합체는 수용액 상에서 소수성 블록(B)이 코어(core)를 형성하고, 친수성 블록(A)이 쉘(shell)을 형성하는 코어-쉘(core-shell) 형태의 고분자 미셀을 형성한다.
상기 양친성 블록 공중합체의 친수성 블록(A)은 물에 녹는 고분자로서, 구체적으로는 폴리알킬렌글리콜(polyalkyleneglycol), 예컨대, 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol), 폴리에틸렌-co-프로필렌글리콜(polyethylene-co-propyleneglycol) 등; 폴리알킬렌글리콜 유도체, 예컨대, 모노메톡시폴리알킬렌글리콜(monomethoxypolyalkyleneglycol), 모노아세톡시폴리에틸렌글리콜(monoacetoxypolyethyleneglycol) 등; 폴리비닐알코올(polyvinylalcohol); 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone); 또는 폴리아크릴아마이드(polyacrylamide) 등이며, 보다 구체적으로는 폴리에틸렌글리콜, 모노메톡시폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 및 폴리아크릴아마이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게, 상기 친수성 블록(A)은 수평균 분자량이 500~50,000 달톤, 보다 구체적으로는 500~20,000 달톤, 보다 더 구체적으로는 1,000~20,000 달톤이다.
상기 양친성 블록 공중합체의 소수성 블록(B)은, 물에 녹지 않고 생체적합성이 우수하며 생분해성인 고분자로서, 구체적으로는 폴리에스테르(polyester), 폴리언하이드라이드(polyanhydride), 폴리아미노산(polyamino acid), 폴리오르소에스테르(polyorthoester) 또는 폴리포스파진(polyphosphazine) 등이며, 보다 구체적으로는 폴리락타이드(polylactide), 폴리글리콜라이드(polyglycolide), 폴리다이옥산-2-온(polydioxan-2-one), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리락틱-co-글리콜라이드(polylactic-co-glycolide), 폴리락틱-co-카프로락톤(polylactic-co-caprolactone), 폴리락틱-co-다이옥산-2-온(polylactic-co-dioxane-2-one) 및 폴리글리콜릭-co-카프로락톤(polyglycolic-co-caprolactone), 및 그 카르복시산 말단이 지방산기로 치환된 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 또한, 상기 소수성 블록(B)의 카르복시산 말단기에 치환 가능한 지방산기로는 부티르산기, 프로피온산기, 아세트산기, 스테아린산기 또는 팔미트산기를 들 수 있다. 바람직하게, 상기 소수성 블록(B)은 수평균 분자량이 500~50,000 달톤, 보다 구체적으로는 500~20,000 달톤, 보다 더 구체적으로는 1,000~20,000 달톤이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 수용액 상에서 안정한 고분자 미셀을 형성하기 위한 상기 양친성 블록 공중합체의 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)의 조성비(친수성 블록(A):소수성 블록(B))는, 중량비를 기준으로, 2:8 내지 8:2이며, 보다 구체적으로는 3:7 내지 7:3이고, 보다 더 구체적으로는 4:6 내지 6:4이다. 친수성 블록(A)의 비율이 지나치게 적으면 고분자가 수용액에서 고분자 미셀을 형성하지 못할 수 있고, 반대로 지나치게 많으면 친수성이 너무 높아져서 안정성이 저하될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 카르복시 말단기를 갖는 폴리락트산 유도체는, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온, 폴리아미노산, 폴리오르소에스테르, 폴리언하이드라이드 및 이들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상, 보다 구체적으로는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온 의 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 말단에, 카르복시산기 또는 카르복시기에 알칼리 금속이온이 결합된 기를 갖는 것일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 알칼리 금속이온은 나트륨, 칼륨 또는 리튬의 1 가 금속이온일 수 있다.
상기 폴리락트산 유도체의 카르복시 말단이 아닌 다른쪽 말단은 히드록시(hydroxy), 메톡시, 에톡시, 아세톡시(acetoxy), 벤조일옥시(benzoyloxy), 데카노일옥시(decanoyloxy), 팔미토일옥시(palmitoyloxy)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
상기 폴리락트산 유도체에서, 알칼리 금속이온이 결합된 카르복시 말단은 pH 4 이상의 수용액에서 친수성기로 작용하여 수용액에서 고분자 미셀을 형성한다. 또한, 상기 폴리락트산염 또는 그 유도체는 실온에서 고체 상태로 존재하며, 공기 중의 수분에 노출되어도 pH가 중성이므로 매우 안정한 형태를 띠게 된다.
상기 카르복시 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 형태의 폴리락트산 유도체는, 양친성 블록 공중합체로 이루어진 미셀에 추가되어 미셀의 코어 내부를 단단하게 함으로써, 약물의 봉입 효율을 향상시키는 역할을 한다. 상기 폴리락트산 유도체는, 수용액에 용해되어 폴리락트산 유도체 분자 내에 존재하는 친수성 부분 및 소수성 부분이 균형을 이루어 미셀을 형성한다. 따라서, 소수성을 나타내는 에스테르 부분의 분자량이 커지면 친수성을 나타내는 말단의 카르복시 음이온끼리의 회합이 어려워져 미셀이 잘 형성될 수 없고, 분자량이 너무 적게 되면 물에 완전히 용해되어 미셀 형성 자체가 어렵다. 일 실시예에서, pH 4 이상에서 미셀을 형성할 수 있는 적절한 폴리락트산 유도체의 수평균 분자량은 500~5,000 달톤, 보다 구체적으로는 500~2,500 달톤이다. 분자량이 지나치게 작으면 물에 완전히 용해되어 미셀 형성 자체가 어렵고, 반대로 분자량이 지나치게 크면 소수성이 너무 커져서 수용액에서 용해조차 어려워 미셀을 형성할 수 없게 된다. 이러한 폴리락트산 유도체의 분자량은 제조시 반응온도 및 시간 등을 적절히 조절하여 달성할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 카르복시 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 형태의 폴리락트산 유도체는, 하기 화학식 1로 나타낼 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112015127391148-pat00001
(상기 화학식 1에서,
A는
Figure 112015127391148-pat00002
이고, 여기서 Z는 수소, 메틸기 또는 페닐기이며,
B는
Figure 112015127391148-pat00003
,
Figure 112015127391148-pat00004
또는
Figure 112015127391148-pat00005
이고, 여기서 Y는 수소, 메틸기 또는 페닐기이며,
R은 수소, 아세틸기, 벤조일기, 데카노일기, 팔미토일기, 메틸기 또는 에틸기이고,
M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이며,
n은 1~30의 정수이고,
m은 0~20의 정수이다.)
더욱 구체적으로, 상기 카르복시 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산염 또는 그 유도체는 하기 화학식 2로 나타낼 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112015127391148-pat00006
(상기 화학식 2에서,
Z, R 및 M은 화학식 1에서 정의된 바와 같고,
X는 메틸기이며,
Y'는 수소 또는 페닐기이고,
p는 0~25의 정수이고,
q는 0~25의 정수이며,
단, p+q는 5~25의 정수이다.)
또 다른 일 실시예에서, 상기 카르복시 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 형태의 폴리락트산 유도체는 하기 화학식 3 또는 4로 나타낼 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112015127391148-pat00007
(상기 화학식 3에서,
W-M은
Figure 112015127391148-pat00008
또는
Figure 112015127391148-pat00009
이며,
PLA는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체 또는 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체이다.)
[화학식 4]
Figure 112015127391148-pat00010
(상기 화학식 4에서,
S는
Figure 112015127391148-pat00011
이고, 여기서 L은 -NR1- 또는 -O-이고(여기서 R1은 수소 또는 C1~C10의 알킬), a는 0~4의 정수이며, b는 1~10의 정수이고, M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이며,
Q는 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3 또는 CH2C6H5이고,
PLA는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체 또는 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체이다.)
상기 양친성 블록 공중합체와 카르복시 말단기를 갖는 폴리락트산 유도체는 함께 수중에서 혼합 미셀 수용액을 형성할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 고분자 나노입자 용액은 수난용성 약물을 추가로 포함할 수 있으며, 그 결과 상기 혼합 미셀에 수난용성 약물이 함유될 수 있다. 혼합 미셀에 수난용성 약물을 포함시키는 방법은, 예컨대, 다음과 같다: 수난용성 약물과 양친성 블록 공중합체 및 카르복시 말단기를 가지는 폴리락트산 유도체를 유기용매에 용해시키고, 유기용매를 제거한 뒤, 물을 가하여 혼합 미셀을 제조하거나; 또는, 수난용성 약물과 카르복시 말단기를 가지는 폴리락트산 유도체를 유기용매에 용해시키고, 유기용매를 제거한 뒤, 그 건조물에, 양친성 블록 공중합체를 물에 가하여 녹인 수용액을 가하여 혼합 미셀을 제조할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 유기용매는 구체적으로, 알코올류, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세트산, 아세토니트릴 및 다이옥산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 유기용매의 함량은, 조성물 전체 중량을 기준으로, 0.5 내지 30 중량%, 구체적으로는 0.5 내지 15 중량%, 보다 구체적으로는 1 내지 10 중량%일 수 있다. 유기용매의 함량이 0.5중량% 미만인 경우에는 약물을 녹이기 어렵고, 30 중량% 초과시에는 재건시 약물이 석출될 수 있다. 상기 수난용성 약물은 고분자와 동시에 또는 순서를 달리하여 유기용매에 용해가 가능하다. 약물과 고분자를 유기용매에 동시에 첨가하여 용해시키거나, 고분자를 먼저 유기용매에 용해시키고 약물을 용해시키거나 또는 약물을 먼저 유기용매에 용해시킨 후 고분자를 첨가하여 용해시킬 수 있다. 수난용성 약물을 유기용매에 용해시킬 때의 온도는, 이에 제한되는 것은 아니나, 약물의 분해를 방지하기 위하여 0 내지 60℃, 보다 구체적으로는 10 내지 50℃, 보다 더 구체적으로는 10 내지 40℃일 수 있다. 유기용매의 제거는 감압증류법, 기류하 건조법, 가열건조법 등에 의해 수행될 수 있다. 또한 유기용매를 소량 사용할 경우에는 유기용매 제거공정을 생략할 수 있다. 상기 수용액은 통상의 물, 증류수, 주사용 증류수, 생리 식염수, 5% 포도당, 완충액 등일 수 있다. 상기 미셀화 공정은 0 내지 80℃, 보다 구체적으로는 10 내지 60℃, 보다 더 구체적으로는 10 내지 40℃의 온도에서 수용액을 가하여 고분자 미셀을 형성시키는 것을 특징으로 한다.
상기 수난용성 약물은 물에 대한 용해도(25℃)가 100 mg/mL 이하인 약물 중에서 선택될 수 있다. 또한 항암제(antineoplastic agents), 항진균제(antifungal agents), 면역억제제(immunosuppressants), 마취제(analgesics), 소염진통제(anti-inflammatory agents), 항바이러스제(antiviral agents), 진정제(anxiolytic sedatives), 조영제(contrasting agents), 코르티코스테로이드(corticosteroids), 진단약(diagnostic agents), 진단조영제(diagnostic imaging agents), 이뇨제(diuretics), 프로스타글란딘(prostaglandins), 방사선제(radio-pharmaceuticals), 스테로이드(steroid)를 포함하는 성호르몬제(sex hormones)와 이들의 조합 중에서 선택된 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 실시예에서, 상기 수난용성 약물은 항암제 중에서 선택될 수 있으며, 구체적으로는, 탁산 항암제일 수 있다. 예를 들어, 상기 탁산 항암제는, 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 카바지탁셀(carbazitaxel), 7-에피파클리탁셀(7-epipaclitaxel), t-아세틸 파클리탁셀(t-acetyl paclitaxel), 10-데스아세틸-파클리탁셀(10-desacetyl-paclitaxel), 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀(10-desacetyl-7-epipaclitaxel), 7-크실로실파클리탁셀(7-xylosylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel), 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀(7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel) 및 7-L-알라닐 파클리탁셀(7-L-alanyl paclitaxel)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있으며, 보다 구체적으로는 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다.
다른 일 실시예에서, 상기 수난용성 약물은 항진균제 중에서 선택될 수 있으며, 구체적으로는, 아졸계 항진균제일 수 있다. 예를 들어, 상기 아졸계 항진균계는 보리코나졸, 포사코나졸, 라부코나졸(Ravuconazole), 플루코나졸, 이코나졸, 케토코나졸 및 이트라코나졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있으며, 보다 구체적으로는 보리코나졸이다.
일 실시예에서, 양친성 블록 공중합체 및 카르복시 말단기를 갖는 폴리락트산 유도체의 전체 100중량%에 대하여, 0.1 내지 99.9 중량%의 양친성 블록 공중합체 및 0.1 내지 99.9 중량%의 폴리락트산 유도체, 바람직하게는, 20 내지 95 중량%의 양친성 블록 공중합체 및 5 내지 80 중량%의 폴리락트산 유도체, 더욱 바람직하게는 50 내지 90 중량%의 양친성 블록 공중합체 및 10 내지 50 중량%의 폴리락트산 유도체를 사용할 수 있다. 다른 실시예에서, 양친성 블록 공중합체, 카르복시 말단기를 갖는 폴리락트산 유도체 및 수난용성 약물의 전체 100 중량%에 대하여, 0.1 내지 20 중량%의 난용성 약물을 사용할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 고분자 나노입자 용액은 2가 또는 3가 금속이온의 염을 추가로 포함할 수 있으며, 그 결과 상기 혼합 미셀 수용액에는 2가 또는 3가 금속이온의 염이 첨가될 수 있다. 이러한 2가 또는 3가 금속이온은 양친성 블록 공중합체 및 카르복시 말단기를 갖는 폴리락트산 유도체를 혼합하여 형성된 고분자 미셀의 안정성을 더욱 향상시키기 위해 투입되는 것으로, 2가 또는 3가 금속이온이 폴리락트산 유도체의 말단 카르복시기와 결합하여 2가 또는 3가 금속이온이 결합된 고분자 미셀을 형성한다. 예컨대, 2가 또는 3가 금속이온이, 카르복시 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산염 또는 그 유도체에 있어서 카르복시 말단기의 1가 금속 양이온과 치환반응하여 이온 결합을 형성하며, 이 이온 결합은 강한 결합력으로 인해 고분자 미셀의 안정성을 더욱 향상시키는 역할을 한다.
일 실시예에서, 상기 2가 또는 3가의 금속이온은 칼슘(Ca2 +), 마그네슘(Mg2+), 바륨(Ba2 +), 크롬(Cr3 +), 철(Fe3 +), 망간(Mn2 +), 니켈(Ni2 +), 구리(Cu2 +), 아연(Zn2+) 및 알루미늄(Al3 +)으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 다른 일 실시예에서, 2가 또는 3가의 금속이온은 황산염, 염산염, 탄산염, 인산염 또는 수산화물의 형태로 상기 양친성 블록 공중합체 및 폴리락트산 유도체의 혼합 고분자 조성물에 첨가되며, 구체적으로는 염화칼슘(CaCl2), 염화마그네슘(MgCl2), 염화아연(ZnCl2), 염화알루미늄(AlCl3), 염화철(FeCl3), 탄산칼슘(CaCO3), 탄산마그네슘(MgCO3), 인산칼슘(Ca3(PO4)2), 인산마그네슘(Mg3(PO4)2), 인산알루미늄(AlPO4), 황산마그네슘(MgSO4), 수산화칼슘(Ca(OH)2), 수산화마그네슘(Mg(OH)2), 수산화알루미늄(Al(OH)3) 또는 수산화아연(Zn(OH)2)의 형태로 첨가된다. 또한, 2가 또는 3가의 금속이온은, 상기 폴리락트산 유도체의 카르복시 말단기 당량에 대하여, 0.001 내지 10당량, 구체적으로 0.5 내지 2.0 당량의 양으로 첨가될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 동결건조 보조제(동결건조화제라고도 한다)는 당, 당알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 상기 당은 락토스, 말토스, 슈크로스 및 트레할로스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 상기 당알코올은 만니톨, 솔비톨, 말티톨, 자일리톨 및 락티톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 상기 동결건조 보조제는 동결건조된 조성물이 케이크 형태를 유지할 수 있도록 하기 위해 첨가된다. 또한, 상기 동결건조 보조제는, 고분자 나노입자 조성물의 동결건조 후, 재건(reconstitution)하는 과정에서 빠른 시간 내에 균일하게 녹는 것을 도와주는 작용을 하게 된다. 일 실시예에서, 동결건조 보조제의 함량은, 동결건조 조성물 전체 건조중량 100%를 기준으로, 1 내지 90 중량%, 보다 구체적으로는 10 내지 60 중량%이다.
일 실시예에서, 동결건조 처리될 고분자 나노입자 용액 원액의 고분자 농도(즉, 상기 양친성 블록 공중합체 및 카르복시 말단기를 가지는 폴리락트산 유도체를 포함하는 고분자의 농도)는 1 mg/ml 이상, 보다 바람직하게는 10 mg/ ml 이상이며, 또한 120 mg/ml 이하, 보다 바람직하게는 100 mg/ml 이하, 보다 더 바람직하게는 50 mg/ml 이하이다. 용액 내 고분자의 농도가 너무 높으면 동결건조 후 재건 시 고분자 덩어리가 생성될 가능성이 커서 완전히 녹이는데 시간이 너무 오래 걸리고, 고분자 농도가 너무 낮으면 사용시 용액의 부피가 너무 커져서 사용에 불편하다.
고분자 나노입자 용액의 동결건조 처리는,
a) 고분자 나노입자 용액을 -10 내지 -45℃의 온도 범위 내에서 동결하는 제1동결 단계;
b) 상기 제1동결의 결과물을 -25 내지 0℃의 온도 범위 내로 승온하는 어닐링(annealing) 단계;
c) 상기 어닐링의 결과물을 -10 내지 -45℃의 온도 범위 내에서 동결하는 제2동결 단계;
d) 상기 제2동결의 결과물을 0℃ 미만의 온도에서 감압 하에 건조하는 제1건조 단계; 및
e) 상기 제1건조의 결과물을 0℃ 이상의 온도에서 감압 하에 건조하는 제2건조 단계;를 포함한다. 이러한 동결건조 처리를 통하여, 얼음결정을 크게 함으로써 동결건조 케익의 공극이 커지고, 이로 인해 재건 시 물의 투과가 용이하여 재건시간이 단축된다.
보다 구체적으로, 상기 동결건조 처리에 있어서,
제1동결 단계는 출발온도 0 내지 35℃(보다 바람직하게는 0 내지 25℃, 가장 바람직하게는 0 내지 15℃), 도달온도 -10 내지 -45℃(보다 바람직하게는 -20 내지 -40℃, 가장 바람직하게는 -30내지 -40℃), 감온시간 0.5 내지 24시간(보다 바람직하게는 0.5 내지 12시간, 가장 바람직하게는 0.5 내지 6시간), 및 감온후 유지시간 0.5 내지 24시간(보다 바람직하게는 0.5 내지 12시간, 가장 바람직하게는 0.5내지 6시간)의 조건하에 수행되고;
어닐링 단계는 출발온도 -10 내지 -45℃(보다 바람직하게는 -20 내지 -40℃, 가장 바람직하게는 -30 내지 -40℃), 도달온도 -25 내지 0℃(보다 바람직하게는 -25 내지 -10℃, 가장 바람직하게는 -25 내지 -15℃), 승온시간 0.5 내지 24시간(보다 바람직하게는 0.5 내지 12시간, 가장 바람직하게는 0.5 내지 6시간), 및 승온후 유지시간 0.2 내지 12시간(보다 바람직하게는 0.5 내지 8시간, 가장 바람직하게는 0.5시간 내지 4시간)의 조건하에 수행되며;
제2동결 단계는 출발온도 -25 내지 0℃(보다 바람직하게는 -25 내지 -10℃, 가장 바람직하게는 -25 내지 -15℃), 도달온도 -10 내지 -45℃(보다 바람직하게는 -20 내지 -40℃, 가장 바람직하게는 -30 내지 -40℃), 감온시간 0.5 내지 24시간(보다 바람직하게는 0.5 내지 12시간, 가장 바람직하게는 0.5내지 6시간), 및 감온후 유지시간 0.5 내지 24시간(보다 바람직하게는 0.5 내지 12시간, 가장 바람직하게는 0.5 내지 6시간)의 조건하에 수행되고;
제1건조 단계는 진공도 50 내지 500 mTorr(보다 바람직하게는 50 내지 150 mTorr, 가장 바람직하게는 50 내지 100 mTorr), 건조온도 -45 내지 0℃ 미만(보다 바람직하게는 -5 내지 -40℃, 가장 바람직하게는 -10 내지 -30℃), 및 건조시간 24 내지 96 시간(보다 바람직하게는 24 내지 72시간, 가장 바람직하게는 48 내지 72시간)의 조건하에 수행되며;
제2건조 단계는 진공도 50 내지 500 mTorr(보다 바람직하게는 50 내지 150 mTorr, 가장 바람직하게는 50 내지 100 mTorr), 건조온도 0 내지 50℃(보다 바람직하게는 5 내지 40℃, 가장 바람직하게는 15 내지 35℃), 및 건조시간 6 내지 48 시간(보다 바람직하게는 6 내지 24시간, 가장 바람직하게는 12 내지 24시간)의 조건하에 수행된다.
일 예에서, 제1건조 단계는 -45 내지 -20℃ 미만에서 1 내지 5시간 유지; -45 내지 -20℃ 미만에서 -20 내지 -10℃ 미만으로 2 내지 6시간 승온; -20 내지 -10℃ 미만에서 10 내지 40시간 유지; -20 내지 -10℃ 미만에서 -10 내지 0℃ 미만으로 1 내지 5 시간 승온; 및, -10 내지 0℃ 미만에서 10 내지 40 시간 유지하는 단계를 포함할 수 있다.
일 예에서, 제2건조 단계는 -10 내지 0℃ 미만에서 0 내지 20℃로 0.5 내지 3 시간 승온; 0 내지 20℃ 미만에서 0.5 내지 6 시간 유지; 0 내지 20℃ 미만에서 20 내지 50℃로 2 내지 9 시간 승온; 및, 20 내지 50℃에서 3 내지 30 시간 유지하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 고분자 나노입자의 동결건조물 제조방법은, 상기한 바와 같이 동결건조 처리된 결과물을 바이알에 투입한 후, 질소를 충진하고 밀전하거나 진공상태에서 밀전하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기와 같이 하여 얻어진 고분자 나노입자의 동결건조물은 양친성 블록 공중합체 0.1~78.9중량%, 카르복시 말단에 2가 또는 3가의 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체 20.0~98.8중량%, 수난용성 약물 0.1~20.0 중량% 및 동결건조 보조제 1~79.8 중량%를 포함한다.
본 발명의 고분자 나노입자의 동결건조물 제조방법에 따라 제조된 고분자 나노입자의 동결건조물은, 대기압 하에서 수성 용매로 재건 시 5분 이내에, 보다 바람직하게는 3분 이내에 재건되는 것을 특징으로 한다.
한편, 본 발명의 다른 측면에 따르면, 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 A-B, A-B-A 또는 B-A-B 형태의 양친성 블록 공중합체; 카르복시 말단기를 갖는 폴리락트산 유도체; 및 동결건조 보조제;를 포함하고, 공극률(%)이 70 내지 99.9%이며, 평균 공극크기 (μm)가 70 μm 이상(예컨대, 70 내지 200 μm), 보다 바람직하게는 90 μm 이상(예컨대, 90 내지 200 μm), 가장 바람직하게는 100 μm 이상(예컨대, 100 내지 200 μm)이고, , 대기압 하에서 수성 용매로 재건 시 5분 이내에, 보다 바람직하게는 3분 이내에 재건되는, 고분자 나노입자의 동결건조물이 제공된다. 공극률이 너무 낮거나 공극이 너무 작으면 재건 시 수용액의 투과가 지연되어 재건시간이 길어진다.
일 예에서, 공극률 n (%)은 아래 수학식 1에 의해 계산되어 얻어질 수 있다.
[수학식 1]
n=(V－Vs)/V×100(%)
여기서 Vs는 고체 부분만의 부피(동결건조케익의 부피-물의 부피)이고, V는 공극을 포함한 전체의 부피(동결건조케익의 부피)이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 A-B, A-B-A 또는 B-A-B 형태의 양친성 블록 공중합체; 카르복시 말단기를 갖는 폴리락트산 유도체; 및 동결건조 보조제;를 포함하고, 붕괴(Collapse) 온도가 바람직하게는 -25 내지 -5℃, 더욱 바람직하게는 -20 내지 -5℃, 가장 바람직하게는 -15 내지 -5℃인, 고분자 나노입자의 동결체가 제공된다.　
상기 붕괴(Collapse) 온도는 상기 제1건조 단계(primary drying) 동안 허용 가능한 시료의 최대 온도를 말하는 것으로, 이 온도 이상의 온도에서 제1건조 단계를 진행할 경우 케익 모양이 일그러지거나 붕괴가 일어나는 온도를 의미한다. 붕괴 온도의 측정은 freeze-drying microscope을 이용한다.
붕괴 온도가 높을수록 동결건조 케익의 성상에 영향을 주지 않고 제1건조 단계의 온도를 높게 유지할 수 있기 때문에 동결건조 시간을 단축시킬 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 하지만, 본 발명이 다음 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
이하의 실시예에서 사용된 양친성 블록공중합체 및 카르복시 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산염 또는 그 유도체는, 국제공개특허 제03/033592호에 개시된 방법에 따라 제조하였으며, 그 내용은 전체가 본 명세서에 참조로서 통합된다.
실시예 1 및 2, 및 비교예 2: 고분자 나노입자 동결건조 케익 제조
양친성 블록 공중합체로서 수평균분자량이 2,000-1,766 달톤인 모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드를 합성하였다. 또한, 수평균분자량 1,800달톤의 D,L-PLA-COONa를 합성하였다.
하기 표 1에 나타낸 바와 같은 사용량으로, 폴리락트산염에 디클로로메탄 3.0 mL을 가해 40℃에서 투명한 용액이 될 때까지 교반하였다. 진공펌프가 연결된 회전식 감압증류기를 이용하여 약 3시간 동안 디클로메탄을 감압증류하여 제거하여 흰 포말형 고체를 생성시켰다. 별도로, 양친성 블록 공중합체에 60℃의 물을 가해 고분자 덩어리가 완전히 녹을 때까지 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 실온의 양친성 블록 공중합체 용액을 상기 흰 포말형 고체에 가하고, 약 35℃의 온도로 유지하면서 푸른 빛의 투명한 용액이 될 때까지 미셀화하였다. 여기에 염화칼슘을 가하여 고분자 나노입자를 형성시켰다. 상기 고분자 나노입자 용액에 동결건조화제로 D-만니톨을 가하여 완전히 녹인 후, 공극 크기가 200nm인 필터를 이용하여 여과한 다음, 아래의 동결건조 조건에 따라 동결 건조하여 고분자 나노입자의 동결건조 케익을 제조하였다.
Figure 112015127391148-pat00012
Figure 112015127391148-pat00013
Figure 112015127391148-pat00014
비교예 1: 어닐링 공정 없는 고분자 나노입자 동결건조 케익 제조
실시예 1과 동일하게 실시하되, 동결조건을 달리하여 어닐링 공정 및 두 번째 동결 공정을 수행하지 않았다. 즉, 하기 표 4의 동결조건을 사용하였다.
Figure 112015127391148-pat00015
실험예 1: 동결조건이 고분자 나노입자 케익의 재건시간에 미치는 영향
실시예 1과 비교예 1에서 각각 제조된 고분자 나노입자의 동결건조 케익을 아래와 같은 방법으로 재건하며 재건시간을 측정하였다.
재건방법
약 20℃의 주사용 증류수 36mL을, 동결건조 케익 4,788mg이 들어 있는 바이알에 넣고 1분간 손으로 세게 흔들어 준 뒤, 바이알 안의 모든 고형성분들이 녹을 때까지 손으로 가볍게 흔들어 주고, 재건시간을 확인하였다. 측정 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1의 재건시간 측정 결과로부터 알 수 있듯이, 동결조건에서 1차 동결 후, 융점 이하의 온도범위 내에서 승온시키고 일정시간 유지하는 어닐링 조작(annealing process)을 거치고, 다시 2차 동결을 수행한 경우(실시예 1: 3.7분)가, 바로 온도를 낮추어 동결만 시킨 경우(비교예 1: 5.9분)의 재건시간보다 유의성있게 짧았다.
실험예 2: 동결건조용 원액 농도가 고분자 나노입자 케익의 재건시간에 미치는 영향
실시예 1 및 2, 및 비교예 2에서 각각 제조된 고분자 나노입자의 동결건조 케익을 실험예 1과 같은 방법으로 재건하며 재건시간을 측정하였다. 측정 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2의 재건시간 측정 결과로부터 알 수 있듯이, 동결건조에 사용된 원액의 농도가 높으면 재건 시간이 길어지는 경향을 보였다. 특히 1.2 mg/mL(고분자 농도로 약120 mg/mL) 초과의 경우 재건시간이 급격히 증가하는 경향을 보였다.
실험예 3: 재건시 바이알내 진공도가 고분자 나노입자 케익의 재건시간에 미치는 영향
실시예 1에서 제조된 고분자 나노입자의 동결건조 케익을 실험예 1과 같은 방법으로 재건하되, 재건시 바이알 내부의 진공도(진공상태 vs. 대기압)를 달리하며 재건시간을 측정하였다. 측정 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3의 재건시간 측정 결과로부터 알 수 있듯이, 재건시 바이알 내부를 진공상태로 유지한 상태에서 물을 가한 경우, 재건시간이 현저히 증가하였으며, 바이알 간의 재건시간의 편차도 매우 컸다.
실험예 4: 동결조건이 고분자 나노입자 동결건조 원액의 붕괴(Collapse) 온도에 미치는 영향
실시예 1의 조성의 고분자 나노입자의 동결건조용 원액을 하기 표 5와 같은 동결조건 하에서 동결시킨 후, 수득된 동결체의 붕괴 온도를 Freeze Drying Microscope을 이용하여 측정하였다.
Figure 112015127391148-pat00016
표 5의 결과로부터 알 수 있듯이, 실시예 1 조성의 고분자 나노입자 동결건조용 원액을 어닐링을 포함하는 동결 공정을 통해 동결한 경우의 붕괴 온도가, 어닐링을 포함하지 않는 단순동결 공정을 통해 동결한 경우보다 높았다. 따라서 동결 시 어닐링을 수행하는 경우, 보다 효율적인 동결건조를 할 수 있음이 확인되었다.
실시예 3: 도세탁셀 함유 고분자 나노입자 동결건조 케익 제조
하기 표 6에 나타낸 바와 같은 사용량의 도세탁셀과 폴리락트산염에 디클로로메탄 3.0mL를 가하고 40℃에서 투명한 용액이 될 때까지 교반한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 실시하였다.
Figure 112015127391148-pat00017
상기 제조된 도세탁셀 함유 고분자 나노입자 동결건조 케익 4,828mg이 들어 있는 바이알에 약 20℃의 주사용 증류수 36mL를 넣고, 1분간 손으로 세게 흔들어 준 뒤, 바이알 안의 모든 고형성분들이 녹을 때까지 손으로 가볍게 흔들어 주었다. 바이알 안의 모든 고형성분이 녹을 때까지 걸린 재건시간은 4.2분이었다.
한편, 제조된 도세탁셀 함유 고분자 나노입자 동결건조물(도세탁셀-PNP)의 공극률은 90.0%(동결건조원액의 도세탁셀 농도로 1.0mg/mL)였다.
실시예 3의 동결건조물을 전자현미경으로 50배 확대하여 관찰한 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4에서 볼 수 있는 바와 같이 본 발명에 따른 동결건조물은 무정형의 큰 공극을 가짐을 알 수 있었다. 비교를 위해, 비교예 1에서 얻어진 동결건조물을 전자현미경으로 50배 확대하여 관찰한 결과를 도 5에 나타내었다. 도 4, 도 5, 및 표 7로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 얻어진 동결건조물은 통상적인 방법에 따라 얻어진 동결건조물에 비해 더 큰 공극을 가짐을 확인할 수 있었다.
Figure 112015127391148-pat00018
실시예 4: 파클리탁셀 함유 고분자 나노입자 동결건조 케익 제조
하기 표 8에 나타낸 바와 같은 사용량의 파클리탁셀과 폴리락트산염에 디클로로메탄 3.0mL를 가하고 45℃에서 투명한 용액이 될 때까지 교반한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 실시하였다.
Figure 112015127391148-pat00019
상기 제조된 파클리탁셀 함유 고분자 나노입자 동결건조 케익 3,574.5mg이 들어 있는 바이알에 약 25℃의 생리식염수 26.4mL를 넣고, 1분간 손으로 세게 흔들어 준 뒤, 바이알 안의 모든 고형성분들이 녹을 때까지 손으로 가볍게 흔들어 주었다. 바이알 안의 모든 고형성분이 녹을 때까지 걸린 재건시간은 1.6분이었다.
실시예 5: 보리코나졸 함유 고분자 나노입자 동결건조 케익 제조
하기 표 9에 나타낸 바와 같은 사용량의 보리코나졸과 폴리락트산염에 디클로로메탄 3.0mL를 가하고 40℃에서 투명한 용액이 될 때까지 교반한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 실시하였다.
Figure 112015127391148-pat00020
상기 제조된 보리코나졸 함유 고분자 나노입자 동결건조 케익 3,410mg이 들어 있는 바이알에 약 25℃의 생리식염수 36.0mL를 넣고, 1분간 손으로 세게 흔들어 준 뒤, 바이알 안의 모든 고형성분들이 녹을 때까지 손으로 가볍게 흔들어 주었다. 바이알 안의 모든 고형성분이 녹을 때까지 걸린 재건시간은 2.9분이었다.

Claims (16)

  1. 고분자 나노입자 용액을 동결건조 처리하여 고분자 나노입자의 동결건조물을 제조하는 방법에 있어서,
    상기 고분자 나노입자 용액은 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 A-B, A-B-A 또는 B-A-B 형태의 양친성 블록 공중합체; 카르복시 말단기를 갖는 폴리락트산 유도체; 및 동결건조 보조제;를 포함하고,
    상기 고분자 나노입자 용액의 고분자 농도는 120 mg/ml 이하이며,
    상기 친수성 블록(A)이 폴리에틸렌글리콜, 모노메톡시폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 및 폴리아크릴아마이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 상기 소수성 블록(B)이 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리다이옥산-2-온, 폴리카프로락톤, 폴리락틱-co-글리콜라이드, 폴리락틱-co-카프로락톤, 폴리락틱-co-다이옥산-2-온 및 폴리글리콜릭-co-카프로락톤, 및 그 카르복시산 말단이 지방산기로 치환된 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    상기 카르복시 말단기를 갖는 폴리락트산 유도체가, D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 말단에, 카르복시산기 또는 카르복시기에 알칼리 금속이온이 결합된 기를 갖는 것이며,
    상기 동결건조 처리는,
    a) 고분자 나노입자 용액을 -10 내지 -45℃의 온도 범위 내에서 동결하는 제1동결 단계;
    b) 상기 제1동결의 결과물을 -25 내지 0℃의 온도 범위 내로 승온하는 어닐링(annealing) 단계;
    c) 상기 어닐링의 결과물을 -10 내지 -45℃의 온도 범위 내에서 동결하는 제2동결 단계;
    d) 상기 제2동결의 결과물을 0℃ 미만의 온도에서 감압 하에 건조하는 제1건조 단계; 및
    e) 상기 제1건조의 결과물을 0℃ 이상의 온도에서 감압 하에 건조하는 제2건조 단계;를 포함하며,
    상기 고분자 나노입자의 동결건조물은 대기압 하에서 수성 용매로 재건 시 5분 이내에 재건되는 것인,
    고분자 나노입자의 동결건조물 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 동결건조 처리에서
    상기 제1동결 단계는 출발온도 0 내지 35℃, 도달온도 -10 내지 -45℃, 감온시간 0.5 내지 24시간, 및 감온후 유지시간 0.5 내지 24시간의 조건하에 수행되고,
    상기 어닐링 단계는 출발온도 -10 내지 -45℃, 도달온도 -25 내지 0℃, 승온시간 0.5 내지 24시간, 및 승온후 유지시간 0.2 내지 12시간의 조건하에 수행되며,
    상기 제2동결 단계는 출발온도 -25 내지 0℃, 도달온도 -10 내지 -45℃, 감온시간 0.5 내지 24시간, 및 감온후 유지시간 0.5 내지 24시간의 조건하에 수행되고,
    상기 제1건조 단계는 진공도 50 내지 500 mTorr, 건조온도 -45 내지 0℃ 미만, 및 건조시간 24 내지 96 시간의 조건하에 수행되며,
    상기 제2건조 단계는 진공도 50 내지 500 mTorr, 건조온도 0 내지 50℃, 및 건조시간 6 내지 48 시간의 조건하에 수행되는,
    고분자 나노입자의 동결건조물 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 친수성 블록(A)이 폴리에틸렌글리콜 및 모노메톡시폴리에틸렌글리콜로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 상기 소수성 블록(B)이 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드 및 폴리락틱-co-글리콜라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 고분자 나노입자의 동결건조물 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 친수성 블록(A)의 수평균 분자량이 500 내지 20,000 달톤이고, 상기 소수성 블록(B)의 수평균 분자량이 500 내지 20,000 달톤인, 고분자 나노입자의 동결건조물 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 양친성 블록 공중합체의 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)의 조성비가 중량비를 기준으로 2:8 내지 8:2인, 고분자 나노입자의 동결건조물 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 카르복시 말단기를 갖는 폴리락트산 유도체가, D,L-폴리락트산, D-폴리락트산 및 D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 말단에, 카르복시산기 또는 카르복시기에 알칼리 금속이온이 결합된 기를 갖는 것인, 고분자 나노입자의 동결건조물 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 카르복시 말단기를 갖는 폴리락트산 유도체의 수평균 분자량이 500~5,000 달톤인, 고분자 나노입자의 동결건조물 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 고분자 나노입자 용액이 물에 대한 용해도(25℃)가 100 mg/mL 이하인 수난용성 약물을 추가로 포함하는, 고분자 나노입자의 동결건조물 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 고분자 나노입자 용액이 칼슘(Ca2+), 마그네슘(Mg2+), 바륨(Ba2+), 크롬(Cr3+), 철(Fe3+), 망간(Mn2+), 니켈(Ni2+), 구리(Cu2+), 아연(Zn2+) 및 알루미늄(Al3+)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 2가 또는 3가 금속이온의 염을 추가로 포함하는, 고분자 나노입자의 동결건조물 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 2가 또는 3가의 금속이온이 칼슘(Ca2+), 마그네슘(Mg2+), 철(Fe3+), 아연(Zn2+) 및 알루미늄(Al3+)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 고분자 나노입자의 동결건조물 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 동결건조 보조제가 당, 당알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 고분자 나노입자의 동결건조물 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 당이 락토스, 말토스, 슈크로스 및 트레할로스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상이고, 상기 당알코올이 만니톨, 솔비톨, 말티톨, 자일리톨 및 락티톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인, 고분자 나노입자의 동결건조물 제조방법.
  13. 제1항에 있어서, 제조된 고분자 나노입자의 동결건조물이 양친성 블록 공중합체 0.1~78.9중량%, 카르복시 말단에 2가 또는 3가의 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체 20.0~98.8중량%, 수난용성 약물 0.1~20.0 중량% 및 동결건조 보조제 1~79.8 중량%를 포함하는, 고분자 나노입자의 동결건조물 제조방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조되며, 대기압 하에서 수성 용매로 재건 시 5분 이내에 재건되는 것을 특징으로 하는, 고분자 나노입자의 동결건조물.
  15. 제14항에 있어서, 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 A-B, A-B-A 또는 B-A-B 형태의 양친성 블록 공중합체; 카르복시 말단기를 갖는 폴리락트산 유도체; 및 동결건조 보조제;를 포함하고,
    공극률(%)이 70 내지 99.9%이며,
    평균 공극크기가 70 μm 이상이고,
    대기압 하에서 수성 용매로 재건 시 5분 이내에 재건되는,
    고분자 나노입자의 동결건조물.
  16. 제14항에 있어서, 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 A-B, A-B-A 또는 B-A-B 형태의 양친성 블록 공중합체; 카르복시 말단기를 갖는 폴리락트산 유도체; 및 동결건조 보조제;를 포함하고,
    붕괴 온도가 -25℃ 이상인,
    고분자 나노입자의 동결건조물.
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