CN102885785A - 含阿霉素纳米药物微球及其制备方法 - Google Patents
含阿霉素纳米药物微球及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含阿霉素纳米药物微球，它包含阿霉素、纳米颗粒、聚合物和药用辅料。本发明还提供了微球的制备方法，该方法将阿霉素和药用辅料制备成纳米药物，将所述纳米药物加到含有聚合物的有机溶剂混合溶液中进行乳化，然后将油包纳米药物混悬液加到含纳米颗粒或含纳米颗粒和表面活性剂的水混悬液中进行乳化得到纳米颗粒混悬液包油－油包纳米药物复乳，最后将所得复乳固化，离心收集微球。本发明选择了合适的聚合物材料和微球制备方法，制备的微球包封率高，其表面自组装的一层纳米颗粒具有增强细胞黏附作用，以及减少局部过酸和疏水材料引起的炎症及微囊化的作用，本发明方法可以运用到其它药物缓释或控释微球的制备中。
Description
技术领域
本发明涉及纳米药物微球，具体地说，是含阿霉素纳米药物微球及其制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
阿霉素（Doxorubicin）是阻碍癌细胞中核酸合成的一种广谱抗癌药，具有抗菌作用和抗癌作用。它具有强效的抗癌活性，但临床应用毒副作用大，会对正常组织和器官产生严重损伤。为了提高其药物效果，减小毒副作用，人们对其超微粒子控释、靶向体系进行探索，将它负载于脂质体、纳米微粒、聚合物结合体和聚合物胶束等一系列药物载体系统。
中国专利文献CN200510105254.0，公开日2007年4月4日，公开了含阿霉素的微球，其用途及其制备方法，发明采用W/O/W的方法，将阿霉素水溶液加入到聚乳酸-羟基乙酸的有机溶剂溶液中，制成的初乳再加到含乳化剂的水溶液中，搅拌得复乳，继续搅拌使有机溶剂完全挥发，得到含阿霉素的微球，包封率为81%－97%，微球表面呈疏水性。
中国专利文献CN201010568176.9，公开日2012年6月6日，公开了一种阿霉素脂质体及其制备方法，阿霉素脂质体由阿霉素、磷脂类物质、胆固醇、PEG脂质衍生物等组成，制备的阿霉素脂质体的包封率大于96%，提供的制备方法能使乙醇的含量得到合理控制，确保制备过程中残留的乙醇对脂质体性质无显著性影响。
中国专利文献CN201010120268.0，公开日2010年3月9日，公开了一种包埋药物阿霉素的纳米颗粒及其制备方法和应用，纳米药物内核为阿霉素，外壳为二氧化硅，发明使用催化剂氟化钠催化正硅酸乙酯水解得到二氧化硅外壳，包埋药物阿霉素的纳米颗粒稳定性好、生物相容性好，但是所用材料正硅酸乙酯价格较高、存在一定健康隐患。
用常规的S/O、S/O/W和S/O/O方法制备的药物微球，由于表面疏水，容易导致体内组织微囊化及炎症等副作用，且药物突释易造成药物本身的毒副作用。关于纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）微球及其制备方法，目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）微球，以解决现有技术中阿霉素制剂包封率不高，不完全释放和突释情况，疏水性表面会引起局部微囊化及炎症的缺点。
本发明的再一的目的是，提供一种纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）微球的制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
所述微球的表面自组装有一层纳米颗粒，微球中阿霉素的重量百分比为0.01%－40%，纳米颗粒的重量百分比为0.01%－96%，聚合物的重量百分比为3.65%－99.98%，药用辅料的重量百分比为0%－30%，微球的粒径为1－200 μm。
所述的纳米颗粒为有机纳米颗粒或无机纳米颗粒，可选自聚苯乙烯纳米颗粒、交联葡聚糖纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒、二氧化钛纳米颗粒、羟基磷灰石纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒、三氧化二铁颗粒、金纳米颗粒、三氧化二铝纳米颗粒、碳酸钙纳米颗粒、磷酸钙纳米颗粒、碳酸镁纳米颗粒、氢氧化镁纳米颗粒或银纳米颗粒中的一种或几种。
所述的聚合物选自聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸－羟基乙酸、聚乳酸－聚乙二醇、聚羟基乙酸－聚乳酸－聚乙二醇或聚己内酯－聚乙二醇中的一种或几种。
所述的药用辅料为注射用药用辅料。
所述微球的粒径为10－100 μm。
一种含阿霉素纳米药物微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）将阿霉素和药用辅料制备成纳米药物，所述纳米药物中，阿霉素的重量百分比为0.1%－90%，药用辅料的重量百分比为0%－20 %；
（2）将步骤（1）制备的纳米药物按照1:1－1:10的重量比分散在重量百分比浓度为0.5%－80%聚合物的有机溶剂混合溶液中，形成均匀的混悬液，即油包纳米药物混悬液；
（3）将步骤（2）形成的油包纳米药物混悬液加入到含重量百分比为1%－80%纳米颗粒的水混悬液或含重量百分比为1%－80%纳米颗粒和重量百分比为0.5%－5%表面活性剂的水混悬液中，进行乳化，形成纳米颗粒混悬液包油－油包纳米药物复乳；
（4）将所述纳米颗粒混悬液包油－油包纳米药物复乳转移到含重量百分比为1%－10%无机盐的水溶液中固化1－4小时；
（5）将步骤（4）所得样品进行离心，收集微球，并洗涤所得微球，之后冻干，得到表面自组装有纳米颗粒且内部含有阿霉素纳米药物的微球。
步骤（1）中所述的纳米药物的制备包括以下步骤：
将阿霉素和药用辅料溶解在水中，然后加入多孔纳米颗粒，搅拌使得阿霉素和药用辅料充分吸附在多孔纳米颗粒里，离心去除上清液，再充分洗涤，然后冻干形成纳米药物；或
将阿霉素和药用辅料溶解在水中形成药物水溶液，然后将药物水溶液转移到聚乙二醇水溶液中，充分混匀后于冰箱中预冻，之后冻干，再用二氯甲烷溶解聚乙二醇并离心除去聚乙二醇得到纳米药物。
步骤（2）中所述的有机溶剂混合溶液中还添加有重量百分比为0.1%－20%的聚乙二醇或泊洛沙姆。
步骤（2）中所述的聚合物重量百分比浓度为5%－30%，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、庚烷、氯仿或丙酮中的一种或几种。
步骤（3）中所述的纳米颗粒重量百分比浓度为20%－70%，所述的表面活性剂选自聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚山梨醇、乙基纤维素或吐温中的一种或几种。
本发明的有益效果在于：
1、本发明选择了合适的聚合物材料和制备微球的方法，制备的微球包封率高达80％以上，并且这种表面自组装有一层纳米颗粒的微球具有增强细胞黏附的作用，以及减少局部过酸和疏水材料引起的炎症及微囊化的作用。
2、采用本发明方法制备的微球，其粒径大小可以根据不同需要从1 μm到200 μm进行调控，且制备过程不污染环境。
3、本发明方法制备的微球，大大降低了药物突释，药物几乎完全释放，可以达到零级释放，释放的纳米药物可以局部高效被病变细胞摄取，从而减少药物本身的毒副作用，同时可以使药物在整个制备过程和治疗过程中保持高活性即不失活。
4、采用本发明方法制成的微球制剂，其微粒表面光滑圆整，颗粒规整无粘连，其冻干粉剂为白色细腻、疏松的粉体，不会塌陷、不粘连，再分散性良好，可以运用到其它药物缓释或控释微球的制备中。
附图说明
附图1是本发明实施例1制备所得微球的扫描电镜（SEM）照片。
附图2是本发明实施例1制备所得微球的体外释放曲线。
附图3是本发明实施例1制备所得微球的抗菌作用效果曲线。
附图4是本发明实施例1制备所得微球的抗癌作用效果曲线。
附图5是本发明实施例1制备所得微球与用S/O/W方法制备微球的体内组织相容性扫描电镜（SEM）照片。
具体实施方式
下面结合具体实施例并参照附图对本发明作详细说明。
应该理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限定本发明的保护范围。在实际应用中本领域技术人员根据本发明做出的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
需要说明的是，本发明技术方案中，所述的纳米颗粒为有机纳米颗粒或无机纳米颗粒，具体指选自聚苯乙烯纳米颗粒、交联葡聚糖纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒、二氧化钛纳米颗粒、羟基磷灰石纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒、三氧化二铁颗粒、金纳米颗粒、三氧化二铝纳米颗粒、碳酸钙纳米颗粒、磷酸钙纳米颗粒、碳酸镁纳米颗粒、氢氧化镁纳米颗粒或银纳米颗粒等中的一种或多种。
所述的聚合物选自聚己内酯（PCL）、聚乳酸（PLA）、聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）、聚乳酸－聚乙二醇（PLA－PEG）、聚羟基乙酸－聚乳酸－聚乙二醇（PLGA－PEG）或聚己内酯－聚乙二醇（PCL－PEG）中的一种或几种。
所述的药用辅料为注射用药用辅料，可以是小糖类（如蔗糖、海藻糖、葡萄糖、麦芽糖或乳糖等）、多羟基类化合物（如甘露醇、山梨醇、甘油、1,2－丙二醇、赤鲜糖醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚环氧乙烷或聚吡咯烷酮等）、多糖类化合物（如葡聚糖、海藻酸钠、壳聚糖、淀粉、纤维素或环糊精等）、氨基酸化合物（如甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、谷氨酸或组氨酸等）或无机盐类物质（如锌盐、钙盐、铜盐、镁盐或钼盐等）中的一种或任意组合。
制备微球的步骤（2）中，所述的聚合物有机溶剂混合溶液中还添加有重量百分比为0.1%－20%的聚乙二醇（PEG）或泊洛沙姆（Poloxamer）。
所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、庚烷、氯仿或丙酮中的一种或几种，其中以二氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈中的一种或几种有机溶剂为佳。
制备微球的步骤（3）中，所述的表面活性剂选自聚乙烯醇（PVA）、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、泊洛沙姆（Poloxamer）、聚山梨醇、乙基纤维素（EC）或吐温中的一种或几种。
制备微球的步骤（2）中，所述的分散方式可选择乳化、涡旋或超声等，分散时间优选为1－5分钟。
制备微球的步骤（3）中，所述的加入方式可选择滴加、一次性加入、喷雾方式加入或倒入等；所述的乳化方式可选择乳化、涡旋或超声等，乳化时间为0.1－5分钟。
制备微球的步骤（4）中，所述的无机盐可选自氯化钠、氯化钾、硝酸钾或碳酸钠等；所述的转移方式可为滴加、一次性加入、喷雾方式加入或倒入等。
制备微球的步骤（5）中，洗涤时可采用水、乙醇或乙醇－水混合液洗涤3－5次。
实施例1
载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）微球的制备，包括如下步骤：
（1）取20 mg阿霉素溶解到0.5 ml的水中，然后和多孔二氧化硅纳米颗粒20 mg搅拌24小时，使得阿霉素充分吸附在多孔的二氧化硅纳米颗粒里，离心去除上清液，再充分洗涤3次，然后冻干形成阿霉素纳米药物；
（2）把上述阿霉素纳米药物和浓度为20%（w/w）的PLGA的二氯甲烷溶液按照重量比1:9混合并超声5分钟形成均匀的混悬液，即油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液；
（3）把步骤（2）所得油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液滴加到50 ml浓度为10%（w/w）的银纳米颗粒水混悬液中，搅拌5分钟形成纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳；
（4）把步骤（3）所得的纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳滴加到1000 ml浓度为5％（w/w）的氯化钠水溶液中固化2小时；
（5）把步骤（4）所得样品进行离心，收集微球，并用水洗涤3次，冻干后得到载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）微球。
本实施例所制得的微球中，药物的重量百分比为0.35%，纳米颗粒的重量百分比为96%，聚合物的重量百分比为3.65%，药用辅料的重量百分比为0%。
对本实施例制备的载有阿霉素的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）微球进行形貌表征、释放曲线测试、抗菌测试、抗癌测试及在体内组织相容性测试，并将其抗菌性、抗癌性及组织相容性与用S/O/W方法（详见：李志平，李云富，张振亚，刘燕，曲燕燕，梅兴国，干扰素A-2b缓释微球的制备及影响因素考察，军事医学科学院院刊，2007，31(5)：451-455）制备的微球进行对比，其中抗癌作用的测试条件为：一次给药，总剂量与对照组水溶液组每天一次的共15天的总剂量相同；组织相容性测试中，以微球注射部位出现纤维化的时间为标准计算时间。
图1是本实施例中载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）微球的扫描电镜（SEM）照片，其中，A为微球的扫描电镜图，B为微球的表面放大图，从图中可以看出，所制备的微球形态好，其表面自组装有一层银纳米颗粒，粒径在1－50 μm。图2是本实施例中载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）微球的体外释放曲线，从图中可以看出，所制备的微球几乎达到100%的药物释放率，突释非常小，几乎完全释放，基本可以达到零级释放，其体外释放性能符合要求。微球中阿霉素相对于其原始投加量的包封率为92.0%（计算方法为：实际包封在微球的药/投入的药量×100%=药物的包封率）。图3是本实施例中载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）微球的抗菌作用曲线，所制备微球的抗菌效果从图中看，其抗菌作用比对照组的好。图4是本实施例中载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）微球的抗癌作用曲线，所制备微球的抗癌作用效果比对照组的好，本实施例制备的微球约为100%，而对照组仅为80%。图5是本实施例中载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）微球的相容性扫描电镜（SEM）照片，可看出用S/O/W方法制备的微球（图5A）在治疗后的3－6个月出现纤维化组织；而本实施例用N/O/N方法制备的微球（图5B）在治疗一年后也没有纤维组织的出现，即注射部位的微囊化不出现，从而克服了微囊化的产生。
以本实施例方法制备的小分子药物微球可以用于需要长期治疗的疾病，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤的血管栓塞等。这种方法制备的微球包封率高，可以达到80％以上，且这种表面具有纳米颗粒的微球，由于表面亲水性材料的组织相容性比疏水性材料的好，具有增强细胞黏附、减少局部过酸和疏水材料引起的炎症及微囊化的作用。
实施例2
载有阿霉素纳米药物的聚己内酯（PCL）微球的制备，包括如下步骤：
（1）取20 mg阿霉素溶解到0.5 ml的水中，然后和多孔二氧化钛纳米颗粒20 mg搅拌24小时，使得阿霉素充分吸附在多孔的二氧化钛纳米颗粒里，离心去除上清液，再充分洗涤3次，然后冻干形成阿霉素纳米药物；
（2）把上述阿霉素纳米药物和浓度为0.5%（w/w）的PCL的乙酸乙酯溶液按照重量比1:10混合并超声5分钟形成均匀的混悬液，即油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液；
（3）把步骤（2）所得油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液滴加到50 ml含10%（w/w）银纳米颗粒和1%（w/w）聚乙烯醇（PVA）表面活性剂的水混悬液中，搅拌5分钟形成纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳；
（4）把步骤（3）所得的纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳滴加到1000 ml浓度为1％（w/w）的氯化钾水溶液中固化3小时；
（5）把步骤（4）所得样品进行离心，收集微球，并用水洗涤3次，冻干后得到载有阿霉素纳米药物的聚己内酯（PCL）微球。
本实施例所得的微球中，药物的重量百分比为0.47%，纳米颗粒的重量百分比为83%，聚合物的重量百分比为16.53%，药用辅料的重量百分比为0%。
本实施例中载有阿霉素纳米药物的聚己内酯（PCL）微球形态好，其表面自组装有一层银纳米颗粒，粒径在1－100 μm。微球的药物体外释放率几乎达到100%，突释非常小，几乎完全释放，基本可以达到零级释放，其体外释放性能符合要求。微球中阿霉素相对于其原始投加量的包封率为93.5%（计算方法为：实际包封在微球的药/投入的药量×100%=药物的包封率）。所制备微球的抗菌、抗癌效果较好，另外，采用N/O/N方法制备的微球在治疗一年后也没有纤维组织的出现，即注射部位的微囊化不出现，从而克服了微囊化的产生。
实施例3
载有阿霉素纳米药物的聚乳酸（PLA）微球的制备，包括如下步骤：
（1）取10 mg阿霉素和10 mg葡聚糖溶解到0.4 ml的水中形成药物水溶液，然后把上述溶液转移到3.2 ml浓度为5%（w/w）的聚乙二醇（PEG8000）水溶液中，充分混匀，然后在－80℃冰箱预冻12小时，再用冻干机冻干，然后用二氯甲烷溶解PEG并离心除去PEG得到阿霉素纳米药物；
（2）把上述阿霉素纳米药物和浓度为30%（w/w）的PLA的乙腈溶液按照重量比为1:8混合，并超声1分钟形成均匀的混悬液，即油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液；
（3）把步骤（2）所得油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液滴加到40 ml浓度为20%（w/w）的羟基磷灰石纳米颗粒水混悬液中并超声0.1分钟形成纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳；
（4）把步骤（3）所得的纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳滴加到浓度为10％（w/w）的氯化钠水溶液中固化4小时；
（5）把步骤（4）所得样品进行离心，收集微球，并用乙醇洗涤5次，冻干后得到载有阿霉素纳米药物的聚乳酸（PLA）微球。
本实施例中所制得微球中，药物的重量百分比为0.17%，纳米颗粒的重量百分比为84.45%，聚合物的重量百分比为15.17%，药用辅料的重量百分比为0.21%。
本实施例中载有阿霉素纳米药物的聚乳酸（PLA）微球形态好，其表面自组装有一层羟基磷灰石纳米颗粒，粒径在5－50 μm。微球的药物体外释放率几乎达到100%，突释非常小，几乎完全释放，基本可以达到零级释放，其体外释放性能符合要求。微球中阿霉素相对于其原始投加量的包封率为92.9%（计算方法为：实际包封在微球的药/投入的药量×100%=药物的包封率）。所制备微球的抗菌、抗癌效果较好，另外，采用N/O/N方法制备的微球在治疗一年后也没有纤维组织的出现，即注射部位的微囊化不出现，从而克服了微囊化的产生。由于纳米颗粒在材料降解产生的酸可以与羟基磷灰石纳米颗粒发生反应，从而中和酸，以保证微球的内环境相对稳定，可以使小分子药物在整个制备过程和治疗过程中保持高活性，即不失活。
实施例4
载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－聚乙二醇（PLA－PEG）微球的制备，包括如下步骤：
（1）取10 mg阿霉素和10 mg纤维素溶解到0.4 ml的水中形成药物水溶液，然后把上述溶液转移到3.2 ml浓度为5%（w/w）的聚乙二醇（PEG8000）水溶液中，充分混匀，然后在－80℃冰箱预冻12小时，再用冻干机冻干，然后用二氯甲烷溶解PEG并离心除去PEG得到阿霉素纳米药物；
（2）把上述阿霉素纳米药物和浓度为5%（w/w）的PLA－PEG的二氯甲烷溶液按照重量比为1:5混合，并超声1分钟形成均匀的混悬液，即油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液；
（3）把步骤（2）所得油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液滴加到40 ml含有20%（w/w）羟基磷灰石纳米颗粒和0.5%（w/w）聚乙二醇（PEG）表面活性剂的水混悬液中并超声0.1分钟形成纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳；
（4）把步骤（3）所得的纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳滴加到浓度为5％（w/w）的氯化钠水溶液中固化1小时；
（5）把步骤（4）所得样品进行离心，收集微球，并用乙醇水溶液洗涤5次，冻干后得到载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－聚乙二醇（PLA－PEG）微球。
本实施例中所制得微球中，药物的重量百分比为0.17%，纳米颗粒的重量百分比为74.15%，聚合物的重量百分比为25.47%，药用辅料的重量百分比为0.21%。
本实施例中载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－聚乙二醇（PLA－PEG）微球形态好，其表面自组装有一层羟基磷灰石纳米颗粒，粒径在2－180 μm。微球的药物体外释放率几乎达到100%，突释非常小，几乎完全释放，基本可以达到零级释放，其体外释放性能符合要求。微球中阿霉素相对于其原始投加量的包封率为94.7%（计算方法为：实际包封在微球的药/投入的药量×100%=药物的包封率）。所制备微球的抗菌、抗癌效果较好，另外，采用N/O/N方法制备的微球在治疗一年后也没有纤维组织的出现，即注射部位的微囊化不出现，从而克服了微囊化的产生。由于纳米颗粒在材料降解产生的酸可以与羟基磷灰石纳米颗粒发生反应，从而中和酸，以保证微球的内环境相对稳定，可以使小分子药物在整个制备过程和治疗过程中保持高活性，即不失活。
实施例5
载有阿霉素纳米药物的聚羟基乙酸－聚乳酸－聚乙二醇（PLGA－PEG）微球的制备，包括如下步骤：
（1）将5 mg阿霉素和5 mg甘氨酸溶解到0.2 ml的水中形成药物水溶液，然后把上述溶液转移到3.2 ml的浓度为5%（w/w）的聚乙二醇（PEG8000）水溶液中，充分混匀，然后在－80℃冰箱预冻12小时，再用冻干机冻干，然后用二氯甲烷溶解PEG并离心除去PEG得到阿霉素纳米药物；
（2）把上述阿霉素纳米药物和浓度为80%（w/w）的PLGA－PEG的乙腈溶液按照重量比为1:1混合并超声1分钟形成均匀的混悬液，即油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液；
（3）把步骤（2）所得油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液滴加到4 ml浓度为20%（w/w）的二氧化钛纳米颗粒水混悬液中并超声2分钟形成纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳；
（4）把步骤（3）所得的纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳滴加到1000 ml浓度为10％（w/w）的氯化钠水溶液中固化4小时；
（5）把步骤（4）所得样品进行离心，收集微球，并用水洗涤4次，冻干后得到载有阿霉素纳米药物的聚羟基乙酸－聚乳酸－聚乙二醇（PLGA－PEG）微球。
本实施例中所得微球中，药物的重量百分比为0.51%，纳米颗粒的重量百分比为89.89%，聚合物的重量百分比为9.04%，药用辅料的重量百分比为0.56%。
本实施例中载有阿霉素纳米药物的聚羟基乙酸－聚乳酸－聚乙二醇（PLGA－PEG）微球形态好，其表面自组装有一层二氧化钛纳米颗粒，粒径在1－200 μm。微球的药物体外释放率几乎达到100%，突释非常小，几乎完全释放，基本可以达到零级释放，其体外释放性能符合要求。微球中阿霉素相对于其原始投加量的包封率为96.0%（计算方法为：实际包封在微球的药/投入的药量×100%=药物的包封率）。所制备微球的抗菌、抗癌效果较好，另外，采用N/O/N方法制备的微球在治疗一年后也没有纤维组织的出现，即注射部位的微囊化不出现，从而克服了微囊化的产生。由于纳米颗粒在材料降解产生的酸可以与二氧化钛纳米颗粒发生反应，从而中和酸，以保证微球的内环境相对稳定，可以使小分子药物在整个制备过程和治疗过程中保持高活性，即不失活。
实施例6
载有阿霉素纳米药物的聚己内酯－聚乙二醇（PCL－PEG）微球的制备，包括如下步骤：
（1）将5 mg阿霉素和5 mg甘油溶解到0.2 ml的水中形成药物水溶液，然后把上述溶液转移到3.2 ml的浓度为5%（w/w）的聚乙二醇（PEG8000）水溶液中，充分混匀，然后在－80℃冰箱预冻12小时，再用冻干机冻干，然后用二氯甲烷溶解PEG并离心除去PEG得到阿霉素纳米药物；
（2）把上述阿霉素纳米药物和浓度为10%（w/w）的PCL－PEG的庚烷溶液按照重量比为1:8混合并超声1分钟形成均匀的混悬液，即油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液，庚烷溶液中还含有0.1%（w/w）的泊洛沙姆；
（3）把步骤（2）所得油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液滴加到4 ml含50%（w/w）二氧化钛纳米颗粒和5%（w/w）聚乙烯吡咯烷酮表面活性剂的水混悬液中并超声2分钟形成纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳；
（4）把步骤（3）所得的纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳滴加到1000 ml浓度为8％（w/w）的氯化钠水溶液中固化4小时；
（5）把步骤（4）所得样品进行离心，收集微球，并用乙醇洗涤4次，冻干后得到载有阿霉素纳米药物的聚己内酯－聚乙二醇（PCL－PEG）微球。
本实施例中所得微球中，药物的重量百分比为0.51%，纳米颗粒的重量百分比为49.89 %，聚合物的重量百分比为49.04 %，药用辅料的重量百分比为0.56%。
本实施例中载有阿霉素纳米药物的聚己内酯－聚乙二醇（PCL－PEG）微球形态好，其表面自组装有一层二氧化钛纳米颗粒，粒径在10－100 μm。微球的药物体外释放率几乎达到100%，突释非常小，几乎完全释放，基本可以达到零级释放，其体外释放性能符合要求。微球中阿霉素相对于其原始投加量的包封率为95.8%（计算方法为：实际包封在微球的药/投入的药量×100%=药物的包封率）。所制备微球的抗菌、抗癌效果较好，另外，采用N/O/N方法制备的微球在治疗一年后也没有纤维组织的出现，即注射部位的微囊化不出现，从而克服了微囊化的产生。由于纳米颗粒在材料降解产生的酸可以与二氧化钛纳米颗粒发生反应，从而中和酸，以保证微球的内环境相对稳定，可以使小分子药物在整个制备过程和治疗过程中保持高活性，即不失活。
实施例7
载有阿霉素纳米药物的聚己内酯（PCL）和聚乳酸（PLA）微球的制备，包括如下步骤：
（1）将5 mg阿霉素和5 mg葡聚糖溶解到0.2 ml的水中形成药物水溶液，然后把上述溶液转移到3.2 ml的浓度为5%（w/w）的聚乙二醇（PEG8000）水溶液中，充分混匀，然后在－80℃冰箱预冻12小时，再用冻干机冻干，然后用二氯甲烷溶解PEG并离心除去PEG得到阿霉素纳米药物；
（2）把上述阿霉素纳米药物和浓度为10%（w/w）的PCL和10%（w/w）PLA的氯仿溶液按照重量比为1:9混合并超声1分钟形成均匀的混悬液，即油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液；
（3）把步骤（2）所得油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液滴加到5 ml浓度为20%（w/w）的羟基磷灰石纳米颗粒水混悬液中并搅拌5分钟形成纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳；
（4）把步骤（3）所得的纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳滴加到1000 ml浓度为1％（w/w）的氯化钠水溶液中固化1小时；
（5）把步骤（4）所得样品进行离心，收集微球，并用水洗涤3次，冻干后得到载有阿霉素纳米药物的聚己内酯（PCL）和聚乳酸（PLA）微球。
本实施例中所得微球中，药物的重量百分比为0.30%，纳米颗粒的重量百分比为71.79%，聚合物的重量百分比为27.55%，药用辅料的重量百分比为0.36%。
本实施例中载有阿霉素纳米药物的聚己内酯（PCL）和聚乳酸（PLA）微球形态好，其表面自组装有一层羟基磷灰石纳米颗粒，粒径在15－180 μm。微球的药物体外释放率几乎达到100%，突释非常小，几乎完全释放，基本可以达到零级释放，其体外释放性能符合要求。微球中阿霉素相对于其原始投加量的包封率为93.2%（计算方法为：实际包封在微球的药/投入的药量×100%=药物的包封率）。所制备微球的抗菌、抗癌效果较好，另外，采用N/O/N方法制备的微球在治疗一年后也没有纤维组织的出现，即注射部位的微囊化不出现，从而克服了微囊化的产生。由于纳米颗粒在材料降解产生的酸可以与羟基磷灰石纳米颗粒发生反应，从而中和酸，以保证微球的内环境相对稳定，可以使小分子药物在整个制备过程和治疗过程中保持高活性，即不失活。
实施例8
载有阿霉素纳米药物的聚己内酯（PCL）和聚羟基乙酸－聚乳酸－聚乙二醇（PLGA－PEG）微球的制备，包括如下步骤：
（1）将5 mg阿霉素和5 mg山梨醇溶解到0.2 ml的水中形成药物水溶液，然后把上述溶液转移到3.2 ml的浓度为5%（w/w）的聚乙二醇（PEG8000）水溶液中，充分混匀，然后在－80℃冰箱预冻12小时，再用冻干机冻干，然后用二氯甲烷溶解PEG并离心除去PEG得到阿霉素纳米药物；
（2）把上述阿霉素纳米药物和浓度为20%（w/w）的PCL和60%（w/w）的PLGA－PEG的丙酮溶液按照重量比为1:2混合并超声2分钟形成均匀的混悬液，即油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液；
（3）把步骤（2）所得油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液滴加到5 ml含有40%（w/w）羟基磷灰石纳米颗粒和5%（w/w）泊洛沙姆表面活性剂的水混悬液中并搅拌5分钟形成纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳；
（4）把步骤（3）所得的纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳滴加到1000 ml浓度为1％（w/w）的氯化钠水溶液中固化2小时；
（5）把步骤（4）所得样品进行离心，收集微球，并用水洗涤3次，冻干后得到载有阿霉素纳米药物的聚己内酯（PCL）和聚羟基乙酸－聚乳酸－聚乙二醇（PLGA－PEG）微球。
本实施例中所得微球中，药物的重量百分比为0.36%，纳米颗粒的重量百分比为41.79%，聚合物的重量百分比为57.49%，药用辅料的重量百分比为0.36%。
本实施例中载有阿霉素纳米药物的聚己内酯（PCL）和聚羟基乙酸－聚乳酸－聚乙二醇（PLGA－PEG）微球形态好，其表面自组装有一层羟基磷灰石纳米颗粒，粒径在10－100 μm。微球的药物体外释放率几乎达到100%，突释非常小，几乎完全释放，基本可以达到零级释放，其体外释放性能符合要求。微球中阿霉素相对于其原始投加量的包封率为89.8%（计算方法为：实际包封在微球的药/投入的药量×100%=药物的包封率）。所制备微球的抗菌、抗癌效果较好，另外，采用N/O/N方法制备的微球在治疗一年后也没有纤维组织的出现，即注射部位的微囊化不出现，从而克服了微囊化的产生。由于纳米颗粒在材料降解产生的酸可以与羟基磷灰石纳米颗粒发生反应，从而中和酸，以保证微球的内环境相对稳定，可以使小分子药物在整个制备过程和治疗过程中保持高活性，即不失活。
实施例9
载有阿霉素纳米药物的聚己内酯（PCL）微球的制备，包括如下步骤：
（1）将5 mg阿霉素和5 mg葡聚糖溶解到0.2 ml的水中形成药物水溶液，然后把上述溶液转移到3.2 ml的浓度为5%（w/w）的聚乙二醇（PEG8000）水溶液中，充分混匀，然后在－80℃冰箱预冻12小时，再用冻干机冻干，然后用二氯甲烷溶解PEG并离心除去PEG得到阿霉素纳米药物；
（2）把上述阿霉素纳米药物和浓度为20%（w/w）的PCL的乙腈溶液按照重量比为1:9混合并超声5分钟形成均匀的混悬液，即油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液，乙腈溶液中还含有20%（w/w）的聚乙二醇；
（3）把步骤（2）所得油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液滴加到1 ml浓度为70%（w/w）的羟基磷灰石纳米颗粒水混悬液中并搅拌5分钟形成纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳；
（4）把步骤（3）所得的纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳滴加到1000 ml浓度为5％（w/w）的氯化钠水溶液中固化2小时；
（5）把步骤（4）所得样品进行离心，收集微球，并用乙醇洗涤3次，冻干后得到载有阿霉素纳米药物的聚己内酯（PCL）微球。
本实施例中所得微球中，药物的重量百分比为0.70%，纳米颗粒的重量百分比为44.03%，聚合物的重量百分比为54.72%，药用辅料的重量百分比为0.55%。
本实施例中载有阿霉素纳米药物的聚己内酯（PCL）微球形态好，其表面自组装有一层羟基磷灰石纳米颗粒，粒径在10－190 μm。微球的药物体外释放率几乎达到100%，突释非常小，几乎完全释放，基本可以达到零级释放，其体外释放性能符合要求。微球中阿霉素相对于其原始投加量的包封率为91.8%（计算方法为：实际包封在微球的药/投入的药量×100%=药物的包封率）。所制备微球的抗菌、抗癌效果较好，另外，采用N/O/N方法制备的微球在治疗一年后也没有纤维组织的出现，即注射部位的微囊化不出现，从而克服了微囊化的产生。由于纳米颗粒在材料降解产生的酸可以与羟基磷灰石纳米颗粒发生反应，从而中和酸，以保证微球的内环境相对稳定，可以使小分子药物在整个制备过程和治疗过程中保持高活性，即不失活。
实施例10
载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）微球的制备，包括如下步骤：
（1）将5 mg阿霉素和5 mg葡聚糖溶解到0.2 ml的水中形成药物水溶液，然后把上述溶液转移到3.2 ml的浓度为5%（w/w）的聚乙二醇（PEG8000）水溶液中，充分混匀，然后在－80℃冰箱预冻12小时，再用冻干机冻干，然后用二氯甲烷溶解PEG并离心除去PEG得到阿霉素纳米药物；
（2）把上述阿霉素纳米药物和浓度为20%（w/w）的PLGA的二氯甲烷-乙酸乙酯（1:1，v/v）溶液按照重量比为1:9混合并超声5分钟形成均匀的混悬液，即油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液，二氯甲烷-乙酸乙酯溶液中还含有0.1%（w/w）的聚乙二醇；
（3）把步骤（2）所得油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液滴加到1 ml含有20%（w/w）羟基磷灰石纳米颗粒和2%（w/w）聚山梨醇表面活性剂的水混悬液中并搅拌5分钟形成纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳；
（4）把步骤（3）所得的纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳滴加到1000 ml浓度为5％（w/w）的氯化钠水溶液中固化2小时；
（5）把步骤（4）所得样品进行离心，收集微球，并用水洗涤3次，冻干后得到载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）微球。
本实施例中所得微球中，药物的重量百分比为1.70%，纳米颗粒的重量百分比为43.03%，聚合物的重量百分比为54.12%，药用辅料的重量百分比为1.15%。
本实施例中载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）微球形态好，其表面自组装有一层羟基磷灰石纳米颗粒，粒径在15－190 μm。微球的药物体外释放率几乎达到100%，突释非常小，几乎完全释放，基本可以达到零级释放，其体外释放性能符合要求。微球中阿霉素相对于其原始投加量的包封率为89.9%（计算方法为：实际包封在微球的药/投入的药量×100%=药物的包封率）。所制备微球的抗菌、抗癌效果较好，另外，采用N/O/N方法制备的微球在治疗一年后也没有纤维组织的出现，即注射部位的微囊化不出现，从而克服了微囊化的产生。由于纳米颗粒在材料降解产生的酸可以与羟基磷灰石纳米颗粒发生反应，从而中和酸，以保证微球的内环境相对稳定，可以使小分子药物在整个制备过程和治疗过程中保持高活性，即不失活。
实施例11
载有阿霉素纳米药物的聚羟基乙酸－聚乳酸－聚乙二醇（PLGA－PEG）微球的制备，包括如下步骤：
（1）取20 mg阿霉素溶解到0.5 ml的水中，然后和20 mg多孔二氧化硅纳米颗粒搅拌24小时，使得阿霉素充分吸附在多孔的二氧化硅纳米颗粒里，离心去除上清液，再充分洗涤3次，然后冻干形成阿霉素纳米药物；
（2）把上述阿霉素纳米药物和浓度为20%（w/w）的PLGA－PEG的二氯甲烷溶液按照重量比1:9混合并超声5分钟形成均匀的混悬液，即油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液；
（3）把步骤（2）所得油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液滴加到50 ml浓度为10%（w/w）的银纳米颗粒水混悬液中并搅拌5分钟形成纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳；
（4）把步骤（3）所得的纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳滴加到1000 ml浓度为5％（w/w）的氯化钠水溶液中固化2小时；
（5）把步骤（4）所得样品进行离心，收集微球，并用水洗涤3次，冻干后得到载有阿霉素纳米药物的聚羟基乙酸－聚乳酸－聚乙二醇（PLGA－PEG）微球。
本实施例中所得微球中，药物的重量百分比为0.35%，纳米颗粒的重量百分比为96%，聚合物的重量百分比为3.65%，药用辅料的重量百分比为0%。
本实施例中载有阿霉素纳米药物的聚羟基乙酸－聚乳酸－聚乙二醇（PLGA－PEG）微球形态好，其表面自组装有一层银纳米颗粒，粒径在20－170 μm。微球的药物体外释放率几乎达到100%，突释非常小，几乎完全释放，基本可以达到零级释放，其体外释放性能符合要求。微球中阿霉素相对于其原始投加量的包封率为92.9%（计算方法为：实际包封在微球的药/投入的药量×100%=药物的包封率）。所制备微球的抗菌、抗癌效果较好，另外，采用N/O/N方法制备的微球在治疗一年后也没有纤维组织的出现，即注射部位的微囊化不出现，从而克服了微囊化的产生。
实施例12
载有阿霉素纳米药物的聚羟基乙酸－聚乳酸－聚乙二醇（PLGA－PEG）微球的制备，包括如下步骤：
（1）取45 mg阿霉素溶解到0.5 ml的水中形成药物水溶液，然后和20 mg多孔二氧化硅纳米颗粒搅拌24小时，使得阿霉素充分吸附在多孔的二氧化硅纳米颗粒里，离心去除上清液，再充分洗涤3次，然后冻干形成阿霉素纳米药物；
（2）把上述阿霉素纳米药物和浓度为20%的PLGA－PEG的二氯甲烷溶液按照重量比1:10混合并超声5分钟形成均匀的混悬液，即油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液，二氯甲烷溶液中还含有20%（w/w）的泊洛沙姆；
（3）把步骤（2）所得油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液滴加到50 ml含浓度为10%（w/w）银纳米颗粒和5％（w/w）乙基纤维素表面活性剂的水混悬液中并搅拌5分钟形成纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳；
（4）把步骤（3）所得的纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳滴加到1000 ml浓度为5％（w/w）的氯化钠水溶液中固化2小时；
（5）把步骤（4）所得样品进行离心，收集微球，并用水洗涤3次，冻干后得到载有阿霉素纳米药物的聚羟基乙酸－聚乳酸－聚乙二醇（PLGA－PEG）微球。
本实施例中所得微球中，药物的重量百分比为14.5%，纳米颗粒的重量百分比为60.18%，聚合物的重量百分比为 25.32%，药用辅料的重量百分比为0%。
本实施例中载有阿霉素纳米药物的聚羟基乙酸－聚乳酸－聚乙二醇（PLGA－PEG）微球形态好，其表面自组装有一层银纳米颗粒，粒径在1－190 μm。微球的药物体外释放率几乎达到100%，突释非常小，几乎完全释放，基本可以达到零级释放，其体外释放性能符合要求。微球中阿霉素相对于其原始投加量的包封率为92.6%（计算方法为：实际包封在微球的药/投入的药量×100%=药物的包封率）。所制备微球的抗菌、抗癌效果较好，另外，采用N/O/N方法制备的微球在治疗一年后也没有纤维组织的出现，即注射部位的微囊化不出现，从而克服了微囊化的产生。
实施例13
载有阿霉素纳米药物的聚己内酯－聚乙二醇（PCL－PEG）微球的制备，包括如下步骤：
（1）取20 mg阿霉素溶解到0.5 ml的水中，然后和20 mg多孔二氧化硅纳米颗粒搅拌24小时，使得阿霉素充分吸附在多孔的二氧化硅纳米颗粒里，离心去除上清液，再充分洗涤3次，然后冻干形成阿霉素纳米药物；
（2）把上述阿霉素纳米药物和浓度为30%（w/w）的PCL－PEG的二氯甲烷溶液按照重量比为1:9混合并超声1.5分钟形成均匀的混悬液，即油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液；
（3）把步骤（2）的油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液滴加到1 ml浓度为60%（w/w）羟基磷灰石纳米颗粒和1%（w/w）吐温表面活性剂的水混悬液中并搅拌5分钟形成纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳；
（4）把步骤（3）所得的纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳滴加到1000 ml浓度为5％（w/w）的氯化钾水溶液中固化2小时；
（5）把步骤（4）所得样品进行离心，收集微球，并用水洗涤5次，冻干后得到载有阿霉素纳米药物的聚己内酯－聚乙二醇（PCL－PEG）微球。
本实施例中所得微球中，药物的重量百分比为1.29%，纳米颗粒的重量百分比为51.72%，聚合物的重量百分比为46.99%，药用辅料的重量百分比为0%。
本实施例中载有阿霉素纳米药物的聚己内酯－聚乙二醇（PCL－PEG）微球形态好，其表面自组装有一层羟基磷灰石纳米颗粒，粒径在10－190 μm。微球的药物体外释放率几乎达到100%，突释非常小，几乎完全释放，基本可以达到零级释放，其体外释放性能符合要求。微球中阿霉素相对于其原始投加量的包封率为94.1%（计算方法为：实际包封在微球的药/投入的药量×100%=药物的包封率）。所制备微球的抗菌、抗癌效果较好，另外，采用N/O/N方法制备的微球在治疗一年后也没有纤维组织的出现，即注射部位的微囊化不出现，从而克服了微囊化的产生。由于纳米颗粒在材料降解产生的酸可以与羟基磷灰石纳米颗粒发生反应，从而中和酸，以保证微球的内环境相对稳定，可以使小分子药物在整个制备过程和治疗过程中保持高活性，即不失活。
实施例14
载有阿霉素纳米药物的聚己内酯－聚乙二醇（PCL－PEG）微球的制备，包括如下步骤：
（1）将 5 mg阿霉素和10 mg葡聚糖溶解到0.2 ml的水中形成药物水溶液，然后把多孔三氧化铝纳米颗粒20 mg加入上述溶液中搅拌24小时，使得阿霉素及葡聚糖充分吸附在多孔的三氧化铝纳米颗粒里，离心去除上清液，再充分洗涤3次，然后冻干形成阿霉素纳米药物；
（2）把上述阿霉素纳米药物和含有浓度为15%（w/w）的PCL－PEG的二氯甲烷溶液按照重量比为1:1混合并超声1.5分钟形成均匀混悬液，即油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液，二氯甲烷溶液中还含有10%（w/w）的泊洛沙姆；
（3）把步骤（2）的油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液滴加到1 ml含有浓度为80%（w/w）交联葡聚糖纳米颗粒和0.5％（w/w）聚乙烯醇（PVA）表面活性剂的水混悬液中并搅拌5分钟形成纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳；
（4）把步骤（3）所得纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳滴加到1000 ml浓度为5％（w/w）的氯化钠水溶液中固化2小时；
（5）把步骤（4）所得样品进行离心，收集微球，并用乙醇洗涤5次，冻干后得到载有阿霉素纳米药物的聚己内酯－聚乙二醇（PCL－PEG）微球。
本实施例中所得微球中，药物的重量百分比为6.15%，纳米颗粒的重量百分比为61.54%，聚合物的重量百分比为7.69%，药用辅料的重量百分比为24.62%。
本实施例中载有阿霉素纳米药物的聚己内酯－聚乙二醇（PCL－PEG）微球形态好，其表面自组装有一层交联葡聚糖纳米颗粒，粒径在5－170 μm。微球的药物体外释放率几乎达到100%，突释非常小，几乎完全释放，基本可以达到零级释放，其体外释放性能符合要求。微球中阿霉素相对于其原始投加量的包封率为91.8%（计算方法为：实际包封在微球的药/投入的药量×100%=药物的包封率）。所制备微球的抗菌、抗癌效果较好，另外，采用N/O/N方法制备的微球在治疗一年后也没有纤维组织的出现，即注射部位的微囊化不出现，从而克服了微囊化的产生。
实施例15
载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）和聚乳酸（PLA）微球的制备，包括如下步骤：
（1）取20 mg阿霉素溶解到0.5 ml的水中，然后和20 mg多孔二氧化硅纳米颗粒搅拌24小时，使得阿霉素充分吸附在多孔的二氧化硅纳米颗粒里，离心去除上清液，再充分洗涤3次，然后冻干形成阿霉素纳米药物；
（2）把上述阿霉素纳米药物和浓度为12.5%（w/w）的PLGA的二氯甲烷溶液按照重量比为1:4混合并搅拌2.5分钟，形成均匀的混悬液，再把1.6 ml浓度为12.5%（w/w）的PLA的乙酸乙酯溶液加到上述混悬液中，再搅拌2分钟形成均匀混悬液，即油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液；
（3）把步骤（2）的油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液滴加到2 ml含浓度为10%（w/w）羟基磷灰石纳米颗粒和2％（w/w）聚乙二醇表面活性剂的水混悬液中并超声0.5分钟形成纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳；
（4）把步骤（3）所得的纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳滴加到1000 ml浓度为5％（w/w）的氯化钾水溶液中固化2小时；
（5）把步骤（4）所得样品进行离心，收集微球，并用水洗涤3次，冻干后得到载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）和聚乳酸（PLA）微球。
本实施例中所得微球中，药物的重量百分比为1.58%，纳米颗粒的重量百分比为60.20%，聚合物的重量百分比为38.22%，药用辅料的重量百分比为0%。
本实施例中载有阿霉素纳米药物的聚己内酯－聚乙二醇（PCL－PEG）和聚乳酸（PLA）微球形态好，其表面自组装有一层羟基磷灰石纳米颗粒，粒径在5－160 μm。微球的药物体外释放率几乎达到100%，突释非常小，几乎完全释放，基本可以达到零级释放，其体外释放性能符合要求。微球中阿霉素相对于其原始投加量的包封率为93.8%（计算方法为：实际包封在微球的药/投入的药量×100%=药物的包封率）。所制备微球的抗菌、抗癌效果较好，另外，采用N/O/N方法制备的微球在治疗一年后也没有纤维组织的出现，即注射部位的微囊化不出现，从而克服了微囊化的产生。由于纳米颗粒在材料降解产生的酸可以与羟基磷灰石纳米颗粒发生反应，从而中和酸，以保证微球的内环境相对稳定，可以使小分子药物在整个制备过程和治疗过程中保持高活性，即不失活。
实施例16
载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）微球的制备，包括如下步骤：
（1）取0.5 mg阿霉素溶解到0.5 ml的水中形成药物水溶液，然后和20 mg多孔二氧化硅纳米颗粒搅拌24小时，使得阿霉素充分吸附在多孔的二氧化硅纳米颗粒里，离心去除上清液，再充分洗涤3次，然后冻干形成阿霉素纳米药物；
（2）把上述阿霉素纳米药物和浓度为20%（w/w）的PLGA的二氯甲烷溶液按照重量比1:9混合并超声5分钟形成均匀的混悬液，即油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液，二氯甲烷溶液中还含有10%（w/w）的聚乙二醇；
（3）把步骤（2）所得油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液滴加到50 ml含有10%（w/w）银纳米颗粒和2％（w/w）聚乙烯吡咯烷酮表面活性剂的水混悬液中并搅拌5分钟形成纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳；
（4）把步骤（3）所得的纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳滴加到1000 ml浓度为5％（w/w）的氯化钠水溶液中固化2小时；
（5）把步骤（4）所得样品进行离心，收集微球，并用水洗涤3次，冻干后得到载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）微球。
本实施例中所得微球中，药物的重量百分比为4.17%，纳米颗粒的重量百分比为35.71%，聚合物的重量百分比为 60.12%，药用辅料的重量百分比为0%。
本实施例中载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）微球形态好，其表面自组装有一层银纳米颗粒，粒径在1－150 μm。微球的药物体外释放率几乎达到100%，突释非常小，几乎完全释放，基本可以达到零级释放，其体外释放性能符合要求。微球中阿霉素相对于其原始投加量的包封率为90.9%（计算方法为：实际包封在微球的药/投入的药量×100%=药物的包封率）。所制备微球的抗菌、抗癌效果较好，另外，采用N/O/N方法制备的微球在治疗一年后也没有纤维组织的出现，即注射部位的微囊化不出现，从而克服了微囊化的产生。
实施例17
载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）微球的制备，包括如下步骤：
（1）取0.01 mg阿霉素溶解到0.1 ml的水中形成药物水溶液，然后和20 mg多孔二氧化硅纳米颗粒搅拌24小时，使得阿霉素充分吸附在多孔的二氧化硅纳米颗粒里，离心去除上清液，再充分洗涤3次，然后冻干形成阿霉素纳米药物；
（2）把上述阿霉素纳米药物和浓度为10%（w/w）的PLGA的二氯甲烷溶液按照重量比1:10混合并超声5分钟形成均匀的混悬液，即油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液，二氯甲烷溶液中还含有1%（w/w）的聚乙二醇；
（3）把步骤（2）所得油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液滴加到0.1 ml浓度为1%（w/w）银纳米颗粒和2％（w/w）乙基纤维素表面活性剂的水混悬液中并搅拌5分钟形成纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳；
（4）把步骤（3）所得的纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳滴加到1000 ml浓度为5％（w/w）的氯化钠水溶液中固化2小时；
（5）把步骤（4）所得样品进行离心，收集微球，并用乙醇洗涤3次，冻干后得到载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）微球。
本实施例中所得微球中，药物的重量百分比为0.01%，纳米颗粒的重量百分比为0.01%，聚合物的重量百分比为 99.98%，药用辅料的重量百分比为0%。
本实施例中载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）微球形态好，其表面自组装有一层银纳米颗粒，粒径在10－90 μm。微球的药物体外释放率几乎达到100%，突释非常小，几乎完全释放，基本可以达到零级释放，其体外释放性能符合要求。微球中阿霉素相对于其原始投加量的包封率为92.7%（计算方法为：实际包封在微球的药/投入的药量×100%=药物的包封率）。所制备微球的抗菌、抗癌效果较好，另外，采用N/O/N方法制备的微球在治疗一年后也没有纤维组织的出现，即注射部位的微囊化不出现，从而克服了微囊化的产生。
实施例18
载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）微球的制备，包括如下步骤：
（1）取4 mg阿霉素溶解到0.2 ml的水中形成药物水溶液，然后和20 mg多孔二氧化硅纳米颗粒搅拌24小时，使得阿霉素充分吸附在多孔的二氧化硅纳米颗粒里，离心去除上清液，再充分洗涤3次，然后冻干形成阿霉素纳米药物；
（2）把上述阿霉素纳米药物和浓度为1%（w/w）的PLGA的乙腈溶液按照重量比1:1混合并超声5分钟形成均匀的混悬液，即油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液，乙腈溶液中还含有1%（w/w）的泊洛沙姆；
（3）把步骤（2）所得油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液滴加到0.1ml浓度为4%（w/w）银纳米颗粒和1％（w/w）聚乙烯醇（PVA）表面活性剂和1%（w/w）聚山梨醇表面活性剂的水混悬液中并搅拌5分钟形成纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳；
（4）把步骤（3）所得的纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳滴加到1000 ml浓度为5％（w/w）的氯化钠水溶液中固化2小时；
（5）把步骤（4）所得样品进行离心，收集微球，并用水洗涤3次，冻干后得到载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）微球。
本实施例中所得微球中，药物的重量百分比为40%，纳米颗粒的重量百分比为40%，聚合物的重量百分比为 20%，药用辅料的重量百分比为0%。
本实施例中载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）微球形态好，其表面自组装有一层银纳米颗粒，粒径在12－195 μm。微球的药物体外释放率几乎达到100%，突释非常小，几乎完全释放，基本可以达到零级释放，其体外释放性能符合要求。微球中阿霉素相对于其原始投加量的包封率为94.1%（计算方法为：实际包封在微球的药/投入的药量×100%=药物的包封率）。所制备微球的抗菌、抗癌效果较好，另外，采用N/O/N方法制备的微球在治疗一年后也没有纤维组织的出现，即注射部位的微囊化不出现，从而克服了微囊化的产生。
实施例19
载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）微球的制备，包括如下步骤：
（1）取3 mg阿霉素和3 mg聚乙二醇溶解到0.2 ml的水中形成药物水溶液，然后和20 mg多孔二氧化硅纳米颗粒搅拌24小时，使得阿霉素充分吸附在多孔的二氧化硅纳米颗粒里，离心去上清液，再充分洗涤3次，然后冻干形成阿霉素纳米药物；
（2）把上述阿霉素纳米药物和浓度为5%（w/w）的PLGA的二氯甲烷溶液按照重量比1:3混合并超声5分钟形成均匀的混悬液，即油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液，二氯甲烷溶液中还含有5%（w/w）的聚乙二醇；
（3）把步骤（2）所得油包阿霉素纳米药物（N/O）混悬液滴加到0.1 ml含20%（w/w）银纳米颗粒和2％（w/w）聚乙烯醇（PVA）表面活性剂的水混悬液中并搅拌5分钟形成纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳；
（4）把步骤（3）所得的纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）复乳滴加到1000 ml浓度为5％（w/w）的氯化钠水溶液中固化2小时；
（5）把步骤（4）所得样品进行离心，收集微球，并用水洗涤3次，冻干后得到载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）微球。
本实施例中所得微球中，药物的重量百分比为30%，纳米颗粒的重量百分比为20%，聚合物的重量百分比为 20%，药用辅料的重量百分比为30%。
本实施例中载有阿霉素纳米药物的聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）微球形态好，其表面自组装有一层银纳米颗粒，粒径在1－190 μm。微球的药物体外释放率几乎达到100%，突释非常小，几乎完全释放，基本可以达到零级释放，其体外释放性能符合要求。微球中阿霉素相对于其原始投加量的包封率为92.9%（计算方法为：实际包封在微球的药/投入的药量×100%=药物的包封率）。所制备微球的抗菌、抗癌效果较好，另外，采用N/O/N方法制备的微球在治疗一年后也没有纤维组织的出现，即注射部位的微囊化不出现，从而克服了微囊化的产生。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种含阿霉素纳米药物微球，其特征在于，所述微球的表面自组装有一层纳米颗粒，微球中阿霉素的重量百分比为0.01%－40%，纳米颗粒的重量百分比为0.01%－96%，聚合物的重量百分比为3.65%－99.98%，药用辅料的重量百分比为0%－30%，微球的粒径为1－200 μm。
2.根据权利要求1所述的含阿霉素纳米药物微球，其特征在于，所述的纳米颗粒为有机纳米颗粒或无机纳米颗粒，可选自聚苯乙烯纳米颗粒、交联葡聚糖纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒、二氧化钛纳米颗粒、羟基磷灰石纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒、三氧化二铁颗粒、金纳米颗粒、三氧化二铝纳米颗粒、碳酸钙纳米颗粒、磷酸钙纳米颗粒、碳酸镁纳米颗粒、氢氧化镁纳米颗粒或银纳米颗粒中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的含阿霉素纳米药物微球，其特征在于，所述的聚合物选自聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸－羟基乙酸、聚乳酸－聚乙二醇、聚羟基乙酸－聚乳酸－聚乙二醇或聚己内酯－聚乙二醇中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的含阿霉素纳米药物微球，其特征在于，所述的药用辅料为注射用药用辅料。
5.根据权利要求1所述的含阿霉素纳米药物微球，其特征在于，所述微球的粒径为10－100 μm。
6.一种权利要求1所述的含阿霉素纳米药物微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将阿霉素和药用辅料制备成纳米药物，所述纳米药物中，阿霉素的重量百分比为0.1%－90%，药用辅料的重量百分比为0%－20 %；
（2）将步骤（1）制备的纳米药物按照1:1－1:10的重量比分散在重量百分比浓度为0.5%－80%聚合物的有机溶剂混合溶液中，形成均匀的混悬液，即油包纳米药物混悬液；
（3）将步骤（2）形成的油包纳米药物混悬液加入到含重量百分比为1%－80%纳米颗粒的水混悬液或含重量百分比为1%－80%纳米颗粒和重量百分比为0.5%－5%表面活性剂的水混悬液中，进行乳化，形成纳米颗粒混悬液包油－油包纳米药物复乳；
（4）将所述纳米颗粒混悬液包油－油包纳米药物复乳转移到含重量百分比为1%－10%无机盐的水溶液中固化1－4小时；
（5）将步骤（4）所得样品进行离心，收集微球，并洗涤所得微球，之后冻干，得到表面自组装有纳米颗粒且内部含有阿霉素纳米药物的微球。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的纳米药物的制备包括以下步骤：
将阿霉素和药用辅料溶解在水中，然后加入多孔纳米颗粒，搅拌使得阿霉素和药用辅料充分吸附在多孔纳米颗粒里，离心去除上清液，再充分洗涤，然后冻干形成纳米药物；或
将阿霉素和药用辅料溶解在水中形成药物水溶液，然后将药物水溶液转移到聚乙二醇水溶液中，充分混匀后于冰箱中预冻，之后冻干，再用二氯甲烷溶解聚乙二醇并离心除去聚乙二醇得到纳米药物。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的有机溶剂混合溶液中还添加有重量百分比为0.1%－20%的聚乙二醇或泊洛沙姆。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的聚合物重量百分比浓度为5%－30%，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、庚烷、氯仿或丙酮中的一种或几种。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述的纳米颗粒重量百分比浓度为20%－70%，所述的表面活性剂选自聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚山梨醇、乙基纤维素或吐温中的一种或几种。
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