CN107335098A - 一种性能改善的注射植入剂 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种性能改善的注射植入剂，该注射植入剂包括基本不含利多卡因的聚乳酸①微球Ⅰ、含利多卡因颗粒且基本0级连续释药10至14天的聚‑丙交酯‑乙交酯（1：2）②微球Ⅱ及聚明胶肽。上述注射植入剂（填充）效果更持久、副作用减轻，并具有较高通针性能、复溶（重构）性能。

Description

一种性能改善的注射植入剂
技术领域
本发明涉及一种注射植入剂。具体来说，涉及一种性能改善的聚乳酸注射植入剂。
技术背景
PLLA聚左乳酸已获医疗界应用作可溶解的手术用缝线逾30年，自1999年已被逾46个国家广泛使用为医学美容注射产品。此物质源于果酸，本身在体内最终会被分解为乳酸、二氧化碳及水份，再被人体自然吸收，不会残留体内。
PLLA聚左乳酸被注射到皮肤的深层部位，刺激自生的骨胶原制造，一个注射疗程后可以补充大量流失了的骨胶原，填补凹陷的部位，改善由浅至深的面部皱纹及坑纹，达到保持脸部更细致更年青的外表。
基于PLLA聚左乳酸的Sculptra（塑然雅），于1999年面世，已于美国、英国、法国、澳洲、加拿大、新加坡等多个国家共超过150,000名人士身上使用，2009年获美国食品及药物管理局(FDA)正式核准其改善法令纹(笑纹)等皱纹的成效。
权威临床研究证实Sculptra于3个月间，令肌肤的胶原蛋白密度显着增加67%(参见： Goldberg D., Guana A., Volk A. et al. Dermatol Surg. 2013;39:915-922)。
Sculptra（塑然雅）的适应症包括：减退法令纹(虎纹)、减退嘴角纹、减退面颊皱纹、饱满下陷额侧、抚平泪沟、收紧腮腺、饱满太阳穴、任何需填充饱满的位置。
Sculptra完成一个平均3疗程后，（填充）效果可持续2年左右(参见： Narins etal. J Am Acad Dermatol 2010; 62:448-62)。
Sculptra有可能导致的副作用包括暂时性的不适、发红、青瘀、渗血、痕痒或肿胀。较少机会下，受治疗位置的皮肤下有可能出现大都不显眼的微粒，偶或有较大微块及皮肤变色出现。注射后会有些微出血、疼痛、在注射点出现局部红肿现象、瘀血、轻微肿胀，7天左右可复原。
为了减轻使用PLA制剂（Sculptra）引起的疼痛，有人把它与利多卡因合用。然而，利多卡因麻醉效果难以维持数天，需制成缓释制剂。
因此，现实中还需要性能改善、（填充）效果更持久、不良反应发生率的聚乳酸注射植入剂。
发明内容
本发明涉及一种性能改善（（填充）效果更持久、不良反应发生率）的注射植入剂，该注射植入剂包括基本不含利多卡因的聚乳酸微球Ⅰ、含利多卡因颗粒且基本0级连续释药10至14天的聚-丙交酯-乙交酯（1:2）微球Ⅱ及聚明胶肽,
上述聚乳酸包括L－聚乳酸，D－聚乳酸，及DL－聚乳酸，较佳地为L－聚乳酸，其重均分子量为5万至30万，较佳地8万至20万，更佳地10万至15万，
上述聚-丙交酯-乙交酯（1:2）其重均分子量为0.6万至1万，较佳地0.6万至0.8万，
上述利多卡因颗粒的（平均）粒径为5nm为至100nm，较佳地为5nm为至50nm，更佳地为5nm为至30nm，最佳地为5nm为至20nm，
上述聚明胶肽平均分子量(Mw)为18000～60000，较佳地为18000～45000，最佳地为27500～39500。
上述微球Ⅰ或Ⅱ的（平均）粒径为1微米为至100微米，较佳地为1微米为至70微米，更佳地为1微米为至40微米，最佳地为1微米为至10微米。
上述微球Ⅰ与上述微球Ⅱ用量重量比为1∶0.01至0.5，较佳地为1∶0.03至0.3，更佳地为1∶0.05至0.2，最佳地为1∶0.1至0.2。
上述微球Ⅰ与上述聚明胶肽用量重量比为1∶0.01至0.5，较佳地为1∶0.03至0.3，更佳地为1∶0.05至0.2，最佳地为1∶0.1至0.2。
上述利多卡因颗粒在微球Ⅱ中的用量为总微球Ⅱ的5至35wt/wt%，较佳地为10至30wt/wt%，更佳地为15至30wt/wt%，最佳地为25至30wt/wt%。
上述注射植入剂还可包含一种除聚明胶肽以外的添加剂，特别是一种填充剂或释稀剂（如甘露醇、乳糖、甘氨酸），上述添加剂的用量为上述聚乳酸用量的1至500%，较佳地3至300%，更佳地为5至200%。
本发明涉及的注射植入剂，相对以往的注射植入剂，临床(填充)效果明显更持久、不良反应发生率大幅下降。
本发明涉及的聚明胶肽对聚乳酸有辅助协同作用，能增强其效果，降低不良反应发生率，并能对聚乳酸微球起分散作用，相对其他分散剂如羧甲基纤维素(钠)，可明显降低聚乳酸利及多卡因对机体的刺激反应。
相对其他分散剂如羧甲基纤维素(钠)，本发明涉及的聚明胶肽具有无刺激性，可在体内快速降解，较高浓度下具有较低的粘度及极好的助分散效果，有利于重构成混悬液的通针性及重构性。
上述注射植入剂制备方法包含如下步骤：
1）、制备上述聚乳酸微球Ⅰ；
2）、制备上述含利多卡因颗粒且基本0级连续释药10至14天的聚-丙交酯-乙交酯（1:2）微球Ⅱ；
3）、制备上述聚明胶肽水凝胶液；
4）、将上述微球Ⅰ、Ⅱ分散于上述聚明胶肽水凝胶液中成混悬液；
5）、将上述混悬液冷冻干燥成固态物(温度25℃下)。
其中，制备上述聚乳酸微球Ⅰ的方法包括：
1）、将可生物降解的聚合物PLA溶入可挥发性溶剂（例如卤代烃（如氯仿和二氯甲烷），芳香烃（如甲苯，邻二甲苯，间二甲苯和对二甲苯），和环醚（如四氢呋喃，丙酮， N，N-二甲基甲酰胺））中得溶液1，较佳地，冷却到20℃以下；
2）、将含乳化剂的水溶液与溶液1混合，并制成乳液；
3）、挥去上述乳液中的可挥发性溶剂得上述聚乳酸微球Ⅰ混悬液；
4）、过滤上述混悬液得上述聚乳酸微球Ⅰ，用纯净水洗净，并挥去水分即可。
其中，制备含上述利多卡因颗粒且基本0级连续释药10至14天的聚-丙交酯-乙交酯（1:2）微球Ⅱ的方法包括：
1）、将盐酸利多卡因及上述聚明胶肽溶于纯净水中得溶液2；
2）、滴加氢氧化钠水溶液于溶液2得利多卡因纳米溶胶；
3）、将可生物降解的聚-丙交酯-乙交酯（1:2）溶入可挥发性溶剂（例如卤代烃（如氯仿和二氯甲烷），芳香烃（如甲苯，邻二甲苯，间二甲苯和对二甲苯），和环醚（如四氢呋喃，丙酮， N，N-二甲基甲酰胺））中得溶液3，较佳地，冷却到20℃以下；
4）、将利多卡因纳米溶胶与溶液3混合，加入乳化剂，并制成乳液；
5）、挥去上述乳液中的可挥发性溶剂得含上述利多卡因聚-丙交酯-乙交酯（1:2）颗粒Ⅱ混悬液；
6）、过滤上述混悬液得含上述利多卡因聚-丙交酯-乙交酯（1:2）颗粒Ⅱ，用纯净水洗净，并挥去水分即可。
实施例
下非选择性实施例进一步描述了本发明范围内的优选实施例。在本发明的范围内这些实施例还可有许多变化。
实施例1
其组成（组方）如下：
其中，L－聚乳酸：重均分子量为8～14万，（平均）粒径为30～50微米；
聚-丙交酯-乙交酯（1:2）：重均分子量为0.6～0.8万，（平均）粒径为10～25微米；
利多卡因颗粒的（平均）粒径为50n～100nm；
聚明胶肽平均分子量为27500～39500。
制备方法：
一、制备聚乳酸微球Ⅰ：
1）、将可生物降解的聚合物PLA溶入其10倍重量的可挥发性溶剂二氯甲烷中得溶液1，冷却到20℃以下；
2）、将相当于3倍体积于溶液1的含8%（wt/wt）的乳化剂吐温80的水溶液与溶液1混合，并制成乳液；
3）、挥去上述乳液中的可挥发性溶剂得上述聚乳酸微球Ⅰ混悬液；
4）、过滤上述混悬液得上述聚乳酸微球Ⅰ，用纯净水洗净，并挥去水分即可。
二、制备聚-丙交酯-乙交酯（1:2）微球Ⅱ：
1）、将盐酸利多卡因及其40%重量的聚明胶肽（平均分子量为27500～39500）溶于其总重量30倍的纯净水中得溶液2；
2）、滴加2%氢氧化钠水溶液于溶液2使其pH值约8得利多卡因纳米溶胶；
3）、将可生物降解的聚-丙交酯-乙交酯（1:2）溶入其10倍重量的可挥发性溶剂二氯甲烷中得溶液3，冷却到20℃以下；
4）、将利多卡因纳米溶胶与溶液3混合，加入8%（wt/wt）乳化剂吐温80，并制成乳液；
5）、挥去上述乳液中的可挥发性溶剂得含上述利多卡因聚-丙交酯-乙交酯（1:2）颗粒Ⅱ混悬液；
6）、过滤上述混悬液得含上述利多卡因聚-丙交酯-乙交酯（1:2）颗粒Ⅱ，用纯净水洗净，并挥去水分即可。
三、制备3%（wt/wt）的聚明胶肽水凝胶液；
四、将上述微球Ⅰ、Ⅱ分散于上述聚明胶肽水凝胶液中成混悬液；
五、上述混悬液的固体被冷冻干燥成固态物(温度25℃下)。
对照例1-1
其组成（组方）除以下不同外，其他均与实施例1相同：
其中利多卡因颗粒的（平均）粒径为500nm～5μm。
其制备方法：
一、制备聚乳酸微球Ⅰ：
1）、将可生物降解的聚合物PLA溶入其10倍重量的可挥发性溶剂二氯甲烷中得溶液1，冷却到20℃以下；
2）、将相当于3倍体积于溶液1的含8%（wt/wt）的乳化剂吐温80的水溶液与溶液1混合，并制成乳液；
3）、挥去上述乳液中的可挥发性溶剂得上述聚乳酸微球Ⅰ混悬液；
4）、过滤上述混悬液得上述聚乳酸微球Ⅰ，用纯净水洗净，并挥去水分即可。
二、制备聚-丙交酯-乙交酯（1:2）微球Ⅱ：
1）、将利多卡因粉末分散于其40%重量的聚明胶肽（与实施例1相同，平均分子量为27500～39500）己溶于二者总重量30倍的纯净水中的溶胶得利多卡因悬液2；
2）、将可生物降解的聚-丙交酯-乙交酯（1:2）溶入其10倍重量的可挥发性溶剂二氯甲烷中得溶液3，冷却到20℃以下；
3）、将利多卡因悬液2与溶液3混合，加入8%（wt/wt）乳化剂吐温80，并制成乳液；
4）、挥去上述乳液中的可挥发性溶剂得含上述利多卡因聚-丙交酯-乙交酯（1:2）颗粒Ⅱ混悬液；
5）、过滤上述混悬液得含上述利多卡因聚-丙交酯-乙交酯（1:2）颗粒Ⅱ，用纯净水洗净，并挥去水分即可。
三、制备3%（wt/wt）的聚明胶肽水凝胶液；
四、将上述微球Ⅰ、Ⅱ分散于上述聚明胶肽水凝胶液中成混悬液；
五、上述混悬液的固体被冷冻干燥成固态物(温度25℃下)。
对照例1-2
其组成（组方）及制备方法除以下不同外，其他均与实施例1相同：
其中聚明胶肽被羧甲基纤维素，其重均分子量为27万，其中羧甲基取代度为0.95，其中和度为 61.8%，被中和成钠盐，其他均与实施例1相同。
实施例2
其组成（组方）如下：
其中，L－聚乳酸：重均分子量为13～16万，（平均）粒径为20～40微米；
聚-丙交酯-乙交酯（1:2）：重均分子量为0.6～0.8万，（平均）粒径为10～15微米；
利多卡因颗粒的（平均）粒径为5nm为至20nm；
聚明胶肽平均分子量为180000～250000。
制备方法：
与实施例1相同。
实施例3
其组成（组方）如下：
其中，L－聚乳酸：重均分子量为13～16万，（平均）粒径为20～40微米；
聚-丙交酯-乙交酯（1:2）：重均分子量为0.6～0.8万，（平均）粒径为10～15微米；
利多卡因颗粒的（平均）粒径为5nm为至20nm；
聚明胶肽平均分子量为27500～39500。
制备方法：
与实施例1相同。
实施例4
其组成（组方）如下：
其中，L－聚乳酸：重均分子量为13～16万，（平均）粒径为20～40微米；
聚-丙交酯-乙交酯（1:2）：重均分子量为0.6～0.8万，（平均）粒径为10～15微米；
利多卡因颗粒的（平均）粒径为5nm为至20nm；
聚明胶肽平均分子量为48000～60000。
制备方法：
与实施例1相同。
对照例2～4-1
其组成（组方）及制备方法除以下不同外，其他均与实施例4相同：
其中利多卡因颗粒的（平均）粒径为500nm～5μm；
制备方法：
与对照例1-1相同。
对照例2～4-2
其组成（组方）及制备方法除以下不同外，其他均与实施例4相同：
其中聚明胶肽被羧甲基纤维素，其重均分子量为25万，其中羧甲基取代度为0.89，其中和度为 60%，被中和成钠盐。
实施例5
其组成（组方）如下：
其中，L－聚乳酸：重均分子量为20～30万，（平均）粒径为50～80微米；
聚-丙交酯-乙交酯（1:2）：重均分子量为0.7～1万，（平均）粒径为1～5微米；
利多卡因颗粒的（平均）粒径为25nm为至40nm；
聚明胶肽平均分子量为27500～39500。
制备方法：
与实施例1相同。
对照例5-1
其组成（组方）及制备方法除以下不同外，其他均与实施例5相同：
其中利多卡因颗粒的（平均）粒径为500nm～5μm；
制备方法：
与对照例1-1相同。
对照例5-2
其组成（组方）及制备方法除以下不同外，其他均与实施例5相同：
其中聚明胶肽被羧甲基纤维素，其重均分子量为25万，其中羧甲基取代度为0.83，其中和度为 60%，被中和成钠盐。
测试例
测试例1：治疗面部皱纹的临床试验
研究方法：从因面部皱纹就诊的患者中挑选200例。并随机分为两组，每组100例。试验组接受聚L乳酸微球实施例样品注射填充治疗，对照组接受聚L乳酸微球对照例样品注射填充治疗。行血常规、尿常规、肝肾功能及心电图检查，签治疗同意书。术前建立照片档案术后于1周，2周、4周、半年、1年、2年、2年半、3年回访。对比两组的治疗效果和有无并发症，以及对比术前的血、尿试验及心电图观察安全性。
结果：
1）、试验组（实施例1、3、5）术后(填充)效果可持续30～40月, 对照组（对照例1-2、3-2、5-2）术后(填充)效果可持续22～24月。
2）、对照组及试验组治疗后的血、尿试验及心电图均无异常变化。
3）、疼痛,红肿、肿块(粒) 、肿胀等不良反应发生率见表1、2。
表1 不良反应发生率测试结果（%）
表2 不良反应发生率及效果持续时间测试结果（%）
测试例2：通针性能测试
原理：
通针性能越好，相同量的混悬液在同一条件下通过同一针头所需时间越少。
方法：
取相同重量的上述实施例及对照例加入用相同量的医用注射用水经相同时间相同方式（如同一振摇方法）复溶（重构）成混悬液，取相同量混悬液装于同一注射器（针头也不变）中，用同等的恒定压力推注射器使其中混悬液排完，测定所需时间。最后计算上述实施例及对照例测得的时间与市售品(Sculptra（derma veil）)测得的时间的比值，以该比值衡量上述实施例及对照例的通针性能，该比值越小，通针性能越强，该比值越大，通针性能越弱。
测试结果见表3。
测试例3：复溶（重构）性能（复溶（重构）成混悬液所需时溶解时间）测试
取相同重量的上述实施例及对照例加入用相同量的医用注射用水经相同方式（如同一振摇方法）复溶（重构）成混悬液，记录从加入注射用水时起至无肉眼可见颗粒为止所经历的时间。最后计算上述实施例及对照例测得的时间与市售品(Sculptra（derma veil）)测得的时间的比值，以该比值衡量上述实施例及对照例的复溶（重构）性能，该比值越小，复溶（重构）性能越强，该比值越大，复溶（重构）性能越弱。
测试结果见表3。
表3-1 通针性能及复溶（重构）性能测试结果
实施例2 实施例3 实施例4
通针性能 0.22 0.38 0.46
复溶（重构）性能 0.25 0.41 0.49
表3－2 通针性能及复溶（重构）性能测试结果
对照例2-2 市售品
通针性能 0.77 0.89
复溶（重构）性能 0.83 0.94

Claims (12)

1.一种填充效果更持久、不良反应发生率的注射植入剂，该注射植入剂包括基本不含利多卡因的聚乳酸微球Ⅰ、含利多卡因颗粒且基本0级连续释药10至14天的聚-丙交酯-乙交酯（1:2）微球Ⅱ及聚明胶肽,
上述聚乳酸其重均分子量为5万至30万，
上述聚-丙交酯-乙交酯（1:2）其重均分子量为0.6万至1万，
上述利多卡因颗粒的平均粒径为5nm为至100nm，
上述聚明胶肽其重均分子量为18000～60000。
2.根据权利要求1的注射植入剂，其特征在于所述聚乳酸其重均分子量为8万至20万，所述聚-丙交酯-乙交酯（1:2）其重均分子量为0.6万至0.8万，所述利多卡因颗粒的（平均）粒径为5nm为至50nm， 所述聚明胶肽平均分子量为重均分子量为18000～45000。
3.根据权利要求1或2的注射植入剂，其特征在于所述聚明胶肽其重均分子量为27500～39500。
4.根据权利要求1或2的注植入剂，其特征在于所述微球Ⅰ或Ⅱ的（平均）粒径为1微米为至100微米。
5.根据权利要求1或2的注植入剂，其特征在于所述微球Ⅰ与所述微球Ⅱ用量重量比为1∶0.01至0.5。
6.根据权利要求1或2的注植入剂，其特征在于所述微球Ⅰ与所述聚明胶肽用量重量比为1∶0.01至0.5。
7.根据权利要求1或2的注植入剂，其特征在于所述利多卡因颗粒在微球Ⅱ中的用量为总微球Ⅱ的5至35wt/wt%。
8.根据权利要求1或2的注植入剂，其特征在于所述聚乳酸其重均分子量为8万至20万。
9.根据权利要求1或2的注植入剂，其特征在于所述聚乳酸其重均分子量为10万至15万。
10.根据权利要求1或2的注植入剂的制备方法包含：
1）、制备所述聚乳酸微球Ⅰ；
2）、制备所述含利多卡因颗粒且基本0级连续释药10至14天的聚-丙交酯-乙交酯（1:2）微球Ⅱ；
3）、制备所述聚明胶肽水凝胶液；
4）、将上述微球Ⅰ、Ⅱ分散于上述聚明胶肽水凝胶液中成混悬液；
5）、将上述混悬液冷冻干燥成固态物；
其中，制备上述聚乳酸微球Ⅰ的方法包括：
1）、将可生物降解的聚合物PLA溶入可挥发性溶剂中得溶液1，冷却到20℃以下；
2）、将含乳化剂的水溶液与溶液1混合，并制成乳液；
3）、挥去上述乳液中的可挥发性溶剂得上述聚乳酸微球Ⅰ混悬液；
4）、过滤上述混悬液得上述聚乳酸微球Ⅰ，用纯净水洗净，并挥去水分即可；
其中，制备含上述利多卡因颗粒且基本0级连续释药10至14天的聚-丙交酯-乙交酯（1:2）微球Ⅱ的方法包括：
1）、将盐酸利多卡因及聚明胶肽溶于纯净水中得溶液2；
2）、滴加氢氧化钠水溶液于溶液2得利多卡因纳米溶胶；
3）、将可生物降解的聚-丙交酯-乙交酯（1:2）溶入可挥发性溶剂中得溶液3，冷却到20℃以下；
4）、将上述利多卡因纳米溶胶与溶液3混合，加入乳化剂，并制成乳液；
5）、挥去上述乳液中的可挥发性溶剂得含上述利多卡因聚-丙交酯-乙交酯（1:2）颗粒Ⅱ混悬液；
6）、过滤上述混悬液得含上述利多卡因聚-丙交酯-乙交酯（1:2）颗粒Ⅱ，用纯净水洗净，并挥去水分即可。
11.根据权利要求10的制备方法，其特征在于所述可挥发性溶剂选自卤代烃，芳香烃，和环醚。
12.根据权利要求10的制备方法，其特征在于所述可挥发性溶剂选自氯仿、二氯甲烷、、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、四氢呋喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺。
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