JP5938762B1 - マイクロカプセル製剤及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
項1.ペプチド性生理活性物質の重金属塩を含む水系溶媒に、塩基性アミノ酸を添加して、アミノ酸含有S/W型懸濁液を得る工程A、
生体内分解性ポリマーを含む有機溶媒に、塩基性アミノ酸を添加して、アミノ酸含有ポリマー溶液を得る工程B、
前記アミノ酸含有S/W型懸濁液を、前記アミノ酸含有ポリマー溶液である油相に分散して、S/W/O型エマルションを得る工程C、
前記S/W/O型エマルションを水相に分散して、S/W/O/W型エマルションを得る工程D、及び
前記S/W/O/W型エマルションに含まれる有機溶媒を除去してマイクロカプセル製剤を得る工程Eを含む、
マイクロカプセル製剤の製造方法。
項2.前記アミノ酸含有S/W型懸濁液における塩基性アミノ酸の含有量と、前記アミノ酸含有ポリマー溶液における塩基性アミノ酸の含有量とのモル比(アミノ酸含有S/W型懸濁液における塩基性アミノ酸の含有量:アミノ酸含有ポリマー溶液における塩基性アミノ酸の含有量)が、1:5〜5:1である、項1に記載の製造方法。
項3.前記ペプチド性生理活性物質の重金属塩が、平均粒径が1μm以下であって、水及び有機溶媒のいずれにも不溶である、項1又は2に記載の製造方法。
項4.前記ペプチド性生理活性物質を含む水系溶媒に、重金属塩を添加し、ペプチド性生理活性物質の重金属塩を含む水系溶媒を得る工程をさらに含む項1〜3のいずれか一項に記載の製造方法。
項5.前記ペプチド性生理活性物質がIgG構造を有する、項1〜4のいずれか一項に記載の製造方法。
項6.前記ペプチド性生理活性物質がTuNEXである、項1〜5のいずれか一項に記載の製造方法。
項7.前記重金属塩が亜鉛塩である、項1〜6のいずれか一項に記載の製造方法。
項8.前記塩基性アミノ酸が、L-アルギニンである、項1〜7のいずれか一項に記載の製造方法。
項9.前記工程EにおいてS/W/O/W型エマルションから有機溶媒を除いて得られたマイクロカプセルを凍結乾燥又は噴霧乾燥して粉末を得る工程Fをさらに含む、項1〜8のいずれか一項に記載の製造方法。
項10.前記生体内分解性ポリマーが、ポリ乳酸、乳酸-グリコール酸共重合体又はこれらの混合物である、項1〜9のいずれか一項に記載の製造方法。
項11.前記生体内分解性ポリマーにおける、乳酸及びグリコール酸のモル比(乳酸:グリコール酸)が99:1〜50:50である、項10に記載の製造方法。
項12.前記生体内分解性ポリマーにおける、乳酸及びグリコール酸のモル比(乳酸:グリコール酸)が75:25〜50:50である、項11に記載の製造方法。
項13.前記生体内分解性ポリマーの重量平均分子量が、3000〜200000である、項1〜12に記載の製造方法。
項14.前記生体内分解性ポリマーの重量平均分子量が、3000〜50000である、項13に記載の製造方法。
項15.前記生体内分解性ポリマーの重量平均分子量が、5000〜20000である、項14に記載の製造方法。
項16.項1〜15のいずれか一項に記載の製造方法により製造され得る、マイクロカプセル製剤。
本発明のマイクロカプセル製剤の製造方法は、
ペプチド性生理活性物質の重金属塩を含む水系溶媒に、塩基性アミノ酸を添加して、アミノ酸含有S/W型懸濁液を得る工程A、
生体内分解性ポリマーを含む有機溶媒に、塩基性アミノ酸を添加して、アミノ酸含有ポリマー溶液を得る工程B、
前記アミノ酸含有S/W型懸濁液を、前記アミノ酸含有ポリマー溶液である油相に分散し
て、S/W/O型エマルションを得る工程C、
前記S/W/O型エマルションを水相に分散して、S/W/O/W型エマルションを得る工程D、及
び
前記S/W/O/W型エマルションにおける有機溶媒を除去する工程Eを含む。以下、各工程について説明する。
工程Aでは、ペプチド性生理活性物質の重金属塩(以下、本明細書中において「ペプチド塩」ということがある。)を含む水系溶媒に、塩基性アミノ酸を添加して、アミノ酸含有S/W型懸濁液を得る。
工程Bでは、生体内分解性ポリマーを含む有機溶媒に、塩基性アミノ酸を添加して、アミノ酸含有ポリマー溶液を得る。
工程Cでは、前記アミノ酸含有S/W型懸濁液を、前記アミノ酸含有ポリマー溶液である油相に分散して、S/W/O型エマルションを得る。
工程Dでは、前記S/W/O型エマルションを水相に分散して、S/W/O/W型エマルションを得る。
工程Eでは、工程Dで得られたS/W/O/W型エマルションにおける有機溶媒を除去してマイクロカプセル製剤を得る。
本発明の製造方法は、さらに工程Fを含むことができる。
本発明の製造方法によれば、ペプチド性生理活性物質の安定で、かつ、封入効率が高い製造方法が提供される。また、本発明の製造方法によって得られたマイクロカプセル製剤は、製剤中におけるペプチド性生理活性物質がより均一に分散したものであることができる。より具体的には、微細なペプチド塩が生体内分解性ポリマーのマトリックス中に均一に分散し、ペプチド塩と生体内分解性ポリマーのマトリックスとの界面に塩基性アミノ酸が介在する構造を有すると考えられる。
<マイクロカプセル製剤からのペプチド性生理活性物質の抽出方法>
マイクロカプセル製剤を5〜10 mg採り、1 mLのアセトンに分散する。この液に氷浴中で20分間超音波照射する。得られた液を9 mLの0.9 w/v%塩化ナトリウム水溶液に加えて混和する。得られた液に氷浴中で20分間超音波照射する。この液を遠心分離し、沈殿物を除去する。得られた液を、以下のマイクロBCAタンパク質定量法及びELISA法の測定対象とする。
測定条件:マイクロBCAタンパク質定量法試薬A、B及びCをA:B:C=25:24:1の割合で混合した。2〜50μg/mLの範囲でTuNEXの5段階の濃度の標準溶液を調製した測定対象及び標準溶液をそれぞれ150μLずつ、96ウェルプレートに滴下し、さらに各ウェルに、150μLの染色液を添加し混和する。37℃で2時間インキュベートした後、プレートリーダーを用いて570 nmにおける吸光度を測定する。標準溶液の吸光度により得られた検量線に基づいて、タンパク質量を算出する。
測定方法:ELISA法
測定機器:Thermo Scientific Multiskan Ascent(Thermo社製プレートリーダー)
測定条件:マウス抗ヒトTNF RII/TNFRSF1Bモノクローナル抗体を96ウェルプレートの各ウェルにコーティングする。1%ウシ血清アルブミンリン酸緩衝生理食塩水(BSA-PBS)を別に採り、これにTuNEX(100μg/mL)を加え標準溶液を調製し、測定対象及び標準溶液を各ウェルに100μLずつ滴下する。1%BSA-PBSを別に採り、これに抗ヒトIgG Fc-HRPを加え、この液を各ウェルに100μLずつ滴下し、37℃で1時間インキュベートする。各ウェルを洗浄後、オルトフェニルジアミン(OPD)溶液を各ウェルに100μLずつ滴下し、37℃で穏やかに攪拌しながら10分間インキュベートする。各ウェルに硫酸を50μLずつ滴下して酵素反応を停止し、マイクロプレートリーダーを用いて波長490 nmにおける吸光度を測定する。得られたシグモイド曲線から、結合活性を算出する。
測定機器:Beckmann Coulter Multisizer III(Beckmann社製)
測定条件:測定対象の適量を生理食塩水中に分散し、電気抵抗ナノパルス方式(electro sensing zone method)により測定する。
算出方法:TuNEXの封入効率は以下の式により算出する。
DL:初期薬物負荷量(mg)
Mmc:TuNEXの亜鉛塩及びPLGAを含むマイクロカプセルの重量(mg)
Mt:TuNEXの重量(mg)
Mp:PLGAの重量(mg)
Mtz:TuNEXの亜鉛塩の重量(mg)
Mar:塩基性アミノ酸の重量(mg)]
により、薬物負荷量を算出し、これを用いて以下の式(2):
EE:封入効率(%)
Md:マイクロBCAタンパク質定量法により測定された薬物量(mg)
DL:初期薬物負荷量(mg)]
により算出する。
TuNEX(3.5 mg/mL)20 mLと塩化亜鉛水溶液(1.0 mg/mL)4 mLとを混合し、TuNEXの亜鉛塩を得た。この液を遠心分離して該亜鉛塩を分離し、水で洗浄後凍結乾燥した。凍結乾燥した該亜鉛塩550 mgを水1.1 mL中に分散し、該亜鉛塩を含む水系溶媒を得た。該亜鉛塩の平均粒径は約170 nmであった。
次に、前記S/W/O型エマルションを、水相である0.1w/v%のポリビニルアルコール(PVA)を含む水溶液330 mLに添加してホモジナイザー(Homogenizer T10)を用いて18000 rpmで3 分間攪拌し、S/W/O/W型エマルションを得た。前記S/W/O/W型エマルションを室温で3時間、パドルミキサーを用いて650 rpmで撹拌してジクロロメタンを気化させて除去し、6000 rpmで2分間遠心分離してマイクロカプセルを回収し、水で洗浄後、凍結乾燥して粉末状のマイクロカプセル製剤とした。
前記亜鉛塩を含む水系溶媒に、L-アルギニン(Sigma-Ardrich社製)を35.9 mg添加したこと、及び、前記PLGAが溶解したDCMにL-アルギニン(Sigma-Ardrich社製)を107.7 mgを添加したことを除き、実施例1と同様に製造した。
前記亜鉛塩を含む水系溶媒に、L-アルギニン(Sigma-Ardrich社製)を107.7 mg添加したこと、及び、前記PLGAが溶解したDCMにL-アルギニン(Sigma-Ardrich社製)を35.9 mgを添加したことを除き、実施例1と同様に製造した。
TuNEX(3.5 mg/mL)20 mLと塩化亜鉛水溶液(1.0 mg/mL)4 mLとを混合し、TuNEXの亜鉛塩を得た。この液を遠心分離して該亜鉛塩を分離し、水で洗浄後凍結乾燥した。凍結乾燥した該亜鉛塩302.5 mgを水1.1 mL中に分散し、該亜鉛塩を含む水系溶媒を得た。該亜鉛塩の平均粒径は約170 nmであった。前記亜鉛塩を含む水系溶媒に、L-アルギニン(Sigma-Ardrich社製)を47.9 mg添加した。これを40℃に加温し、超音波を照射してL-アルギニンを溶解し、アミノ酸含有S/W型懸濁液を得た。これとは別に、乳酸・グリコール酸共重合体(PLGA)(和光純薬社製、重量平均分子量約10000、乳酸・グリコール酸組成比50:50、遊離カルボキシル基を含む。)2750 mgをジクロロメタン(DCM)5.5 mLに溶解し、さらにL-アルギニン(Sigma-Ardrich社製)を47.9 mg添加した。これを40℃に加温し、超音波を照射してL-アルギニンを溶解し、アミノ酸含有ポリマー溶液を得た。
前記亜鉛塩を含む水系溶媒に、L-アルギニン(Sigma-Ardrich社製)を144 mg溶解し、アミノ酸含有S/W型懸濁液を得たこと、及び、前記PLGAが溶解したDCMにL-アルギニン(Sigma-Ardrich社製)を加えずに、アミノ酸含有ポリマー溶液を得たことを除き、実施例1と同様に製造した。
TuNEX(3.5 mg/mL)20 mLと塩化亜鉛水溶液(1.0 mg/mL)4 mLとを混合し、TuNEXの亜鉛塩を得た。この液を遠心分離して該亜鉛塩を分離し、水で洗浄後凍結乾燥した。凍結乾燥した該亜鉛塩60 mgを水0.6 mL中に分散し、該亜鉛塩を含む水系溶媒を得た。前記亜鉛塩を含む水系溶媒に、L-アルギニン(Sigma-Ardrich社製)を90 mg添加した。これを40℃に加温し、超音波を照射してL-アルギニンを溶解し、アミノ酸含有S/W型懸濁液を得た。これとは別に、乳酸・グリコール酸共重合体(PLGA)(和光純薬社製、重量平均分子量約10000、乳酸・グリコール酸組成比50:50、遊離カルボキシル基を含む。)300 mgをジクロロメタン(DCM)6 mLに溶解し、アミノ酸含有ポリマー溶液を得た。次に、前記S/W型懸濁液を前記ポリマー溶液に添加してホモジナイザーを用いて攪拌し、S/W/O型エマルションを得た。次に、前記S/W/O型エマルションを、水相である0.1w/v%のポリビニルアルコール(PVA)を含む水溶液660 mLに添加してホモジナイザーを用いて攪拌し、S/W/O/W型エマルションを得た。前記S/W/O/W型エマルションを室温で3時間、パドルミキサーを用いてゆっくりと撹拌してジクロロメタンを気化させ、水で洗浄後、凍結乾燥して粉末状のマイクロカプセル製剤とした。
上記の実施例及び比較例により得られた粉末状のマイクロカプセル製剤における、TuNEXの封入効率を算出した。それぞれの封入効率及びL-アルギニンの分配比(モル比)を表1に示す。
実施例1及び実施例4の粉末を、分散媒に分散し、これを体重230〜240 gのLewis雄性ラットに100 mg/kgの投与量で皮下投与した。また、対照として、TuNEX(水溶液)を同様に5 mg/kgの投与量で皮下投与した。前記分散媒は、カルボキシメチルセルロース1.25 w/v%及びポリソルベート80 0.05w/v%を含むリン酸緩衝生理食塩水をオートクレーブで滅菌したものを使用した。投与されたTuNEXの量は、100 mg/kgである。投与後経時的に採血を行い、血清中のTuNEXをELISA法により測定した。投与後の時間に対して血清中のTuNEX濃度(μg/mL)をプロットした薬物動態プロファイルを図1に示す。実施例1及び実施例4のいずれにおいても、長期間にわたって、ほぼ一定の血清中TuNEX濃度が認められた。
以下の調製例1〜10に示す、種々の調製方法によって得られた、TuNEXの亜鉛塩について、上記の方法により、その平均粒径を測定した。また、調製例1、2、4及び5については、前記TuNEXの亜鉛塩を生理食塩水に溶解した際のTuNEXの力価(結合活性)の活性比を評価した。
TuNEX(3.5 mg/mL)1 mLに、塩化亜鉛水溶液(1.0 mg/mL)をTuNEXを攪拌しながらゆっくりと添加し、不溶性物質を生成した。塩化亜鉛のTuNEXに対するモル比(塩化亜鉛/TuNEX)は31であった。この不溶性物質を遠心分離(14000rpm, 30min)によって沈降させ、分離した。これを洗浄し、過剰の塩化亜鉛等を除去し、凍結乾燥することで粉末状のTuNEX亜鉛塩を得た。
TuNEX(3.5 mg/mL)1 mLに、塩化亜鉛水溶液(1.0 mg/mL)をTuNEXを攪拌しながらゆっくりと添加し、不溶性物質を生成した。塩化亜鉛のTuNEXに対するモル比(塩化亜鉛/TuNEX)は62であった。この不溶性物質を遠心分離(14000rpm, 30min)によって沈降させ、分離した。これを洗浄し、過剰の塩化亜鉛等を除去し、凍結乾燥することで粉末状のTuNEX亜鉛塩を得た。
TuNEX(3.5 mg/mL)1 mLにポリビニルアルコール(PVA)を0.05w/v%となるように溶解した。この液を攪拌しながら、これに塩化亜鉛水溶液(10 mg/mL)をゆっくりと添加し、不溶性物質を生成した。塩化亜鉛のTuNEXに対するモル比(塩化亜鉛/TuNEX)は63であった。この不溶性物質を遠心分離(14000rpm, 30min)によって沈降させ、分離した。これを洗浄し、過剰の塩化亜鉛等を除去し、凍結乾燥することで粉末状のTuNEX亜鉛塩を得た。
TuNEX(3.5 mg/mL)1 mLに、塩化亜鉛水溶液(1.0 mg/mL)をTuNEXを攪拌しながらゆっくりと添加し、不溶性物質を生成した。塩化亜鉛のTuNEXに対するモル比(塩化亜鉛/TuNEX)は67であった。この不溶性物質を遠心分離(14000rpm, 30min)によって沈降させ、分離した。これを洗浄し、過剰の塩化亜鉛等を除去し、凍結乾燥することで粉末状のTuNEX亜鉛塩を得た。
TuNEX(3.5 mg/mL)1 mLに、塩化亜鉛水溶液(1.0 mg/mL)をTuNEXを攪拌しながらゆっくりと添加し、不溶性物質を生成した。塩化亜鉛のTuNEXに対するモル比(塩化亜鉛/TuNEX)は314であった。この不溶性物質を遠心分離(14000rpm, 30min)によって沈降させ、分離した。これを洗浄し、過剰の塩化亜鉛等を除去し、凍結乾燥することで粉末状のTuNEX亜鉛塩を得た。
TuNEX(3.5 mg/mL)1 mLに、塩化亜鉛水溶液(50.0 mg/mL)をTuNEXを攪拌しながらゆっくりと添加し、不溶性物質を生成した。塩化亜鉛のTuNEXに対するモル比(塩化亜鉛/TuNEX)は377であった。この不溶性物質を遠心分離(14000rpm, 30min)によって沈降させ、分離した。これを洗浄し、過剰の塩化亜鉛等を除去し、凍結乾燥することで粉末状のTuNEX亜鉛塩を得た。
TuNEX(3.5 mg/mL)1 mLに、塩化亜鉛水溶液(10.0 mg/mL)をTuNEXを攪拌しながらゆっくりと添加し、不溶性物質を生成した。塩化亜鉛のTuNEXに対するモル比(塩化亜鉛/TuNEX)は628であった。この不溶性物質を遠心分離(14000rpm, 30min)によって沈降させ、分離した。これを洗浄し、過剰の塩化亜鉛等を除去し、凍結乾燥することで粉末状のTuNEX亜鉛塩を得た。
TuNEX(3.5 mg/mL)1 mLに、塩化亜鉛水溶液(20.0 mg/mL)をTuNEXを攪拌しながらゆっくりと添加し、不溶性物質を生成した。塩化亜鉛のTuNEXに対するモル比(塩化亜鉛/TuNEX)は1257であった。この不溶性物質を遠心分離(14000rpm, 30min)によって沈降させ、分離した。これを洗浄し、過剰の塩化亜鉛等を除去し、凍結乾燥することで粉末状のTuNEX亜鉛塩を得た。
TuNEX(3.5 mg/mL)1 mLに、塩化亜鉛水溶液(30.0 mg/mL)をTuNEXを攪拌しながらゆっくりと添加し、不溶性物質を生成した。塩化亜鉛のTuNEXに対するモル比(塩化亜鉛/TuNEX)は1885であった。この不溶性物質を遠心分離(14000rpm, 30min)によって沈降させ、分離した。これを洗浄し、過剰の塩化亜鉛等を除去し、凍結乾燥することで粉末状のTuNEX亜鉛塩を得た。
TuNEX(3.5 mg/mL)1 mLに、塩化亜鉛水溶液(40.0 mg/mL)をTuNEXを攪拌しながらゆっくりと添加し、不溶性物質を生成した。塩化亜鉛のTuNEXに対するモル比(塩化亜鉛/TuNEX)は2514であった。この不溶性物質を遠心分離(14000rpm, 30min)によって沈降させ、分離した。これを洗浄し、過剰の塩化亜鉛等を除去し、凍結乾燥することで粉末状のTuNEX亜鉛塩を得た。
Claims (15)
- ペプチド性生理活性物質の重金属塩を含む水系溶媒に、アルギニンを添加して、アルギニン含有S/W型懸濁液を得る工程A、
生体内分解性ポリマーを含む有機溶媒に、アルギニンを添加して、アルギニン含有ポリマー溶液を得る工程B、
前記アルギニン含有S/W型懸濁液を、前記アルギニン含有ポリマー溶液である油相に分散して、S/W/O型エマルションを得る工程C、
前記S/W/O型エマルションを水相に分散して、S/W/O/W型エマルションを得る工程D、及び
前記S/W/O/W型エマルションに含まれる有機溶媒を除去してマイクロカプセル製剤を得る工程Eを含む、
マイクロカプセル製剤の製造方法。 - 前記アルギニン含有S/W型懸濁液におけるアルギニンの含有量と、前記アルギニン含有ポリマー溶液におけるアルギニンの含有量とのモル比(アルギニン含有S/W型懸濁液におけるアルギニンの含有量:アルギニン含有ポリマー溶液におけるアルギニンの含有量)が、1:5〜5:1である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記ペプチド性生理活性物質の重金属塩が、平均粒径が1μm以下であって、水及び有機溶媒のいずれにも不溶である、請求項1又は2に記載の製造方法。
- 前記ペプチド性生理活性物質を含む水系溶媒に、重金属塩を添加し、ペプチド性生理活性物質の重金属塩を含む水系溶媒を得る工程をさらに含む請求項1〜3のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記ペプチド性生理活性物質がIgG構造を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記ペプチド性生理活性物質がTuNEXである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記重金属塩が亜鉛塩である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記アルギニンが、L-アルギニンである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記工程EにおいてS/W/O/W型エマルションから有機溶媒を除いて得られたマイクロカプセルを凍結乾燥又は噴霧乾燥して粉末を得る工程Fをさらに含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記生体内分解性ポリマーが、ポリ乳酸、乳酸-グリコール酸共重合体又はこれらの混合物である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記生体内分解性ポリマーにおける、乳酸及びグリコール酸のモル比(乳酸:グリコール酸)が99:1〜50:50である、請求項10に記載の製造方法。
- 前記生体内分解性ポリマーにおける、乳酸及びグリコール酸のモル比(乳酸:グリコール酸)が75:25〜50:50である、請求項11に記載の製造方法。
- 前記生体内分解性ポリマーの重量平均分子量が、3000〜200000である、請求項1〜12に記載の製造方法。
- 前記生体内分解性ポリマーの重量平均分子量が、3000〜50000である、請求項13に記載の製造方法。
- 前記生体内分解性ポリマーの重量平均分子量が、5000〜20000である、請求項14に記載の製造方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114072226A (zh) * | 2019-05-17 | 2022-02-18 | 农业科技集团有限公司 | 一种获得高稳定性天然除虫菊酯微生物胶囊的方法和过程 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08151321A (ja) * | 1994-09-30 | 1996-06-11 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放剤 |
JPH11322631A (ja) * | 1998-03-20 | 1999-11-24 | Takeda Chem Ind Ltd | 生理活性ポリペプチドの徐放性製剤およびその製造法 |
US20020009493A1 (en) * | 1999-12-15 | 2002-01-24 | Schwendeman Steven P. | Methods for stabilizing biologically active agents encapsulated in biodegradable controlled-release polymers |
JP2002255857A (ja) * | 2000-12-28 | 2002-09-11 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放性製剤 |
JP2003500440A (ja) * | 1999-05-28 | 2003-01-07 | アルカームズ コントロールド セラピューティックス,インコーポレイテッド | 不安定剤のサブミクロン粒子の製造方法 |
WO2005110369A2 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-24 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Sustained-release microspheres and methods of making and using same |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY107937A (en) * | 1990-02-13 | 1996-06-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Prolonged release microcapsules. |
JP2653255B2 (ja) * | 1990-02-13 | 1997-09-17 | 武田薬品工業株式会社 | 長期徐放型マイクロカプセル |
US6087324A (en) * | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
EP0779806B2 (en) | 1994-09-09 | 2008-04-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained release preparation containing metal salt of a peptide |
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US6287587B2 (en) | 1997-07-15 | 2001-09-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for producing sustained-release preparation by in-water drying |
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CN101721377B (zh) * | 2010-01-18 | 2013-04-17 | 上海交通大学 | 乙醇包亲水油-亲水油包油-油包固体微球制备的方法 |
WO2012071013A1 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Nanyang Technological University | Method for encapsulating particles |
BR112014009031A2 (pt) * | 2011-10-18 | 2017-05-09 | Coherus Biosciences Inc | formulações de etanercept estabilizadas com íons de metais |
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08151321A (ja) * | 1994-09-30 | 1996-06-11 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放剤 |
JPH11322631A (ja) * | 1998-03-20 | 1999-11-24 | Takeda Chem Ind Ltd | 生理活性ポリペプチドの徐放性製剤およびその製造法 |
JP2003500440A (ja) * | 1999-05-28 | 2003-01-07 | アルカームズ コントロールド セラピューティックス,インコーポレイテッド | 不安定剤のサブミクロン粒子の製造方法 |
US20020009493A1 (en) * | 1999-12-15 | 2002-01-24 | Schwendeman Steven P. | Methods for stabilizing biologically active agents encapsulated in biodegradable controlled-release polymers |
JP2002255857A (ja) * | 2000-12-28 | 2002-09-11 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放性製剤 |
WO2005110369A2 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-24 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Sustained-release microspheres and methods of making and using same |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114072226A (zh) * | 2019-05-17 | 2022-02-18 | 农业科技集团有限公司 | 一种获得高稳定性天然除虫菊酯微生物胶囊的方法和过程 |
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