CN106474088A - 微囊制剂及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种能避免肽类生理活性物质直接接触有机溶剂层、使用可进行生物降解聚合物、且肽类生理活性物质的封入效率高的微囊制剂的制造方法。该微囊制剂的制造方法包括:步骤A,将碱性氨基酸添加至含有肽类生理活性物质的重金属盐的水系溶剂中,获得含氨基酸的S/W型悬浊液;步骤B,将碱性氨基酸添加至含有可进行生物降解聚合物的有机溶剂中,获得含氨基酸的聚合物溶液;步骤C,使所述含氨基酸的S/W型悬浊液分散于作为油相的所述含氨基酸的聚合物溶液中,获得S/W/O型乳化液;步骤D,使所述S/W/O型乳化液分散于水相,获得S/W/O/W型乳化液;及步骤E,去除所述S/W/O/W型乳化液中的有机溶剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种含肽类生理活性物质的微囊制剂及其制造方法。
背景技术
关于激素、细胞因子、增血因子、生长因子、酶、可溶性或可溶化受体、抗体、肽类抗原、凝血因子或粘附因子等肽类生理活性物质,考虑到生物体内消化酶作用下的易消化度、亲水性及不稳定性等,其给药形态主要采用利用注射等方式的非口服的给药方法。在注射给药的情况下,当给药时伴有疼痛感,所以从改善患者的QOL(Quality of Life,生活质量)及提升顺从性的观点出发,为了扩大给药间隔避免频繁给药,希望对上文所述的生理活性物质等进行缓释性制剂化处理(非专利文献1及2)。
作为于技术上解决所述问题的手段,报告了多种关于含有具有生理活性作用及/或药理活性作用的蛋白质的微囊型缓释性制剂的研究,例如,专利文献1中记载了一种含有非晶形水溶性生理活性物质与高分子聚合物的微囊,公开了如下实施例:使非晶形抗血小板药(S)-4-[(4-脒基苯甲酰基)甘氨酰]-3-甲氧基羰基甲基-2-氧杂哌嗪-1-乙酸分散于预先溶解有L-精氨酸的乳酸·乙醇酸共聚物的二氯甲烷溶液中,利用Polytron进行微粒化之后,在氯化钠水溶液中形成S/O/W型乳化液。
并且,在专利文献2中记载了一种抑制由含有生理活性物质的基质与阳离子性物质及/或多元醇类组合而成的生理活性物质的初期释放的缓释性制剂,且公开了如下内容:使生理活性物质溶液冷冻干燥后所得的粉体(固相,S相)分散于溶解有可进行生物降解的聚合物的有机溶剂液(油相,O相)中,进一步将S/O型分散液添加至水性溶剂(水相,W相)从而形成S/O/W型乳化液。
另外,还报告了多种含有具有生理活性作用及/或药理活性作用的蛋白质的微囊型缓释性制剂等(专利文献3及4和非专利文献3及4)。
[现有技术文献]
[专利文献]
[专利文献1]日本专利特开平8-151321号公报
[专利文献2]日本专利特开2002-255857号公报
[专利文献3]US 6083534号专利公报
[专利文献4]日本专利特开平8-217691号公报
[非专利文献]
[非专利文献1]Drug Discovery Today.7;1184-1189(2002)
[非专利文献2]J.Control.Rel.87;187-198(2003)
[非专利文献3]European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,86393-403(2014)
[非专利文献4]Pharmaceutical Research,14,730-735(1997)
[非专利文献5]Journal of Pharmaceutical Science,881320-1325(1999)
[非专利文献6]Journal of the Chinese Medical Association,74(2011),544-551
发明内容
[发明所要解决的问题]
所述技术中,通过使含有PLA或PLGA的油相分散于水相的步骤而形成有油水界面,所以不能否定可能会在蛋白质的周边部与内部产生扭转,三级结构被破坏,发生改性,从而无法发挥生理活性作用(非专利文献5)。因此,希望有方法能避免肽类生理活性物质改性。并且,可以认为使用可进行生物降解聚合物的,肽类生理活性物质的封入效率高的制造方法的技术有用性高。另外,更希望是一种能以大致固定的比例释放肽类生理活性物质的微囊制剂的制造方法。
[解决问题的技术手段]
本发明者鉴于所述问题进行悉心研究后发现,可提供一种使用可进行生物降解的聚合物的微囊制剂的制造方法,其包含如下步骤,即,将碱性氨基酸添加至含有肽类生理活性物质的重金属盐的水系溶剂中而获得含氨基酸的S/W型悬浊液,使该含氨基酸的S/W型悬浊液分散于含有碱性氨基酸及可进行生物降解的聚合物的含氨基酸的聚合物溶液中,形成S/W/O型乳化液,使该S/W/O型乳化液分散于水相中而获得S/W/O/W型乳化液,从该S/W/O/W型乳化液中去除有机溶剂。所述方法即使是生理活性物质直接暴露于油水界面,也能避免其改性,并且生理活性物质等的封入效率高。
另外,本说明书中,只要未特别说明,则“肽类生理活性物质的重金属盐”是指肽类生理活性物质与重金属盐混合生成的、不溶于水及有机溶剂的沉淀物或凝聚体。
本发明是基于所述见解进一步进行研究而完成。即,本发明涉及以下的含肽类生理活性物质的微囊制剂的制造方法。
第1项.一种制造微囊制剂的方法,包括:步骤A,将碱性氨基酸添加至含有肽类生理活性物质的重金属盐的水系溶剂中,获得含氨基酸的S/W型悬浊液;
步骤B,将碱性氨基酸添加至含有可进行生物降解的聚合物的有机溶剂中,获得含氨基酸的聚合物溶液;
步骤C,使所述含氨基酸的S/W型悬浊液分散于作为油相的所述含氨基酸的聚合物溶液中,获得S/W/O型乳化液;
步骤D,使所述S/W/O型乳化液分散于水相,获得S/W/O/W型乳化液;及
步骤E,去除所述S/W/O/W型乳化液中所含的有机溶剂,从而获得微囊制剂。
第2项.根据第1项所述的方法,其中,所述含氨基酸的S/W型悬浊液中含有的碱性氨基酸与所述含氨基酸的聚合物溶液中含有的碱性氨基酸的摩尔比(含氨基酸的S/W型悬浊液中碱性氨基酸的含量:含氨基酸的聚合物溶液中碱性氨基酸的含量)为1:5~5:1。
第3项.根据第1或2项所述的方法,其中,所述肽类生理活性物质的重金属盐的平均粒径为1μm或更小,且不溶于水及有机溶剂。
第4项.根据第1~3项中任一项所述的方法,其中,还包括如下步骤:将重金属盐添加至含有所述肽类生理活性物质的水系溶剂中,获得含有肽类生理活性物质的重金属盐的水系溶剂。
第5项.根据第1~4项中任一项所述的方法,其中,所述肽类生理活性物质具有IgG结构。
第6项.根据第1~5项中任一项所述的方法,其中,所述肽类生理活性物质为TuNEX。
第7项.根据第1~6项中任一项所述的方法,其中,所述重金属盐为锌盐。
第8项.根据第1~7项中任一项所述的方法,其中,所述碱性氨基酸为L-精氨酸或L-组氨酸。
第9项.根据第1~8项中任一项所述的方法,其中,还包括步骤F:对所述步骤E中从S/W/O/W型乳化液中去除有机溶剂后所得的微囊,进行冷冻干燥或喷雾干燥而获得粉末。
第10项.根据第1~9项中任一项所述的方法,其中,所述可进行生物降解的聚合物是聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物或它们的混合物。
第11项.根据第10项所述的制造方法,其中,所述可进行生物降解的聚合物中的乳酸及乙醇酸的摩尔比(乳酸:乙醇酸)为99:1~50:50。
第12项.根据第11项所述的方法,其中,所述可进行生物降解的聚合物中的乳酸及乙醇酸的摩尔比(乳酸:乙醇酸)为75:25~50:50。
第13项.根据第1~12项中任一项所述的方法,其中,所述可进行生物降解的聚合物的重均分子量为3000~200000。
第14项.根据第13项所述的方法,其中,所述可进行生物降解聚合物的重均分子量为3000~50000。
第15项.根据第14项所述的方法,其中,所述可进行生物降解聚合物的重均分子量为5000~20000。
第16项.一种由第1~15项中任一项所述的制造方法制造的微囊制剂。
[发明的有益效果]
本发明提供了一种能避免肽类生理活性物质直接接触有机溶剂层的制造方法。并且,本发明提供了肽类生理活性物质的封入效率高的制造方法。
附图说明
图1是由实施例1及4所得的微囊的表面及截面的扫描型显微镜(SEM)图像。
图2是表示将实施例1及4对大鼠进行皮下给药时的血清药物浓度分布的曲线图。
具体实施方式
以下,对本发明进行详细说明。
另外,只要无特别说明,本说明书中“室温”皆表示1~30℃范围的温度。
微囊制剂的制造方法
本发明的微囊制剂的制造方法包括:
步骤A,将碱性氨基酸添加至含有肽类生理活性物质的重金属盐的水系溶剂中,获得含氨基酸的S/W型悬浊液;
步骤B,将碱性氨基酸添加至含有可进行生物降解的聚合物的有机溶剂中,获得含氨基酸的聚合物溶液;
步骤C,使所述含氨基酸的S/W型悬浊液分散于作为油相的所述含氨基酸的聚合物溶液中,获得S/W/O型乳化液;
步骤D,使所述S/W/O型乳化液分散于水相,获得S/W/O/W型乳化液;及
步骤E,去除所述S/W/O/W型乳化液中的有机溶剂。
以下,说明各步骤。
步骤A
步骤A中,将碱性氨基酸添加至含有肽类生理活性物质的重金属盐(以下,本说明书中有时称为“肽盐”)的水系溶剂中,获得含氨基酸的S/W型悬浊液。
肽类生理活性物质的示例包含化合物,所述化合物由多个氨基酸残基构成的肽,且在生物体内可表现出有用的生理活性。分子量并无特别限制。分子量超过15万的肽类生理活性物质也适合采用。肽类生理活性物质的特定示例包含激素、细胞因子、增血因子、生长因子、酶、可溶性或可溶化受体、抗体、构成抗体的部分区域、肽类抗原、凝血因子、粘附因子和由它们与抗体恒定区结合而得的物质。在一个实施方式中,肽类生理活性物质可以是血清白蛋白(比如:人体血清白蛋白(HSA))。
激素的示例包含胰岛素、生长激素、利尿钠肽、胃泌素、催乳素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促甲状腺激素(TSH)、黄体生成激素(LH)、促卵泡激素(FSH)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、胃动素、激肽释放酶等。
细胞因子的示例包含淋巴因子、单核因子等。淋巴因子的示例包含干扰素(α、β、γ)、白细胞介素(IL-2至IL-12中的一个或多个)等。单核因子的示例包含白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子等。
造血因子的示例包含红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、血小板生成素、血小板增殖刺激因子、巨核细胞增效剂等。
生长因子的示例包含碱性或酸性的成纤维细胞生长因子(FGF)或其家族(例如,FGF-9等)、神经细胞生长因子(NGF)或其家族、类胰岛素生长因子(例如,IGF-1、IGF-2等)、骨形态形成蛋白(BMP)、肝细胞生长因子(HGF)或其家族等。
酶的示例包含超氧化物歧化酶(SOD)、组织纤溶酶原激活剂(tPA)等。
可溶性受体的示例包含可溶性白细胞介素-6(IL-6)受体、类胰岛素生长因子结合蛋白(IGFBP)、可溶性肿瘤坏死因子受体、可溶性上皮生长因子受体、可溶性白细胞介素-1受体等。
可溶化受体(solubilized receptor)的示例包含利用基因工程技术溶解已知受体所得的那些受体,例如白细胞介素-1受体、白细胞介素-6受体、肿瘤坏死因子受体、Fas配体等。
抗体的示例包含人单克隆抗体、包含源于小鼠的可变区与源于人的恒定区的人-小鼠嵌合单克隆抗体等。抗体的类型包含IgM、IgG、IgE等。抗原的示例包含由上述抗体识别的抗原等,也包含血小板、病毒等。抗体的其他示例包含抗体与细胞结合而得的物质、和抗体与其他化合物结合而得的物质等。
凝血因子的示例包含因子VIII等。
粘附因子的示例包含细胞纤连蛋白、ICAM-1等。
生理活性物质的示例包含内皮素、Arg-Gly-Asp-Ser(RGDS,精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸)、垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PACAP)等。
所述肽类生理活性物质中,Etanercept或TuNEX可以作为使用IgG抗体时的一种实施方式,Etanercept或TuNEX是重组TNF-α受体蛋白是具有与Etanercept类似的氨基酸序列、分子量约为150,000的抗体。Etanercept及TuNEX在生物体内的半衰期短,是尤其需要开发缓释性制剂的肽类生理活性物质之一(非专利文献6)。
上述肽类生理活性物质中的一种、两种或更多种可以用作肽类生理活性物质。
形成肽盐的重金属的示例包含二价、三价或四价的金属等。特定的示例包含钙、镁等碱土类金属,铁、铜、锌等过渡金属,铝和锡等。其中,优选为碱土类金属或过渡金属,尤其优选为锌。
碱性氨基酸并无特别限制,示例包括精氨酸、赖氨酸、组氨酸等。碱性氨基酸既可为D氨基酸及L氨基酸中的任一种,也可为D氨基酸与L氨基酸混合而成。其中,优选为L-精氨酸或L-组氨酸,尤其优选为L-精氨酸。步骤A中所得的S/W型悬浊液既可仅含有这些碱性氨基酸中的一种,也可含有其中的两种或更多种。碱性氨基酸并非盐的形态,而必须为游离型氨基酸。
含有肽盐的水系溶剂是通过将重金属盐(以下本说明书中有时称为“添加用重金属盐”)添加至含有肽类生理活性物质的水溶液中加以混合而得。
制备肽盐的方法的示例包括以下所示的方法。然而,并不限于以下的方法。
首先,对含有肽类生理活性物质的水溶液与添加用重金属盐加以搅拌使其混合,使肽类生理活性物质的重金属盐沉淀。可利用离心法对沉淀物进行分离。离心的条件并无特别限制,可设为例如以7400rpm及4℃进行10分钟。
含有肽类生理活性物质的水溶液中的肽类生理活性物质的浓度通常优选为5w/v%或更低。
添加用重金属盐相对于肽类生理活性物质的摩尔比(添加用重金属盐/肽类生理活性物质)并无特别限制,可以是1000或更低的范围内的任何比例。下限值优选为10,更优选为30。上限值,优选为650,更优选为400,尤其优选为100。当下限值为10时,上限值优选为650,更优选为400,尤其优选为100。当下限值为30时,上限值优选为650,更优选为400,尤其优选为100。
优选为对所得的肽盐进行冷冻干燥使其成为粉末。这样可以提升长时间内的化学稳定性。
接着,将所得的肽盐分散于水系溶剂中。向分散有该肽盐的水系溶剂中添加碱性氨基酸,进行混合,由此获得用于下述步骤B的含氨基酸的S/W型悬浊液。
添加用重金属盐可以含有该添加用重金属盐的水溶液的形态而添加。此时,含有该添加用重金属盐的水溶液中重金属盐的浓度会根据肽类生理活性物质的种类而有所不同。下限值可设为0.01w/v%,上限值可设为1w/v%,且优选为0.5w/v%。即,重金属盐的浓度可设为0.01~1w/v%范围内,且优选为0.01~0.5w/v%。
添加用重金属盐并无特别限制,示例包括重金属与有机酸的盐或重金属与无机酸的盐,优选为与无机酸的盐。
所述与无机酸的盐的示例包括卤化盐(例如,氯化锌、氯化钙等)、硫酸盐、硝酸盐、硫氰酸盐等,尤其优选为氯化锌。
所述与有机酸的盐中有机酸的示例包括脂肪族羧酸、芳香族酸。脂肪族羧酸优选为碳数2~9的脂肪族羧酸。脂肪族羧酸的示例包括脂肪族一元羧酸、脂肪族二羧酸、脂肪族三羧酸等。这些脂肪族羧酸也可为饱和或不饱和中的任一种。
当将肽盐的量设为100w/w%时,肽盐中肽类生理活性物质的含量优选为1~30w/w%的范围。
作为肽盐的粒径,优选为1μm或更小。优选为更微细的颗粒。肽盐的粒径并无特别限制。下限值可为100nm,上限值优选为600nm。
含有所述肽类生理活性物质的水溶液及含有所述添加用重金属盐的水溶液中的任一者或两者也可包含其他添加物。该类添加物的示例包括聚乙烯醇(PVA)、聚山梨酸酯80等,其中优选为PVA。含有该类添加物,能减小含有所述肽盐的水系溶剂中肽盐的粒径。通过进一步减小肽盐的粒径,能使根据本发明所得的微囊制剂中的肽类生理活性物质更均匀地分散。
当将PVA添加至含有肽类生理活性物质的水溶液及含有添加用重金属盐的水溶液中的任一种中时,PVA的浓度并无特别限制,可设为0.05~2w/v%。
添加用重金属盐相对于肽类生理活性物质的摩尔比(添加用重金属盐/肽类生理活性物质)并无特别限制,优选为10~1250。
使所述肽盐分散于水系溶剂中的方法的示例包括间歇振荡法、螺旋桨式搅拌机或涡轮式搅拌机等利用混合器的方法、胶体磨法、均化器法、超声波照射法等。
水系溶剂可以是可溶解所述肽盐的水系溶剂(例如,生理盐水等)除外的水系溶剂即可。示例包括水、pH缓冲液等。
当使所述肽盐分散于水系溶剂中时,优选为对含有所述肽盐的水系溶剂进行超声波照射。超声波照射能减小所得肽盐的粒径。超声波照射的照射条件并无特别限制。例如以每次进行20秒照射、5秒间隔进行重复,合计为20分钟。特定地,可以频率20kHz进行照射,照射时间合计16分钟。
并且,当向分散有所述肽盐的水系溶剂中添加碱性氨基酸并进行混合时,可在不损害肽类生理活性物质所具有的活性及本发明的效果的程度内,对所述水系溶剂进行加热。加热能降低所述水系溶剂的粘度、提升所述碱性氨基酸的溶解度,因此,能获得肽类生理活性物质等更均匀地分散的含氨基酸的S/W型悬浊液。
代替加热或在加热的基础上,在不损害肽类生理活性物质所具有的活性及本发明的效果的范围内,进行超声波照射,对于使肽类生理活性物质等更均匀地分散也是有效的。
肽类生理活性物质在微囊制剂中更均匀地分散有助于使肽类生理活性物质以固定的速度释放,因此可以认为在所述加热条件下及/或超声波照射条件下添加及混合碱性氨基酸具有较高的有用性。
加热时温度范围的下限值可设为25℃,优选为30℃,更优选为35℃。并且,加热温度的上限值可设为45℃,更优选为40℃。当下限值为25℃时,上限值可设为45℃,优选为40℃。当下限值为30℃时,上限值可设为45℃,优选为40℃。当下限值为35℃时,上限值可设为45℃,优选为40℃。当加热温度在上述范围内时,在维持肽类生理活性物质的活性的同时,可以制备均一性更高的含氨基酸的S/W型悬浊液。
所述肽盐不溶于水及有机溶剂,但可溶于生理盐水。通过溶解所述肽盐而洗脱的肽类生理活性物质可表现出与成为肽盐之前的肽类生理活性物质同等的生理活性。特定地,当将肽盐体内给予生物时,肽盐会在体内溶解,洗脱的肽类生理活性物质可表现出预期的生理活性。
步骤B
步骤B中,向含有可进行生物降解的聚合物的有机溶剂中添加碱性氨基酸,获得含氨基酸的聚合物溶液。
可以使用任何在体内逐渐分解而获得预期的缓释性能的可进行生物降解的聚合物。例如可使用脂肪族聚酯、聚-α-氰基丙烯酸酯、聚氨酸等。优选为脂肪族聚酯。此类聚合物可以在适当的比例混合。聚合形式可为随机、嵌段(block)、接枝中的任一种,但最优选为无规聚合。
可进行生物降解的聚合物的特定示例包含,聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚柠檬酸、聚苹果酸、乳酸-天冬氨酸共聚物、乳酸-羟基己酸共聚物、乙醇酸-羟基己酸共聚物、聚丙内酯、聚丁内酯、聚戊内酯、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚对二氧环己酮、聚(a-氰基丙烯酸酯)、聚(β-羟基丁酸)、聚三亚甲基草酸酯、聚原酸酯、聚原碳酸酯、聚碳酸亚乙基酯、聚γ-苄基-L-谷氨酸、聚L-丙氨酸及聚海藻酸、聚碳酸酯、聚酯酰胺、聚氨酸、聚亚烷基烷基化物、聚乙二醇、聚氨基甲酸酯等均聚物及它们的共聚物。其中,优选为聚乳酸及乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。此类可进行生物降解的聚合物既可单独一种使用,也可将两种或更多种混合而使用。
当使用聚乳酸或乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)时,其分子量可从广泛的范围中适当选择。例如聚乳酸或乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的分子量可以约为3000~200000,优选约3000~50000,更优选约5000~20000。
并且,所述乳酸-乙醇酸共聚物中的乳酸与乙醇酸的比(乳酸:乙醇酸)并无特别限定,可从广泛的范围中适当选择。一般而言,乳酸:乙醇酸的摩尔比的范围约为99:1~50:50,优选约75:25~50:50。
聚乳酸可为聚-D-乳酸、聚-L-乳酸、聚-DL-乳酸中的任一个。优选为聚-DL-乳酸。并且,乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)可为D-乳酸-乙醇酸共聚物、L-乳酸-乙醇酸共聚物、DL-乳酸-乙醇酸共聚物中的任一个,优选为DL-乳酸-乙醇酸共聚物。
可进行生物降解聚合物优选为在末端具有游离的羧基。游离的羧基很可能使得后述的步骤C中,可进行生物降解聚合物在含氨基酸的S/W型悬浊液与含氨基酸的聚合物溶液的界面发挥表面活性作用,从而能形成更稳定的S/W/O型乳化液。
可进行生物降解聚合物的浓度并无特别限制。下限值可设为5w/v%,优选为20w/v%,更优选为40w/v%。上限值可设为30w/v%,优选为40w/v%,更优选为60w/v%。当下限值为5w/v%时,上限值可为30w/v%,优选为40w/v%,更优选为60w/v%。当下限值为20w/v%时,上限值可为30w/v%,优选为40w/v%,更优选为60w/v%。当下限值为40w/v%时,上限值优选为60w/v%。
只要有机溶剂可溶解可进行生物降解的聚合物,有机溶剂并无特别限制。此类有机溶剂的示例包含卤代烃,例如氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、四氯化碳等;醚,例如乙醚、异丙醚等;脂肪酸酯,例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等;芳香族烃,例如苯、甲苯、二甲苯等;醇,例如乙醇、甲醇、异丙醇等;腈,例如乙腈等;酰胺,例如二甲基甲酰胺等;丙酮,例如二甲基酮、甲基乙基酮等。其中,优选为非水混和性的有机溶剂,尤其优选为二氯甲烷。此类有机溶剂既可仅使用一种,也可将两种或更多种混合而使用。并且,醚及醇优选为两种或更多种以上的混合溶剂。
作为碱性氨基酸,既可仅使用上文所述碱性氨基酸中的一种,也可使用两种或更多种。并且,步骤B中使用的碱性氨基酸与步骤A中的碱性氨基酸的种类可不同,但优选为相同的碱性氨基酸。
含有可进行生物降解的聚合物的有机溶剂可通过例如向有机溶剂中添加可进行生物降解的聚合物并进行搅拌而得。通过在不损害本申请发明的效果的范围内进行超声波照射,可以帮助可进行生物降解的聚合物溶解。
含氨基酸的聚合物溶液可通过例如向所述含有可进行生物降解的聚合物的有机溶剂中添加碱性氨基酸并使其溶解而制备。
当使碱性氨基酸溶解时,例如通过向含有可进行生物降解的聚合物的有机溶剂中添加碱性氨基酸、且在室温条件下放置过夜,也可以帮助可进行生物降解的聚合物及碱性氨基酸溶解。如此经过长时间溶解碱性氨基酸,对于获得可进行生物降解的聚合物与碱性氨基酸两者均匀地溶解的含氨基酸的聚合物溶液而言是有效的。并且,将混合液放置过夜后再进行超声波照射,对于获得上述均匀的溶液而言也是有效的。超声波照射的照射条件并无特别限制。例如每次进行20秒照射、5秒间隔重复,合计为20分钟。特定地,可以频率20kHz进行超声波照射,照射时间合计16分钟。
步骤C
步骤C中,使所述含氨基酸的S/W型悬浊液分散于作为油相的所述含氨基酸的聚合物溶液中,获得S/W/O型乳化液。
当含氨基酸的聚合物溶液中的有机溶剂为非水混和性的溶剂时,所述含氨基酸的S/W型悬浊液在含氨基酸的聚合物溶液中以微细液滴的形式分散。
分散方法包括例如间歇振荡法、螺旋桨式搅拌机或涡轮式搅拌机等利用混合器的方法、胶体磨法、均化器法、超声波照射法等。
制备S/W/O型乳化液的方法并无特别限制。可使用方法的示例包括利用均化器等以适当的旋转速度对含氨基酸的S/W型悬浊液与所述含氨基酸的聚合物溶液的混合液进行搅拌,在水系溶剂中使S/W型悬浊液成为细微分散的颗粒,而形成S/W/O型乳化液;使含氨基酸的S/W型悬浊液与含氨基酸的聚合物溶液的混合液以固定速度通过陶瓷过滤器等具有微细的贯通孔的过滤器,从而形成包含细微分散的颗粒的S/W/O型乳化液;及,使含氨基酸的S/W型悬浊液以固定速度通过陶瓷过滤器等具有微细的贯通孔的过滤器,从而使所述悬浊液成为细微分散的颗粒,之后使其与含氨基酸的聚合物溶液混合。
制备S/W/O型乳化液的特定方法包括以下所示的方法。然而,并不限于以下的方法。
首先,将所述含氨基酸的S/W型悬浊液缓慢地滴入至所述含氨基酸的聚合物溶液中。
对于添加有含氨基酸的S/W型悬浊液的含氨基酸的聚合物溶液,使用均化器以9600rpm进行搅拌,获得S/W/O型乳化液。
作为含氨基酸的S/W型悬浊液与含氨基酸的聚合物溶液的混合比,只要为可获得S/W/O型乳化液的范围,则并无特别限制。容积的混合比的范围优选为1:3~1:30,更优选为1:5~1:20。
并且,作为S/W/O型乳化液中的碱性氨基酸的含量,优选相对于所述可进行生物降解的聚合物为1~10w/w%,更优选为1~8w/w%,进而更优选为2~6w/w%。
步骤C中,在不损害肽类生理活性物质所具有的活性及本发明的效果的范围内对添加有含氨基酸的S/W型悬浊液和含氨基酸的聚合物溶液进行超声波照射,对于使肽类生理活性物质更均匀地分散而言也有效。通过进行超声波照射,使步骤C中所得的S/W/O型乳化液中的液滴的粒径变小,因此,含氨基酸的S/W型悬浊液在含氨基酸的聚合物溶液中更均匀地、更容易地分散。
肽类生理活性物质在微囊制剂中更均匀地分散也有助于使肽类生理活性物质以固定的速度释放,因此可以认为在所述加热条件下和/或超声波照射条件下进行步骤C非常有用。
本发明的制造方法中,含氨基酸的S/W型悬浊液及含氨基酸的聚合物溶液两者都含有碱性氨基酸。
作为含氨基酸的S/W型悬浊液及含氨基酸的聚合物溶液中所含的碱性氨基酸的分配比,以摩尔比(含氨基酸的S/W型悬浊液中所含的碱性氨基酸:含氨基酸的聚合物溶液中所含的碱性氨基酸)计,范围为1:5~5:1,优选为1:3~3:1,更优选为1:1。
当使用精氨酸作为碱性氨基酸时,含氨基酸的S/W型悬浊液中碱性氨基酸的浓度例如可为,0.05~0.075w/v%,在含氨基酸的聚合物溶液中碱性氨基酸的浓度例如为0.01~0.03w/v%。步骤C中所得的S/W/O型乳化液中碱性氨基酸的浓度的下限值可为0.01w/v%,优选为0.03w/v%,更优选为0.05w/v%。并且,其上限值可为0.1w/v%,优选为0.5w/v%,更优选为1w/v%。当下限值为0.01w/v%时,上限值可为0.1w/v%,优选为0.5w/v%,更优选为1w/v%。当下限值为0.03w/v%时,上限值可为0.1w/v%,优选为0.5w/v%,更优选为1w/v%。当下限值为0.05w/v%时,上限值可为0.1w/v%,优选为0.5w/v%,更优选为1w/v%。
当使用PLGA作为可进行生物降解的聚合物时,S/W/O型乳化液中所含的碱性氨基酸与使用数均分子量算出的PLGA的摩尔比(碱性氨基酸:PLGA)的范围优选为2:1~1:5,更优选为2:1~1:2。
通过使所述碱性氨基酸的分配比处于上述的范围,可获得能显著提升S/W/O/W型乳化液中肽类生理活性物质的封入效率这一惊人的效果。
步骤D
步骤D中,使所述S/W/O型乳化液分散于水相,获得S/W/O/W型乳化液。
所述水相并无特别限制,可使用任意的水系溶剂,优选为使用水。
所述水相也可包含乳化剂。乳化剂优选为能形成稳定的S/W/O/W型乳化液的任一类型。此类乳化剂的示例包含油酸钠、硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠等阴离子性表面活性剂;聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物等非离子性表面活性剂;聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纤维素、卵磷脂、明胶、透明质酸等。关于此类乳化剂,既可单独使用,也可结合使用两种或更多种。
当所述水相含有乳化剂时,乳化剂浓度并无特别限制,并且会根据乳化剂的种类而有所不同。优选为临界胶束浓度或更高的浓度。当非离子性表面活性剂用作乳化剂时,浓度可以是例如相对于水相的量的约0.005~0.5w/v%,优选约0.01~0.1w/v%,更优选约0.01~0.05w/v%。当PVA用作乳化剂时,浓度可以是例如相对于水相的量的约0.01~0.5w/v%,优选约0.01~0.1w/v%,更优选约0.05~0.1w/v%。
制备S/W/O/W型乳化液的方法并无特别限制。可用方法的示例包括:利用均化器等以适当的旋转速度对S/W/O型乳化液与作为水相的水系溶剂的混合液进行搅拌,在水系溶剂中使S/W/O型乳化液形成细微分散的颗粒,而形成S/W/O/W型乳化液的方法;使S/W/O型乳化液与作为水相的水系溶剂的混合液以固定速度通过陶瓷过滤器等具有微细的贯通孔的过滤器,形成包含细微分散的颗粒的乳化液,从而形成S/W/O/W型乳化液的方法;及,使S/W/O型乳化液以固定速度通过陶瓷过滤器等具有微细的贯通孔的过滤器,使乳化液形成细微分散的颗粒,之后使乳化液与作为水相的水系溶剂混合的方法。在形成乳化液的过程中,水相的温度优选为20℃或更低,更优选为15℃或更低。
制备S/W/O/W型乳化液的特定方法包括以下所示的方法。然而,并不限于以下的方法。
首先,使水相调节成为15℃或更低温度。一面利用均化器对水相进行搅拌一面使S/W/O型乳化液在转子的上方缓慢地滴至所述水系溶剂中。进一步对含有S/W/O型乳化液的水相进行缓慢搅拌,可获得S/W/O/W型乳化液。
只要可获得S/W/O/W型乳化液,用于使S/W/O型乳化液分散的水相的量无特别限制。可以使用相对于S/W/O型乳化液的量为过剩的任意的量。例如,优选为5倍当量以上,更优选为10倍当量以上。
步骤E
步骤E中,去除步骤D中所得的S/W/O/W型乳化液中的有机溶剂,而获得微囊制剂。
作为步骤E中去除有机溶剂的方法,可采用通常使用的水中干燥法等。可用方法的示例包括利用桨式混合器或磁力搅拌器等进行搅拌的方法、一面利用桨式混合器或磁力搅拌器等搅拌一面逐渐减压的方法、或者使用旋转蒸发器等调节真空度的方法等。在此步骤中,S/W/O/W型乳化液可为室温,优选为20℃或更低,更优选为15℃或更低。
去除S/W/O/W型乳化液中的有机溶剂的特定方法包括以下所示的方法。然而,并不限于以下的方法。
S/W/O/W型乳化液,在室温下使用桨式混合器以650rpm搅拌3小时。
在步骤E中,从S/W/O/W型乳化液中去除有机溶剂,可形成内部分散有肽类生理活性物质的微囊。
步骤F
本发明的制造方法还可包括步骤F。
步骤F中,洗净该微囊,对其进行冷冻干燥或喷雾干燥而获得粉末。
所述步骤E中形成的微囊可利用离心分离等方法收集。所收集的微囊可利用水进行洗浄。
微囊的冷冻干燥条件及喷雾干燥条件可适当设定。关于对微囊进行冷冻干燥或喷雾干燥而得的粉末,可以制备成注射形式的微囊制剂,在使用时为了更适于给药,可以添加注射用蒸馏水、注射用生理盐水、其他适当的分散剂。
微囊制剂
根据本发明的制造方法,本发明提供的制造方法稳定保留肽类生理活性物质、且肽类生理活性物质封入效率高。并且,根据本发明的制造方法而得的微囊制剂包含其中高度均匀地分散的肽类生理活性物质。更具体而言,可以认为所得的微囊制剂具有如下结构:微细的肽盐均匀地分散于可进行生物降解聚合物的基质中,在肽盐与可进行生物降解聚合物的基质的界面介有碱性氨基酸。
在本发明的一个优选实施方式中,可获得以大致固定的比例释放肽类生理活性物质的微囊制剂。
测定方法
<从微囊制剂提取肽类生理活性物质的方法>
取5~10mg的微囊制剂,使其分散于1mL的丙酮中。对该分散液在冰浴中进行20分钟超声波照射。将所得的液体加入9mL的0.9w/v%氯化钠水溶液中,并且混和。对所得的混合液在冰浴中进行20分钟超声波照射。对所得的液体进行离心分离,去除沉淀物。使用下述微量BCA蛋白质定量法及ELISA法来测定所得的液体。
从肽盐提取肽类生理活性物质时,将该肽盐加入0.9w/v%氯化钠水溶液中,并且混和。对所得的液体在冰浴中进行20分钟超声波照射。对所得的液体进行离心分离,去除沉淀物。使用下述微量BCA蛋白质定量法及ELISA法来测定所得的液体。
<生理活性物质含量>
测定方法:微量BCA(二辛可宁酸(Bicinchoninic Acid))蛋白质定量法
测定条件:将微量BCA蛋白质定量法试剂A、试剂B及试剂C以A:B:C=25:24:1的比例混合。制备TuNEX标准溶液在2~50μg/mL范围内的5个稀释。标准溶液或对象分别以150μL滴至96孔内板的各个孔中,进而向其中添加150μL的染色液,并且混和。以37℃进行2小时培养之后,使用平板读出仪测定570nm的吸光度。根据按标准溶液的吸光度所得的校准曲线,算出蛋白质量。
<结合活性>
测定方法:ELISA检测
测定仪器:Thermo Scientific Multiskan Ascent(雷勃公司(ThermoLabsystems)制造的平板读出仪)
测定条件:将小鼠抗人TNF RII/TNFRSF1B单克隆抗体涂布于96孔板的各孔。另外将TuNEX(100μg/mL)加入到1%牛血清白蛋白磷酸缓冲生理盐水(BSA-PBS)中制备标准溶液,将标准溶液或样品以100μL分别滴至各孔。另外将抗人IgG Fc-HRP加入1%BSA-PBS,将该液体以100μL分别滴至各孔,以37℃进行1小时抚育。洗净各孔后,将邻苯二胺(OPD)溶液以100μL分别滴至各孔,37℃缓慢搅拌抚育10分钟。将H2SO4溶液以50μL分别滴至各孔后停止酶反应。使用微平板读出仪测定波长490nm的吸光度。根据所得的S型曲线算出结合活性。
<平均粒径的测定>
测定仪器:Beckmann Coulter Multisizer III(Beckmann仪器公司制造)
测定条件:使适量的样品分散于生理盐水中,以电阻脉冲方法(电敏感区法)进行测定平均粒径。
<封入效率(EE)>
计算方法:TuNEX的封入效率是按照以下式子算出。
特定地,使用以下式(1)来计算药物负载量:
[式1]
[式中,
DL:起始药物负载量(mg)
Mmc:含TuNEX的锌盐及PLGA的微囊的重量(mg)
Mt:TuNEX的重量(mg)
Mp:PLGA的重量(mg)
Mtz:TuNEX的锌盐的重量(mg)
Mar:碱性氨基酸的重量(mg)]
使用以下式(2)和这个数值来计算药物负载量:
[式2]
[式中,
EE:封入效率(%)
Md:由微量BCA蛋白质定量法测定出的药物量(mg)
DL:起始药物负载量(mg)]。
[实施例]
以下,列举实施例对本发明进行更详细的说明。然而,本发明并不限于这些实施例。
实施例中使用的各种评估参数是根据上述的测定方法测定的。
实施例1(TPM048)
将TuNEX(3.5mg/mL)20mL与氯化锌水溶液(1.0mg/mL)4mL混合,获得TuNEX的锌盐。对该液体进行离心分离而分离出该锌盐。锌盐用水洗浄后进行冷冻干燥。使经冷冻干燥的锌盐550mg分散于水1.1mL中,获得含有该锌盐的水系溶剂。该锌盐的平均粒径约为170nm。
向含有所述锌盐的水系溶剂中,添加L-精氨酸(Sigma-Ardrich公司制造)71.8mg。将所得的混合液加热至40℃,超声波处理而使L-精氨酸溶解,获得含氨基酸的S/W型悬浊液。另外,使乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)(和光纯药(Wako Pure)公司制造,重均分子量约10000,乳酸:乙醇酸为50:50,含有游离羧基)2750mg溶解于二氯甲烷(DCM)5.5mL中,进而添加L-精氨酸(Sigma-Ardrich公司制造)71.8mg。将所得的混合液放置过夜而使L-精氨酸溶解,获得含氨基酸的聚合物溶液。接着,将所述S/W型悬浊液添加至所述聚合物溶液中,使用均化器(Homogenizer T10)在6档(scale 6)进行搅拌1分钟,获得S/W/O型乳化液。接着,将所述S/W/O型乳化液添加至作为水相的含有0.1w/v%的聚乙烯醇(PVA)的水溶液330mL中,且混合液使用均化器(Homogenizer T10)以18000rpm进行3分钟搅拌,获得S/W/O/W型乳化液。对于所述S/W/O/W型乳化液,在室温下使用桨式混合器以650rpm缓慢搅拌3小时,以蒸馏去除二氯甲烷,且以6000rpm进行2分钟离心分离,以收集微囊。该微囊利用水洗净后进行冷冻干燥,形成粉末状的微囊制剂。
实施例2(TPM051R)
向含有锌盐的水系溶剂中添加L-精氨酸(Sigma-Ardrich公司制造)35.9mg、以及向溶解有所述PLGA的DCM溶液中添加L-精氨酸(Sigma-Ardrich公司制造)107.7mg,除此之外以与实施例1相同的方式进行制造微胶囊剂。
实施例3(TPM052R)
向含有锌盐的水系溶剂中添加L-精氨酸(Sigma-Ardrich公司制造)107.7mg、以及、向溶解有PLGA的DCM溶液中添加L-精氨酸(Sigma-Ardrich公司制造)35.9mg,除此之外以与实施例1相同的方式进行制造微胶囊剂。
实施例4(TPM045)
将TuNEX(3.5mg/mL)20mL与氯化锌水溶液(1.0mg/mL)4mL混合,获得TuNEX的锌盐。对该液体进行离心分离而分离出该锌盐。锌盐利用水洗净后进行冷冻干燥。使经冷冻干燥的该锌盐302.5mg分散于水1.1mL中,获得含有该锌盐的水系溶剂。该锌盐的平均粒径约为170nm。向含有所述锌盐的水系溶剂中添加L-精氨酸(Sigma-Ardrich公司制造)47.9mg。将所得的混合液加热至40℃,照射超声波而使L-精氨酸溶解,获得含氨基酸的S/W型悬浊液。另外,使乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)(和光纯药公司制造,重均分子量约10000,乳酸:乙醇酸为50:50,含有游离羧基)2750mg溶解于二氯甲烷(DCM)5.5mL中。添加L-精氨酸(Sigma-Ardrich公司制造)47.9mg。将所得的混合液加热至40℃,超声波处理而使L-精氨酸溶解,获得含氨基酸的聚合物溶液。
接着,将所述S/W型悬浊液添加至所述聚合物溶液中,并使用均化器进行搅拌,获得S/W/O型乳化液。接着,将所述S/W/O型乳化液添加至作为水相的含有0.1w/v%的聚乙烯醇(PVA)的水溶液330mL中,所得的混合液使用均化器进行搅拌,获得S/W/O/W型乳化液。
所述S/W/O/W型乳化液在室温下使用桨式混合器缓慢搅拌3小时,使二氯甲烷蒸发,利用水洗净后进行冷冻干燥,形成粉末状的微囊制剂。
比较例1(TP053R)
使L-精氨酸(Sigma-Ardrich公司制造)144mg溶解于含有所述锌盐的水系溶剂中而获得含氨基酸的S/W型悬浊液、以及不向溶解有所述PLGA的DCM中添加L-精氨酸(Sigma-Ardrich公司制造)而获得含氨基酸的聚合物溶液,除此之外以与实施例1相同的方式进行制造微胶囊剂。
比较例2(TPM026)
将TuNEX(3.5mg/mL)20mL与氯化锌水溶液(1.0mg/mL)4mL混合,获得TuNEX的锌盐。对该液体进行离心分离而分离出该锌盐。锌盐利用水洗净后进行冷冻干燥。使经冷冻干燥的该锌盐60mg分散于水0.6mL中,获得含有该锌盐的水系溶剂。向含有所述锌盐的水系溶剂中添加L-精氨酸(Sigma-Ardrich公司制造)90mg。将所得的混合液加热至40℃,超声波处理而使L-精氨酸溶解,获得含氨基酸的S/W型悬浊液。另外,使乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)(和光纯药公司制造,重均分子量约10000,乳酸:乙醇酸为50:50,含有游离羧基)300mg溶解于二氯甲烷(DCM)6mL,获得含氨基酸的聚合物溶液。接着,将所述S/W型悬浊液添加至所述聚合物溶液中,并使用均化器进行搅拌,获得S/W/O型乳化液。接着,将所述S/W/O型乳化液添加至作为水相的含有0.1w/v%的聚乙烯醇(PVA)的水溶液660mL中,并使用均化器进行搅拌混合液,获得S/W/O/W型乳化液。所述S/W/O/W型乳化液在室温下使用桨式混合器缓慢搅拌3小时,而使二氯甲烷蒸发。所得的混合液利用水洗净后进行冷冻干燥,形成粉末状的微囊制剂。
试验例1
算出所述实施例及比较例中所得的各自粉末状的微囊制剂中的TuNEX的封入效率。各自粉末状的微囊制剂中的TuNEX封入效率及L-精氨酸的分配比(摩尔比)示于表1。
[表1]
通过将精氨酸包含于S/W型悬浊液相与聚合物溶液相两者中,TuNEX可获得高封入效率。
试验例2
使实施例1及实施例4的粉末分散于分散介质中,将各个分散物对体重230~240g的Lewis雄性大鼠以100mg/kg的给药量进行皮下给药。并且,作为参照,以相似的方式将TuNEX(水溶液)以5mg/kg的给药量进行皮下给药。所述分散介质使用的是对含有1.25w/v%羧甲基纤维素及0.05w/v%聚山梨酸酯80的磷酸缓冲生理盐水,并且所述生理盐水利用高压釜进行灭菌。给予的TuNEX的量为100mg/kg。给药后定期进行采血,利用ELISA法测定血清中的TuNEX。对应于给药后的时间对血清中的TuNEX浓度(μg/mL)进行绘图所得的药物动态分布示于图1。实施例1及实施例4中观察到,在长时间内血清中TuNEX浓度都大致固定。
试验例3
针对以下的制备例1~10所示的、由各种制备方法所得的TuNEX的锌盐,利用上述方法测定其平均粒径。关于制备例1、2、4及5中所得的TuNEX的锌盐,评估当所述TuNEX的锌盐溶解于生理盐水时TuNEX的相对结合活性。
制备例1
一面搅拌TuNEX一面向TuNEX(3.5mg/mL)1mL中缓慢添加氯化锌水溶液(1.0mg/mL),生成不溶性物质。氯化锌相对于TuNEX的摩尔比(氯化锌/TuNEX)为31。利用离心分离(14000rpm、30min)使该不溶性物质沉淀并分离。对其进行洗净,去除过剩的氯化锌等,进行冷冻干燥,由此获得粉末状的TuNEX锌盐。
制备例2
一面搅拌TuNEX一面向TuNEX(3.5mg/mL)1mL中缓慢添加氯化锌水溶液(1.0mg/mL),生成不溶性物质。氯化锌相对于TuNEX的摩尔比(氯化锌/TuNEX)为62。利用离心分离(14000rpm、30min)使该不溶性物质沉淀并分离。对其进行洗净,去除过剩的氯化锌等,进行冷冻干燥,由此获得粉末状的TuNEX锌盐。
制备例3
使聚乙烯醇(PVA)溶解于TuNEX(3.5mg/mL)1mL,以使其浓度达到0.05w/v%。一面搅拌该液体,一面向其中缓慢添加氯化锌水溶液(10mg/mL),生成不溶性物质。氯化锌相对于TuNEX的摩尔比(氯化锌/TuNEX)为63。利用离心分离(14000rpm、30min)使该不溶性物质沉淀并分离。对其进行洗净,去除过剩的氯化锌等,进行冷冻干燥,由此获得粉末状的TuNEX锌盐。
制备例4
一面搅拌TuNEX,一面向TuNEX(3.5mg/mL)1mL中缓慢添加氯化锌水溶液(1.0mg/mL),生成不溶性物质。氯化锌相对于TuNEX的摩尔比(氯化锌/TuNEX)为67。利用离心分离(14000rpm、30min)使该不溶性物质沉淀并分离。对其进行洗净,去除过剩的氯化锌等,进行冷冻干燥,由此获得粉末状的TuNEX锌盐。
制备例5
一面搅拌TuNEX,一面向TuNEX(3.5mg/mL)1mL中缓慢添加氯化锌水溶液(1.0mg/mL),生成不溶性物质。氯化锌相对于TuNEX的摩尔比(氯化锌/TuNEX)为314。利用离心分离(14000rpm、30min)使该不溶性物质沉淀并分离。对其进行洗净,去除过剩的氯化锌等,进行冷冻干燥,由此获得粉末状的TuNEX锌盐。
制备例6
一面搅拌TuNEX,一面向TuNEX(3.5mg/mL)1mL中缓慢添加氯化锌水溶液(50.0mg/mL),生成不溶性物质。氯化锌相对于TuNEX的摩尔比(氯化锌/TuNEX)为377。利用离心分离(14000rpm、30min)使该不溶性物质沉淀并分离。对其进行洗净,去除过剩的氯化锌等,进行冷冻干燥,由此获得粉末状的TuNEX锌盐。
制备例7
一面搅拌TuNEX,一面向TuNEX(3.5mg/mL)1mL中缓慢添加氯化锌水溶液(10.0mg/mL),生成不溶性物质。氯化锌相对于TuNEX的摩尔比(氯化锌/TuNEX)为628。利用离心分离(14000rpm、30min)使该不溶性物质沉淀并分离。对其进行洗净,去除过剩的氯化锌等,进行冷冻干燥,由此获得粉末状的TuNEX锌盐。
制备例8
一面搅拌TuNEX,一面向TuNEX(3.5mg/mL)1mL中缓慢添加氯化锌水溶液(20.0mg/mL),生成不溶性物质。氯化锌相对于TuNEX的摩尔比(氯化锌/TuNEX)为1257。利用离心分离(14000rpm、30min)使该不溶性物质沉淀并分离。对其进行洗净,去除过剩的氯化锌等,进行冷冻干燥,由此获得粉末状的TuNEX锌盐。
制备例9
一面搅拌TuNEX,一面向TuNEX(3.5mg/mL)1mL中缓慢添加氯化锌水溶液(30.0mg/mL),生成不溶性物质。氯化锌相对于TuNEX的摩尔比(氯化锌/TuNEX)为1885。利用离心分离(14000rpm、30min)使该不溶性物质沉淀并分离。对其进行洗净,去除过剩的氯化锌等,进行冷冻干燥,由此获得粉末状的TuNEX锌盐。
制备例10
一面搅拌TuNEX,一面向TuNEX(3.5mg/mL)1mL中缓慢添加氯化锌水溶液(40.0mg/mL),生成不溶性物质。氯化锌相对于TuNEX的摩尔比(氯化锌/TuNEX)为2514。利用离心分离(14000rpm、30min)使该不溶性物质沉淀并分离。对其进行洗净,去除过剩的氯化锌等,进行冷冻干燥,由此获得粉末状的TuNEX锌盐。
以上制备例中所制备的粉末状的TuNEX锌盐的平均粒径、及制备各个粉末时混合的氯化锌相对于TuNEX的摩尔比示于表2。
[表2]
制备例1、2、4及5中获得的TuNEX的锌盐溶解于生理盐水时的TuNEX的相对结合活性分别为90%、100%、100%及100%。
实施例5(L-His)
将TuNEX锌盐550mg换成TuNEX锌盐412.4mg,将L-精氨酸换成L-组氨酸,除此之外以与实施例1相同的方法制造微囊制剂。与试验例1相同的方式对这个微囊制剂进行封入效率测试,结果为43.94%。
比较例3
在PLGA的DCM溶液中不添加L-组氨酸,除此之外以与实施例5同样的方法制造微囊制剂。与试验例1相同的方式对该微囊制剂进行封入效率的测定,结果为5.52%。
实施例6(HSA)
将HSA(3.5mg/mL)10mL与氯化锌水溶液(30mg/mL)2mL混合,可以获得HSA的锌盐。将此溶液离心以分离锌盐,锌盐用水清洗,冻结干燥。冻结干燥的锌盐481.9mg在1.1mL的水中分散,以得到含锌盐的水系溶剂。
在含有锌盐的水系溶剂中,添加71.8mg L-精氨酸(Sigma-Ardrich公司制造)。将该混合液加热到40度,超音波照射以溶解L-精氨酸,因而得到含有氨基酸的S/W型悬浊液。另外,将乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)2750mg(和光纯药社(Wako Pure)生产,重量平均分子量约1000,乳酸:乙醇酸为50:50,含有游离羧基)溶于二氯甲烷(DCM)5.5mL,添加71.8mg的L-精氨酸(Sigma-Ardrich公司生产)。该混合液放置过夜以溶解L-精氨酸,得到含有氨基酸的聚合物溶液。
然后,在聚合物溶液里添加S/W型悬浊液,使用均化器(Homogenizer T10)在6档搅拌1分钟,可获到S/W/O型的乳化液。在300mL含有0.1w/v%聚乙烯醇(PVA)的水溶液(水相)中添加S/W/O型乳化液,使用均化器(Homogenizer T10)用18000rpm搅拌该混合液3分钟,可以获得S/W/O/W型乳化液。S/W/O/W型乳化液于室温条件下用桨式搅拌器650rpm搅拌3小时,通过气化除去二氯甲烷。所得的混合液用6000rpm离心2分钟,回收微囊。用水洗净,然后冻结干燥以得到粉末状微囊制剂。与试验例1相同的方式对所得的微囊制剂进行封入效率的确定,结果为48%。
比较例4(HSA)
不添加L-精氨酸,除此之外以与使用实施例6相同的方法,得到微囊制剂。与试验例1相同的方式对此微囊制剂进行封入效率的测试,结果为8%。
Claims (16)
1.一种制造微囊制剂的方法,包括:
步骤A,将碱性氨基酸添加至含有肽类生理活性物质的重金属盐的水系溶剂中,获得含氨基酸的S/W型悬浊液;
步骤B,将碱性氨基酸添加至含有可进行生物降解的聚合物的有机溶剂中,获得含氨基酸的聚合物溶液;
步骤C,使所述含氨基酸的S/W型悬浊液分散于作为油相的所述含氨基酸的聚合物溶液中,获得S/W/O型乳化液;
步骤D,使所述S/W/O型乳化液分散于水相,获得S/W/O/W型乳化液;及
步骤E,去除所述S/W/O/W型乳化液中所含的有机溶剂,获得微囊制剂。
2.根据权利要求1所述的方法,其中,所述含氨基酸的S/W型悬浊液中含有的碱性氨基酸与所述含氨基酸的聚合物溶液中含有的碱性氨基酸的摩尔比(含氨基酸的S/W型悬浊液中碱性氨基酸的含量:含氨基酸的聚合物溶液中碱性氨基酸的含量)为1:5~5:1。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中,所述肽类生理活性物质的重金属盐的平均粒径为1μm或更小,且不溶于水及有机溶剂。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的方法,其中,所述方法还包括如下步骤:将重金属盐添加至含有肽类生理活性物质的水系溶剂中,获得含有肽类生理活性物质的重金属盐的水系溶剂。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的方法,其中,所述肽类生理活性物质具有IgG结构。
6.根据权利要求1~5中任一项所述的方法,其中,所述肽类生理活性物质为TuNEX。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的方法,其中,所述重金属盐为锌盐。
8.根据权利要求1~7中任一项所述的方法,其中,所述碱性氨基酸为L-精氨酸或L-组氨酸。
9.根据权利要求1~8中任一项所述的方法,其中,所述方法还包括步骤F:对所述步骤E中从S/W/O/W型乳化液中去除有机溶剂后所得的微囊,进行冷冻干燥或喷雾干燥而获得粉末。
10.根据权利要求1~9中任一项所述的方法,其中,所述可进行生物降解的聚合物是聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物或其混合物。
11.根据权利要求10所述的方法,其中,所述可进行生物降解的聚合物中的乳酸及乙醇酸的摩尔比(乳酸:乙醇酸)为99:1~50:50。
12.根据权利要求11所述的方法,其中,所述可进行生物降解的聚合物中的乳酸及乙醇酸的摩尔比(乳酸:乙醇酸)为75:25~50:50。
13.根据权利要求1~12所述的方法,其中,所述可进行生物降解的聚合物的重均分子量为3000~200000。
14.根据权利要求13所述的方法,其中,所述可进行生物降解的聚合物的重均分子量为3000~50000。
15.根据权利要求14所述的方法,其中,所述可进行生物降解聚合物的重均分子量为5000~20000。
16.一种由权利要求1~15中任一项所述的方法制造的微囊制剂。
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