JP2001520186A - カプセル封入方法 - Google Patents

カプセル封入方法

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Abstract

(57)【要約】 ａ) 生分解性ポリマーを、そのための有機溶媒中に溶解し、ｂ1) 段階ａ）で得られた有機溶液中に活性物質を分散して、この活性物質を内部相として有する分散体を得るか、または別法として ｂ2) 水または活性物質のための他の水性溶媒中に溶解された活性物質を段階ａ）で得た有機溶液中で乳化して、活性物質を内部水性相として有する乳濁液を得、そしてｃ) 中にカプセル封入された活性物質を有する微小粒子またはナノ粒子を得るように、段階ｂ1)で得られる分散体または別法としてｂ2)で得られる乳濁液を、連続相としてのポリエチレングリコール水溶液によるカプセル封入操作にかけることからなる、生分解性ポリマー中に活性物質をカプセル封入する新規な方法。これによって、徐放性の粒子を得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、生分解性ポリマー中に活性物質、例えば薬物をカプセル封入する分
野に属する。より特定的には本発明は、水溶性並びに水不溶性の活性物質に対し
て好適であり、活性が著しく大きいミクロ粒子並びにナノ粒子を高いカプセル封
入効率で提供する新規で有利なカプセル封入方法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
物質をカプセル封入すると有益な特性が付与される。例えば、カプセル封入さ
れた薬物は、より高い安定性、より長い活性継続時間およびより大きな効率を与
える。便宜上、薬物はしばしば、注射に好適な寸法つまり一般に２００μｍより
小さい直径をもつ固体物質中にカプセル封入され、従って、この方法はマイクロ
カプセル封入と称される。
【０００３】 マイクロカプセル封入方法では、マイクロカプセル、微小球および微小粒子を
得ることができる。マイクロカプセルはコアとこれを覆うシェルとからなる。コ
アはシェルとは異なるポリマーまたは全く異なる別な物質、例えば活性物質その
ものからなってよい。活性物質は一般にコア中にあるがシェル中にあってもよい
。微小球は形が球状であり一層均質な基質を有する。微小粒子はそれが球状に限
定されないので微小球よりさらに一般的な用語である。マイクロカプセル、微小
球および微小粒子を区別するのは時には困難であることがあり、また本明細書で
は、微小粒子なる用語はこれらの３つの種類をすべて指すように用いられる。先
行技術での微小粒子の製造方法は特許および科学文献中に広範に述べられている
（例えば、J Microencapsul, 1990年, 7, 297-325頁の Jalil R. Nixon JR.の生
分解性のポリ（乳酸）およびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）マイクロカプセ
ル：製造技術および放出特性に関する問題）。マイクロカプセルは一般に３つの
種類に分類され、これらはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）の微
小球の製造に関して下記に例示される。ＰＬＧＡは徐放性の微小球を製造するの
に十分に受け入れられているポリマーであり、ヒトでの腸管外投与が企図される
生物学的適合性の微小球を製造するためにしばしば第一に選ばれる。このポリマ
ーは水に溶解しない。
【０００４】 １. コアセルベート化剤または鉱物油および植物油のような非溶媒を使用する
相分離技術。活性物質、例えばポリペプチドが油中水乳濁液の水性相中にまず溶
解される。ポリペプチドは微細な粉末としてポリマー相中に直接分散されてもよ
い。ポリマーは、シリコン油のようなそれに対する非溶媒を添加することにより
、水性の液滴のまわり、またはポリペプチド粉末上のいずれかに沈着される。次
いで、微小球から有機溶媒を抽出するために硬化剤が添加される。この方法の不
利な点は主として、抽出および洗浄に必要な有機溶媒の量が多いことである。フ
レオン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンおよび他のアルカン溶媒を含めて
従来使用されている硬化剤は、微小球中にかなりの量の硬化剤残留分を残留し、
および／または溶媒を除去するのに大掛かりな手順を必要とする。しばしば第２
の有機溶媒が極めて大量に必要であり、それが健康、経済性および環境上の理由
からしばしば好ましくない。先行技術での例には、ヘプタン（EP 0 052 510）、
フレオンとして販売されている脂肪族の弗素化炭化水素およびフルオロハロゲン
化炭化水素（SE 462 780）およびその他（US 5,000,886）がある。例えばアルカ
ン硬化剤溶媒を使用するときの別な欠点は、それが可燃性なことである。他の欠
点はそれの環境への影響である。
【０００５】 ２. 噴霧乾燥および噴霧コーティング 噴霧乾燥ではポリマーおよび薬物がポリマーのための溶媒中に一緒に混合され
る。次いで、溶液を噴霧することで溶媒が蒸発される。これで、薬物を含有する
ポリマー液滴が得られる。しかしながら、タンパク質のような敏感な物質は、用
いられる高められた温度および有機溶媒／空気の界面への暴露のために工程に際
して不活性化されうる。別の不利な点には、有機溶媒の急速な除去による高い多
孔性の発生がある。これらの欠点を回避するのに採用されている一つの変法は微
小球の形成の際に低温を用いることである（US 5,019,400、WO 90／13780 およ び US 4,166,800）。マイクロカプセルは、薬物を含有する微小粒子をＰＬＧＡ ポリマーでの噴霧コーティングを用いることにより製造されてきた（US 4,568,5
59）。
【０００６】 ３. 溶媒蒸発 溶媒蒸発技術では、分散された活性薬物を含有する有機溶媒中にポリマーが溶
解され、次いで、ポリマーと混合しない撹拌されている水性の外部相に溶液が添
加される。水性の外部相は、水中油乳濁液を安定化しまた集塊化を防止するため
に界面活性剤を通常含有する。使用される乳濁液は典型的にポリビニルアルコー
ルである。水中油乳濁液を安定化するために水性相に乳化剤が含められる。次い
で有機溶媒が数時間またはそれ以上にわたって蒸発されることによってポリマー
が固化され、ポリマー基質が形成される。溶媒は上記の懸濁液を大量な水に添加
することにより抽出することもできる(US 5,407,609)。
【０００７】 医薬品への応用のため、特に腸管外投与のために使用される最終処方物は、所
望の寸法分布でありまた有毒なまたはなんらかの別な理由で好ましくない物質を
含有せず集塊化していない分離した微小球からなるべきである。上記した特徴を
有する製剤を得るためには、乳化剤の使用が必要である。乳化剤はいくつかの目
的に役立つ。すなわち、(１)乳濁液の液滴の寸法分布を適正にするのを助け、( ２)液滴の合着を回避するために水中油乳濁液を安定化し、そして(３)固形化さ れた微小球がたがいに粘着するのを防止する。ＰＬＧＡ微小球を製造するのに最
も普通に使用される乳化剤はポリビニルアルコールである。しかしながら、ポリ
ビニルアルコールは 1976年，Register of Toxic Effects of Chemical Substan
ces に記載されており、また腸管外で動物に導入される時に発癌性であると考え
られている（“Carcinogenic studies on Water-Soluble and Insoluble Macrom
olecules", Archives of Pathology, 67, 589-617ページ、1959年）ので、注射 で投与される医薬製剤として好ましくないと考えられている。この問題はかねて
より認識されており、ポリビニルアルコールを他のに乳化剤で代替する試みが先
行技術、例としては、水中油乳濁液を安定化するためにカルボン酸塩界面活性剤
例えばオレイン酸ナトリウムが使用されたＵＳ４,３８４,９７５中に見いだすこ
とができる。しかしながら、ポリビニルアルコールはその欠陥にもかかわらず最
も広範に使用されている界面活性剤である。しかしながら上記した理由から、微
小球製剤中にポリビニルアルコールおよび他の界面活性剤を使用するのを避ける
ことは極めて望ましい。
【０００８】 溶媒蒸発は疎水性薬物には十分に機能するが、多くのペプチドおよびタンパク
質のような親水性薬物については、有機溶媒を抽出するのに使用される水性相に
薬物が失われるので、含められる薬物の量が少ない可能性がある。この問題を克
服する試みには、親水性薬物を溶解性のより小さい形態に転換する（WO 96／073
99）、油中水乳濁液が最初に生成され次いで有機溶媒が水で抽出される方法にお
いて、活性薬物を含有する内部水溶液の粘度を増加させる（US 4,652,441）、そ
して拡散のために利用できる時間を減少させる（US 5,407,609）ことが含まれる
。
【０００９】 さらに、塩化メチレンまたは酢酸エチルのような一般に用いられる有機溶媒を
使用すると、敏感な薬物の場合、生物学的活性の喪失がしばしば起きる。従って
、例えば、タンパク質の場合、生物学的活性にとって必要な３次元配座がしばし
ば失われる。この問題を回避する試みには、活性物質を一層安定な形態に転換す
る（US 5,654,010 および WO 96／40074）、工程に際して温度をできるだけ低く
保つ（WO 90／13780）、そして異なるタンパク質安定化剤を使用する（US 5,589
,167、Cleland JL,Jones AJS，“Development of stable protein formulations
for microencapsulation in biodegradable polymers", Proceedings of the I
nternational Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials, 199
5；22；514-5）ことが含まれる。しかしながら、タンパク質は有機溶媒に対して
一般的に敏感であり、これへの暴露を減らすか、または行わないのが極めて望ま
しい。
【００１０】 溶媒蒸発法の別に不利な点は、小さい微小球またはナノ球を得るために高剪断
混合を用いる必要性である。このことは、特に活性物質がタンパク質であってそ
の生物学的活性に関して３次元配座に依存するものであるなら、活性物質の劣化
または配座の変化を招くであろう。高剪断混合を用いることは、エネルギー消費
的でもある。
【００１１】 先行技術に関連して、水中に可溶なポリマーから微小球を製造する方法が、例
えばＵＳ４,８２２,５３５およびＵＳ５,５７８,７０９から知られることを付言
することもできる。この方法では、互いに混合しない二つの水性液相が使用され
、それらの一つが微小球へと固化される。しかしながら、上述したようにこれら
の方法は、水に溶解することのできないポリマーから微小球を製造ために用いら
れることができない。
【００１２】 本発明は、先行技術の不利な点が無くなるか、または少なくとも実質的に減少
される、生分解性ポリマー中に活性物質をカプセル封入する新規な方法に関する
。例えば本発明は、生分解性ポリマー中に活性物質を含ませる効率を高くし、お
よび／または活性物質を高活性用量で含有するより小さい微小粒子またはナノ粒
子さえも実現することを可能にする。さらにまた、有機溶媒の量が著しく減少さ
れる。従来用いられた方法と比べると、本発明は微小粒子またはナノ粒子を得る
のに必要なエネルギー投入の減少をも可能にする。
【００１３】
【発明の目的】
本発明の１つの目的は、大量の有機溶媒を使用せずに水溶性物質例えば敏感な
薬物を大量に包封して有する、放出が制御されるか、または徐放性の粒子を製造
す方法を提供することである。 別な目的は低エネルギー混合のみが利用される方法を提供することであり、こ
の方法は敏感な物質に対してもまた有利である。 さらに別な目的は、ミクロ寸法のまたはさらにナノ寸法の粒子のように、小さ
い粒子寸法が簡単に得られる方法を提供することである。 別な目的はＰＶＡおよび他の界面活性剤を使用することに関する要件が除外さ
れている方法を提供することである。 上記および下記の記載から、本発明の他の目的は当業者にとって明白である。
【００１４】
【発明の概要】
より特定的には本発明は、生分解性のポリマー中に活性物質をカプセル封入す
る方法に関し、この方法は、 ａ) この生分解性ポリマーを、そのための有機溶媒中に溶解し、 ｂ1) 段階ａ）で得られた有機溶液中に上記活性物質を分散して、この活性物
質を内部相として有する分散体を得るか、または別法として ｂ2) 水または活性物質のための他の水性溶媒中に溶解された上記活性物質を
、段階ａ）で得た有機溶液中で乳化して、活性物質を内部水性相として有する乳
濁液を得、そして ｃ) 中に活性物質をカプセル封入して有する微小粒子またはナノ粒子を得るよ
うに、段階ｂ1)で得られる分散体または別法としてｂ2)で得られる乳濁液を、連
続相としてのポリエチレングリコール水溶液によるカプセル封入操作にかける ことからなる。
【００１５】 従って、本発明の一態様によれば、最小量の有機溶媒を使用しつつ、生物学的
活性のある敏感な物質、例えばタンパク質を含有する微小粒子またはナノ粒子を
製造する簡単な方法が提供される。連続相または抽出相として普通使用される有
機溶媒を、連続相および抽出媒体としての非毒性で製薬上許容し得るポリマーポ
リエチレングリコール（ポリエチレンオキシド）の水溶液によって置き換えるの
が可能なことが驚くべきことに判明している。
【００１６】 活性成分の粒子中への取り込みは、外側の相（外部相）としての水または他の
水性溶媒中にポリエチレングリコールを上記のように使用することにより著しく
改善されることも判明している。水性の外側の相を伴う溶媒蒸発技術を使用する
と、特に、小さい微小球が得られる場合、水溶性ポリペプチドが外部相にも分配
されるので、しばしばカプセル封入が劣悪になってしまう。本発明では、活性物
質が外側の相に分配されないようにポリエチレングリコールの濃度および他の条
件が制御される限り、小さい寸法に組み合わされて高い装荷率が得られる。
【００１７】 微小粒子は容易に水で洗浄およびすすぐことができ、このことは大量の有機溶
媒が使用される相分離技術と比べて有利である。ポリエチレングリコール／水性
溶媒を外側の相として使用することに関連する驚くべき別な発見は、寸法の小さ
い粒子が、混合力が小さくてさえ得られまた界面活性剤が不要であることである
。
【００１８】 得られる微小粒子は徐放の目的に十分に適し、経口投与または腸管外投与に特
に適合する。１０μｍより小さい、好ましくは０.５〜３μｍの寸法または直径 で製造される場合、この微小粒子は局部的または全身的な効果を与える鼻腔内投
与または肺内投与に好適である。
【００１９】 上記した予想外の発見に加えて、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、種々
の生物技術的および生物医学的応用に対して独特な特性をそれ自体有することが
すでに知られていることにも留意すべきであり、このことは、生物技術的および
生物医学的応用に対して本発明をなお一層有利にする。 この独特な特性は例えば、ニューヨークの Plenum Press 1992年刊の Harris
J.M.編、Poly (ethylene glycol) chemistry: biotechnical and biomedical ap
plications.に要約されている。
【００２０】 ＰＥＧは種々の生物技術的および生物医学的応用での使用に関して大いに重要
な独特な特性を有する。これらの一つは、水溶液中でＰＥＧが占める容積から他
のポリマーを排除する顕著な有効性であり、これは、例えば静脈内注射後の循環
時間が長く、生物学的物質に対する受容力があり、免疫原性がなくまた抗原性が
ないリポソームおよび小さい粒子中でタンパク質の拒絶を達成するのに利用され
ている。他の一つは、別なポリマーによる水性の２相系の形成である（Per Ake
Albertsson, Partition of cell particles and macromolecules. John Siley &
Sons 1986年刊, Separation and purification of biomolecules, cell organe
lles, membranes, and cells in aqueous polymer two-phase systems and thei
r use in biochemical analysis and biotechnology．第３刊)。ＰＥＧは非毒性
であり、タンパク質および細胞に対して一般的に無害である。ＰＥＧの多くの応
用のうち、以下を挙げることができる。(１)注射用のいくつかの薬物のための共
溶媒として、(２)結晶化を誘発するために例えばタンパク質の濃度を増加させる
容積排除剤として、(３)例えば穏和な条件下で生物学的物質を純化するために使
用される水性の２相系の１部として、(４)例えばモノクローナル抗体をつくるた
めに使用されるハイブリドーマを得るための細胞融合の誘導、(５)例えばリポソ
ームおよびナノ粒子の表面を覆ってこれらの循環での滞留時間を増大させること
、そして(６)生物学的活性は依然あるがもはや免疫原性でも抗原性でもない共役
体を得るようにＰＥＧをタンパク質に共有結合すること。このようなＰＥＧ−タ
ンパク質付加物はヒトでの腸管外の使用が認可されている。
【００２１】 ＰＥＧは時々、ポリ（エチレンオキシ）ＰＥＯ、ポリオキシエチレンおよびポ
リオキシランとも称される。一般的な用途ではポリ（エチレングリコール）は分
子量が２００００より小さいポリマーを、またポリ（エチレン）オキシドは分子
量かより大きいポリマーをさす。換言すると、本発明に関して使用されるポリエ
チレングリコールという用語はポリ（オキシエチレン）およびポリオキシランも
また含む。 以下の記載から、当業者にとってこれらの目的および他の目的および本発明の
利点は明らかとなるであろう。
【００２２】
【発明の詳述】
本発明の方法で使用される活性物質は、生物学的に活性のある好ましい物質、
例えばタンパク質、ペプチド、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレ
オチド、プラスミドまたはＤＮＡのような薬物である。タンパク質薬物の例は、
成長ホルモン、エリスロポイエチン、インターフェロン（α、β、γ−型）、ワ
クチン、表皮成長ホルモンおよび第VIII因子である。ペプチド薬物の例はＬＨＲ
Ｈ類縁体、インシュリン、ソマトスタチン、カルシトニン、バソプレシンおよび
その誘導体である。
【００２３】 タンパク質の場合、溶解度を低下させるか、または安定性を増大させるために
、タンパク質が種々の物質、例えば金属、アミノ酸、塩、酸、塩基およびアミン
で錯体化されることもできる。さらに、タンパク質はプロドラッグの形態で作ら
れることができ、または溶解度または安定性を増大させ、薬物動態学的挙動を変
更するか、または免疫原性を低下させるために、ＰＥＧが例えばタンパク質に結
合されることができる。
【００２４】 本発明の方法で使用するのに好適な非タンパク質薬物の例は、例えば以下の群
に見いだすことができる。 抗腫瘍剤、抗生物質、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮静剤、筋肉弛緩剤、抗癲
癇剤、抗鬱剤、抗アレルギー剤、気管支拡張剤、強心剤、抗不整脈剤、血管拡張
剤、抗糖尿病剤、凝固防止剤、止血剤、麻酔薬およびステロイド。 しかしなが
ら、特許請求する本方法によってカプセル封入されることのできる活性物質は、
生物学的活性のある物質に限定されず、非生物学的物質例えば、殺菌剤、芳香剤
、着香剤、触媒および除草剤がカプセル封入されることができる。
【００２５】 カプセル封入される活性物質の適量は、物質の種類、持続時間および所望の効
果に依存し、本発明の方法によって、各々特定の場合にカプセル封入される量に
勿論調整される。この量は一般に約０.００１〜９０％、好ましくは約０.０１〜
７０％、より好ましくは約０.１〜４５％、最も好ましくは約０.１〜４０％の範
囲に選ばれ、この百分率は最終的な粒子の重量を基準とする重量百分率である。
【００２６】 薬物の場合、物質はそのままでまたは医薬塩の形態で使用されることができる
。薬物がアミノ基のような塩基性の基を有するとき、薬物は、炭酸、塩酸、硫酸
、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸などと塩を生成できる。薬物がカルボキシ
ル基のような酸性の基を有するとき、薬物は金属（例えば、Ｃａ2+、Ｚｎ2+）、
有機アミン（例えば、エタノールアミン）または塩基性アミノ酸（例えば、アル
ギニン）と塩を生成できる。薬物は２価の金属（例えば、Ｃａ2+、Ｚｎ2+）によ
る沈殿のような、場合によっては寸法の減少を伴う様々な方法を用いることによ
り沈殿されることができる。薬物は結晶化されてもよい。
【００２７】 本発明で使用されうる生分解性ポリマーは、それが有機溶媒中に溶解されるこ
とができ、また外側の相例えば、ポリ（エチレングリコール）／水性相中に僅か
に可溶または不溶であり、また徐放性の微小粒子またはナノ粒子の製造に好適で
あるかぎり、特定の物質に限定されない。
【００２８】 特許請求される本方法で使用される生分解性ポリマーは約２０００〜２０００
００、より好ましくは約２０００〜１１００００の範囲の平均分子量を有するの
が好ましい。
【００２９】 生分解性ポリマーの例は、ポリエステル、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ポリヒ
ドロキシ吉草酸、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリシアノアクリ
レート、ポリ（アミノ酸）、ポリカーボネートおよびポリ無水物である。
【００３０】 好ましい生分解性ポリマーは、脂肪族ポリエステル、例えばα−ヒドロキシ酸
、好ましくは乳酸およびグリコール酸から作られるホモポリマーまたはコポリマ
ー、および／またはα−ヒドロキシ酸の環状ダイマー、好ましくはラクチドおよ
びグリコリドである。
【００３１】 乳酸／グリコール酸が上記のポリマーとして使用される場合、（ポリ）乳酸／
（ポリ）グリコール酸の組成またはその重量比は、好ましくは約９９／１〜３５
／６５、より好ましくは９５／５〜５０／５０である。これらはコポリマーまた
はこれらの二つまたはそれ以上のポリマーの混合物の形態で使用し得る。ポリマ
ーの的確な組成は所望の放出の動力学、特に放出の継続時間に依存する。
【００３２】 段階Ａで使用される有機溶媒は、水／ＰＥＧ混合物で乳濁液を形成できる任意
の溶媒であってよく、この水／ＰＥＧ混合物によって油滴から除去されることが
でき、また生分解性ポリマーを溶解できる。換言すると溶媒は非混合性であるか
、または実質的に非混合性であるべきであるが、上記の水／ＰＥＧ混合物中に僅
かにまたは極めて僅かに可溶であるべきである。好適な溶媒の例はエチルアセテ
ート、ジクロロメタン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンであ
る。これらの溶媒は単独でまたは組み合わせて使用されることができる。
【００３３】 内部水性相は、生物学的活性のある物質の安定性、所望により溶解度を調整す
るための薬剤を含有してよい。このような薬剤は薬物または他の活性物質のため
のｐＨ調整剤および安定剤であってよい。
【００３４】 上述から分かるように、本発明の方法は水溶性および水不溶性の活性物質をカ
プセル封入するために利用することができる。 次に、これらの二つの場合の実施態様の例を以下に示す。
【００３５】 ペプチドまたはタンパク質薬物のような水溶性の薬物によって例示されるよう
に、カプセル封入方法には以下の工程が包含されてよい。薬物溶液は慣用の任意
の方法で、そして場合によってはｐＨ調整剤または薬物安定剤を使用しつつ調製
される。内部水性相を形成する薬物の水溶液は好適な有機溶媒中に溶解された生
分解性ポリマーを含有する外部（油）相中に注入され、その混合物はＷ／Ｏ乳濁
液を得るように乳化される。乳化は、プロペラ混合、タービン混合、超音波処理
または静的混合機の使用のような慣用の乳化技術を用いることにより実施できる
。
【００３６】 水中に溶解されることなく活性物質がポリマー溶液に直接分散されるべきなら
、薬物は好適な粒子寸法をもたねばならない。好適な粒子寸法は約０.５〜２０ μｍ、好ましくは０.５〜１０μｍ例えば０.５〜３μｍである。別に分散工程は
乳化工程につき上記したように実施できる。
【００３７】 得られたＷ／Ｏ乳濁液／分散体は次いでカプセル封入操作にかけられる。Ｗ／
Ｏ乳濁液／分散体はポリエチレングリコールを含有する水溶液に添加される。ポ
リエチレングリコール／水溶液は、活性物質／ポリマー溶液の添加の際に撹拌さ
れる。Ｗ／Ｏ乳濁液／分散体は不動型混合機を使用することによりポリエチレン
グリコール溶液と混合される。
【００３８】 ポリエチレングリコールの分子量は典型的に約１０００〜４００００Ｄａ、好
ましくは５０００〜３５０００Ｄａの範囲にある。この分子量およびカプセル封
入される物質の特性に依存しつつポリエチレングリコールの濃度は２０〜８０％
（重量／重量）％、好ましくは２０〜６０％（重量／重量）例えば３０〜５５％
（重量／重量）または３０〜５５％（重量／重量）の範囲に調整される。換言す
れば、安定な乳化剤を得そして液滴／粒子からの活性成分の拡散を防止するため
に、比較的高濃度のＰＥＧが外側の相で使用される。最適な濃度の決定は、当業
者にとって比較的簡単な実験によっておこなうことができる。
【００３９】 このように作られる粒子は一般的に遠心分離または濾過よって収集され、表面
から過剰なポリエチレングリコールを除去するために、蒸留水または適当な水性
の緩衝液で数回すすぎ洗いされる。洗浄および乾燥の手順に際しての合着を防止
するために、マンニトール、Ｔｗｅｅｎ８０または他の好適な物質がすすぎ洗い
の水に添加されてよい。このようにして得た粒子は次に、例えば真空中で慣用の
方法によって、または窒素流をながすことにより、または凍結乾燥または空気懸
濁することにより乾燥されることができる。
【００４０】 本発明によって得られる粒子の粒子寸法は、この技術分野で周知であるように
この粒子の所望の用途で決まる。 従って、例えば粒子が注射のためであるなら、粒子寸法は分散性および針の貫
通の要件を満足すべきである。さらに粒子は当業者に以前から知られている任意
の方法によって取り扱いまたは処理されることができる。従って、この粒子の放
出が調整された注射可能な製剤は、例えばマンニトール、ポリソルベート８０、
ナトリウムカルボキシメチルセルロースを含有する懸濁剤によって例えば分散さ
れることができる。
【００４１】 本発明の方法の別な態様は請求範囲の従属請求項または下記に示す実施例で規
定される。
【００４２】 本発明の第二の態様によれば、生分解性の物質中にカプセル封入された活性物
質を含有する、徐放性の微小粒子またはナノ粒子それ自体もまた提供され、これ
らの粒子は特許請求される方法のいずれかの方法によって得ることができる。
【００４３】 従って、本方法の好ましい態様は本方法に関して記載される態様と同じである
。しかしながら、特に好ましいのは活性物質を経口的、腸管外、鼻腔内または肺
内に投与されるのに適した粒子である。
【００４４】 さらにまた、経口投与のための製剤を製造する場合、本記載の方法によってつ
くられる微小球は、賦形剤（例えば、乳糖、蔗糖、澱粉など）、崩壊剤（例えば
、澱粉、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、澱粉、アラビアゴム、カルボ
キシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）および／または滑沢剤（例
えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールなど）とと
もに処方されてよく、また得られる組成物は慣用の方法で圧縮成形されることが
できる。粒子はゼラチンカプセル中に充填されることもできる。
【００４５】 添付の図面は、本発明の方法によって得られる粒子ならびに先行技術に従って
得られる粒子に関する試験管内での放出試験の結果を示す。 これらの粒子の製造および試験方法は、実施例１〜５中に記載され、また結果
は、日単位の時間に対する百分率表示の累積放出率として示す。
【００４６】 これに関連して、放出プロフィールは、当業者にとって周知の要因、例えば活
性物質をカプセル封入するために使用されるポリマーの組成、物質の溶解度、活
性物質の溶解性および／またはポリマーの劣化に影響を与える物質の添加、微小
粒子中の活性物質の量および微小粒子の寸法によって調整できることを付け加え
ることもできる。
【００４７】
【実施例】
実施例 １ ウシの血清アルブミン（ＢＳＡ）をＰＬＧＡ〔ポリ（ＤＬラクチド−コ−グリ
コリド)〕中にカプセル封入するために以下の手順を用いた。試験管内の３mlの 酢酸エチル中に０.４７ｇのＰＬＧＡ（RG504H、Boehringer Ingelheim）を溶解 することによりポリマー溶液を作った。次いで、４４mgのＢＳＡ（ウシ血清アル
ブミン、Sigma A−0281）を、ｐＨが６.４の１０mＭのＮa−リン酸緩衝液３００
μlに溶解した。ＢＳＡ溶液をポリマー溶液に添加し、１分間渦流混合する（VF ２、IKA−WERK）ことによりＢＳＡをポリマー溶液中に均一に分散した。１８Ｇ の針のある５mlの注射器中に分散体を入れた。 ４０％（重量／重量）のポリエチレングリコール２００００が３００ml入った
５００mlのビーカーに４枚ブレードのプロペラ撹拌機を装着した。ＢＳＡ／ポリ
マー分散体をＰＥＧ溶液中にゆっくり注入することによりビーカーにＢＳＡ／ポ
リマー分散体を移した。次に撹拌機を減速させ、混合物を一晩放置した。 撹拌機の速度をふたたび８に設定し次いで濾過を可能にするため４００mlの脱
イオン水を添加して粘度を減少させた。次いで細孔寸法が０.６５μｍのＭillip
ore隔膜フィルター、Ｔype ＤＶを使用することにより懸濁液を濾過し、水で洗 浄し（３００mlで３回）そして真空中で一晩乾燥させた。得られる微小粒子は球
状で粒子直径が１０〜５０μｍであり、６.３％（重量／重量）を含有した。 得られる微小粒子を次に、断続的に撹拌しつつｐＨが７.４である３７℃の３ ０mＭのリン酸ナトリウム中での試験管内放出試験にかけた。１.５mlの緩衝液中
に４０mgの微小球を懸濁することにより試験を行った。特記した時点で１mlの緩
衝液を抜きだし、新しい緩衝液で置き換えた。結果を図１に示す。図１に示すよ
うにＢＳＡの徐放は２８日間にわたった。
【００４８】 実施例 ２ 実施例１と同様な手順に従ったが、ポリエチレングリコール溶液の代わりに水
中の２％（重量／重量）ポリビニルアルコール（PVA、分子量は22000、Fluka） を使用した。 得られる微小球は１〜２mmの粒子直径を有し、７.０％のＢＳＡを含有した。 実施例１のように試験管内放出試験を実施し、結果を図１に示した。この処方物
では約２日間の徐放が得られた。この大きな寸法では、許容できる注射針を使用
する注射を可能としない。
【００４９】 実施例 ３ 実施例１と同様な手順に従ったが、ＢＳＡ／ポリマー分散体を添加する時に同
実施例の混合機の代わりにＹｓｔｒａｌホモジナイザーを使用した。ＢＳＡ／ポ
リマー分散体の添加の後、ホモジナイザーを４枚ブレードのプロペラ撹拌機に置
き換えた。 得られる微小球は１〜５μｍの粒子直径を有し、５.５％のＢＳＡを含有した 。実施例１のように試験管内放出試験を実施し、結果を図１に示した。
【００５０】 実施例 ４ 実施例２と同様な手順に従ったが、ＢＳＡ／ポリマー分散体を添加する時に混
合機の代わりにＹｓｔｒａｌホモジナイザーを使用した。 得られる微小球は１０〜４０μｍの平均粒子直径を有し、５.８％のＢＳＡを 含有した。実施例１のように試験管内放出試験を実施し、結果を図１に示した。
実施例３での粒子寸法が著しくより小さいとはいえ、実施例３および４における
製剤について類似の溶解プロフィルが得られた。
【００５１】 実施例 ５ 実施例１と同様な手順に従ったが、より微細な油中水乳濁液を得るために、渦
流混合の後に、超音波浴（Transsonic 470／H, Elma）を使用した。ＢＳＡ／ポ リマー分散体を一分間超音波処理した。 得られる微小球は１０〜５０μｍの平均粒子直径を有し、６.８％のＢＳＡを 含有した。実施例１のように試験管内で試験を実施し、結果を図１に示した。２
８日間の徐放が得られた。このことは、内側の水性相の乳化が一層効率的である
ことの結果、初めの何日かにわたって、急速な初期放出（バースト）がより少な
くなることを示す。
【００５２】 実施例 ６ ＢＳＡの装荷された微小球の調製 ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）をＰＬＧＡ微小球中にカプセル封入するために
以下の手順に従った。 試験管内で０.１２６ｇのポリマー（Resomer 504H、Boehringer Ingelheim） を０.７３４ｇの酢酸エチルで溶解してまず溶液をつくった。次いで１５mgのＢ ＳＡ（Sigma A−0281）をｐＨが６.４の１０mＭのリン酸ナトリウム１００μl中
に溶解した。 １分間渦流混合する（VF２、IKA−WERK）ことによりＢＳＡ溶液をポリマー溶 液と混合した。２１Ｇの針のある２mlの注射器に溶液を引き入れた。４０％（重
量／重量）のポリエチレングリコール２００００が５０ml入った２００mlのビー
カーに４枚ブレードのプロペラ撹拌機を装着した。２４０ｒｐｍで撹拌しつつＢ
ＳＡ／ポリマー分散体をＰＥＧ溶液中にゆっくり注入した。撹拌機の速度を１０
秒間４００ｒｐｍに増加し、次に撹拌機の速度を１分間６０ｒｐｍにした。撹拌
せずに混合物を４時間放置した。 次に濾過する前に２００mlの水を添加した。細孔寸法が０.６５μｍの Ｍilli
pore隔膜フィルター、Ｔype ＤＶを使用することにより微小球懸濁液を濾過し、
水で洗浄し次いで一晩凍結乾燥した。 得られる微小粒子は球状であり、粒子直径が１０〜５０μｍであり、９.７％ のＢＳＡを含有した（収率９２％）。
【００５３】 実施例 ７ ラクトグロブリンが装荷された微小球の調製 実施例６と同様な手順に従ったが、カプセル封入のために、ｐＨが６.４の１ ０mＭのリン酸ナトリウム１００μl中の１５mgのラクトグロブリン（Sigma L−0
130）を使用した。 得られる微小粒子は球状であり、粒子直径が１０〜１００μｍであり、９.９ ％のラクトグロブリンを含有した（収率９３％）。
【００５４】 実施例 ８ トリプトレリンが装荷された微小球の調製 実施例６と同様な手順に従ったが、１分間渦流混合することにより、１５mgの
トリプトレリンパモエート（Bachem）をポリマー溶液中で直接乳化した。トリプ
トレリンの粒子寸法は約２〜４μｍであった。 得られる微小粒子は球状であり、粒子直径が２０〜１００μｍであり、６.３ ％のトリプトレリンを含有した（収率５９％）。
【００５５】 実施例 ９ デスモプレシンが装荷された微小球の調製 実施例６と同様な手順に従ったが、カプセル封入のために、ｐＨが６.４の１ ０mＭのリン酸ナトリウム１００μl中の１５mgのデスモプレシンアセテートを使
用した。 得られる微小粒子は球状であり、粒子直径が１０〜５０μｍであり、８.３％ のデスモプレシンを含有した（収率７８％）。
【００５６】 実施例 １０ インシュリンが装荷された微小球の調製 実施例６と同様な手順に従ったが、１分間渦流混合することにより、１５mgの
インシュリン（Sigma I−5500）をポリマー溶液中で直接乳化した。インシュリ ンの粒子寸法は約５〜１０μｍであった。 得られる微小粒子は球状であり、粒子直径が１０〜５０μｍであり、９.３％ のインシュリンを含有した（収率８８％）。
【００５７】 実施例 １１ ＤＮＡが装荷された微小球の調製 実施例６と同様な手順に従ったが、カプセル封入のために、１００μｍの Her
ring Sperm DNA（Promega）（１０mg／ml）を使用した。 得られる微小粒子は球状であり、粒子直径が１０〜５０μｍであり、０.０７ ％のＤＮＡを含有した（収率１０％）。
【００５８】 実施例 １２ ５０％のＰＥＧ １０ｋ中のウシ血清アルブミンの調製 実施例６と同様な手順に従ったが、外部相として５０％のＰＥＧ １０ｋを使 用した。 得られる微小粒子は球状であり、１.７７％のＢＳＡを含有した。このことは 、実施例１での６.３％と比較すべきである。
【００５９】 実施例 １３ ３０％のＰＥＧ ３５ｋ中のウシ血清アルブミンの調製 実施例１と同様な手順に従ったが、外部相として３０％のＰＥＧ ３５ｋを使 用した。 得られる微小粒子は球状であり、５.４２％のＢＳＡを含有した。このことは 、実施例１でのコア装荷率６.３％と比較すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の方法によって得られる粒子ならびに先行技術に従って得られる粒子に
関する試験管内での放出試験の結果を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｋ 39/00 Ａ 38/22 47/34 38/28 37/02 38/27 37/24 38/04 37/26 38/43 37/36 38/21 37/43 39/00 37/465 47/34 37/66 Ｂ０１Ｊ 13/02 Ｂ０１Ｊ 13/02 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA61 AA65 BB01 BB11 BB21 BB25 CC01 CC03 CC04 CC14 CC15 CC27 CC29 CC32 EE17H EE17M EE20H EE20M FF32 4C084 AA02 AA03 AA24 DA12 DA22 DA23 DA24 DB52 DB53 DB54 DB58 DC15 MA02 MA52 MA56 MA59 MA66 NA10 NA12 NA14 ZA041 ZA051 ZA121 ZA151 ZA231 ZA361 ZA391 ZA531 ZA611 ZB111 ZB131 ZB261 ZB351 ZC021 ZC351 4C085 AA03 BA01 GG01 GG08 GG10 4C086 AA01 AA02 BC42 EA04 EA16 MA03 MA05 MA38 MA52 MA56 MA59 MA66 NA10 NA12 NA14 ZA04 ZA05 ZA12 ZA15 ZA23 ZA36 ZA39 ZA53 ZA61 ZB11 ZB13 ZB26 ZB35 ZC02 ZC35 4G005 AA01 AA02 AB14 AB25 BA12 BA20 DB05X DB21X DB22X DC12W DC32W DC61W DD05Z DD07Z DD08Z DD27Z DD57W DE10Z EA03

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ａ) 生分解性ポリマーを、そのための有機溶媒中に溶解し、 ｂ1) 段階ａ)で得られた有機溶液中に活性物質を分散して、この活性物質を 内部相として有する分散体を得るか、または別法として ｂ2) 水または活性物質のための他の水性溶媒中に溶解された活性物質を、段
    階ａ）で得た有機溶液中で乳化して、活性物質を内部水性相として有する乳濁液
    を得、そして ｃ) 中にカプセル封入された活性物質を有する微小粒子またはナノ粒子を得る
    ように、段階ｂ1)で得られる分散体または別法として段階ｂ2)で得られる乳濁液
    を、連続相としてのポリエチレングリコール水溶液によるカプセル封入操作にか
    ける ことからなる、生分解性ポリマー中に活性物質をカプセル封入する方法。
  2. 【請求項２】 段階ｃ）のマイクロカプセル封入操作が、ポリエチレングリ
    コールの濃度が２０〜８０％（重量／重量）、好ましくは２０〜６０％（重量／
    重量）例えば３０〜５５％（重量／重量）または３０〜５０％（重量／重量）の
    範囲にあるポリエチレングリコールの水溶液の存在下で実施される請求項１記載
    の方法。
  3. 【請求項３】 ポリエチレングリコールが約１０００〜４００００Ｄａ、好
    ましくは約５０００〜３５０００Ｄａの範囲にある分子量を有する請求項１また
    は２記載の方法。
  4. 【請求項４】 段階ｃ）のカプセル封入操作が、ポリエチレングリコール水
    溶液を撹拌および／または均質化操作にかけつつ、段階ｂ1)で得られる分散体、
    または別法として段階ｂ2)で得られる乳濁液を添加することにより実施される請
    求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
  5. 【請求項５】 撹拌および／または均質化操作が、低強度および／または低
    エネルギーの方法、例えばプロペラ混合または動きのない混合機の使用によって
    実施される請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 段階ｃ）のカプセル封入操作が、界面活性剤なしで実施され
    る請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
  7. 【請求項７】 生分解性ポリマーが、段階ｃ）で使用されるポリエチレング
    リコール、好ましくは脂肪族ポリエステルの水溶液中に不溶または僅かに可溶で
    ある請求項１〜６のいずれか一項記載の方法。
  8. 【請求項８】 生分解性ポリマーが約２０００〜２０００００、好ましくは
    約２０００〜１１００００の範囲の平均分子量を有する請求項１〜７のいずれか
    一項記載の方法。
  9. 【請求項９】 生分解性ポリマーがα−ヒドロキシ酸、好ましくは乳酸およ
    びグリコール酸から作られるホモポリマーまたはコポリマーおよび／またはα−
    ヒドロキシ酸の環状ダイマー、好ましくはラクチドおよびグリコリドから選択さ
    れる請求項１〜８のいずれか一項記載の方法。
  10. 【請求項１０】 乳酸／グリコール酸のコポリマーまたはポリ乳酸／ポリグ
    リコール酸の混合物が生分解性ポリマーとして使用され、（ポリ）乳酸／（ポリ
    ）グリコール酸の重量比が約９９／１〜３５／６５、好ましくは９５／５〜５０
    ／５０の範囲にある請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 段階ａ）で使用される有機溶媒が、段階ｃ）で使用される
    ポリエチレングリコールの水溶液と混和不可能または本質的に混和不可能である
    が、ポリエチレングリコールの水溶液中に僅かに可溶または極めて僅かに可溶で
    あり、また生分解性ポリマーを溶解することができ、エチルアセテート、ジクロ
    ロメタン、メチルエチルケトンおよび／またはメチルイソブチルケトンから好ま
    しくは選択される請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法。
  12. 【請求項１２】 段階ｂ1)で分散される活性物質が約０.５〜２０μｍ、好 ましくは０.５〜１０μｍ、より好ましくは０.５〜３μｍの範囲内の粒子寸法を
    有する請求項１〜１１のいずれか一項記載の方法。
  13. 【請求項１３】 活性物質が、タンパク質、（ポリ）ペプチド、（ポリ）ヌ
    クレオチド、プラスミドおよびＤＮＡから好ましくは選択される生物学的に活性
    な物質である請求項１〜１２のいずれか一項記載の方法。
  14. 【請求項１４】 生物学的に活性な物質が、成長ホルモン、エリスロポイエ
    チン、インターフェロン（α、β、γ−型）、ワクチン、表皮成長ホルモン、第
    VIII因子、ＬＨＲＨ類縁体、インシュリン、マクロファージコロニー刺激因子、
    顆粒コロニー球刺激因子およびインターロイキンから選択される請求項１３記載
    の方法。
  15. 【請求項１５】 活性物質が、抗腫瘍剤、抗生物質、抗炎症剤、抗ヒスタミ
    ン剤、鎮静剤、筋肉弛緩剤、抗癲癇剤、抗鬱剤、抗アレルギー剤、気管支拡張剤
    、強心剤、抗不整脈剤、血管拡張剤、抗糖尿病剤、凝固防止剤、止血剤、麻酔薬
    およびステロイドの群から選択される、非タンパク質性の薬物の形態の生物学的
    活性物質である請求項１〜１２のいずれか一項記載の方法。
  16. 【請求項１６】 活性物質が、殺菌剤、芳香剤、着香剤、触媒および除草剤
    から好ましくは選択される非生物学的物質である請求項１〜１２のいずれか一項
    記載の方法。
  17. 【請求項１７】 百分率が最終的な粒子の重量を基準とする重量百分率であ
    るとして、活性物質の量が約０.００１〜９０％、好ましくはは約０.０１〜７０
    ％、より好ましくは約０.１〜４５％、最も望ましくは約０.１〜４０％の範囲に
    ある請求項１〜１６のいずれか一項記載の方法。
  18. 【請求項１８】 段階ｃ）で得られる粒子が、好ましくは遠心分離または濾
    過を行い続いて水または他の水性媒体でのすすぎ洗いを行うことによって連続相
    から分離され、例えば真空中で、窒素ガス流の存在下で、凍結乾燥または空気懸
    濁することによる乾燥によって乾燥されるか、または放置して乾燥される請求項
    １〜１７のいずれか一項記載の方法。
  19. 【請求項１９】 得られる粒子が微小球または微小カプセル、またはナノ球
    またはナノカプセルであるように、段階ｃ）が実施される請求項１〜１８のいず
    れか一項記載の方法。
  20. 【請求項２０】 粒子が１０〜２００μｍ、好ましくは２０〜１００μｍの
    範囲の平均直径を有する請求項１９記載の方法。
  21. 【請求項２１】 請求項１〜２０のいずれか一項記載の方法によって得られ
    る、生分解性ポリマー中にカプセル封入された活性物質を含有する徐放性の微小
    粒子またはナノ粒子。
  22. 【請求項２２】 活性物質を腸管外、鼻腔内、肺内または経口投与するのに
    好適である請求項２１記載の粒子。
JP2000516653A 1997-10-23 1998-09-24 カプセル封入方法 Pending JP2001520186A (ja)

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