FI103183B - Emulsioon perustuva menetelmä aineen mikrokapseloimiseksi mikrokapselo iduksi tuotteeksi - Google Patents
Emulsioon perustuva menetelmä aineen mikrokapseloimiseksi mikrokapselo iduksi tuotteeksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI103183B FI103183B FI915129A FI915129A FI103183B FI 103183 B FI103183 B FI 103183B FI 915129 A FI915129 A FI 915129A FI 915129 A FI915129 A FI 915129A FI 103183 B FI103183 B FI 103183B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- medium
- solvent
- process according
- emulsion
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
- B01J13/12—Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
Description
1 103183
Emulsioon perustuva menetelmä aineen mikrokapseloimiseksi mikrokapseloiduksi tuotteeksi
Tekniikan taso 5 Käsiteltävänä oleva keksintö koskee menetelmää mik- rokapseleiden, mikropallojen, nanokapselien ja nanopallo-jen valmistamiseksi. Tarkemmin ottaen keksintö koskee emulsioon perustuvaa menetelmää aineen mikrokapseloimiseksi mikrokapseloiduiksi tuotteiksi, kuten mikrokapseleiksi 10 tai mikropalloiksi, jotka sisältävät vesiliukoisia tai öljyliukoisia aineita, erityisesti runsaasti veteen liukenevia aineita. Tälle menetelmälle on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.
Keksinnön tausta 15 Mikrokapselit ja mikropallot ovat tavallisesti jau heita, jotka muodostuvat pyöreistä hiukkasista, joiden läpimitta on 2 mm tai pienempi, tavallisesti 500 μτη tai pienempi. Jos hiukkaset ovat pienempiä kuin 1 μιη, niitä kutsutaan usein nanokapseleiksi tai nanopalloiksi. Mikrokap-20 selien ja nanokapselien erona on useimmiten niiden koko; niiden sisäinen rakenne on suunnilleen sama. Samalla tavoin mikropallojen ja nanopallojen erona on niiden koko; niiden sisäinen rakenne on suunnilleen sama.
Mikrokapselissa (tai nanokapselissa) kapseloitu 25 materiaali, jota tässä kutsutaan aineeksi, on yhden kalvon ympäröimä, jona on tavallisesti polymeerikalvo. Tätä kalvoa voidaan kutsua seinämän muodostavaksi materiaaliksi ja se on tavallisesti valmistettu polymeerimateriaalista. Sisäisen rakenteensa ansiosta läpäisevistä mikrokapseleis-30 ta, jotka on tarkoitettu käyttöön, jossa vapautuminen tapahtuu säädetyllä tavalla, vapautuu ainetta vakionopeudella (nollakertaluokan vapautumisnopeus). Sovellutuksissa, jossa vapautuminen tapahtuu repeämisen avulla, voidaan myös käyttää läpäisemättömiä mikrokapseleita. Sanonta mik- 2 103183 rokapselit käsittää seuraavassa nanokapselit, mikrokuplat (onttohiukkaset), huokoiset mikrokuplat ja yleensä hiukkaset, joissa keskellä on yhden ulkokalvon ympäröimä ydin.
Mikropallossa aine on dispergoitunut koko hiukka-5 seen eli sisärakenne koostuu aineen ja täyteaineen, tavallisesti polymeerisen täyteaineen muodostamasta matriisista. Mikropalloista, joista vapautuminen tapahtuu säädetys-ti, aineen vapautuminen tapahtuu tavallisesti pienenevällä nopeudella (ensimmäinen kertaluokka). Mikropallot voidaan j 10 myös suunnitella siten, että aineet vapautuvat lähes nol- lakertaluokan nopeudella. Verrattuna mikrokapseleihin mik-ropallojen repeytyminen on useinkin hankalampaa lujemman sisärakenteensa vuoksi. Sanonta mikropallo käsittää seuraavassa nanopallot, mikrohiukkaset, nanohiukkaset, mik-15 rosienet (huokoiset mikropallot) ja yleensä hiukkaset, joiden sisärakenne koostuu aineen ja täyteaineen muodostamasta matriisista.
Kirjallisuudessa kuvataan lukuisia erilaisia mene-; telmiä mikrokapselien ja mikropallojen valmistamiseksi.
t 20 Monissa näistä menetelmistä käytetään emulsioita mikropal lojen valmistamiseksi, erityisesti mikropallojen, joiden läpimitta on alle 2 millimetriä. Tällaisten prosessien yleisesimerkkinä on menetelmä, jossa polymeeri liuotetaan sopivaan orgaaniseen liuottimeen (polymeerin liuotin), i 25 Aine liuotetaan tai dispergoidaan tähän polymeeriliuok- j; seen, muodostunut polymeeri-aineseos dispergoidaan vesi- faasiin (prosessausväliaineeseen) ja saadaan öljy-vedessä-emulsio, jossa öljymikropisarat ovat dispergoituneet prosessausväliaineeseen, ja liuotin poistetaan mikropisarois-s* 30 ta ja saadaan mikropallo ja. Näissä prosesseissa voidaan 3^ _ myös käyttää vesi-öljyssä-emulsioita ja kaksoisemulsioita.
Emulsioihin pohjautuvien, tätä perusajatusta noudattavien prosessien käyttöä on kuvattu useissa yhdys-j_ valtalaisissa patenteissa. Esim. US-patentissa n:o 35 4,384,975 kuvataan mikropallojen valmistus muodostamalla 3 103183 emulsio ja poistamalla sitten polymeerin liuotin hitaasti emulsioon muodostuvista mikropisaroista vakuumitislauksella. Toisena esimerkkinä US-patentissa n:o 3,891,570 julkistetaan menetelmä, jossa polymeerin liuotin poiste-5 taan emulsion sisältämistä mikropisaroista kuumentamalla tai imemällä valmistusastiaan vakuumi. Lisäesimerkissä eli US-patentissa n:o 4,389,330 polymeerin liuotin (poistetaan osaksi emulsion sisältämistä mikropisaroista tislaamalla vakuumissa poistetaan edullisesti 40...60 % polymeerin 10 liuottimesta) ja uutetaan loput polymeerin liuottimesta mikropisaroiden kiinteyttämiseksi.
Yllä kuvattujen prosessien kuten muidenkin emulsioihin perustuvien prosessien varjopuolena on määrättyjen aineiden jakautuminen prosessausväliaineeseen eli aineet 15 poistuvat mikropisaroista polymeerin liuottimen poistovai-heessa, jolloin kapselointi vaikeutuu. Kaikissa yllä kuvatuissa prosesseissa saadaan lisäksi pikemminkin mikropal-loja mikrokapselien asemasta.
Toisessa emulsioihin perustuvassa menetelmässä mik-20 ropallojen valmistamiseksi, joka on kuvattu US-patentissa n:o 3,737,337, käytetään säädettyä uuttoa polymeeriliuot-timen uuttamiseksi mikropisaroista lisäämällä prosessaus-väliaine emulsioon säädetyllä nopeudella. Mutta käsiteltävänä olevasta keksinnöstä poiketen tässä patentissa opete-25 taan, että pyöreiden hiukkasten muodostuminen edellyttää hidasta uuttoa. Samalla tavoin US-patentissa n:o 4,652,441 kuvataan menetelmä vesiliukoisten aineiden kapseloimiseksi vesi-öljyssä-vedessä-emulsioista ja se opettaa, että sisä-vesifaasiin on lisättävä suuriviskoosinen, lääkettä pidät-30 tävä aine pidättämään lääke mikropisaroissa polymeeri-liuottimen haihduttamisen aikana. Myös US-patentti n:o < 4,652,441 poikkeaa käsiteltävänä olevasta keksinnöstä siten, että se pitää vesiliukoisten aineiden kapselointia mahdottomana ilman lääkettä pidättävien aineiden käyttöä.
« · 4 103183
Keksinnön yhteenveto Käsiteltävänä olevan keksinnön eräänä kohteena on siten tarjota emulsioihin perustuva menetelmä mikropallo-jen valmistamiseksi aineista, joilla on voimakas taipumus 5 jakautua muutamassa minuutissa prosessausväliaineeseen eli emulsion jatkuvaan faasiin. Käsiteltävänä olevan keksinnön toisena kohteena on menetelmä mikrokapselien ja mikropal-lojen valmistamiseksi emulsiosta. Keksinnön lisäkohteena on tarjota menetelmä mikropallojen tai mikrokapselien valio mistamiseksi, jotka sisältävät ainetta, jonka liukoisuus prosessausväliaineeseen on yli 10 milligrammaa per milli-litra. Keksinnön lisäkohteena on myös mikrokapselien seinämän tai mikropallojen täyteaineen huokoisuuden säätely säätelemällä nopeutta, jolla liuotin uuttuu emulsion mik-15 ropisaroista. Käsiteltävänä olevan keksinnön lisäkohteena on myös tarjota menetelmä mikrokapselien ja mikropallojen valmistamiseksi, joiden läpimitta on alle yhdestä mikro-metristä yli kahteen millimetriin. Käsiteltävänä olevan keksinnön lisäkohteena on myös tarjota menetelmä lääkkeel-20 lä täytettyjen mikropallojen ja mikrokapselien valmistamiseksi, jolloin saadaan vapaasti juoksevia, agglomeroitu-mattomista pyöreistä hiukkasista muodostuvia jauheita, jotka voidaan antaa parenteraalisesti ja myös muita lääkkeen- antoteitä.
- 25 Lyhyesti sanoen tämä keksintö käsittää vaiheet, joissa (1) liuotetaan tai muulla tavoin dispergoidaan yksi tai useampi aine (neste tai kiintoaine) liuottimeen, joka sisältää yhtä tai useampaa liuotettua, seinämän muodostavaa materiaalia tai täyteainetta (seinämän muodostava ma-30 teriaali tai täyteaine on polymeeri liuotettuna polymeeri-liuottimeen), (2) dispergoidaan aine/polymeeri-liuotinseos • « (epäjatkuva faasi) prosessausväliaineeseen (jatkuva faasi, ‘ joka on edullisesti kyllästetty polymeeriliuottimella) ja saadaan emulsio, ja (3) siirretään koko emulsio välittö-35 mästi suureen tilavuuteen prosessausväliainetta tai muuta • · 5 103183 sopivaa uuttoväliainetta, joka uuttaa välittömästi liuottimen emulsion mikropisaroista, ja muodostuu mikrokapse-loitu tuote kuten mikrokapseleita tai mikropalloja. Kuten yllä on kuvattu, tämän tekniikan erityistunnusmerkit teke-5 vät siitä ainutlaatuisen.
Edullisten suoritusmuotojen yksityiskohtainen kuvaus Tämän mikrokapselointitekniikan yhtenä tärkeänä tunnusmerkkinä on nopeus, jolla polymeeriliuotin poiste-10 taan emulsion mikropisaroista. Lisäämällä emulsio kerralla prosessausväliaineeseen ja poistamalla siten suurin osa polymeeriliuoksesta hyvin nopeasti (kolmessa minuutissa), prosessausväliaineeseen runsaasti liukenevat aineet voidaan kapseloida yhtä hyvin kuin niukkaliukoisemmat aineet. 15 Julkaistussa, vesiliukoisten aineiden mikrokapselointia koskevassa kirjallisuudessa opetetaan, että vesiliukoisia aineita, erityisesti haluttaessa täytteitä esim. yli 10 paino-% ja varsinkin yli 30 paino-%, ei ole helppo kapseloida öljy-vedessä-emulsioihin perustuvilla prosesseilla, 20 koska aine pyrkii siirtymään orgaanisista mikropisaroista prosessausvesiväliaineeseen. Tämä aineen siirtyminen kasvaa pienillä emulsiomikropisaroilla pinta-alan kasvun vuoksi. Verrattuna emulsioihin perustuviin prosesseihin tämän keksinnön etuna on, että runsaasti veteen liukenevat 25 aineet kuten aineet, joiden liukoisuus veteen on jopa 2 grammaa per millilitra, voidaan kapseloida tehokkaasti täytemäärällä 80 paino-%:iin saakka. Muodostuneet mikro-pallot tai mikrokapselit ovat lisäksi vapaasti juoksevia, pyöreistä hiukkasista muodostuvia jauheita. Prosessausolo-30 suhteista riippuen näiden hiukkasten läpimitta voi olla alueella alle yhdestä mikrometristä yli kahteen millimet-riin.
Mikrokapselien tai mikropallojen valmistamiseksi tämän keksinnön mukaisesti sopiva seinämän muodostava ma-35 teriaali, esim. polymeeri, liuotetaan tai dispergoidaan muulla tavoin ensin liuottimeen. Sanonnalla seinämän muo- 9 6 103183 dostava materiaali tarkoitetaan myös yhtä kalvoa ja täyteainetta. Liuotin, jota käytetään seinämämateriaalin tai täyteaineen liuottamiseksi, voidaan valita erilaisista tavanomaisista orgaanisista liuottimista, joita ovat mm.
5 halogenoidut alifaattiset hiilivedyt kuten metyleeniklori-di, kloroformi ja vastaavat; alkoholit; aromaattiset hiilivedyt kuten tolueeni ja vastaavat; halogenoidut aromaattiset hiilivedyt; eetterit kuten metyylitert-butyylieette-ri ja vastaavat; sykliset eetterit kuten tetrahydrofuraani 10 ja vastaavat; etyyliasetaatti; dietyylikarbonaatti; asetoni; sykloheksaani ja vesi. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksinään tai seoksina. Valitun liuottimen on oltava materiaali, joka liuottaa seinämämateriaalin tai täyteaineen ja parasta on, että se ei reagoi kemiallisesti kapse-15 loitavan aineen eikä polymeerin kanssa. Liuottimen liukoisuuden uuttoväliaineeseen on lisäksi oltava vähäinen. Vähäinen liukoisuus merkitsee yleisesti ottaen sitä, että liukoisuus on välillä n. 1 osa per 100 osaa ja n. 25 osaa per 100 osaa.
20 Sopivia seinämän muodostavia materiaaleja ovat, niihin rajoittumatta, polydieenit kuten polybutadieeni ja vastaavat; polyalkeenit kuten polyeteeni, polypropeeni ja vastaavat; polyakryyliyhdisteet kuten polyakryylihappo ja vastaavat; polymetakryyliyhdisteet kuten polymetyylimetä-i 25 krylaatti, polyhydroksietyylimetakrylaatti ja vastaavat; , polyvinyylieetterit; polyvinyylialkoholit; polyvinyylike- : tönit; polyvinyylihalogenidit kuten polyvinyylikloridi ja vastaavat; polyvinyylinitriilit; polyvinyyliesterit kuten polyvinyyliasetaatti ja vastaavat; polyvinyylipyridiinit 30 kuten poly-2-vinyylipyridiini, poly-5-metyyli-2-vinyylipy- ridiini ja vastaavat; polystyreenit; polykarbonaatit; polyesterit; polyortoesterit; polyesteriamidit; polyanhydri-dit; polyuretaanit; polyamidit; selluloosaeetterit kuten metyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa, hydroksipro-. J_ 35 pyylimetyyliselluloosa ja vastaavat; selluloosaesterit < 7 103183 kuten selluloosa-asetaatti, selluloosa-asetaattiftalaatti, selluloosa-asetaattibutyraatti ja vastaavat; polysakkaridit; proteiinit; gelatiini, tärkkelys, kumit, hartsit ja vastaavat. Näitä materiaaleja voidaan käyttää yksinään, 5 fysikaalisina seoksina (blends) tai sekapolymeereinä. Seinämän muodostavien materiaalien edulliseen ryhmään kuuluvat biologisesti hajoavat polymeerit kuten polylaktidi, polyglykolidi, polykaprolaktoni, polyhydroksibutyraatti ja niiden sekapolymeerit mukaanlukien, niihin rajoittumatta, 10 polylaktidi-glykolidisekapolymeeri, polylaktidi-kaprolak- tonisekapolymeeri ja vastaavat.
Sitten kapseloitava, nestemäinen tai kiinteä aine dispergoidaan tai liuotetaan liuottimeen, joka sisältää liuotetun seinämän muodostavan materiaalin tai täyteai-15 neen. Tämän tekniikan avulla kapseloitavien biologisten aineiden esimerkkejä ovat, niihin rajoittumatta, analgee-tit kuten asetaminofeeni, asetyylisalisyylihappo ja vastaavat; puudutteet kuten lidokaiini, ksylokaiini ja vastaavat; anoreksialääkkeet kuten deksedriini, fendimetrat-20 siinitartraatti ja vastaavat; niveltulehduslääkkeet kuten metyyliprednisoloni, ibuprofeeni ja vastaavat; astmalääkkeet kuten terbutaliinisulfaatti, teofylliini, efedriini ja vastaavat; antibiootit kuten sulfisoksatsoli, penisilliini G, ampisilliini, kefalosporiinit, amikasiini, genta-25 mysiini, tetrasykliinit, kloramfenikoli, erytromysiini, klindamysiini, isoniatsidi, rifampiini ja vastaavat; sienilääkkeet kuten amfoterisiini B, nystatiini, ketokonatso-li ja vastaavat; viruslääkkeet kuten asyklovir, amantadii-ni ja vastaavat, syöpälääkkeet kuten syklofosfamidi, me-30 totreksaattietretinaatti ja vastaavat; verenhyytymisen estoaineet kuten hepariin warfariini ja vastaavat; kouris-tuslääkkeet kuten fenytoiininatrium, diatsepaami ja vastaavat; masennuslääkkeet kuten isokarboksatsidi, amoksa-piini ja vastaavat; antihistamiinit kuten difenhydramii-35 ni.HCl, klorfeniramiinimaleaatti ja vastaavat; hormonit « # 8 103183 kuten insuliini, progestiinit, estrogeenit, kortikoidit, glukokortikoidit, androgeenit ja vastaavat: rauhoitteet kuten toratsiini, diatsepaami, klorpromatsiini.HCl, reser-piini, klordiatsepoksidi.GCl ja vastaavat; kouristuslääk-5 keet kuten belladonna-alkaloidit, disyklomiinihydrokloridi ja vastaavat; vitamiinit ja mineraaliaineet kuten essenti-aaliset aminohapot, kalsium, rauta, kalium, sinkki B12-vi-tamiini ja vastaavat, sydän-verisuonilääkkeet kuten prat-sosiini.HCl, verapamiili.HCl ja vastaavat; entsyymit kuten 10 laktaasi, pankrelipaasi, meripihkahappodehydrogenaasi ja vastaavat; peptidit ja proteiinit kuten LHRH, somatostätiini, kalsitoniini, kasvuhormoni, kasvuhormonia vapauttava tekijä, angiotensiini, FSH, EGF, vasopressiini, ACTH, ihmisseerumin albumiini, gammaglobuliini ja vastaavat; 15 prostaglandiinit; nukleiinihapot; hiilihydraatit; rasvat; huumausaineet kuten morfiini, kodeiini ja vastaavat; psyykenlääkkeet; malarialääkkeet; L-dopa; diureetit kuten fu-rosemidi, spironolaktoni ja vastaavat; ulkuslääkkeet kuten ranitidiini.HCl, simetidiini.HCl ja vastaavat.
20 Immunologisiin aineisiin, jotka voidaan kapseloida tällä menetelmällä, kuuluvat interleukiinit, interferoni, „ kasvupesäkkeitä stimuloiva tekijä, kasvainnekroositekijä ja vastaavat; allergeenit kuten kissanhilse, koivun siitepöly, pölypunkki, ruohojen siitepöly ja vastaavat; baktee-25 riorganismien antigeenit, jolloin organismit ovat esim. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Clostridium 30 perfringens, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorr- hoeae, Streptococcus mutans, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Haemophilus parainfluenzae, Bordetella pertussis, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Vibrio cholerae, Legionell pneumophila, Mycobacterium tuberculo-35 sis, Mycobacterium leprae, Treponema pallidum, Leptspiro- t , 103183 sis interrogans, Borrelia burgdorferi, Campylobacter jejuni ja vastaavat; virusten antigeenit, joita viruksia ovat esim. isorokko, influenssa A ja B, hengitysteiden solusit-kos, parainfluenssa, tuhkarokko, HIV, vesirokko-vyöruusu, 5 herpes simplex 1 ja 2, sytomeglavirus, Epstein-Barr, rotavirus, Rhinovirus, adenovirus, papillomavirus, poliovirus, sikotauti, vesikauhu, vihurirokko, coxsackievirukset, hevosen enkefaliitti japanilainen enkefaliitti, keltakuume, Rift Valley-kuume, lymfosyyttinen koriomeningiitti, heps-10 titis B ja vastaavat; sienien, alkueläimien ja loisorga-nismien antigeenit, joita ovat esim. Cryptococcus neofor-mans, Histoplasma capsulatum, Candida albicans, Candida tropicalis, Nocardia asteroides, Rickettsia ricketsii, Rickettsia typhi, Mycoplasma pneumoniae, klamydian aiheut-15 tamat lintukuumeet, klamydian aiheuttama trakooma, Plasmo-diun falciparum, Trypanosoma brucei, Entamoeba histolytica, Toxoplasma gondii, Trichomonas vaginalis, Schistosoma mansoni ja vastaavat. Nämä antigeenit voivat olla tapettujen kokonaisorganismien, peptidien, proteiinien, glyko-20 proteiinien, hiilihydraattien tai niiden yhdistelmien muodossa.
Ei-biologisten aineiden,jotka voidaan kapseloida tällä menetelmällä, esimerkkejä ovat, niihin rajoittumatta, liimat, pestisidit, hajusteet, myrkkyvärit, väriai-25 neet, suolat, öljyt, painovärit, kosmetiikka, katalyytit, pesuaineet, kovetusaineet, aromiaineet, ruoka-aineet, polttoaineet, herbisidit, metallit, maalit, valokuvauske-mikaalit, biosidit, pigmentit, plastisointiaineet, ponneaineet, liuottimet, stabilointiaineet, polymeerien lisäai-30 neet ja vastaavat.
Kun aine on lisätty seinämämateriaalin ja täyteaineen liuottimeen, dispersio, joka muodostuu aineesta ja seinämämateriaali/täyteaineliuotinseoksesta lisätään jatkuvan faasin muodostavaan prosessausväliaineeseen ja muo-35 dostuu mikropisaroita. Tällaisena prosessausväliaineena on « % 10 103183 yleensä vesi, mutta voidaan myös käyttää orgaanisia liuottimia ja öljyjä, kun seinämämateriaalin tai täyteaineen liuottimena käytetään vettä. Prosessausväliaine sisältää edullisesti pinta-aktiivisia aineita, jolloin aikaansaa-5 daan pysyvä emulsio ja estetään agglomeroituminen. Pinta-aktiivisina aineina käyttökelpoisia kationisia, anionisia ja ionoitumattomia yhdisteitä ovat, niihin rajoittumatta, polyvinyylialkoholi, karboksimetyyliselluloosa, gelatiini, polyvinyylipyrrolidoni, Tween 80, Tween 20 ja vastaavat. 10 Pinta-aktiivisen aineen konsentraation prosessausväliai- neessa on oltava riittävä emulsion stabiloimiseksi. Käytetyn pinta-aktiivisen aineen konsentraatio vaikuttaa mikro-kapselien tai mikropallojen lopulliseen kokoon. Pinta-aktiivisen aineen konsentraatio on yleisesti ottaen seinämä-15 materiaali/täyteaineesta laskettuna 0,1... n. 20 % käytetystä pinta-aktiivisesta aineesta, polymeeriliuottimesta ja prosessausväliaineesta riippuen.
Ennen seoksen lisäämistä, joka sisältää liuotetun seinämämateriaali/täyteaineen, niiden liuottimen ja ai-20 neen, prosessausväliaine kyllästetään samalla liuottimel- la, johon seinämämateriaali/täyteaine liuotettiin, estämään liuottimen uuttuminen mikropisaroista emulsion muodostumisen aikana. Sitten prosessausväliainetta sekoitetaan mekaanisesti välineillä kuten homogenointilaitteilla, 25 lapasekoittimilla tai vastaavilla samalla kun lisätään aine/seinämämateriaali/liuotinseos prosessausväliainee-seen. Prosessin tässä vaiheessa mikropisaroista ei haihdu eikä poisteta liuotinta. Emulsion muodostumislämpötila ei i: ole erityisen kriittinen lukuunottamatta vaatimusta, jonka 30 mukaan sen on oltava alueella, jolla liuottimen kiehuminen : tai prosessausväliaineen geelittyminen tai jäätyminen tai aineen tai seinämämateriaalin hajoaminen estyy. Emulsion muodostumisaika on varsin lyhyt. Emulsiot voidaan yleisesti ottaen muodostaa ajassa 30 sekunnista viiteen minuut-35 tiin käytetystä pinta-aktiivisesta aineesta ja prosessaus- n 103183 väliaineen sekoitusmenetelmästä riippuen.
Emulsion muodostuessa orgaaniset mikropisarat sisältävä prosessausväliaine siirretään kokonaisuudessaan mahdollisimman nopeasti uuttoväliaineeseen siten, että 5 mikropisaroista poistetaan välittömästi (eli kolmessa minuutissa) yli 20...30 % liuottimesta. Uuttoväliaineena käytetään normaalisti vettä, mutta voidaan myös käyttää muita liuottimia tai öljyjä. Uuttoväliaineeseen voidaan lisäksi lisätä suoloja väliaineen ionivahvuuden tai pH:n 10 säätämiseksi. Uuttoväliaineen käyttömäärä on sikäli kriittinen, että väliaineen määrän on oltava riittävä uuttamaan liuotin lähes välittömästi mikropisaroista. Uuttoväliaineen tilavuus riippuu siten liuoksesta, jota käytetään seinämämateriaalin uuttamiseksi, ja liuottimen liukoisuu-15 desta uuttoväliaineeseen. Uuttoväliaineen tilavuuden on yleisesti oltava vähintään yhtä suuri kuin tilavuus, joka on tarpeen koko liuotinmäärän liuottamiseksi mikropisaroista, ja edullisesti se on kymmenkertainen tai suurempi.
Kun liuotin on uutettu täysin tai lähes täysin mik-20 ropisaroista (yleensä 15...30 minuutissa), kovettuneet mikrokapselit ja mikropallot otetaan talteen sentrifugoi-malla, suodattamalla tai vastaavalla tavalla. Tämän prosessin eräänä etuna on, että se voi olla jaksottainen tai jatkuvatoiminen.
. 25 Keksintöä on yllä kuvattu yleispiirteittäin ja nyt kuvataan määrättyjä prosessiparametrejä, jotka vaikuttavat lopputuotteen rakenteeseen ja ominaisuuksiin. Yleisesti ottaen, kun mikrokapseloidaan kiinteitä yhdisteitä ja määrätyissä tapauksissa nesteitä, tuotteet saadaan mikropal-30 loina. Yleisesti ottaen, kun kapseloidaan nesteitä, neste ' i kasvaa yhteen mikropisaran sisäpuolelle ja saadaan mikro- kapselituote. Jos neste poistetaan mikrokapselituotteesta esim. kuivaamalla vakuumissa, saadaan mikrokuplia.
Käsiteltävänä olevan keksinnön eräänä etuna on, 35 että kiintoaineita voidaan kapseloida mikrokapseleista 103183 12 muodostuvaksi lopputuotteeksi, jossa vapautumiskinetiikka on lähes nollakertaluokkaa. Tämä saavutetaan kapseloimalla runsaasti veteen liukenevia aineita. Erityisesti emulsion muodostumisen aikana veteen runsaasti liukenevat aineet 5 attrahoivat vettä mikropisaraan, jossa vesi kasvaa yhteen ja estää seinämän muodostavan materiaalin saostumisen koko mikropisaran käsittävänä matriisina. On ilmeistä, että mikrokapselin saamiseksi kapseloitavan kiintoaineen on liuettava riittävästi veteen, jolloin se pystyy attrahoi-10 maan vettä mikropisaraan. Jos vaikuttavan aineen liukoisuus ei ole riittävä, aineen ja runsaasti veteen liukenevan apuyhdisteen kuten sokerin tai suolan kerakapseloitu-minen voi johtaa mikrokapselien muodostumiseen. Tai, jos vain sokeri tai suola kapseloituu ja poistetaan myöhemmin 15 mikrokapseleista, voidaan saada mikrokuplia.
Koska vesiliukoiset aineet kuten peptidit ja proteiinit eivät diffundoidu hydrofobisen, seinämän muodostavan materiaalin kuten laktidi/glykolidisekapolymeerien läpi, mikrokapseli- tai mikropallokalvoon on synnytettävä huoko-20 siä, jolloin nämä aineet pystyvät diffundoitumaan ulos sovellutuksissa, joissa vaaditaan säädetty vapautuminen. Monet tekijät vaikuttavat aikaansaatuun huokoisuuteen. _i Kapseloidun aineen määrä vaikuttaa mikropallojen huokoi suuteen, On ilmeistä, että paljon täytettä sisältävät mik-25 ropallot (eli enemmän kuin n. 20 paino-% ja edullisesti 20...80 paino-%) ovat huokoisempia kuin mikropallot, jotka sisältävät vähemmän ainetta (eli vähemmän kuin n. 20 paino-%), koska mikropalloissa on kauttaaltaan enemmän lää-kepitoisia alueita. Mikropalloihin lisättävän aineen ja 30 seinämän muodostavan materiaalin suhde voi olla niinkin pieni kuin 0,1 % ja toisaalta aina 80 %:iin saakka. On ilmeistä, että täytteen määrä, joka on mahdollinen kulloinkin kyseessä olevilla aineilla, riippuu jossain määrin aineen fysikaalisista ominaisuuksista ja mikropalloformu-35 laatin aiotusta käytöstä.
'M
II
STT»
TT
13 103183
Liuotin, jota käytetään seinämän muodostavan materiaalin liuottamiseksi, vaikuttaa myös kalvon huokoisuuteen. Liuottimesta kuten etyyliasetaatista valmistetut mikropallot tai mikrokapselit ovat huokoisempia kuin klo-5 rofonnista valmistetut mikropallot tai mikrokapselit. Tämä johtuu siitä, että vettä liukenee runsaammin etyyliasetaattiin kuin kloroformiin. Tarkennettuna tämä merkitsee sitä, että liuotinta ei poistu emulsiovaiheessa mikropisa-roista, koska prosessausväliaine on kyllästynyt liuotti-10 mella. Mutta vettä voi liueta mikropisaroiden liuottimeen prosessin emulsiovaiheessa. Valitsemalla liuotin tai kera-liuottimet asianmukaisesti, voidaan säätää mikropisaroihin liukenevan, jatkuvan faasin muodostavan prosessausväliai-neen määrää, joka vaikuttaa kalvon lopulliseen huokoisuu-15 teen ja mikropallojen tai mikrokapselien sisärakenteeseen.
Toinen kalvon huokoisuuteen vaikuttava tekijä on seinämämateriaali/täyteaineen alkuperäinen konsentraatio liuottimessa. Seinämämateriaalin suurilla konsentraatioil-la liuottimessa saadaan kalvoja, joiden huokoisuus on pie-20 nempi kuin seinämämateriaali/täyteaineen pienemmillä kon-sentraatioilla saatavien kalvojen. Seinämämateriaali/täyteaineen suuret konsentraatiot parantavat myös vesiliukoisten yhdisteiden kapseloitavuutta liuoksen suuremman viskositeetin ansiosta. Seinämän muodostavan materiaa-25 lin/täyteaineen konsentraatio liuottimessa on yleisesti ottaen alueella n. 3... n. 40 % seinämämateriaali/täyteaineen fysikaaliskemiallisista ominaisuuksista kuten käytetyn seinämän muodostavan materiaalin molekyylipainosta ja liuottimesta riippuen.
30 Keksinnön yleiskuvauksen lisäksi keksinnön ymmärtä- ' * mistä helpottavat määrätyt valikoidut esimerkit, joiden tehtävänä tässä patenttihakemuksessa on pelkästään valaista keksintöä sitä rajoittamatta, jollei muuta ilmoiteta.
14 103183
Esimerkki 1 Käytettiin seuraavaa menettelyä koliinikloridin kapseloimiseksi polystyreeniin käyttäen prosessausvesivä-liainetta. Koliinikloridin liukoisuus veteen oli yli 3 5 grammaa per millilitra.
Ensiksi valmistettiin polymeeriliuos liuottamalla 1.0 g polystyreeniä (tyyppi 6850, Dow Chemical Co., Midland, MI) 9,0 g:aan metyleenikloridia. Sitten liuotettiin 1.0 g koliinikloridia 250 μΐ-.aan deionoitua vettä. Poly-10 styreeniliuos siirrettiin 100 x 20 mm koeputkeen. Polysty- reeniliuosta pyörresekoitettiin ja koeputkeen lisättiin tiputtaen koliinikloridiliuos. Koliinikloridi dispergoi-tiin homogeenisti polystyreeniliuokseen laitteella Brink-mann Polytron (malli 10, sekoituspää PTA-10S, nopeuden 15 asetus 5, Brinkmann Instruments Co., Westbury, NY).
100 ml:n hartsikattila varustettiin täsmäsisä-läpimittasekoittimella ja 38,1 mm:n (1,5 tuuman) teflon-turpiini juoksupyörällä. Sitten 50 ml polyvinyylialkoholin (PVA) 4-painoprosenttista vesiliuosta kyllästettiin 0,8 ^ 20 g:11a metyleenikloridia ja siirrettiin hartsikattilaan.
Polystyreeni/koliiniklorididispersio kaadettiin suoraan PVA-prosessausvällaineeseen. Tämän siirron aikana PVA-liuosta sekoitettiin n. 550 kierr/min. Kun muodostunutta öljy-vedessä-emulsiota oli sekoitettu 1 min hartsikatti- [ 25 lassa, hartsikattilan sisältö siirrettiin kerralla 3,5 - litraan deionoitua vettä 4 l:n dekantterilasissa ja sekoi tettiin n. 750 kierr/min 51 mm-.n (2 tuuman) ruostumattomasta teräksestä valmistetulla juoksupyörällä. Muodostuneita mikropalloja sekoitettiin deionoidussa vedessä n. 25 30 minuuttia, otettiin talteen ruostumattomasta teräksestä * * .· valmistetulla seulalla, mesh-luku 45 μτη ja läpimitta 20,3 cm (8 tuumaa), huuhdeltiin 4 1:11a deionoitua vettä ja kuivattiin 48 tuntia ympäristölämpötilassa vakuumikam-miossa.
35 Lopullinen mikropallotuote muodostui vapaasti juok sevista pyöreistä hiukkasista, joiden läpimitta oli n.
fil 15 103183 45...250 μτη ja jotka sisälsivät n. 40...45 paino-% ko-liinikloridia.
Esimerkki 2
Valmistettiin 15-painoprosenttinen polymeeriliuos 5 liuottamalla 0,75 g 50:50 DL-laktidi-glykolidisekapolymee-riä (DL-PLG) 4,25 g:aan metyleenikloridia. Sitten liuotettiin 30 mg formalinisoitua, stafylokokeista eristettyä enterotoksiini B:tä (SEB) 110 μΙ-^Άη deionoitua vettä. Orgaaninen polymeeriliuos siirrettiin 16 x 100 mm koeput-10 keen ja sitten polymeerilluokseen lisättiin tiputtaen SEB-toksoidiliuos samalla kun polymeeriliuosta sekoitettiin pyörresekoittimessa. Tämä seos homogenoitiin sitten Pölyt-ron homogenisaattorissa varmistamaan SEB-toksoidin homo-geeni dispergoituminen DL-PLG-liuokseen.
15 Erillisessä astiassa 300 ml 1,5-painoprosenttis- ta karboksimetyyliselluloosavesiliuosta, joka oli kyllästetty metyleenikloridilla, säädettiin lämpötilaan 19,0°C ± 1,0 °C. Silverson-laboratoriosekoittimen emulgointiverkol-la varustettu vakiosekoituspää työnnettiin karboksimetyy-20 liselluloosaliuoksen pinnan alapuolelle ja sekoittimen sekoitusnopeus säädettiin arvoon n. 4200 kierr/min.
SEB-toksoidi/DL-PLG-seos dispergoitui mikropisaroi-na karboksyylimetyyliselluloosavesiliuokseen. Muodostunutta öljy-vedessä-emulsiota emulgoitiin n. 3 minuuttia ja .·, 25 emulsio siirrettiin sitten kerralla 3,5 litraan deionoitua vettä lasidekantterilasissa ja sekoitettiin n. 500 kierr/-min 51 mm:n ruostumattomasta teräksestä valmistetulla juoksupyörällä. Muodostuneita mikropalloja sekoitettiin puhdistetussa vedessä n. 20 minuuttia, otettiin talteen 30 0,22 μττκη suodattimellä ja kuivattiin 48 tuntia vakuumi- ' : kammiossa.
Muodostunut mikropallotuote muodostui pyöreistä hiukkasista, joiden läpimitta oli n. 1... 10 μτη ja jotka sisälsivät 2,7 paino-% SEB-toksoidia DL-laktidi-glykoli-35 disekapolymeerissä.
16 103183
Esimerkki 3
Liuotettiin n. 2,5 g poly-DL-laktidia (DL-PL) asianmukaiseen määrään metyleenikloridia siten, että saatiin 11,1-painoprosenttinen polymeeriliuos. Kun polymeeri 5 oli liuennut täysin, lisättiin määrätty määrä testostero-nipropionaattia ja annettiin liueta. Tämä polymeeri/lääke-aineliuos kaadettiin sitten 1 litran hartsikattilaan, jossa oli 400 g 5,O-painoprosenttista PVA:ta. PVA:ta sekoitettiin n. 750 kierr/min 63,5 mm:n teflonjuoksupyörällä, 10 jota käytti Fishet Stedi-speed moottori. PVA.-kin kyllästettiin 7 ml :11a metyleenikloridia ennen polymeeri/lääke-aineliuoksen lisäämistä. Muodostunutta emulsiota sekoitettiin 7 minuuttia, jonka jälkeen hartsikattilan sisältö siirrettiin kerralla 12,0 litraan sekoitettua deionoitua 15 vettä. Mikropalloja sekoitettiin deionoidussa vedessä n. 30 minuuttia ja otettiin sitten talteen seulasarjalla, joka muodostui ruostumattomasta teräksestä valmistetusta 45 μττι meshin ja 212 μτη meshin seulasta. Mikropallot huuhdeltiin vielä deionoidulla vedellä ja annettiin kuivua.
20 Valmistettiin samanlainen erä testosteronipro- pionaattimikropalloja käyttäen 20,6-painoprosenttista po-lymeeriliuosta. Vapautuminen in vitro näistä kahdesta erästä ilmenee alla ja tulokset osoittavat, että mikropal- i lojen vapautumisominaisuuksia voidaan säädellä polymeeri-25 liuoksen konsentraation avulla. Eli suuremmalla polymeeri-‘ konsentraatiolla saatiin mikropalloja, joista vapautuminen tapahtui hitaammin.
1 Polymeeri- Täyte paino-% Vapautuminen in vitro % ajassa 3 0 liuoksen testosteroni - konsentraatio propionaattia ι· paino-% lh id 2d 3d 6d 8d 11,1 39,5 8,2 29,3 38,5 45,2 59,3 70,7 20,6 40,2 2,0 9,0 13,3 16,7 22,8 30,2 17 103183
Esimerkki 4
Liuotettiin 0,5 g:n määrä etretinaattia [ (aina-E)- 9-(4-metoksi-2,3,6-trimetyyli)fenyyli-3,7-dimetyyli-2, 4, - 6,8-nonatetraeenihapon etyyliesteri] ja 0,33 g 50:50 DL-5 PLG: tä 12,4 g-.aan metyleenikloridia. (etretinaatin valon- herkkyyden vuoksi prosessin kaikki vaiheet toteutettiin pimeässä). Orgaaninen liuos dispergoitiin mikropisaroina 300 g:aan 10-painoprosenttista polyvinyylialkoholin vesi-liuosta. Emulsio saatiin lisäämällä orgaaninen liuos poly-10 vinyylialkoholin voimakkaasti sekoitettua vesiliuosta la-siastiassa. Emulsiota sekoitettiin voimakkaalla Silverson laboratoriosekoittimella.
Kun orgaanisia mikropisaroita oli sekoitettu poly-vinyylialkoholiliuoksessa 5 minuuttia ja saatu stabiili 15 öljy-vedessä-emulsio, emulsio siirrettiin 4 litraan sekoitettua, deionoitua vettä. Muodostuneita mikropalloja sekoitettiin deionoidussa vedessä 30 minuuttia, eristettiin polyvinyylialkoholista sentrifugoimalla ja otettiin talteen kylmäkuivaamalla.
20 Lopputuote muodostui vapaasti juoksevista hiukka sista, joiden läpimitta oli 0,5...5 μπι ja joissa oli 40 paino-% etretinaattia DL-laktidi-glykolidisekapolymeraa-tissa.
Esimerkki 5 25 Valmistettiin 12-painoprosenttinen polymeeriliuos liuottamalla 1,0 g 50:50 DL-PLG:tä 7,3 g:aan metyleenikloridia. Sitten polymeeriliuokseen dispergoitiin 0,4 g mik-ronoitua kefatsoliininatriumia. Kefatsoliini/polymeeriseos dispergoitiin mikropisaroina 100 g:aan 6-painoprosenttista 30 polyvinyylialkoholin vesiliuosta, joka oli kyllästetty 2,4 "> g:11a metyleenikloridia. Emulsio saatiin lisäämällä kefat soliini/polymeeriseos polyvinyylialkoholin vesiliuokseen samalla kun PVA:ta sekoitettiin hartsikattilassa n. 1000 kierr/min. Emulsiota sekoitettiin Fisher Stedi-speed moot-35 torin käyttämällä teflonturpiinijuoksupyörällä. Emulsion ie 103183 sekoituksen aikana mikropisaroihin tunkeutui vettä (voitiin havaita mikroskooppisesti), joka kasvoi yhteen. Stabiilin öljy-vedessä-emulsion muodostumisen jälkeen hartsi-kattilan sisältö siirrettiin kerralla 3,5 litraan vettä, 5 jota sekoitettiin 600 kierr/min, metyleenikloridin uuttamiseksi mikrokapseleista. Uuton päätyttyä mikrokapselien annettiin laskeutua. Mikrokapselit otettiin talteen seuloilla ja pestiin sitten vähintään 3 litralla vettä. Mikrokapselit asetettiin vakuumiin ympäristölämpötilassa ja 10 ne saivat kuivua vähintään 24 tuntia.
Muodostunut mikrokapselituote muodostui pyöreistä palloista, joiden ytimenä oli kefatsoliininatrium kapseloituna ympäröivään DL-PLG-kalvoon.
Esimerkki 6 15 Valmistettiin 15-painoprosenttinen polymeeriliuos liuottamalla 3 g 50:50 DL-PLG:tä 17 g:aan metyleeniklori-dia. Sitten polymeeriliuokseen dispergoitiin 0,4 g LHRH:ta samalla kun jälkimmäistä sekoitettiin Polytronhomogeni-saattorissa. LHRH/DL-PLG-seos dispergoitiin mikropisaroina 20 200 g:aan 5-painoprosenttista polyvinyylialkoholia (PVA), joka oli ennalta kyllästetty lisäämällä PVA:hän 3,6 g me-tyleenikloridia. Emulsio saatiin lisäämällä LHRH/DL-PLG-seos PVA-prosessausväliaineeseen, jota sekoitettiin 1060 kierr/min ja joka oli hartsikattilassa. Emulsiota sekoi-25 tettiin Fisher Stedi-speed moottorin käyttämällä teflon-turpiini juoksupyörällä .
i
Stabiilin öljy-vedessä-emulsion muodostumisen jälkeen emulsio siirrettiin kerralla 7 litraan sekoitettua, deionoitua vettä metyleenikloridin uuttamiseksi. Muodostu-30 neiden mikropallojen annettiin kovettua vesihauteessa 15 minuuttia, otettiin talteen 45 μαι:η ja 150 μη:η seulalla, pestiin n. 2 litralla deionoitua vettä PVA-tähteiden poistamiseksi ja kuivattiin ilmassa 48 tuntia.
Lopputuote muodostui vapaasti juoksevasta jauhees-35 ta, jossa hiukkasten läpimitta oli 45...150 μπι ja jossa ; Il 19 103183 oli 8,2 paino-% LHRHrta kapseloituna DL-PLG:hen.
Esimerkki 7
Valmistettiin 8-painoprosenttinen etyyliselluloosa-liuos liuottamalla 1 g Ethocelia (premium-laatu, etoksi-5 vakiopitoisuus, viskositeetti 20, Dow Chemical Co., Midland, MI) 11,5 g:aan metyleenikloridia. Sitten liuotettiin 0,5 g mannitolia 3 ml:aan deionoitua vettä. Etyylisellu-loosaliuos siirrettiin 100 x 20 mm koeputkeen. Samalla kun etyyliselluloosaliuosta sekoitettiin pyörresekoittimellä, 10 mannitoliliuos lisättiin tiputtaen koeputkeen. Liuos homogenoitiin sitten Brinkmann Polytron-laitteella (malli 10, PTA-10S-sekoituspää, nopeuden asetus 5, Brinkmann Instruments Co., Westbury, NY).
454 g:n laajasuiseen purkkiin lisättiin 300 ml 5-15 painoprosenttista PVA-vesiliuosta. Tämä liuos kyllästettiin 4,8 g:11a metyleenikloridia. Menetelmää toteutettaessa PVA-liuoksen lämpötila oli jatkuvasti 19 °C. PVA-liuosta sekoitettiin 4000 kierr/min Silverson laborato-riosekoitin-emulgaattorilla (malli L2R varustettuna keski-20 tehoisella emulgointiverkolla, Silverson Machines Limited, Waterside, Chesham, Buckinghamshire, Englanti). Etyylisel-luloosa/mannitoliliuos lisättiin sekoitettuun PVA-liuok-seen suppilolla, jonka varren sisäläpimitta oli 10 mm. Neljän minuutin kuluttua purkin sisältö siirrettiin ker-. 25 ralla 3 litraan deionoitua vettä sekoittaen n. 750 kierr/ min. Metyleenikloridi ja mannitoli uuttuivat veteen ja saatiin mikrokuplia. Mikrokuplia sekoitettiin 1 tunti varmistamaan mannitolin ja metyleenikloridin täydellinen poistuminen. Mikrokuplat otettiin tämän jälkeen talteen. 30 Lopullinen mikrokuplatuote muodostui pyöreistä hiukkasista, joiden läpimitta oli 1...10 μιη ja jotka olivat onttoja.
20 103183
Esimerkki 8
Valmistettiin 11,9-painoprosenttinen polymeeri liuos liuottamalla 0,5 g 52:48 Dl-laktidi-glykolidisekapolyme-raattia (DL-PLG) (sisäinen viskositeetti 0,73 dl/g mitat-5 tuna polymeerikonsentraatiolla 0,5 g/dl heksafluori-iso-propanolissa 30°C:ssa Cannon-viskosimetrillä) 3,7 g:aan metyleenikloridia. Sitten punnittiin 16 x 75 mm koeputkeen 0,125 g seosta, jossa oli 1 paino-osa interleukiini-2:ta liitettynä polyolipolymeeriin (PEG-IL-2) ja 20 paino-osaa 10 ihmisseerumialbumiinia. DL-PLG-liuos lisättiin koeputkeen ja seosta homogenoitiin kolme kertaa 30 sekuntia siten, että homogenointien välissä oli 15 sekunnin tauko. Homogenoitiin Brinkmann Polytron-laitteella (malli 10, PTA-lOS-sekoituspää, nopeuden asetus 6).
15 200 millilitran hartsikattila varustettiin täsmä- sisäläpimittasekoittimella ja 38,1 mm:n teflonturpiini-juoksupyörällä. Sitten 150 ml polyvinyylialkoholin 6-pai-noprosenttista vesiliuosta kyllästettiin 2,4 g:11a metyleenikloridia ja siirrettiin hartsikattilaan. Homogenoitu 20 orgaaninen seos dispergoitui mikropisaroina polyvinyylial-! koholiin. Dispersio saatiin lisäämällä orgaaninen seos polyvinyylialkoholiliuoksen pinnan alapuolelle. Tämän siirron aikana polyvinyylialkoholia sekoitettiin n. 1000 j kierr/min. Dispersiota sekoitettiin hartsikattilassa 5 ·* : . 25 minuuttia, jolloin muodostui stabiili öljy-vedessä-emul- sio.
f
Stabiilin öljy-vedessä-emulsion valmistuksen jälkeen hartsikattilan sisältö siirrettiin nopeasti 10 lit- Γ raan deionoitua vettä, joka oli 12 litran dekantterilasis-/ 30 sa ja jota sekoitettiin n. 800 kierr/min 51 mmm ruostu- ;; :\ mattomasta teräksestä valmistetulla juoksupyörällä. Muo- f- . dostuneita mikropalloja sekoitettiin deionoidussa vedessä : n. 15 minuuttia, otettiin talteen 20,3 cmm, 45 μτη:η ruos- ’ tumatonta terästä olevalla seulalla, huuhdeltiin 4 litral- 35 la deionoitua vettä ja kuivattiin 48 tuntia ympäristöläm- ti 21 103183
Potilassa vakuumikammiossa. Lopputuote muodostui vapaasti juoksevista hiukkasista, joiden läpimitta oli 45...200 μπι ja joissa oli 15,6 paino-% PEG-IL-2/HSA-seosta DL-laktidi-glykoliddisekapolymeraatissa.
’ « * «
Claims (25)
1. Emulsioon perustuva menetelmä aineen mikrokapse-loimiseksi mikrokapseloiduksi tuotteeksi, tunnettu 5 siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: a) dispergoidaan tai liuotetaan riittävä määrä mainittua ainetta liuottimeen, joka sisältää liuennutta, seinämän muodostavaa materiaalia, dispersion muodostamiseksi, b) yhdistetään mainittu dispersio riittävään mää-10 rään jatkuvan faasin muodostavaa prosessausväliainetta muodostamaan emulsio, joka sisältää prosessausväliainetta ja mikropisaroita, jotka sisältävät mainittua ainetta, liuotinta ja seinämän muodostavaa materiaalia, ja c) lisätään emulsio kerralla tai 3 minuutin kulues-15 sa riittävään määrään uuttoväliainetta uuttamaan liuotin mikropisaroista, jolloin saadaan mikrokapseloitu tuote, jolloin liuottimen liukoisuus uuttovälineeseen on n. 1 osa per 100 osaa - n. 25 osaa per 100 osaa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että emulsio lisätään uuttoväliaineeseen välittömästi emulsion muodostamisen jälkeen.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin ei sekoitu proses-sausväliaineeseen.
4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että prosessausväliai-neena on vesi, orgaaninen liuotin tai öljy, ja mahdollisesti pinta-aktiivinen aine.
5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen 30 menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää li- '1 säksi vaiheen, jossa prosessausväliaine kyllästetään li uottimena ennen vaihetta, jossa dispergointiaine lisätään ! jatkuvan faasin muodostavaan prosessausväliaineeseen.
6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen 35 menetelmä, tunnettu siitä, että uuttoväliaineena ; on vesi, orgaaninen liuotin tai öljy. 23 103183
7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää lisäksi vaiheen, jossa liuotetaan riittävä määrä suolaa uut-toväliaineeseen sen ionivahvuuden säätämiseksi ja/tai 5 jossa uuttoväliaineen pH säädetään lisäämällä happoa tai emästä.
8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää lisäksi vaiheen, jossa mikrokapseloitu tuote eristetään uut- 10 toväliaineesta.
9. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittuna aineena on vesiliukoinen yhdiste.
10. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen 15 menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu aine on liukoinen jatkuvan faasin muodostavaan prosessausvällaineeseen tai sen liukoisuus jatkuvan faasin muodostavaan prosessausväliaineeseen, uuttovällaineeseen tai molempiin on suurempi kuin 10 milligrammaa per millilitra, mahdolli- 20 sesti suurempi kuin 100 mg/ml.
11. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitun aineen ja seinämän muodostavan materiaalin suhde dispersiossa on suuri mikrokapseloidun tuotteen huokoisuuden säätelemisek- 25 si, edullisesti yli noin 20 paino-%.
12. Jonkin patenttivaatimuksista 1 - 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitun aineen ja seinämän muodostavan materiaalin suhde dispersiossa on pieni mikrokapseloidun tuotteen huokoisuuden säätelemisek- 30 si, edullisesti alle noin 20 paino-%.
13. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jatkuvan faasin muodostavan prosessausväliaineen liukoisuus mainittuun liuottimeen on n. 2... n. 25 %.
14. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin valitaan 24 103183 ryhmästä etyyliasetaatti, dietyylikarbonaatti, kloroformi ja metyleenikloridi ja että jatkuvan faasin muodostavana prosessausväliaineena on vesi.
15. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen 5 menetelmä, tunnettu siitä, että se ennen vaihetta b) lisäksi käsittää vaiheen, jossa sekoitetaan vesiliukoinen lisäyhdiste mainittuun aineeseen.
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisäyhdisteen liukoisuus jat- 10 kuvan faasin muodostavaan prosessausväliaineeseen, uutto-väliaineeseen tai molempiin on yli 100 mg/ml.
17. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittuna aineena on kiinteä yhdiste tai neste.
18. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että dispersiossa seinämän muodostavan materiaalin prosentuaalinen osuus liuot-timeen verrattuna on n. 3...40 paino-%.
19. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen 20 menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu aine poistetaan mikrokapseloidusta tuotteesta uutettaessa liuotin mikropisaroista tai uuton jälkeen, mikrokuplien aikaansaamiseksi .
: 20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen menetelmä, ‘ , 25 tunnettu siitä, että mainittuna aineena on kiinto aine, jonka liukoisuus jatkuvan faasin muodostavaan prosessausväliaineeseen, uuttoväliaineeseen tai molempiin on yli 1 gramma/ml.
21. Patenttivaatimuksen 19 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että mainittuna aineena on neste, ’« joka voi olla mannitoli liuotettuna veteen. , 22. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu aine liukenee mainittuun jatkuvan faasin muodostavaan prosessausväliainee-35 seen, mainittuun uuttoväliaineeseen tai molempiin. M 25 1 03 1 83
22 103183
23. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä on jatkuvatoiminen.
24. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu aine liukenee veteen 5 ja mainittu jatkuvan faasin muodostava prosessausväliaine sekä mainittu uuttoväliaine ovat vesipohjaisia.
25. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitulla aineella on taipumus jakautua muutamassa minuutissa jatkuvaan faasiin. . · - • > * » ψ 26 1 03 1 83
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34747689A | 1989-05-04 | 1989-05-04 | |
| US34747689 | 1989-05-04 | ||
| US9002439 | 1990-05-02 | ||
| PCT/US1990/002439 WO1990013361A1 (en) | 1989-05-04 | 1990-05-02 | Improved encapsulation process and products therefrom |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI915129A0 FI915129A0 (fi) | 1991-10-30 |
| FI103183B1 FI103183B1 (fi) | 1999-05-14 |
| FI103183B true FI103183B (fi) | 1999-05-14 |
Family
ID=23363857
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI915129A FI103183B (fi) | 1989-05-04 | 1991-10-30 | Emulsioon perustuva menetelmä aineen mikrokapseloimiseksi mikrokapselo iduksi tuotteeksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5407609A (fi) |
| EP (1) | EP0471036B2 (fi) |
| JP (1) | JP2582186B2 (fi) |
| KR (1) | KR0162660B1 (fi) |
| CN (1) | CN1047223A (fi) |
| AT (1) | ATE133087T1 (fi) |
| AU (1) | AU5741590A (fi) |
| CA (1) | CA2050911C (fi) |
| DE (1) | DE69024953T3 (fi) |
| DK (1) | DK0471036T4 (fi) |
| ES (1) | ES2084698T5 (fi) |
| FI (1) | FI103183B (fi) |
| GR (1) | GR1000614B (fi) |
| HK (1) | HK30897A (fi) |
| IE (1) | IE69313B1 (fi) |
| IL (1) | IL94296A (fi) |
| MX (1) | MX20594A (fi) |
| NO (1) | NO302683B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ233570A (fi) |
| WO (1) | WO1990013361A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA903411B (fi) |
Families Citing this family (316)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6410056B1 (en) | 1984-03-16 | 2002-06-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Chemotherapeutic treatment of bacterial infections with an antibiotic encapsulated within a biodegradable polymeric matrix |
| US5693343A (en) | 1984-03-16 | 1997-12-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Microparticle carriers of maximal uptake capacity by both M cells and non-M cells |
| US6309669B1 (en) | 1984-03-16 | 2001-10-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix |
| US20030161889A1 (en) * | 1984-03-16 | 2003-08-28 | Reid Robert H. | Vaccines against diseases caused by enteropathogenic organisms using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres |
| USRE40786E1 (en) | 1984-03-16 | 2009-06-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Vaccines against intracellular pathogens using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres |
| US6217911B1 (en) | 1995-05-22 | 2001-04-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | sustained release non-steroidal, anti-inflammatory and lidocaine PLGA microspheres |
| US5985354A (en) | 1995-06-07 | 1999-11-16 | Brown University Research Foundation | Preparation of multiwall polymeric microcapsules from hydrophilic polymers |
| US5840293A (en) * | 1988-11-16 | 1998-11-24 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Ionic beads for controlled release and adsorption |
| AU8303691A (en) | 1991-04-24 | 1992-12-21 | United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, The | Oral-intestinal vaccines against diseases caused by enteropathogenic organisms using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres |
| CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| ZA93929B (en) * | 1992-02-18 | 1993-09-10 | Akzo Nv | A process for the preparation of biologically active materialcontaining polymeric microcapsules. |
| US5922340A (en) | 1992-09-10 | 1999-07-13 | Children's Medical Center Corporation | High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US5346738A (en) * | 1992-11-04 | 1994-09-13 | X-Cal Corporation | Identification label with micro-encapsulated etchant |
| DE4244122C1 (de) * | 1992-12-24 | 1994-06-01 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Lyophilisierte, wirkstoffhaltige Emulsion zur intravenösen Applikation |
| US6663881B2 (en) | 1993-01-28 | 2003-12-16 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6939546B2 (en) | 1993-05-21 | 2005-09-06 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Model for testing immunogenicity of peptides |
| SI0729357T1 (en) * | 1993-11-19 | 2005-06-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Microencapsulated 1,2-benzazoles |
| US5650173A (en) * | 1993-11-19 | 1997-07-22 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent |
| JPH09505308A (ja) * | 1993-11-19 | 1997-05-27 | アルカーミズ・コントロールド・セラピューティクス・インコーポレイテッド・トゥー | 生物学的活性剤を含有する生分解性微粒子の製造 |
| IT1265290B1 (it) * | 1993-12-17 | 1996-10-31 | Dox Al Italia Spa | Miscele ad elevato contenuto di sostanze attive idonee ad essere distribuite in modo omogeneo nei mangimi per animali. |
| US6447796B1 (en) | 1994-05-16 | 2002-09-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Sustained release hydrophobic bioactive PLGA microspheres |
| US6855331B2 (en) | 1994-05-16 | 2005-02-15 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Sustained release hydrophobic bioactive PLGA microspheres |
| US5622723A (en) * | 1995-02-03 | 1997-04-22 | Eurand America, Incorporated | Procedure for encapsulating chlorpheniramine |
| US6902743B1 (en) | 1995-05-22 | 2005-06-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive material(s) encapuslated within a biodegradable-bio-compatable polymeric matrix |
| US7033608B1 (en) | 1995-05-22 | 2006-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | “Burst-free” sustained release poly-(lactide/glycolide) microspheres |
| US5879712A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sri International | Method for producing drug-loaded microparticles and an ICAM-1 dosage form so produced |
| US5883103A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-16 | Shire Laboratories Inc. | Oral acyclovir delivery |
| AU706541B2 (en) | 1995-06-09 | 1999-06-17 | Euro-Celtique S.A. | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
| US6248720B1 (en) | 1996-07-03 | 2001-06-19 | Brown University Research Foundation | Method for gene therapy using nucleic acid loaded polymeric microparticles |
| US6143211A (en) * | 1995-07-21 | 2000-11-07 | Brown University Foundation | Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena |
| EP0840623B1 (en) | 1995-07-21 | 2007-07-18 | Brown University Research Foundation | Compositions for gene therapy comprising nucleic acid loaded polymeric microparticles |
| US5766629A (en) | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| GB9709900D0 (en) | 1997-05-15 | 1997-07-09 | Microbiological Res Authority | Microencapsulated DNA for vaccination and gene therapy |
| AU717113B2 (en) | 1995-11-09 | 2000-03-16 | Health Protection Agency | Microencapsulated DNA for vaccination and gene therapy |
| US6270795B1 (en) | 1995-11-09 | 2001-08-07 | Microbiological Research Authority | Method of making microencapsulated DNA for vaccination and gene therapy |
| JPH09169610A (ja) * | 1995-12-20 | 1997-06-30 | Sumitomo Chem Co Ltd | マイクロカプセル化された有害生物防除剤組成物 |
| US5955143A (en) * | 1995-12-21 | 1999-09-21 | Drexel University | Hollow polymer microcapsules and method of producing the same |
| US5792477A (en) * | 1996-05-07 | 1998-08-11 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent |
| US20020052310A1 (en) * | 1997-09-15 | 2002-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US6652837B1 (en) | 1996-05-24 | 2003-11-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of novel particles for inhalation |
| US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
| US5985309A (en) * | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
| AU733867B2 (en) | 1996-06-24 | 2001-05-31 | Euro-Celtique S.A. | Methods for providing safe local anesthesia |
| US6046187A (en) | 1996-09-16 | 2000-04-04 | Children's Medical Center Corporation | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
| IL119938A (en) * | 1996-12-30 | 2005-08-31 | Yissum Res Dev Co | Peptides capable of eliciting protective immunity against toxic shock induced by pyrogenic exotoxins or of antagonizing toxin-mediated activation of t cells |
| US7060277B2 (en) * | 1996-12-30 | 2006-06-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Broad spectrum antagonists and vaccines directed against pyrogenic exotoxins |
| US20020182258A1 (en) * | 1997-01-22 | 2002-12-05 | Zycos Inc., A Delaware Corporation | Microparticles for delivery of nucleic acid |
| US5783567A (en) * | 1997-01-22 | 1998-07-21 | Pangaea Pharmaceuticals, Inc. | Microparticles for delivery of nucleic acid |
| US5945126A (en) * | 1997-02-13 | 1999-08-31 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Continuous microsphere process |
| DE69826847T3 (de) | 1997-03-31 | 2010-05-12 | Boston Scientific Ltd., St. Michael | Verwendung von cytoskelettinhibitoren zur vorbeugung der restenose |
| KR100367144B1 (ko) | 1997-07-02 | 2003-01-14 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 관절과 체강(ｂｏｄｙ ｓｐａｃｅ)내에서 연장된 마취 |
| KR100380856B1 (ko) * | 1997-07-19 | 2003-10-10 | 주식회사 엘지화학 | 카본블랙의고분자에의한피낭화방법 |
| TR199901008T1 (xx) * | 1997-09-09 | 2000-02-21 | Select Release, L.C. | Kaplanm�� partik�ller, yap�m� ve kullan�m y�ntemleri. |
| US7052678B2 (en) | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
| SE512663C2 (sv) * | 1997-10-23 | 2000-04-17 | Biogram Ab | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
| FR2771824A1 (fr) * | 1997-12-01 | 1999-06-04 | Eastman Kodak Co | Utilisation de microvesicules contenant un developpateur des halogenures d'argent pour former une image photographique |
| US6197229B1 (en) * | 1997-12-12 | 2001-03-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Method for high supercoiled DNA content microspheres |
| US20020147143A1 (en) | 1998-03-18 | 2002-10-10 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer |
| CA2326598C (en) | 1998-04-07 | 2014-06-10 | Corixa Corporation | Fusion proteins of mycobacterium tuberculosis antigens and their uses |
| GB9810236D0 (en) | 1998-05-13 | 1998-07-08 | Microbiological Res Authority | Improvements relating to encapsulation of bioactive agents |
| US6406719B1 (en) | 1998-05-13 | 2002-06-18 | Microbiological Research Authority | Encapsulation of bioactive agents |
| CA2335460A1 (en) | 1998-06-18 | 1999-12-23 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Polymers for delivery of nucleic acids |
| US6916490B1 (en) | 1998-07-23 | 2005-07-12 | UAB Research Center | Controlled release of bioactive substances |
| US6264991B1 (en) | 1998-08-18 | 2001-07-24 | Southern Research Institute | Compositions and methods for treating intracellular infections |
| US6956021B1 (en) * | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
| US20030235557A1 (en) | 1998-09-30 | 2003-12-25 | Corixa Corporation | Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy |
| US6270802B1 (en) | 1998-10-28 | 2001-08-07 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Method and apparatus for formulating microspheres and microcapsules |
| US20040009535A1 (en) | 1998-11-27 | 2004-01-15 | Celltech R&D, Inc. | Compositions and methods for increasing bone mineralization |
| US6194006B1 (en) | 1998-12-30 | 2001-02-27 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of microparticles having a selected release profile |
| US6498153B1 (en) * | 1998-12-31 | 2002-12-24 | Akzo Nobel N.V. | Extended release growth promoting two component composition |
| US6204308B1 (en) | 1999-03-01 | 2001-03-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6306425B1 (en) | 1999-04-09 | 2001-10-23 | Southern Research Institute | Injectable naltrexone microsphere compositions and their use in reducing consumption of heroin and alcohol |
| EP1044683A1 (en) * | 1999-04-15 | 2000-10-18 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | One-step dispersion method for the microencapsulation of water soluble substances |
| US6291013B1 (en) | 1999-05-03 | 2001-09-18 | Southern Biosystems, Inc. | Emulsion-based processes for making microparticles |
| US6387986B1 (en) * | 1999-06-24 | 2002-05-14 | Ahmad Moradi-Araghi | Compositions and processes for oil field applications |
| US20010036481A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-11-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
| WO2001013891A2 (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
| US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
| US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| AU765496C (en) | 1999-08-27 | 2005-08-25 | Brookwood Pharmaceuticals Inc. | Injectable buprenorphine microparticle compositions and their use |
| US6458387B1 (en) * | 1999-10-18 | 2002-10-01 | Epic Therapeutics, Inc. | Sustained release microspheres |
| US6495166B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. | Apparatus and method for preparing microparticles using in-line solvent extraction |
| US6705757B2 (en) | 1999-11-12 | 2004-03-16 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Method and apparatus for preparing microparticles using in-line solvent extraction |
| US6331317B1 (en) | 1999-11-12 | 2001-12-18 | Alkermes Controlled Therapeutics Ii Inc. | Apparatus and method for preparing microparticles |
| US7838037B2 (en) * | 1999-11-17 | 2010-11-23 | Tagra Biotechnologies Ltd. | Method of microencapsulation |
| US20050037086A1 (en) * | 1999-11-19 | 2005-02-17 | Zycos Inc., A Delaware Corporation | Continuous-flow method for preparing microparticles |
| AU1956401A (en) * | 1999-12-10 | 2001-06-18 | Microban Products Company | Antimicrobial synthetic ion exchange resins |
| US7029700B2 (en) * | 2000-01-14 | 2006-04-18 | Brown University Research Foundation | Micronized freeze-dried particles |
| CZ303468B6 (cs) | 2000-02-23 | 2012-10-03 | Smithkline Beecham Biologicals S. A. | Imunogenní smes a farmaceutická smes |
| WO2001069245A2 (en) * | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Trustees Of Tufts College | Cross-reactive sensors |
| WO2001080831A2 (en) | 2000-04-27 | 2001-11-01 | Verion Inc. | Zero order release and temperature-controlled microcapsules and process for the preparation thereof |
| CN1189159C (zh) | 2000-05-05 | 2005-02-16 | 欧莱雅 | 含水溶性美容活性组分水性核的微胶囊及含其的组合物 |
| US6264987B1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-07-24 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight |
| US6495164B1 (en) * | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
| US20040142475A1 (en) * | 2000-06-02 | 2004-07-22 | Barman Shikha P. | Delivery systems for bioactive agents |
| ATE396265T1 (de) | 2000-06-28 | 2008-06-15 | Corixa Corp | Zusammensetzungen und verfahren für therapie und diagnose von lungenkrebs |
| JP2004502721A (ja) * | 2000-07-07 | 2004-01-29 | コリクサ コーポレイション | Ｄｎａワクチン送達のためのミクロスフェアおよびアジュバント |
| CN1280088C (zh) | 2000-09-06 | 2006-10-18 | 阿普尔顿纸张公司 | 原位微胶囊化胶粘剂 |
| ES2294026T3 (es) * | 2000-09-06 | 2008-04-01 | Ap Pharma, Inc. | Polimeros degradables de poliacetal. |
| US6824822B2 (en) | 2001-08-31 | 2004-11-30 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby |
| US6962716B1 (en) * | 2000-09-27 | 2005-11-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods for biodegradable microspheres as carriers of bioactive substances |
| US6471995B1 (en) | 2000-09-27 | 2002-10-29 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Apparatus and method for preparing microparticles using liquid-liquid extraction |
| CA2423484A1 (en) | 2000-09-27 | 2002-04-04 | Verion Inc. | Instant water dissolvable encapsulate and process |
| SE517421C2 (sv) | 2000-10-06 | 2002-06-04 | Bioglan Ab | Mikropartiklar, lämpade för parenteral administration, väsentligen bestående av stärkelse med minst 85 % amylopektin och med reducerad molekylvikt, samt framställning därav |
| SE517422C2 (sv) | 2000-10-06 | 2002-06-04 | Bioglan Ab | Farmaceutiskt acceptabel stärkelse |
| WO2002028375A1 (en) | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Jagotec Ag | A controlled-release, parenterally administrable microparticle preparation |
| US7374782B2 (en) | 2000-10-27 | 2008-05-20 | Baxter International Inc. | Production of microspheres |
| JP2004534721A (ja) * | 2000-10-31 | 2004-11-18 | ピーアール ファーマシューティカルズ，インク． | 生理活性分子の向上した送達のための方法及び組成物 |
| SE518007C2 (sv) | 2000-11-16 | 2002-08-13 | Bioglan Ab | Förfarande för framställning av mikropartiklar |
| SE518008C2 (sv) * | 2000-11-16 | 2002-08-13 | Bioglan Ab | Parenteralt administrerbara mikropartiklar och förfarande för framställning av desamma |
| US20020114843A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-08-22 | Ramstack J. Michael | Preparation of microparticles having improved flowability |
| US20020141946A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
| JP2005504715A (ja) * | 2000-12-29 | 2005-02-17 | アドバンスト インハレーション リサーチ，インコーポレイテッド | 持続放出特性を有する吸入用粒子 |
| US20070142325A1 (en) * | 2001-01-08 | 2007-06-21 | Gustavsson Nils O | Starch |
| US20020142047A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-10-03 | Johnson Mark E. | Microsphere delivery of mucin peptides |
| US20030152637A1 (en) * | 2001-01-25 | 2003-08-14 | Mark Chasin | Local anesthetic, and method of use |
| WO2002089747A2 (en) | 2001-05-09 | 2002-11-14 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer |
| US20030152630A1 (en) * | 2001-05-11 | 2003-08-14 | Ng Steven Y. | PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers |
| US6590059B2 (en) | 2001-05-11 | 2003-07-08 | Ap Pharma, Inc. | Bioerodible polyorthoesters from dioxolane-based diketene acetals |
| US6730772B2 (en) | 2001-06-22 | 2004-05-04 | Venkatram P. Shastri | Degradable polymers from derivatized ring-opened epoxides |
| JP2005514326A (ja) * | 2001-07-10 | 2005-05-19 | コリクサ コーポレイション | ミクロスフェア中に封入されたタンパク質およびアジュバントを送達するための組成物および方法 |
| CA2456806C (en) * | 2001-08-08 | 2011-10-18 | Brown University Research Foundation | Methods for micronization of hydrophobic drugs |
| PT1418890E (pt) * | 2001-08-16 | 2008-06-09 | Baxter Int | Formulações de micropartículas à base de propulsor |
| US20080026068A1 (en) * | 2001-08-16 | 2008-01-31 | Baxter Healthcare S.A. | Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles |
| US7105181B2 (en) * | 2001-10-05 | 2006-09-12 | Jagotec, Ag | Microparticles |
| US6524606B1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-02-25 | Ap Pharma, Inc. | Bioerodible polyorthoesters containing amine groups |
| WO2003043603A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-05-30 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents |
| JP4368198B2 (ja) * | 2001-11-20 | 2009-11-18 | アルカーメス，インコーポレイテッド | 肺送達用の改良された粒状組成物 |
| WO2003049701A2 (en) * | 2001-12-10 | 2003-06-19 | Spherics, Inc. | Methods and products useful in the formation and isolation of microparticles |
| DK1581119T3 (da) | 2001-12-17 | 2013-05-13 | Corixa Corp | Sammensætninger og fremgangsmåder til terapi og diagnose af inflammatoriske tarmsygdomme |
| US7497623B2 (en) * | 2002-02-27 | 2009-03-03 | Pactiv Corporation | Packages with active agents |
| US20060286356A1 (en) * | 2002-02-27 | 2006-12-21 | Thomas Toby R | Web materials with active agent |
| US20050220375A1 (en) * | 2002-02-27 | 2005-10-06 | Thomas Toby R | Pakages with active agents |
| SE0201599D0 (sv) * | 2002-03-21 | 2002-05-30 | Skyepharma Ab | Microparticles |
| US7157102B1 (en) | 2002-05-31 | 2007-01-02 | Biotek, Inc. | Multi-layered microcapsules and method of preparing same |
| US7041320B1 (en) | 2002-05-31 | 2006-05-09 | Biotek, Inc. | High drug loaded injectable microparticle compositions and methods of treating opioid drug dependence |
| US20040047835A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-11 | Cell Therapeutics, Inc. | Combinatorial drug therapy using polymer drug conjugates |
| RU2376314C2 (ru) * | 2002-10-02 | 2009-12-20 | Зилэнд Фарма А/С | Стабилизированные соединения эксендина-4 |
| US6800663B2 (en) * | 2002-10-18 | 2004-10-05 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii, | Crosslinked hydrogel copolymers |
| US20040097419A1 (en) * | 2002-11-19 | 2004-05-20 | Holger Petersen | Organic compounds |
| US7691296B2 (en) * | 2002-11-25 | 2010-04-06 | Amorepacific Corporation | Method for stabilizing active components using polyol/polymer microcapsule, and cosmetic composition containing the microcapsule |
| US20070207211A1 (en) * | 2003-04-10 | 2007-09-06 | Pr Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion-based microparticles and methods for the production thereof |
| CA2516107C (en) | 2003-04-10 | 2013-12-24 | Ehud Zeigerson | A method for production of emulsion-based microparticles |
| EP2533046A1 (en) * | 2003-04-24 | 2012-12-12 | Tyratech, Inc. | Screening method for compositions for controlling insects |
| US7622269B2 (en) * | 2004-03-19 | 2009-11-24 | Tyratech, Inc. | Methods of screening tyramine- and octopamine-expressing cells for compounds and compositions having potential insect control activity |
| US20060263403A1 (en) * | 2003-04-24 | 2006-11-23 | Essam Enan | Compositions and methods for controlling insects involving the tyramine receptor |
| US20040224030A1 (en) * | 2003-05-06 | 2004-11-11 | Shastri Venkatram R. | Microsphere delivery systems |
| US7578916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2009-08-25 | Applied Biosystems, Llc | Emulsions of ionic liquids |
| NZ544618A (en) | 2003-06-16 | 2009-02-28 | Celltech R & D Inc | Antibodies specific for sclerostin and methods for increasing bone mineralization |
| US7101617B2 (en) * | 2003-07-10 | 2006-09-05 | Motorola, Inc. | Silicone dispensing with a conformal film |
| ES2625343T3 (es) * | 2003-07-15 | 2017-07-19 | Evonik Corporation | Método para la preparación de formulaciones de liberación controlada |
| SG135204A1 (en) * | 2003-07-18 | 2007-09-28 | Baxter Int | Methods for fabrication, uses and compositions of small spherical particles prepared by controlled phase separation |
| CA2819769C (en) | 2003-07-18 | 2016-06-28 | Oakwood Laboratories, L.L.C. | Prevention of molecular weight reduction of the polymer, impurity formation and gelling in polymer compositions |
| US20070092452A1 (en) * | 2003-07-18 | 2007-04-26 | Julia Rashba-Step | Methods for fabrication, uses, compositions of inhalable spherical particles |
| US20050142205A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-06-30 | Julia Rashba-Step | Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation |
| US20050048127A1 (en) * | 2003-07-22 | 2005-03-03 | Larry Brown | Small spherical particles of low molecular weight organic molecules and methods of preparation and use thereof |
| JP5165240B2 (ja) * | 2003-07-23 | 2013-03-21 | ピーアール ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 徐放組成物 |
| US20050245541A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-11-03 | Elliot Ehrich | Methods for treating alcoholism |
| WO2005089926A1 (ja) * | 2004-03-23 | 2005-09-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 被覆微粒子の製造方法 |
| EA200601904A1 (ru) | 2004-04-15 | 2007-02-27 | Алкермес, Инк. | Система отсроченного высвобождения лекарственного средства на основе полимеров |
| US7919499B2 (en) * | 2004-04-22 | 2011-04-05 | Alkermes, Inc. | Naltrexone long acting formulations and methods of use |
| US20050260272A1 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-24 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer |
| US8728525B2 (en) * | 2004-05-12 | 2014-05-20 | Baxter International Inc. | Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties |
| MXPA06012992A (es) | 2004-05-12 | 2007-02-12 | Baxter Int | Microesferas que comprenden proteina y que muestran inyectabilidad en altas concentraciones de este agente. |
| EP1765294B1 (en) * | 2004-05-12 | 2008-09-24 | Baxter International Inc. | Nucleic acid microspheres, production and delivery thereof |
| PT1758558E (pt) * | 2004-05-12 | 2013-12-05 | Baxter Healthcare Sa | Microesferas contendo oligonucleótidos, sua utilização para o fabrico de um medicamento para o tratamento de diabetes do tipo 1 |
| US7740861B2 (en) * | 2004-06-16 | 2010-06-22 | University Of Massachusetts | Drug delivery product and methods |
| BRPI0513089B8 (pt) * | 2004-08-04 | 2021-05-25 | Alza Corp | forma de dosagem para liberação controlada de um fármaco de ordem ascendente de zero |
| CA2575988C (en) | 2004-08-04 | 2014-02-18 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
| BRPI0515332A (pt) * | 2004-09-17 | 2008-07-22 | Univ Massachusetts | composições e seus usos para deficiências das enzimas lisossÈmicas |
| US20060073208A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Allergan, Inc. | Cosmetic neurotoxin compositions and methods |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| EP1871594B1 (en) | 2005-03-25 | 2016-10-12 | Encapsys, Llc | Activator means for pre-applied adhesives |
| CN101188996B (zh) * | 2005-04-27 | 2013-03-27 | 巴克斯特国际公司 | 表面改性的微粒及其形成和使用方法 |
| WO2006127453A2 (en) * | 2005-05-23 | 2006-11-30 | Appleton Papers Inc. | Water-in-oil capsule manufacture process and microcapsules produced by such process |
| US7678847B2 (en) * | 2005-07-22 | 2010-03-16 | Appleton Papers Inc. | Encapsulated structural adhesive |
| US9693967B2 (en) * | 2005-09-07 | 2017-07-04 | Southwest Research Institute | Biodegradable microparticle pharmaceutical formulations exhibiting improved released rates |
| US20090099031A1 (en) * | 2005-09-27 | 2009-04-16 | Stemmer Willem P | Genetic package and uses thereof |
| US7846445B2 (en) * | 2005-09-27 | 2010-12-07 | Amunix Operating, Inc. | Methods for production of unstructured recombinant polymers and uses thereof |
| US7855279B2 (en) * | 2005-09-27 | 2010-12-21 | Amunix Operating, Inc. | Unstructured recombinant polymers and uses thereof |
| CA2622441A1 (en) * | 2005-09-27 | 2007-04-05 | Amunix, Inc. | Proteinaceous pharmaceuticals and uses thereof |
| JP5489462B2 (ja) * | 2005-10-24 | 2014-05-14 | ユニバーシティ オブ マサチューセッツ | 骨病状の遺伝子治療のための組成物およびそれらの使用法 |
| US20070138671A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Anastasiou Theodore J | Encapsulated active material with reduced formaldehyde potential |
| EP2918283B1 (en) | 2005-12-30 | 2018-01-31 | Zensun (Shanghai) Science & Technology, Co., Ltd. | Extended release of neuregulin for improved cardiac function |
| US8524454B2 (en) | 2006-04-07 | 2013-09-03 | The Research Foundation Of State University Of New York | Transcobalamin receptor polypeptides, nucleic acids, and modulators thereof, and related methods of use in modulating cell growth and treating cancer and cobalamin deficiency |
| CN100385063C (zh) * | 2006-04-25 | 2008-04-30 | 中原工学院 | 具有持久抗菌芳香效果的纺织品纳米后整理试剂及其制作工艺 |
| US20070282434A1 (en) * | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Yunbing Wang | Copolymer-bioceramic composite implantable medical devices |
| US7959940B2 (en) | 2006-05-30 | 2011-06-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polymer-bioceramic composite implantable medical devices |
| US20070281031A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Guohan Yang | Microparticles and methods for production thereof |
| MX2008016453A (es) * | 2006-06-27 | 2009-05-15 | Tyratech Inc | Composiciones y metodos para tratar infecciones parasitas. |
| US8685471B2 (en) * | 2006-07-17 | 2014-04-01 | Tyratech, Inc. | Compositions and methods for controlling insects |
| US7964574B2 (en) | 2006-08-04 | 2011-06-21 | Baxter International Inc. | Microsphere-based composition for preventing and/or reversing new-onset autoimmune diabetes |
| EP2359808B1 (en) | 2006-08-09 | 2013-05-22 | Intarcia Therapeutics, Inc | Osmotic delivery systems and piston assemblies |
| EP2068845A2 (en) * | 2006-10-06 | 2009-06-17 | Baxter International Inc. | Microencapsules containing surface-modified microparticles and methods of forming and using the same |
| BRPI0806666A8 (pt) * | 2007-01-16 | 2018-02-06 | Tyratech Inc | Composições e método para controle de praga |
| US20080233199A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Alkermes, Inc. | Coacervation Process |
| ES2402172T3 (es) | 2007-04-23 | 2013-04-29 | Intarcia Therapeutics, Inc | Formulación en suspensión de péptidos insulinotrópicos y usos de los mismos |
| CN101678306A (zh) * | 2007-05-21 | 2010-03-24 | 弗门尼舍有限公司 | 大型凝聚胶囊 |
| US10092524B2 (en) | 2008-06-11 | 2018-10-09 | Edge Therapeutics, Inc. | Compositions and their use to treat complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage |
| US8425591B1 (en) | 2007-06-11 | 2013-04-23 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Methods of forming polymer-bioceramic composite medical devices with bioceramic particles |
| US20080317865A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-25 | Alkermes, Inc. | Quench liquids and washing systems for production of microparticles |
| WO2009023270A2 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Amunix, Inc. | Compositions and methods for modifying properties of biologically active polypeptides |
| EP2222283A2 (en) * | 2007-10-29 | 2010-09-01 | University of Massachusetts | Yeast cell wall protein (ycwp) encapsulated multilayered nanoparticles for nucleic acid delivery (sirna) |
| WO2009064442A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Viscous terpolymers as drug delivery platform |
| US8619257B2 (en) | 2007-12-13 | 2013-12-31 | Kimberley-Clark Worldwide, Inc. | Recombinant bacteriophage for detection of nosocomial infection |
| US8728528B2 (en) | 2007-12-20 | 2014-05-20 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
| WO2009086471A2 (en) * | 2007-12-27 | 2009-07-09 | Tyratech, Inc. | Synergistic antiparasitic compositions and screening methods |
| US20100294989A1 (en) * | 2007-12-28 | 2010-11-25 | Shaffer Ii Edward O | Small scale functional materials |
| KR20100114048A (ko) * | 2007-12-28 | 2010-10-22 | 다우 글로벌 테크놀로지스 인크. | 액정 물질로 침윤된 중합체 나노 입자를 포함하는 위상 보상 필름 |
| EP2240155B1 (en) | 2008-02-13 | 2012-06-06 | Intarcia Therapeutics, Inc | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| EP2259677A4 (en) * | 2008-02-29 | 2011-11-02 | Alseres Pharmaceuticals Inc | SYSTEMIC PURINARY ADMINISTRATION FOR MODULATING THE AXONAL GROWTH OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM |
| US8067089B2 (en) * | 2008-05-01 | 2011-11-29 | Appleton Papers Inc. | Cationic microcapsule particles |
| US20090274906A1 (en) * | 2008-05-01 | 2009-11-05 | Appleton Papers Inc. | Particle with low permeance wall |
| US8071214B2 (en) * | 2008-05-01 | 2011-12-06 | Appleton Papers Inc. | Particle with selected permeance wall |
| US8936811B2 (en) * | 2008-05-07 | 2015-01-20 | Surmodics, Inc. | Device coated with glycogen particles comprising nucleic acid complexes |
| US8815818B2 (en) | 2008-07-18 | 2014-08-26 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Phagocytic cell delivery of RNAI |
| US20100047292A1 (en) * | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Baxter International Inc. | Methods of processing microparticles and compositions produced thereby |
| US8323615B2 (en) * | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing multi-phasic dispersions |
| US8367427B2 (en) * | 2008-08-20 | 2013-02-05 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| US8323685B2 (en) * | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| JP5769626B2 (ja) * | 2008-09-18 | 2015-08-26 | エボニック コーポレイションＥｖｏｎｉｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 溶媒および塩を用いるマイクロカプセル封入プロセス |
| EP2340309A2 (en) | 2008-09-22 | 2011-07-06 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Neutral nanotransporters |
| PT3228320T (pt) | 2008-10-17 | 2020-03-26 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinação de uma insulina e de um agonista do glp-1 |
| US20110223216A1 (en) * | 2008-11-17 | 2011-09-15 | Wayne State University | Nanoparticles and Porous Particles and Methods of Making the Same |
| US9480643B2 (en) | 2008-12-23 | 2016-11-01 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Implantable composites and implants comprising same |
| US8974808B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-03-10 | Surmodics, Inc. | Elastic implantable composites and implants comprising same |
| US8951546B2 (en) * | 2008-12-23 | 2015-02-10 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Flexible implantable composites and implants comprising same |
| US20100168807A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Burton Kevin W | Bioactive terpolymer compositions and methods of making and using same |
| US9415197B2 (en) * | 2008-12-23 | 2016-08-16 | Surmodics, Inc. | Implantable suction cup composites and implants comprising same |
| CA2748296C (en) | 2008-12-23 | 2017-03-21 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Implantable composites and compositions comprising releasable bioactive agents |
| WO2010078536A1 (en) | 2009-01-05 | 2010-07-08 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of pcsk9 through rnai |
| CA2749993C (en) * | 2009-01-23 | 2016-12-20 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Continuous double emulsion process for making microparticles |
| WO2010085609A2 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release systems from polymer blends |
| US20100216948A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-08-26 | Tipton Arthur J | Polymer mixtures comprising polymers having different non-repeating units and methods for making and using same |
| US20100196436A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Gooberman Lance L | Implants containing disulfiram and an anti-inflammatory agent |
| CN116925238A (zh) | 2009-02-03 | 2023-10-24 | 阿穆尼克斯制药公司 | 延伸重组多肽和包含该延伸重组多肽的组合物 |
| WO2010114770A1 (en) * | 2009-03-30 | 2010-10-07 | Cerulean Pharma Inc. | Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use |
| US8455098B2 (en) * | 2009-04-07 | 2013-06-04 | Appleton Papers Inc. | Encapsulated solid hydrophilic particles |
| US8791093B2 (en) * | 2009-05-29 | 2014-07-29 | Lance L. Gooberman | Pharmaceutical delivery systems for treatment of substance abuse and other addictions |
| CA2772051C (en) | 2009-08-24 | 2020-08-18 | Amunix Operating Inc. | Coagulation factor ix compositions and methods of making and using same |
| EP3323423B1 (en) | 2009-09-28 | 2020-06-17 | Intarcia Therapeutics, Inc | Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery |
| WO2011041642A1 (en) | 2009-10-01 | 2011-04-07 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Microparticle compositions and methods for treating age-related macular degeneration |
| WO2011053675A2 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Cns Therapeutics, Inc. | Improved neurturin molecules |
| PT2498801T (pt) | 2009-11-13 | 2018-05-02 | Sanofi Aventis Deutschland | Composição farmacêutica compreendendo despro36exendin-4(1-39)-lys6-nh2 e metionina |
| US10029011B2 (en) | 2009-11-13 | 2018-07-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin and methionine |
| WO2011084141A2 (en) * | 2009-12-21 | 2011-07-14 | Appleton Papers Inc. | Hydrophilic liquid encapsulates |
| US20110207653A1 (en) * | 2009-12-21 | 2011-08-25 | Adrian Raiche | Microparticle Encapsulated Thiol-Containing Polypeptides Together with a Redox Reagent |
| KR101862416B1 (ko) * | 2009-12-22 | 2018-05-29 | 에보닉 코포레이션 | 마이크로입자를 제조하기 위한 에멀전-기반 방법 및 이 방법과 함께 사용하기 위한 워크헤드 조립체 |
| WO2011119995A2 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Cerulean Pharma Inc. | Formulations and methods of use |
| US9743688B2 (en) | 2010-03-26 | 2017-08-29 | Philip Morris Usa Inc. | Emulsion/colloid mediated flavor encapsulation and delivery with tobacco-derived lipids |
| US9993793B2 (en) | 2010-04-28 | 2018-06-12 | The Procter & Gamble Company | Delivery particles |
| US20110269657A1 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Jiten Odhavji Dihora | Delivery particles |
| US9186642B2 (en) | 2010-04-28 | 2015-11-17 | The Procter & Gamble Company | Delivery particle |
| US20110319473A1 (en) | 2010-06-29 | 2011-12-29 | Surmodics, Inc. | Compositions and methods for enhancement of nucleic acid delivery |
| EP2603450B1 (en) | 2010-08-14 | 2016-11-02 | University of Massachusetts | Yeast cell wall particle for receptor-targeted nanoparticle delivery |
| MX2013002048A (es) * | 2010-08-20 | 2013-07-03 | Cerulean Pharma Inc | Conjugados, particulas, composiciones y metodos relacionados. |
| EP2611868B1 (en) | 2010-08-30 | 2020-01-08 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable terpolymers and terpolymer blends as pressure-sensitive adhesives |
| SG187904A1 (en) | 2010-08-30 | 2013-04-30 | Sanofi Aventis Deutschland | Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2 |
| WO2012044671A2 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Method for removing residual organic solvent from microparticles |
| CN103298453A (zh) | 2010-09-30 | 2013-09-11 | 赢创有限公司 | 制备低残留溶剂微粒的乳化法 |
| US8901092B2 (en) | 2010-12-29 | 2014-12-02 | Surmodics, Inc. | Functionalized polysaccharides for active agent delivery |
| PL2672983T3 (pl) | 2011-02-11 | 2017-10-31 | Edge Therapeutics Inc | Kompozycje i sposoby polepszania rokowania u człowieka z krwotokiem podpajęczynówkowym |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| WO2012138854A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-11 | Edge Therapeutics | Intraventricular drug delivery system for improving outcome after a brain injury affecting cerebral blood flow |
| US8980292B2 (en) | 2011-04-07 | 2015-03-17 | The Procter & Gamble Company | Conditioner compositions with increased deposition of polyacrylate microcapsules |
| US9162085B2 (en) | 2011-04-07 | 2015-10-20 | The Procter & Gamble Company | Personal cleansing compositions with increased deposition of polyacrylate microcapsules |
| JP5869663B2 (ja) | 2011-04-07 | 2016-02-24 | ザ プロクター アンド ギャンブルカンパニー | ポリアクリレートマイクロカプセルの付着が増大したシャンプー組成物 |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| US10500283B2 (en) * | 2011-05-30 | 2019-12-10 | National Institute Of Immunology | Vaccine composition capable of inducing memory antibody response from single point immunization |
| WO2012177595A1 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | Oncofactor Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of cancer |
| KR101983982B1 (ko) | 2011-08-29 | 2019-05-30 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 사용하기 위한 약제학적 병용물 |
| AR087744A1 (es) | 2011-09-01 | 2014-04-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa |
| KR102134932B1 (ko) | 2011-11-11 | 2020-07-17 | 프레드 헛친슨 켄서 리서치 센터 | 암을 위한 사이클린 ａ１―표적화된 ｔ―세포 면역요법 |
| ES2935489T3 (es) | 2012-02-15 | 2023-03-07 | Bioverativ Therapeutics Inc | Composiciones de factor VIII y métodos de preparación y uso de las mismas |
| LT2822577T (lt) | 2012-02-15 | 2019-03-25 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Rekombinantiniai faktoriaus viii baltymai |
| US20130260040A1 (en) * | 2012-02-28 | 2013-10-03 | Neil Werde | Microencapsulated catnip oil and methods of using the same |
| US9408419B2 (en) | 2012-03-23 | 2016-08-09 | Victoria's Secret Store Brand Management, Inc. | Moisturizing fabric material, use thereof in moisturizing bras, and method of manufacture |
| US9399019B2 (en) * | 2012-05-09 | 2016-07-26 | Evonik Corporation | Polymorph compositions, methods of making, and uses thereof |
| US10064836B2 (en) | 2012-08-03 | 2018-09-04 | Tyratech, Inc. | Antiparasitic compositions and methods |
| CA2890833A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Evonik Corporation | Drying methods for tuning microparticle properties |
| TWI641381B (zh) | 2013-02-04 | 2018-11-21 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
| US10548953B2 (en) | 2013-08-14 | 2020-02-04 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Factor VIII-XTEN fusions and uses thereof |
| MX2016008979A (es) | 2014-01-09 | 2016-10-04 | Sanofi Sa | Formulaciones farmaceuticas estabilizadas de analogos de insulina y/o derivados de insulina. |
| US9895423B2 (en) | 2014-01-09 | 2018-02-20 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart |
| EP3091965A1 (en) | 2014-01-09 | 2016-11-16 | Sanofi | Stabilized glycerol free pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
| WO2015150942A2 (en) | 2014-03-29 | 2015-10-08 | The WOCKHARDT LIMITED | Improved process for preparing microparticles |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| NZ733670A (en) | 2014-12-12 | 2021-12-24 | Sanofi Aventis Deutschland | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| AU2016270984B2 (en) | 2015-06-03 | 2021-02-25 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement and removal systems |
| TWI741992B (zh) | 2015-08-03 | 2021-10-11 | 美商百歐維拉提夫治療公司 | 因子ｉｘ融合蛋白以及其製備及使用方法 |
| EP3390483B1 (en) | 2015-10-27 | 2022-05-18 | The Procter & Gamble Company | Encapsulation |
| BG112154A (bg) | 2015-11-19 | 2017-05-31 | СОФИЙСКИ УНИВЕРСИТЕТ "Св. Кл. Охридски" | Метод за получаване на течни, полутечни и твърди органични частици с контролирана форма и/или размер |
| WO2017147285A1 (en) | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Sustained release buprenorphine microspheres (srbm) and methods of use thereof |
| KR20240037175A (ko) | 2016-05-16 | 2024-03-21 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 글루카곤-수용체 선택적 폴리펩티드 및 이들의 이용 방법 |
| WO2017199123A1 (en) | 2016-05-17 | 2017-11-23 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Device and methods for shell phase removal of core-shell capsules |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| IL307966A (en) | 2017-01-03 | 2023-12-01 | Intarcia Therapeutics Inc | Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug |
| US10894908B2 (en) | 2017-01-27 | 2021-01-19 | Encapsys, Llc | Encapsulates |
| GB201710973D0 (en) | 2017-07-07 | 2017-08-23 | Avacta Life Sciences Ltd | Scaffold proteins |
| WO2019236669A1 (en) * | 2018-06-08 | 2019-12-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture | Compositions containing microencapsulated organic compounds |
| US11746207B2 (en) | 2018-06-14 | 2023-09-05 | Centro De Investigacion En Quimica Aplicada | Method for producing porous particles by means of a hybrid process of atomisation via drying-cooling |
| CN112770713A (zh) | 2019-01-11 | 2021-05-07 | 恩盖普有限公司 | 将壳聚糖并入微胶囊壁中 |
| EP4013788A1 (en) | 2019-08-12 | 2022-06-22 | Purinomia Biotech, Inc. | Methods and compositions for promoting and potentiating t-cell mediated immune responses through adcc targeting of cd39 expressing cells |
| TW202128775A (zh) | 2019-10-16 | 2021-08-01 | 英商阿法克塔生命科學有限公司 | PD-L1抑制劑-TGFβ抑制劑雙特異性藥物部分 |
| WO2022234003A1 (en) | 2021-05-07 | 2022-11-10 | Avacta Life Sciences Limited | Cd33 binding polypeptides with stefin a protein |
| TW202332694A (zh) | 2021-10-07 | 2023-08-16 | 英商阿凡克塔生命科學公司 | 血清半衰期延長之ｐｄ－ｌ１結合多肽 |
| WO2023057567A1 (en) | 2021-10-07 | 2023-04-13 | Avacta Life Sciences Limited | Pd-l1 binding affimers |
| WO2023218243A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Avacta Life Sciences Limited | Lag-3/pd-l1 binding fusion proteins |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4572869A (en) * | 1967-04-20 | 1986-02-25 | Ppg Industries, Inc. | Microcapsular opacifiers and method for their production |
| US3644963A (en) * | 1969-07-24 | 1972-02-29 | Federico Terranova | Procedure for the removal of the bones from hams and similar cuts of meat |
| US3780195A (en) * | 1969-10-22 | 1973-12-18 | Balchem Corp | Encapsulation process |
| US3664963A (en) * | 1969-10-22 | 1972-05-23 | Balchem Corp | Encapsulation process |
| DE2059494B2 (de) * | 1970-12-03 | 1972-03-16 | Licentia Gmbh | Biegsamer hohlleiter |
| US3790497A (en) * | 1971-11-24 | 1974-02-05 | Mitsubishi Rayon Co | Method for producing water containing microcapsules |
| JPS528795B2 (fi) * | 1971-12-30 | 1977-03-11 | ||
| US4089800A (en) * | 1975-04-04 | 1978-05-16 | Ppg Industries, Inc. | Method of preparing microcapsules |
| JPS528795A (en) * | 1975-07-10 | 1977-01-22 | Kyocera Corp | Selective indication circuit |
| DE2930248A1 (de) * | 1979-07-26 | 1981-02-12 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln |
| US4933105A (en) * | 1980-06-13 | 1990-06-12 | Sandoz Pharm. Corp. | Process for preparation of microspheres |
| US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| US4637905A (en) * | 1982-03-04 | 1987-01-20 | Batelle Development Corporation | Process of preparing microcapsules of lactides or lactide copolymers with glycolides and/or ε-caprolactones |
| JPS6048923A (ja) * | 1983-08-25 | 1985-03-16 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 微小粒子の製造方法 |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| US4818542A (en) * | 1983-11-14 | 1989-04-04 | The University Of Kentucky Research Foundation | Porous microspheres for drug delivery and methods for making same |
| CA1287459C (en) * | 1986-10-01 | 1991-08-13 | Mukesh Jain | Process for the preparation of hollow microspheres |
| US5075109A (en) * | 1986-10-24 | 1991-12-24 | Southern Research Institute | Method of potentiating an immune response |
| JPS63122620A (ja) * | 1986-11-12 | 1988-05-26 | Sanraku Inc | ポリ乳酸マイクロスフエア及びその製造方法 |
| FR2608942B1 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules |
| FR2608988B1 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules |
| US4897268A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
-
1990
- 1990-05-02 WO PCT/US1990/002439 patent/WO1990013361A1/en active IP Right Grant
- 1990-05-02 DE DE69024953T patent/DE69024953T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-02 AT AT90908830T patent/ATE133087T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-02 ES ES90908830T patent/ES2084698T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-02 DK DK90908830T patent/DK0471036T4/da active
- 1990-05-02 CA CA002050911A patent/CA2050911C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-02 AU AU57415/90A patent/AU5741590A/en not_active Abandoned
- 1990-05-02 EP EP90908830A patent/EP0471036B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-02 JP JP2508473A patent/JP2582186B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-03 GR GR900100330A patent/GR1000614B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-05-03 IE IE161690A patent/IE69313B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-04 IL IL9429690A patent/IL94296A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-04 NZ NZ233570A patent/NZ233570A/en unknown
- 1990-05-04 ZA ZA903411A patent/ZA903411B/xx unknown
- 1990-05-04 MX MX20594A patent/MX20594A/es unknown
- 1990-05-04 CN CN90104260A patent/CN1047223A/zh active Pending
-
1991
- 1991-10-30 FI FI915129A patent/FI103183B/fi active
- 1991-10-31 KR KR1019910701573A patent/KR0162660B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-11-01 NO NO914292A patent/NO302683B1/no not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-17 US US08/062,696 patent/US5407609A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-13 HK HK30897A patent/HK30897A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI103183B (fi) | Emulsioon perustuva menetelmä aineen mikrokapseloimiseksi mikrokapselo iduksi tuotteeksi | |
| CA2306824C (en) | Encapsulation method | |
| AU699080B2 (en) | Sustained release particles | |
| Mateovic et al. | The influence of stirring rate on biopharmaceutical properties of Eudragit RS microspheres | |
| FR2491351A1 (fr) | Procede de microcapsulation | |
| KR20060129437A (ko) | 크기 조절된 생분해성 마이크로스피어를 제조하는 방법 | |
| Huang et al. | Preparation of microspheres of water-soluble pharmaceuticals | |
| CN104224753A (zh) | 一种包埋小分子亲水性药物缓释微囊及其制备方法 | |
| EP3348259A1 (en) | Polymer microsphere having spontaneous pore-closure functionality and method for preparing same | |
| US20130101646A1 (en) | Method of Producing Microparticles | |
| DE60008894T2 (de) | Verfahren zum einkapseln von aktiven materialien durch koazervierung von polymern in nichtchlorierten organischem lösungsmittel | |
| Sarode et al. | Microencapsulation Technology For Novel Pharmaceutical Formulations | |
| JP2020535224A (ja) | 二重エマルション技術によるマイクロ粒子を調製する方法 |