ES2084698T5 - Procedimiento de encapsulacion. - Google Patents
Procedimiento de encapsulacion.Info
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Abstract
UN METODO PARA MICROENCAPSULAR UN AGENTE PARA FORMAR UN PRODUCTO MICROENCAPSULADO, CON LOS PASOS DE, DISPERSAR UNA CANTIDAD EFECTIVA DEL AGENTE EN UN DISOLVENTE CONTENIENDO UN MATERIAL FORMADOR DE PARED DISUELTO PARA FORMAR UNA DISPERSION, COMBINAR LA DISPERSION CON UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UN MEDIO DE PROCESO CONTINUO PARA FORMAR UNA EMULSION QUE CONTIENE EL MEDIO DE PROCESO Y MICROGOTAS TENIENDO EL AGENTE, EL DISOLVENTE Y EL MATERIAL FORMADOR DE PARED Y AÑADIENDO RAPIDAMENTE LA EMULSION A UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UN MEDIO DE EXTRACCION PARA EXTRAER EL DISOLVENTE DESDE LAS MICROGOTAS PARA FORMAR EL PRODUCTO MICROENCAPSULADO.
Description
Proceso de encapsulación.
La presente invención se refiere a un método de
microencapsulación de un agente para formar un producto
microencapsulado y en particular a un método para preparar
microcápsulas, microesferas, nanocápsulas o nanoesferas. Más
particularmente, la presente invención se refiere a un método basado
en emulsión para preparar cápsulas o microesferas que contienen
agentes solubles en agua o solubles en aceite, particularmente
agentes altamente solubles en agua.
Las microcápsulas y microesferas son normalmente
polvos que constan de partículas esféricas de 2 milímetros o menos
de diámetro, normalmente 50 micras o menos de diámetro. Si las
partículas son menores de 1 micra, estas son referidas a veces como
nanocápuslas o nanoesferas. Para la mayor parte, la diferencia
entre microcápsulas y nanocápsulas es su tamaño; su estructura
interna es aproximadamente la misma. De forma similar, la diferencia
entre microesferas y nanoesferas es su tamaño; su estructura
interna es aproximadamente la misma.
Una microcápsula (o nanocápsula) tiene su
material encapsulado, referido aquí en adelante como agente,
localizado en el centro dentro de una única membrana, normalmente
una membrana polimérica. Esta membrana puede denominarse como un
material de formación de pared y es normalmente un material
polimérico. Debido a su estructura interna, las microcápsulas
permeables diseñadas para aplicaciones de liberación controlada
liberan sus agentes a una velocidad constante (orden de velocidad
de liberación cero). También pueden usarse microcápsulas para
aplicaciones de liberación de ruptura. En lo sucesivo, el término
microcápsulas incluirá nanocápsulas, microburbujas (partículas
huecas), microburbujas porosas y partículas en general que
comprenden un núcleo central rodeado por una única membrana
exterior.
Una microesfera tiene su agente disperso a través
de la partícula; es decir, la estructura interna es una matriz del
agente y excipiente, normalmente un excipiente polimérico.
Normalmente, la microesferas de liberación controlada liberan sus
agentes a una velocidad de declinación (primer orden). Pero las
microesferas pueden diseñarse para liberar agentes a una velocidad
próxima de orden-cero. Las microesferas comparadas
con la microcápsulas tienden a hacer más difícil su ruptura debido
a que su estructura interna es más fuerte. A continuación, el
término microesfera incluirá nanosferas, micropartículas,
nanopartículas, microesponjas, (microesferas porosas) y partículas
en general, con una estructura interna que comprende una matriz de
agente y excipiente.
Se describen en la bibliografía una amplia
variedad de métodos para preparar microcápuslas y microesferas.
Algunos de estos métodos hacen uso de emulsiones para fabricar
microesferas, en particular, para fabricar microesferas menores de
2 milímetros de diámetro. Para mostrar un ejemplo general de estos
procesos, se puede disolver un polímero en un disolvente orgánico
adecuado (disolvente de polímero), disolver o dispersar un agente
en esta solución de polímero, dispersar la mezcla resultante de
polímero/agente en una fase acuosa (el medio de proceso) para
obtener una emulsión de aceite en agua con microgotitas de aceite
dispersas en el medio de procesamiento, y retirar el disolvente de
microgotitas para formar microesferas. Estos procesos pueden
llevarse a cabo también con emulsiones de agua en aceite y con
emulsiones dobles.
El uso de procesos basados en emulsión que siguen
este procedimiento básico se describe en varias patentes de los
Estados Unidos. Por ejemplo, la patente de los Estados Unidos Nº
4.384.975 describe la producción de microesferas formando una
emulsión y luego retirando lentamente el disolvente de polímero de
las microgotitas en la emulsión por destilación a vacío. En otro
ejemplo, la Patente de los Estados Unidos Nº 3.891.570 describe un
método en el que el disolvente de polímero se retira de las
microgotitas en la emulsión aplicando calor o reduciendo la presión
en el recipiente de fabricación. En otro ejemplo todavía, en la
patente de los Estados Unidos Nº 4.389.330, el disolvente de
polímero es parcialmente retirado de las microgotitas en la emulsión
por destilación a vacío (preferentemente de 40 a 60% del disolvente
de polímero) y luego se extrae el resto del disolvente de polímero
para solidificar las microesferas.
El inconveniente de los procesos descritos
anteriormente, como con otros procesos basados en emulsión, es que
ciertos agentes pueden partirse en el medio del proceso, es decir
los agentes migran fuera de las microgotitas durante la etapa de
eliminación del disolvente de polímero, resultando una eficiencia de
encapsulación pobre. Además, todos los procesos descritos
anteriormente, proporcionan más bien microesferas que
microcápsulas.
Otro método basado en emulsión para preparar
microesferas descrito en la patente de los Estados Unidos Nº
3.737.337 usa una extracción controlada del disolvente de polímero
de las microgotitas añadiendo el medio del proceso a la emulsión a
una velocidad controlada. Sin embargo, esta patente se aparta de la
presente invención en el descubrimiento de que la extracción
debería realizarse lentamente o no se formarán partículas
esféricas. De forma similar, la Patente de los Estados Unidos Nº
4.652.441 describe un método para encapsular agentes solubles en
agua a partir de emulsiones de agua en aceite en agua, y enseña que
debe incluirse una sustancia de alta viscosidad que retenga fármaco
en la fase de agua interior para retener el fármaco en las
microgotitas durante la evaporación del disolvente de polímero. La
Patente de los Estados Unidos Nº 4.652.441 enseña también en contra
de las presente invención sugiriendo que es imposible encapsular
agentes solubles en agua efectivamente sin usar sustancias que
retengan el fármaco en la emulsión.
El documento
US-A-3.943.063 describe un proceso
para preparar microcápsulas en el que (1) una sustancia del núcleo
se dispersa o disuelve en un polímero de formación de película; (2)
esta dispersión o solución se emulsiona en un vehículo (o medio del
proceso continuo) que es poco miscible con el disolvente de la
solución de polímero, no disuelve el polímero y no disuelve la
sustancia del núcleo; y (3) a esta emulsión se le añade un no
disolvente para el polímero (medio de extracción) que es miscible
con el disolvente, poco miscible con el vehículo, y no disuelve el
polímero.
El documento
DE-A-2.930.248 describe un proceso
que es similar al del documento
US-A-3.943.063.
Es conocido por el documento EP - 0266119
preparar microcápsulas cargadas de antígeno solubles en agua por
emulsificación de una mezcla (la mezcla contenida en un polímero
formador de pared disuelta en un disolvente y un antígeno disuelto
en agua) en un medio de proceso acuoso; agitar la emulsión
resultante durante 10 minutos y transferirla a agua desionizada
para extracción. Este método proporciona una eficacia de
encapsulación del 7,5%.
De acuerdo con ello, un objeto de la presente
invención es proporcionar un método basado en emulsión para la
preparación de microesferas con agentes que tienen una alta
tendencia a separar en minutos en el medio de procesamiento la fase
continua de la emulsión. Otro objeto de la presente invención es un
método para preparar microcápsulas, así como microesferas a partir
de una emulsión. Todavía otro objeto de la presente invención es
proporcionar un método para preparar microesferas o microcápsulas
que contienen un agente que tiene una solubilidad mayor de 10
miligramos por milímetro en el medio de procesamiento. Otro objeto
de la presente invención es controlar la porosidad de la pared de
las microcápsulas o el excipiente de microesferas controlando la
velocidad de extracción del disolvente desde las microgotitas de la
emulsión. Otro objeto todavía de la presente invención es
proporcionar un método para fabricar microcápsulas y microesferas
que tengan diámetros inferiores a 1 micra y superiores a 2
milímetros. Todavía otro objeto de la presente invención es
proporcionar un método para preparar microesferas y microcápsulas
cargadas con fármaco que dan lugar a polvos que fluyen libremente
de partículas esféricas no aglomeradas apropiadas para
administración parenteral así como otras vías de administración de
fármacos.
De acuerdo con la invención se proporciona un
método de microencapsulación de un agente, para formar un producto
microencapsulado, que comprende:
a) dispersar una cantidad efectiva del agente en
un disolvente que contiene un material disuelto formador de una
pared para formar una dispersión.
b) combinar la dispersión con una cantidad
efectiva de un medio de proceso continuo para formar una emulsión
que contiene el medio de proceso y microgotitas que comprenden el
agente, el disolvente y el material que forma la pared en 30
segundos; y
c) añadir inmediatamente en hasta tres minutos
después de la formación de la emulsión de una vez la emulsión a una
cantidad efectiva de un medio de extracción para extraer el
disolvente de las microgotitas para formar el producto
microencapsulado, donde el disolvente tiene una solubilidad en el
medio de extracción de aproximadamente 1 parte por 100 a
aproximadamente 25 partes por 100.
Preferentemente, esta invención implica (1)
disolver o dispersar de otra manera uno o más agentes (líquidos o
sólidos) en un disolvente que contenga uno o más materiales que
forman la pared disuelta o excipientes (normalmente el material que
forma la pared o el excipiente es un polímero disuelto en un
disolvente de polímero); (2) dispersar la mezcla
agente/disolvente-polímero (fase discontinua) en un
medio de procesamiento (fase continua la cual es preferiblemente
saturada con disolvente de polímero) para formar un emulsión; y (3)
trasladar inmediatamente toda la emulsión a un volumen grande de
medio de procesamiento o a otro medio de extracción adecuado para
extraer inmediatamente el disolvente de las microgotitas en la
emulsión para formar un producto microencapsulado, tal como
microcápsulas o microesferas. Las características particulares de
esta técnica que distinguen su unicidad, se describen a
continuación.
Una de las más importantes características de
esta técnica de microencapsulación es la velocidad de eliminación
del disolvente polímero de las microgotitas de la emulsión.
Añadiendo la emulsión al medio de procedimiento de una vez y, por lo
tanto, retirando la mayoría del disolvente polímero rápidamente (en
3 minutos), pueden encapsularse en el medio de procesamiento
agentes altamente solubles así como agentes menos solubles.
La bibliografía existente sobre la
microencapsulación de los agentes solubles en agua enseña que los
agentes solubles en agua, especialmente si se desean cargas altas
tales como mayores del 10% en peso y particularmente mayores del 30%
en peso, no pueden ser fácil encapsulados por procesos basados en
emulsión de aceite en agua debido a la tendencia del agente a
emigrar fuera de las microgotitas orgánicas en el medio de
procesamiento acuoso. Esta migración del agente es mayor con
microgotitas de emulsión pequeñas debido a su área superficial
incrementada. La ventaja de esta invención sobre otros procesos
basados en emulsión es que agentes altamente solubles, tales como
agentes con solubilidades al agua tan altas como 2 gramos por
milímetro, pueden encapsularse efectivamente en cargas de hasta un
80% en peso. Además, las microesferas o microcápsulas resultantes
son polvos de flujo libre de partículas esféricas. Dependiendo de
las condiciones de procesamiento, estas partículas pueden tener
diámetros que oscilan entre menos de 1 micra a mas de 2
milímetros.
Para preparar microesferas o microcápsulas por
esta invención, un material adecuado que forma la pared, tal como
polímero, es primero disuelto o disperso de otro modo en un
disolvente. El término material que forma la pared, también denota
membranas y excipientes únicos. El disolvente usado para disolver el
material de la pared o excipiente puede seleccionarse de una
variedad de disolventes orgánicos comunes incluyendo hidrocarbonos
alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo,
y similares; alcoholes; hidrocarbonos aromáticos tales como tolueno
y similares; hidrocarbonos aromáticos halogenados; éteres tales
como éter de t-butil metilo y similares; éteres
cíclicos tales como tetrahidrofurano y similares; acetato de etilo;
carbonato de dietilo; acetona; ciclohexano; y agua. Estos
disolventes puede usarse solos o en combinación. El disolvente
elegido debe ser un material que disuelva el material de la pared o
excipiente y aún mejor que sea químicamente inerte con respecto al
agente que es encapsulado y al polímero. Además, el disolvente debe
tener solubilidad limitada en el medio de extracción. Generalmente,
la solubilidad limitada significa que tiene una solubilidad de
aproximadamente 1 parte por 100 a aproximadamente 25 partes por
100.
Materiales adecuados que forman la pared,
incluyen pero no se limitan a: poli (dienos) tales como poli
(butadieno) y similares; poli (alquenos) tales como polietileno,
polipropileno y similares; poli (acrílicos) tales como ácido poli
(acrílico) y similares; poli (metacrílicos) tales como poli
(metacrilato de metilo), poli (hidroxietil metacrilato), y
similares; poli (éteres de vinilo); poli (alcoholes de vinilo);
poli(cetonas de vinilo); poli (haluros de vinilo) tales como
poli(cloruro de vinilo) y similares; poli (nitrilos de
vinilo); poli (ésteres de vinilo) tales como poli (acetato de
vinilo) y similares; poli (piridinas de vinilo) tales como poli
(2-vinil piridina), poli
(5-metil-2-vinil
piridina) y similares; poli (estirenos); poli (carbonatos); poli
(ésteres); poli (ortoésteres); poli (esteramidas); poli
(anhídridos); poli (uretanos); poli (amidas); éteres de celulosa
tales como celulosa de metilo, celulosa de hidroxietilo, celulosa
de hidroxipropil metilo y similares; ésteres de celulosa tales como
acetato de celulosa, ftalato acetato de celulosa, butirato acetato
de celulosa, y similares; poli (sacáridos), proteínas, gelatina,
almidón , gomas, resinas, y similares. Estos materiales puede
usarse solos, como mezclas físicas (combinaciones), o como
copolímeros. Un grupo preferido de materiales que forman la pared
incluyen polímeros biodegradables tales como poli (lactido), poli
(glicolido), poli (caprolactona), poli(hidroxibutirato, y sus
copolímeros, que incluyen pero no se limitan a poli (
lactida-co-glicolido), poli
(lactida-co-caprolactona) y
similares.
El agente sólido o líquido que es encapsulado se
dispersa o disuelve luego en el disolvente que contiene el
material o excipiente disuelto que forma la pared. Ejemplos de
agentes biológicos que pueden encapsularse por esta técnica
incluyen pero no se limitan a: analgésicos tales como acetaminofena,
ácido acetilsalicílico, y similares; anestésicos tales como
lidocaína, xilocaína, y similares; anoréxicos tales como dextrina,
tartrato de fendimetrazina, y similares; antiartríticos tales como
metilprednisolona, ibuprofeno, y similares; antiasmáticos tales como
sulfato de terbutalina, teofilina, efedrina, y similares;
antibióticos tales como sulfisoxazola, penicilina G, ampicilina,
cefalosporina, amicacina, gentamicina, tetraciclinas, cloramfenicol,
eritromicina, clindamicina, isoniazida, rifampina, y similares;
antifúngicos tales como amfotericina B, nistatina, cetoconazola, y
similares; agentes antivíricos, tales como aciclovir, amantadina y
similares agentes anticancerígenos tales como ciclofosfamida,
metrotrexato, etretinato, y similares; anticoagulantes tales como
heparina, warfarina, y similares; anticonvulsivos tales como
fenitoina, sodio, diazepam, y similares; antidepresivos tales como
isocarboxazida, amoxapina, y similares; antihistamínicos tales como
HCl de difenhidramina, maleato de clorfeniramina, y similares;
hormonas tales como insulina, progestinas, estrógenos, corticoides,
glucocorticoides, andrógenos, y similares; tranquilizantes tales
como torazina, diazepam, HCl de clorpromazina, reserpina, HCl de
clordiazepóxido, y similares; antiespasmódicos tales como
alcalóides belladonna, clorhidrato de diciclomina, y similares;
vitaminas y minerales tales como aminoácidos esenciales, calcio,
hierro, potasio, zinc, vitamina B_{12}, y similares; agentes
cardiovasculares tales como HCl de prazosina, nitroglicerina, HCl
de propanolol, HCl de hidralizina, HCl de verapamil, y similares;
enzimas tales como lactasa, pancrelipasa, deshidrogenasa de ácido
sucínico, y similares; péptidos y proteínas tales como LHRH,
somatostatina, calcitonina, hormona de crecimiento, factor de
liberación del crecimiento, angiotensina, FSH, EGF, vasopresina,
ACTH, albúmina de suero humano, gamma globulina, y similares;
prostaglandinas; ácidos nucleicos; carbohidratos; grasas;
narcóticos tales como morfina, codeína, y similares;
psicoterapéuticos; antimalariales; L-dopa;
diuréticos tales como furosemida, espironolactona, y similares;
fármacos antiúlceras tales como HCl de ranitidina, HCl de
cimetidina, y similares.
Agentes inmunológicos que pueden encapsularse por
este método incluyen: interleucinas, interferón, factor de
estimulación de colonias, factor de necrosis de tumor, y similares;
alergenos tales como furia de gato, polen de abedul, ácaro polvo de
casa, polen de hierba, y similares; antígenos de organismos
bacterianos tales como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes,
Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, Bacillus
anthracis, Clostridium tetani, Clostirdium botulinum, Clostridium
perfringens, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae,
Streptococcus mutans, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi,
Haemophilus parainfluenzae, Bordetella pertussis, Francisella
tularensis, Yersinia pestis, Vibrio cholerae, Legionella
pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae,
Treponema pallidum, Leptspirosis interrogans, Borrelia burgdorferi,
Campylobacter jejuni y similares, antígenos de virus tales como
viruela, influenza A y B, sincitio respiratorio, parinfluenza,
sarampión, VIH, varicella-zoster, herpes simplex 1 y
2, citomegalovirus, Epstein-Barr, rotavirus,
rinovirus, adenovirus, papilomavirus, poliovirus, parotiditis,
rabias, rubeola, virus de Coxsackie, encefalitis equina,
encefalitis japonesa, fiebre amarilla, fierbre del Rift Valley,
lymphocytic choriomeningitis, hepatitis B, y similares; antígenos de
organismos fúngicos, protozoicos, y organismos parásitos, tales
como Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Candida
albicans, Candida tropicalis, Nocardia asteroides, Rickettsia
ricketsii, Rickettsia typhi, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydial
psittaci, Chlamydial trachomatis, Plasmodium falciparum,
Trypanosoma brucei, Entamoeba histolytica, Toxoplasma gondii,
Trichomonas vaginalis, Schistosoma mansoni, y similares. Estos
antígenos pueden estar en forma de organismos muertos completos,
péptidos, proteínas, glucoproteinas, hidratos de carbono, o
combinaciones de éstos.
Ejemplos de agentes no biológicos que pueden
encapsularse por este método incluyen, pero no se limitan a,
adhesivos, pesticidas, fragancias, desodorantes, tintes, sales,
aceites, tintas, cosméticos, catalizadores, detergentes, agentes de
endurecimiento, agentes saborizantes, comidas, combustibles,
herbicidas, metales, pinturas, agentes fotográficos, biocidas,
pigmentos, plastificantes, propulsores, disolventes,
estabilizadores, aditivos de polímeros y similares.
Después de que el agente se añade al disolvente
material de pared/disolvente-excipiente, el agente y
la mezcla de dispersión del disolvente material de
pared/disolvente-excipiente se añaden a un medio de
proceso continuo para formar microgotitas. Este medio de proceso es
generalmente agua, aunque pueden usarse también disolventes
orgánicos y aceites cuando el agua se usa para disolver el material
de pared o excipiente. El medio de proceso contiene preferentemente
agentes tensioactivos para permitir la formación de una emulsión
estable y prevenir la aglomeración. Ejemplos de compuestos
catiónicos, aniónicos y no iónicos que pueden usarse como agentes
tensioactivos incluyen, pero no se limitan a, poli (alcohol de
vinilo), celulosa de carboximetilo, gelatina, poli (pirrolidona de
vinilo), Tween 80, Tween 20, y similares. La concentración de
agente tensioactivo en el medio de proceso sería suficiente para
estabilizar la emulsión. La concentración de agente tensioactivo
presente afectará al tamaño final de las microcápsulas y
microesferas. Generalmente la concentración del agente tensioactivo
en el medio de proceso será material de pared/excipiente de 0,1% a
aproximadamente 20% dependiendo del agente tensioactivo, el
disolvente polímero y el medio de procesamiento usado.
Anteriormente a la adicción de la mezcla que
contiene el material de pared disuelto/excipiente, su disolvente y
el agente, el medio de proceso se satura con el mismo disolvente
usado para disolver el material de pared/excipiente para prevenir
cualquier extracción de disolvente de las microgotitas durante la
formación de la emulsión. El medio de proceso se agita entonces
mecánicamente con dispositivos tales como, homogeneizadores,
hélices o similares, a medida que la mezcla agente/material de
pared/disolvente se añade al medio de proceso. Durante esta etapa
del proceso, ningún disolvente se evaporó o retiró de las
microgotitas. La temperatura a la cual se forma la emulsión no es
particularmente crítica, excepto que debe estar en un intervalo que
prevenga al disolvente hervir o al medio de proceso gelificarse o
congelarse o al agente del material de la pared degradarse. El
tiempo requerido para formar una emulsión es bastante pequeño.
Generalmente, las emulsiones pueden formarse de entre 30 segundos a
5 minutos, dependiendo del agente tensioactivo usado y el método de
agitación del medio de proceso.
Tan pronto como se forma la emulsión, se
transfiere lo más rápidamente posible todo el medio de proceso que
contengan microgotitas orgánicas, a un medio de extracción para que
más del 20 a 30% del disolvente se retire inmediatamente de las
microgotitas (por ejemplo, en 3 minutos). Normalmente se usa agua
como medio de extracción, pero también pueden usarse otros
disolventes o aceites. Además, pueden añadirse sales al medio de
extracción para ajustar su resistencia iónica o pH. La cantidad de
medio de extracción usado es algo crítica, ya que debería estar
presente medio suficiente para permitir extracción inmediata
aproximadamente el disolvente fuera de las microgotitas. De acuerdo
con ello, el volumen del medio de extracción, dependerá del
disolvente usado para disolver el material de la pared y su
solubilidad en el medio de extracción. Generalmente, el volumen del
medio de extracción debería ser al menos el volumen necesario para
disolver todo del disolvente fuera de las microgotitas,
preferentemente un volumen de 10-veces o mayor.
Después de la extracción de todo o casi todo el
disolvente de las microgotitas (generalmente en 15 ó 30 minutos),
las microcápsulas o microesferas endurecidas se recogen mediante
centrifugación, filtración, o similar. Una ventaja para este
proceso es que puede ser un proceso discontinuo o continuo.
Habiendo descrito generalmente la invención, se
describirán a continuación ciertos parámetros de procesamiento que
afectan a la estructura y propiedades del producto final.
Generalmente, cuando compuestos sólidos y en ciertos momentos
líquidos son microencapsulados, el producto resultante obtenido son
microesferas. Generalmente, cuando se encapsulan líquidos, el
líquido se une en el interior de la microgotita resultando un
producto microencapsulado. Si el líquido se retira, por ejemplo,
mediante secado al vacío, desde el producto de microcápsulas,
pueden obtenerse microburbujas.
Una de las ventajas de la presente invención es
que los agentes sólidos pueden encapsularse con el producto final,
comprendiendo microcápsulas que demuestran cinéticas de liberación
de orden cero o cerca del orden cero. Esto se alcanza mediante
encapsulación de agentes muy solubles en agua. Especialmente durante
la formación de la emulsión, agentes muy solubles en agua, atraen
agua en las microgotitas, las cuales se unen y mantienen el
material que forma la pared desde la precipitación como una matriz
a través de la microgotita. Evidentemente, para obtener una
microcápsula, el agente sólido que es encapsulado debe tener
suficiente solubilidad al agua para atraer agua dentro de la
microgotita. Si el agente activo no tiene la solubilidad correcta,
entonces la co-encapsulación del agente con un
compuesto auxiliar altamente soluble en agua, tal como sal o azúcar
puede dar lugar a la formación de microcápsulas. Ahora bien si
solamente se encapsulan el azúcar o la sal y posteriormente se
retiran de las microcápsulas, pueden obtenerse microburbujas.
Debido a que agentes solubles en agua, tales como
péptidos y proteínas, no se difunden a través del material
hidrófobo que forma la pared, tales como copolímeros de
láctido/glicolida, deben crearse poros en la membrana de la
microcápsula o microesfera para permitir que estos agentes se
difundan fuera durante las aplicaciones de liberación controlada.
Algunos factores afectarán a la porosidad obtenida. La cantidad de
agente que se encapsula afecta a la porosidad de las microesferas.
Evidentemente, microesferas altamente cargadas (por ejemplo, mayor
de aproximadamente el 20% en peso, y preferentemente entre 20% en
peso y 80% en peso) serán más porosas que microesferas que
contienen cantidades menores de agente (por ejemplo, menos de
aproximadamente el 20% en peso) debido a que muchas regiones de
fármaco están presentes a través de las microesferas. La relación
de agente y material que forma la pared que puede incorporarse
dentro de las microesferas puede ser menor de 0,1% a mayor de 80%.
Evidentemente, la carga que puede obtenerse para agentes
específicos dependerá en alguna extensión de las propiedades físicas
del agente y de la aplicación deseada para la formulación de la
microesfera.
El disolvente usado para disolver el material que
forma la pared afectará también a la porosidad de la membrana. Las
microesferas o microcápsulas preparadas a partir de un disolvente
tal como acetato de etilo serán más porosas que las microesferas o
microcápsulas preparadas a partir de cloroformo. Esto se debe a que
la solubilidad al agua es mayor en acetato de etilo que en
cloroformo. Más específicamente, durante la etapa de emulsión,
ningún disolvente se retira de las microgotitas ya que el medio de
proceso está saturado con disolvente. Sin embargo, el agua puede
disolverse en el disolvente de las microgotitas durante la etapa de
emulsión del proceso. Seleccionando el disolvente o
co-solventes adecuados, la cantidad de medio de
proceso continuo que se disolverá en las microgotitas puede
controlarse, la cual afectará a la porosidad final de la membrana y
a la estructura interna de las microesferas o microcápsulas.
Otro factor que afectará a la porosidad de la
membrana es la concentración inicial de material de la
pared/excipiente en el disolvente. Las altas concentraciones de
material que forma la pared en disolvente, da lugar a membranas
menos porosas que las concentraciones bajas de material de la
pared/excipiente. Además, las altas concentraciones de material de
la pared/excipiente en el disolvente mejoran la eficiencia de
encapsulación de los compuestos solubles en agua debido a que la
viscosidad de la solución es mayor. Generalmente, la concentración
de material que forma la pared/excipiente en el disolvente oscilará
entre aproximadamente el 3% a aproximadamente el 40%, dependiendo
de las propiedades físicas/químicas del material de la
pared/excipiente tales como peso molecular del material que forma la
pared y del disolvente usado.
Habiendo descrito generalmente la invención,
puede obtenerse una mejor comprensión por referencia a ciertos
ejemplos específicos que se proporcionan aquí para fines de
ilustración.
El siguiente procedimiento se usa para encapsular
cloruro de colina en poliestireno, usando un medio de proceso
acuoso. La solubilidad de cloruro de colina en agua es mayor de 3
gramos por mililitro.
En primer lugar, se preparó una solución de
polímero disolviendo 1,0 gramos de poliestireno (Tipo 6850, Dow
Chemical Co., Midland, MI) en 9,0 de cloruro de metileno. Después,
se disolvió 1,0 g de cloruro de colina en 250 \muL de agua
desionizada. La solución de poliestireno se trasladó a un tubo de
ensayo de 100 x 20 mm. Mientras que la solución de poliestireno
estaba siendo agitada con torbellino, la solución de cloruro de
colina se añadió gota a gota al tubo de ensayo. El cloruro de
colina se dispersó homogéneamente en la solución de poliestireno
mediante homogeneización usando un Polytron Brinkmann (Modelo 10,
sonda PTA-10S, velocidad de ajuste de 5,
Instrumentos Brinkmann Co., Westbury, NY).
Una caldera de 100 ml de resina se equipó con un
agitador de taladro alineado y un impulsor de turbina TEFLON de
38,1 mm (1,5-pulgadas). Después, 50 mL de poli
(alcohol de vinilo) acuoso al 4% en peso (PVA) se saturó con 0,8 g
de cloruro de metileno y se trasladó a una caldera de resina. La
dispersión de cloruro de poliestireno/colina fue vertida
directamente en el medio de procesamiento PVA. Durante este
traslado, la solución de PVA estaba siendo agitada a
aproximadamente 550 rpm. Después de que la emulsión de agua en
aceite resultante se había agitado en la caldera de resina durante 1
minuto, el contenido de la caldera de resina se trasladó de una vez
a 3,5 l de agua desionizada contenida en un vaso de cristal de 4 l
y se agitó a aproximadamente 750 rpm con un impulsor de acero
inoxidable de 50,8 mm (2-pulgadas). Las microesferas
resultantes se agitaron en agua desionizada durante aproximadamente
25 minutos, se recogieron en un tamiz de acero inoxidable de 203,2
mm (8 pulgadas) de diámetro, 45 micras de malla, se aclararon con 4
litros de agua desionizada y se secaron durante 48 horas a
temperatura ambiente en una cámara de vacío.
El producto de microesfera final constaba de
partículas esféricas que fluyen libres que tienen diámetros de
aproximadamente 45 a 250 micras y que contienen aproximadamente de
40 a 45% en peso de cloruro de colina.
Se preparó una solución de polímero al 15% en
peso disolviendo 0,75 g de 50:50 poli
(DL-lactida-co-glicolida)
(DL-PLG) en 4,25 g de cloruro de metileno. Después
30 mg de enterotoxina etafilococal B (SEB) formalinizada se
disolvieron en 110 \muL de agua desionizada. La solución de
polímero orgánico se trasladó a un tubo de ensayo de 16 x 100 mm y
más tarde se introdujo una solución de toxoide SEB gota a gota
dentro de la solución de polímero mientras que la última estaba
siendo agitada con un mezclador Vortex. Esta mezcla se homogeinizó
luego con un homogeinizador Polytron para asegurar que el toxoide
SEB se dispersó homogéneamente en la solución de
DL-PLG.
En un contenedor separado, 300 mL de 1,5% en peso
de celulosa de carboximetilo acuosa que se habían saturado con
cloruro de metileno fueron equilibrados a 19,0 +/- 1,0ºC. La cabeza
estándar, equipada con un tamiz emulsor, de Mezcladora de
Laboratorio Silverson se posicionó debajo de la superficie de la
solución de celulosa de carboximetilo y la velocidad de agitación
de la mezcladora se ajustó a aproximadamente 4200 rpm.
La mezcla de toxoide SEB/DL-PLG
se dispersó como las microgotitas en la celulosa de carboximetilo
acuoso. La emulsión de aceite en agua resultante se agitó durante 3
minutos aprox., después de lo cual la emulsión se trasladó toda a la
vez a 3,5 l de agua desionizada contenida en un vaso de cristal y
agitada a aproximadamente 500 rpm con un impulsor de acero
inoxidable a 50,8 mm (2 pulgadas). Las microesferas resultantes se
agitaron en agua purificada durante aproximadamente 20 minutos, se
reunieron sobre un filtro de 0,22 \mum, y se secaron durante 48
horas en una cámara al vacío.
El producto de microesfera resultante constaba de
partículas esféricas de aproximadamente 1 a 10 \mum que
comprenden 2,7% en peso de toxoide SEB en poli
(DL-lactida-co-glicoilida).
(Para referencia, no dentro de la
invención)
Se disolvieron aproximadamente 2,5 g de poli
(DL-lactida)(DL-PL) en una cantidad
apropiada de cloruro de metileno para preparar una solución de
polímero de 11,1% en peso. Después de que el polímero estaba
completamente disuelto, se añadió una cantidad predeterminada de
propionato de testosterona y se le permitió disolver. Esta solución
de polímero/fármaco se vertió luego dentro de una caldera de resina
de 1 L que contenía 400 g de 5,0% en peso de PVA. El PVA estaba
siendo agitado a aproximadamente 750 por un impulsor TEFLON de 63,5
mm (2,5 pulgadas) accionado por un motor Fisher
Stedi-speed. PVA fue también saturado con 7 mL de
cloruro de metileno antes de la adición de solución de
polímero/fármaco. La emulsión resultante se dejó agitar durante 7
minutos, después de lo cual los contenidos de la caldera de resina
se trasladaron todos a la vez a 12,0 L de agua de agitación
desionizada. Las microesferas se agitaron en agua desionizada
durante aproximadamente 30 minutos y luego fueron reunidas sobre
tamices reticulados de acero inoxidable dispuestos en series de 45
\mum y 212 \mum. Las microesferas fueron aclaradas con agua
desionizada adicional y se dejaron secar al aire.
Un grupo similar de microesferas de propionato de
testosterona se fabricaron con una solución de polímero de 20,6%
en peso. Las velocidades de liberación en vitro para estos
dos grupos se muestran a continuación, demostrando que la
concentración de solución de polímero puede usarse para manipular
las propiedades de liberación de las microesferas. Es decir una
mayor concentración de polímero dio microesferas de liberación más
lentas.
(Para referencia, no dentro de la
invención)
Se disolvió una cantidad de 0,5 g de etretinato
de
[(All-E)-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetilo)
éster etílico de ácido
fenil-3,7-dimetil-2,4,6,8)
nonatetranóico] y 0,33 g de DL-PLG 50:50 en 12, 4 g
de cloruro de metileno. (Debido a la fotosensibilidad de etretinato,
todas las etapas en el proceso fueron hechas en la oscuridad). La
solución orgánica se dispersó como microgotitas en 300 g de 10% en
peso de poli (alcohol de vinilo) acuoso. La emulsión se obtuvo por
la adición de la solución orgánica a una solución rápidamente
agitada de poli (alcohol de vinilo) acuoso en un contenedor de
cristal. Una Mezcladora de Laboratorio Silverson Misión de Alto
Rendimiento, se usó para agitar la emulsión.
Después de que las microgotitas orgánicas fueron
agitadas en la solución de poli (alcohol de vinilo) durante 5
minutos para formar una emulsión de aceite en agua estable, la
emulsión se transfirió a 4 l de agua desionizada agitada. Las
microesferas resultantes fueron agitadas en agua desionizada durante
30 minutos, separada mediante centrifugación de poli (alcohol de
vinilo), y reunidas mediante liofilización.
El producto final constaba de partículas que
fluyen libres con diámetros desde 0,5 a 5 \mum que contienen 40%
en peso de etretinato en poli
(DL-lactida-co-glicolido).
(Para
referencia)
Se preparó una solución de polímero al 12% en
peso disolviendo 1,0 g de 50:50 DL-PLG en 7,3 g de
cloruro de metileno. Después, se dispersaron 0,4 g de sodio de
cefazolina micronizada en la solución de polímero. La mezcla de
cefazolina/polímero se dispersó como microgotitas en 100 g de 6% en
peso de poli (alcohol de vinilo) acuoso saturado con 2,4 g de
cloruro de metileno. La emulsión se obtuvo mediante la adición de la
mezcla de cefazolina/polímero a la solución de poli (alcohol de
vinilo) acuoso mientras se agitaba el PVA a aproximadamente 1000
rpm en una caldera de resina. Un inyector de turbina TEFLON
accionado por un motor Fisher Stedi-Speed se usó
para agitar la emulsión. A medida que la emulsión fue agitada,
entraba en las microgotitas el agua (como se observó al microscopio)
y se unieron. Después de que se había formado una emulsión de
aceite en agua, los contenidos de la caldera de resina se
transfirieron todos a la vez a 3,5 l de agua agitando a 600 rpm para
extraer el cloruro de metileno de las microcápsulas. Después de que
la extracción había terminado, las microcápsulas se dejaron
reposar. Las microcápsulas se reunieron sobre tamices y más tarde
se lavaron con al menos 3 l de agua. Las microcápsulas se colocaron
para secarse al menos 24 horas en vacío a temperatura ambiente.
El producto de microcápsula resultante constaba
de partículas esféricas con un núcleo central de sodio de
cefazolina encapsulado en una membrana exterior de
DL-PLG.
(Para
referencia)
Se preparó una solución de polímero 15% en peso
disolviendo 3 g de 50:50 DL-PLG en 17 g de cloruro
de metileno. Después, se dispersaron 0,4 g de LHRH en la solución de
polímero, mientras que el último estaba siendo agitado con un
homogeinizador Polytron. La mezcla de LHRH/DL-PLG se
dispersó como microgotitas en 200 g, 5% en peso de poli (alcohol de
vinilo) (PVA) que había sido saturado previamente añadiendo 3,6 g
de cloruro de metileno a PVA. La emulsión se obtuvo por la adición
de la mezcla LHRH/DL-PLG al medio de proceso PVA que
se agitó a 1060 rpm y estaba contenido en una caldera de resina. Se
uso un impulsor de turbina TEFLON accionado por un motor Fisher
Stedi-Speed para agitar la emulsión.
Después de que se formó la emulsión de aceite en
agua estable, se transfirió la emulsión toda a la vez a 7 l de agua
desionizada agitada para extraer cloruro de metileno. A las
microesferas resultantes se les permitió endurecer en un baño de
agua durante 15 minutos, acumulándose sobre tamices de 45 y
150-\mum, se lavaron con aproximadamente 2 l de
agua desionizada para eliminar cualquier PVA residual, y se secaron
al aire durante 48 horas.
El producto final constaba de polvo que fluye
libre con diámetros oscilando entre 45 a 150 \mum, que
comprendían 8,2% en peso de LHRH encapsulado en
DL-PLG.
(Para referencia, no dentro de la
invención)
Se preparó una solución de 8% en peso de celulosa
de etilo disolviendo 1 g de Etocel (grado Premium, contenido
Estándar etoxi, viscosidad 20, Dow Chemical Co., Midland, MI) en
11,5 g de cloruro de metileno. Después, se disolvieron 0,5 g de
manitol en 3 mL de agua desionizada. La solución de celulosa de
etilo se transfirió a un tubo de ensayo de 100 x 20 mm. Mientras la
solución de celulosa de etilo estaba siendo agitada con una
mezcladora de torbellino, la solución de manitol se añadió gota a
gota al tubo. Se usó un Brinkmann Polytron ( sonda modelo 10,m
PTA-10S, ajuste de velocidad de 5, Brinkmann
Instruments Co., Westbury, NY) más tarde para homogeinizar la
solución.
Se usó una jarra de boca ancha de 453,6 g (16
onzas) para contener 300 mL de 5% en peso de una solución acuosa de
(PVA). Esta solución se saturó con 4,8 g de cloruro de metileno. A
través del procedimiento la solución de PVA de mantuvo a 19ºC. Se
usó emulsificador Mezclador de Laboratorio Silverson (Modelo L2R,
equipado con un tamiz emulsor medio, Silverson Machines Limited,
Waterside, Chesham, Buckinghamshire, England) para agitar la
solución de PVA a 4000 rpm. Usando un embudo de 10 mm de agujero,
la solución de celulosa de etilo/manitol se añadió a PVA agitado.
Después de 4 minutos, el contenido de la jarra fue transferido todo
a la vez a 3 l de agua desionizada agitada a aproximadamente 750
rpm. El cloruro de metileno se extrajo dentro del agua con el
manitol para dar microburbujas. Las microburbujas se agitaron
durante 1 hora para asegurar que se eliminaba todo el manitol y
todo el cloruro de metileno. Las microburbujas fueron luego
acumuladas.
El producto final de microburbujas constaba de
partículas esféricas 1 a 10 micras de diámetro con interiores
huecos.
(Para referencia, no dentro de la
invención)
Se preparó 11,9% en peso de una solución de
polímero disolviendo 0,5 g de 52:48 poli
(DL-lactida-co-glicolido)
(DL-PLG) (viscosidad inherente de 0,73 dL/g, medido
en una concentración de polímero de 0,5 g/dL en
hexafluoroisopropanol a 30ºC usando un viscómetro Cannon) en 3,7 g
de cloruro de metileno. Después, 0,125 g de una mezcla que
comprende 1 parte en peso de interleukin-2 conjugado
con un polímero de poliol
(PEG-IL-2) y 20 partes en peso de
albúmina de suero humano se pesó en un tubo de ensayo de 16 x 75
mm. La solución de DL-PLG se añadió al tubo de
ensayo, y la mezcla se homogeneizó tres veces durante 30 segundos,
con intervalos de 15 seg. entre las homogeneizaciones. La
homogeneización fue hecha con un Brinkman Polytron (Modelo 10,
probeta PTA-10S, ajuste de velocidad de 6).
Una caldera de resina de 200 ml se equipó con un
agitador de agujero alineado y un impulsor de turbina TEFLON de
38,1 mm (1,5-pulgadas). Después, se saturaron 150 mL
de 6% en peso de poli (alcohol de vinilo) acuoso con 2,4 g de
cloruro de metileno y se transfirieron a la caldera de resina. La
mezcla orgánica homogeneizada se dispersó como microgotitas en el
poli (alcohol de vinilo).
La dispersión se obtuvo por la adicción de la
mezcla orgánica debajo de la superficie de la solución poli
(alcohol de vinilo). Durante este traslado, el poli (alcohol de
vinilo) fue agitado a aproximadamente 1000 rpm. La dispersión se
agitó en una caldera de resina durante 5 min. resultando la
formación de una emulsión de aceite en agua estable.
Después de que se preparó una emulsión de aceite
en agua estable, el contenido de la caldera de resina fue
transferido rápidamente a 10 l de agua desionizada contenida en un
vaso de cristal de 12 l y se agitó a aproximadamente 800 rpm con un
impulsor de acero inoxidable de 50,8 mm (2 pulgadas). Las
microesferas resultantes fueron agitadas en el agua desionizada
durante aproximadamente 15 min., acumuladas sobre un tamiz de acero
inoxidable de 203,2 mm (8 pulgadas) de diámetro, 45 \mum,
aclaradas con 4 l de agua desionizada, y secadas durante 48 horas a
temperatura ambiente en una cámara al vacío. El producto final
constaba de partículas que fluyen libremente con diámetros de 45 a
200 \mum que comprendían 15,6% en peso de la mezcla
PEG-IL-2/HSA en poli
(DL-lactida-co-glicolido).
Claims (49)
1. Un método de microencapsulación de agente para
formar un producto microencapsulado, que comprende:
a) dispersar una cantidad efectiva del agente en
un disolvente que contiene un material disuelto formador de pared
para formar una dispersión;
b) combinar la dispersión con una cantidad
efectiva del medio del proceso continuo para formar una emulsión
que contiene el medio del proceso y un agente que comprende
microgotitas, el disolvente y el material formador de pared en 30
segundos; e
c) inmediatamente después de la formación de la
emulsión añadir de una vez la emulsión a una cantidad efectiva de
una medio de extracción para extraer el disolvente de las
microgotitas para formar el producto microencapsulado, donde el
disolvente tiene una solubilidad en el medio de extracción de
aproximadamente 1 parte por 100 partes a aproximadamente 25 partes
por 100 partes.
2. Método de acuerdo con las reivindicación 1,
donde la etapa de dispersión comprende disolver el agente en el
disolvente.
3. Método de acuerdo con alguna reivindicación
precedente, donde el disolvente no es miscible con el medio del
proceso.
4. Método de acuerdo con alguna reivindicación
precedente, donde el medio del proceso es agua.
5. Método de acuerdo con alguna de las
reivindicaciones 1 a 3, donde el medio del proceso es un disolvente
orgánico.
6. Método de acuerdo con la reivindicación 5,
donde el medio del proceso es un aceite.
7. Método de acuerdo con alguna reivindicación
precedente, donde el medio del proceso contiene un agente
tensioactivo.
8. Método de acuerdo con la reivindicación 7,
donde el agente tensioactivo está presente en el medio del proceso
desde aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20% en peso.
9. Método de acuerdo con alguna reivindicación
precedente, y que comprende adicionalmente la etapa de saturación
del medio del proceso con el disolvente antes de añadir el
dispersante al medio del proceso continuo.
10. Método de acuerdo con alguna reivindicación
precedente, y que comprende adicionalmente prevenir la evaporación
del disolvente de las microgotitas.
11. Método de acuerdo con alguna reivindicación
precedente, donde el medio de extracción es agua.
12. Método de acuerdo con alguna de las
reivindicaciones 1 a 10, donde el medio de extracción es un
disolvente orgánico.
13. Método de acuerdo con la reivindicación 12,
donde el medio de extracción es un aceite.
14. Método de acuerdo con alguna reivindicación
precedente, y comprende adicionalmente disolver una cantidad
efectiva de una sal en un medio de extracción para ajustar su
resistencia iónica.
15. Método de acuerdo con alguna reivindicación
precedente, y que comprende adicionalmente controlar el pH del
medio de extracción añadiendo un ácido o una base.
16. Método de acuerdo con alguna reivindicación
precedente, y que comprende adicionalmente separar el producto
microencapsulado del medio de extracción.
17. Método de acuerdo con alguna reivindicación
precedente, donde el agente es un compuesto soluble en agua.
18. Método de acuerdo con alguna reivindicación
precedente, donde el agente tiene una solubilidad mayor de 10
miligramos por mililitro en el medio del proceso continuo.
19. Método de acuerdo con alguna reivindicación
precedente, donde el agente tiene una solubilidad mayor de 10
miligramos por mililitro en el medio de extracción.
20. Método de acuerdo con alguna reivindicación
precedente, donde la relación del agente con el material que forma
la pared en la dispersión es alta, para controlar la porosidad del
producto microencapsulado.
21. Método de acuerdo con alguna reivindicación
precedente, donde el porcentaje del agente con el material que
forma la pared en la dispersión es mayor que aproximadamente 20% en
peso.
22. Método de acuerdo con la reivindicación 21,
donde el porcentaje del agente con el material que forma la pared
en la dispersión es de aproximadamente 20% en peso a
aproximadamente 80% en peso.
23. Método de acuerdo con alguna de las
reivindicaciones 1 a 19, donde el porcentaje del agente con el
material que forma la pared en la dispersión es bajo para controlar
la porosidad del producto microencapsulado.
24. Método de acuerdo con la reivindicación 23,
donde el porcentaje del agente con el material que forma la pared
en la dispersión es menor de aproximadamente 20% en peso.
25. Método de acuerdo con alguna reivindicación
precedente, donde el medio del proceso continuo es soluble en el
disolvente para controlar la porosidad del producto
microencapsulado.
26. Método de acuerdo con la reivindicación 25,
donde el medio del proceso continuo tiene una solubilidad en el
disolvente de aproximadamente 2% a aproximadamente 25%.
27. Método de acuerdo con la reivindicación 25,
donde el medio del proceso continuo tiene una solubilidad en el
disolvente menor que aproximadamente 2%.
28. Método de acuerdo con alguna reivindicación
precedente, donde el disolvente se selecciona de acetato de etilo,
carbonato de dietilo, cloroformo y cloruro de metilo y el medio del
proceso continuo es agua.
29. Método de acuerdo con alguna reivindicación
precedente, donde el agente es soluble en el medio del proceso
continuo.
30. Método de acuerdo con la reivindicación 29,
donde el agente tiene una solubilidad mayor de 100 mg/ml en el
medio del proceso continuo.
31. Método de acuerdo con alguna reivindicación
precedente, donde el agente tiene una solubilidad mayor de 100
mg/ml en el medio de extracción.
32. Método de acuerdo con alguna reivindicación
precedente, que comprende adicionalmente la etapa anterior a la
etapa b) de mezclar un compuesto soluble en agua auxiliar con el
agente.
33. Método de acuerdo con la reivindicación 32,
donde el compuesto auxiliar tiene una solubilidad mayor de 100
mg/ml en el medio del proceso continuo.
34. Método de acuerdo con las reivindicaciones 32
ó 33, donde el compuesto auxiliar tiene una solubilidad mayor de
100 mg/ml en el medio de extracción.
35. Método de acuerdo con las reivindicaciones 33
ó 34, donde el compuesto auxiliar tiene una solubilidad mayor de 1
gramo/ml en el medio del proceso continuo.
36. Método de acuerdo con alguna de las
reivindicaciones 33 a 36, donde el compuesto auxiliar tiene una
solubilidad mayor de 1 gramo/ml en el medio de extracción.
37. Método de acuerdo con alguna reivindicación
precedente, donde el agente es un compuesto sólido.
38. Método de acuerdo con alguna de las
reivindicaciones 1 a 36, donde el agente es un líquido.
39. Método de acuerdo con alguna de las
reivindicaciones 32 a 37, donde el agente es un compuesto
sólido.
40. Método de acuerdo con alguna reivindicación
precedente, donde el porcentaje del material que forma la pared con
el disolvente en la dispersión está entre aproximadamente 3% en peso
y 40% en peso.
41. Método de acuerdo con alguna reivindicación
precedente, donde el material que forma la pared está presente en
una concentración mayor de 20% en peso en el disolvente.
42. Método de acuerdo con alguna de las
reivindicaciones 1 a 40, donde el material que forma la pared está
presente en una concentración menor de 20% en peso en el
disolvente.
43. Método de acuerdo con la reivindicación 1,
donde el método comprende un proceso continuo.
44. Método de acuerdo con la reivindicación 1,
donde el agente microencapsulado es un analgésico, anestésico,
anoréxico, antiartrítico, antiasmático, antibiótico, antifúngico,
antivírico, agente anticancerígeno, anticoagulante, anticonvulsivo,
antidepresivo, antihistamínico, hormona, tranquilizante,
antipasmódico; vitamina, mineral, agente cardiovascular, enzima,
péptido, proteína, prostaglandina, ácido nucleico, hidratos de
carbono, grasa, narcótico, psicoterapéutico, antimalárico,
L-dopa, diurético, fármaco antiúlcera, o agente
inmunológico.
45. Método de acuerdo con la reivindicación 1,
donde el agente microencapsulado es un adhesivo, pesticida,
fragancia, desodorante, tinte, sal, aceite, tinta, cosmética,
catalizador, detergente, agente de endurecimiento, agente
saborizante, comida, combustibles, herbicida, metal, pintura, agente
fotográfico, biocida, pigmento, plastificante, propulsor,
disolvente, estabilizante o aditivo de polímero.
46. Método de acuerdo con la reivindicación 1,
donde el material que forma la pared es poli (lactido), poli
(glicólido), poli (caprolactona), poli (hidroxibutirato) o
copolímero de éstos.
47. Método de acuerdo con la reivindicación 1,
donde el producto comprende un núcleo central rodeado por una
membrana exterior.
48. Método de acuerdo con alguna reivindicación
precedente, donde el agente es soluble en el medio del proceso
continuo, el medio de extracción, o en ambos medios.
49. Método de acuerdo con la reivindicación 48,
donde el agente es soluble en agua, el medio del proceso continuo
es acuoso y el medio de extracción es acuoso también.
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