JPS6048923A - 微小粒子の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、生体分解性ポＩＪ　Ｊ、−乳酸を用いた相分
離法による微小粒子の製造法に関する。

更に詳細には生体分解性ポＩＪ　Ｌ−乳酸を重合体材料
とし生理活性物質をコア材料とする有機溶液系からの相
分離法による改良された徐放性微小粒子の製造法に関す
る。

被覆材料である重合体の溶液からなる連続相中に所望の
粒度のコア材料を分散させ、前記重合体に対する非溶剤
の添加および／または溶液の冷却等により重合体をコア
材料の周囲に沈澱させる重合体被覆マイクロカプセルの
製法は、有機溶剤系からの相分離法として知られている
が、このよう在方法は、通常カプセル化粒子間の不都合
な凝集を生じ、粒度のコントロールされた有用な単独の
微小カプセルを得ることは難しかった。とりわけ、近年
生体分解性を有する高分子をマイクロカプセルのｉｌｌ
物質まだはマイクロスフェアのマトリックス材料として
医療用用途への応用が注目されているが、」−記の方法
によりマイクロカプセルを製造しようとしても巨大な軟
凝集体を生じマイクロカプセルとしては極めて不充分な
ものであった。

このような凝集を抑制する方法として、ポリー〇、■ノ
ー乳酸を用いる一ｑＯ〜−１０θ゛Ｃの極低温での相分
離法が提案されているが（特開昭５＆−５ｓｑｉｑ号）
、この方法によってもマイクロカプセルまだはマイクロ
スフェアの凝集化傾向は完全には解決されず、かつ相対
的に低分子量のポリ乳酸、または乳酸共重合体等を用い
る場合ではスヘて軟凝集体を生じ所望のマイクロカプセ
ルは得られない。

他方、生体分解性高分子を被覆物質としてまたけコア材
料との均質混合物として微小粒子を生成する方法として
、生体分解性高分子を溶解した、例えば塩化メチレン、
ベンゼンなどの低沸点溶剤に、コア物質を溶解まだは分
散させ、これをゼラチン、キト−サンなどの保護コロイ
ド物質の水溶液に分散させ、系を昇温させることにより
溶剤を揮発させて微小粒子を得るいわゆる「液中乾燥法
の応用も考えられる。しかしこの方法では一般的にかな
りの水溶性を有するコア材料は水層に流出し、生体分解
性高分子でうまく被覆まだは混合されず目的の微小粒子
を得ることはできなかった。

本発明の目的は、製造過程における生成微粒子の凝集を
抑制することができる相分離法による微粒子製造方法を
提供することにある。

本発明者等は生体分解性高分子を被覆また―、マトリッ
クス材料と１−１生理活性物質をコア材料とする有機溶
液系からの相分離法による微小粒子の製造法について鋭
意検討した結果、ポリ−Ｌ−乳酸を用いるととにより凝
集傾向を抑制して所望の微小粒子を製造しうろことを見
出し本発明に到達した。

本発明の微粒子の製造方法は生理活性物質の微小粒子を
相分離法によって製造するに当り、ポリ−Ｌ−乳酸を被
覆材料とし、ポリ−Ｌ−乳酸に対する良溶媒に不溶な生
理活性物質をコア材料とすることを特徴とするものであ
る。

具体的には、本発明の微粒子の製造方法はポリ−１・−
乳酸をジクロルメタン、クロロホルムまだはトルエンな
どに代表される良溶剤に溶解させ、このなかに上記溶剤
に不溶な生理活性物質を分散させ、ポＩＪ　−Ｌ−乳酸
に対する貧溶剤としてのｎ−ハーフ　７　インヲ加工て
コアセルベーションヲ生起させ、ついで冷却してポＩＪ
　Ｌ−乳酸のコアセルベ−１・を硬化させるものである
。

本発明において用いられるボＩＪ　Ｊ、−乳酸はクロロ
ホルム、中での固有粘度が０３〜３０のものが好ましく
、特に／θ〜／Ｓのものが好捷しい。ポＩＪ　＋　Ｌ−
乳酸の固有粘度が６３未満ではＴｇが低いため軟化凝集
傾向が認められ、又３，０を上廻わるものは、一般の重
合条件下では得ることが難しく、且つ、溶剤に対する溶
解性が低下する。

この方法によシ、生理活性物質とりわけ水溶性を有する
生理活性物質をポリ−Ｌ−乳酸で効率的に被覆すること
が可能となり、生理活性物質の徐放化に大きな効果を有
する。

ポリ−乳酸は、生体分解性高分子として、公知であるが
前述したように、ポリーＤ、Ｌ−乳酸を用いた場合に於
いては、本発明のボＩＪ　−Ｌ−乳酸を被覆まだはマト
リックス材とする微小粒子の製造法の如き、温和な条件
下では凝集傾向のない微小粒子の生成はまったく期待で
きない。

このように本発明のポ＋）　−Ｔ、−乳酸を被覆または
マトリックス材料として用いた微小粒子はｏ′ｃ〜室温
の温和な条件下で貧溶剤を加えることにより、凝集のな
い微小粒子を与え、かつ、ポリ−Ｌ−乳酸が生理活性物
質をちみつに被覆し、徐放性にすぐれたものである。

また、本発明の微小粒子の製造に於ける好ましい、態様
としては、 （１）　ポリ−Ｌ−乳酸に対する良溶媒例えばトルエン
、ギ／レン、クロロホルム、塩化メチレンなどにポリ−
１」−乳酸を予め溶解させ、（２）生理活性物質の微粉
末を分散あるいは溶解させ、 （３）攪拌下に、貧溶剤としてのパラフィン類を添加し
たのち、氷冷してコアセルベートの析出を行なわせ、 （４）コアセルベートが析出沈降したのち上澄み液を捨
て、アセトンのなかでコアセルベートを再分散させ、 （５）　アセトン」二澄みを捨て、パラフィン類を再び
加えて、コアセルベートを固化させ、ついで、（６）　
出来あがった微小粒子を濾過あるいはデカンテーション
で取り出して風乾あるいは減圧乾燥下に残留溶剤を除き
、乾燥微小粒子とする。

生理活性物質をポＩＪ　Ｊ、−乳酸溶液に分散するに際
し、親油性の界面活性剤たとえばソルビタン酸エステル
類などを加えて分散性を高めることもできる。

さらに、微小粒子の徐放性を更に高めるために、生理活
性物質と共にレシチン、キトーザン、アルギン酸ソーダ
、ゼラチン、カン天、カルボキンメチルセルロース、ア
ラビアゴムなどの水との接触によってゲル化し、徐放性
を更に高める、いわゆるゲル化剤をボＩＪ　Ｊ、−乳酸
のなかに分散させて用いることもできる。

本発明において使用されるコア材料としては各種の生理
活性物質例えば各種の殺虫剤、殺菌剤。

除草剤、殺ダニ剤、フェロモン、昆虫ホルモン。

植物生長調節剤などの農薬があげられるがとくに好まし
い態様として用いられるコア材料は制ガン剤であり、例
えばＳ−フロロウラシル、／−＜２−テトラヒドロフリ
ル）−５−フロロウラシル。

／−へキシルカルバモイル−に−フロロウラシル。

マイトマイシン−Ｃ，アトレアマイシン、カルチノフイ
リン、プレオマイシン、シタラビン、カルムスチン、二
ノ・スチ／などがあげられ、更に好適なコア材料と１−
ては、水溶性が大きく、副作用も大キいに一フロロウラ
シル、マイトマイシン−Ｃが挙げられる。

実ｂｔｌｉ例／ 予め、平均粒子径が左０μとなるように粉砕したＳ−フ
ロロウラシル（三井東圧化学製＞ｏ、ｓｉをポリ−■・
−乳酸〔固有粘度値ｍ＝ｏ、ｇ！ｒ（クロロホルム中で
測定）〕の／ｗ／ｖ４のジクロロメタン溶液３０ｍ１に
攪拌しながら室温で分散させた。攪拌下に３３ｍ１！の
ｎ−へブタンを加えたのち静置氷冷する。下層にコアセ
ルベートに被覆されたＳ−フロロウラシルが沈澱する。

上澄みをデカンテーションで除いたのち、アセトン、２
０ｍ１！を加え室温で攪拌し再び静置し上澄みを除く、
更に、ｎ−へブタン３３ｍ１を加えて充分攪拌しコアセ
ルベートを完全に固化させる。

濾過して左−フロロウラシルがポリ−Ｌ−乳酸で被覆さ
れた微小粒子０７ｔを得た。該微小粒子は、凝集傾向は
認められず、白色の微粉状であった。

　７− こ＼で用いた左−フロロウラシルの結晶の電子顕微鏡写
真（×夕００）を第１図に、またＳ−フロロウラシルの
ポリ−Ｌ−乳酸７４２１口カプセルの電子顕微鏡写真（
×ダ００）を第２図に示しりθｍｌ！のトルエンミニ／
θｔのポリ−ＤＬ’した。

比較例／ 一乳酸〔固有粘度値〔η〕＝θり３〕め溶液をドライア
イスイソプロパツール浴中で約−乙３゛Ｃに冷却した。

予め平均粒子径が１０θμとなるように微粉砕されたＳ
−フロロウラシルθ３ｔを前記重合体溶液中に攪拌しな
がら加えて分散させた。

インプロパツール（／３θｒｒｉ　ｌ）を分散−液に最
初の３０ｍ１に対して７時間残りの１００ｍ、ｌに対し
てθり時間を要して滴下したところ左−フロロウラシル
の周囲にポ＋）−Ｄ、Ｌ−乳酸のコアセルベートが析出
した。しかしながらドライアイス浴を除去して系を徐々
に戻したところ一３θ゛Ｃ位からコアセルベート同志が
軟化凝集をはじめ室温に戻したところでは完全に軟凝集
体と々り目的とｇ− するポリ−Ｄ　、　’Ｌ−乳酸で被覆された３−フロロ
ウラシルの微小粒子を得ることはできなかった。

比較例ノ ボリＪ、−乳酸に変えてポリーＤ、Ｌ−乳酸（固有粘度
−〔η〕＝θり／）を用いた以外は実施例／と同様に処
理した。最初のｎ−へブタンを添加したところ、析出し
たポリーＤ、Ｌ−乳酸が軟化凝集して目的とする微小粒
子は得られなかった。

実施例コ　。

マイトマイシン−〇の微粉体（協和発酵工業製）／ｆを
Ｌ−黙酸をオクタン酸スズ触媒の存在下に加熱脱水縮合
して得たポリ−Ｌ−乳酸〔クロロホルム中での固有粘度
値〔η〕＝θｑＡ）の／　ｗ　／　ｖ係のビクロ、ロメ
タン溶液に攪拌し、力から室温で分散させた。攪拌下に
３０．ｍ　、ｌ、のｎ−へキサンを加え系を左゛０迄攪
拌下に冷却すると、マイトマイシン−〇の周囲にポＩＪ
　−Ｔ、−乳酸のコアセルベートが析出し硬化する。静
置して上澄みを約半量除いたのち粉末レシチン０２＃を
加え混合溶解する。

更にアセトン３０ｍ１を加えて室温で攪拌し、再び静置
し、レシチンをコアセルベート壁に堆積させたのち、上
澄みを除く。更にｎ−ヘキサン左θｍｌを加えて充分攪
拌してコアセルベート膜を完全に固化させたのち、濾過
、乾燥してレシチンで変性されたポリー］’、−乳酸で
被覆されたマイトマイシン−Ｃ／、２ｔを得だ。該微小
粒子は凝集傾向は認められず、紫色の微粉状であった。

実施例３ 予め平均粒径がｋＯμと々るように粉砕した汐−フロロ
ウラシルθ３ｆとキト−サン（共和油脂工業製）の微粉
砕品Ｏｋｔをポリ−Ｌ−乳酸〔クロ巳ホルム中での固有
粘度値θ７ｇ〕の、ｌ　ｗ　／　ｖ係のジクロロメタン
溶液３０ｍ１に攪拌しながら溶解させた。これ以降、実
施例／と同様に処理して白色の微粉状微小粒子／３ｆを
得た。

実施例グ マイトマイシン−ＣＫ：化工てＳ−フロロウラシルを用
いた以外は実施例ノと同様に処理してレシチンで変性さ
れたポ＋）−Ｌ＝乳酸で被覆された左−フロロウラシル
の微小粒子を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例／において用いられた左−フロロウラシ
ルの図面代用電子顕微鏡写真（×Ｓθ０）第２図は実施
例／により得られたＳ−フロロウラシルのポリ−Ｌ−乳
酸マイクロカプセルの図面代用電子顕微鏡写真（×３０
０）である。 特許出願人　三井東圧化学株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　生理活性物質の微小粒子を相分離法によって製造す
   るに当り、ポリ−Ｌ−乳酸を被覆材料とし、ポ＋）　Ｌ
   −乳酸に対する良溶媒に不溶な生理活性物質をコア材料
   とすることを特徴とする微小粒子の製造方法。 ｚ　クロロホルム中での固有粘度が０３〜３．０ノポリ
   −Ｉ、−乳酸を用いる特許請求の範囲第１項に記載の方
   法。