JP2866385B2 - 多壁ポリマーマイクロカプセルの調整 - Google Patents

多壁ポリマーマイクロカプセルの調整

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JP2866385B2 JP63503903A JP50390388A JP2866385B2 JP 2866385 B2 JP2866385 B2 JP 2866385B2 JP 63503903 A JP63503903 A JP 63503903A JP 50390388 A JP50390388 A JP 50390388A JP 2866385 B2 JP2866385 B2 JP 2866385B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 米国政府は，国立衛生研究所の許可番号NIH−５−RO1
−GM26698に従い，本発明についての権利を有する。
本発明は，多層ポリマー微小球，特に，制御された送
達系における使用のための多層ポリマー微小球を調製す
るための新しい方法に関する。
例えば，薬剤，殺虫剤，肥料，指示薬などの物質を制
御して送達することは，種々の方法により達成され得
る。送達系のあるタイプにおいては，送達されるべき物
質のまわりにポリマーのカプセルが形成され，あるいは
該カプセルにより該物質が包含される。ポリマー（単数
または複数）の形状もしくは組成により，物質をカプセ
ル化するために用いられ得る方法，カプセルが使用され
得る環境，およびカプセル化され得る物質のタイプが決
定される。
微小球を調製する方法のひとつにホットメルト法があ
る。溶融したポリマーを薬物と混合し，非溶媒中に懸濁
している混合物は冷却され，固化する。この方法の大き
な欠点は，低融点のポリマーのみが非耐熱性の物質とと
もに使用され得ることである。
他の方法は，溶媒蒸発法であり，これは，例えば,N.
N.Vranckenの米国特許第3,523,906号およびM.Morishita
の米国特許第3,960,757号に記載されている。これらの
方法は，これらの文献，および米国特許第4,272,398号
でH.Jaffeが報告しているように，生分解性ポリマーを
用いた微小球を調製するのに広く使用されている。この
方法は，ポリマーをメチレンクロリドまたは他の揮発性
溶媒に溶解させることからなる。次に薬物をこの溶液に
溶解または懸濁させ，得られた混合物を，乳化剤を含む
水相に乳化させる。溶媒を蒸発させると該物質がカプセ
ル化されたマイクロカプセルが得られる。
マイクロカプセルを形成するさらに他の方法は相分離
法である。基本的には，非溶媒を加えることによって，
あるいは第２のポリマーと不適合性の第２のポリマーを
加えることによって，ポリマーをコアのまわりに沈着さ
せる。
これらの方法はすべて，制御された送達に用いる微小
球を調製するのに有用であるが，いずれも欠点がある，
例えば，これらの方法において，常に均一なポリマー層
が形成されるとは限らない。現在行ない得る最も良好な
方法は，あるポリマーで形成された微小球を第２のポリ
マーの浴に浸漬し，各微小球がコートされるのを期待す
る方法である。実際には，コーティングは，被覆という
点および厚さの点において不均一になりがちである。制
御された薬物送達系においては，ポリマーがインビボに
おいて分解するに従って薬物の直線的な放出が必要とさ
れるため，このことは致命的な欠点である。さらに，各
段階においてクオリティコントロールの問題が増すにつ
れ，これらの方法の多くは，複数のステップを必要とす
る。最終的な収率は極めて低い。
錠剤の周囲にポリマーのコーティングを形成する流動
床による方法（この方法により均一なコーティングが達
成され得る）においてさえも欠点がある。この方法にお
いては，取り込まれるべき物質は被覆物と直接混合され
得ない。特にその物質が粒子状である場合にはそうであ
る。
従って，本発明の目的は，マイクロカプセル形の２種
あるいはそれ以上のポリマーでなる送達系を調製するた
めの一工程の方法を提供することにある。
本発明の他の目的は，生分解性および非生分解性のポ
リマーを包含する種々のポリマーを用いたポリマーデバ
イスを調製する方法を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は，ポリマー性の送達デバイ
スを調製する。次のような方法を提供することにある。
この方法においては，粒子状の物質がポリマーに直接取
り込まれ得，そして，この方法は，取り込まれるべき非
耐熱性の物質が損傷されないような比較的低温において
行なわれ得る。
発明の要約 多層ポリマー薬物送達系を調製する，一工程の方法。
本法の好適な実施太陽においては,2種のポリマーを揮
発性有機溶媒に溶解させ，該ポリマー溶液に薬物を分散
もしくは溶解させ，該混合物を水性溶液に懸濁させて撹
拌し，そして，該溶媒をゆっくりと蒸発させ,1種のポリ
マーで形成された内部コアと第２のポリマーの外側層と
を有する微小球が得られる。
他の実施態様においては，各ポリマーを有機溶媒に溶
解させ，次に両者を混合する。適当な溶媒を選択するこ
とにより,2つの溶液は混合せず，懸濁液またはエマルジ
ョンが得られる。この不溶性の混合物を，次に，水のよ
うなさらに他の溶媒に懸濁させる。この溶媒中において
は，上記いずれの溶媒も不溶である。次に，溶媒を蒸発
させる。
さらに他の態様においては，溶媒は急速に蒸発して，
第２のポリマーの層の内部に第１のポリマーのカプセル
が形成される。その速度を変化させることにより，ひと
つのポリマー層の内部に球状の各ポリマー層を形成する
こと，または第２のポリマー層の内部にひとつのポリマ
ーのすべてを球状で形成させることができる。
所望の組成の多層カプセルを形成するための重要なパ
ラメーターは次のとおりである：ポリマーの選択（純度
および分子量を包含する）；溶媒；溶媒中のポリマーの
溶解性および濃度；非溶媒の選択およびその組成（非溶
媒への乳化剤の添加を包含する）；調製時の温度；溶媒
の蒸発速度；混合速度；およびカプセル化されるべき物
質の物理的および化学的性質。最適条件は，当業者によ
り経験的に決定され得る。
実施例では、ポリスチレンとエチレンビニルアセテー
ト、ポリアンハイドライドとポリスチレン、およびポリ
アンハイドライドとポリ乳酸の多層マイクロカプセルの
製造方法を例示する。
図面の簡単な説明 第１図は、本発明の方法に従って製造された、ポリス
チレン層とエチレンビニルアセテート層とを有するマイ
クロカプセルの断面の顕微鏡写真である。
第２図は、本発明の方法に従って製造された、ポリア
ンハイドライド層とポリスチレン層とを有する微小球の
透視顕微鏡写真である。
第３図は、本発明の方法に従って製造された、ポリ乳
酸層とポリアンハイドライド層とを有する微小球の断面
の顕微鏡写真である。
第４図は、塩化メチレン混合物中における、ポリ乳酸
の百分率およびポリスチレンの百分率に対する塩化メチ
レンの百分率の状態図である。ここで、曲線下の領域内
の相対百分率はポリマーの分離が生じる割合である。
発明の詳細な説明 本発明の方法を以下に詳細に述べる。
ポリマーの選択： ポリマーは、その物理的特性および化学的特性に基づ
いて選択され、特に生体臨床医学的な応用に用いる場
合、そのインビボでの分解特性に基づいて選択される。
ポリマーの選択に考慮されるべき因子には、ポリマー
の純度、ポリマーの分子量、そして有機溶媒および無機
溶媒中におけるポリマーの溶解度が包含される。本発明
の方法に用いられ得るポリマーには、種々のポリマーが
ある。
好ましい生体分解性ポリマーは、表面浸食性を示し、
直線的な放出を行うポリマー、すなわちポリアンハイド
ライドである。セバシン酸（SA）と共重合したポリ［ビ
ス（ｐ−カルボキシ−フェノキシ）プロパンアンハイド
ライド］（CPP）（pCPP:SAが20:80のものと、pCCP:SAが
50:50のもの）、ドデカン二酸（DD）と共重合したCPP
（pCPP:DDが20:80のものと、PCPP:DDが50:50のもの）、
および他の類似のコポリマーが、インビボおよびインビ
トロの両方の系で有用であることが示されている。薬剤
の送達に用いる場合には、高純度の高分子量ポリマー
が、その力学的特性のために好ましい。他の有用な生体
分解性ポリマーには、ポリ乳酸、ポリオルトエステル、
およびエチレンビニルアセテートが含まれる。ポリ乳酸
は、インビボで比較的長い遅延時間の後に速やかに分解
する。ポリオルトエステルはインビボで特に分解されに
くい。エチレンビニルアセテートは、インビボでの使用
に対してFDAで認可されている。
好ましい非分解性ポリマーは、ポリスチレン、ポリブ
タジエン、ポリウレタン、およびポリアミドが包含され
る。
溶媒の選択： 溶媒は、マイクロカプセルに封入すべきポリマーが最
初に溶解し、次いで明瞭な相に分離するように、これら
のポリマーと組み合わせて選択されるべきである。溶媒
は、また、ポリマー−溶媒混合物に非溶媒が添加される
場合、容易に蒸発しなければならない。大部分のポリマ
ーは塩化メチレンのような揮発性有機溶媒に可溶であ
る。溶媒のなかには生物学的活性に有害な効果を持つも
のがあるので、溶媒の選択はポリマー中に封入されるべ
き物質にも依存する。
封入されるべき物質の選択： 封入され得る物質の例としては、薬剤、肥料、殺虫
剤、化学指示薬あるいは染料、化学反応物および香水あ
るいは香料がある。本発明の方法によって、送達され得
る薬剤には、インシュリンおよびヘパリンが包含され
る。封入されるべき物質はポリマー溶媒によって、ある
いは溶媒が蒸発する温度によって、悪影響を受けてはな
らない。この物質は好ましくは、溶液として、あるいは
ポリマー内での「チャネリング」を防止するに充分小さ
い粒子サイズで提供される。これは、一般に50ミクロン
またはそれ以下である。この物質は、有機溶媒に可溶で
ある。物質の純度と分子量、およびポリマー溶液におけ
る溶解度は、上記の方法を最適化する上で考慮すべき因
子である。
ポリマー溶液と封入されるべき物質との混合： ポリマーは、封入されるべき物と、以下の２つの方法
のいずれかによって混合される。一方の方法では、各ポ
リマーを別々に溶解させ、その溶液を混合する。第２の
方法では、両方のポリマーを同時に、１種の揮発性有機
溶媒に溶解させる。ポリマーマイクロカプセル中におけ
る最終的な物質の分散度は、溶解および混合の方法によ
ってある程度決定される。封入されるべき物質は片方ま
たは両方のポリマー溶液に、あるいはその混合物に直接
添加され得る。
ポリマーは、オーバーヘッド撹はん装置などの通常の
方法を用いて互いに混合される。撹はん速度は、ポリマ
ー層の形成に明かな影響を与えるので、各ポリマー−溶
媒混合物に対して最適化されるべきである。
非溶媒中におけるポリマー溶液の懸濁および蒸発： ポリマー溶液は、非溶媒中、好ましくは０％と10％と
の間の表面活性剤、最も好ましくは１％と２％との間の
表面活性剤を含有する水溶液中に懸濁される。である。
有用な表面活性剤には、ポリビニルアルコール、ゼラチ
ン、および当業者に周知の他の界面活性剤および乳化剤
が包含される。
次いで、溶媒を徐々に蒸発させる。減圧蒸発または凍
結乾燥および当業者に周知の他の方法が用いられる。生
物学的活性を有する多くの薬剤は変化しやすい性質を持
っているので、温度は60℃より低いことが好ましい。
あるポリマー溶液が，別のポリマー溶液をコアとし
て，その周囲に層を形成するためには，上記パラメータ
と同様に，蒸発速度を制御することが重要である。しか
しながら，蒸発速度の，ポリマー層形成への影響を用い
れば，最終生成物を有利に改質することができる。例え
ば，蒸発速度を増大させると，第２のポリマー層内に第
１のポリマーの球が形成される。蒸発速度をさらに上昇
させると，内部層は形成されず，第１のポリマーはすべ
て第２のポリマー層内に球形で存在する。球を含有させ
ることは、ポリスチレンのような非分解性のポリマーの
外部層内にポリアンハイドライドのような生分解性のポ
リマーの「チャンネル」を形成することにおいて有用で
あり得る。
追加のポリマー層： 上記の方法を用いれば,2つより多くのポリマーが層を
形成することができるが，この工程の複雑さは，各追加
ポリマーに対して急激に増大する。したがって，ホット
メルト法のような当業者に周知の方法を用いて，他の層
を追加することが好ましい。
本発明は以下の非限定的な実施例に基づいてさらに説
明される。
実施例1: 1gのポリスチレンを5mlの塩化メチレンに溶解した。1
gのエチレンビニルアセテート（EVA）を5mlの塩化メチ
レンに溶解した。この２つの溶液を混合し，水溶液中に
懸濁し，そして溶媒を蒸発させた。２つの明瞭な層があ
らわれるが，これらは一方のポリマー溶液が他方のポリ
マー溶液を巻き込んだ結果である。５時間後，微小球を
洗浄し，乾燥する。第１図は，明瞭な外部層12と内部層
14とを有する微小球10の断面図である。
実施例2: ポリスチレンおよびポリアンハイドライドをポリマー
とし，実施例１と同様の方法を用いた。第２図に示すよ
うに，微小球10は内部コア14と外部層12とから構成され
ている。赤外線スペクトル法によって決定されるよう
に，内部コア14はポリアンハイドライドから構成されて
いる。
実施例3: ポリ乳酸およびポリアンハイドライドポリマーを用い
たこと以外は，同様の方法を再び用いた。メチルレッド
を両ポリマー内に分散させた。内部層14と外部層12とを
有する微小球10は，第３図に断面が示されている。
２つのポリマー相の分離は、この２つのポリマーの状
態図に基づいて予測される。これらのポリマーの割合が
ポリマー−溶媒混合物に関する分離曲線の下側にある場
合，これらのポリマーは明瞭な相を形成する。塩化メチ
レン中のポリスチレン−ポリ乳酸ポリマーに関する状態
図が，第４図に示されている。実験データは，塩化メチ
レン中におけるポリスチレンとポリ乳酸との混合物とし
てプロットされている。
２つの明瞭な相への分離は，すべての場合に生じる。
これらの相対的な割合がすべて分離曲線の下側にあるの
で,2つの分離したポリマー相が確実に得られる。
さらに，ポリオルトエステル−ポリ乳酸とポリスチレ
ン−ポリ乳酸とのポリマーマイクロカプセルが，上記実
施例1,2,および３の方法を用いて調製された。
本発明の方法の改変および変更は，上記の詳細な説明
および実施例から当業者に自明である。さらに，当業者
は，上記の本発明の詳細な説明および実施例から特定の
ポリマーおよび物質の混合物に関して，本発明の方法を
最適化することができる。
このような改変，変更，および最適化は，添付の請求
の範囲内にあると考えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０５Ｇ 3/00 １０３ Ｃ０９Ｂ 67/08 Ａ Ｃ０９Ｂ 67/08 Ｃ１１Ｂ 9/00 Ｚ Ｃ１１Ｂ 9/00 Ｂ０１Ｊ 13/02 Ｈ (56)参考文献 特開 昭54−55717（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/50 A61K 7/46 B01J 13/02

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】多層ポリマーマイクロカプセルを形成する
    方法であって、 マイクロカプセルを形成するための第１および第２のポ
    リマーを選択すること；ここで該ポリマーは、ポリアン
    ハイドライド、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、ポリス
    チレン、ポリアミド、エチレンビニルアセテート、ポリ
    ブタジエン、ポリウレタン、そしてこれらのコポリマー
    および組合わせからなる群から選択される； 該マイクロカプセルに封入するべき物質を選択するこ
    と； 該第１および第２のポリマーを揮発性溶媒に溶解するこ
    と； 該物質を該ポリマー溶液に添加すること； 該ポリマーおよび物質の溶液を混合すること； 該ポリマー−物質混合物を非溶媒に懸濁すること；ここ
    で、該第１および第２のポリマーは明瞭な相に分離す
    る；および 該揮発性溶媒を蒸発させて少なくとも１つの明瞭なポリ
    マー層をポリマーコアの周囲に有するマイクロカプセル
    を形成すること、 を包含する方法。
  2. 【請求項２】前記第１および第２のポリマーが、ポリア
    ンハイドライド、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、ポリ
    スチレン、ポリアミド、エチレンビニルアセテート、ポ
    リブタジエン、ポリウレタン、そしてこれらのコポリマ
    ーおよび組合せからなる群から選択され、該第１および
    第２のポリマーが分子量の差に基づいて分離する、請求
    項１の方法。
  3. 【請求項３】前記揮発性溶媒が有機溶媒である、請求項
    １の方法。
  4. 【請求項４】前記ポリマーを混合する前に、前記第１の
    ポリマーが第１の溶媒に溶解され、前記第２のポリマー
    が第２の溶媒に溶解される、請求項１の方法。
  5. 【請求項５】前記第１および第２のポリマーが共に第１
    の溶媒に溶解される、請求項１の方法。
  6. 【請求項６】封入されるべき第１の物質が前記第１のポ
    リマー溶液に添加される、請求項４の方法。
  7. 【請求項７】第２の物質が前記第２のポリマー溶液に添
    加される、請求項６の方法。
  8. 【請求項８】前記マイクロカプセルの周囲に追加のポリ
    マー層を形成することをさらに包含する、請求項１の方
    法。
  9. 【請求項９】前記ポリマー−物質溶液に他のポリマーを
    添加することをさらに包含する、請求項１の方法。
  10. 【請求項１０】前記非溶媒が水溶液である、請求項１の
    方法。
  11. 【請求項１１】前記水溶液に０％と10％との間の表面活
    性剤を添加することをさらに包含する、請求項10の方
    法。
  12. 【請求項１２】前記表面活性剤が乳化剤である、請求項
    11の方法。
  13. 【請求項１３】前記揮発性溶媒が０℃と60℃との間の温
    度で蒸発する、請求項１の方法。
  14. 【請求項１４】前記溶媒が急速に蒸発し、前記第２のポ
    リマーの層内に前記第１のポリマーの球が形成される、
    請求項１の方法。
  15. 【請求項１５】物質の制御放出のための組成物であっ
    て、第１および第２のポリマーならびに該第１および第
    ２のポリマーに封入された物質で形成されるポリマーマ
    イクロカプセルを含有し；該ポリマーマイクロカプセル
    は請求項１に記載の方法により形成され；ポリアンハイ
    ドライト、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、ポリスチレ
    ン、ポリアミド、エチレンビニルアセテート、ポリブタ
    ジエン、ポリウレタン、そしてこれらのコポリマーおよ
    び組合わせからなる群から選択される該第１および第２
    のポリマーが、均一な厚さの少なくとも１つの層を形成
    し、そして該第１および第２のポリマーが互いに異な
    る、組成物。
  16. 【請求項１６】前記第１および第２のポリマーが、分子
    量の差に基づいて分離する、ポリアンハイドライド、ポ
    リオルトエステル、ポリ乳酸、ポリスチレン、ポリアミ
    ド、エチレンビニルアセテート、ポリブタジエン、ポリ
    ウレタン、そしてこれらのコポリマーおよび組合せから
    なる群から選択される、請求項15の組成物。
  17. 【請求項１７】前記第１および第２のポリマーが生体分
    解性であり、前記物質が薬剤である、請求項16の組成
    物。
  18. 【請求項１８】前記物質が粒子状である、請求項15の組
    成物。
  19. 【請求項１９】前記第２のポリマーが前記第１のポリマ
    ーの層内に球を形成する、請求項15の組成物。
  20. 【請求項２０】前記第１および第２のポリマーが２つの
    明瞭な層を形成し、前記物質が少なくとも一方の層に封
    入される、請求項15の組成物。
JP63503903A 1987-05-01 1988-04-20 多壁ポリマーマイクロカプセルの調整 Expired - Lifetime JP2866385B2 (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/045,840 US4861627A (en) 1987-05-01 1987-05-01 Preparation of multiwall polymeric microcapsules
US45,840 1987-05-01

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Publication Number Publication Date
JPH02504025A JPH02504025A (ja) 1990-11-22
JP2866385B2 true JP2866385B2 (ja) 1999-03-08

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ID=21940161

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63503903A Expired - Lifetime JP2866385B2 (ja) 1987-05-01 1988-04-20 多壁ポリマーマイクロカプセルの調整

Country Status (6)

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US (1) US4861627A (ja)
EP (1) EP0358677B1 (ja)
JP (1) JP2866385B2 (ja)
CA (1) CA1336068C (ja)
DE (1) DE3886747T2 (ja)
WO (1) WO1988008300A1 (ja)

Cited By (1)

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