DE3886747T2 - Polymere mikrokapseln mit mehreren wänden. - Google Patents

Polymere mikrokapseln mit mehreren wänden.

Info

Publication number
DE3886747T2
DE3886747T2 DE88904141T DE3886747T DE3886747T2 DE 3886747 T2 DE3886747 T2 DE 3886747T2 DE 88904141 T DE88904141 T DE 88904141T DE 3886747 T DE3886747 T DE 3886747T DE 3886747 T2 DE3886747 T2 DE 3886747T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
polymer
solvent
polymers
substance
microcapsules
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE88904141T
Other languages
English (en)
Other versions
DE3886747D1 (de
Inventor
Robert Langer
Edith Mathiowitz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Massachusetts Institute of Technology
Original Assignee
Massachusetts Institute of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Massachusetts Institute of Technology filed Critical Massachusetts Institute of Technology
Publication of DE3886747D1 publication Critical patent/DE3886747D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3886747T2 publication Critical patent/DE3886747T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer
    • Y10T428/2987—Addition polymer from unsaturated monomers only
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2989—Microcapsule with solid core [includes liposome]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Fertilizers (AREA)

Description

  • Die Regierung der Vereinigten Staaten besitzt aufgrund der Bewilligung Nr. NIH-5-R01-GM26698 des National Institute of Health bestimmte Rechte an dieser Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung mehrwandiger Polymermikrokügelchen, insbesondere zur Verwendung in Systemen für eine gesteuerte Abgabe.
  • Eine gesteuerte Abgabe von Substanzen, wie Arzneimitteln, Insektiziden, Düngemitteln, Indikatoren u.dgl. läßt sich durch die verschiedensten Verfahren erreichen. Bei einer Art Abgabesystem wird um die abzugebende Substanz herum ausgeformte bzw. eine die abzugebende Substanz einschließende polymere Kapsel gebildet. Die Form und Zusammensetzung des Polymers bzw. der Polymeren bestimmt das zum Einkapseln der Substanz durchführbare Verfahren, die Umgebung, in der die Kapsel verwendet werden kann und die Art der einkapselbaren Substanz.
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokügelchen ist eine Heißschmelztechnik. Das erschmolzene Polymer wird mit dem Arzneimittel gemischt, worauf das Gemisch in einem Nicht-Lösungsmittel suspendiert und darin abgekühlt und verfestigt wird. Der große Nachteil dieses Verfahrens ist, daß bei warmeempfindlichen Substanzen lediglich niedrigschmelzende Polymere verwendet werden können.
  • Ein anderes Verfahren ist die Lösungsmittelverdampfungstechnik, wie sie beispielsweise von M.N. Vrancken in der US-A- 3 523 906 und von M. Morishita in der US-A-3 960 757 beschrieben ist. Diese Verfahren wurden in großem Umfang zur Herstellung von Mikrokügelchen aus biologisch abbaubaren Polymeren durchgeführt (vgl. Literaturberichte und A. Jaffe in US -A-4 272 398). Das Verfahren besteht im Auflösen eines Polymers in Methylenchlorid oder einem sonstigen flüchtigen Lösungsmitel. Danach wird das Arzneimittel in der Lösung entweder gelöst oder suspendiert, worauf das erhaltene Gemisch in einer einen Emulgator enthaltenden wäßrigen Phase emulgiert wird. Durch Verdampfenlassen des Lösungsmittels erhält man die einzukapselnde Substanz enthaltende Mikrokügelchen.
  • Ein weiteres zur Herstellung von Mikrokügelchen benutztes Verfahren ist die Phasentrennung. Hierbei wird im wesentlichen dafür gesorgt, daß ein Polymer um einen Kern herum ausfällt, indem man ein Nicht-Lösungsmittel oder ein mit dem ersten Polymer unverträgliches zweites Polymer zusetzt. Weitere Einkapselungsverfahren werden in den US-A-3 429 827 und 4 622 244 beschrieben.
  • Obwohl sich diese Verfahren durchaus zur Herstellung von Mikrokügelchien für eine gesteuerte Abgabe eignen, sind sie doch (immer noch) mit bestimmten Nachteilen behaftet. So liefern sie beispielsweise nicht immer gleichmäßige Polymerschichten. Das beste, was man derzeit tun kann, ist, aus einem Polymer gebildete Mikrokügelchen in ein Bad eines zweiten Polymers zu tauchen und zu hoffen, daß jedes Mikrokügelchen beschichtet wird. In der Praxis neigen die Überzüge dazu, bezüglich Deckung und Dicke ungleichmäßig zu sein. Dies kann für ein System für eine gesteuerte Abgabe verhängnisvoll sein, da Systeme für eine gesteuerte Arzneimittelabgabe eine lineare Freisetzung des Arzneimittels mit dem in-vivo-Abbau des Polymers erfordern. Weiterhin benötigen zahlreiche dieser Verfahren mehrere Stufen mit zunehmenden Qualitätssteuerproblemen in jeder Stufe. Die Endausbeute ist häufig gering.
  • Selbst das Wirbelbettverfahren zur Eildung eines Polymerüberzugs auf Tabletten, bei dem gleichmäßige Überzüge erreichbar sind, ist mit Nachteilen behaftet. Hierbei kann nämlich die einzuarbeitende Substanz nicht direkt in den Überzug eingemischt werden, und zwar irisbesondere, wenn es sich um eine teilchenförmige Substanz handelt.
  • Der Erfindung lag folglich die Aufgabe zugrunde, ein einstufiges Verfahren zur Herstellung von Abgabesystemen aus zwei oder mehreren Polymeren in Mikrokapselform zu schaffen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung polymerer Gebilde aus den verschiedensten Polymeren einschließlich sowohl biologisch abbaubaren als auch biologisch nicht ab baubaren Polymeren.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung polymerer Abgabevorrichtungen zu schaffen, bei welchem Substanzen in Teilchenform direkt in die Polymeren eingearbeitet werden können und das zur Vermeidung einer Schädigung irgendwelcher einzuarbeitenden thermolabiler Substanzen bei relativ niedrigen Temperaturen durchführbar ist.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gegenstand der Erfindung ist ein einstufiges Verfahren zur Herstellung mehrlagiger polymerer Arzneimittelabgabevorrichtungen.
  • Gemäß der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden zwei Polymere in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel oder gelöst, die Mischung in einer wäßrigen Lösung suspendiert und gerührt und das Lösungsmittel langsam verdampft, wobei Mikrokügelchen aus einem inneren Kern aus einem Polymer und einer äußeren Schicht aus dem zweiten Polymer entstehen.
  • Bei einer anderen Ausführungsform wird jedes der Polymeren in einem organischen Lösungsmittel gelöst, worauf die Lösungen miteinander vermischt werden. Durch Wahl geeigneter Lösungsmittel sind die beiden Lösungen ineinander nicht löslich, so daß eine Suspension oder Emulsion entsteht. Dieses unlösliche Gemisch wird dann in einer weiteren Lösung, z.B. Wasser, in der keines löslich ist, suspendiert, worauf die Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt werden.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Lösungsmittel rasch verdampft, um Kügelchen des ersten Polymers innerhalb einer Schicht des zweiten Polymers zu bilden. Die Geschwindigkeit läßt sich variieren, um Schichten des jeweiligen Polymers mit Kügelchen innerhalb einer Polymerschicht oder das gesamte eine Polymer in Form von Kügelchen innerhalb der Schicht des zweiten Polymers zu bilden.
  • Die wichtigen Parameter für die Herstellung mehrlagiger Kapseln der gewünschten Zusammensetzung sind: Die Wahl der Polymeren einschließlich der Reinheit und der Molekulargewichte der Auswahl, das Lösungsmittel, die Löslichkeit und Konzentration der Polymeren in dein Lösungsmittel, die Wahl und Zusammensetzung des Nicht-Lösungsmittels einschließlich der Zugabe eines Emulgators zu dem Nicht-Lösungsmittel, die Behandlungstemperatur, die Geschwindigkeit der Lösungsmittelverdampfung, die Mischgeschwindigkeit sowie die physikalischen und chemischen Eigenschaften der einzukapselnden Substanz. Die optimalen Bedingungen lassen sich vom Fachmann empirisch bestimmen.
  • Beispiele belegen die Herstellung mehrschichtiger oder -lagiger Mikrokapseln aus Polystyrol und Ethylen/Vinylacetat, Polyanhydrid und Polystyrol sowie Polyanhydrid und Polymilchsäure.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Fig. 1 ist eine Mikrophotographie einer im Querschnitt dargestellten, nach dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Mikrokapsel mit einer Polystyrolschicht und einer Ethylen/Vinylacetat-Schicht;
  • Fig. 2 ist eine perspektivische Mikrophotographie von nach dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Mikrokügelchen mit einer Polyanhydridschicht und einer Polystyrolschicht;
  • Fig. 3 ist eine Mikrophotographie eines im Querschnitt dargestellten, nach dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Mikrokügelchens mit einer Polymilchsäureschicht und einer Polyanhydridschicht und
  • Fig. 4 ist ein Phasendiagramm Prozentgehalt Methylenchlorid/Prozentgehalt Polymilchsäure und Prozentgehalt Polystyrol in einem Methylenchloridgemisch, wobei die relativen Prozentanteile innerhalb des Bereichs unter der Kurve Verhältnissen entsprechen, bei denen eine Trennung der Polymeren erfolgt.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung wird im folgenden in seinen Einzelheiten beschrieben.
    • Auswahl des Polymers:
  • Die Polymeren werden aufgrund ihrer physikalischen und chemischen Eigenschaften, insbesondere ihrer in-vivo-Abbaueigenschaften bei Verwendung auf biomedizinischen Anwendungsgebieten, ausgewählt.
  • Faktoren, die bei der Auswahl des Polymers in Betracht gezogen werden müssen, sind die Reinheit des Polymers, sein Molekulargewicht und seine Löslichkeit in organischen und anorganischen Lösungsmitteln. Es gibt die verschiedensten Polymeren, die im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt werden können.
  • Die bevorzugten biologisch abbaubaren Polymeren sind solche, die eine Oberflächenerosion und eine lineare Freigabe zeigen, nämlich Polyanhydride Poly-[bis-(p-carboxyphenoxy)- propananhydrid] (CPP), copolymerisiert mit Sebacinsäure (SA), (pCPP:SA, 20:80) und (pCPP:SA, 50:50) und CPP copolymerisiert mit Dodecandisäure (DD), (pCPP:DD, 20:80) und (pCPP:DD, 50:50) sowie sonstige ähnliche Copolymeren, die sich sowohl in in-vivo- als auch in in-vitro-Systemen als geeignet erwiesen haben. Zur Verwendung bei der Arzneimittelabgabe werden hochreine Polymere höherer Molekulargewichte wegen ihrer günstigen mechanischen Eigenschaften bevorzugt. Andere geeignete biologisch abbaubare Polymere sind Polymilchsäure, Polyorthoester und Ethylen/Vinylacetat. Polymilchsäure erfährt nach einer relativ langen Verzögerungszeit einen raschen Abbau in vivo. Polyorthoester ist gegenüber einen Abbau in vivo besonders widerstandsfähig. Ethylen/Vinylacetat wurde von der FDA zur Verwendung in vivo zugelassen.
  • Bevorzugte, nicht abbaubare Polymere sind Polystyrol, Polybutadien, Polyurethan und Polyamid.
    • Wahl der Lösungsmittel:
  • Die Lösungsmittel müssen in Verbindung mit den Polymeren gewählt werden, so daß die in die Mikrokapseln einzuarbeitenden Polymeren zunächst in Lösung gehen und sich danach in unterschiedliche Phasen auftrennen. Die Lösungsmittel müssen ferner bei Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels zu dem Polymer/Lösungsmittel-Gemisch leicht verdampfbar sein. Die meisten Polymeren lassen sich in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, lösen. Die Wahl des Lösungsmittels hängt auch von der in die Polymeren einzuarbeitenden Substanz ab, da einige einen schädlichen Einfluß auf die biolocyische Aktivität ausüben können.
    • Wahl der Einzuarbeitenden Substanz:
  • Beispiele für einzuarbeitenden Substanzen sind Arzneimittel, Düngemittel, Insektizide, chemische Indikatoren oder Farbstoffe, chemische Reaktionsteilnehmer und Duftstoffe oder Aromastoffe. Mit Hilfe der vorliegenden Erfindung abzugebende Arzneimittel sind beispielsweise Insulin und Heparin. Die einzuarbeitende Substanz darf von dem Polymerlösungsmittel oder der Temperatur, bei der die Lösungsmittelverdampfung erfolgt, nicht beeinträchtigt werden. Vorzugsweise wird sie in Form einer Lösung oder in einer Teilchengröße, die klein genug ist, um eine "Kanalbildung" inherhalb des Polymeren zu vermeiden, bereitgestellt. In der Regel besitzt sie eine Teilchengröße im bereich von 50 µm oder weniger. Die Substanz kann in dem organischen Lösungsmittel löslich sein. Im Hinblick auf eine Optimierung des Verfahrens zu beachtende Faktoren sind die Reinheit und das Molekulargewicht der Substanz sowie ihre Löslichkeit in den Polymerlösungen.
    • Vermischen der Polymerlösungen mit der einzuarbeitenden Substanz:
  • Die Polymeren können mit der einzuarbeitenden Substanz auf zwei verschiedene Arten kombiniert werden. Bei einem Verfahren wird jedes Polymer getrennt gelöst, worauf die Lösungen miteinander vereinigt werden. Im zweiten Fall werden beide Polymere gleichzeitig in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel gelöst. Die endgültige Dispersion der Substanz innerhalb der polymeren Mikrokapseln wird zum Teil durch die Art und Weise des Auflösens und Kombinierens bestimmt. Die einzuarbeitende Substanz kann direkt einer oder beiden Polymerlösung(en) oder dem Gemisch zugesetzt oder die betreffenden Substanzen können jeder Polymerlösung einverleibt werden.
  • Die Polymeren werden in üblicher bekannter Weise, z.B. mittels einer obengesteuerten Rührvorrichtung, miteinander vermischt. Die Rührgeschwindigkeit besitzt einen deutlichen Einfluß auf die Bildung der Polymerschichten und sollte für jedes Polymer/Lösungsmittel-Gemisch optimiert werden.
    • Suspension der Polymerlösung in einem Nicht-Lösungsmittel und Verdampfung:
  • Die Polymerlösung wird in einem Nicht-Lösungsmittel, vorzugsweise einer wäßrigen Lösung mit zwischen 0 und 10%, vorzugsweise zwischen 1 und 2% oberflächenaktivem Mittel, suspendiert. Geeignete oberflächenaktive Mittel sind Polyvinylalkohol, Gelatine und sonstige dem Fachmann bekannte Netzmittel und Emulgatoren.
  • Das (die) Lösungsmittel wird (werden) dann langsam verdampft. Man kann sich neben anderer, dem Fachmann bekannter Verfahren einer Vakuumverdampfung oder Lyophilisierung bedienen. Temperaturen von weniger als 60ºC werden wegen der labilen Natur zahlreicher Arzneimittel mit biologischer Aktivität bevorzugt.
  • Für eine Polymerlösung ist es zur Bildung einer Schicht um einen aus einer anderen Polymerlösung entstehenden bzw. gebildeten Kern herum kritisch, neben den bereits zuvor diskutierten Parametern auch die Verdampfungsgeschwindigkeit zu steuern. Der Einfluß der Verdampfungsgeschwindigkeit auf die Polymerschichtbildung kann jedoch in voiteilhafter Weise zur Modifizierung des Endprodukts herangezogen werden. So führt beispielsweise eine Erhöhung der Verdampfungsgeschwindigkeit zur Bildung von Kügelchen des ersten Polymers innerhalb der zweiten Polymerschicht. Bei (noch) weiterer Erhöhung der Verdampfungsgeschwindigkeit bildet sich keine Innenschicht, so daß das gesamte erste Polymere in kugeliger Form innerhalb der zweiten Polymerschicht vorhanden ist. Der Einschluß der Kügelchen kann sich bei der Bildung von "Kanälen" eines biologisch abbaubaren Polymers, z.B. Polyanhydrids, innerhalb einer äußeren Schicht eines nicht-abbaubaren Polymers, z.B. von Polystyrol, als nützlich erweisen.
    • Weitere Polymerschichten:
  • Obwohl unter Ausnutzung der geschilderten Techniken mehr als zwei Schichten oder Lagen gebildet werden können, erhöht sich die Komplexität des Verfahrens mit jedem weiteren Polymer dramatisch. Vorzugsweise sollten somit weitere Schichten nach dem einschlägigen Fachmann bekannten Verfahren, z.B. der Heißschmelztechnik, hinzugefügt werden.
  • Die folgenden nicht beschränkenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
    • Beispiel 1
  • 1 g Polystyrol wurde in 5 ml Methylenchlorid gelöst. 1 g Ethylen/Vinylacetat (EVA) wurde in 5 ml Methylenchlorid gelöst. Die beiden Lösungen wurden miteinander vermischt, in einer wäßrigen Lösung suspendiert und danach durch Verdampfen vom Lösungsmittel befreit. Es erscheinen als Ergebnis des "Begrabens" einer Polymerlösung in der anderen zwei gut definierte Schichten. Nach 5 h werden die Mikrokügelchen gewaschen und getrocknet. Fig. 1 zeigt im Querschnitt ein Mikrokügelchen 10 mit einer gut definierten äußeren Schicht 12 und einer inneren Schicht 14.
    • Beispiel 2
  • Das in Beispiel 1 geschilderte Verfahren wird mit Polystyrol und Polyanhydrid als Polymeren wiederholt. Wie aus Fig. 2 hervorgeht, besteht das Mikrokügelchen 10 aus einem inneren Kern 14 und einer äußeren Schicht 12. Der innere Kern 14 besteht - wie durch Infrarotspektralanalyse bestimmt - aus dem Polyanhydrid.
    • Beispiel 3
  • Man bedierte sich desselben Verfahrens mit Polymilchsäure- und Polyarhydrid-Polymeren. Innerhalb beider Polymerer wurde Methylrot dispergiert. Die Mikrokügelchen 10 besitzen, wie im Querschnitt in Fig. 3 dargestellt, eine innere Schicht 14 und eine äußere Schicht 12.
  • Die Trennung der beiden Polymerphasen wird auf der Basis des Phasendiaqramms für die beiden Polymeren vorhergesagt. Wenn die Polymeren in einem Verhältnis unterhalb der Trennungskurve für das Polymer/Lösungsmittel-Gemisch vorliegen, bilden die Pclymeren abgegrenzte Phasen. Das Phasendiagramm für Polystyrol-/Polymilchsäure-polymere in Methylenchlorid ist in Fig. 4 dargestellt. Versuchsergebnisse sind für Mischungen aus Polystyrol und Polymilchsäure in Methylenchlorid aufgetragen. In sämtlichen Fällen erfolgte eine Trennung in zwei abgegrenzte Phasen. Da die relativen Verhältnisse sämtliche unter(halb) der Trennungskurve liegen, kann man sicher sein, zwei getrennte Polymerschichten zu erhalten.
  • Nach dem Verfahren der Beispiele 1, 2 und 3 wurden auch Polyorthoester-/Polymilchsäure- und Polystyrol-/Polymilchsäure-Polymermikrokapseln hergestellt.

Claims (14)

1. Verfahren zur Herstellung mehrschichtiger oder -lagiger polymerer Mikrokapseln durch:
Auswählen erster und zweiter Polymerer zur Bildung der Mikrokapseln;
Auswahl einer in die Mikrokapseln einzuarbeitenden Substanz;
Auflösen der Polymeren in einem flüchtigen Lösungsmittel;
Zugabe der Substanz zu der Polymerlösung;
Vermischen der Polymer- und Substanzlösung;
Suspendieren der -Polymer/Substanz-Lösung in einem Nicht-Lösungsmittel, indem sich die Polymeren in abgegrenzte Phasen trennen und die Oberflächenspannung und Grenzflächenspannung der Polymerlösungen ein Polymer in dem anderen Polymer untergehen lassen, und
Verdampfen des flüchtigen Lösungsmittels zur Bildung von Mikrokapseln mit einer oder mehreren abgegrenzten Polymerschicht(en) um einen festen Polymerkern herum.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Polymeren aus der Gruppe Polyanhydride, Polyorthoester, Polymilchsäure, Polystyrol, Polyamide, Polybutadien, Ethylen/Vinylacetat und Polyurethane ausgewählt sind.
3 Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das flüchtige Lösungsmittel aus einem organischen Lösungsmittel besteht.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei vor Vereinigung der Polymeren das erste Polymer in einem ersten Lösungsmittel und das zweite Polymer in einem zweiten Lösungsmittel gelöst werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das erste Polymer und das zweite Polymer zusammen in einem ersten Lösungsmittel gelöst werden.
6. Verfahren nach Anspruch 4, wobei eine einzuarbeitende erste Substanz der ersten Polymerlösung zugegeben wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei eine zweite Substanz der zweiten Polymerlösung zugesetzt wird.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei welchem um die Mikrokapseln herum weitere Polymerschichten gebildet werden.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei zusätzlich der Polymer/Substanz-Lösung weitere Polymere zugesetzt werden.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Nicht-Lösungsmittel aus einer wäßrigen Lösung besteht.
11. Verfahren nach Anspruch 10, bei welchem der wäßrigen Lösung zusätzlich 0 - 10% an einem oberflächenaktiven Mittel zugesetzt wird (werden).
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die flüchtigen Lösungsmittel bei 0ºC bis 60ºC verdampft werden.
13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Lösungsmittel zur Bildung von Kügelchen des ersten Polymeren innerhalb einer Schicht des zweiten Polymeren rasch verdampft wird.
14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Substanz aus der Gruppe Arzneimittel, Düngemittel, Insektizide, chemische Indikatoren, chemische Reaktionsteilnehmer, Duftstoffe und Aromastoffe ausgewählt ist.
DE88904141T 1987-05-01 1988-04-20 Polymere mikrokapseln mit mehreren wänden. Expired - Lifetime DE3886747T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/045,840 US4861627A (en) 1987-05-01 1987-05-01 Preparation of multiwall polymeric microcapsules
PCT/US1988/001292 WO1988008300A1 (en) 1987-05-01 1988-04-20 Multiwall polymeric microcapsules

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3886747D1 DE3886747D1 (de) 1994-02-10
DE3886747T2 true DE3886747T2 (de) 1994-05-11

Family

ID=21940161

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE88904141T Expired - Lifetime DE3886747T2 (de) 1987-05-01 1988-04-20 Polymere mikrokapseln mit mehreren wänden.

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4861627A (de)
EP (1) EP0358677B1 (de)
JP (1) JP2866385B2 (de)
CA (1) CA1336068C (de)
DE (1) DE3886747T2 (de)
WO (1) WO1988008300A1 (de)

Families Citing this family (243)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2053549T3 (es) * 1986-08-11 1994-08-01 Innovata Biomed Ltd Un proceso para la preparacion de una formulacion farmaceutica apropiada para inhalacion.
US5985354A (en) 1995-06-07 1999-11-16 Brown University Research Foundation Preparation of multiwall polymeric microcapsules from hydrophilic polymers
US5912017A (en) * 1987-05-01 1999-06-15 Massachusetts Institute Of Technology Multiwall polymeric microspheres
AU642932B2 (en) * 1989-11-06 1993-11-04 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Protein microspheres and methods of using them
US5126147A (en) * 1990-02-08 1992-06-30 Biosearch, Inc. Sustained release dosage form
WO1991017724A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-28 Harbor Medical Devices, Inc. Medical device polymer
US5360892A (en) * 1990-06-26 1994-11-01 Arch Development Corporation Water and UV degradable lactic acid polymers
US5714711A (en) * 1990-12-31 1998-02-03 Mei Corporation Encapsulated propellant grain composition, method of preparation, article fabricated therefrom and method of fabrication
US5378475A (en) * 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
US5906834A (en) * 1992-06-15 1999-05-25 The Gillette Company Color changing matrix as wear indicator
ES2124739T3 (es) * 1991-08-23 1999-02-16 Gillette Co Matrices de liberacion sostenida de uso dental.
US5340581A (en) * 1991-08-23 1994-08-23 Gillette Canada, Inc. Sustained-release matrices for dental application
US5518730A (en) 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
AU2234692A (en) * 1992-06-05 1994-01-04 Arch Development Corporation Water and uv degradable lactic acid polymers
FR2692147B1 (fr) * 1992-06-15 1995-02-24 Centre Nat Rech Scient Microsphères en polymère biorésorbable exemptes de tensioactif, leur préparation et leur application comme médicament.
US5700485A (en) * 1992-09-10 1997-12-23 Children's Medical Center Corporation Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid
ES2170074T3 (es) * 1992-09-10 2002-08-01 Childrens Medical Center Matrices de polimero biodegradables para la liberacion prolongada de agentes anestesicos locales.
US5922340A (en) * 1992-09-10 1999-07-13 Children's Medical Center Corporation High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
ATE220327T1 (de) 1992-09-29 2002-07-15 Inhale Therapeutic Syst Pulmonale abgabe von aktiven fragmenten des parathormons
EP0595030A3 (de) * 1992-10-01 1995-06-07 Tanabe Seiyaku Co Mehrkern-Mikrosphären mit verzögerter Wirkstoffabgabe und Verfahren zu deren Herstellung.
US6375872B1 (en) 1992-11-17 2002-04-23 Moore Business Forms Microencapsulated adhesive
US5919407A (en) * 1992-12-28 1999-07-06 Moore Business Forms, Inc. Method for producing microencapsulated adhesive
DE69435342D1 (de) 1993-07-19 2011-05-05 Angiotech Pharm Inc Anti-Angiogene Mittel und Verfahren zu deren Verwendung
US5563238A (en) * 1993-08-05 1996-10-08 Arch Development Corporation Water and UV degradable lactic acid polymers
ES2172574T5 (es) * 1993-11-19 2012-11-29 Alkermes, Inc. Preparación de micropartículas biodegradables que contienen un agente biológicamente activo
EP0804249A2 (de) 1994-03-15 1997-11-05 Brown University Research Foundation Polymeres system zur freisetzung von genen
US5620883A (en) * 1994-04-01 1997-04-15 The Johns Hopkins University Living cells microencapsulated in a polymeric membrane having two layers
PT754032E (pt) * 1994-04-08 2002-05-31 Atrix Lab Inc Composicoes liquidas para difusao
US5938990A (en) * 1994-07-01 1999-08-17 Roche Vitamins Inc. Encapsulation of oleophilic substances and compositions produced thereby
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
US6586006B2 (en) 1994-08-04 2003-07-01 Elan Drug Delivery Limited Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
US5616315A (en) * 1994-10-13 1997-04-01 Gillette Canada Inc. Particles including degradable material and anti-microbial agent
US5660817A (en) * 1994-11-09 1997-08-26 Gillette Canada, Inc. Desensitizing teeth with degradable particles
US6428771B1 (en) 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
DE69632569T2 (de) * 1995-06-09 2005-08-18 Euroceltique S.A. Formulierungen und verfahren für eine verlängerte lokalanästhesie
AU714584B2 (en) 1995-07-21 2000-01-06 Brown University Research Foundation A method for gene therapy using nucleic acid loaded polymeric microparticles
US6248720B1 (en) 1996-07-03 2001-06-19 Brown University Research Foundation Method for gene therapy using nucleic acid loaded polymeric microparticles
US6143211A (en) * 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
NL1001198C1 (nl) * 1995-09-14 1997-03-20 Rijksuniversiteit Systeem voor gecontroleerde afgifte van een of meer agrochemicaliën.
US6368586B1 (en) 1996-01-26 2002-04-09 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers
US5985312A (en) * 1996-01-26 1999-11-16 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers
US5747060A (en) * 1996-03-26 1998-05-05 Euro-Celtique, S.A. Prolonged local anesthesia with colchicine
US20020052310A1 (en) * 1997-09-15 2002-05-02 Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation Particles for inhalation having sustained release properties
US5874064A (en) * 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5985309A (en) * 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US6652837B1 (en) 1996-05-24 2003-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of novel particles for inhalation
AU733867B2 (en) 1996-06-24 2001-05-31 Euro-Celtique S.A. Methods for providing safe local anesthesia
US20030077317A1 (en) * 1996-06-25 2003-04-24 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients
US5955096A (en) * 1996-06-25 1999-09-21 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients
US6046187A (en) * 1996-09-16 2000-04-04 Children's Medical Center Corporation Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US5858531A (en) * 1996-10-24 1999-01-12 Bio Syntech Method for preparation of polymer microparticles free of organic solvent traces
US5993856A (en) * 1997-01-24 1999-11-30 Femmepharma Pharmaceutical preparations and methods for their administration
US6416778B1 (en) 1997-01-24 2002-07-09 Femmepharma Pharmaceutical preparations and methods for their regional administration
CZ299866B6 (cs) 1997-06-30 2008-12-17 Monsanto Technology Llc Cástice pro kontrolované uvolnování fungicidu, kompozice, semena, zpusob dodání zemedelské chemikálie rostline a zpusob prípravy kompozice
KR100367144B1 (ko) 1997-07-02 2003-01-14 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 관절과 체강(ｂｏｄｙ ｓｐａｃｅ)내에서 연장된 마취
US6123956A (en) * 1997-07-10 2000-09-26 Keith Baker Methods for universally distributing therapeutic agents to the brain
US5902598A (en) * 1997-08-28 1999-05-11 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices
US7052678B2 (en) 1997-09-15 2006-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Particles for inhalation having sustained release properties
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US5945457A (en) * 1997-10-01 1999-08-31 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis, Russian Academy Of Science Process for preparing biologically compatible polymers and their use in medical devices
US7128927B1 (en) 1998-04-14 2006-10-31 Qlt Usa, Inc. Emulsions for in-situ delivery systems
US6013122A (en) * 1998-08-18 2000-01-11 Option Technologies, Inc. Tattoo inks
US6956021B1 (en) * 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
PL199974B1 (pl) 1998-11-12 2008-11-28 Fmc Corp Sposób podwójnego kapsułkowania środka chemicznego i kompozycja
EP1131038A1 (de) * 1998-11-20 2001-09-12 The General Hospital Corporation Permanente, abnehmbare gewebemarkierungen
EP1140353B1 (de) * 1998-12-01 2002-08-07 Brown University Research Foundation Herstellung von mikrokapseln mit mehreren wänden aus hydrophilen polymeren
US20040121014A1 (en) * 1999-03-22 2004-06-24 Control Delivery Systems, Inc. Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6217895B1 (en) * 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6217630B1 (en) 1999-05-03 2001-04-17 Cargill, Incorporated Conditioned fertilizer product, method for conditioning fertilizer, and method for using conditioned fertilizer product
US9006175B2 (en) * 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
PT1808438E (pt) * 1999-06-29 2015-01-14 Mannkind Corp Purificação e estabilização de péptidos e proteínas em agentes farmacêuticos
US20010036481A1 (en) * 1999-08-25 2001-11-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
CA2382821A1 (en) * 1999-08-25 2001-03-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US6458387B1 (en) * 1999-10-18 2002-10-01 Epic Therapeutics, Inc. Sustained release microspheres
EP1229940B1 (de) * 1999-11-15 2014-05-14 Piramal Healthcare (Canada) Limited Temperaturgesteuerte und ph-abhängige selbstgelierende biopolymere wässrige lösung
US7838037B2 (en) * 1999-11-17 2010-11-23 Tagra Biotechnologies Ltd. Method of microencapsulation
DK1234031T3 (en) 1999-11-30 2017-07-03 Mayo Foundation B7-H1, AN UNKNOWN IMMUNE REGULATORY MOLECULE
AU2001231000A1 (en) * 2000-01-19 2001-07-31 Pharmaceutical Discovery Corporation Dry powder formulations of antihistamine for nasal administration
US6375972B1 (en) 2000-04-26 2002-04-23 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof
US7030219B2 (en) * 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
EP1280520B2 (de) 2000-05-10 2018-03-21 Novartis AG Pulver auf basis von phospholipiden zur wirkstoffverabreichung
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
KR100880622B1 (ko) * 2000-06-29 2009-01-30 바이오신텍 캐나다 인코포레이티드 연골 및 다른 조직의 복구 및 재생용 조성물 및 방법
KR100902625B1 (ko) * 2000-08-15 2009-06-15 더 보드 오브 트러스티즈 오브 더 유니버시티 오브 일리노이 마이크로입자
US7374782B2 (en) 2000-10-27 2008-05-20 Baxter International Inc. Production of microspheres
WO2002040070A2 (en) * 2000-11-15 2002-05-23 Bio Syntech Canada Inc. Method for restoring a damaged or degenerated intervertebral disc
JP2005504715A (ja) 2000-12-29 2005-02-17 アドバンスト インハレーション リサーチ，インコーポレイテッド 持続放出特性を有する吸入用粒子
US20020141946A1 (en) * 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
WO2002058670A1 (en) * 2001-01-25 2002-08-01 Euroceltique S.A. Local anesthetic, and method of use
WO2002100357A1 (fr) * 2001-06-12 2002-12-19 Trial Corporation Produit cosmetique
US6746635B2 (en) * 2001-08-08 2004-06-08 Brown University Research Foundation Methods for micronization of hydrophobic drugs
US7081489B2 (en) * 2001-08-09 2006-07-25 Florida State University Research Foundation Polymeric encapsulation of nanoparticles
US20050233945A1 (en) * 2003-07-18 2005-10-20 Larry Brown Methods for fabrication, uses and compositions of small spherical particles of insulin prepared by controlled phase separation
DK1418890T3 (da) * 2001-08-16 2008-08-11 Baxter Int Drivmiddel-baserede mikropartikelformuleringer
US20080026068A1 (en) * 2001-08-16 2008-01-31 Baxter Healthcare S.A. Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles
WO2003062372A2 (en) * 2001-10-02 2003-07-31 The Regents Of The University Of California Nanoparticle assembled hollow spheres
US20030129250A1 (en) * 2001-11-20 2003-07-10 Advanced Inhalation Research Inc. Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents
ES2415654T3 (es) * 2001-11-20 2013-07-26 Civitas Therapeutics, Inc. Composiciones particuladas mejoradas para suministro pulmonar
EP1460897A4 (de) * 2001-12-10 2006-09-13 Spherics Inc Verfahren und produkte, die sich für die bildung und isolation von mikropartikeln eignen
TWI324518B (en) 2001-12-19 2010-05-11 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
CA2471400A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Femmepharma, Inc. Vaginal delivery of drugs
ATE385193T1 (de) 2002-03-20 2008-02-15 Mannkind Corp Inhalationsgerät
US6974592B2 (en) * 2002-04-11 2005-12-13 Ocean Nutrition Canada Limited Encapsulated agglomeration of microcapsules and method for the preparation thereof
US8871241B2 (en) 2002-05-07 2014-10-28 Psivida Us, Inc. Injectable sustained release delivery devices
US7691394B2 (en) * 2002-05-28 2010-04-06 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. High-potency botulinum toxin formulations
US7459164B2 (en) 2002-05-28 2008-12-02 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Composition for therapeutic and cosmetic botulinum toxin
PT2561860T (pt) * 2002-05-31 2018-05-08 Titan Pharmaceuticals Inc Dispositivo polimérico implantável para a libertação prolongada de buprenorfina
US7157102B1 (en) * 2002-05-31 2007-01-02 Biotek, Inc. Multi-layered microcapsules and method of preparing same
US6989196B2 (en) * 2002-10-02 2006-01-24 Florida State University Research Foundation Microencapsulation of magnetic material using heat stabilization
US7432351B1 (en) 2002-10-04 2008-10-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1 variants
US20040220081A1 (en) * 2002-10-30 2004-11-04 Spherics, Inc. Nanoparticulate bioactive agents
MXPA05004690A (es) * 2002-11-02 2005-08-26 Venture Man Alliance Llc Componentes acuosos activados transportados en un sistema de vehiculo no acuoso.
ES2347045T3 (es) * 2002-11-04 2010-10-25 Ocean Nutrition Canada Limited Microcapsulas que tienen multiples cortezas, y metodo para su preparacion.
US20060127425A1 (en) * 2002-12-10 2006-06-15 Venture Management Alliance, Llc Encapsulated material released to generate perceivable sensorial indicia of discrete event occurrence
DE60326887D1 (de) * 2002-12-20 2009-05-07 Botulinum Toxin Res Ass Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend botulinumtoxin und humanes serum-albumin
AU2004203700B2 (en) * 2003-01-02 2007-06-21 Femmepharma Holding Company, Inc. Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast
US9173836B2 (en) 2003-01-02 2015-11-03 FemmeParma Holding Company, Inc. Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast
US8834934B2 (en) * 2003-02-11 2014-09-16 Haviland Products Company Material encapsulation system
CN102772357B (zh) * 2003-03-31 2014-12-31 泰坦医药品公司 用于持续释放多巴胺受体激动剂的可植入聚合物装置
US20070092452A1 (en) * 2003-07-18 2007-04-26 Julia Rashba-Step Methods for fabrication, uses, compositions of inhalable spherical particles
US20050142205A1 (en) * 2003-07-18 2005-06-30 Julia Rashba-Step Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation
US20050048127A1 (en) * 2003-07-22 2005-03-03 Larry Brown Small spherical particles of low molecular weight organic molecules and methods of preparation and use thereof
US7338171B2 (en) * 2003-10-27 2008-03-04 Jen-Chuen Hsieh Method and apparatus for visual drive control
US7309500B2 (en) * 2003-12-04 2007-12-18 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Microparticles
US7371405B2 (en) * 2003-12-22 2008-05-13 Mcneil-Ppc, Inc. Consumer customized dosage forms
WO2005067964A1 (en) * 2004-01-12 2005-07-28 Mannkind Corporation A method of reducing serum proinsulin levels in type 2 diabetics
ATE433746T1 (de) * 2004-03-12 2009-07-15 Biodel Inc Insulinzusammensetzungen mit verbesserter wirkstoffabsorption
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
US20080248999A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
US7842281B2 (en) * 2004-05-10 2010-11-30 The Florida State University Research Foundation Magnetic particle composition for therapeutic hyperthermia
US8333995B2 (en) * 2004-05-12 2012-12-18 Baxter International, Inc. Protein microspheres having injectable properties at high concentrations
WO2005112885A2 (en) * 2004-05-12 2005-12-01 Baxter International Inc. Oligonucleotide-containing microspheres, their use for the manufacture of a medicament for treating diabetes type 1
US8728525B2 (en) * 2004-05-12 2014-05-20 Baxter International Inc. Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties
PT1765294E (pt) * 2004-05-12 2008-12-30 Baxter Healthcare Sa Microesferas de ácido nucleico, sua produção e entrega
US20050267556A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Allan Shuros Drug eluting implants to prevent cardiac apoptosis
KR20070054644A (ko) * 2004-07-26 2007-05-29 액테리온 파마슈티칼 리미티드 미립자 제형으로 흡입된 일로프로스트에 의한 폐고혈압의치료
CA2575692C (en) 2004-08-20 2014-10-14 Mannkind Corporation Catalysis of diketopiperazine synthesis
BR122019022692B1 (pt) 2004-08-23 2023-01-10 Mannkind Corporation Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo
WO2006026504A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 Spherics, Inc. Mucoadhesive oral formulations of high permeability, high solubility drugs
PT1810026T (pt) 2004-10-06 2018-06-11 Mayo Found Medical Education & Res B7-h1 e pd-1 no tratamento do carcinona de células renais
US7748343B2 (en) 2004-11-22 2010-07-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Electrohydrodynamic spraying system
US6969530B1 (en) 2005-01-21 2005-11-29 Ocean Nutrition Canada Ltd. Microcapsules and emulsions containing low bloom gelatin and methods of making and using thereof
US8034450B2 (en) * 2005-01-21 2011-10-11 Ocean Nutrition Canada Limited Microcapsules and emulsions containing low bloom gelatin and methods of making and using thereof
DE602006011127D1 (de) * 2005-01-27 2010-01-28 Ocean Nutrition Canada Ltd Fettsäure-benzenediol-derivate sowie herstellungs- und verwendungsverfahren dafür
EP1848729A2 (de) * 2005-01-27 2007-10-31 Ocean Nutrition Canada Limited Chrom-fettsäureverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
KR20080003322A (ko) * 2005-02-24 2008-01-07 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 도세탁셀 및 이의 유사체의 나노입자 배합물
KR20100102750A (ko) * 2005-04-25 2010-09-24 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 지혈 및 다른 생리학적 활성을 촉진하기 위한 조성물 및 방법
US9162005B2 (en) 2005-04-25 2015-10-20 Arch Biosurgery, Inc. Compositions for prevention of adhesions and other barrier applications
AU2006241145B2 (en) * 2005-04-27 2011-04-28 Baxter Healthcare S. A. Surface-modified microparticles and methods of forming and using the same
US20080193543A1 (en) * 2005-05-17 2008-08-14 Brown University Research Foundation Drug Delivery Formulations For Targeted Delivery
EP1905803A1 (de) * 2005-06-20 2008-04-02 Seiko Epson Corporation Mikroverkapseltes material, mikroverkapseltes farbmaterial, verfahren zur herstellung des materials, tintenzusammensetzung, tintenstrahldruckaufzeichnungsverfahren und mit einer aufzeichnung versehenes material
US9968120B2 (en) * 2006-05-17 2018-05-15 Dsm Nutritional Products Ag Homogenized formulations containing microcapsules and methods of making and using thereof
DK1937219T3 (en) 2005-09-14 2016-02-15 Mannkind Corp A method for drug formulation based on increasing the affinity of the crystalline surfaces of the microparticle of active principles
US8084420B2 (en) * 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US7713929B2 (en) 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
WO2007041481A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Biodel, Inc. Rapid acting and prolonged acting insulin preparations
WO2007082154A2 (en) * 2006-01-05 2007-07-19 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h1 and b7-h4 in cancer
US20100015642A1 (en) * 2006-01-05 2010-01-21 Kwon Eugene D B7-h1 and survivin in cancer
IN2015DN00888A (de) 2006-02-22 2015-07-10 Mannkind Corp
WO2007120500A2 (en) * 2006-04-07 2007-10-25 Ocean Nutrition Canada Ltd. Emulsions and microcapsules with substances having low interfacial tension, methods of making and using thereof
US7718609B2 (en) * 2006-04-12 2010-05-18 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
WO2007124361A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Mayo Foundation For Medical Education And Research Soluble b7-h1
HUE037994T2 (hu) 2006-04-25 2018-09-28 Massachusetts Inst Technology Készítmények és eljárások szennyezõ anyagok, testfolyadékok vagy más anyagok mozgásának befolyásolására és/vagy más fiziológiai állapotok befolyásolására
WO2007137163A2 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Georgia Tech Research Corporation Abc transporter ligand
US20070281031A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Guohan Yang Microparticles and methods for production thereof
EP2040682B1 (de) * 2006-06-05 2017-07-26 DSM Nutritional Products AG Mikrokapseln mit verbesserten ummantelungen
EP2049138A4 (de) * 2006-07-14 2011-11-09 Georgia Tech Res Inst Clc-kanalligand
MX2009001226A (es) * 2006-08-04 2009-03-20 Baxter Int Composicion basada en microesferas para prevenir y/o revertir la diabetes autoinmune de nuevo inicio.
MX2009003661A (es) * 2006-10-06 2009-04-22 Baxter Int Microcapsulas que contienen microparticulas modificadas en la superficie y metodos para formar y utilizar las mismas.
US20080153789A1 (en) * 2006-12-26 2008-06-26 Femmepharma Holding Company, Inc. Topical administration of danazol
US20090142342A1 (en) * 2006-12-27 2009-06-04 Johns Hopkins University B7-h4 receptor agonist compositions and methods for treating inflammation and auto-immune diseases
US7989173B2 (en) * 2006-12-27 2011-08-02 The Johns Hopkins University Detection and diagnosis of inflammatory disorders
EP2124998B8 (de) * 2006-12-27 2015-05-06 The Johns Hopkins University Verfahren zum nachweis von entzündungs- und autoimmunerkrankungen
EP2124905B1 (de) 2007-01-10 2016-09-07 DSM Nutritional Products AG Mikrokapseln enthaltend erbsenprotein
EP2146733B1 (de) * 2007-03-14 2020-11-25 Arch Biosurgery, Inc. Behandlung von leckenden oder beschädigten engen verbindungen und verstärkung der extrazellulären matrix
RU2422134C1 (ru) 2007-04-19 2011-06-27 Донг-А Фармасьютикал. Ко., Лтд Композиция биоразлагающихся микросфер, пригодная для контролируемого высвобождения контролирующего уровень глюкозы пептида, и ее состав
US8356606B2 (en) * 2007-06-01 2013-01-22 Philip Morris Usa Inc. Production of micronized encapsulated tobacco particles for tobacco flavor delivery from an oral pouch
WO2009029342A2 (en) * 2007-07-13 2009-03-05 The Johns Hopkins University B7-dc variants
US20090035381A1 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Stankus John J Electrospraying method for fabrication of particles and coatings and treatment methods thereof
US8785396B2 (en) 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
US20110027376A1 (en) * 2007-12-11 2011-02-03 Nanyang Technological University Hollow Multi-Layered Microspheres for Delivery of Hydrophilic Active Compounds
CN101951957A (zh) * 2008-01-04 2011-01-19 百达尔公司 胰岛素释放作为组织的葡萄糖水平的函数的胰岛素制剂
US20110020325A1 (en) * 2008-02-29 2011-01-27 Kwon Eugene D Methods for reducing granulomatous inflammation
CN104109250B (zh) * 2008-05-21 2017-04-12 东丽株式会社 聚合物微粒的制造方法
KR101933816B1 (ko) 2008-06-13 2019-03-29 맨카인드 코포레이션 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
EP2609954B1 (de) 2008-06-20 2021-12-29 MannKind Corporation Interaktives Gerät für die Echtzeit-Profilierung von Inhalationsversuchen
TWI532497B (zh) 2008-08-11 2016-05-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8323615B2 (en) * 2008-08-20 2012-12-04 Baxter International Inc. Methods of processing multi-phasic dispersions
US8323685B2 (en) * 2008-08-20 2012-12-04 Baxter International Inc. Methods of processing compositions containing microparticles
US20100047292A1 (en) * 2008-08-20 2010-02-25 Baxter International Inc. Methods of processing microparticles and compositions produced thereby
US8367427B2 (en) * 2008-08-20 2013-02-05 Baxter International Inc. Methods of processing compositions containing microparticles
SI2350129T1 (sl) 2008-08-25 2015-11-30 Amplimmune, Inc. Sestavki PD-1 antagonistov in postopek njihove uporabe
CN102203125A (zh) * 2008-08-25 2011-09-28 安普利穆尼股份有限公司 Pd-1拮抗剂及其使用方法
US9066851B2 (en) 2008-12-04 2015-06-30 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Extended length botulinum toxin formulation for human or mammalian use
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
US9167835B2 (en) 2008-12-30 2015-10-27 Philip Morris Usa Inc. Dissolvable films impregnated with encapsulated tobacco, tea, coffee, botanicals, and flavors for oral products
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
US8538707B2 (en) 2009-03-11 2013-09-17 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
US9167847B2 (en) 2009-03-16 2015-10-27 Philip Morris Usa Inc. Production of coated tobacco particles suitable for usage in a smokeless tobacoo product
EP2253337A1 (de) 2009-05-18 2010-11-24 Encapson B.V. Ballonkatheter mit druckempfindlichen Mikrokapseln
WO2010140987A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Nanyang Technological University Multi-phase microparticles and method of manufacturing multi-phase microparticles
MY157166A (en) 2009-06-12 2016-05-13 Mankind Corp Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
US20110003000A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-06 Femmepharma Holding Company, Inc. Transvaginal Delivery of Drugs
CN102741279A (zh) 2009-08-31 2012-10-17 艾普利穆恩公司 B7-h4融合蛋白和其使用方法
JP5784622B2 (ja) 2009-11-03 2015-09-24 マンカインド コーポレ−ション 吸入活動をシミュレートするための装置及び方法
WO2011072482A1 (en) 2009-12-14 2011-06-23 The University Of Hong Kong Nano cancer barrier device(ncbd) to immobilize and inhibit the division of metastic cancer stem cells
EP2515864A4 (de) * 2009-12-23 2013-09-11 Psivida Inc Vorrichtung mit verzögerter freisetzung
US8895597B2 (en) 2010-06-17 2014-11-25 Violette Renard Recinos Combination of local temozolomide with local BCNU
RU2531455C2 (ru) 2010-06-21 2014-10-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
US20130295012A1 (en) 2010-08-30 2013-11-07 President And Fellows Of Harvard College Shear controlled release for stenotic lesions and thrombolytic therapies
JP6133270B2 (ja) 2011-04-01 2017-05-24 マンカインド コーポレイション 薬剤カートリッジのためのブリスター包装
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
CA2852536A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
EP2782585B1 (de) 2011-11-23 2018-12-26 3B Pharmaceuticals, Inc. Antivirale formulierungen
US9393291B2 (en) 2012-04-12 2016-07-19 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Use of botulinum toxin for the treatment of cerebrovascular disease, renovascular and retinovascular circulatory beds
ES2624294T3 (es) 2012-07-12 2017-07-13 Mannkind Corporation Sistemas de suministro de fármacos en polvo seco
EP2911690A1 (de) 2012-10-26 2015-09-02 MannKind Corporation Inhalierbare influenza-impfstoffzusammensetzungen und verfahren
US9302005B2 (en) 2013-03-14 2016-04-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
EP2970149B1 (de) 2013-03-15 2019-08-21 MannKind Corporation Mikrokristalline diketopiperazinzusammensetzungen und verfahren
BR112016000937A8 (pt) 2013-07-18 2021-06-22 Mannkind Corp formulações farmacêuticas de pó seco, método para a fabricação de uma formulação de pó seco e uso de uma formulação farmacêutica de pó seco
CA2920488C (en) 2013-08-05 2022-04-26 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
US9339476B2 (en) 2013-08-22 2016-05-17 Arch Biosurgery, Inc. Implantable meshes for controlling the movement of fluids
EP3052131B1 (de) 2013-10-01 2018-12-05 Mayo Foundation for Medical Education and Research Verfahren zur krebsbehandlung bei patienten mit erhöhtem bim-spiegel
JP2017503860A (ja) 2014-01-10 2017-02-02 チャンバー ワークス，エルエルシー 皮膚への適用または刺青インクへの添加のための個別化物質およびその製造方法
WO2015138951A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Chamber Works, Llc Articles of jewelry containing a personalizing additive such as dna and methods of making
WO2015148905A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10302653B2 (en) 2014-05-22 2019-05-28 Mayo Foundation For Medical Education And Research Distinguishing antagonistic and agonistic anti B7-H1 antibodies
US9901627B2 (en) 2014-07-18 2018-02-27 Revance Therapeutics, Inc. Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease
US11484580B2 (en) 2014-07-18 2022-11-01 Revance Therapeutics, Inc. Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease
US10517875B2 (en) 2014-07-23 2019-12-31 Mayo Foundation for Medical Engineering and Research Targeting DNA-PKcs and B7-H1 to treat cancer
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
EP3256129A1 (de) 2015-02-11 2017-12-20 The Johns Hopkins University Lokale verabreichungsformen von acriflavin zur behandlung von tumoren
JP6603060B2 (ja) * 2015-07-17 2019-11-06 三菱鉛筆株式会社 機能性粒子顔料
WO2017075045A2 (en) 2015-10-30 2017-05-04 Mayo Foundation For Medical Education And Research Antibodies to b7-h1
CN108041674B (zh) * 2017-11-29 2020-12-18 武汉纺织大学 一种高效阻水防渗透胶囊及其制备方法
US11434382B2 (en) 2018-11-02 2022-09-06 Nano And Advanced Materials Institute Limited Encapsulated anti-ultraviolet agent and methods for preparing the same
CN111449960A (zh) * 2020-04-09 2020-07-28 上海华宝生物科技有限公司 嵌套式胶囊及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE634668A (de) * 1962-07-11
US3429827A (en) * 1962-11-23 1969-02-25 Moore Business Forms Inc Method of encapsulation
BE744162A (fr) * 1969-01-16 1970-06-15 Fuji Photo Film Co Ltd Procede d'encapsulage
US3640892A (en) * 1969-06-24 1972-02-08 Ncr Co Encapsulation process and its product
JPS5214234B2 (de) * 1971-07-30 1977-04-20
BE793246A (fr) * 1971-12-30 1973-06-22 Xerox Corp Procede d'encapsulation
US4187194A (en) * 1972-01-03 1980-02-05 Xerox Corporation Encapsulation process
GB1413186A (en) * 1973-06-27 1975-11-12 Toyo Jozo Kk Process for encapsulation of medicaments
CH649217A5 (de) * 1977-08-25 1985-05-15 Sandoz Ag Bromocriptin enthaltende mikrokapseln.
US4272398A (en) * 1978-08-17 1981-06-09 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Microencapsulation process
US4622244A (en) * 1979-09-04 1986-11-11 The Washington University Process for preparation of microcapsules
US4637905A (en) * 1982-03-04 1987-01-20 Batelle Development Corporation Process of preparing microcapsules of lactides or lactide copolymers with glycolides and/or ε-caprolactones
US8429827B1 (en) * 2008-12-02 2013-04-30 Fred Wetzel Electronic cooking utensil for setting cooking time with cooking status indicator

Also Published As

Publication number Publication date
EP0358677B1 (de) 1993-12-29
EP0358677A1 (de) 1990-03-21
DE3886747D1 (de) 1994-02-10
EP0358677A4 (de) 1990-02-20
JP2866385B2 (ja) 1999-03-08
US4861627A (en) 1989-08-29
JPH02504025A (ja) 1990-11-22
CA1336068C (en) 1995-06-27
WO1988008300A1 (en) 1988-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3886747T2 (de) Polymere mikrokapseln mit mehreren wänden.
DE2264074C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln
DE69101313T2 (de) Gegenstand zur gesteuerten wirkstoffabgabe mit einem von einer wand völlig umschlossenen hohlraum und völlig oder teilweise mit einem oder mehreren wirkstoffen gefüllt.
DE68906477T2 (de) Zubereitungen mit verzoegerter freisetzung sowie deren herstellung.
DE69103104T2 (de) Mikrokugeln aus denen wasserlösliche materialien mit vorbestimmter geschwindigkeit freigesetzt werden, und verfahren zur herstellung derselben.
DE10045374A1 (de) Mikroteilchen mit verzögerter Freisetzung und Verfahren zur Herstellung derselben
DE1141256B (de) Verfahren zum Zusammenlagern von durch Koacervierung erhaltenen, wasserunloesliche Stoffe enthaltenden Kapseln
DE69426568T2 (de) Verfahren zur umhüllung von nanopartikeln oder -tröpfchen
DE1519928C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln
DE3144683A1 (de) Oele und oelloesliche substanzen enthaltende mikrokapseln und ihre herstellung
DE69008526T2 (de) Asymmetrische mikroporöse Kügelchen für regulierbare Freigabe.
DE2238162B2 (de) Kleine Kapsel mit einer Wand aus hydrophobem polymerem Material
DE10001172A1 (de) Templatieren von Feststoffpartikeln mit Polymermultischichten
DE2237206A1 (de) Verfahren zur herstellung von mikrokapseln
DD160393A3 (de) Mikrokapseln und verfahren zu ihrer herstellung
CH644768A5 (de) Verfahren zur herstellung von mikrokugeln.
DE3586185T2 (de) Verfahren zur herstellung von etofibrat oder aehnliche verbindungen enthaltende mikrogranula mit verzoegerter freisetzung sowie die auf diese weise erhaltenen produkte.
DE69737515T2 (de) Micropartikel
DE60306074T2 (de) Mikrokapsel sowie Herstellungsverfahren
DE3142853C2 (de)
EP0285871B1 (de) Bindemittelfreies Granulat mit verzögerter Wirkstoffabgabe
DE2834373C2 (de) Verfahren zur Herstellung von eine pharmazeutische Verbindung enthaltenden Mikrokapseln und die dabei erhaltenen Produkte
EP0468199A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Poly-(D,L-lactid) und seine Verwendung als Wirkstoffträger
DE2307665A1 (de) Verfahren zum herstellen kleiner polymerkapseln
DE3879545T2 (de) Polymer-Teilchen.

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition