DE3879545T2

DE3879545T2 - Polymer-Teilchen.

Info

Publication number: DE3879545T2
Application number: DE88304699A
Authority: DE
Inventors: Matt Trau; Rowan W Truss
Original assignee: ICI Australia Operations Pty Ltd
Current assignee: Orica Australia Pty Ltd
Priority date: 1987-05-29
Filing date: 1988-05-24
Publication date: 1993-09-30
Anticipated expiration: 2008-05-25
Also published as: NZ224549A; ZW6588A1; ATE87200T1; ZA883494B; DE3879545T1; EP0293172B1; ZM2788A1; EP0293172A3; DE3879545D1; US5023081A; JPH02501047A; EP0293172A2; WO1988009121A1; MW1288A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die Mikroverkapselung von aktiven Substanzen und auf in dieser Weise hergestellte Mikrakugeln.
Die Mikroverkapselung aktiver Substanzen, d.h. von Substanzen, die in einer geeigneten Umgebung eine chemische oder biologische Wirkung aufweisen, ist ein Verfahren, das in der Technik gut bekannt ist. Typische Beispiele aktiver Substanzen, die eingekapselt wurden, sind Arzneimittel und Fungizide. Es gibt zahlreiche mögliche Gründe für eine Mikroverkapselung, zum Beispiel um die Verabreichung einer aktiven Substanz, die nicht anders verabreicht werden kann, zu gestatten, oder um die aktive Substanz in einer feindlichen Umgebung aufzubewahren bis sie in der richtigen Umgebung freigesetzt werden kann, oder um die Freisetzung einer aktiven Substanz über einen Zeitraum hinaus auszudehnen und somit die Wirkung der aktiven Substanz entsprechend zu verlängern. Die beiden letztgenannten Kategorien werden oft als Anwendung zur "gesteuerten Freisetzung" bezeichnet. Die gesteuerte Freisetzung ist eine besonders nützliche Eigenschaft auf Gebieten wie den pharmazeutischen Mitteln, bei denen von Gelatinekapseln Gebrauch gemacht wurde. Eine jüngere Entwicklung ist die Verwendung von Mikrokugeln, insbesondere derjenigen, die durch Lösungsmittelverdampfung hergestellt werden. In diesem Fall werden die aktive Substanz und das mikrokugelbildende Material in einer Flüssigkeit gelöst oder dispergiert, gewöhnlich in einer organischen Flüssigkeit, die dann in einer Flüssigkeit dispergiert wird, mit der die organische Flüssigkeit nicht mischbar ist (üblicherweise wird Wasser verwendet), wonach die organische Flüssigkeit zur Gewinnnung der zurückbleibenden Mikrokugeln durch Verdampfen entfernt wird.
Das Verfahren ist von Bissery und Mitarbeitern in einem Artikel beschrieben worden, der auf dem "3rd Congress of the International Technology of Pharmacy" (Assoc. Pharm. Galenique Ind. 1983, Vol. 3, S. 233-9) ausgegeben wurde. Dieser Artikel beschreibt die Anwendung des Verfahrens auf eine Anzahl von Polymeren, einschließlich Poly(β-hydroxybutyrat). Dieses Polymer wird in einer weiteren Veröffentlichung von Bissery im Zusammenhang mit dem Antikrebsmittel CCNU beschrieben (Kapitel 4 aus "Microspheres and Drug Therapy: Pharmaceutical, Immunological and Medical Aspects"; ed. Davis, Illum, McVie und Tomlinson, Elsevier 1984, S. 217 - 227).
Es wurde von Bissery beobachtet, daß die Oberfläche einer Poly(β-hydroxybutyrat)-Mikrokugel (nachstehend als "PHB" bezeichnet) viele makroskopische Oberflächenporen aufweist. Dies trägt unzweifelhaft zu der Tatsache bei, daß die PHB- Mikrokugeln die darin eingekapselten aktiven Substanzen sehr schnell freisetzen; die Freisetzungsgeschwindigkeiten, die von Bissery in der zweiten oben genannten Veröffentlichung angegeben wurden, sind sehr hoch. Diese Freisetzungsgeschwindigkeit ist jedoch nicht für die ganze Bandbreite der aktiven Substanzen geeignet, wodurch die Anwendbarkeit des PHB eingeschränkt wird. Von Brophy et al. (J. Pharm., 1986, vol. 29, no. 2,3, S. 223 - 231) wurde beobachtet, daß der Ersatz des PHB durch ein Copolymer, das PHB und Polyhydroxyvalerat umfaßt, die Freisetzung von Arzneimitteln aus Mikroteilchen, die mit L(-)-Polymilchsäure überzogen sein können, vermindert.
Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, Mikrokugeln herzustellen, die PHB enthalten, wobei die Freisetzungsgeschwindigkeit in vorhersagbarer Weise verändert werden kann. Erfindungsgemäß werden Mikrokugeln zur Verfügung gestellt, die ein Hydroxybutyratpolymer und eine aktive Substanz enthalten, wobei das Hydroxybutyratpolymer ein Copolymer aus 3-Hydroxybuttersäure und 3-Hydroxyvaleriansäure umfaßt, welche Mikrokugeln dadurch gekennzeichnet sind, daß sie einen Kern umfassen, und daß der Kern in einer Haut aus einem Hydroxybutyratpolymer enthalten ist, wobei der Kern und die Haut von verschiedener Porosität sind.
PHB, manchmal in der Literatur auch als Poly(3- Hydroxybuttersäure) bekannt, ist ein thermoplastisches Polymer, das von vielen Organismen angereichert wird. Die europäischen Patente 15669 und 46344 beschreiben typische Verfahren zur Herstellung von PHB. Die Herstellung von Hydroxybutyrat/Hxdroxyvalerat-Copolymeren wird zum Beispiel von Wallen und Mitarbeitern in "Environmental Science and Technology" 8 (1974), 576-9, beschrieben.
Es ist ein besonderes Merkmal der erfindungsgemäßen Mikrokugeln, daß sie im Gegensatz zu den in der Technik bekannten Mikrokugeln eine Haut aufweisen, das heißt eine dünne Oberflächenschicht mit einer von der Hauptmasse der Mikrokugeln unterschiedlichen Struktur. Die Haut ist im wesentlichen über die ganze Oberfläche der Mikrokugeln kontinuierlich verteilt. Es ist jedoch erlaubt, daß sich darin Poren befinden können, die Öffnungen auf der Oberfläche der Haut bilden können. Die Haut kann tatsächlich zwischen im wesentlichen vollständig porenfrei und ziemlich hochporös (wobei die Porenenden bis zu ungefähr 50% der gesamten Hautoberfläche bedecken) schwanken. Es ist die Kombination der Natur der Haut mit der des Inneren der Mikrokugel und deren Empfindlichkeit für steuerbare Veränderungen, die den erfindungsgemäßen Mikrokugeln einzigartige Vorteile gegenüber den in der Technik Bekannten verleihen.
Die gesteuerten Freisetzungseigenschaften der erfindungsgemäßen Mikrokugeln können entweder über die Steuerung der Natur der Haut oder über die Steuerung der Natur des Inneren der Mikrokugeln verändert werden. Die Natur der Haut kann durch Änderung des Hydroxyvaleriangehaltes des Polymers verändert werden. Dies kann entweder durch die Veränderung des Hydroxyvaleriangehaltes des Copolymers selbst oder durch Mischen des Copolymers mit einer Menge des PHB- Homopolymers geschehen. Es wurde beobachtet, daß, wenn der Valeratgehalt steigt, die Porosität der Haut abnimmt. Bei hohen Valeratgehalten tritt überhaupt keine Porosität der Haut mehr auf und aktive Substanzen können nur mittels Diffusion durch das Matrixpolymer entweichen.
Andere Faktoren, wie die Temperatur der Verdampfung des Lösungsmittels, die Art des Lösungsmittels und die Polymerkonzentration in der organischen Phase zeigen eine bestimmte Wirkung auf die Porosität und die Dicke der Haut, aber sie üben eine Wirkung aus, die relativ klein ist im Vergleich zu derjenigen, die durch die Änderung des Hydroxyvaleratgehaltes hervorgerufen wird.
Das Innere der Mikrokugeln kann auf vielerlei Arten verändert werden, aber sie beinhalten alle den gemeinsamen Faktor der Veränderung der inneren Porosität der Mikrokugeln. Eine Art, dies zu bewerkstelligen, ist die Zugabe von amphipatischen Material zum Copolymer. Es wurde beobachtet, daß die aus reinem Copolymer hergestellten Mikrokugeln feste, im wesentlichen nichtporöse Kugeln sind. Die Zugabe von amphipathischem Material, das heißt ein Material, das eine Affinität für beide Phasen eines Zweiphasensystems aus Öl/Wasser aufweist, vergrößert jedoch die Porosität. Das amphipathische Material kann zum Beispiel ein im Handel erhältliches oberflächenaktives Mittel oder eine Anzahl solcher oberflächenaktiver Mittel sein. Es wurde gefunden, daß Copolymere verschiedener Herkunft bereits ein natürliches amphipathisches Material, dessen Natur gegenwärtig noch unklar ist, enthalten, die aber an Stelle der Zugabe eines amphipathischen Materials verwendet werden können. Um die Porosität in Copolymeren dieses Typs zu vermindern, werden die Copolymeren deshalb bis auf ein erforderlichen Naß gereinigt.
Ein weiteres Verfahren zur Veränderung des Inneren besteht in der Anwendung der Doppelemulsionstechnik. Dies ist ein gut bekanntes Verfahren und schließt die stabile Emulgierung einer ersten Flüssigkeit in einer zweiten Flüssigkeit, mit der die erste Flüssigkeit nicht verträglich ist, ein, gefolgt von der stabilen Emulgierung der entstandenen Emulsion in einer dritten Flüssigkeit, mit der die zweite Flüssigkeit nicht verträglich ist. Üblicherweise sind die erste und die dritte Flüssigkeiten wäßrig und die zweite Flüssigkeit besteht aus einem Polymer oder einem Polymervorläufer, so daß als Endergebnis eine Dispersion von Polymermikrokugeln vorliegt, die eine innere Struktur aufweisen, die im allgemeinen in Abhängigkeit von der Natur des Polymers diskrete Zellen oder eine kontinuierliche Porosität umfaßt. Erfindungsgemäß kann die Emulgierung einer wäßrigen Flüssigkeit in einer Lösung des Copolymers in einem geeigneten Lösungsmittel ohne weiteres den gewünschten Grad an Porosität ergeben. Die innere wäßrige Phase kann durch irgendeine in der Technik bekannte Maßnahme, zum Beispiel durch ein oberflächenaktives Mittel, stabilisiert werden. Es ist ein Merkmal einiger Copolymere, die ein natürliches amphipathisches Material des oben beschriebenen Typs enthalten, daß die Stabilisierung der inneren wäßrigen Phase alleine durch dieses Mittel, ohne die weitere Zugabe eines oberflächenaktiven Mittels erreicht wird.
Als aktive Substanz kann jede geeignete aktive Substanz erfindungsgemäß verwendet werden. Es kann zum Beispiel ein pharmazeutisches Mittel, ein Herbizid, ein Insektizid oder ein Fungizid sein. Wegen der (vorstehend beschriebenen) Fähigkeit die Oberflächenmorphologie zu verändern und demzufolge die Freisetzungscharakteristiken der erfindungsgemäßen Mikrokugeln, kann ein außergewöhnlich weiter Bereich aktiver Substanzen verwendet werden. Es ist natürlich gestattet, mehr als eine Substanz in einer einzigen Mikrokugel einzuarbeiten. Der aktive Inhaltsstoff kann direkt in das Copolymer eingearbeitet werden, oder in Form einer Lösung oder in Form einer Dispersion. Er kann sich innerhalb der Zellen oder Poren, der Polymermatrix, oder in beidem befinden.
Die erfindungsgemäßen Mikrokugeln können mittels aller in der Technik bekannter Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung solcher Mikrokugeln mit geeigneter Haut und geeigneter innerer Struktur geeignet sind. Zum Beispiel können sie durch ein Lösungsmittelverdampfungsverfahren hergestellt werden, das in der vorstehend erwähnten Veröffentlichung von Bissery beschrieben ist. Ein alternatives Verfahren ist das vorstehend beschriebene Doppelemulsionsverfahren. Ein drittes Verfahren ist in einer anhängigen australischen Patentanmeldung vom gleichen Anmelder beschrieben, wobei eine Copolymerlösung zu einer kontinuierlichen Phase hinzugefügt wird, die den aktiven Inhaltsstoff enthält.
Die Erfindung wird ferner durch die folgenden Beispiele erläutert, in denen alle Teile durch das Gewicht ausgedrückt sind.

Beispiel 1

Herstellung von Mikrokugeln, die ein Pestizid enthalten.
1 Teil eines Hydroxybutyrat/Hydroxyvalerat-Copolymers (19 Gewichts-% Valeratanteil) und 0,25 Teile des Pestizids "Chlorpyrifos" (Warenzeichen) wurden in 30 Teilen Chloroform gelöst. Diese Mischung wurde zu einer gerührten, erhitzten (35ºC) wäßrigen Lösung (0,27%) eines zu einem Grad von 82% hydrolysierten Polyvinylacetats, dessen 4%ige wäßrige Lösung bei 20ºC eine Viskosität von 9,0 cps aufwies, hinzugegeben. Die so gebildete Emulsion wurde bei 250 rpm gerührt und 3 Stunden bei 55ºC gehalten, bis das Chloroform Vollständig verdampft war. Nach dem Waschen, Filtrieren, und Trocknen wurden weiße Mikrokugeln mit einem Durchmestser von 100 bis 500 um erhalten.
Untersuchungen mittels eines Rasterelektronenmikroskops bei einer Vergrößerung x 700 zeigten eine im wesentlichen porenfreie Haut, und aufgeschnittene Mikrokugeln zeigten ein hochporöses Inneres (ungefähr 40 Volumen-% kugelförmige Poren, wobei der mittlere Porendurchmesser bei ungefähr 15 um lag). Röntgenfluoreszenz zeigte die Anwesenheit des Pestizids innerhalb der Polymermatrix.

Beispiel 2

Ein Beispiel, das die Wirkung der Erhöhung des Gehaltes an Hydroxyvalerat im Copolymer aufzeigt.
Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei eine gleiche- Menge eines Copolymers, das 27 Gewichts-% Hydroxyvalerat enthielt, ersetzt bzw. ausgetauscht wurde. Das Innere der aus diesem Copolymer hergestellten Mikrokugeln wies ungefähr 70 Volumen-% Poren mit einer mittleren Porengröße von ungefähr 5 um auf. Die Haut auf den Mikrokugeln war im wesentlichen porenfrei.

Beispiel 3

Ein Beispiel, das die Wirkung der Entfernung des natürlich vorkommenden amphipathischen Materials aufzeigt.
Beispiel 1 wurde mit dem zusätzlichen Schritt wiederholt, daß das Copolymer vor der Herstellung der Mikrokugeln durch zweifaches Ausfällen aus einer Chloroformlösung mittels Methanols gereinigt wurde.
Die erhaltenen Mikrokugeln wiesen eine glatte Haut auf (keine Poren) und besaßen eine Porosität von 15%, wobei die Poren kugelförmig waren und eine mittlere Größe von 2 um aufwiesen.

Claims

1. Mikrokugeln, die ein Hydroxybutyratpolymer und eine aktive Substanz enthalten, wobei das Hydroxybutyratpolymer ein Copolymer aus 3-Hydroxybuttersäure und 3-Hydroxyvaleriansäure umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikrokugeln einen Kern umfassen und daß der Kern innerhalb einer Haut aus einem Hydroxybutyratpolymer enthalten ist, wobei der Kern und die Haut von verschiedener Porosität sind.

2. Mikrokugeln gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberflächenporosität der Haut zwischen 0 bis 50% liegt, definiert als Gesamtoberfläche der Poren an der Oberfläche der Mikrokugel und ausgedrückt in Prozent der Gesamtoberfläche der Mikrokugel.

3. Mikrokugeln gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern porös ist.

4. Verfahren zur Herstellung einer Mikrokugel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 mit einem in einer Haut enthaltenen Kern, wobei die Mikrokugel aus einem Hydroxybutyratpolymer und einer aktiven Substanz hergestellt ist und das Hydroxybutyratpolymer ein Copolymer aus 3-Hydroxybuttersäure und 3-Hydroxyvaleriansäure umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberflächenporosität der Haut durch Steuerung der Menge der 3-Hydroxyvaleriansäure-Einheiten im Hydroxybutyratpolymer geregelt wird.

5. Verfahren zur Herstellung einer Mikrokugel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 mit einem in einer Haut enthaltenen Kern, wobei die Mikrokugel aus einem Hydroxybutyratpolymer und einer aktiven Substanz hergestellt ist und das Hydroxybutyratpolymer ein Copolymer aus 3-Hydroxybuttersäure und 3-Hydroxyvaleriansäure umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die Porosität des Kerns durch die Verwendung eines amphipathischen Materials gesteuert wird.

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das amphiphatische Material ein Oberflächenaktives Mittel umfaßt.

7. Verfahren zur Herstellung einer Mikrokugel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 mit einem in einer Haut enthaltenen Kern, wobei die Mikrokugel aus einem Hydroxybutyratpolymer und einer aktiven Substanz hergestellt ist und das Hydroxybutyratpolymer ein Copolymer aus 3-Hydroxybuttersäure und 3-Hydroxyvaleriansäure umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die Porosität des Kerns durch die Anwendung eines Doppelemulsions-Vefahrens gesteuert wird.

8. Mikrokugeln gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder welche nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 7 erhältlich sind, welche eine aktive, aus ihnen freisetzbare Substanz enthalten.

9. Mikrokugeln gemäß Anspruch 8, welche ein Herbizid, Insektizid oder Fungizid enthalten.

10. Verfahren zur Verabreichung einer aktiven Substanz an einem gewünschten Ort, wobei das Verfahren die Freisetzung einer aktiven Substanz aus einer Mikrokugel gemäß Anspruch 8 oder 9 umfaßt, und das Verfahren nicht zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers mittels Chirurgie oder Therapie und nicht als ein auf den menschlichen oder tierischen Körper angewendetes diagnostisches Verfahren dient.

11. Verwendung von Mikrokugeln gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder solchen, die durch ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 7 erhältlich sind, als Mittel zur gesteuerten Freisetzung von aktiven Substanzen bei der Herstellung von pharmazeutischen Mitteln.

12. Verfahren zur Anwendung von Mikrokugeln gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 in einem Verfahren zur Herstellung eines Verabreichungsmittels für die aktive Substanz.