DE60120124T2

DE60120124T2 - Verfahren zur herstellung von kolloidalen partikeln in form von nanokapseln

Info

Publication number: DE60120124T2
Application number: DE60120124T
Authority: DE
Inventors: Imed Montasser; Hatem Fessi; Stephanie Briancon; Joseph Lieto
Original assignee: Universite Claude Bernard Lyon 1 UCBL
Current assignee: Universite Claude Bernard Lyon 1 UCBL
Priority date: 2000-03-10
Filing date: 2001-03-02
Publication date: 2007-01-04
Anticipated expiration: 2021-03-03
Also published as: ES2265415T3; ATE327823T1; US7348031B2; AU2001240754A1; FR2806005A1; US20030059473A1; WO2001068235A1; DE60120124D1; KR100719194B1; JP2003526503A; EP1263525B1; FR2806005B1; EP1263525A1; KR20030003691A

Description

Die Erfindung hat ein neues Verfahren zur Herstellung von kolloidalen Partikeln in Form von Nanokapseln durch Grenzflächenpolykondensation zum Gegenstand.
Die Vektorisierung von Wirkstoffen ist eine Technik, die einen beträchtlichen Umfang angenommen hat und Gegenstand zahlreicher Forschungen der letzten Jahre war, die zur Konzeption verschiedener Formen kolloidaler Partikel geführt haben, die ein Wirkmolekül und einen Träger verbinden. Die Verwendung von Medikamentvektoren hat den vorteilhaften Effekt, auf Verfahren zur Verteilung des Wirkstoffs im Organismus einzuwirken und dessen Effizienz zu vergrößern. Das in ein Trägermaterial einverleibte Wirkmolekül kann spezifisch zum zu behandelnden Ziel gerichtet sein, wo seine Konzentration dann lokal erhöht wird. Die Effizienz wird so verstärkt unter Verminderung der notwendigen Dosen und damit auch der Risiken von Nebenwirkungen durch Durchdringung anderer Organe.
Die Zuordnung von dem Trägermaterial zu dem Wirkstoff kann auf verschiedene Weise in Abhängigkeit vom Typ von Partikeln und der gewünschten Wirkung geschehen. Das Wirkmolekül wird gelöst, dispergiert oder verkapselt in dem Partikel oder dann kann es adsorbiert oder fixiert werden an der Oberfläche des Partikels. Im ersten Fall geschieht die Freisetzung des Wirkstoffs durch Lösen des Polymers, das den Partikel oder seine Membran bildet, oder durch Diffusion durch letztere. Die Natur und Struktur des Polymernetzwerks und insbesondere seine Porosität spielt dann eine fundamentale Rolle. Im Fall einer Bindung an die Oberfläche muß diese reversibel sein, um den Wirkstoff bei dem zu behandelnden Ziel freizusetzen. Es ist auch interessant, die Natur des verwendeten Polymers zu modifizieren, um die Charakteristika wie Porosität, Bioabbaubarkeit, Überführungseigenschaften sowie Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs variieren zu lassen.
Die Herstellungsverfahren von kolloidalen Vektoren sind unterschiedlich, wobei jedes unter ihnen die Verwendung von speziellen Reagenzien erlaubt und zu einem vorgegebenen Partikeltyp führt.
Die Verfahren, die auf eine Polymerisation in Lösung zurückgreifen, verwenden hauptsächlich zwei Monomertypen: die Acrylsäurederivate und die Alkylcyanoacrylate. Die Patente BE-A-808034, BE-A-839478 beschreiben die Bildung von submikronischen Partikeln durch die Micellenpolymerisation eines Acrylsäurederivats, z.B. von Methylacrylat oder von Butylacrylat oder eines Gemischs von mehreren Monomeren, um ein Methylacrylatpolymer herzustellen. Die Polymerisationsreaktion geschieht in wäßriger Phase in Gegenwart eines chemischen Radikalstarters unter Rühren bei einer Temperatur nahe 90° C. Das Starten kann auch z.B. durch Gammabestrahlung geschehen. Die erhaltenen Partikel sind kugelförmig mit einem Umfang zwischen 200 und 500 nm. Sie können als Medikamentvektor durch Fixierung an deren Oberfläche von verschiedenen pharmakologisch wirksamen Molekülen verwendet werden. Obwohl deren Formulierung stabil und reproduzierbar ist, bildet diese Stabilität einen der Hauptnachteile dieses Partikeltyps. Die Mehrheit der Acrylpolymere weist daher eine sehr schwache Bioabbaubarkeit, manchmal sogar keine Bioabbaubarkeit auf, wovon die Möglichkeit einer Ansammlung des Materials in den Geweben kommt.
Die Anmeldung EP 007895 beschreibt die Bildung von Nanopartikeln, die erhalten werden durch Polymerisation eines Alkylcyanoacrylats und welches eine biologisch aktive Substanz enthält. In diesem Verfahren wird das Monomer zu einer wässrigen Phase zugegeben, die ein Tensid enthält, unter kräftigem Rühren. Die anionische Polymerisation, eingeleitet durch Hydroxylionen von der wäßrigen Phase, findet bei Umgebungstemperatur statt. Der pH-Wert der Lösung regelt die Polymerisationsgeschwindigkeit und muß gering sein (zwischen 2 und 3), um die Bildung der Partikel zu optimieren. Der Wirkstoff wird allgemein während der Polymerisation eingeführt, um den Partikeln einverleibt zu werden, außer wenn es ein Risiko gibt, im sauren Milieu abgebaut zu werden. Er muß dann an der Oberfläche nach Bildung der Partikel adsorbiert werden. Die Polymere auf Alkylcyanoacrylatbasis sind schnell bioabbaubar, aber die Toxizität der Abbauprodukte, welche nicht vernachlässigbar ist, kann die Verwendung davon begrenzen.
Die Anmeldungen FR-A-2 504 408 und FR-A-2 515 960 zeigen ein Verfahren zur Bildung von Nanokapseln auf Basis von Alkylcyanoacrylat, in welchem das Cyanoacrylatmonomer gelöst wird in einem Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist und ein Öl enthält. Diese Lösung wird in eine wäßrige Phase unter Rühren eingeführt. Die Diffusion des organischen Lösungsmittels geschieht gleichzeitig mit der Polymerisation des Monomers an der Grenzfläche Öl/Wasser. Die Nanokapseln haben einen mittleren Durchmesser zwischen 200 und 300 nm mit einer sehr geringen Wanddicke von einigen Nanometern gemäß ALKHUOURI et Coll, Pharm. Acta Helv, 61, 274-281, 1986.
WO-A-94 15590 beschreibt ein Verfahren zum Erhalt von Nanokapseln.
Das Verfahren gemäß der Erfindung erlaubt den Erhalt von Nanokapseln auf Basis von Polymeren, die neu in dieser Anwendung zugeordnet werden durch eine Grenzflächenpolykondensationstechnik zweier Monomere. Unter einem vorteilhaften Gesichtspunkt haben diese Nanokapseln einen mittleren Durchmesser unter 600 nm, insbesondere zwischen 50 und 600 nm.
Die Erfindung hat daher ein Verfahren zur Herstellung von dispergierbaren kolloidalen Systemen in Form von Nanokapseln zur Aufgabe, deren Wand aus einem Polymer besteht, das durch Polykondensation von zwei Monomeren α und β erhalten wird, und deren Kern aus einer Substanz B besteht, dadurch gekennzeichnet, daß:

(1) eine erste Flüssigphase zubereitet wird, die aus einer Lösung des Monomers α in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln besteht und die mindestens einen oberflächenaktiven Stoff sowie die Substanz B in Lösung oder in Suspension enthält,
(2) eine zweite Flüssigphase zubereitet wird, die aus einem Nicht-Lösungsmittel oder einem Gemisch aus Nicht-Lösungsmitteln des Monomers α und der Substanz B besteht, enthaltend das Monomer β und mindestens einen oberflächenaktiven Stoff, wobei das Lösungsmittel oder das Gemisch aus Lösungsmitteln der ersten Phase in jeglichem Verhältnis mit dem Nicht-Lösungsmittel oder dem Gemisch aus Nicht-Lösungsmitteln der zweiten Phase mischbar ist und die Konzentration des Monomers β in Bezug auf die Konzentration des Monomers α eine mindestens um das Fünffach größere Molzahl aufweist,
(3) bei mäßigem Rühren die erste Phase der zweiten Phase derart beigemengt wird, daß eine kolloidale Suspension von Nanokapseln erhalten wird, wobei das Rühren bis zur vollständigen Polymerisation der Monomere α und β aufrechterhalten wird,
(4) falls gewünscht, das Lösungsmittel oder das Gemisch aus Lösungsmitteln und das Nicht-Lösungsmittel oder das Gemisch aus Nicht- Lösungsmitteln derart vollständig oder teilweise so entfernt wird, daß eine kolloidale Suspension in Form von Nanokapseln in der gewünschten Konzentration erhalten wird.

Bei Schritt (4) kann man auch, wenn man wünscht, ein Pulver von Nanokapseln erhalten, indem man eine Trocknungstechnik (Zerstäubung, Lyophilisierung) nach Hinzufügung von stabilisierenden Substanzen, wie Zucker, Lactose, Glucose usw. einsetzt.
Anders als bei den oben beschriebenen Verfahren sind die zwei Monomere von Anfang an eingesetzt in den zwei Phasen und nicht aufeinander folgend nach dem Erhalt einer stabilen Nanoemulsion in der ersten Phase.
Da das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch der ersten Phase in allen Anteilen mit Nichtlösungsmitteln oder Nicht-Lösungsmittelgemisch der zweiten Phase mischbar ist, zieht seine Diffusion zur zweiten Phase bei dem Einspritzen die augenblickliche Bildung von Öltröpfchen mit einem mittleren Durchmesser unter 300 nm mit sich. Gleichzeitig diffundiert das β-Monomer zur ersten Phase und die Polykondensatiosreaktion findet an der Grenzfläche Öl/Wasser unter Bildung der Membran der Nanokapseln statt.
Die Bildung der Tropfen und der Beginn der Polykondensation finden gleichzeitig statt. Die Polymerisation ist nicht frei, sie findet effektiv an der Grenzfläche Öl/Wasser statt und die gebildeten Partikel sind vom Typ Kapseln. Die Originalität des Verfahrens gemäß der Erfindung liegt in der Tatsache, daß die beiden anfänglich in jeder der Phasen vorliegenden Monomere an der Grenzfläche der Tröpfchen ab der Bildung von diesen letzteren reagieren und dies trotz dem geringen Umfang der Dispersion. Es ist daher nicht notwendig, ein Verfahren zweier aufeinander folgenden Phasen durchzuführen, das die Erzeugung der Emulsion zu einem ersten Zeitpunkt gefolgt von der Zugabe des zweiten Monomers umfaßt, um die Polymerisation zu starten.
Im Verhältnis zu einer Emulsionspolymerisation, die häufig eine lange Methodik und schwer durchzuführende Methodik erfordert, weist das Verfahren gemäß der Erfindung daher den Vorteil einer großen Einfachheit auf und erfordert weder die Gegenwart eines Polymerisationsstarters noch eine spezielle Vorrichtung, um die Emulsion zu erzeugen.
Die Bildung der Partikel ist augenblicklich. Hingegen findet die Polymerisationsreaktion mit einer Kinetik statt, die von der chemischen Natur und Konzentration der beiden Monomere in den beiden Phasen abhängt.
Das Lösungsmittel oder das Lösungsmittelgemisch der ersten Phase ist vorteilhaft ein organisches Lösungsmittel oder Gemisch organischer Lösungsmittel der Art, daß die erste Phase die organische Phase bilden wird und das Nichtlösungsmittel oder das Gemisch von Nichtlösungsmitteln der zweiten Phase die wäßrige Phase bilden wird.
Gemäß einem anderen Gesichtspunkt des Verfahrens gemäß der Erfindung kann man auch zwei organische oder zwei wäßrige Phasen in dem Maße verwenden, wie die Löslichkeitsbedingungen des Monomers α in dem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch der ersten Phase und Unlöslichkeitsbedingungen des Monomers α in dem Nichtlösungsmittel oder Nichtlösungsmittelgemisch der zweiten Phase, die Mischbarkeitsbedingungen des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs der ersten Phase und des Nichtlösungsmittels oder Nichtlösungsmittelgemischs der zweiten Phase sowie deren Nichtreaktivität mit den Monomeren erfüllt sind.
In dem Maße, wie es nicht reaktiv mit dem α -Monomer ist, kann das Lösungsmittel z.B. ein organisches, vorzugsweise flüchtiges Lösungsmittel sein, gewählt unter einem Niederketon (Aceton, Methylethylketon, usw....), einem leichten Kohlenwasserstoff oder einem Gemisch leichter Kohlenwasserstoffe (Hexan usw....), einem leichten chlorierten Kohlenwasserstoff (Chloroform, Methylchlorid), anderen gewöhnlichen Lösungsmitteln (Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran, usw....) und deren Gemischen.
In dem Maße, wie die Bedingungen von Löslichkeit, Unlöslichkeit, Mischbarkeit und Nichtreaktivität mit den Monomeren erfüllt sind, kann das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch der ersten Phase 10–90 % des Endgemischs, vorzugsweise 20–60 % des Endgemischs, noch bevorzugter 25–50 % des Endgemischs bilden.
Das Nichtlösungsmittel oder Nichtlösungsmittelgemisch, in dem Maße, wie es nicht reaktiv ist mit dem β-Monomer und es mischbar ist in allen Anteilen mit Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen der ersten Phase, kann z.B. Wasser oder eine wäßrige Lösung oder jedes andere flüssige organische Lösungsmittel sein, das die oben genannten Bedingungen erfüllt.
Vorteilhaft liegt die Konzentration des Monomers α in dem Lösungsmittel oder dem Gemisch aus Lösungsmitteln der ersten Phase zwischen 0,01 und 20 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 Gew.-% und bevorzugter zwischen 0,2 und 5 Gew.-%. Die Konzentration des Monomers β in dem Nicht-Lösungsmittel oder dem Gemisch aus Nicht-Lösungsmitteln der zweiten Phase kann auch zwischen 0,05 und 50 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,5 und 40 Gew.-% und am Bevorzugtesten zwischen 1 und 25 Gew.-% liegen.
Unter einem bevorzugten Gesichtspunkt wird das Monomer α aus Säuredichloriden und Diisocyanaten ausgewählt. Besonders bevorzugte α-Monomere sind Terephthaloylchlorid, Sebacoylchlorid, Toluylen-2,4-Diisocyanat und Hexamethylendiisocyanat.
Gemäß einem anderen bevorzugten Aspekt der Erfindung ist das Monomer α ein Diamin, z.B. Diethylentriamin, Diethylendiamin oder Hexamethylendiamin oder ein Glycolderivat.
Unter einem vorteilhaften Gesichtspunkt ist die Konzentration des β-Monomers im Verhältnis zu jener des α-Monomers, vorzugsweise im Überschuß von wenigstens fünfmal der Molzahl.
In überraschender Weise hat man daher gefunden, daß diese Bedingungen den Nanokapseln eine große Stabilität verleihen und es ermöglichen, unter Erhöhung der Konzentration an α-Monomeren, die Dicke der Membran der Nanokapseln wie gewünscht zu vergrößern, was zu einer Vergrößerung des mittleren Durchmessers der Nanokapseln führt. Wie dies die Tabelle hierunter zeigt und wissend, daß die Verhältnisse graduell sind, kann diese Vergrößerung des mittleren Durchmessers ausgedrückt werden durch eine Vergrößerung der Dicke der Membran der Nanokapseln.
Eine Hypothese in dieser Hinsicht ist, daß die Polymerisation beginnt auf der Ebene der Membran der Nanokapseln aufzutreten, während bei den im Stand der Technik beschriebenen Verfahren die Polymerisation nach Bildung einer ersten feinen Polymermembran anhält.
Das Verfahren gemäß der Erfindung erlaubt es vorteilhaft, gemäß den eingesetzten Monomeren und der Dicke der Polymermembran, Nanokapseln mit einer kontrollierten Bioabbaubarkeit zu erhalten, sogar, wenn gewünscht, Nanokapseln mit einer nicht bioabbaubaren und unlöslichen Membran, welche eine Aufbewahrung eines Wirkstoffs bilden können, dessen Freisetzung lediglich durch Diffusion durch die Polymermembran geschieht.
Die Substanz B kann irgendeine in dem gewählten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch lösliche oder dispersible Substanz sein. Insbesondere kann die Substanz B ein pflanzliches oder mineralisches Öl oder jede ölige Substanz sein, z.B. Olivenöl, Benzylbenzoat, Isopropylmirystat, Fettsäureglyzeride oder Bittermandelöl.
Die Substanz B kann auch eine biologisch aktive Substanz sein, z.B. ein Molekül, das verwendbar ist als Medikamentwirkstoff oder als Vorläufer eines Medikamentwirkstoffs oder ein Kontrastmittel oder ein biologisches Reagenz.
Die Substanz B kann auch ein Pigment, eine Tinte, ein Gleitmittel oder ein Oberflächenbehandlungsmittel sein.
Man kann auch als Substanz B ein Gemisch der obigen Substanzen verwenden, z.B. ein Öl, das eines oder mehrere dieser Substanzen in Lösung oder in Suspension enthält.
Die verwendeten Tenside können natürliche Tenside oder ionische, nicht ionische oder amphotere synthetische Tenside sein.
In jeder der Phasen liegt das Tensid oder Tensidgemisch im Verhältnis von 0,01–10 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 1 Gew. % vor.
Als ionisches Tensid wird man z.B. Natriumlaurylsulfat verwenden.
Als nicht ionisches Tensid und gemäß der Phase, in welcher sie eingesetzt werden, wird man vorzugsweise Tenside verwenden, deren Hydrophil-/Lipophil-Gleichgewicht (englisch "HLB": hydrophilic-/lipophilic-balance) hoch ist, wie z.B. Derivate von Sorbitan, die polyoxyethylenisiert sind (vom Typ Tween^®), Co-Polymere von Ethylenoxid und Propylen (vom Typ Pluronic^®) oder Äther von Fettalkoholen und Polyoxyethylenglycol oder andernfalls Tenside, deren Hydrophil-/Lipophil-Bilanz niedrig ist wie Sorbitanderivate (vom Typ Span^®).
Als amphoteres Tensid wird man z.B. Lecitin aus Eiern oder Soja oder seine gereinigten Derivate verwenden.
Gemäß einem bevorzugten Gesichtspunkt des Verfahrens ist die erste Phase eine organische und man verwendet als Tensid eines oder mehrere Tensid(e), die amphoter und/oder nichtionisch sind, vorzugsweise jene, deren Hydrophil-/Lipophil-Bilanz niedrig ist, unter ihnen die oben genannten.
Vorteilhaft ist die zweite Phase eine wäßrige Phase, in der man als Tensid eines oder mehrere ionische und/oder nichtionische Tenside) verwendet, vorzugsweise deren Hydrophil-/Lipophil-Bilanz hoch ist, unter ihnen die oben genannten.
Vorteilhaft ist die zweite Phase eine wäßrige Phase, in der man als Tensid eines oder mehrere ionische und/oder nichtionische Tenside) verwendet, vorzugsweise deren Hydrophil-/Lipophil-Gleichgewicht hoch ist, unter ihnen die oben genannten.
Die Reaktion findet bei Umgebungstemperatur unter moderatem Rühren statt. Die Polymerisationsdauer ist variabel und hängt von der Zusammensetzung von jeder der Phasen ab.
Das Rühren ist nicht unabdingbar für die Bildung von Nanokapseln, aber erlaubt es, die Präparation zu homogenisieren, insbesondere wenn man große Volumina verwendet.
Wenn die Polymerisation vollständig ist, können das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch sowie das Nichtlösungsmittel oder Nichtlösungsmittelgemisch von dem Endgemisch wenigstens teilweise durch Verdampfen unter vermindertem Druck oder durch ein geeignetes Trocknungsverfahren oder auch durch Tangentialultrafiltration entfernt werden, wobei es diese Technik auch ermöglicht, gegebenenfalls restliche Monomere zu entfernen.
Die erhaltenen Nanokapseln haben einen mittleren Durchmesser zwischen 50 und 600 nm, wobei deren Population monodispergiert ist. Die Nanokapseln können im wäßrigen Milieu aufbewahrt werden.
Das Verfahren gemäß der Erfindung ist verschiedenen Monomerpaaren angepaßt, um verschiedene Polymertypen gemäß der gewünschten Anwendung zu bilden, z.B. Polyamid, Polyharnstoffe, Polyurethan, Polyester, Polycarbonat, Polysulfonat, Polysulfonamid, usw.
Die breite Wahl der Paare der Monomere erlaubt es, Nanokapseln mit kontrollierter Bioabbaubarkeit zu haben (gemäß der Dicke der Membran und der Natur des gewählten Paares), was der Stand der Technik nicht bieten kann.
Gemäß den Monomeren und entgegen dem Stand der Technik kann man eine nicht bioabbaubare und unlösliche Membran erhalten und man erhält auch eine Aufbewahrung des Wirkstoffs, dessen Freisetzung lediglich durch Diffusion durch die Polymermembran geschieht.
Die Wahl der verschiedenen Polymertypen erlaubt es, die gebildeten Partikel für sehr variable Anwendungen auf zahlreichen gewerblichen Gebieten und insbesondere in der Human- und Veterinärmedizin, Kosmetik, Chemie, Agrochemie usw. zu benutzen.
Die Erfindung wird nicht begrenzend durch die nachfolgenden Beispiele veranschaulicht:
Beispiel 1: Herstellung von Polyamidnanokapseln
Man stellt eine organische Lösung her, indem man 20 ml Aceton, 100 mg Terephtaloylchlorid, 200 mg Miglyol^® 812 Öl (neutrales Öl, gebildet aus einem Gemisch von C₈-C₁₀ Fettsäure Triglycerin) und 40 mg Lecitin (Lipoid^® S75).
Man stellt eine wäßrige Phase her, indem man in 40 ml Wasser 500 mg Diethylentriamin und 60 mg Pluronic^® F68 (gemischtes Polymer von Ethylenoxid und Propylenglycol) löst. Man spritzt die organische Phase in die wäßrige Phase ein, die Nanokapseln bilden sich augenblicklich. Man hält ein moderates Magnetrühren (500 r.p.m.), bis zum Polymerisationsende. Schließlich entfernt man das organische Lösungsmittel und einen Teil des Wassers durch Verdampfung. Der mittlere Durchmesser der Nanokapseln, gemessen mit Hilfe eines Laserstrahlgranulometers (COULTER^® LS 230) ist 300 nm.
Beispiel 2:
Man verfährt wie in Beispiel 1, aber unter Ersetzen des Diethylentriamins durch Diethylendiamin. Man erhält Nanokapseln mit einem mittleren Durchmesser von 285 nm.
Beispiel 3:
Man verfährt wie in Beispiel 1, aber unter Ersetzen der 500 mg Diethylentriamin durch 500 mg Hexamethylendiamin. Man erhält Nanokapseln mit einem mittleren Durchmesser von 500 nm.
Beispiel 4:
Man verfährt wie in Beispiel 1, aber unter Ersetzen der 100 mg Terephtaloylchlorid durch 100 mg Sebacoylchlorid. Man erhält Nanokapseln mit einem mittleren Durchmesser von 300 nm.
Beispiel 5:
Man verfährt wie in Beispiel 1, aber unter Vergrößern der Menge an Miglyol^® 812 auf 300 mg. Man erhält Nanokapseln mit einem mittleren Durchmesser von 415 nm.
Beispiel 6:
Man verfährt wie in Beispiel 1, aber unter Vergrößern der Menge an Terephtaloylchlorid auf 140 mg. Man erhält Nanokapseln mit einem mittleren Durchmesser von 440 nm.
Beispiel 7:
Man verfährt wie in Beispiel 1, aber unter Zugeben in die Acetonphase von 20 mg Span^®80. Man erhält Nanokapseln mit einem mittleren Durchmesser von 280 nm.
Beispiel 8:
Man verfährt wie in Beispiel 1, aber unter Zugeben in die Acetonphase von 30 mg Tween^®80. Man erhält Nanokapseln mit einem mittleren Durchmesser von 290 nm.
Beispiel 9:
Man verfährt wie in Beispiel 1, aber unter Ersetzen der 100 mg Terephtaloylchlorid mit 100 mg Toluylen-2,4-Diisocyanat. Man erhält Nanokapseln mit einem mittleren Durchmesser von 120 nm.
Beispiel 10:
Man verfährt wie in Beispiel 1, aber unter Ersetzen der 100 mg Terephtaloylchlorid mit 100 mg Hexamethylendiisocyanat. Die erhaltenen Nanokapseln haben einen mittleren Durchmesser von 118 nm.
Beispiel 11: Herstellung von Polyamidnanokapseln die Lidocain enthalten
Man stellt eine organische Lösung her, indem man in 20 ml Aceton 100 mg Terephtaloylchlorid, 40 mg Lidocain, gelöst in 200 mg Öl (Miglyol^® 812) und 40 mg Lecitin (Lipoid^® S75) löst.
Man stellt eine wäßrige Phase her, indem man in 40 ml Wasser 500 mg Diethylentriamin und 60 mg Pluronic^® F68 löst.
Man spritzt die organische Phase in die wäßrige Phase ein, die Nanokapseln bilden sich augenblicklich.
Man behält das Rühren bei bis zum Polykondensationsende. Schließlich entfernt das organische Lösungsmittel und einen Teil des Wassers durch Verdampfen. Die erhaltenen Nanokapseln haben einen mittleren Durchmesser von 318 nm.
Nach längerem Ruhen von mehreren Tagen verbleibt das weiße Aussehen mit bläulichem Glanz der Suspension und man beobachtet insbesondere weder Risse noch beträchtliche Variationen des Umfangs der Nanokapseln.
Beispiel 12: Herstellung von Polyamidnanokapseln die Progesteron enthalten
Man verfährt wie in Beispiel 9, aber unter Zugeben von 5 mg Progesteron in die organische Phase. Die erhaltenen Nanokapseln haben einen mittleren Durchmesser von 148 nm. Die Suspension bewahrt ihr Aussehen nach mehreren Tagen Lagerung.

Claims

Verfahren zur Herstellung von dispergierbaren kolloidalen Systemen in Form von Nanokapseln, deren Wand aus einem Polymer besteht, das durch Polykondensation von zwei Monomeren α und β erhalten wird, und deren Kern aus einer Substanz B besteht, dadurch gekennzeichnet, daß: (1) eine erste Flüssigphase zubereitet wird, die aus einer Lösung des Monomers α in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln besteht und die mindestens einen oberflächenaktiven Stoff sowie die Substanz B in Lösung oder in Suspension enthält, (2) eine zweite Flüssigphase zubereitet wird, die aus einem Nicht-Lösungsmittel oder einem Gemisch aus Nicht-Lösungsmitteln des Monomers α und der Substanz B besteht, enthaltend das Monomer β und mindestens einen oberflächenaktiven Stoff, wobei das Lösungsmittel oder das Gemisch aus Lösungsmitteln der ersten Phase in jeglichem Verhältnis mit dem Nicht-Lösungsmittel oder dem Gemisch aus Nicht-Lösungsmitteln der zweiten Phase mischbar ist und die Konzentration des Monomers β in Bezug auf die Konzentration des Monomers α eine mindestens um das Fünffach größere Molzahl aufweist, (3) bei mäßigem Rühren die erste Phase der zweiten Phase derart beigemengt wird, daß eine kolloidale Suspension von Nanokapseln erhalten wird, wobei das Rühren bis zur vollständigen Polymerisation der Monomere α und β aufrechterhalten wird, (4) falls gewünscht, das Lösungsmittel oder das Gemisch aus Lösungsmitteln und das Nicht-Lösungsmittel oder das Gemisch aus Nicht-Lösungsmitteln derart vollständig oder teilweise so entfernt wird, daß eine kolloidale Suspension in Form von Nanokapseln in der gewünschten Konzentration erhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel oder das Gemisch aus Lösungsmitteln der ersten Phase ein organisches Lösungsmittel oder ein Gemisch aus organischen Lösungsmitteln ist und das Nicht-Lösungsmittel oder das Gemisch aus Nicht-Lösungsmitteln der zweiten Phase eine wässerige Phase bilden.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Monomers α in dem Lösungsmittel oder dem Gemisch aus Lösungsmitteln der ersten Phase zwischen 0,01 und 20 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 Gew.-% und am Bevorzugtesten zwischen 0,2 und 5 Gew.-% liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Monomers β in dem Nicht-Lösungsmittel oder dem Gemisch aus Nicht-Lösungsmitteln der zweiten Phase zwischen 0,05 und 50 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,5 und 40 Gew.-% und am bevorzugtesten zwischen 1 und 25 Gew.-% liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Monomer α aus Säuredichloriden und Diisocyanaten ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Monomer β ein Diamin oder ein Glycolderivat ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz B ein Pflanzenöl oder Mineral oder eine beliebige ölige Substanz ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz B eine biologisch aktive Substanz ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz B ein Öl ist, das eine oder mehrere Substanzen enthält, die in Lösung oder in Suspension biologisch aktiv ist (sind).
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der oberflächenaktive Stoff oder das Gemisch aus oberflächenaktiven Stoffen in jeder Phase im Verhältnis von 0,01 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 1 Gew.-% vorhanden ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Phase eine organische Phase ist und als oberflächenaktiver Stoff mindestens ein amphoterer und/oder nicht-ionischer oberflächenaktiver Stoff verwendet wird, der vorzugsweise einen niedrigen HLB-Wert aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Phase eine wässerige Phase ist und als oberflächenaktiver Stoff mindestens ein ionischer und/oder nicht ionischer oberflächenaktiver Stoff verwendet wird, der vorzugsweise einen hohen HLB-Wert aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen Nanokapseln einen durchschnittlichen Durchmesser zwischen 50 und 600 nm aufweisen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel oder das Gemisch aus Lösungsmitteln der ersten Phase und gegebenenfalls das Nicht-Lösungsmittel oder das Gemisch aus Nicht-Lösungsmitteln der zweiten Phase mindestens teilweise durch Verdampfung oder durch ein geeignetes Trocknungsverfahren oder durch Tangential-Ultrafiltration entfernt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß ein Pulver von Nanokapseln erhalten wird, nachdem zur in Schritt (4) erhaltenen kolloidalen Suspension stabilisierende Substanzen, wie Zucker, Glukose und Lactosen, hinzugefügt wurden; und Anwendung einer Trocknungstechnik (Gefriertrocknung, Zerstäubung).