ES2265415T3 - Un procedimiento de preparacion de particulas coloidales en forma de nanocapsulas. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de preparación de sistemas coloidales dispersables en forma de nanocápsulas cuya pared está constituida por un polímero obtenido por policondensación de dos monómeros a y b y cuyo núcleo está constituido por una substancia B, caracterizado por: (1) preparar una primera fase líquida constituida por una solución de monómero a en un solvente o una mezcla de solventes y que contiene al menos un agente tensoactivo, así como la substancia B en solución o en suspensión; (2) preparar una segunda fase líquida constituida por un no-solvente o una mezcla de no- solventes del monómero a y de la substancia B, que contiene el monómero b y al menos un agente tensoactivo; siendo el solvente o la mezcla de solventes de la primera fase miscibles en cualquier proporción con el no-solvente o con la mezcla de no-solventes de la segunda fase y estando la concentración del monómero b por encima de al menos 5 veces en números de moles con respecto a la concentración del monómero a; (3) añadir, con agitación moderada, la primera fase a la segunda, de forma que se obtenga una suspensión coloidal de nanocápsulas, manteniendo la agitación hasta la completa polimerización de los monómeros a y b; (4), si se desea, eliminar todo o parte del solvente o de la mezcla de solventes y del no-solvente o de la mezcla de no-solventes para obtener una suspensión coloidal de concentración deseada en nanocápsulas.
Description
Un procedimiento de preparación de partículas
coloidales en forma de nanocápsulas.
La invención tiene por objeto un nuevo
procedimiento de preparación de partículas coloidales en forma de
nanocápsulas por policondensación interfacial.
La vectorización de los principios activos es
una técnica que ha tomado un impulso considerable y forma objeto de
numerosas investigaciones de estos últimos años, dando lugar a la
concepción de diversas formas de partículas coloidales que asocian
una molécula activa y un soporte. La utilización de vectores
medicamentosos presenta en efecto la ventaja de poder intervenir
sobre el proceso de distribución del principio activo en el
organismo y de aumentar su eficacia. La molécula activa incorporada
en un material de soporte puede orientarse específicamente hacia el
objetivo a tratar, donde su concentración está entonces localmente
elevada. La eficacia resulta así aumentada, disminuyendo al mismo
tiempo las dosis necesarias y por ello también los riesgos de
efectos secundarios por impregnación de otros órganos.
La asociación entre el material de soporte y el
principio activo se puede hacer de diversas formas en función del
tipo de partículas y del efecto buscado. La molécula activa puede
estar disuelta, dispersa o encapsulada en la partícula, o entonces
puede quedar adsorbida o fijada en la superficie de la partícula. En
el primer caso, la liberación del principio activo se hará por
disolución del polímero que constituye la partícula o su membrana o
por difusión a través de este último. La naturaleza y la estructura
de la red de polímero y especialmente su porosidad tienen entonces
un papel fundamental. En el caso de una unión en superficie, esta
última debe ser reversible para liberar el principio a nivel del
blanco que se ha de tratar. Es también interesante modificar la
naturaleza del polímero utilizado con el fin de hacer variar
características tales como la porosidad, la biodegradabilidad y las
propiedades de transferencia, así como la biodisponibilidad del
principio activo.
Los métodos de preparación de vectores
coloidales son diversos, permitiendo cada uno de ellos la
utilización de reactivos particulares y dando lugar a un tipo dado
de partículas.
Los métodos que recurren a una polimerización en
solución utilizan principalmente dos tipos de monómeros: los
derivados del ácido acrílico y los cianoacrilatos de alquilo. Las
patentes BE-A-808.034 y
BE-A-839.748 describen la formación
de partículas submicrométricas por polimerización micelar de un
derivado del ácido acrílico, por ejemplo el metacrilato de metilo o
de butilo, o una mezcla de varios monómeros, con el fin de preparar
un copolímero metacrílico. La reacción de polimerización se efectúa
en fase acuosa en presencia de un iniciador químico de radicales
libres, con agitación y a una temperatura próxima a 90ºC. La
iniciación puede ser igualmente realizada, por ejemplo, por
irradiación de rayos gamma. Las partículas obtenidas son esféricas,
de tamaño comprendido entre 200 y 500 nm. Pueden ser utilizadas como
vector de medicamentos por fijación sobre su superficie de diversas
moléculas farmacológicamente activas. Aunque su formulación sea
estable y reproducible, esta estabilidad constituye uno de los
inconvenientes mayores de este tipo de partículas. En efecto, la
mayoría de los polímeros acrílicos presentan una biodegradabilidad
muy lenta, incluso nula, de ahí la posibilidad de una acumulación
del material en los tejidos.
La solicitud EP 007.895 describe la formación de
nanopartículas obtenidas por polimerización de un cianoacrilato de
alquilo y que contienen una substancia biológicamente activa. En
este procedimiento, el monómero es ajustado a una fase acuosa que
contiene un agente tensoactivo bajo agitación importante. La
polimerización aniónica iniciada por los iones hidroxilo de la fase
acuosa tiene lugar a temperatura ambiente. El pH de la solución
controla la velocidad de polimerización y debe ser bajo (entre 2 y
3) para optimizar la formación de las partículas. El principio
activo es generalmente introducido durante la polimerización con el
fin de incorporarlo a las partículas, salvo si corre el riesgo de
degradarse por la acidez del medio. Debe entonces adsorberse en
superficie tras la formación de las partículas. Los polímeros a base
de cianoacrilato de alquilo son rápidamente biodegradables, pero la
toxicidad de los productos de degradación, no desdeñable, puede
limitar su utilización.
Las solicitudes
FR-A-2.504.408 y
FR-A-2.515.960 presentan un método
de formación de nanocápsulas a base de cianoacrilato de alquilo,
donde el monómero cianoacrílico se disuelve en un solvente miscible
con agua que contiene un aceite. Esta solución es introducida en una
fase acuosa con agitación. La difusión del solvente orgánico se
produce simultáneamente a la polimerización del monómero en la
interfase aceite/agua. Las nanocápsulas tienen un diámetro medio
comprendido entre 200 y 300 nm, con un espesor de pared muy débil,
de varios nanometros, según ALKHOURI y col., Pharm. Acta Helv., 61,
274-281, 1986.
WO-A-9.415.590
describe un procedimiento de obtención de nanocápsulas.
El procedimiento según la invención permite la
obtención de nanocápsulas a base de polímeros nuevamente asociados
en esta solicitud por una técnica de policondensación interfacial de
dos monómeros. En un aspecto ventajoso, dichas nanocápsulas tienen
un diámetro medio inferior a 600 nm, especialmente comprendido entre
50 y 600 nm.
La invención tiene, pues, por objeto un
procedimiento de preparación de sistemas coloidales dispersables en
forma de nanocápsulas cuya pared está constituida por un polímero
obtenido por policondensación de dos monómeros \alpha y \beta y
cuyo núcleo está constituido por una substancia B, caracterizado
por:
(1) preparar una primera fase líquida
constituida por una solución de monómero \alpha en un solvente o
una mezcla de solventes y que contiene al menos un agente
tensoactivo, así como la substancia B en solución o en
suspensión;
(2) preparar una segunda fase líquida
constituida por un no-solvente o una mezcla de
no-solventes del monómero \alpha y de la
substancia B, que contiene el monómero \beta y al menos un agente
tensoactivo; siendo el solvente o la mezcla de solventes de la
primera fase miscibles en cualquier proporción con el
no-solvente o con la mezcla de
no-solventes de la segunda fase y estando la
concentración del monómero \beta por encima de al menos 5 veces en
números de moles con respecto a la concentración del monómero
\alpha;
(3) añadir, con agitación moderada, la primera
fase a la segunda, de forma que se obtenga una suspensión coloidal
de nanocápsulas, manteniendo la agitación hasta la completa
polimerización de los monómeros \alpha y \beta;
(4), si se desea, eliminar todo o parte del
solvente o de la mezcla de solventes y del
no-solvente o de la mezcla de
no-solventes para obtener una suspensión coloidal de
concentración deseada en nanocápsulas.
En la etapa (4), se puede obtener también, si se
desea, un polvo de nanocápsulas utilizando una técnica de desecación
(nebulización, liofilización) tras la adición de substancias
estabilizadoras, tales como azúcares, lactosa, glucosa, etc.
Contrariamente a los procedimientos antes
descritos, los 2 monómeros son utilizados desde el inicio en las 2
fases y no sucesivamente tras la obtención de una nanoemulsión
estable en la primera fase.
Siendo miscible el solvente o la mezcla de
solventes de la primera fase en cualquier proporción con el
no-solvente o con la mezcla de
no-solventes de la segunda fase, su difusión hacia
la segunda fase en el momento de la inyección conlleva la formación
instantánea de gotitas oleosas de diámetro medio inferior a 300 nm.
Simultáneamente, el monómero \beta se difunde hacia la primera
fase y la reacción de policondensación tiene lugar en la interfase
aceite/agua que forma la membrana de las nanocápsulas.
La formación de las gotas y el inicio de la
polimerización tienen lugar simultáneamente. La polimerización no es
libre; tiene efectivamente lugar en la interfase aceite/agua y las
partículas formadas son de tipo cápsula. La originalidad del
procedimiento según la invención reside en el hecho de que los dos
monómeros presentes inicialmente en cada una de las fases
reaccionan en la interfase de las gotitas desde la formación de
estas últimas, y esto a pesar del pequeño tamaño de la dispersión.
No es, pues, necesario utilizar un proceso en dos fases sucesivas
que incluya la creación de la emulsión en un primer tiempo, seguida
de la adición del segundo monómero para iniciar la
polimerización.
Con respecto a una polimerización en emulsión,
que exige con frecuencia una metodología larga y difícil de
realizar, el procedimiento según la invención presenta, pues, la
ventaja de una gran simplicidad en la medida en que no necesita la
presencia de un iniciador de polimerización ni un dispositivo
particular para crear la emulsión.
La formación de las partículas es instantánea.
Sin embargo, la reacción de polimerización tiene lugar con una
cinética dependiente de la naturaleza química y de la concentración
de los dos monómeros en las 2 fases.
El solvente o la mezcla de solventes de la
primera fase es ventajosamente un solvente orgánico o una mezcla de
solventes orgánicos, de tal forma que la primera fase constituirá la
fase orgánica, y el no-solvente o la mezcla de
no-solventes de la segunda fase constituirá la fase
acuosa.
Según otro aspecto del procedimiento según la
invención, se pueden utilizar también dos fases orgánicas o dos
fases acuosas en la medida en que se cumplan las condiciones de
solubilidad del monómero \alpha en el solvente o la mezcla de
solventes de la primera fase, de insolubilidad del monómero \alpha
en el no-solvente o la mezcla de
no-solventes de la segunda fase y de miscibilidad
del solvente o de la mezcla de solventes de la primera fase y del
no-solvente o de la mezcla de
no-solventes de la segunda fase, así como de su
no-reactividad con los monómeros.
En la medida en que no sea reactivo con el
monómero \alpha, el solvente puede ser, por ejemplo, un solvente
orgánico, preferiblemente volátil, seleccionado entre una cetona
inferior (acetona, metiletilcetona, etc.), un hidrocarburo ligero o
una mezcla de hidrocarburos ligeros (hexano, etc.), un hidrocarburo
ligero clorado (cloroformo, cloruro de metileno), otros solventes
habituales (acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, etc.) y sus
mezclas.
En la medida en que se cumplan las condiciones
de solubilidad, de insolubilidad, de miscibilidad y de no
reactividad con los monómeros, el solvente o la mezcla de solventes
de la primera fase puede constituir de un 10 a un 90% de la mezcla
final, preferiblemente de un 20 a un 60% de la mezcla final,
preferiblemente aún de un 25 a un 50%.
El no-solvente o la mezcla de
no-solventes, en la medida en que no sean reactivos
con el monómero \beta y en que sean miscibles en cualquier
proporción con el solvente o la mezcla de solventes de la primera
fase, pueden ser, por ejemplo, agua o una solución acuosa o
cualquier otro solvente o líquido orgánico que cumpla las
condiciones antes citadas.
Ventajosamente, la concentración del monómero
\alpha en el solvente o la mezcla de solventes de la primera fase
está comprendida entre el 0,01 y el 20% en peso, preferiblemente
entre el 0,1 y el 10% y más preferiblemente entre el 0,2 y el 5%. La
concentración del monómero \beta en el no-solvente
o la mezcla de no-solventes de la segunda fase
puede también estar comprendida entre el 0,05 y el 50% en peso,
preferiblemente entre el 0,5 y el 40% y más preferiblemente entre el
1 y el 25%.
En un aspecto preferido, el monómero \alpha es
seleccionado entre los dicloruros de ácidos y los diisocianatos. Son
monómeros \alpha particularmente preferidos el cloruro de
tetraftaloílo, el cloruro de sebacoílo, el
toluilen-2,4-diisocianato y el
diisocianato de hexametileno.
Según otro aspecto preferido de la invención, el
monómero \beta es una diamina, por ejemplo dietilentriamina,
dietilendiamina o hexametilendiamina, o un derivado de glicol.
En un aspecto ventajoso, la concentración del
monómero \beta está en exceso con respecto a la del monómero
\alpha, preferiblemente por encima de al menos 5 veces en número
de moles.
En efecto, de manera sorprendente, se ha visto
que estas condiciones confieren una gran estabilidad a las
nanocápsulas y permiten, aumentando la concentración en monómeros
\alpha, aumentar el espesor de la membrana de las nanocápsulas a
voluntad, lo que conduce a un aumento del diámetro medio de las
nanocápsulas. Como muestra la tabla siguiente, y sabiendo que se
mantienen las demás proporciones, este aumento del diámetro medio no
puede ser explicado más que por un aumento del espesor de la
membrana de las nanocápsulas.
Una hipótesis en este sentido es que la
polimerización continúa produciéndose a nivel de la membrana de las
nanocápsulas, mientras que, según los procedimientos descritos en la
técnica anterior, la polimerización se detiene tras la formación de
una primera membrana polimérica fina.
El procedimiento según la invención permite,
pues, ventajosamente, según los monómeros utilizados y el espesor de
la membrana polimérica, obtener nanocápsulas que tienen una
biodegradabilidad controlada, incluso si se desea, nanocápsulas que
tienen una membrana no biodegradable e insoluble, que pueden
constituir un reservorio del principio activo cuya liberación se
efectúa únicamente por difusión a través de la membrana
polimérica.
La substancia B puede ser no importa qué
substancia soluble o dispersable en el solvente o la mezcla de
solventes seleccionados. En particular, la substancia B puede ser un
aceite vegetal o mineral o cualquier substancia oleosa, por ejemplo,
aceite de oliva, benzoato de bencilo, miristato de isopropilo,
glicéridos de ácido graso o aceite de almendra dulce.
La substancia B puede también ser una substancia
biológicamente activa, por ejemplo una molécula utilizable como
principio activo de medicamento o como precursor de un principio
activo de medicamento, o también un producto de contraste o un
reactivo biológico.
La substancia B puede también ser un pigmento,
una tinta, un lubricante o un agente de tratamiento de
superficie.
También se puede utilizar como substancia B una
mezcla de las substancias anteriores, por ejemplo un aceite que
contenga una o varias de estas substancias en solución o en
suspensión.
Los agentes tensoactivos utilizados pueden ser
agentes tensoactivos naturales o agentes tensoactivos sintéticos
iónicos, no iónicos o anfotéricos.
En cada una de las fases, el agente tensoactivo
o la mezcla de agentes tensoactivos está presente a razón de un 0,01
a un 10% en peso, preferiblemente de un 0,1 a un 1% en peso.
Como agente tensoactivo iónico, se utilizará,
por ejemplo, el laurilsulfato de sodio.
Como agente tensoactivo no iónico, y según la
fase en la cual se utilicen, se utilizarán preferiblemente agentes
tensoactivos cuyo equilibrio hidrófilo/lipófilo (del inglés
"HLB": hydrophilic/lipophilic balance) es elevado, tales como,
por ejemplo, los derivados de sorbitán polioxietilenados (de tipo
Tween®), copolímeros de óxido de etileno y de propileno (de tipo
Pluronic®) o éteres de alcoholes grasos y de polioxietilenglicol, o,
por el contrario, agentes tensoactivos cuyo equilibrio
hidrófilo/lipófilo es bajo, tales como los derivados de sorbitán (de
tipo Span®).
Como agente tensoactivo anfotérico, se
utilizará, por ejemplo, la lecitina de huevo o de soja y sus
derivados purificados.
Según un aspecto preferido del procedimiento, la
primera fase es una fase orgánica y se utilizan como agente
tensoactivo uno o varios agentes tensoactivos anfotéricos y/o no
iónicos, preferiblemente aquéllos cuyo equilibrio hidrófilo/lipófilo
es bajo entre los mencionados anteriormente.
Ventajosamente, la segunda fase es una fase
acuosa en la que se utilizan como agente tensoactivo uno o varios
agentes tensoactivos iónicos y/o no iónicos, preferiblemente
aquéllos cuyo equilibrio hidrófilo/lipófilo es elevado entre los
mencionados anteriormente.
La reacción tiene lugar a temperatura ambiente,
con agitación moderada. La duración de la polimerización es variable
y depende de la composición de cada una de las fases.
La agitación no es indispensable para la
formación de las nanocápsulas, pero permite homogeneizar la
preparación, especialmente cuando se utilizan grandes volúmenes.
Cuando la polimerización se ha completado, el
solvente o la mezcla de solventes, así como el
no-solvente o la mezcla de
no-solventes de la mezcla final pueden ser al menos
en parte eliminados por evaporación a presión reducida o por un
método de desecación apropiado, o también por ultrafiltración
tangencial, permitiendo esta técnica igualmente eliminar los
eventuales monómeros residuales.
Las nanocápsulas obtenidas tienen un diámetro
medio comprendido entre 50 y 600 nm, siendo su población
monodispersa. Las nanocápsulas pueden conservarse en medio
acuoso.
El procedimiento según la invención puede ser
adaptado a diversos pares de monómeros para formar diferentes tipos
de polímeros según la aplicación contemplada, por ejemplo poliamida,
poliurea, poliuretano, poliéster, policarbonato, polisulfonato,
polisulfonamida, etc.
La gran elección de pares de monómeros permite
tener nanocápsulas de biodegradabilidad controlada (según el espesor
de la membrana y la naturaleza del par escogido), cosa que no puede
ofrecer la técnica anterior.
Según los monómeros, y contrariamente a la
técnica anterior, se puede obtener una membrana no biodegradable e
insoluble y se obtiene así un reservorio del producto activo, cuya
liberación se efectúa únicamente por difusión a través de la
membrana polimérica.
La elección de diferentes tipos de polímeros
permite utilizar las partículas formadas para aplicaciones muy
variadas en numerosos ámbitos industriales y especialmente en
medicina humana y veterinaria, cosmética, química, agroquímica,
etc.
La invención es ilustrada de forma no limitativa
por los ejemplos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se prepara una solución orgánica disolviendo, en
20 ml de acetona, 100 mg de cloruro de tereftaloílo, 200 mg de
aceite Miglyol® 812 (aceite neutro formado por una mezcla de
triglicéridos de ácido graso C_{8}-C_{10}) y 40
mg de lecitina (Lipoïd® S75).
Se prepara una fase acuosa disolviendo, en 40 ml
de agua, 500 ml de dietilentriamina y 60 mg de Pluronic® F68
(polímero mixto de óxido de etileno y de propilenglicol). Se inyecta
la fase orgánica en la fase acuosa y las nanocápsulas se forman
instantáneamente. Se mantiene una agitación magnética moderada (500
r.p.m.) hasta el final de la policondensación. Finalmente, se
elimina el solvente orgánico y una parte del agua por evaporación.
El diámetro medio de las nanocápsulas medido con ayuda de un
granulómetro de rayo láser (COULTER® LS 230) es de 300 nm.
Se procede como en el ejemplo 1, pero
substituyendo la dietilentriamina por dietilendiamina. Se obtienen
nanocápsulas que tienen un diámetro medio de 285 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se procede como en el ejemplo 1, pero
substituyendo los 500 mg de dietilentriamina por 500 mg de
hexametilendiamina. Se obtienen nanocápsulas que tienen un diámetro
medio de 500 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se procede como en el ejemplo 1, pero
substituyendo los 100 mg de cloruro de tereftaloílo por 100 mg de
cloruro de sebacoílo. Se obtienen nanocápsulas que tienen un
diámetro medio de 300 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se procede como en el ejemplo 1, pero aumentando
la cantidad de Miglyol® 812 a 300 mg. Se obtienen nanocápsulas que
tienen un diámetro medio de 415 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se procede como en el ejemplo 1, pero aumentando
la cantidad de cloruro de tereftaloílo a 140 mg. Se obtienen
nanocápsulas que tienen un diámetro medio de 440 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se procede como en el ejemplo 1, pero añadiendo
a la fase acetónica 20 mg de Span® 80. Se obtienen nanocápsulas que
tienen un diámetro medio de 280 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se procede como en el ejemplo 1, pero añadiendo
a la fase acuosa 30 mg de Tween® 80. Se obtienen nanocápsulas que
tienen un diámetro medio de 290 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se procede como en el ejemplo 1, pero
substituyendo los 100 mg de cloruro de tereftaloílo por 100 mg de
toluilen-2,4-diisocianato. Las
nanocápsulas obtenidas tienen un diámetro medio de 120 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se procede como en el ejemplo 1, pero
substituyendo los 100 mg de cloruro de tereftaloílo por 100 mg de
diisocianato de hexametileno. Las nanocápsulas obtenidas tienen un
diámetro medio de 118 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se prepara una solución orgánica disolviendo, en
20 ml de acetona, 100 mg de cloruro de tereftaloílo, 40 mg de
lidocaína disueltos en 200 mg de aceite (Miglyol® 812) y 40 mg de
lecitina (Lipoïd® S75).
Se prepara una fase acuosa disolviendo, en 40 ml
de agua, 500 mg de dietilentriamina y 60 mg de Pluronic® F68.
Se inyecta la fase orgánica en la fase acuosa y
las nanocápsulas se forman instantáneamente.
\newpage
Se mantiene la agitación hasta el final de la
policondensación. Finalmente, se elimina el solvente orgánico y una
parte del agua por evaporación. Las nanocápsulas obtenidas tienen un
diámetro medio de 318 nm.
Después de un reposo prolongado de varios días,
el aspecto blanco con reflejos azulados de la suspensión permanece
inalterado y no se observan, en particular, ni ruptura ni variación
considerable del tamaño de las nanocápsulas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se procede como en el ejemplo 9, pero añadiendo
5 mg de progesterona a la fase orgánica. Las nanocápsulas obtenidas
tienen un diámetro medio de 148 nm. La suspensión conserva su
aspecto después de varios días de almacenamiento.
Claims (15)
1. Procedimiento de preparación de sistemas
coloidales dispersables en forma de nanocápsulas cuya pared está
constituida por un polímero obtenido por policondensación de dos
monómeros \alpha y \beta y cuyo núcleo está constituido por una
substancia B, caracterizado por:
(1) preparar una primera fase líquida
constituida por una solución de monómero \alpha en un solvente o
una mezcla de solventes y que contiene al menos un agente
tensoactivo, así como la substancia B en solución o en
suspensión;
(2) preparar una segunda fase líquida
constituida por un no-solvente o una mezcla de
no-solventes del monómero \alpha y de la
substancia B, que contiene el monómero \beta y al menos un agente
tensoactivo; siendo el solvente o la mezcla de solventes de la
primera fase miscibles en cualquier proporción con el
no-solvente o con la mezcla de
no-solventes de la segunda fase y estando la
concentración del monómero \beta por encima de al menos 5 veces en
números de moles con respecto a la concentración del monómero
\alpha;
(3) añadir, con agitación moderada, la primera
fase a la segunda, de forma que se obtenga una suspensión coloidal
de nanocápsulas, manteniendo la agitación hasta la completa
polimerización de los monómeros \alpha y \beta;
(4), si se desea, eliminar todo o parte del
solvente o de la mezcla de solventes y del
no-solvente o de la mezcla de
no-solventes para obtener una suspensión coloidal de
concentración deseada en nanocápsulas.
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por ser el solvente o la mezcla de solventes de
la primera fase un solvente orgánico o una mezcla de solventes
orgánicos y por constituir el no-solvente o la
mezcla de no-solventes de la segunda fase una fase
acuosa.
3. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por estar comprendida
la concentración del monómero \alpha en el solvente o la mezcla de
solventes de la primera fase entre el 0,01 y el 20% en peso,
preferiblemente entre el 0,1 y el 10% y más preferiblemente entre el
0,2 y el 5%.
4. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por estar comprendida
la concentración del monómero \beta en el
no-solvente o la mezcla de
no-solventes de la segunda fase entre el 0,05 y el
50% en peso, preferiblemente entre el 0,5 y el 40% y más
preferiblemente entre el 1 y el 25%.
5. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por seleccionar el
monómero \alpha entre los dicloruros de ácidos y los
diisocianatos.
6. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por ser el monómero
\beta una diamina o un derivado de glicol.
7. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por ser la substancia B
un aceite vegetal o mineral o cualquier substancia oleosa.
8. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por ser la substancia B
una substancia biológicamente activa.
9. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por ser la substancia B
un aceite que contiene una o varias substancias biológicamente
activas en solución o en suspensión.
10. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por estar presente el
agente tensoactivo o la mezcla de agentes tensoactivos en cada fase
a razón del 0,01 al 10% en peso, preferiblemente del 0,1 al 1% en
peso.
11. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por ser la primera
fase una fase orgánica y por utilizar como agente tensoactivo al
menos un agente tensoactivo anfotérico y/o no iónico,
preferiblemente con un equilibrio hidrófilo/lipófilo bajo.
12. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por ser la segunda
fase una fase acuosa y por utilizar como agente tensoactivo al menos
un agente tensoactivo iónico y/o no iónico, preferiblemente con un
equilibrio hidrófilo/lipófilo elevado.
13. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por tener las
nanocápsulas obtenidas un diámetro medio comprendido entre 50 y 600
nm.
14. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizado por eliminar el
solvente o la mezcla de solventes de la primera fase y, según sea el
caso, el no-solvente o la mezcla de
no-solventes de la segunda fase al menos en parte
por evaporación o por un método de desecación apropiado o por
ultrafiltración tangencial.
15. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, caracterizado por obtener un polvo
de nanocápsulas tras adición a la suspensión coloidal obtenida en la
etapa (4) de substancias estabilizadoras, tales como azúcares,
glucosa o lactosa y utilización de una técnica de desecación
(liofilización o nebulización).
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