KR20030003691A - 나노캡슐 형태의 콜로이드 입자의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 분산가능한 콜로이드성 시스템을 두개의 모노머, α와 β의 축중합에 의해 얻어진 폴리머로 이루어진 벽과 물질 B로 이루어진 핵을 갖는 나노캡슐의 형태로 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은
(1)용매 또는 용매 혼합물중의 모노머 α의 용액으로 이루어지고 적어도 하나의 계면활성제 및 용액 또는 현탁액중의 물질 B를 함유하는, 첫번째 액상을 제조하고;
(2)모노머 α와 물질 B에 적합한 비-용매 또는 비-용매 혼합물로 이루어지고, 모노머 β와 적어도 하나의 계면 활성제를 함유하는 두번째 액상을 제조하고, 여기서, 첫번째 상의 상기 용매 또는 용매 혼합물은 두번째 상의 상기 비-용매 또는 비-용매 혼합물과 완전히 섞일 수 있고, 상기 모노머 β의 농도는 상기 모노머 α의 농도와 비교하여, 몰수의 단위로 적어도 5배 이상이며;
(3)상기 첫번째 액상을, 적당히 교반하면서, 상기 두번째 액상에 첨가하여 나노캡슐의 콜로이드 현탁액을 얻고, 모노머 α와 β가 완전히 중합될 때까지 교반을 계속하고;
(4)필요에 따라, 상기 용매 또는 용매 혼합물 및 비-용매 또는 비-용매 혼합물 전체 또는 일부를 제거하여 원하는 농도의 나노캡슐을 갖는 콜로이드 현탁액을 얻는 것을 특징으로 한다.

Description

나노캡슐 형태의 콜로이드 입자의 제조방법{METHOD FOR PREPARING COLLOIDAL PARTICLES IN THE FORM OF NANOCAPSULES}
유효성분들의 벡터화는 신속하고 상당히 발전된 기술로, 최근에 수많은 연구의 주제를 이루었고, 유효분자가 담체와 관련되어 있는 다양한 형태의 콜로이드 입자가 고안되었다. 실제로, 약물 벡터의 사용은 유기체에서 유효성분의 분배공정에 영향을 미칠 수 있고 그 효율을 증가시킬 수 있는 장점이 있다. 담체물질에 병합된 유효분자는 특별히 처리되어질 표적을 향할 수 있고, 따라서 그곳에서 유효분자의 농도가 국부적으로 높을 수 있다. 이것은 요구되는 투여량과 다른 기관으로의 침투로 인한 부작용의 위험이 동시에 감소되는 반면 효율은 증가시킨다.
담체물질과 유효성분들의 연합은 성분들의 형태와 원하는 효과에 따라, 다양한 방법으로 수행될 수 있다. 유효성분들은 입자 중에 용해되거나, 분산되거나 또는 캡슐화될 수 있거나, 또는 입자의 표면 위에 흡착되거나 또는 고정될 수 있다. 첫번째 경우에, 유효성분은 입자 또는 그것의 막을 이루는 폴리머의 용해에 의해, 또는 후자를 통한 확산에 의해 방출될 수 있다. 그러므로, 폴리머 네트워크의 특성과 구조, 특히 그것의 공극률은 중요한 역할을 한다. 표면결합의 경우, 이것은 처리될 표적에서 성분들을 방출시키기 위해 가역적이어야 한다. 공극률, 생분해도, 운반특성 및 유효성분의 생체이용률과 같은 특성들이 변화되도록 사용된 폴리머의 특성을 변화시키는 것도 중요하다.
콜로이드 벡터의 제조방법은 다양하며, 그들 각각은 특정 약제의 사용과 일정한 형태의 입자를 갖도록 하는 것을 허용한다.
용액 중합반응을 포함하는 방법은 주로 두가지 형태의 모노머를 이용한다: 아크릴산 유도체 및 알킬 시아노아크릴레이트. 특허 BE-A-808 034 및 BE-A-839-748은 메타크릴산 공중합체를 제조하기 위해, 예를 들면 메틸 또는 부틸 메타크릴레이트와 같은 아크릴산 유도체, 또는 몇몇 모노머의 혼합물의 미셀 공중합에 의한 서브미크론 성분들의 형성을 기재하고 있다. 중합반응은 화학 자유라디칼 개시제의 존재하에 약 90 ℃의 온도에서 교반에 의해 수성상에서 일어난다. 반응의 개시는 감마 조사에 의해서도 수행될 수 있다. 얻어진 성분은 200 ~ 500 nm 크기의 구형이다. 이들은 그들의 표면에 여러가지 제약학적으로 유효한 분자를 고정시킴에 의해 약물 벡터로 사용될 수 있다. 비록 그들의 제제화가 안정하고 증식 가능하지만, 이 안정성은 이런 형태의 입자의 중요한 단점 중 하나를 구성한다. 실제로, 아크릴 폴리머의 대부분은 매우 느린 또는 실제로 제로의 생분해도를 가지며, 그 결과 조직내에 물질이 축적될 가능성이 있다.
특허출원 EP 007 895는 알킬 시아노아크릴레이트의 중합반응에 의해 얻어지고 생물학적으로 활성물질을 함유하는 나노입자들의 형성을 기재한다. 상기 방법에서, 단량체는 계면활성제를 함유하는 수성층에, 격렬히 교반하면서 첨가된다. 수성에서 히드록시 이온에 의해 개시되는 음이온성 중합반응은 실온에서 일어난다. 용액의 pH는 중합률을 조절하며 입자 형성을 최적화하기 위해 낮아야 한다(pH 2 ~ 3). 유효입자는 입자에 병합시키기 위해, 매질의 산성도에 의해 감성될 가능성이 없는 한, 일반적으로 중합반응 중 도입되며, 여기서 입자가 형성된 후 표면에 흡수되어야 한다. 알킬 시아노아크릴레이트를 기재로 한 폴리머는 신속히 생분해될 수 있으며, 그러나 이들의 사용은 감성 산물의 상당한 독성에 의해 제한될 수 있다.
특허출원 FR-A-2 504 408과 FR-A-2-515 960은 시아노아크릴 단량체가 오일을 함유하는 수-혼화성 용매에 녹아있는 알킬 시아노아크릴레이트를 기재로 한 나노캡슐의 형성법을 기재한다.
이 용액은 교반하면서 수층으로 도입된다. 유기용매의 확산은 오일/물 경계에서 단량체의 중합과 동시에 일어난다. 나노캡슐은 ALKHOURI et al., Pharm. Acta Helv., 61, 274-281, 1986에 따르면, 200 ~ 300 nm의 평균직경을 가지며, 수 나노미터의 매우 얇은 벽 두께를 갖는다.
본 발명은 콜로이드 입자를 계면 축중합반응에 의해 나노캡슐 형태로 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
도 1은 나노캡슐의 크기에 대한 테레프탈로닐 클로라이드 양의 영향을 나타내는 도면이다.
본 발명에 따른 방법은 본 출원의 신규 방법과 관련된 폴리머 기재의 나노캡슐을 두 모노머의 계면축중합을 포함하는 기술에 의해 얻을 수 있게 한다. 유리한 특징에 따라, 상기 모노캡슐은 600nm 미만, 특히 50 ~ 600 nm 사이의 평균직경을 갖는다.
그러므로, 본 발명은 분산가능한 콜로이드성 시스템을, 두개의 모노머, α와β의 축중합에 의해 얻어진 폴리머로 이루어진 벽과, 물질 B로 이루어진 핵을 갖는 나노캡슐의 형태로 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은
(1)용매 또는 용매 혼합물 중의 모노머 α의 용액으로 이루어지고 적어도 하나의 계면활성제 및 용액 또는 현탁액 상태의 물질 B를 함유하는, 첫번째 액상을 제조하고;
(2)모노머 α와 물질 B에 적합한 비-용매 또는 비-용매 혼합물로 이루어지고, 모노머 β와 적어도 하나의 계면 활성제를 함유하는 두번째 액상을 제조하고, 여기서, 첫번째 액상의 상기 용매 또는 용매 혼합물은 두번째 액상의 상기 비-용매 또는 비-용매 혼합물과 완전히 섞일 수 있고, 상기 모노머 β의 농도는 상기 모노머 α의 농도와 비교하여, 몰수의 단위로, 적어도 5배 이상이며;
(3)상기 첫번째 액상을, 적당히 교반하면서, 상기 두번째 상에 첨가하여 나노캡슐의 콜로이드 현탁액을 얻고, 모노머 α와 β가 완전히 중합될 때까지 교반을 계속하고; 그리고
(4)필요에 따라, 상기 용매 또는 용매 혼합물 및 비-용매 또는 비-용매 혼합물 전체 또는 일부를 제거하여 원하는 농도의 나노캡슐을 갖는 콜로이드 현탁액을 얻는 것을 특징으로 한다.
단계 (4)에서, 필요에 따라, 슈가, 락토스, 글루코스 등과 같은 안정화물질을 첨가한 후 건조(분무, 냉동건조)법을 이용하여 나노캡슐 분말을 얻을 수 있다.
상기 방법과 반대로, 상기 2 모노머들은, 첫번째 액상에서 안정한 나노에멀젼이 얻어진 후 순차적으로 도입되기 보다는, 초기에 즉시 2 상에 도입된다.
첫번째 액상의 용매 또는 용매 혼합물은 두번째 액상의 비-용매 또는 비-용매 혼합물과 완전히 섞이므로, 그것을 주입시 두번째 액상으로의 확산은 평균 직경이 300 nm 미만인 유성 방울을 순간적으로 생성한다. 동시에 모노머 β는 첫번째 상으로 확산되고, 유성/수성 경계에서 축중합반응이 일어나 나노캡슐막이 형성된다.
방울 형성과 중합반응의 시작은 동시에 일어난다. 중합반응은 유리되지 않고 실질적으로 유성/수성 경계에서 일어나며, 형성된 입자들은 캡슐형태이다. 본 발명에 따른 방법의 신규성은 각각의 액상에 초기에 존재하는 두개의 모노머들이, 작은방울이 형성되자마자, 분산물의 작은 크기에도 불구하고, 그 경계에서 반응한다는 것에 있다. 그러므로, 우선 에멀젼을 생성하고 및 그 다음 중합반응을 개시하기 위해 두번째 모노머를 첨가하는 것으로 이루어지는 두개의 연속상을 포함하는 방법을 사용할 필요가 없다.
종종 수행하기 어려운 장황한 방법을 요하는 현탁중합과 비교하여, 본 발명은 중합개시제의 존재 또는 에멀젼 생성을 위한 특별한 장비를 요구하지 않는 한, 대단히 간단한 장점을 갖는다.
입자 형성은 즉각적이지만, 중합반응의 속도는 상기 두 상에 있는 두개의 모노머의 화학적 특성과 농도에 의존한다.
첫번째 액상의 용매 또는 용매 혼합물은 바람직하기는 유기용매 또는 유기용매 혼합물이며, 따라서 첫번째 액상은 유기상을 이루며, 두번째 액상의 비-용매 또는 비용매-혼합물은 수성상을 이룰 것이다.
본 발명의 방법의 또 다른 특성에 따르면, 다음 조건이 만족되는 조건에서 두개의 유기상 또는 두개의 수성상을 사용하는 것도 가능하다: 첫번째 액상의 용매 또는 용매 혼합물에 대한 모노머 α의 용해도, 두번째 액상의 비-용매 또는 비-용매 혼합물에 대한 모노머 α의 불용성, 첫번째 액상의 용매 또는 용매 혼합물과 두번째 액상의 비-용매 또는 비-용매 혼합물의 혼화성, 및 그들의 모노머들과의 비-반응성.
용매는, 모노머 α와 반응하지 않는 한, 예를 들면 유기용매, 바람직하기는 저급 케톤(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 경탄화수소 또는 경탄화수소 혼합물(헥산 등), 염소화 경탄화수소(클로로포름, 염화메틸렌), 기타 통상적인 용매(아세토니트릴, 디옥산, 테트라하이드로퓨란 등) 및 그들의 혼합물 중에서 선택되는 휘발성 용매일 수 있다.
용해도, 불용성, 혼화성 및 모노머와의 비-반응성의 조건이 만족스러우면, 첫번째 상의 용매 또는 용매 혼합물은 최종 혼합물의 10 ~ 90 %, 바람직하기는 최종 생성물의 20 ~ 60%, 더욱 바람직하기는 25 ~ 50%를 구성할 수 있다.
용매가 모노머 β와 반응하지 않고 첫번째 액상의 용매 또는 용매 혼합물과 완전히 혼합되는 한, 비-용매 또는 비-용매 혼합물은 물, 수용액 또는 기타 다른 용매 또는 상기 조건을 만족시키는 유기액체일 수 있다.
첫번째 액상의 용매 또는 용매 혼합물에서, 모노머 α의 농도는 0.01 ~ 20 중량%, 바람직하기는 0.1 ~ 10 중량% 및 더욱 바람직하기는 0.2 ~ 5중량%인 것이 유리하다. 두번째 액상의 비-용매 또는 비-용매 혼합물에서 모노머 β의 농도는 유사하게 0.05 ~ 50 중량%, 바람직하기는 0.5 ~ 40 중량%, 더욱 바람직하기는 1 ~ 25 중량% 일 수 있다.
한 바람직한 특성에 따르면, 모노머 α는 산(acid) 이염화물 및 디이소시아네이트로부터 선택된다. 특히 바람직한 모노머 α는 테레프탈로닐 클로라이드, 세바코닐 클로라이드, 톨루닐렌-2,4-디이소시아네이트 및 헥사메틸렌 디이소시아네이트이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 특성에 따르면, 모노머 β는 예를 들면 디에틸렌트리아민, 디에틸렌디아민 또는 헥사메틸렌 디아민과 같은 디아민, 또는 글리콜 유도체이다.
유리한 특성에 따르면, 모노머 β의 농도는 최대로, 모노머 α의 농도와 비교하여, 몰수를 기준으로 적어도 5배이다.
놀랍게도, 이들 조건은 나노캡슐에 높은 안정성을 제공하고, 모노머 α의 농도를 증가시킴으로써, 필요에 따라 나노캡슐막의 두께를 증가시켜, 나노캡슐의 평균 직경을 증가시킨다. 도 1에서 볼 수 있듯이, 다른 부분은 유지시키는 조건에서, 평균직경의 증가는 나노캡슐막 두께의 증가에 의해서만 설명될 수 있다.
하나의 가정은 첫번째 얇은 폴리머막이 형성된 후 중합반응이 멈추는 선행기술의 방법과 달리, 중합반응이 나노캡슐 막에서 계속 일어난다는 것이다.
그러므로, 본 발명의 방법은 사용된 모노머와 폴리머 막의 두께에 따라, 조절된 생분해도의 나노캡슐을 얻을 수 있고, 필요에 따라서는, 폴리머막을 통한 확산으로 단독으로 방출되는 유효성분들의 저장기를 이룰 수 있는 불용성 비-생분해성 막을 갖는 나노캡슐까지도 얻을 수 있다.
물질 B는 선택된 용매 또는 용매 혼합물에 용해되거나 또는 분산될 수 있는 어느 물질일 수 있다. 특히, 물질 B는 식물성유 또는 광유 또는 예를 들면, 올리브유, 벤질 벤조에이트, 이소프로필 미리스트레이트, 지방산 글리세리드 또는 감편도유(sweet-almond oil)와 같은 유성물질일 수 있다.
또한, 물질 B는 생물학적 활성 물질일 수 있으며, 예를 들면, 약제의 유효성분, 또는 약제의 유효성분의 전구체, 또는 대비 약제(contrast agent) 또는 생물학적 시약으로 사용될 수 있는 물질이다.
또한, 물질 B는 안료, 잉크, 광택제 또는 표면처리제일 수 있다.
상기 물질들의 혼합물, 예를 들면 용액 또는 현탁액 상태로 이들 물질들의 하나 이상을 함유하는 오일이 물질 B로 사용될 수 있다.
사용된 계면활성제는 천연 계면활성제 또는 합성 이온성, 비-이온성 또는 양쪽성 계면활성제 일 수 있다.
각 상에서, 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물은 0.01 ~ 10 중량%, 바람직하기는 0.1 ~ 1 중량%의 양으로 존재한다.
사용된 이온성 계면활성제는 예를 들면 소듐 라우릴셀페이트일 수 있다.
사용된 비-이온성 계면활성제는, 그들이 존재하는 상에 따라서, (Tween형)폴리에톡실화 솔비탄 유도체, (Pluronic형) 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 또는 지방산 알콜의 에테르 및 폴리옥시에틸렌 글리콜과 같은, 높은 친수성/친유성균형을 갖는 계면활성제이거나, 한편으로는 (Span형) 솔비탄 유도체와 같은, 저 친수성/친유성 균형을 갖는 계면활성제인 것이 바람직하다.
사용된 양쪽성 계면활성제는 난황 또는 콩 레시틴 또는 그것의 정제된 유도체이다.
본 발명의 바람직한 특성에 따르면, 첫번째 액상은 유기상이며, 사용된 계면활성제는 상기 계면활성제 중에서 선택된 하나 이상의 양쪽성 및/또는 비-이온성 계면활성제로, 바람직하기는 저 친수성/친유성 균형을 갖는 것이다.
바람직하기는, 두번째 액상은 수성상이며, 여기서 사용된 계면활성제가 상기 계면활성제 중에서 선택된 하나 이상의 이온성 및/또는 비-이온성이며, 바람직하기는 고 친수성/친유성 균형을 갖는 계면활성제이다.
반응은 실온에서, 알맞게 교반되면서 일어난다. 중합시간은 각 상의 조성물에 따라 변한다.
교반은 나노캡슐의 형성에 필수적이지는 않지만, 특히 큰 용적이 사용될 때 제제를 균질하게 할 수 있다.
중합반응이 완료되면, 최종 혼합물 중의 용매 또는 용매 혼합물과 비-용매 또는 비-용매 혼합물은, 적당한 건조법에 의해 또는 접촉 한외여과법에 의해, 적어도 부분적으로 감압하에 증발되어 제거될 수 있고, 이 방법은 어느 잔류 모노머들을 제거할 수 있다.
얻어진 나노캡슐의 평균직경은 50 ~ 600 nm 이며, 그것들의 개체군은 단분산된다. 이들은 수성매질에서 보존될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 예를 들면 폴리 아미드, 폴리우레아, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리카보네이트, 폴리술포네이트, 폴리술폰아미드 등과 같은 원하는 적용에 따른 여러 형태의 폴리머를 형성하기 위해 다양한 모노머 쌍에 따라 변화될 수 있다.
다양한 모노머 쌍의 선택은 종래의 기술에서는 불가능 했던, (막 두께와 선택된 쌍의 특성에 따라 조절되는) 조절된 생분해도의 나노캡슐을 얻을 수 있게 한다.
모노머에 따라, 및 선행기술과 반대로, 불용성 비-생분해성 막을 얻는 것이 가능하며; 이것은 주로 폴리머막을 통한 확산에 의해 단독으로 방출되는 유효성분의 저장기를 제공한다.
다양한 타입의 폴리머의 선택은 형성된 폴리머들이 여러 산업 분야, 특히 인간 및 수의 의약, 화장품, 화학약품, 농약 등의 다양한 분야에 사용될 수 있게 한다.
본 발명은 그 의미를 제한함 없이 다음의 실시예에 의해 설명된다.
실시예 1: 폴리아미드 나노캡슐의 제조
테레프탈로닐 클로라이드 100 mg, Miglyol812 오일(C8-C10지방산 트리글리세라이드의 혼합물로 형성된 중성오일) 200 mg 및 레시틴(LipoidS75) 40 mg을 아세톤 20 ml에 녹여 유기용매를 제조하였다.
디에틸렌트리아민 500 mg과 (에틸렌 옥사이드와 프로필렌 글리콜의 혼합 폴리머) PluronicF68 60 mg을 물 40 ml에 용해시켜 수성상을 제조하였다. 유기상을 수성상에 주입시켰고 즉시 나노캡슐이 형성되었다. 적당한 자성교반(500 rpm)을 축합반응이 끝날 때까지 계속하였다. 최종적으로, 유기용매 및 물 일부를 증발시켜 제거하였다. 레이저 과립측정기(COULTERLS 230)를 이용하여 측정한 나토캡슐의 평균 직경은 300 nm였다.
실시예 2:
디에틸렌트리아민 대신에 디에틸렌디아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 평균 직경 285nm의 나노캡슐을 제조하였다.
실시예 3:
디에틸렌트리아민 500 mg 대신 헥사메틸렌디아민 500 mg을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 평균직경 500 nm의 나노캡슐을 제조하였다.
실시예 4:
테레프탈로닐 클로라이드 100 mg 대신에 세바코닐 클로라이드 100 mg을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 평균직경 300 nm의 나노캡슐을 제조하였다.
실시예 5:
Miglyol812의 양을 300mg으로 증가시킨 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 평균 직영이 415 nm인 나노캡슐을 제조하였다.
실시예 6:
테레프탈로닐 클로라이드의 양을 140 mg으로 증가시킨 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 평균직경 440 nm의 나노캡슐을 제조하였다.
실시예 7:
Span80 20 mg을 아세톤 상에 첨가한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 평균직경 280 nm의 나노캡슐을 제조하였다.
실시예 8:
Tween80 30 mg을 수성상에 첨가한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 평균직영 290 nm의 나노캡슐을 제조하였다.
실시예 9: 폴리우레아 나노캡슐의 제조
테레프탈로닐 클로라이드 100 mg을 톨루일렌-2,4-디이소시아네이트 100 mg으로 대신한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 평균직경이 120 nm인 나노캡슐을 제조하였다.
실시예 10:
테레프탈로닐 클로라이드 100 mg을 헥사메틸렌 디이소시아네이트 100 mg으로 대신한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 평균직경이 118 nm인 나노캡슐을 제조하였다.
실시예 11: 리도카인 함유 폴리아미드 나노캡슐의 제조
테레프탈로닐 클로라이드 100 mg, 오일(Miglyol812) 200 mg 중의 리도카인 40 mg의 용액 및 렉시틴(LipoidS75) 40 mg을 아세톤 20 ml에 용해시켜 유기용액을 제조하였다.
디에틸렌트리아민 500mg과 PluronicF68 60 mg을 물 40 ml에 용해하여 수성상을 제조하였다.
유기상을 수성상에 주입하였고 즉시 나노캡슐이 형성되었다.
축중합이 끝날 때까지 교반을 유지하였다. 최종적으로, 유기 용매와 물 일부를 증발시켜 제거하였다. 얻어진 나노캡슐의 평균직경은 318nm이었다.
며칠 동안 더 방치한 후, 현탁액의 푸르스름한 흰색 외관은 변하지 않고 남아있었고, 특히 나노캡슐의 파열이나 그들의 크기의 주목할 만한 변화는 관찰되지 않았다.
실시예 12: 프로게스테론 함유 폴리아미드 나노캡슐의 제조
프로게스테론 5 mg을 유기상에 첨가하는 것을 제외하고 실시예 9의 방법을 이용하여 평균직경 148 nm의 나노캡슐을 얻었다. 며칠동안 보관 후 현탁액의 외관은 유지되었다.

Claims (15)

  1. 분산가능한 콜로이드성 시스템을, 두개의 모노머, α와 β의 축중합에 의해 얻어진 폴리머로 이루어진 벽과 물질 B로 이루어진 핵을 갖는 나노캡슐의 형태로 제조방법으로,
    (1)용매 또는 용매 혼합물 중의 모노머 α의 용액으로 이루어지고 적어도 하나의 계면활성제 및 용액 또는 현탁액 중의 물질 B를 함유하는, 첫번째 액상을 제조하고;
    (2)모노머 α와 물질 B에 적합한 비-용매 또는 비-용매 혼합물로 이루어지고, 모노머 β와 적어도 하나의 계면 활성제를 함유하는 두번째 액상을 제조하고, (여기서, 첫번째 액상의 상기 용매 또는 용매 혼합물은 두번째 액상의 상기 비-용매 또는 비-용매 혼합물과 완전히 섞일 수 있고, 상기 모노머 β의 농도는 상기 모노머 α의 농도와 비교하여, 몰수의 단위로, 적어도 5배 이상이다);
    (3)상기 첫번째 액상을, 적당히 교반하면서, 상기 두번째 액상에 첨가하여 나노캡슐의 콜로이드 현탁액을 얻고, 모노머 α와 β가 완전히 중합될 때까지 교반을 계속하고; 그리고
    (4)필요에 따라, 상기 용매 또는 용매 혼합물 및 비-용매 또는 비-용매 혼합물 전체 또는 일부를 제거하여 원하는 농도의 나노캡슐을 갖는 콜로이드 현탁액을 얻는 것으로 이루어지는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 첫번째 액상의 용매 또는 용매 혼합물이 유기 용매 또는 유기용매 혼합물이고 상기 두번째 액상의 비-용매 또는 비-용매 혼합물은 수성상을 이루는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 첫번째 액상의 용매 또는 용매 혼합물 중 모노머 α의 농도가 0.01 ~ 20 중량%이고, 바람직하기는 0.1 ~ 10 중량%이고, 특히 바람직하기는 0.2 ~ 5 중량%인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 두번째 액상의 비-용매 또는 비-용매 혼합물 중의 모노머 β의 농도가 0.05 ~ 50 중량%이고, 바람직하기는 0.5 ~ 40 중량%이고, 특히 바람직하기는 1 ~ 25 중량%인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 모노머 α가 산 이염화물과 디이소시아네이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 모노머 β가 디아민 또는 글리콜 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 물질 B가 식물성유또는 광유 또는 유성물질인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 물질 B가 생물학적 활성 물질인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 물질 B가 용액 또는 현탁액 상태로 하나 이상의 생물학적 활성물질을 함유하는 오일인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 계면 활성제 또는 계면 활성제 혼합물이 각 상에 0.01 ~ 10 중량%, 바람직하기는 0.1 ~ 1 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 첫번째 상이 유기상이고, 상기 사용된 계면활성제는 바람직하기는 저 친수성/친유성 균형을 갖는, 적어도 하나의 양쪽성 및/또는 비-이온성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 두번째 상이 유기상이고, 상기 사용된 계면활성제는 바람직하기는 고 친수성/친유성 균형을 갖는, 적어도 하나의 이온성 및/또는 비-이온성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 얻어진 나노캡슐의 평균직경이 50 ~ 600 nm인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 첫번째 상의 용매 또는 용매 혼합물 및, 적당하다면, 상기 두번째 상의 비-용매 또는 비-용매 혼합물이, 증발, 적절한 건조법 또는 접촉 한외여과법에 의해 적어도 부분적으로 제거되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 나노캡슐의 분말이 슈가, 락토스 등과 같은 안정화 물질을 단계 (4)에서 얻은 콜로이드성 현탁액에 첨가한 후 및 건조법(냉동건조, 분무)의 실시 후 얻어지는 것을 특징으로 하는 방법.
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