DE2601207B2 - Verfahren zur Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung mit gesteuertem Arzneimittelabgabevermögen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung mit gesteuertem Arzneimittelabgabevermögen

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DE2601207B2
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung mit gesteuertem Arzneimittelabgabevermögen durch Einschließen von Arzneimitteln in die Liposomenstruktur eines Phosphoifpids.
In W. A. Ritschel, Angewandte Biopharmazie, 1973, Seiten 282—288 ist ein Verfahren zur Solubilisierung eines wasserunlöslichen oder in Wasser kaum löslichen Arzneimittels mittels eines als Lösungsvermittlers dienenden oberflächenaktiven Mittels, das Assoziationskolloide (Micellen) bildet, beschrieben. Die Micellen des oberflächenaktiven Mitteis haben jedoch den Nachteil, daß sie beim Verdünnen der Suspension zusammenbrechen oder in Einzelmoleküle dispergiert werden, wenn deren Konzentration die kritische Micellenkonzentration CMC unterschreitet, da die Micellen nur oberhalb der kritischen Konzentration CMC beständig sind.
Aus Biochim. Biophys. Acta, V: J, Seiten 655—665 (1968) und 152, Seiten 174-185 (1968) ist ein Verfahren zum Einschließen einer organischen Verbindung in Kügelchen oder Teilchen eines Phospholipids bekannt Beispielsweise wird Glukose in die Liposomstruktur eines Phospholipids in der Weise eingebracht, daß das Phospholipiid in Chloroform aufgelöst wird, worauf das Chloroform von der Lösung unter vermindertem Druck unter Bildung eines Films aus dem Phospholipid auf der Wand eine! Behälters entfernt, eine wäßrige Glukoselösung dem Elehälter zugesetzt und dann das Phospholipid in die Glukoselösung unter Rühren mittels eines Vortex-Mischers (Wirbelmischers) dispergiert wird.
Dieses Verfahren ist jedoch insofern nachteilig, als das verwendete Chloroform in unvermeidbarer Weise in den flüssigen Kügelchen eingeschlossen wird, wobei es praktisch unmöglich ist, das eingeschlossene Chloroform aus dem Phospholipid zu entfernen. Dieses Verfahren ist auch insofern nachteilig, als die hergestellte wäßrige Lipiddispersion unter Erhitzen vor der Verwendung als pharmazeutische Zubereitung für Injt·ktions2;wecke sterilisiert werden muß. Die Sterilisation hat in unvermeidbarer Weise ein Zusammenbrechen der Liposomstruktur zur Folge. Ferner schwankt die Größe der Lipidkügelchen der wäßrigen Lipiddispersion innerhalb eines breiten Bereiches von einigen Millimetern bis zu einigen 100 Λ.
Aufgabe der Erfindung ist die Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung mit einem gesteuerten oder kontinuierlichen Arzneimittelabgabevermögen, bei der das Arzneimittel fiber eine längere Zeitspanne entsprechend einem im voraus ausgewählten Abgabemuster abgegeben wird. Das Arzneimittel soll in Phospholipid-Kügelchen mit im wesentlichen gleichmäßigen Durchmesser von weniger als 5,0 μ eingeschlossen sein. Die flüssige pharmazeutische Zubereitung soll unter aseptischen Bedingungen in einfacher Weise und ohne Zusatz eines organischen Lösungsmittels herstellbar sein.
Die Aufgabe wird durch ein Verfahren der eingangs angegebenen Art gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Phospholipid in Wasser disjjergiert, der gleichmäßigen wäßrigen Phospholipid-Dispersion mit
ίο Lipidkügelchen eines Durchmessers von weniger als 5 μ ein wasserlösliches Arzneimittel zusetzt, die wäßrige
Dispersion einfriert und anschließend die gefrorene Dispersion auftaut Geeignete Beispiele für Phospholipide, die erfin-
HungsgemäB eingesetzt werden können, sind Eigelb-Phospholipide, Sojabohnen-Phospholipide, Phosphatidylcholin, Phosphatidyläthanolamin, Sphingomyelin, Phosphatidylserin und/oder Dipalmitoyllecithin. Die verwendete Menge des Phospholipids liegt vorzugswei se bei 0,001 bis 0,2 g, insbesondere bei 0,005 bis 0,08 g pro ml Wasser.
Die wäßrige Phospholipid-Dispersion kann leicht hergestellt werden. Beispielsweise wird das Phospholipid zu Wasser zugegeben, worauf die Mischung mit einer Homogenisierungseinrichtung behandelt wird, um das Phospholipid gleichmäßig in Wasser zu dispergieren. Die wäßrige Pbospholipid-Dispersion kann auch in der Weise hergestellt werden, daß das Phospholipid zu Wasser zugesetzt wird, worauf die Mischung mit einem Homomischer gerührt wird, um das Phospholipid in Wasser grob zu dispergieren, worauf die Mischung mit einer Homogenisierungseinrichtung behandelt wird. Erfindungsgemäß kann eine herkömmliche Homogenisierungseinrichtung eingesetzt werden. Beispielsweise kann man erfindungsgemäß Vorrichtungen verwenden, bei deren Verwendung die Dispergierung dadurch erfolgt, daß die zu dispergierende Mischung durch eine kleine öffnung unter hohem Druck gepreßt wird. Geeignete Beispiele für derartige Vorrichtungen wer den in »Emulsions: Theory and Practice«, Seiten 227—230 (1957), veröffentlicht von der Reinhold Publishing Corp, New York, USA beschrieben. Um Lipidkügelchen oder -teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 5,0 μ zu erzeugen, ist es vorzuziehen, die vorstehend beschriebene erfindungsgemäße Stufe unter einem Druck von mehr als 200 kg/cm2, insbesondere 350 bis 550 kg/cm2, durchzuführen. Wahlweise kann die wäßrige erfindungsgemäße Phospholipid-Dispersion dadurch hergesteKt werden, daß das Phospholipid zu
so Wasser zugesetzt wird, worauf die Mischung mit einer Ultraschallemulgiereinrichtung behandelt wird. Eine herkömmliche Ultraschallemulgiereinrichtung kann für diesen Zweck verwendet werden. Geeignete Beispiele für Ultraschallemulgiereinrichtungen werden in »Emul sions: Theroy and Practice«, Seiten 234—238 (1957), veröffentlicht von der Reinhold Publishing Corp, New York, USA beschrieben. Die geeignete Größe der Lipidkügelchen oder -teilchen in der wäßrigen Phospholipid-Dispersion beträgt weniger als 5,0 μ im Durchmesser. Die in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltene wäßrige Phospholipid-Dispersion kann gegebenenfalls durch ein Membranfilter mit einer Porengröße von 0,1 bis 5,0 μ und insbesondere von 0,22 bis OJB μ nitriert werden.
Dann wird ein Arzneimittel der in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen Phospholipid-Dispersion zugesetzt oder darin aufgelöst. Dkse Stufe kann in herkömmlicher Weise durchgeführt werden. Beispiels-
weise kann sie in der Weise durchgeführt werden, daß entweder das wasserlösliche Arzneimittel direkt der wäßrigen Phospholipid-Dispersion unter Rühren zugesetzt wird, oder daß dem Arzneimittel Wasser zugesetzt wird, worauf die Lösung mit der wäßrigen Phospholi- s pid-Dispersion vermischt wird. Bei dem wasserlöslichen Arzneimittel kann es sich z. B. um ein sympathikomimetisches Mittel handeln, beispielsweise Amphetamidsulfat,
Epinephrinhydrochlorid oder ;o
Ephedrinhydrochlorid, ferner um ein krampflösendes Mittel, wie Hyostbiamin, Atropin, Skopolaminhydrohromid und Di-(2-ThienyI)-(N-methyl-5-methoxy-
3-piperidyüden)-methanmethylbroniid), ein bronchienerweiterndes Mittel, z. B.
1-1 (3,4^-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1^3,4-tetrahydroisochinoIinhydrochlorid) (Tretochinolhydrochlorid) oder
Isoproterenolhydrochlorid, um ein vasodilatatorisches Mittel, z. B.
«-3-Acetoxy-ds-2ß-dihydro-5- [2-(dimethylaminoäthyl)-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzodiazepin-4(5H)-on-Hydrochlorid]
(Dilthiazemhydrochlorid) oder Dipyridamol, um ein hämostatisches Mittel, z. B.
Natrium-1 -methyI-5-semicarbazon-6-oxo-23,5,6-tetrahydroindol-3-sulfonat),
(Carbazochrom-Natriumsulfat), um ein Vitamin, z. B.
NJM'-{dithiobss[2-<2-butyroyläthyl)-1-methyl-vinylenj-bis {N-[4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)-methyl]-formamid)
(Bisbutylthiomin), um ein Hormon, z. B.
Insulin, oder um ein Antibiotikum, z. B.
Aminobenzylpenicillin,
«-Phenoxypropylpenicillin oder «-Carboxybenzylpenicillin.
Die Menge des Arzneimittels, die der wäßrigen Phospholipid-Dispersion zugesetzt wird kann in Abhängigkeit vom eingesetzten Arzneimittel und der Art der Verabreichung innerhalb eines breiten Bereiches schwanken. Im allgemeinen werden 0,01 bis 1,0 g, insbesondere 0,04 bis 03 g pro Gramm des Phospholipids eingesetzt
Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Dispersion, welche das Phospholipid und das Arzneimittel enthält, wird dann vorzugsweise bei einer Temperatur von weniger als -5°C, z.B. -5 bis -400C, insbesondere -10 bis -30° C eingefroren, wobei das Arzneimittel in den Lipidkflgelchen des Phospholipids eingeschlossen oder eingekapselt wird. Die Menge des in den Phospholipidkügelchen einzuschließenden oder einzukapselnden Arzneimittels läßt sich in einfacher Weise durch Veränderung des Mengenverhältnisses des Phospholipids zu dem Arzneimittel steuern, d. h. daß die Menge des einzuschließenden Arzneimittels durch Erhöhen des Mengenverhältnisses des Phospholipids zu dem Arzneimittel und umgekehrt gesteigert werden kann.
Die erfindungsgemäße hergestellte wäßrige Dispersion wird durch Auftauen oder Verflüssigen der obigen gefrorenen Phoephoöfnd-Dispersion erhalten, indem man die Dispersion vorzugsweise bei 5 bis 400C, insbesondere ungefähr 15 bis 25° C stehen läßt Die wäßrige Suspension, die auf diese Weise erhalten worden fet, besteht aus feinverteilten fCügelchen des Phospholipids, dem in den Upidkügelchen eingeschlossenen Arzneimittel und Wasser. Die Upidkügelchen in der wäßrigen Suspension weisen vorzugsweise einen im wesentlichen gleichmäßigen Durchmesser von 0,1 bis 2,0 μ auf.
Erforderlichenfalls kann das in den Phospholipidkügelchen eingeschlossene Arzneimittel (das Arzneimittel-enthaltende Phospholipid) von der flüssigen Zubereitung in herkömmlicher Weise abgetrennt werden, beispielsweise durch Abzentrifugieren.
Wie aus den nachfolgenden Versuchen hervorgeht, nimmt mit zunehmender Menge des eingeschlossenen Arzneimittels seine Abgabegeschwindigkeit ab. Darüber hinaus läßt sich die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels aus der wäßrigen Suspension des in den Upidkügelchen eingeschlossenen Arzneimittels leicht dadurch steuern, daß die Menge des Arzneimittels, das der durch Dispergieren des Phosj>.olipids in Wasser erhaltenen Dispersion zugesetzt wird, verändert wird. Wird die erfindungsgemäß hergestellte Zubereitung in den Magen-Darm-Trakt, in Muskeln, Blutgefäße oder andere Gewebe eingebracht, dann wird das Arzneimittel konstant während einer Zeitspanne von nur 30 Minuten bis zu 40 Stunden oder darüber je nach einem im voraus ausgewählten Freigabemuster an derartige Gewebe abgegeben. Die erfindungsgemäß hergestellte flüssige pharmazeutische Zubereitung mit gesteuertem oder kontinuierlichem Arzneimittelabgabevermögen ist insbesondere für die Injektion oder orale Verabreichung geeignet Erforderlichenfalls können andere Verabreichungsformen, z.B. Suppositorien dadurch hergestellt werden, daß das eingeschlossene Arzneimittel von der erfindungsgemäß hergestellten wäßrigen Suspension abgetrennt und mit geeigneten Trägern, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln oder Verstreckungsmitteln vermischt wird. Da das zum Einkapseln des Arzneimittels verwendete Phospholipid in allen Fällen die Freigabegeschwindigkeit des Arzneimittels verzögert können die in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise als pharmazeutische Zubereitungen mit kontinuierlichem Abgabevermögen eingesetzt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Unter den Begriff »Wasser«, wie er im Zusammenhang mit den nachfolgenden Versuchen und Beispielen beschrieben wird, ist »destilliertes Wasser für Injektionszwecke« zu verstehen, das den Standards der 18. Auflage der U. S. Pharmacopoeia entspricht
Versuche
(V, Wasser wird zu 100,60 oder 20 g Eigelb-Phospholipiden (einer Mischung aus 63% (Gewicht/Gewicht) Phosphatidylcholiu, 23% (Gewicht/Gewicns) Phosphatidyläthanolamin und 8% (Gewicht/Gewicht) Sphyngomyelin) unter Einstellung des Gesamtvolumens auf 11 zugesetzt Die Mischung wird mit einem Homomischer gerührt Dann wird die Mischung mit einer Emulgiereinrichtung unter einem Druck von 400 kg/cm2 während einer Zeitspanne von 30 Minuten homogenisiert Dabei werden die Eigelb-Phospholipide gleichmäßig in Wasser dispergiert. Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Phospholipid-Dispersion wird durch ein Membranfilter (Porengröße: 0,45 μ im Durchmesser) Filtriert 20 g Dilthiazemhydrochlorid und 18 g Natriumchlorid werden in Wasser aufgelöst, wobei das Gesamtvolumen auf
1 I eingestellt wird. Die Dilthiazemlösung wird durch ein Membranfilter (Porengröße: 0,45 μ im Durchmesser) filtriert. 850 ml der wäßrigen Phospholipid-Dispersion werden mit 850 ml der Dilthiazemlösung vermischt, worauf bei 115° C während einer Zeitspanne von 30 Minuten sterilisiert wird. (Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Dispersion wird nachfolgend als Probe Nr. Γ, 2' oder 3' bezeichnet.) Dann wird die wäßrige Dispersion (d. h. die Probe Nr. 1'. 2' oder 3') bei - 20° C über Nacht in einem Gefrierschrank stehen gelassen. Die gefrorene Dispersion wird dann in der Weise aufgetaut, daß man sie bei Zimmertemperatur stehen läßt. Eine wäßrige Suspension von Dilthiazemhydrochlorid, das in Phospholipidkügelchen eingeschlossen ist, wird dabei erhalten. Die auf diese Weise erhaltene Suspension wird nachfolgend als Probe Nr. 1,2 oder 3 bezeichnet.
Zu Vergleichszwecken wird eine Suspension von Dilthiazemhydrochlorid, daü in Lipidkügelchen eingeschlossen ist, nach der Methode hergestellt, wie sie in »Biochemistry«. 8. 4149-4158 (1969) beschrieben wird.
Tabelle I
Dies bedeutet, daß 20 g Eigelb-Phospholipide in )0mI Chloroform aufgelöst werden. Die Lösung wird in einen Kolben mit rundem Boden gegeben und unter vermindertem Druck eingedampft Dabei bildet sich ein Film aus Eigelb-Phospholipiden an der Wand des Kolbens. Der Kolben wird dann in einen Exsikkator zur Entfernung des Chloroforms eingebracht. 4 g Dilthiazemhydrochlorid werden in 40 ml Wasser aufgelöst, worauf die Lösung in den Kolben gegossen wird. Der Kolben wird dann unter Drehen so lange geschüttelt, bis der Film aus den Eigelb-Phospholipiden nicht mehr an der Wand des Kolbens festzustellen ist. Eine wäßrige Suspension von Dilthiazemhydrochlorid, das in den Phospholipidkügelchen eingeschlossen ist. wird erhalten. Diese Suspension wird nachfolgend als Probe Nr. 4 bezeichnet.
Die Größe der Kügelchen oder Teilchen aus Eigelb-Phospholipiden jeder der vorstehend erhaltenen Suspensionen wird mikroskopisch ermittelt. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle I hervor.
l'rohe Menge an Eigelb- Gn)Be der Lipid-
Nr. l'hospholipiden, die küijelchen
in der Probe enthalten ist
(Gewicht/Volumen X) (m im Durchmesser)
0.1- 2.0
0,1- 0,8
0,1- 1,5
0,5-50
(2) Die wäßrige Dispersion (d.h. die Probe Nr. Γ, 2' oder 3') der wäßrigen Suspension (d. h. der Probe Nr. 1, 2 oder 3), die gemäß Absatz (1) erhalten worden ist, wird zur Entfernung der Phospholipidkügelchen zentrifugiert. Die Menge des Dilthiazemhydrochlorids in der
Tabelle II
überstehenden Lösung wird durch UV-Absorption ermittelt, worauf die Menge an Dilthiazemhydrochlorid, die in den Kügelchen aus Eigelb-Phospholipiden eingeschlossen ist, daraus berechnet wird. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle II hervor.
Probe Menge an Eigelb- Menge an Dilthiazem.
Nr. Phospholipiden. die das in den flüssigen
in der Probe Kügelchen eingeschlos
enthalten ist sen ist/Menge an Dil
thiazem. das in der
Probe enthalten ist
(Gewicht/ (Gewicht/Gewicht %)
Volumen \)
2' 3'
1 2 3
(3) 2 ml der wäßrigen Suspension (Probe Nr. 1,2 oder 3), die gemäß Absatz (1) erhalten worden ist werden bei 30° C durch eine Zellophanmembran gegen 28 ml einer physiologischen Kochsalzlösung dialysieri. Die Menge an Dilthiazemhydrochlorid in dem Dialysat wird in
76 41 20
Intervallen durch UV-Absorption bestimmt Die Freigabegeschwindigkeit des eingeschlossenen Dilthiazemhydrochlorids aus Eigelb-Phospholipiden wird anhand folgender Forme! berechnet:
Menge an Dilthiazemhydrochlorid, das in das Dialysat abgegeben wird Menge an Dilthiazemhydrochlorid, das in der Probe enthalten ist (beispielsweise Probe Nr. I, 2 oder 3)_
Eine physiologische Kochsalzlösung, die 10 mg/ml Dilthiazemhydrochlorid enthält, wird als Vergleichsmaterial verwendet. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle ill sowie F i g. 1 hervor.
Tabelle III Abgabegeschwindigkeit des Nr. 2 Nr. eingeschlossenen DiI-
Zeit, thiazemhydrochlorids (%) 11 34
Std. Proben 20 66
Nr. I 28 75 3 Vergleich
4 35 79 70
1 7 50 Ol
■J·'		 95
2 IO 64 84 99
3 13 68 85 100
4 20 69 86 inn
I V/l/
a 31 70 87 100
10 42 71 - 100
14 51 100
18 58 100
22 61 100
26
(4) 1 ml der wäßrigen Suspension (Probe Nr. 1, 2 oder 3), die gemäß Absatz (1) erhalten worden ist, wird an Hunde (Spürhunde) intramuskulär verabreicht. Die Dilthiazemhydrochlorid-Konzentrationen im Blut werden im Verlaufe der Zeit bestimmt. Zu Vergleichszwekken wird 1 ml einer wäßrigen isotonischen Lösung, die 10 mg/ml Dilthiazemhydrochlorid enthält, an Hunde (Spürhunde) in der vorstehend beschriebenen Weise verabreicht. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle (V und der Fig. 2 hervor.
Tabelle IV Dilthiazemhydrochlorid-Konzentrationen im Blut Nr. 2 Nr. 3 Vergleich
Zeit (10 "g/ml) 67 152 254
spanne 98 142 125
Verabrei Proben 99 120 36
chung. Nr. I 97 89 24
Stunden 28 76 62 10
2 56 44 16 0
4 60 39 0 -
6 55 26 - -
8 56 0 — -
10 57 - - -
12 52 _ _
14 48
16 53
18 42
20 12
24
Wie aus der Tabelle hervorgeht, ermöglichen die A.rzneimittel-enthaltenden Phospholipide gemäß vorliegender Erfindung eine kontinuierliche Freigabe des Arzneimittels während einer Zeitspanne von bis zu ungefähr 12 bis ungefähr 24 Stunden.
Beispiel 1
Wasser wird zu 60 g Eigelb-Phosphoiipiden zugesetzt, wobei ein Gesamtvolumen von 1,5! eingestellt wird. Die Mischung wird mit einem Homomischer gerührt Dann wird die Mischung mit einer Emulgiereinrichtung unter einem Druck von 400 kg/cm2 während einer Zeitspanne von 30 Minuten homogenisiert. Dabei wird eine wäßrige Phospholipid-Dispersion erhalten. 10 g Tretochinolhydrochlorid werden in Wasser aufgelöst, wobei das Gesamtvolumen auf 1 1 eingestellt wird. 950 ml der wäßrigen Phospholipid-Dispersion werden mit 950 ml der Tretochinollösung vermischt. Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Dispersion wird bei -2O0C während einer Zeitspanne von 20 Stunden in einem Gefrierschrank stehen gelassen. Dann läßt man die gefrorene Dispersion in der Weise auftauen, daß man sie bei Zimmertemperatur stehen läßt. Eine wäßrige Suspension von Tretochinolhydrochlorid, das in den Phospholipidkügelchen eingeschlossen ist, wird dabei erhalten. Die Größe der Kügelchen aus Eigelb-Phosphoiipiden in der Suspension liegt zwischen 0,1 und 2,0 μ im Durchmesser.
Beispiel 2
Wasser wird zu 100 g Eigelb-Phosphoiipiden zugesetzt, wobei das Gesamtvolumen auf 1 I eingestellt wird. Die Mischung wird mit einem Homomischer gerührt. Dann wird die Mischung mit einer Emulgiereinrichtung
2-, unter einem Druck von 300 kg/cm2 während einer Zeitspanne von 30 Minuten homogenisiert. Dabei erhält man eine wäßrige Phospholipid-Dispersion. 20 g Diphenhydraminhydrochlorid und 18 g Natriumchlorid werden in Wasser gelöst, wobei das Gesamtvolumen auf
in 1 1 eingestellt wird. 850 ml der wäßrigen Phospholipid-Dispersion werden mit 850 ml der Diphenhydraininlösung vermischt. Die dabei erhaltene wäßrige Dispersion wird mit einem Membranfilter (Porengröße: 0,45 μ im Durchmesser) filtriert. Das Filtrat wird bei 120°C
r, während einer Zeitspanne von 20 Minuten sterilisiert und dann bei -200C während einer Zeitspanne von 20 Stunden in einem Gefrierschrank stehen gelassen. Die auf diese Weise erhaltene gefrorene Dispersion wird in der Weise aufgetaut, daß man sie bei Zimmertemperatür stehen läßt. Eine wäßrige Suspension von Diphenliydraminhydrochlorid, das in Phospholipidkügelchen eingeschlossen ist, wird dabei erhalten. Die Größe der Kügelchen der Eigelb-Phospholipide in der Suspension liegt zwischen 0,1 und 2,0 μ im Durchmesser.
Beispiel 3
Wasser wird zu 10 g Sojabohnen-Phospholipiden zugesetzt, wobei das Gesamtvolulmen auf 1 I eingestellt
-,η wird. Die Mischung wird mit einem Homomischer gerihrt. Dann wird die Mischung mit einer Emulgiereinrichtung unter einem Druck von 400 kg/cm2 während einer Zeitspanne von 30 Minuten homogenisiert und durch ein Membranfilter (Porengröße: 0,45 μ im Durchmesser) filtriert Dabei erhält man eine wäßrige Phospholipid-Dispersion. Kristallines Insulin (4000 Einheiten) wird in einer Phosphatpufferlösung (pH 7,2) aufgelöst, wobei das Gesamtvolumen auf 11 eingestellt wird. Die Lösung wird durch ein Membranfilter (Porengröße: 0,45 μ im Durchmesser) filtriert 850 ml der wäßrigen Phospholipid-Dispersion werden mit 850 ml der Insulinlösung vermischt Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Dispersion wird bei —20° C während einer Zeitspanne von 20 Stunden in einem Gefrierschrank stehen gelassen. Die auf diese Weise erhaltene gefrorene Dispersion wird in der Weise aufgetaut daß man sie bei Zimmertemperatur stehen läßt Eine wäßrige Suspension von Insulin, das in den PhosDholi-
pidkügelchen eingeschlossen ist, wird dabei erhalten. Die Größe der Kügelchen der Sojabohnen-Phospholipide in der Suspension liegt zwischen 0,1 und 1,8 μ im Durchmesser.
Beispiel 4
Wasser wird zu 100 g Phosphatidylcholin zugesetzt, wobei das Gesamtvolumen auf 11 eingestellt wird. Die Mischung wird mit einem Homomischer gerührt. Dann wird die Mischung mit einer Emuigiereinrichtung unter einem Druck von 400 kg/cm2 während einer Zeitspanne von 30 Minuten homogenisiert. Dabei erhält man eine wäßrige Phospholipid-Dispersion. lOgTimepidiumbromid und 18 g Natriumchlorid werden in Wasser aufgelöst, wobei das Gesamtvolumen auf 1 I eingestellt wird. 850 ml der Phospholipid-Dispersion werden mit 850 mi der Timepidiumbromidlösung vermischt. Die dabei erhaltene wäßrige Dispersion wird durch ein Membranfilter (Porengröüe: 0,45 μ im Durchmesser) filtriert. Das Filtrat wird bei 115°C während einer Zeitspanne von 30 Minuten sterilisiert, worauf man es bei - 200C während einer Zeitspanne von 20 Stunden in einem Gefrierschrank stehen läßt. Die auf diese Weise erhaltene gefrorene Dispersion läßt man in der Weise auftauen, daß man sie bei Zimmertemperatur stehen läßt. Man erhält eine wäßrige Suspension von Timepidiumbromid, das in Phospholipidkügelchen eingeschlossen ist. Die Größe der Kügelchen aus Phosphatidylcholin i,' der Suspension liegt zwischen 0,2 und 2,0 μ im Durchmesser.
Beispiel 5
Wasser wird zu 80 g Eigelb-Phospholipiden zugesetzt, wobei das Gesamtvolumen auf 1 I eingestellt wird. Die Mischung wird mit einem Homomischer gerührt. Dann wird die Mischung mit einer Emulgiereinrichtung unter einem Druck von 500 kg/cm2 während einer Zeitspanne von 30 Minuten homogenisiert. Dabei erhält man eine wäßrige Phospholipid-Dispersion. 20 g Bisbutylthiamin und 18 g Natriumchlorid werden in einer 0,01 n-Chlorwasserstoffsäure aufgelöst, wobei das Gesamtvolumen auf 1 I eingestellt wird. 850 ml der wäßrigen Phospholipid-Dispersion werden mit 85OmI der Bisbutylthiaminlösung vermischt. Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Dispersion wird durch ein Membranfilter (Porengröße: 0,45 μ im Durchmesser) filtriert. Das Filtrat wird bei 115°C während einer Zeitspanne von 30 Minuten sterilisiert, worauf man es bei -2O0C während einer Zeitspanne von 20 Stunden in einem Gefrierschrank stehen läßt. Die auf diese Weise erhaltene gefrorene Dispersion wird in der Weise aufgetaut, daß man sie bei Zimmertemperatur stehen läßt. Es wird eine wäßrige Suspension von Bisbutylthiamin erhalten, das in Phospholipidkügelchen eingeschlossen ist. Die Größe der Kügelchen der Eigelb-Phospholipide der Suspension liegt zwischen 0,2 und 2,0 μ im Durchmesser.
Hier/u 2 Blatt Zeichnunizcn

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung mit gesteuertem Arzneimittelabgabevermögen durch Einschließen von Arzneimitteln in die Liposomenstruktur eines Phospholipids, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phospholipid in Wasser dispergiert, der gleichmäßigen wäßrigen Phospholipid-Dispersion mit LJpidkfigelchen eines Durchmessers von weniger als 5 μ ein wasserlösliches Arzneimittel zusetzt, die wäßrige Dispersion einfriert und anschließend die gefrorene Dispersion auftaut
DE2601207A 1975-01-27 1976-01-14 Verfahren zur Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung mit gesteuertem Arzneimittelabgabevermögen Expired DE2601207C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP50011751A JPS5186117A (en) 1975-01-27 1975-01-27 Johoseibiryushiseizainoseiho

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2601207A1 DE2601207A1 (de) 1976-07-29
DE2601207B2 true DE2601207B2 (de) 1979-10-25
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