JP2012505653A - トルクテノウイルス(TorqueTenoVirusu:TTV)単離株および組成物 - Google Patents
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Abstract
【図7】
Description
(a)-(a1)遺伝子型2配列TTV13(配列番号1)のDNA、遺伝子型2配列TTV10(配列番号2)のDNA、またはTTVカプシドタンパク質もしくは前記タンパク質の断片をコードする、前記DNAの断片、
(a)-(a2)ttvg1−7(配列番号4)、ttvGT1−17(配列番号5)、ttvGT1−21(配列番号6)、ttvgt1−27(配列番号3)、ttvgt1−178(配列番号7)からなる群から選択される遺伝子型1配列のDNA、またはTTVカプシドタンパク質もしくは前記タンパク質の断片をコードする、前記DNAの断片、
(b)(a)における任意の配列の相補体、
(c)65℃の、0.5MのNaHPO4、7%SDS、1mMのEDTAにおける、フィルターに結合したDNAとのハイブリダイゼーション、および68℃の、0.1×SSC/0.1%SDS中での洗浄として定義される、ストリンジェントな条件下で、(a)または(b)の配列とハイブリダイズするポリヌクレオチド、
(d)(a)または(b)のポリヌクレオチドと少なくとも70%同一のポリヌクレオチド、
(e)(a)または(b)のポリヌクレオチドと少なくとも80%同一のポリヌクレオチド、
(f)(a)または(b)のポリヌクレオチドと少なくとも90%同一のポリヌクレオチド、
および
(g)(a)または(b)のポリヌクレオチドと少なくとも95%同一のポリヌクレオチド
からなる群から選択されるポリヌクレオチドを包含する、単離されたポリヌクレオチド配列が含まれる。
配列番号1は、遺伝子型gt2 TTV10 DNA配列を示す。
本発明の代表的な実施形態には、
(a)-(a1)遺伝子型2配列TTV13(配列番号1)のDNA、遺伝子型2配列TTV10(配列番号2)のDNA、またはTTVカプシドタンパク質(Capsid protein)もしくは前記タンパク質の断片をコードする、前記DNAの断片、
(a)-(a2)ttvg1−7(配列番号4)、ttvGT1−17(配列番号5)、ttvGT1−21(配列番号6)、ttvgt1−27(配列番号3)、ttvgt1−178(配列番号7)からなる群から選択される遺伝子型1配列のDNA、またはTTVカプシドタンパク質もしくは前記タンパク質の断片をコードする、前記DNAの断片、
(b)(a)における任意の配列の相補体、
(c)65℃の、0.5MのNaHPO4、7%SDS、1mMのEDTAにおける、フィルターに結合したDNAとのハイブリダイゼーション、および68℃の、0.1×SSC/0.1%SDS中での洗浄として定義される、ストリンジェントな条件下で、(a)または(b)の配列とハイブリダイズするポリヌクレオチド、
(d)(a)または(b)のポリヌクレオチドと少なくとも70%同一のポリヌクレオチド、
(e)(a)または(b)のポリヌクレオチドと少なくとも80%同一のポリヌクレオチド、
(f)(a)または(b)のポリヌクレオチドと少なくとも90%同一のポリヌクレオチド、
および
(g)(a)または(b)のポリヌクレオチドと少なくとも95%同一のポリヌクレオチド
からなる群から選択されるポリヌクレオチドを包含する、単離されたポリヌクレオチド配列が含まれる。
(a)TTV13(配列番号1)もしくはTTV10(配列番号2)のORF1カプシドタンパク質の最初の300個のN末端アミノ酸、または(b)それと少なくとも90%同一のアミノ酸配列、
(b)TTV13(配列番号1)もしくはTTV10(配列番号2)のORF1カプシドタンパク質の最初の200個のN末端アミノ酸、または(b)それと少なくとも90%同一のアミノ酸配列、
(c)TTV13(配列番号1)もしくはTTV10(配列番号2)のORF1カプシドタンパク質の最初の100個のN末端アミノ酸、または(b)それと少なくとも90%同一のアミノ酸配列、
(d)(全て血清型1の)ttvg1−7(配列番号10)、ttvGT1−17(配列番号11)、ttvGT1−21(配列番号12)、ttvgt1−27(配列番号13)、およびttvgt1−178(配列番号9)のいずれかのORF1カプシドタンパク質の最初の300個のN末端アミノ酸、またはそれと少なくとも90%同一のポリペプチド、
(e)(全て血清型1の)ttvg1−7(配列番号10)、ttvGT1−17(配列番号11)、ttvGT1−21(配列番号12)、ttvgt1−27(配列番号13)、およびttvgt1−178(配列番号9)のいずれかのORF1カプシドタンパク質の最初の200個のN末端アミノ酸、またはそれと少なくとも90%同一のポリペプチド、
(f)(全て血清型1の)ttvg1−7(配列番号10)、ttvGT1−17(配列番号11)、ttvGT1−21(配列番号12)、ttvgt1−27(配列番号13)、およびttvgt1−178(配列番号9)のいずれかのORF1カプシドタンパク質の最初の100個のN末端アミノ酸、またはそれと少なくとも90%同一のポリペプチド
によって定義される。
本発明により提供されるDNA配列およびアミノ酸配列の情報はまた、ウイルス遺伝子およびそれらがコードする遺伝子産物の構造および機能の系統的分析も可能にする。本発明のウイルス遺伝子産物をコードするポリヌクレオチドについての知識もまた、本発明のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを認識しそれにハイブリダイズする、アンチセンスポリヌクレオチド、またはその断片を利用可能にする。完全長の、および断片状のアンチセンスポリヌクレオチドが、この態様において有用である。当業者であれば、本発明の断片状のアンチセンス分子に、(i)特定のRNAを特異的に認識しそれにハイブリダイズするもの(本発明のウイルスポリペプチドをコードするDNAの配列比較によって決定される)、および(ii)コードされるタンパク質の変異体をコードするRNAを認識しそれにハイブリダイズするもの、が含まれることが理解されよう。他のTTVペプチドをコードするRNA/DNAにハイブリダイズするアンチセンスポリヌクレオチドもまた、分子群についての特徴的配列または特性配列を同定するための配列比較によって、同定可能である。このような技術(実施例8を参照されたい)はさらに、TTVポリペプチドにおける抗原性ドメインの研究において有用であり、サーコウイルス科(Circoviridae)の、TTV以外の関係の薄い構成要員への宿主動物の感染と区別するためにも用いることができる。
本発明のワクチンは、標準的な緩衝液、安定剤、希釈剤、保存剤、および/または可溶化剤などの、ヒトを含む(適用可能である場合)動物に許容可能な担体を含めるための、一般に認められている常法に従って製剤することができ、また、持続放出を容易にするために製剤することができる。希釈剤には、水、生理食塩水、デキストロース、エタノール、グリセロールなどが含まれる。等張性のための添加剤には、とりわけ、塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、およびラクトースが含まれる。安定剤には、とりわけ、アルブミンが含まれる。修飾生ワクチンの製剤において特に有用なものを含む、他の適切なワクチン賦形剤および添加剤は、当業者に知られているか、または明らかであろう。例えば、参照することにより本明細書に組み込まれる、Remington’s Pharmaceutical Science、第18版、1990、Mack Publishingを参照されたい。
本発明によってまた意図されるものは、抗TTV抗体(例えば、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体、一本鎖抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、豚抗体、および本発明のTTVポリペプチドを特異的に認識するCDR配列を含む化合物を含む、CDR移植抗体)である。「特異的な」という用語は、本発明の抗体の可変領域が、TTVポリペプチドのみを認識し、結合する(すなわち、ポリペプチド群において見られる配列の同一性、相同性、または類似性にもかかわらず、関連するポリペプチドから単一のTTVポリペプチドを区別することができる)ことを示し、またこれは、抗体の可変領域の外側の配列、特にAb分子の定常領域における配列との相互作用を介して、他のタンパク質(例えば、黄色ブドウ球菌(S.aureus)のタンパク質A、またはELISA技術における他の抗体)と相互作用することが(場合により)可能である。本発明の抗体の結合特異性を決定するためのスクリーニングアッセイは周知であり、当技術分野において日常的に実施されている。このようなアッセイの包括的な議論については、Harlowら(編)、Antibodies A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory、Cold Spring Harbor、NY(1988)、Chapter 6を参照されたい。本発明のTTVポリペプチドの断片を認識し、結合する抗体が、上記に定義したように、前記断片が由来する本発明のTTVポリペプチドに対して第一に、かつ最も特異的であるならば、これらの抗体もまた意図される。
本発明はまた、診断キットを提供する。キットは、TTVウイルスの野外株に自然に感染した豚動物と、本明細書において記載されるTTVワクチンのいずれかでワクチン接種された豚動物とを区別するために有益であり得る。また、TTVウイルスの野外株に感染している可能性のある動物を、臨床症候が現れる前に検出することができ、群れから排除することができる、またはナイーブなもしくはワクチン接種された動物から分離して置いておくことができるという理由からも、キットは有益であり得る。キットには、特定されたTTVウイルスの特定の成分に対する抗体の存在について、豚動物から得られる試料を分析するための試薬が含まれる。本発明の診断キットには、成分として、野外株には存在するが目的のワクチンには存在しない、またはその逆である、ORF1、2、または3から得られる1つまたは複数のペプチドが含まれ得、このような適切なペプチドドメインの選択は、明細書の実施例1および2において提供される広範なアミノ酸配列決定によって可能となる。当技術分野において知られているように、本発明のキットは、成分として、融合タンパク質を介して提供されるペプチドを代わりに含み得る。本発明のための「融合ペプチド」または「融合タンパク質」という用語は、TTVウイルスタンパク質の少なくとも一部、好ましくはORF1と、異種ペプチドまたはタンパク質とからなる、一本鎖ポリペプチドを意味する。
ブタTTV完全ゲノムのクローニング
A.TTV遺伝子型2
製造者のプロトコルに従って、DNA血液ミニキット(Qiagen)を用いて、豚の血清からDNAを精製した。DNAは、カラムから、50μLのTris−EDTA緩衝液において溶出した。次に、DNAを、ランダムプライムローリングサークル増幅によって増幅した。簡潔に述べると、5μLの精製DNAおよび100ngのランダムヘキサマー(Invitrogen)を、71μlの水に添加し、95℃で3分間にわたり加熱し、氷上で冷却した。次に、1mMのdNTP、100ngのランダムヘキサマー(Invitrogen)、1×phi29ポリメラーゼ緩衝液、および1μLのphi29ポリメラーゼを添加し、反応物を30℃で一晩インキュベートした。
公開されているTTV遺伝子型2 AY823991 DNA配列(配列番号16)に対するTTV13(配列番号2)およびTTV10(配列番号1)のヌクレオチドアラインメント
上記に得られた配列データに基づいて、Invitrogen Gateway(登録商標)システムを用いて、バキュロウイルスにおける発現のためにTTV10およびTTV13からのORFをクローニングするために、プライマーを設計した。
標準的なPCRを用いて、BamH1制限部位を、TTV10 Orf1における開始コドンから上流に、またはXbaI制限部位を、TTV Orf13における開始コドンから上流に組み込んだ。これらの構築物を、pFastBac導入ベクター中にクローニングし、大腸菌(E.coli)DH10Bacを形質転換するために用いた。得られた組換えバクミドを次に、SF9細胞をトランスフェクトするために用いた。ネイティブなOrf1を含有する組換えバキュロウイルスを、プラーク精製によって単離した。組換えバキュロウイルスの確認を、PCRを用いて行った。
細菌系におけるGST融合タンパク質の発現のために、完全長TTVOrf10もまた、PGex−6p−1ベクター中にクローニングした。TTV ORFは、アルギニンに富んだアミノ末端を含有する。タンパク質産生が細菌発現系において増大し得たかどうかを判定するために、アルギニンに富んだセグメントを、Orf1のオープンリーディングフレームのヌクレオチド368に位置し、pGex−6p−1のGSTコード領域とインフレームの、都合の良い制限部位(EcoR1)で、TTVOrf13から除去した。このクローンにより、高度にアルギニンに富んだセグメントを含有する、アミノ末端の100個のアミノ酸が除去された。
豚の骨髄から得られる細胞DNA全体を、増幅反応の有効性を向上させるために一本鎖結合タンパク質を添加したことを除いて、上記の手順に従って、ローリングサークル増幅によって増幅した。増幅産物は、EcoR1での消化、QIAquick PCR増幅キット(Qiagen)を用いた精製、およびシュリンプアルカリホスファターゼで事前に処理されたpGem3zf(+)ベクター中へのライゲーションであった。推定TTVゲノムDNAを含有する組換えベクターを、EcoR1および/またはBamH1での制限消化に基づいて選択した。およそ2.7kBのインサートを含有するプラスミドを精製し、ORF1配列の配列決定のためにACGT,Inc.に提出して、遺伝子型を確認した。完全なゲノム、すなわち、高度にG/Cに富んだ領域を含有する領域は、完全には配列決定されなかった。
PAH TTV7(配列番号4)、TTV17(配列番号5)、TTV21(配列番号6)、およびTTV27(配列番号3)と、公開されている配列であるAY823990(配列番号17)とのヌクレオチドアラインメント。
以下に、公開されているAY823990配列(配列番号25)と、TTV7(配列番号10)、TTV17(配列番号11)、TTV21(配列番号12)、およびTTV27(配列番号13)についての対応するアミノ酸配列との比較を提供する。
次に、昆虫細胞および組換えバキュロウイルスを用いて遺伝子型2TTV ORF1タンパク質を発現させるために、一連の実験に着手した。タンパク質発現の最適化を、3つの細胞系(SF9、SF21、およびHi Five)、複数の媒質構成(ExCell 420、SF900 III SFM、Express Five SFM)、様々な細胞密度(5e5、1e6、2e6、および4e6細胞/ml)、ならびに様々な感染多重度(0.005、0.1、0.5、2.0)を用いて行い、得られた培養物を、感染後7日間にわたり、毎日モニタリングした。
Invitrogenデスティネーションベクター(pDEST10)は、GSTタンパク質のN末端からTTV Orf1リーディングフレームまでを含有していたため、結果として得られる、およそ95kDのGST−ORF1融合タンパク質が生成し、これは、市販されているウサギ抗GST(CALBIOCHEM)抗体を用いて検出された。95kDの融合タンパク質のうち、およそ68kDはORF1であると考えられ、25kDはGSTタンパク質であると考えられる。市販されている抗体は、TTV ORF1タンパク質の標準化された検出には利用不可能であり、抗GST抗体の使用が必要となった。
既知のTTV試薬が最初は使用不可能であったため、抗TTV ORF1抗体を生産するための試みに着手した。TTV ORF1組換えタンパク質を調製するための、最適化された発現プロトコルに従って、市販されているBaculogold GST精製キットを用いて、得られた材料をさらに精製した。次に、精製されたTTV10およびTTV13 ORF1タンパク質を用いてウサギを超免疫化し、それによって、その後、ORF1組換えタンパク質に対する抗体を産生させた。
さらなる発現実験を、ネイティブなTTV ORF1組換えバキュロウイルスを用いて行った。この組換えバキュロウイルスは、6×HisタグまたはGST融合タグを用いることなく構築し、したがって、特異的な抗TTV ORF1抗体を必要とする。したがって、ネイティブなタンパク質の発現を確認するため、および試薬の反応性を確認するために、発現後のウェスタンブロット分析を、ウサギ抗TTV ORF1抗体を用いて行った。ウェスタンブロット分析は、ほぼTTV ORF1の予測されたサイズである、およそ69kDでのかすかな反応、およびおよそ49kDでのさらなるバンドに対する反応を示した(図1Bを参照されたい)。49kDのタンパク質バンドは知られていない。69kDでのかすかなバンド発生は、ネイティブなTTV ORF1構築物におけるタンパク質発現が低いこと、またはウサギの免疫化から得られる抗体が少ないことのいずれかに関連すると仮定される。この特定の分析において、抗原または抗体の精製が行われなかったことに注意されたい。レーン5(図1Bにおける矢印を参照されたい)は、抗TTV ORF1ウサギポリクローナル抗体を用いた、ネイティブなTTV ORF1の発現における、約69kDおよび49kDのタンパク質に対する固有の反応を示す。
戻し継代(backpassaging)
肝臓を、帝王切開で産まれた初乳無摂取(CDCD)豚から、無菌状態で回収した。肝組織を、固有のqPCRアッセイにおいてg1TTVおよびg2TTVについて試験し、g1TTVのみについて陽性であることを確認した。次に、10%(wt/vol)の肝臓ホモジネートを、抗生物質および抗真菌剤を含有する媒質において調製した。最後に、ホモジネートを、遠心分離によって澄明化し、g1TTVp0と称し、−70℃で凍結した。得られたg1TTVホモジネートを、通常の試験によって、外来ウイルス、細菌、およびマイコプラズマが存在しないように試験した。十分な試験の後、2ミリリットルの新たに解凍されたg1TTVp0を、6頭の11日齢のノトバイオートの子豚のそれぞれにIP接種した。接種後およそ12日目に、豚を安楽死させ、骨髄、脾臓、および肝臓を無菌状態で回収した。得られた肝臓のそれぞれを、qPCRによって、g1TTVに富んでいること、およびg2TTVについて陰性であることを確認した。次に、肝臓ホモジネートを、上記の得られた肝臓のそれぞれから調製し、標識し、g1TTVp1としてアリコート化し、−70℃に置いた。さらなる2継代目(g1TTVp2)を、g1TTVp1から生じさせた。
若豚における3つのトルクテノウイルス(TTV)ワクチンの有効性の評価
本研究は、約7日齢で、また再び離乳時(約21日齢)に投与し、その後約5週齢でチャレンジを行った、3つのTTVワクチン候補の有効性を評価するために行われた。
動物:6頭の、臨床的に健康な、異種交配で妊娠した、PRRSVまたはマイコプラズマハイオニューモニエ(M hyo)により生じる疾患(または同一の生物に対するワクチン接種)の経験がない、PRRSVおよびマイコプラズマハイオニューモニエ(M hyo)に血清反応陰性のメスが、Lincoln Trail/Puregenic Pork、Alton、ILから供給され、出産のおよそ3週間前に、Pfizer Animal Health Research Farm in Richland、MIに送られた。必要であれば、雌豚を、注入可能なプロスタグランジン(Lutalyse(登録商標))を用いて、2日間または3日間以内に出産するように誘導した。これらの雌豚から産まれた正常な子豚を、割り当ての設計に従って、研究に割り当てた。豚を、同腹子ごとに処理に対してランダム化し、各同腹子は、各処理に割り当てられた少なくとも1頭の子豚を有していた。
剖検の際、肺病変を、以下の方法を用いてスコア付けした:1)数値スコア(0=病変なし、1=軽度の病変、2=中度の病変、3=重度の病変)、ならびに2)各肺葉(左肺上葉、左肺中葉、左肺下葉、右肺上葉、右肺中葉、右肺下葉、および副葉)についての硬化のパーセンテージをスコア付けし、病変を伴って観察された肺葉のパーセンテージとして記録した。
肺の病変
観察される肺病変の全体的なパーセンテージは、全ての処理群を通して低かったが、有意な差が見られた。T01(Chromos発現g1TTV ORF1)は、T02(バキュロウイルス発現g2TTV ORF1)およびT04(チャレンジ対照)の両方と比較して、有意に少ない肺病変を生じた。チャレンジウイルスは感染性g1TTVからなるものであったため、バキュロウイルスから得られる遺伝子型2ORF1がもたらした肺病変が、チャレンジ対照と比較して極めて少なかったわけではないことは、驚くべきことではないかもしれない。しかし、興味深いことに、それは、十分ではないものの、チャレンジ対照と比較して数値的に低い肺病変スコアをもたらし、それは、用量およびアジュバントの選択の最適化の際に、ある程度のレベルの交差防御が、異なるTTV遺伝子型の間で可能であることを示す。不活化チャレンジウイルス(T03、g1TTVp1死滅ウイルス)が生g1TTVチャレンジウイルスに対する交差防御をもたらさないことは驚くべきことであり、これは、T03とT04との間で統計的な差が全くないことにより証明された。交差防御のこの驚くべき喪失はさらに、g1TTV ORF1(T01 Chromos)などの本発明の新規なワクチンの獣医学的重要性を増すものである。
TTV qPCRウイルス血症データの分析(図7)により、T01(Chromos g1TTV ORF1)が、T04(チャレンジ対照)と比較して、数値的に低いTTV qPCR値を有することが明らかにされる。ウイルス血症の程度および期間の減少が見られ、これは、肺病変の低減と共に、有効性の指標である。さらに、T02(バキュロウイルスg2TTV ORF1)は、T04(チャレンジ対照)と比較して、ウイルス血症の程度および期間の数値的低減を示すが、それは短い期間である。このことは、数値的に低い肺病変と組み合わせて、いくつかの遺伝子型の交差防御(g2TTV ORF1ワクチン対g1TTV チャレンジウイルス)が観察されたことを示す。最適化された用量およびアジュバントを用いて、広範な遺伝子型の交差防御が実現可能であることが示唆され得る。興味深いことに、(T03)g1TTVp1 KVは、チャレンジ対照と比較して、TTV qPCRウイルス血症における低減をもたらさない。この所見は、肺病変データと併せて、組換え発現したg1TTV ORF1(T01)がワクチンとしての有効性をもたらすという新規な発見を、さらに例証するものである。
6Hisタグを有する完全長タンパク質としてのg1TTV ORF1の、コドンの最適化および組換え発現、ならびに抗体によるその検出。
大腸菌(E.coli)およびサッカロマイセスセレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)の両方についてのコドンの最適化および遺伝子合成のために、TTVg1ヌクレオチド配列を、GenScript(Piscataway、New Jersey、USA)に提出した。両方のケースにおいて、コドンを最適化された遺伝子を、製品としてのGenScript pUC57ベクター中にクローニングした。GenScript OptimumGene(商標)コドン最適化分析は、コドンの使用の偏り、GC含有量、CpGジヌクレオチド含有量、mRNAの二次構造、可能性のある潜在的スプライシング部位の同定、早期のポリA部位の存在、内部のchi部位およびリボソーム結合部位、陰性CpGアイランド、RNA不安定モチーフ(ARE)、阻害部位(INS)、様々な種類の反復配列(直接反復配列、逆反復配列、および二分染色体を含む)、ならびにクローニングに干渉し得る制限部位を含む、多くのパラメータの分析を伴う。翻訳の性能もまた、翻訳開始Kozak配列、Shine−Dalgarno配列によって向上し得、またその結果、停止コドンによる翻訳の終結の有効性が増大する。
TTVペプチドの結合および抗体生産(ポリクローナルおよびモノクローナル)
ウサギポリクローナル抗体を、実施例2において調製した、バキュロウイルス発現g2TTV GST−ORF1タンパク質に対して作製した。2頭のウサギを超免疫化したが、1頭のウサギのみが応答した。ウサギ抗血清は、ブタにおいて増殖させたg1TTV全ウイルスの様々な調製物に対して交差反応し、また、免疫化抗原である、バキュロウイルス発現g2TTV ORF1に対しても反応する。しかし、ウサギ抗体は、実施例2において記載した、アミノ末端から取り出された100アミノ酸N末端アルギニンリッチ領域を有する、大腸菌(E.coli)発現g2TTV ORF1に対して応答しなかった。これは、主要抗原エピトープが、切断されたg2TTV ORF1においては存在しない、100アミノ酸領域内にあり得ること、およびこの領域において、g1TTVとg2TTVとの間に相同性があることを示唆し得る。
ポリクローナル抗体の生成のためのペプチド配列
以下のペプチド配列を、ポリクローナル抗体の生成のために、TTVg1(AY823990に基づく番号付け)から選択し、それぞれ配列番号22〜24と表す。
1.[L167C]TTV(167〜185)−NH2:CKDQDYWFWWDTDFKELYA−NH2(19aa、pI 4)
2.TTV(459〜479):DFGHHSRFGPFCVKNEPLEFQ(21aa、pI 6.9)
3.[Cys612]−TTV(612〜637):CTWKRLRRMVREQLDRRMDHKRQRLH(26aa、pI 13)
Chromos系を用いた、TTVg1ORF1タンパク質の発現
Chromos ACE系は、3つの主要な成分からなるタンパク質発現プラットフォームである。第1の成分は、Platform ACEと呼ばれる、中性の、機能的な哺乳動物人工染色体であり、これは、修飾されたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞系の遺伝物質中に存在する。第2の成分は、ACE標的化ベクターであり、これは、Platform ACE上に標的遺伝子をロードするために用いられるプラスミドである。第3の要素は、部位特異的な、一方向のインテグラーゼであり、これは、Platform ACE上への標的遺伝子の直接的なおよび特異的なロードを触媒する。ACE系に関するさらなる情報は、カナダのChromos Molecular Systems,Inc.のウェブサイトで知ることができるか、または604−415−7100で当該企業に直接連絡することによって知ることができ、ここで、技術のライセンスが入手可能である。
核局在シグナル
図4および5は、本発明の5つのTTV gt1ウイルスおよび本発明の2つのTTV gt2(またはgt2様)ウイルスからのORF1(カプシドタンパク質)のアミノ酸アラインメントの7つの方法を提供する。gt1カプシドは、gt2カプシドに約22.3から23.2%しか同一ではないため、当然のことながら、多くのギャップおよびミスマッチが存在する。しかし、5つのgt1カプシドは、互いに85.6から99.7%同一である。2つのgt2カプシド(TTV10およびTTV13)は、同様に66.8%同一である。
感染性クローンの構築のためのクローン断片
以下に、オーバーラップするクローンから、アミノ酸配列が配列番号9で示されるTTV遺伝子型1株ttvg1−178(配列番号7を参照されたい)を構築するための基礎を提供する。
g1TTVについての感染性クローン
g1TTV dsDNA断片のクローニング。g1TTVは、一本鎖DNA(ssDNA)ウイルスである。g1TTVの断片は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を用いて、二本鎖DNA(dsDNA)に変換される。g1TTVのdsDNA断片は次に、pUCに基づいたプラスミドクローニングベクター中にクローニングされ、大腸菌(E.coli)中に形質転換される。g1TTVの断片は、g1TTVゲノムの1つの完全長dsDNA同等物より小さい。
Claims (14)
- (a)-(a1)遺伝子型2配列TTV13(配列番号1)のDNA、遺伝子型2配列TTV10(配列番号2)のDNA、またはTTVカプシドタンパク質もしくは前記タンパク質の断片をコードする、前記DNAの断片、
(a)-(a2)ttvg1−7(配列番号4)、ttvGT1−17(配列番号5)、ttvGT1−21(配列番号6)、ttvgt1−27(配列番号3)、およびttvgt1−178(配列番号7)からなる群から選択される遺伝子型1配列のDNA、またはTTVカプシドタンパク質もしくは前記タンパク質の断片をコードする、前記DNAの断片、
(b)(a)における配列の相補体、
(c)65℃の、0.5MのNaHPO4、7%SDS、1mMのEDTAにおける、フィルターに結合したDNAとのハイブリダイゼーション、および68℃の、0.1×SSC/0.1%SDS中での洗浄として定義される、ストリンジェントな条件下で、(a)または(b)の配列とハイブリダイズするポリヌクレオチド、
(d)(a)または(b)のポリヌクレオチドと少なくとも70%同一のポリヌクレオチド、
(e)(a)または(b)のポリヌクレオチドと少なくとも80%同一のポリヌクレオチド、
(f)(a)または(b)のポリヌクレオチドと少なくとも90%同一のポリヌクレオチド、
および
(g)(a)または(b)のポリヌクレオチドと少なくとも95%同一のポリヌクレオチド
からなる群から選択されるポリヌクレオチドを包含する、単離されたポリヌクレオチド配列。 - 請求項1に記載のDNAポリヌクレオチド配列の相補体であるRNAポリヌクレオチド分子。
- 請求項1または請求項2に記載のポリヌクレオチドを包含するベクターまたはプラスミド。
- 請求項3に記載のベクターまたはプラスミドを包含する宿主細胞。
- 請求項1に記載のヌクレオチド配列から発現されるウイルスであって、生ウイルスであるか、または完全にもしくは部分的に弱毒化されているウイルス。
- 請求項5に記載のウイルスを包含するワクチン。
- 請求項1に記載のポリヌクレオチド配列を包含するDNAワクチン。
- TTV13(配列番号1)もしくはTTV10(配列番号2)のポリヌクレオチドのオープンリーディングフレームのいずれかによってコードされるポリペプチド、または前記ポリペプチドもしくはその断片と少なくとも90%同一のポリペプチド。
- ttvg1−7(配列番号10)、ttvGT1−17(配列番号11)、ttvGT1−21(配列番号12)、およびttvgt1−27(配列番号13)のポリヌクレオチドのオープンリーディングフレームのいずれかによってコードされるポリペプチド、または前記ポリペプチドもしくはその断片と少なくとも90%同一のポリペプチド。
- 請求項8または請求項9に記載のポリペプチドを包含するワクチン。
- (a)TTV13(配列番号1)もしくはTTV10(配列番号2)のカプシドタンパク質の最初の100個のN末端アミノ酸、(b)それと少なくとも90%同一のアミノ酸配列、または(c)そのアルギニンに富んだ領域、を包含するペプチド。
- 請求項11に記載のペプチドを包含するワクチン組成物。
- 請求項8、9、または11に記載のタンパク質またはペプチドに特異的に結合する、モノクローナル抗体組成物またはポリクローナル抗体組成物。
- ORF1、ORF2、またはORF3からなる群から選択されるオープンリーディングフレームによってコードされる1つまたは複数のポリペプチドを包含するワクチン。
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