DE3685992T2

DE3685992T2 - System zur kontrollierten freigabe von makromolekuelen.

Info

Publication number: DE3685992T2
Application number: DE8686303949T
Authority: DE
Inventors: Mohamad D Shalati; Kallidaikuric Sivaramakrishnan
Original assignee: International Minerals and Chemical Corp
Current assignee: International Minerals and Chemical Corp
Priority date: 1985-05-24
Filing date: 1986-05-23
Publication date: 1992-12-24
Anticipated expiration: 2006-05-24
Also published as: DE3685992D1; DK243886A; JP2755298B2; JPS61277629A; AU590565B2; US4666704A; AU5767286A; EP0204476A1; PT82635A; ATE78155T1; CN1020851C; IL78895A0; EP0204476B1; KR940000001B1; CA1277237C; ES555277A0; DK243886D0; IE861370L; PT82635B; ES8707666A1

Description

Diese Erfindung betrifft eine implantierbare Zusammensetzung zur kontrollierten Abgabe von makromolekularen Wirkstoffen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung mit einem Kern, der einen biologisch aktiven, makromolekularen Wirkstoff und ein Polymer umfaßt, und mit einer homogenen, polymeren Membranbeschichtung, welche ein gleichmäßig verteiltes, wasserlösliches, porenbildendes Mittel enthält.
Die Verabreichung therapeutischer Dosen von Wirkstoffen mit niedrigem Molekulargewicht erfolgte bisher üblicherweise durch einfache Aufnahme. Die Aufnahme makromolekularer Wirkstoffe ist jedoch nicht immer möglich. Wird eine Tablette mit niedrigen Konzentrationen beladen, so kann bei schnellem Durchgang der Materialien durch den Körper die Verwendung von Tabletten unpraktikabel sein, bedingt durch die Anzahl der erforderlichen Tabletten zur Einstellung einer therapeutischen Dosis innerhalb einer Zeitspanne. Bei Beladung mit hohen Konzentrationen können während der kurzen Verweilzeit potentiell gefährliche Mengen freigesetzt werden. In anderen Fällen zerstört das saure Milieu des Magens den Wirkstoff und führt zu einer Denaturierung und/oder sauren Hydrolyse.
Obwohl einige dieser Probleme gelöst werden können durch Verabreichung über Implantationsverfahren, konnte bis jetzt eine im wesentlichen lineare Freisetzung eines makromolekularen Wirkstoffs noch nicht vollständig erreicht werden. Ursache hierfür sind zum Teil die Schwierigkeiten bei der Entwicklung einer wirksamen, geschwindigkeitslimitierenden Beschichtung für den Wirkstoff. Es gibt jedoch einige Forschungsprojekte, die sich mit der Verbesserung von Systemen zur kontrollierten Freigabe beschäftigen.
Das U.S. Patent 3 773 919 beschreibt eine biologisch abbaubare Zusammensetzung zur kontrollierten Abgabe mit einem Kern aus einem makromolekularen, antibiotischen Polypeptid, der mit Polylactiden und Glycolidcopolymeren davon mikroverkapselt ist. Das europäische Patent Nr. 52 510 A2 beschreibt in ähnlicher Weise die Mikroverkapselung von wasserlöslichen, antibiotischen Polypeptiden unter Verwendung synthetischer, biologisch abbaubarer Polymere, wie z.B. Polylactone und verwandte Polymere.
Die biologisch abbaubare Mikroverkapselung für eine anhaltende Abgabe von Enzymen, Hormonen, Vaccinen und anderen biologischen Verbindungen wird diskutiert in Chang, "Journal of Bioengineering", Band 1, S. 25-32 (1976). Mehrere Beispiele zur Einkapselung wasserlöslicher Proteine werden darin beschrieben, insbesondere Asparagin- und Insulinzusammensetzungen.
Gemäß diesen Publikationen ist die Diffusion des Medikamentenkerns abhängig von der natürlichen Porosität der polymeren Beschichtung, von der anschließenden Porenbildung in der Beschichtung aufgrund der Löslichkeit und der Abbaubarkeit des Polymers sowie teilweise von der Löslichkeit des eingekapselten Wirkstoffs
Kallstrand et al., (1983) "Journal of Pharmaceutical Science", Band 72, Nr. 7, S. 772-775, beschreibt ein Abgabesystem für Wirkstoffe zur Kontrolle der Diffusionsrate, das aus einem löslichen Tablettenkern besteht, der von einer porösen Membranbeschichtung umgeben ist. Die Beschichtung wird gebildet unter Verwendung einer Suspension eines wasserlöslichen, porenbildenden Mittels, wie z.B. Succrose, in einer organischen Lösung eines in Wasser unlöslichen Polymers, wie z.B. einer Lösung von Polyvinylchlorid in Aceton. Aufgrund der Unlöslichkeit von Succrose in dem Acetonlösungsmittel verbleibt dieses als Partikelsuspension in der Polymerlösung. Diese Partikel besitzen jedoch nachteiligerweise die Tendenz bei der Ausbildung der Beschichtung größere Aggregate zu bilden. Werden diese Aggregate anschließend in einer wäßrigen Umgebung ausgespült, resultiert eine nicht-homogene Porenstruktur.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Ein wichtiger Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Bereitstellung einer Zusammensetzung zur subkutanen Freisetzung eines biologisch aktiven, makromolekularen Wirkstoffs mit im wesentlichen zeitlich konstanter Rate.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung eines Abgabesystems für makromolekulare Wirkstoffe, das aus mit dem Körpergewebe kompatiblen Materialen hergestellt ist und das unter Anwendung konventioneller Techniken angefertigt werden kann, ohne im wesentlichen die gewünschten Eigenschaften des makromolekularen Wirkstoffs zu beeinflussen.
Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung einerseits eine zur Implantation geeignete Zusammensetzung, welche die kontrollierte Abgabe eines makromolekularen Wirkstoffs ermöglicht, wobei die Zusammensetzung umfaßt;
(i) einen Kern aus dem makromolekularen Wirkstoff und einem wasserunlöslichen Polymer; und
(ii) eine homogene, porenbildende äußere Polymermembran, wobei die Membran ein wasserunlösliches Polymer mit hohem Molekulargewicht und ein wasserlösliches porenbildendes, darin homogen verteiltes Mittel umfaßt, wobei das porenbildende Mittel in dem organischen Lösungsmittel löslich ist, welches zur Herstellung der Polymerlösung verwendet wird, aus dem die äußere Polymermembran gebildet wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung.
Die Erfindung betrifft im weitesten Sinne ein Abgabesystem für makromolekulare Wirkstoffe aus einem Wirkstoff/- Polymer-Kern und einer polymeren Membranbeschichtung, die in einer wäßrigen Umgebung gleichmäßig porös wird. Das im Kern befindliche Polymer wirkt als Binder und/oder als inerter Füllstoff, welcher die Beschichtung trägt. Das erfindungsgemäße System zur kontrollierten Freigabe führt zu einer im wesentlichen gleichmäßigen, täglichen therapeutischen Dosis des makromolekularen Wirkstoffs auch bei Wirkstoffen mit niedriger Löslichkeit. Demgemäß werden durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung diejenigen Probleme gelöst, die sich aus der ungleichmäßigen Freisetzung von makromolekularem Wirkstoff ergeben, welche für Zusammensetzungen gemäß dem Stand der Technik charakteristisch ist.
Der Begriff "makromolekularer Wirkstoff" ist im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung in seinem weitesten Sinne zu verstehen und umfaßt Wirkstoffe, d.h. eine Substanz, die die Aktivität eines spezifischen Körperorgans oder eine Körperfunktion beeinflußt, und ein Molekulargewicht von größer als etwa 2 000 aufweist. Einige Wirkstoffe in diesem Molekulargewichtsbereich, wie z.B. Steroide, anabolische Mittel und Insulin, sind durch eine Neigung zur Aggregation charakterisiert, was zu einer Abnahme der Löslichkeit führt. Geeignete Wirkstoffe umfassen beispielsweise endokrine Mittel, chemotherapeutische Mittel, Antibiotika, Mittel gegen Drogensucht, onkologische Behandlungsmittel, Antifungusmittel, Mittel gegen pulmonale Dysfunktion, Enzyme und makromolekulare Proteine, welche das Zentralnervensystem beeinflussen. Bevorzugte makromolekulare Wirkstoffe umfassen native und rekombinante bioaktive Proteine und Analoga davon, wie z.B.
(1) Wachstumshormone und Analoga davon,
(2) Insulin und insulinähnliche Wachstumsfaktoren, wie z.B. Somatomedine und Analoga davon und
(3) andere Hypophysen-Hormone, wie z.B. Prolactin und Analoga davon.
Besonders bevorzugte makromolekulare Wirkstoffe umfassen natives Schweine-Wachstumshormon und rekombinante Analoga davon, wie z.B. delta 7 (ser)-Schweine-Wachstumshormon, welches mit Hilfe des Verfahrens, beschrieben in der europäischen Patentanmeldung 83305717.7, angemeldet am 26. September 1983 und veröffentlicht am 4. April 1984 unter der Publikation Nr. 0104920, hergestellt wird.
Das wasserunlösliche Polymer im Kern stellt eine Trägerstruktur für den makromolekularen Wirkstoff dar und kann auch als Bindemittel wirken. Das Polymer kann auch als sekundäre Kontrolle für die Freisetzung des Wirkstoffs wirken. Das Polymer kann ausgewählt sein unter biologisch abbaubaren, biologisch verträglichen Polymeren, wie z.B. Polymilchsäure, oder unter biologisch nicht abbaubaren, biologisch verträglichen Polymeren, wie z.B. Ethylen- und Vinylacetatpolymere und Copolymere davon, welche einen Vinylacetatgehalt von etwa 10 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-% aufweisen. Bei Verwendung eines biologisch abbaubaren Polymers ist die Geschwindigkeit, mit der sich das Polymer in physiologischen Flüssigkeiten zersetzt, im allgemeinen gering im Vergleich zu der Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff gelöst wird. Die verfügbare Oberfläche für das Medikament ist deshalb in erster Linie abhängig vom Grad der Auswaschung in der Kernstruktur. Andere biokompatible Polymere, welche gemäß vorliegender Erfindung anwendbar sind, sind Ethylcellulose und Polycaprolacton. Andere Materialien sind dem mit dieser Technologie vertrauten Fachmann bekannt.
Die relative Menge für Wirkstoff und Polymer stellt kein kritisches Problem dar und wird im allgemeinen in Abhängigkeit von einer Anzahl von Faktoren ausgewählt, welche den verwendeten makromolekularen Wirkstoff, die Dosisanforderungen und größenmäßige Beschränkungen der Zusammensetzung umfassen. So wurde beispielsweise gefunden, daß die kumulative Freigabe eines Wirkstoffs während des Zeitverlaufs größer ist bei geringeren Konzentrationen des Wirkstoffs im Kern. Die Wirkstoffaggregation im Kern, welche bei höheren Wirkstoffkonzentrationen auftritt, reduziert die scheinbare Löslichkeit des Wirkstoffs und limitiert deshalb die Diffusion des Wirkstoffs aus dem Kern.
Eine geeignete Konzentration im Kern für einen spezifischen Wirkstoff kann von einem Fachmann unter Verwendung routinemäßiger Dosistitrationsexperimente in einfacher Weise bestimmt werden. Im allgemeinen wird der Kern etwa 10 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten. Häufig bevorzugt man Kerne mit einem Gehalt von etwa 30 Gew.-% bis etwa 70 Gew.-% des Wirkstoffs.
Mehrere bekannte Methoden zur Kernbildung können im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung angewendet werden. Dies sind z.B. die Pelletierung eines Trockengemisches aus Wirkstoff und Polymer unter Verwendung eines Preßwerkzeugs, welches in dem U.S. Patent Nr. 2 987 445 offenbart ist; und das Formen einer gelartigen Lösung des gelösten Polymers, gefolgt von einer Vakuumtrocknung zur Bildung einer Polymermatrix, wie beschrieben von Langer et al (1976), "Nature", 263: 797-799; die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf irgendwelche speziellen Techniken eingeschränkt. Bei dem Pelletierungsverfahren können Mischpartikel aus dem makromolekularen Wirkstoff und dem Polymer durch Gefriertrocknung einer Suspension von Wirkstoffpartikeln in einer organischen Lösung des Polymers hergestellt werden. Die gefriergetrockneten Mischpartikel werden anschließend unter Verwendung von bekanntem Preßwerkzeug zu Pellets gepreßt. Die Form des Kerns, der hierin als Pellet bezeichnet wird, ist nicht entscheidend, und es kann zur Implantation jede geeignete Konfiguration verwendet werden.
Erfindungsgemäß resultiert die kontrollierte Abgabe eines makromolekularen Wirkstoffs bei im wesentlichen konstanter Rate (lineare Rate) in erster Linie von den gleichmäßigen physikalischen Merkmalen der den Kern umgebenden polymeren Membranbeschichtung. Die erfindungsgemäße, implantierbare Zusammensetzung verwendet eine Beschichtung aus einem wasserunlöslichen, hochmolekularen Polymer, in dem ein wasserlösliches, porenbildendes Mittel gleichmäßig oder homogen verteilt ist. Die ausgezeichnete Verteilung des porenbildenden Mittels in der Beschichtung erhält man aufgrund der Verwendung eines porenbildenden Mittels, welches sowohl in dem zur Aufbringung der Beschichtung verwendeten organischen Lösungsmittels als auch in den bei Implantation vorliegenden wäßrigen Flüssigkeiten löslich ist. Die gleichzeitige Löslichkeit des porenbildenden Mittels sowohl in dem organischen Lösungsmittel als auch in Wasser besitzt eine Schlüsselfunktion und ist wesentlich für die vorliegende Erfindung. Die Auflösung des porenbildenden Mittels nach der Implantation führt zu einer gleichmäßigen Verteilung mikroporöser Kanäle in der polymeren Beschichtungsmembran. Diese gleichmäßige Kanalstruktur trägt zu einer gleichmäßigen Wirkstoffabgabe aus dem Kern bei.
Die polymere Membranbeschichtung wird hergestellt aus wasserunlöslichen, biologisch verträglichen Polymeren. Geeignete Materialien umfassen Polymilchsäure, Ethylcellulose, Polycaprolacton und Polymethylacrylat. Weitere für die polymere Beschichtung geeignete Materialien sind dem Fachmann bekannt.
Die Beschichtung wird vorzugsweise hergestellt aus einem Polymer mit hohem Molekulargewicht (größer als 2000). Derartige Polymere zeigen mit zunehmendem Molekulargewicht eine steigende mechanische Beständigkeit. Molekulargewichte oberhalb von etwa 10 000 besitzen jedoch wenige zusätzliche Vorteile.
Das porenbildende Mittel wird ausgewählt auf der Grundlage seiner biologischen Verträglichkeit, seiner Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln und seiner Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit in Wasser. Wird ein wasserlösliches, porenbildendes Mittel, wie z.B. Sucrose, in Kombination mit einer organischen Polymerlösung verwendet, in dem ein solches Mittel nicht löslich ist, besitzt das Mittel die Tendenz zu aggregieren, wodurch eine gleichmäßige Verteilung des porenbildenden Mittels in der anschließend gebildeten Beschichtungsmembran verhindert wird. Wenn das porenbildende Mittel anschließend aus der nicht-homogenen Beschichtungsmembran nach der Implantation herausgelöst wird, wird eine ungleichmäßige Kanalstruktur erzeugt, welche häufig zur schwankenden Freisetzung des makromolekularen Wirkstoffs aus dem Implantat führt. Unter Anwendung einer geeigneten Kombination eines porenbildenden Mittels und eines organischen Lösungsmittels, wobei das porenbildende Mittel sowohl in Wasser als auch in dem zur Herstellung des beschichteten Wirkstoffs (Implantats) verwendeten organischen Lösungsmittel löslich ist, wird erfindungsgemäß das oben erwähnte, im Zusammenhang mit bekannten Verfahren und Mittel auftretende Problem vermieden und führt zu einer homogenen, porenbildenden äußeren Polymermembran.
Porenbildende Mittel mit niedrigem Molekulargewicht, welche üblicherweise ein Molekulargewicht von weniger als etwa 2000 und vorzugsweise weniger als etwa 1000 aufweisen, besitzen eine größere Auflösungsgeschwindigkeit als Verbindungen mit höherem Molekulargewicht. Da die kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs von der Diffusion durch die Poren der Beschichtungsmembran abhängig ist, ist eine schnelle Auflösung des porenbildenden Mittels eine wünschenswerte Eigenschaft.
Zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignete porenbildende Mittel umfassen Dimethyl- und Diethyltartrat, niedrige Halbester von Zitronensäure, wie z.B. Mono- und Diethylcitrat, sowie Ester der Zitronensäure, wie z.B. Trimethylcitrat. Diese Mittel besitzen die erforderliche gleichzeitige Löslichkeit sowohl in dem Lösungsmittel für die organische Beschichtung als auch in den wäßrigen, bei Implantation anwesenden Flüssigkeiten. Andere porenbildende Mittel, welche erfindungsgemäß geeignet sind, kann der Fachmann herleiten.
Das porenbildende Mittel kann zu der Beschichtungsformulierung in einem Bereich von etwa 1 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-%, bezogen auf das Beschichtungspolymer, hinzugegeben werden. Die Zugabe von Dimethyltartrat, beispielsweise in einem Konzentrationsbereich von etwa 20 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-%, bezogen auf das Beschichtungspolymer, führt zu guten Ergebnissen. Im allgemeinen bedingt eine höhere Konzentration des porenbildenden Mittels eine porösere Beschichtung und deshalb eine höhere Freisetzungsrate. Allgemein bekannte organische Lösungsmittel für die gleichzeitige Auflösung des Beschichtungsmembranpolymers und des porenbildenden Mittels mit einer Flüchtigkeit, welche zur Anwendung im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ausreicht, umfassen beispielsweise Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Ester, Ketone, Alkohole usw.. Spezielle Beispiele für Lösungsmittel sind Toluol, Ethylacetat, Aceton, Methylenchlorid und Ethylalkohol. Das Lösungsmittel dient lediglich als Vehikel zum Auftragen der Beschichtung und wird aus der Zusammensetzung, beispielsweise durch Verdampfen, entfernt.
Unter Anwendung allgemein bekannter Techniken des Standes der Technik können die Beschichtungslösung auf den Kern der Zusammensetzung aufgetragen und das Lösungsmittel abgedampft werden. Die gleichmäßige Besprühung von Kern-Chargen in einem Fließbett wird beispielsweise von Goodhart et al., (1984) in "Pharmaceutical Technology", Seiten 65-71, beschrieben. Jedes andere aus dem Stand der Technik bekannte Verfahren zur kontrollierten homogenen Beschichtung ist ebenfalls anwendbar. Das Verfahren zum Auftragen der Beschichtung auf den Kern besitzt keine kritische Bedeutung.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs aus dem Implantat ist abhängig von der Konzentration des porenbildenden Mittels in der Beschichtung und von der allgemeinen Dicke der Beschichtung. Die Freisetzungsgeschwindigkeit variiert proportional mit der Konzentration des porenbildenden Mittels und umgekehrt proportional mit der Dicke der Beschichtung. Wie bereits früher erwähnt, stellt die Konzentration des Wirkstoffs im Kern ebenfalls einen Faktor dar. Die Wahl der geeigneten Parameter ergibt sich aus dem allgemeinen Fachwissen.
Da die mit üblicher Sprühtechnologie aufgetragenen Beschichtungen aufgrund von Fluktuationen in den Umgebungsbedingungen in ihrem Gesamtgewicht weiten Schwankungen unterzogen sind, können Kontrollen der Umgebungsbedingungen erforderlich sein, um eine gleichmäßige Qualität sicherzustellen. Die Wahl der Beschichtungstechniken und der Prozeßbedingungen ergibt sich in einfacher Weise aus dem Stand der Technik.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können einem Lebewesen unter Anwendung bekannter Implantationstechniken, wie z.B. subkutanter, intramuskulärer und intraperetonealer Implantation oder durch Injektion in eine Fettschicht des Körpers verabreicht werden. Vorzugsweise wird die implantierbare Zusammensetzung in ein Lebewesen unter Anwendung einer beliebigen, aus dem Stand der Technik bekannten Technik subkutan implantiert. Die Lebewesen können mit der implantierbaren Zusammensetzung von Zeit zu Zeit in Abhängigkeit von dem jeweils verwendeten speziellen Wirkstoff nachbehandelt werden. Lebewesen, welche auf diese Weise behandelt werden, umfassen - ohne darauf beschränkt zu sein - Säugetiere, wie z.B. Kühe, Schafe, Ziegen, Schweine usw. sowie Vögel, wie z.B. Geflügel.
Spezielle Beispiele, welche die Zusammensetzung und das Herstellungsverfahren gemäß vorliegender Erfindung veranschaulichen, sind im folgenden beschrieben, ohne den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung einzuschränken.

Beispiel 1

In diesem Beispiel wird eine Zusammensetzung, welche den makromolekularen Wirkstoff Lysozym enthält, zu einem festen zylinderförmigen Kern geformt und mit einer geeigneten Lösung von Komponenten zur Bildung einer homogenen polymeren Membranbeschichtung besprüht.
Lysozym löst man in deionisiertem Wasser in einer Konzentration von 10 mg/ml und stellt unter Verwendung von verdünnter HCl auf einen pH von 7,4 ein. Die Lösung wird anschließend filtriert, sterilisiert und lyophilisiert. Den lyophilisierten Feststoff mischt man mit deionisiertem Wasser, wobei man das Gewichtsverhältnis von Protein zu Wasser bei etwa 55:45 hält, und lyophilisiert erneut. Das erhaltene Pulver suspendiert man in einer Acetonlösung von Polymilchsäure (Molekulargewicht etwa 50 000). Aceton dampft man in einem Vakuumtrockner bei Zimmertemperatur ab, wobei man ein partikelförmiges Rohgemisch (Zusammensetzung) aus Lysozym und Polymilchsäure erhält. Das Gemisch wird anschließend in einer Stokes-Maschine zur Herstellung zylindrischer Pellets mit einem Gewicht von jeweils 110 mg und 4,0 mm Durchmesser und etwa 8,1 mm Länge pelletiert.
Die Pellets werden dann an der Spitze einer flachen, hohlen Nadel angeordnet und dort mit Hilfe eines Vakuums fixiert. Die Nadelanordnung wird mit einem Motor verbunden, der die Anordnung dreht und dadurch die gesamte Oberfläche des Pellets für einen Zerstäuber zugänglich macht.
Eine Beschichtungslösung stellt man her, indem man Polymilchsäure in Aceton unter Bildung einer Lösung von 3 Gew.-% löst. Anschließend wird Dimethyltartrat als porenbildendes Mittel in der Polymilchsäure-Acetonlösung aufgelöst. Die Acetonlösung von Polymilchsäure und Dimethyltartrat sprüht man auf die Pellets, wobei man eine Paasche-Sprühapparatur unterschiedlich lange verwendet, um verschiedene Schichtdicken auf den Kern aufzutragen.

Beispiel 2

Veränderungen der Wirkstoffkonzentration im Kern, der Beschichtungszeit (d.h. der Beschichtungsdicke) und der Konzentration des porenbildenden Mittels in der Beschichtung beeinflussen die endgültige Freisetzungsrate des makromolekularen Wirkstoffs. Folgende Tabelle I enthält die Daten für die Wirkstoff-Freisetzung aus einer Zusammensetzung, welche unter Anwendung einer bevorzugten Kombination von Bedingungen hergestellt wurde. Die Tabelle zeigt die Daten für die Wirkstoff-Freisetzung für eine Zusammensetzung mit einem Kern, der 60 Gew.-% Lysozym und 40% Polymilchsäure enthält, der mit einer Acetonlösung aus Polymilchsäure und Dimethyltartrat als porenbildendem Mittel beschichtet ist. Die Beschichtungslösung enthielt 41 Gew.-% Dimethyltartrat. Die Beschichtung wurde unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens aufgetragen. Wie gezeigt, erhält man eine gleichbleibende, im wesentlichen lineare Freisetzungsrate des Wirkstoffs innerhalb einer Periode von etwa 2 Wochen, beginnend etwa bei Tag 6.
Da die kontrollierte Abgabe des Wirkstoffs in großem Maße abhängig ist von der Wasserlöslichkeit des porenbildenden Mittels und folglich von der Verfügbarkeit von ausreichender wäßriger Lösung, beeinflußt die Plazierung der Zusammensetzung im Körper das Maß der Porenbildung im Verlauf der Zeit. So gesehen können die kumulativen Freisetzungsdaten während der ersten 2 bis 5 Tage aufgrund der unvollständigen Porenausbildung anfänglich irreführend sein. TABELLE I Freisetzungsdaten Verstrichene Zeit (Tage) mg freigesetzt Tag Kumulative Freisetzung (mg) Kumulative Freisetzung (%)
Nach ausgiebigen Untersuchungen wurde festgestellt, daß Kerne, welche am selben Tag mit ähnlichen Konzentrationen an makromolekularem Wirkstoff, ähnlichen Sprühzeiten zur Beschichtung und ähnlichen Konzentrationen an porenbildendem Mittel in der Beschichtung beschichtet wurden, eine ausgezeichnete Zuverlässigkeit zeigten.

Beispiel 3

Unter Anwendung des Verfahrens und der Materialien gemäß Beispiel 1 erhält man eine 5fache Abnahme in der prozentualen kumulativen Freisetzung (nach etwa 24 Tagen), wenn die Lysozymkonzentration im Kern von etwa 45 Gew.-% auf etwa 75 Gew.-% erhöht wird. Die kumulative Freisetzung nimmt von etwa 37,8% auf etwa 7,4% ab. Bei diesen Tests wurde die Beschichtungszeit auf 120 s eingestellt und Dimethyltartrat wurde als porenbildendes Mittel in einer Konzentration von 35 Gew.-% in einer Polymilchsäure-Acetonlösung verwendet.

Beispiel 4

Unter Anwendung des Verfahrens und der Materialien gemäß Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß man eine Lysozymkonzentration von 60% in dem Kern verwendet und eine Konzentration von 25% für Dimethyltartrat als porenbildendem Mittel in der Beschichtung verwendet, wurde die Beschichtungszeit von 42 s auf 90 s erhöht. Nach 23-tägigem Test zeigte die dünnere Beschichtung (42 s Beschichtungszeit) eine kumulative Freisetzung von 62% im Vergleich zur dickeren Beschichtung (90 s Beschichtungszeit), welche eine kumulative Freisetzung von 45% zeigte.

Beispiel 5

Eine Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung wurde gemäß dem Verfahren und den Materialien gemäß Beispiel 1 hergestellt. Unter Verwendung einer Lysozymkonzentration von 60% und einer Beschichtungszeit von 90 s führt eine Erhöhung der Konzentration an porenbildendem Mittel von 25 Gew.-% auf 41 Gew.-% zu einer Zunahme der kumulativen prozentualen Freisetzung (nach etwa 30 Tagen) von etwa 30% auf etwa 54%.

Claims

1. Zur Implantation geeignete Zusammensetzung, welche die kontrollierte Freisetzung eines makromolekularen Wirkstoffs ermöglicht, wobei die Zusammensetzung

einen Kern aus einem makromolekularen Wirkstoff und einem in Wasser unlöslichen Polymer, und

eine homogene, porenbildende äußere Polymermembran umfaßt, wobei die Polymermembran ein wasserunlösliches Polymer mit hohem Molekulargewicht und ein wasserlösliches porenbildendes Mittel, welches darin gleichmäßig verteilt ist, umfaßt, wobei das porenbildende Mittel in dem organischen Lösungsmittel löslich ist, welches zur Herstellung der Polymerlösung verwendet wird, aus der die äußere Polymermembran gebildet wird.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der makromolekulare Wirkstoff ein Molekulargewicht von wenigstens etwa 2000 besitzt.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin der makromolekulare Wirkstoff ein natives oder rekombinantes, biologisch aktives Protein oder ein Analogon davon ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin das Protein natives Schweinewachstumshormon oder ein rekombinantes Analogon davon ist.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Kern-Polymer ausgewählt ist unter Polymilchsäure, Ethylcellulose und Polycaprolacton.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das wasserlösliche, porenbildende Mittel ausgewählt ist unter Dimethyltartrat und Diethyltartrat.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das in Wasser unlösliche, hochmolekulare Polymer in der Polymermembran ausgewählt ist unter Polymilchsäure, Ethylcellulose und Polycaprolacton.

8. Verfahren zur Herstellung einer zur Implantation geeigneten Zusammensetzung, welche die kontrollierte Freisetzung eines makromolekularen Wirkstoffes ermöglicht, umfassend:

(a) das Formen eines Gemisches aus dem makromolekularen Wirkstoff und einem in Wasser unlöslichen Polymer zu einem Pellet;

(b) die Beschichtung des Pellets mit einer Lösung aus einem in Wasser unlöslichen Polymer mit hohem Molekulargewicht und einem in Wasser löslichen, porenbildenden Mittel in einem organischen Lösungsmittel; und

(c) die Entfernung des organischen Lösungsmittels.

9. Verfahren nach Anspruch 8, worin der makromolekulare Wirkstoff ein Molekulargewicht von wenigstens etwa 2000 besitzt.

10. Verfahren nach Anspruch 8 oder Anspruch 9, worin der makromolekulare Wirkstoff ein natives oder rekombinantes, biologisch aktives Protein oder ein Analogon davon ist.

11. Verfahren nach Anspruch 10, worin das Protein natives Schweinewachstumshormon oder ein rekombinantes Analogon davon ist.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, worin das Pelletpolymer ausgewählt ist unter Polymilchsäure, Ethylcellulose und Polycaprolacton.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 12, worin das wasserlösliche, porenbildende Mittel ausgewählt ist unter Dimethyltartrat und Diethyltartrat.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 13, worin das in Wasser unlösliche Polymer mit hohem Molekulargewicht, welches in der in Schritt (b) verwendeten Lösung des organischen Lösungsmittels vorliegt, ausgewählt ist unter Polymilchsäure, Ethylcellulose und Polycaprolacton.

15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur subkutanten Implantation in Tiere.