JPS61277629A - 巨大分子薬物の制御された放出送達システム - Google Patents

巨大分子薬物の制御された放出送達システム

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JPS61277629A
JPS61277629A JP61116301A JP11630186A JPS61277629A JP S61277629 A JPS61277629 A JP S61277629A JP 61116301 A JP61116301 A JP 61116301A JP 11630186 A JP11630186 A JP 11630186A JP S61277629 A JPS61277629 A JP S61277629A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、巨大分子薬物を制御して放出する植込み用組
成物に関する。さらに具体的には、本発明は、生物活性
巨大分子薬物及び重合体から成るコアすなわち芯剤と、
均一に分散された水溶性孔形成剤を含有する均質重合体
被膜とを有する組成物に関する。
低分子量薬物の治療薬量の投与は簡単な経口摂取によっ
て伝統的になされてきた。しかしながら、巨大分子薬物
については経口摂取は必ずしも適しているとは限らない
。錠剤中に巨大分子薬物が低濃度で配合される場合、錠
剤の迅速な体内通過が、長い時間にわたって治療的投与
量を達成するのに多くの錠剤を必要とするために錠剤を
非実用的にする。錠剤中に巨大分子薬物が高濃度で配合
される場合、この薬物が錠剤の短い滞留期間中に有害な
量で放出される危険性がある。他の場合には、胃の酸性
環境が変性及び／又は酸加水分解の結果薬物を崩壊する
。
これらの問題のいくつかは植込み投与法によって軽減さ
れうるが、巨大分子薬物の実質的に直線的放出を達成す
るには、まだなすべきことがある。
これは薬物Ｑ放出速度を効果的に制限する被膜を開発す
る困難さに一部起因する。しかしながら、ある種の研究
が、制御して放出するシステムを完成する方向に向けら
れた。
米国特許第３，７７３，９１９号は、ポリラクチド類及
びそれらのグリコリド共重合体類でマイクロカプセル化
された巨大分子ポリペプチド系抗生物質の芯剤を有する
生物崩壊性の制御して薬物を放出する組成物を開示して
いる。ヨーロッパ特許第５２　５１０　Ａ２は、ポリラ
クトン類及びそれらの関連重合体のような合成生物崩壊
性重合体類を用いて水溶性ポリペプチド系抗生物質のマ
イクロカプセル化を同様に開示している。
酵素、ホルモン、ワクチン及び他の生物学的薬物を特効
性にするだめの生物崩壊性カプセル化がジャーナルΦオ
プ・バイオエンジニアリング（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　）、１巻、２５〜３２
ページ（１９７６年）においてチャン（ｃｈａｎｇ）に
よって論じられている。カプセル化されり水溶性蛋白質
の数例がそこに開示されている。それらは、特に、アス
パラギン及びインシュリンノ組成物である。
これらの文献中において、芯薬物の拡散は重合体被膜固
有の多孔度、後に生じる重合体の溶解性及び崩壊性に起
因する被膜中の孔形成に依存し、かつカプセル化された
薬物の溶解度に一部依存する。
カルストランド（Ｋａｌｌｓｔｒａｎｄ　）等は、ジャ
ーナル・オブ・ファーマスーチカル・サイエンス（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　８
ｅｉｅｎｃｅ　）、７２巻、７号、７７２〜７７５頁（
１９８３年）において、多孔性被膜によって囲まれた可
溶性の錠剤芯から成る拡散速度を制御するだめの薬物送
達システムを開示している。この被膜は、ポリ塩化ビニ
ルのアセトン溶液のような水不溶性重合体の有機溶剤溶
液中に、スクロースのような水溶性孔形成剤を懸濁させ
た液を用いて形成される。アセトン溶媒に対するスクロ
ースの不溶解性が重合体溶液の粒子懸濁物をそのまま保
持させる。都合の悪いことに、被膜が形成される時に、
これらの粒子は大きな凝集塊を形成する傾向にある。こ
れらの凝集塊は、その後水性環境において浸出されると
、不均質の孔構造になる。
本発明の一つの重要な目的は、時間につれてほぼ一定の
速度で生物的に活性な巨大分子薬物を皮下に放出する組
成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、巨大分子薬物の所望の特性に影響
を及ぼすことなく通常の技術を用いて製造することがで
きる身体組織に適合する物質から形成された巨大分子薬
物の送達システムを提供することにある。
これらの目的に従い、本発明は、（１）巨大分子薬物及
び水不溶性重合体から成る芯剤、及び（１１）　（ａ）
有機溶媒、（ｂ）水不溶性高分子貴重合体及び（ｃ）水
溶性孔形成剤から成る溶液で前記芯剤を被覆することに
よって形成された均質に孔形成可能な外側重合体被膜、
とから成る巨大分子薬物を制御して放出する植込み投与
に適した組成物を提供する。他の態様において、本発明
は、前記組成物を製造する方法及び前記組成物を用いて
動物を治療する方法に関する。
本発明は、概して、薬物／重合体芯剤及び水性環境にお
いて均一な多孔度を発現する重合体被膜から製造された
巨大分子薬物の送達システムに関する。芯剤中の重合体
はバインダー及び／又は被膜を支持する不活性充填剤と
して作用しうる。本発明の制御して放出するシステムは
、低い溶解度の薬物でさえ、巨大分子薬物の一日の治療
薬量をほぼ均一にする。従って、本発明の組成物は従来
の組成物に特有な巨大分子を不規則に放出する問題を緩
和する。
「巨大分子薬物」と言う用語は、本発明においてはその
用語の最も広範な意味で用いられ、かつ薬物類、即ち、
約２０００より大きな分子量を有する、特定の身体器官
又は機能の活性に影響を及ぼす物質を包含することを意
図する。ステロイド、同化促進薬及びインシュリンのよ
うなこの分子量範囲に入るある種の薬物は、溶解度を減
少する結果となる、凝集する傾向によって特徴付けられ
る。
適切な薬物としては内分泌薬、化学療法薬、抗生物質、
抗薬物中毒薬、腫瘍治療薬、抗真菌薬、抗腫機能障害薬
、酵素及び中枢神経系に影響を及ぼす巨大分子蛋白質が
あるが、これらに限定されない。好ましい巨大分子薬物
としては、（１）成長ホルモン及びそれらの類縁物、（
２）インシュリン及びソマトメジンのようなインシュリ
ン様効果を有する成長因子並びにそれらの類縁物及び（
３）グロラクチンのような下垂体分泌ホルモン及びそれ
らの類縁物のような自然及び組換え生物活性蛋白質並び
にそれらの類縁物がある。特に好ましい巨大分子薬物と
しては、自然のブタ成長ホルモン及び１９８３年９月２
６日に出願され、１９８４年４月４日に公開番号第第０
１０４９２０号として公開されたヨーロッパ特許出願番
号比８３３０５７１７．７号に記載された方法によって
製造されたｄｅｌｔａ　７　（ｓｅｒ）ブタ成長ホルモ
ンのようなそれらの組換え類縁物がある。
芯剤の水不溶性重合体は巨大分子薬物の支持構造体とな
り、かつバインダーとしても作用する。
この重合体は薬物放出のための第二の制御剤としても作
用しうる。この重合体はポリ乳酸のような生物崩壊性、
生物適合性重合体類又はエチレン及び酢酸ビニル重合体
のような非生物崩壊性、生物適合性重合体類並びに約ｌ
Ｏ重量％〜約９０重量％の酢酸ビニル含有量のそれらの
共重合体の両方から選択することができる。生物崩壊性
重合体が使用される場合、重合体が生理液中で崩壊する
速度は、薬物が溶解する速度に比べて一般に遅い。
従って、薬物の有効表面積は芯構造体内での浸出の程度
に依存する。本発明に有用な他の生物適合性重合体はエ
チルセルロース及びポリカプロラクトンである。なお他
の物質も当業者に明らかである。
芯剤として選択される薬物及び重合体の相対量は重要で
はないが、一般に使用される巨大分子薬物、要求される
投与量及び組成物の限定サイズを包含する多くの要因に
基づいて選択される。例えば、時間経過にしたがった薬
物の累積放出量は、芯剤中の薬物が低濃度な程多いとい
うことが見出された。よシ高濃度の薬物に伴なう芯剤中
の薬物の凝集が薬物の見掛溶解度を減少させ、従って芯
剤からの薬物の拡散を制限する。
どのような特定の薬物でも、適切な芯剤の濃度は、常套
の投与量滴定試験を用いて当業者によって容易に測定で
きる。しかしながら、芯剤は約１０重量％から約９０重
量％の薬物を一般に含む。約３０重ｉｔ％から約７０重
量％の薬物を含む芯剤がよく好まれる。
米国特許第２，９８７，４４５号に開示された圧縮装置
を用いる薬物及び重合体の乾燥混合物をペレット化する
方法及びランガー（Ｌａｎｇｅｒ　）等のネーチャー　
（Ｎａｔｕｒｅ　）、２６３巻、７９７〜７９９ベージ
（１９７６年）に開示されたような溶解重合体のゲル状
溶液を成形し、引続き減圧乾燥して重合体マトリックス
を形成する方法のように、ある種の公知の芯剤形成方法
が本発明に使用できるが、本発明は特定の方法に限定さ
れない。ペレット化法において、巨大分子薬物と重合体
との複合粒子は・重合体の有機溶°剤溶液に懸濁された
薬物粒子を凍結乾燥することによって製造できる。次い
で１凍結乾燥された複合粒子は市販の圧縮装置を用いて
ペレットに圧縮される。ペレットと本明細書で言う芯剤
の形状は限定的でなく、植込み投与に適したどんな形状
のものも使用できる。
本発明において、実質的に一定の速度（直線速度）での
巨大分子薬物の制御された送達は、芯剤を囲んでいる重
合体被膜のユニークな物性のゆえになされる。本発明の
植込み用組成物は、水溶性孔形成剤を均一に又は均質に
分散して有する水不溶性の、高分子量重合体被膜を利用
している。被膜を形成するために使用される有機溶媒、
及び植込みの際に出合う水性液の両方に溶解する孔形成
剤を使用するので、被膜中への孔形成剤の非常に良好な
分散が行なわれる。有機溶媒及び水のどちらにも溶解す
る孔形成剤の相互溶解性が本発明の秘訣であり、かつ必
須の特徴である。植込み後に孔形成剤が溶解することに
より、重合体被膜を貫通する均一に分散した微孔の通路
が生じる。この均一な通路構造が芯剤からの薬物の均一
な放出に貢献している。
重合体被膜は水不溶性、生物適合性の重合体から形成さ
れる。適切な重合体としてはポリ乳酸、エチルセルロー
ス、ポリカプロラクトン及びポリアクリル酸メチルがあ
る。重合体被膜に適するさらに他の重合体は当業者が認
識している。
重合体被膜は高分子１−（２０００よシ大）の重合体か
ら形成するのが好ましい。そのような重合体は、分子量
が大きくなるほど耐機械性を増大する特性を示す。しか
し、分子量が約１００００を越えてはさらにそれ以上の
恩恵にはほとんどあずからない。
孔形成剤は、生物適合性、有機溶媒に対する溶解性並び
に水に対する溶解性及び溶解速度に基づいて選択される
。スクロースのような水溶性の孔形成剤が、そのような
形成剤を溶解しない有機重合体溶液とともに使用される
場合、この形成剤は凝集する傾向を有し、従ってその後
に形成される被膜内にこの孔形成剤が均一に分散するの
を妨げる。
次いで、植込み後に孔形成剤が均質でない被膜から溶解
されると、植込み剤から巨大分子薬物を不規則に放出す
る結果となる非均−な通路構造が生じる。孔形成剤が水
及び被覆された薬物（植込剤）を製造するために使用さ
れる有機溶媒のどちらにも溶解するように、適切に組合
せた孔形成剤と有機溶媒とを用いることによシ、本発明
は上記した方法及び組成物に遭遇する上記した問題点を
回避し、かつ均質の孔形成可能な外側重合体被膜を得る
。
約２０００、好ましくは約ｔｏｏｏよシ低い分子量とし
て一般に定義される低分子量の孔形成剤は、高分所量の
化合物より迅速な溶解速度を示す。
薬物の制御された放出が被膜の孔からの拡散によるので
、孔形成剤の迅速な溶解は望ましい特性である。
本発明に使用するのに適切な孔形成剤としては酒石酸ジ
メチル及びジエチル、クエン酸モノ及びジエチルのよう
なりエン酸の低級部分エステル並びにクエン酸トリメチ
ルのようなりエン酸エステルがある。これらの物質は被
膜用有機溶剤及び植込みの際に出会う水性液のどちらに
も溶解する必須の相互溶解性を示す。本発明に適切な他
の孔形成剤は当業者に明らかである。
孔形成剤は被膜重合体の約１から約６０重量％の範囲で
被覆組成物に添加することができる。例えば、被膜重合
体の約２０〜約５０重量％の濃度範囲で酒石酸ジメチル
を添加すると、良好な結果が得られた。一般に、孔形成
剤の濃度が高い程、よシ多孔性の被膜を生じ、従って薬
物放出速度をよシ速くする。本発明に使用するのに十分
な揮発性を有する被膜重合体及び孔形成剤をともに溶解
するための一般に認められた有機溶媒としては、炭化水
素類、塩素化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケ
トン類、アルコール類等がある。これらの溶媒の具体的
な例としてはトルエン、酢酸エチル、アセトン、塩化メ
チレン及びエチルアルコールがるる。溶媒は被膜を形成
するための媒体として単に作用し、かつ、例えば蒸発に
よって組成物から除去される。
被膜形成用溶液は芯組成物に被覆することができ、かつ
その溶媒は尚業界で通常使用される方法によって蒸発さ
れる。流動床中の芯剤のバッチ式均一スプレー法が、例
えば、グツドハート（Ｇｏｏｄｈａｒｔ　）等のファー
マスーチカル拳テクノロジー（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　）、６５〜７１ページ
（１９８４年）に開示されている。均質に被膜を制御す
るだめの当業界で一般に認められた他のどんな方法も受
は入れることができる。芯剤に被膜を形成する方法は限
定されない。
植込み剤から薬物を放出する速度は、被膜中の孔形成剤
の濃度及び被膜の全体的な厚さに依存する。この放出速
度は一般に孔形成剤の濃度に比例し、かつ被膜の厚さに
反比例する。前に述べたように、芯剤中の薬物の濃度も
この速度のファクターである。適切なパラメーターを選
択することは当業界の技術範囲内にある。
通常のスプレー法によって形成された被膜は、周囲条件
の変動によって総重量を大幅に変化させられるので、確
実に均質にするために環境管理が必要となることがある
。被覆方法及びそのような方法の処理条件の選択は確か
に当業界の技術範囲にある。
本発明の組成物は、皮下、筋肉内及び腹腔内植込みのよ
うな公知の植込み法を使用して、又は体内の蓄積脂肪中
に注射することによって動物に投与することができる。
植込み用組成物は、当業界で認められた方法を使用して
動物の皮下に植込むのが好ましい。使用される個々の薬
物によっては、動物は時々植込み組成物で再治療されう
る。このように治療される動物は、限定するものではな
いが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタのような補乳類及びカ
キン類のような鳥である。
本発明の組成物及び製造方法の実施例を次に挙げるが、
本発明の範囲を限定するために挙げるものではない。
実施例１ 本実施例では、巨大分子薬物としてリソチームを含有す
る組成物を付形して円筒状芯を形成し、次いで適切な成
分溶液を噴霧して均質な重合体被膜を形成した。
リソチームをｉ　ｏ　ｔｒｕｐ７ｒｒｔｅの濃度でイオ
ン交換水に溶解し、希釈ＨＣ！を用いてｐＨ７，４に調
整した。
次いで、この溶液を濾過、滅菌及び凍結乾燥した。
凍結乾燥された固体を蛋白質対水の重量比を約５５　：
　４５に維持しながらイオン交換水と混合してから、再
度凍結乾燥した。得られた粉末をポリ乳酸（分子量約５
００００　）のアセトン溶液中に懸濁させた。アセトン
を室温において、減圧デシケータ−中で蒸発させ、リソ
チームとポリ乳酸との粗製粒状混合物（複合物）を得た
。次いで、この混合物をストークス（５ｔｏｋｅｓ　）
機械中でペレット化し、それぞれ約１１ｃｌｐの重量及
び直径４．０補、長さ８．１ｌｆｉの寸法の円筒状ペレ
ットを得た。
次いで、ペレットを中空の平先針の先端に置き、真空に
してしつかシ保持した。針集合体を回転させ、それによ
ってペレットの全表面を噴霧器にさらさせるモーターに
この果合体を接続した。
被膜形成用溶液をアセトン中にポリ乳酸を溶解すること
によって調製して、３重ｔチの溶液を得た。次いで、孔
形成剤としての酒石酸ジメチルをポリ乳酸−アセトン溶
液に溶解した。ポリ乳酸及び酒石酸ジメチルのアセトン
溶液を芯剤に異なる厚さの被膜を形成するために種々の
時間パースケ（Ｐａａｓｃｈｅ　）エアブラシを用いて
ペレット上に噴霧した。
実施例２ 芯剤中の薬物の濃度、被覆時間（即ち被膜厚さ）及び被
膜中の孔形成剤の濃度を変更することは、いずれも巨大
分子薬物の最終の放出速度に影響を与える゛。下記の表
１はこれらの条件の好ましい組合せの一つを用いて製造
した組成物から得た薬物放出データを示す。この表は、
ポリ乳酸及び孔形成剤としての酒石酸ジメチルのアセト
ン溶液で被覆された６０重量％のリソチーム及び４０重
ｆ％のポリ乳酸を含有する芯剤を有する組成物の薬物放
出データを示す。被膜形成用溶液は４１重量−の酒石酸
ジメチルを含有していた。被膜は実施例１で述べた方法
を使用して形成した。表示するようよ、薬物の一貫した
ほぼ直線的放出速度は約６白目に始まり約２週間の間続
いた。
薬物の制御された放出は孔形成剤の水への溶解時的な孔
の発現度に非常に影響を及ぼす。２８目から５日月の間
の累積放出データそれだけでは孔形成が不完全なために
初めは誤解を招く可能性がある。
３１．７ 表　　１ 放出データ ５　０．４０＝ｔ−０，１０３６，３９５５，１０広範
に試験した後、巨大分子薬物の濃度、被覆溶液噴霧時間
及び被膜中の孔形成剤の濃度が同様であるという条件で
同じ日に被覆された芯剤は非常に優れた信頼性を示すこ
とを見出した。
実施例３ 実施例１に記載した方法及び物質を用い、芯剤のリソチ
ームの濃度を約４５重ｆ％から約７５重量％に増加した
場合、累積放出パーセント（約２４日後）が５倍減少し
た。この累積放出パーセントは約３７．８　％から７．
４チに減少した。これらの試験においては、被覆時間は
１２０秒に一定し、かつ孔形成剤として酒石酸ジメチル
をポリ乳酸−アセトン溶液中３５重量％の濃度で使用し
た。
実施例４ 芯剤に６０チの濃度のリソチーム及び被膜中の孔形成剤
として２５チの濃度の酒石酸ジメチルを使用したことを
除いて実施例１に記載した方法及び物質を用い、被覆溶
液噴霧時間を４２秒から９０秒に増加した。試験の２３
日後、薄い被膜（噴霧時間４２秒）は、厚い被膜（噴霧
時間９０秒）が４５％の累積放出パーセントを示しだの
に対して６２％の累積放出パーセントを示した。
実施例５ 制御して薬物を放出する組成物を実施例１に記載した方
法及び物質を用いて製造した。６０チの濃度のリンチー
ム及び９０秒の噴霧時間を用い、孔形成剤の濃度を２５
重量％から４２重ｔ％に増加すると、累積放出パーセン
ト（約３０日後）は約３０％から約５４％に増大した。
本発明を改変できることは当業者に明らかであるので、
本発明は前記特許請求の範囲でしか限定されない。
特許出願人　インターナショナル・ミネラルズ書アンド
・ケミカル・コーポレイション 代理人　弁理士　　１）澤　博　昭 （外２名） 手続補正書（自発）

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）巨大分子薬物及び水不溶性重合体から成る芯剤、
    及び （ａ）有機溶媒、（ｂ）水不溶性高分子量重合体及び（
    ｃ）水溶性孔形成剤から成る溶液で前記芯剤を被覆する
    ことによって形成された均質の孔形成可能な外側重合体
    被膜、 とから成る巨大分子薬物を制御して放出する植込み投与
    に適した組成物。
  2. （２）前記巨大分子薬物が自然もしくは組換え生物活性
    蛋白質又はそれらの類縁物である特許請求の範囲第１項
    記載の組成物。
  3. （３）前記蛋白質が自然のブタ成長ホルモン又はその組
    換え類縁物である特許請求の範囲第２項記載の組成物。
  4. （４）前記巨大分子薬物が少なくとも約２０００の分子
    量を有する特許請求の範囲第１項記載の組成物。
  5. （５）前記芯剤重合体がポリ乳酸、エチルセルロース及
    びポリカプロラクトンから成る群から選択される特許請
    求の範囲第１項記載の組成物。
  6. （６）前記水溶性孔形成剤が酒石酸ジメチル及び酒石酸
    ジエチルから成る群から選択される特許請求の範囲第１
    項記載の組成物。
  7. （７）前記重合体被膜中の前記水不溶性高分子量重合体
    がポリ乳酸、エチルセルロース及びポリカプロラクトン
    から成る群から選択される特許請求の範囲第１項記載の
    組成物。
  8. （８）（ａ）巨大分子薬物及び水不溶性重合体の混合物
    をペレットに形成し、 （ｂ）（ｉ）有機溶媒、（ｉｉ）水不溶性高分子量重合
    体及び（ｉｉｉ）水溶性孔形成剤から成る溶液で前記ペ
    レットを被覆し、次いで、 （ｃ）前記有機溶媒を蒸発させる、 ことから成る巨大分子薬物を制御して放出する組成物を
    製造する方法。
  9. （９）前記巨大分子薬物が自然もしくは組換え生物活性
    蛋白質又はそれらの類縁物である特許請求の範囲第８項
    記載の方法。
  10. （１０）前記蛋白質が自然のブタ成長ホルモン又はその
    組換え類縁物である特許請求の範囲第９項記載の方法。
  11. （１１）前記巨大分子薬物が少なくとも約２０００の分
    子量を有する特許請求の範囲第８項記載の方法。
  12. （１２）前記芯剤重合体がポリ乳酸、エチルセルロース
    及びポリカプロラクトンから成る群から選択される特許
    請求の範囲第８項記載の方法。
  13. （１３）前記水溶性孔形成剤が酒石酸ジメチル及び酒石
    酸ジエチルから成る群から選択される特許請求の範囲第
    ８項記載の方法。
  14. （１４）前記重合体被膜中の前記水不溶性高分子量重合
    体がポリ乳酸、エチルセルロース及びポリカプロラクト
    ンから成る群から選択される特許請求の範囲第８項記載
    の方法。
  15. （１５）前記特許請求の範囲第１項記載の巨大分子薬物
    を制御して放出する組成物を動物の皮下に植込むことか
    ら成る前記組成物を用いて動物を治療する方法。
  16. （１６）前記特許請求の範囲第２項記載の巨大分子薬物
    を制御して放出する組成物を動物の皮下に植込むことか
    ら成る前記組成物を用いて動物を治療する方法。
  17. （１７）前記特許請求の範囲第３項記載の巨大分子薬物
    を制御して放出する組成物を動物の皮下に植込むことか
    ら成る前記組成物を用いて動物を治療する方法。
  18. （１８）前記特許請求の範囲第４項記載の巨大分子薬物
    を制御して放出する組成物を動物の皮下に植込むことか
    ら成る前記組成物を用いて動物を治療する方法。
  19. （１９）前記特許請求の範囲第６項記載の巨大分子薬物
    を制御して放出する組成物を動物の皮下に植込むことか
    ら成る前記組成物を用いて動物を治療する方法。
  20. （２０）前記特許請求の範囲第７項記載の巨大分子薬物
    を制御して放出する組成物を動物の皮下に植込むことか
    ら成る前記組成物を用いて動物を治療する方法。
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