JP2755298B2 - 巨大分子薬物を制御して放出する埋込用組成物及びその製造方法 - Google Patents

巨大分子薬物を制御して放出する埋込用組成物及びその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、巨大分子薬物を制御して放出する植込み用
組成物に関する。さらに具体的には、本発明は、生物活
性巨大分子薬物及び重合体から成るコアすなわち芯剤
と、均一に分散された水溶性孔形成剤を含有する均質重
合体被膜とを有する組成物に関する。 低分子量薬物の治療薬量の投与は簡単な経口摂取によ
つて伝統的になされてきた。しかしながら、巨大分子薬
物については経口摂取は必ずしも適しているとは限らな
い。錠剤中に巨大分子薬物が低濃度で配合される場合、
錠剤の迅速な体内通過が、長い時間にわたつて治療的投
与量を達成するのに多くの錠剤を必要とするために錠剤
を非実用的にする。錠剤中に巨大分子薬物が高濃度で配
合される場合、この薬物が錠剤の短い滞留時間中に有害
な量で放出される危険性がある。他の場合には、胃の酸
性環境が変性及び／又は酸加水分解の結果薬物を崩壊す
る。 これらの問題のいくつかは植込み投与法によつて軽減
されうるが、巨大分子薬物の実質的に直線的放出を達成
するには、まだなすべきことがある。これは薬物の放出
速度を効果的に制限する被膜を開発する困難さに一部起
因する。しかしながら、ある種の研究が、制御して放出
するシステムを完成する方向に向けられた。 米国特許第3,773,919号は、ポリラクチド類及びそれ
らのグリコリド共重合体類でマイクロカプセル化された
巨大分子ポリペプチド系抗生物質の芯剤を有する生物崩
壊性の制御して薬物を放出する組成物を開示している。
ヨーロツパ特許第52 510 A2は、ポリラクトン類及び
それらの関連重合体のような合成生物崩壊性重合体類を
用いて水溶性ポリペプチド系抗生物質のマイクロカプセ
ル化を同様に開示している。 酵素、ホルモン、ワクチン及び他の生物学的薬物を持
効性にするための生物崩壊性カプセル化がジヤーナル・
オブ・バイオエンジニアリング（Journal of Bioengine
ering）、１巻、25〜32ページ（1976年）においてチヤ
ン（Chang）によつて論じられている。カプセル化され
た水溶性蛋白質の数例がそこに開示されている。それら
は、特に、アスパラギン及びインシユリンの組成物であ
る。 これらの文献中において、芯薬物の拡散は重合体被膜
固有の多孔度、後に生じる重合体の溶解性及び崩壊性に
起因する被膜中の孔形成に依存し、かつカプセル化され
た薬物の溶解度に一部依存する。 カルストランド（Kallstrand）等は、ジヤーナル・オ
ブ・フアーマスーチカル・サイエンス（Journal of Pha
rmaceutical Seience）、72巻、７号、772〜775頁（198
3年）において、多孔性被膜によつて囲まれた可溶性の
錠剤芯から成る拡散速度を制御するための薬物送達シス
テムを開示している。この被膜は、ポリ塩化ビニルのア
セトン溶液のような水不溶性重合体の有機溶剤溶液中
に、スクロースのような水溶性孔形成剤を懸濁させた液
を用いて形成される。アセトン溶媒に対するスクロース
の不溶解性が重合体溶液の粒子懸濁物をそのまま保持さ
せる。都合の悪いことに、被膜が形成される時に、これ
らの粒子は大きな凝集塊を形成する傾向にある。これら
の凝集塊は、その後水性環境において浸出されると、不
均質の孔構造になる。 本発明の一つの重要な目的は、時間につれてほぼ一定
の速度で生物的に活性な巨大分子薬物を皮下に放出する
組成物を提供することにある。 本発明の他の目的は、巨大分子薬物の所望の特性に影
響を及ぼすことなく通常の技術を用いて製造することが
できる身体組織に適合する物質から形成された巨大分子
薬物の送達システムを提供することにある。 これらの目的に従い、本発明は、（ｉ）巨大分子薬物
及び水不溶性重合体から成る芯剤、及び（ii）（ａ）有
機溶媒、（ｂ）水不溶性高分子量重合体及び（ｃ）水溶
性孔形成剤から成る溶液で前記芯剤を被覆することによ
つて形成された均質に孔形成可能な外側重合体被膜、と
から成る巨大分子薬物を制御して放出する植込み投与に
適した組成物を提供する。他の態様において、本発明
は、前記組成物を製造する方法及び前記組成物を用いて
動物を治療する方法に関する。 本発明は、概して、薬物／重合体芯剤及び水性環境に
おいて均一な多孔度を発現する重合体被膜から製造され
た巨大分子薬物の送達システムに関する。芯剤中の重合
体はバインダー及び／又は被膜を支持する不活性充填剤
として作用しうる。本発明の制御して放出するシステム
は、低い溶解度の薬物でさえ、巨大分子薬物の一日の治
療薬量をほぼ均一にする。従つて、本発明の組成物は従
来の組成物に特有な巨大分子を不規則に放出する問題を
緩和する。 「巨大分子薬物」という用語は、本発明においてはそ
の用語の最も広範な意味で用いられ、かつ薬物類、即
ち、約2000より大きな分子量を有する、特定の身体器官
又は機能の活性に影響を及ぼす物質を包含することを意
図する。ステロイド、同化促進薬及びインシユリンのよ
うなこの分子量範囲に入るある種の薬物は、溶解度を減
少する結果となる、凝集する傾向によつて特徴付けられ
る。適切な薬物としては内分泌薬、化学療法薬、抗生物
質、抗薬物中毒薬、腫瘍治療薬、抗真菌薬、抗肺機能障
害薬、酵素及び中枢神経系に影響を及ぼす巨大分子蛋白
質があるが、これらに限定されない。好ましい巨大分子
薬物としては、（１）成長ホルモン及びそれらの類縁
物、（２）インシユリン及びソマトメジンのようなイン
シユリン様効果を有する成長因子並びにそれらの類縁物
及び（３）プロラクチンのような下垂体分泌ホルモン及
びそれらの類縁物のような自然及び組換え生物活性蛋白
質並びにそれらの類縁物がある。特に好ましい巨大分子
薬物としては、自然のブタ成長ホルモン及び1983年９月
26日に出願され、1984年４月４日に公開番号第第010492
0号として公開されたヨーロツパ特許出願番号第8330571
7.7号に記載された方法によつて製造されたdelta 7（se
r）ブタ成長ホルモンのようなそれらの組換え類縁物が
ある。 芯剤の水不溶性重合体は巨大分子薬物の支持構造体と
なり、かつバインダーとしても作用する。この重合体は
薬物放出のための第二の制御剤としても作用しうる。こ
の重合体はポリ乳酸のような生物崩壊性、生物適合性重
合体類又はエチレン及び酢酸ビニル重合体のような非生
物崩壊性、生物適合性重合体類並びに約10重量％〜約90
重量％の酢酸ビニル含有量のそれらの共重合体の両方か
ら選択することができる。生物崩壊性重合体が使用され
る場合、重合体が生理液中で崩壊する速度は、薬物が溶
解する速度に比べて一般に遅い。従つて、薬物の有効表
面積は芯構造体内での浸出の程度に依存する。本発明に
有用な他の生物適合性重合体はエチルセルロース及びポ
リカプロラクトンである。なお他の物質も当業者に明ら
かである。 芯剤として選択される薬物及び重合体の相対量は重要
ではないが、一般に使用される巨大分子薬物、要求され
る投与量及び組成物の限定サイズを包含する多くの要因
に基づいて選択される。例えば、時間経過にしたがつた
薬物の累積放出量は、芯剤中の薬物が低濃度な程多いと
いうことが見出された。より高濃度の薬物に伴なう芯剤
中の薬物の凝集が薬物の見掛溶解度を減少させ、従つて
芯剤からの薬物の拡散を制限する。 どのような特定の薬物でも、適切な芯剤の濃度は、常
套の投与量滴定試験を用いて当業者によつて容易に測定
できる。しかしながら、芯剤は約10重量％から約90重量
％の薬物を一般に含む。約30重量％から約70重量％の薬
物を含む芯剤がよく好まれる。 米国特許第2,987,445号に開示された圧縮装置を用い
る薬物及び重合体の乾燥混合物をペレツト化する方法及
びランガー（Langer）等のネーチヤー（Nature）、263
巻、797〜799ページ（1976年）に開示されたような溶解
重合体のゲル状溶液を成形し、引続き減圧乾燥して重合
体マトリツクスを形成する方法のように、ある種の公知
の芯剤形成方法が本発明に使用できるが、本発明は特定
の方法に限定されない。ペレツト化法において、巨大分
子薬物と重合体との複合粒子は、重合体の有機溶剤溶液
に懸濁された薬物粒子を凍結乾燥することによつて製造
できる。次いで、凍結乾燥された複合粒子は市販の圧縮
装置を用いてペレツトに圧縮される。ペレツトと本明細
書で言う芯剤の形状は限定的でなく、植込み投与に適し
たどんな形状のものも使用できる。 本発明において、実質的に一定の速度（直線速度）で
の巨大分子薬物の制御された送達は、芯剤を囲んでいる
重合体被膜のユニークな物性のゆえになされる。本発明
の植込み用組成物は、水溶性孔形成剤を均一に又は均質
に分散して有する水不溶性の、高分子量重合体被膜を利
用している。被膜を形成するために使用される有機溶
媒、及び植込みの際に出合う水性液の両方に溶解する孔
形成剤を使用するので、被膜中への孔形成剤の非常に良
好な分散が行なわれる。有機溶媒及び水のどちらにも溶
解する孔形成剤の相互溶解性が本発明の秘訣であり、か
つ必須の特徴である。植込み後に孔形成剤が溶解するこ
とにより、重合体被膜を貫通する均一に分散した微孔の
通路が生じる。この均一な通路構造が芯剤からの薬物の
均一な放出に貢献している。 重合体被膜は水不溶性、生物適合性の重合体から形成
される。適切な重合体としてはポリ乳酸、エチルセルロ
ース、ポリカプロラクトン及びポリアクリル酸メチルが
ある。重合体被膜に適するさらに他の重合体は当業者が
認識している。 重合体被膜は高分子量（2000より大）の重合体から形
成するのが好ましい。そのような重合体は、分子量が大
きくなるほど耐機械性を増大する特性を示す。しかし、
分子量が約10000を越えてはさらにそれ以上の恩恵には
ほとんどあずからない。 孔形成剤は、生物適合性、有機溶媒に対する溶解性並
びに水に対する溶解性及び溶解速度に基づいて選択され
る。スクロースのような水溶性の孔形成剤が、そのよう
な形成剤を溶解しない有機重合体溶液とともに使用され
る場合、この形成剤は凝集する傾向を有し、従つてその
後に形成される被膜内にこの孔形成剤が均一に分散する
のを妨げる。次いで、植込み後に孔形成剤が均質でない
被膜から溶解されると、植込み剤から巨大分子薬物を不
規則に放出する結果となる非均一な通路構造が生じる。
孔形成剤が水及び被覆された薬物（植込剤）を製造する
ために使用される有機溶媒のどちらにも溶解するよう
に、適切に組合せた孔形成剤と有機溶媒とを用いること
により、本発明は上記した方法及び組成物に遭遇する上
記した問題点を回避し、かつ均質の孔形成可能な外側重
合体被膜を得る。 約2000、好ましくは約1000より低い分子量として一般
に定義される低分子量の孔形成剤は、高分所量の化合物
より迅速な溶解速度を示す。薬物の制御された放出が被
膜の孔からの拡散によるので、孔形成剤の迅速な溶解は
望ましい特性である。 本発明に使用するのに適切な孔形成剤としては酒石酸
ジメチル及びジエチル、クエン酸モノ及びジエチルのよ
うなクエン酸の低級部分エステル並びにクエン酸トリメ
チルのようなクエン酸エステルがある。これらの物質は
被膜用有機溶剤及び植込みの際に出会う水性液のどちら
にも溶解する必須の相互溶解性を示す。本発明に適切な
他の孔形成剤は当業者に明らかである。 孔形成剤は被膜重合体の約１から約60重量％の範囲で
被膜組成物に添加することができる。例えば、被膜重合
体の約20〜約50重量％の濃度範囲で酒石酸ジメチルを添
加すると、良好な結果が得られた。一般に、孔形成剤の
濃度が高い程、より多孔性の被膜を生じ、従つて薬物放
出速度をより速くする。本発明に使用するのに十分な揮
発性を有する被膜重合体及び孔形成剤をともに溶解する
ための一般に認められた有機溶媒としては、炭化水素
類、塩素化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケト
ン類、アルコール類等がある。これらの溶媒の具体的な
例としてはトリエン、酢酸エチル、アセトン、塩化メチ
レン及びエチルアルコールがある。溶媒は被膜を形成す
るための媒体として単に作用し、かつ、例えば蒸発によ
つて組成物から除去される。 被膜形成用溶液は芯組成物に被覆することができ、か
つその溶媒は当業界で通常使用される方法によつて蒸発
される。流動床中の芯剤のバツチ式均一スプレー法が、
例えば、グツドハート（Goodhart）等のフアーマスーチ
カル・テクノロジー（Pharmaceutical Technology）、6
5〜71ページ（1984年）に開示されている。均質に被膜
を制御するための当業界で一般に認められた他のどんな
方法も受け入れることができる。芯剤に被膜を形成する
方法は限定されない。 植込み剤から薬物を放出する速度は、被膜中の孔形成
剤の濃度及び被膜の全体的な厚さに依存する。この放出
速度は一般に孔形成剤の濃度に比例し、かつ被膜の厚さ
に反比例する。前に述べたように、芯剤中の薬物の濃度
もこの速度のフアクターである。適切なパラメーターを
選択することは当業界の技術範囲内にある。 通常のスプレー法によつて形成された被膜は、周囲条
件の変動によつて総重量を大幅に変化させられるので、
確実に均質にするために環境管理が必要となることがあ
る。被覆方法及びそのような方法の処理条件の選択は確
かに当業界の技術範囲にある。 本発明の組成物は、皮下、筋肉内及び腹腔内植込みの
ような公知の植込み法を使用して、又は体内の蓄積脂肪
中に注射することによつて動物に投与することができ
る。植込み用組成物は、当業界で認められた方法を使用
して動物の皮下に植込むのが好ましい。使用される個々
の薬物によつては、動物は時々植込み組成物で再治療さ
れうる。このように治療される動物は、限定するもので
はないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタのような哺乳類及
びカキン類のような鳥である。 本発明の組成物及び製造方法の実施例を次に挙げる
が、本発明の範囲を限定するために挙げるものではな
い。 実施例１ 本実施例では、巨大分子薬物としてリソチームを含有
する組成物を付形して円筒状芯を形成し、次いで適切な
成分溶液を噴霧して均質な重合体被膜を形成した。 リソチームを10mg/mlの濃度でイオン交換水に溶解
し、希釈HClを用いてpH7.4に調整した。次いで、この溶
液を濾過、滅菌及び凍結乾燥した。凍結乾燥された固体
を蛋白質対水の重量比を約55:45に維持しながらイオン
交換水と混合してから、再度凍結乾燥した。得られた粉
末をポリ乳酸（分子量約50000）のアセトン溶液中に懸
濁させた。アセトンを室温において、減圧デシケーター
中で蒸発させ、リソチームとポリ乳酸との粗製粒状混合
物（複合物）を得た。次いで、この混合物をストークス
（Stokes）機械中でペレツト化し、それぞれ約110mgの
重量及び直径4.0mm、長さ8.1mmの寸法の円筒状ペレツト
を得た。 次いで、ペレツトを中空の平先針の先端に置き、真空
にしてしつかり保持した。針集合体を回転させ、それに
よつてペレツトの全表面を噴霧器にさらさせるモーター
にこの集合体を接続した。 被膜形成用溶液をアセトン中にポリ乳酸を溶解するこ
とによつて調製し、３重量％の溶液を得た。次いで、孔
形成剤としての酒石酸ジメチルをポリ乳酸−アセトン溶
液に溶解した。ポリ乳酸及び酒石酸ジメチルのアセトン
溶液を芯剤に異なる厚さの被膜を形成するために種々の
時間パースケ（Paasche）エアブラシを用いてペレツト
上に噴霧した。 実施例２ 芯剤中の薬物の濃度、被覆時間（即ち被膜厚さ）及び
被膜中の孔形成剤の濃度を変更することは、いずれも巨
大分子薬物の最終の放出速度に影響を与える。下記の表
１はこれらの条件の好ましい組合せの一つを用いて製造
した粗製物から得た薬物放出データを示す。この表は、
ポリ乳酸及び孔形成剤としての酒石酸ジメチルのアセト
ン溶液で被覆された60重量％のリソチーム及び40重量％
のポリ乳酸を含有する芯剤を有する組成物の薬物放出デ
ータを示す。被膜形成用溶液は41重量％の酒石酸ジメチ
ルを含有していた。被膜は実施例１で述べた方法を使用
して形成した。表示するように、薬物の一貫したほぼ直
線的放出速度は約６日目に始まり約２週間の間続いた。 薬物の制御された放出は孔形成剤の水への溶解度、従
つて十分な水性溶媒の入手可能性に大いに依存するの
で、体内の本発明の組成物の位置が経時的な孔の発現度
に非常に影響を及ぼす。２日目から５日目の間の累積放
出データそれだけでは孔形成が不完全なために初めは誤
解を招く可能性がある。 広範に試験した後、巨大分子薬物の濃度、被覆溶液噴
霧時間及び被膜中の孔形成剤の濃度が同様であるという
条件で同じ日に被覆された芯剤は非常に優れた信頼性を
示すことを見出した。 実施例３ 実施例１に記載した方法及び物質を用い、芯剤のリソ
チームの濃度を約45重量％から約75重量％に増加した場
合、累積放出パーセント（約24日後）が５倍減少した。
この累積放出パーセントは約37.8％から7.4％に減少し
た。これらの試験においては、被覆時間は120秒に一定
し、かつ孔形成剤として酒石酸ジメチルをポリ乳酸−ア
セトン溶液中35重量％の濃度で使用した。 実施例４ 芯剤に60％の濃度のリソチーム及び被膜中の孔形成剤
として25％の濃度の酒石酸ジメチルを使用したことを除
いて実施例１に記載した方法及び物質を用い、被覆溶液
噴霧時間を42秒から90秒に増加した。試験の23日後、薄
い被膜（噴霧時間42秒）は、厚い被膜（噴霧時間90秒）
が45％の累積放出パーセントを示したのに対して62％の
累積放出パーセントを示した。 実施例５ 制御して薬物を放出する組成物を実施例１に記載した
方法及び物質を用いて製造した。60％の濃度のリソチー
ム及び90秒の噴霧時間を用い、孔形成剤の濃度を25重量
％から42重量％に増加すると、累積放出パーセント（約
30日後）は約30％から約54％に増大した。 本発明を改変できることは当業者に明らかであるの
で、本発明は前記特許請求の範囲でしか限定されない。
フロントページの続き (72)発明者 カリダイクリチ・エヌ・シバラマクリツ シユナン アメリカ合衆国、47802インデイアナ州、 テリー オート、サウス シツクスス ストリート4330、アパートメント４ (56)参考文献 特開 昭57−11914（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−12920（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

  1. (57)【特許請求の範囲】 １．巨大分子薬物と水不溶性重合体を含む芯剤と、均質
    で孔形成可能な外側重合体被膜から成り、 前記外側重合体被膜は、（ａ）有機溶媒、（ｂ）水不溶
    性高分子量重合体および（ｃ）前記有機溶媒と水に可溶
    な孔形成剤を含む溶液で前記芯剤を被覆することにより
    形成される、 前記巨大分子薬物を制御して放出する埋込用組成物。 ２．前記巨大分子薬物は、天然もしくは組換え型の生物
    活性蛋白質またはその類縁物を含む特許請求の範囲第１
    項記載の組成物。 ３．前記蛋白質は天然のブタ成長ホルモンまたはその組
    換え型の類縁物を含む特許請求の範囲第２項記載の組成
    物。 ４．前記巨大分子薬物は少なくとも約2000の分子量を有
    する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ５．前記芯剤の重合体は、ポリ乳酸、エチルセルロース
    およびポリカプロラクタンからなる群より選ばれる特許
    請求の範囲第１項記載の組成物。 ６．前記孔形成剤は、酒石酸ジメチルおよび酒石酸ジエ
    チルからなる群より選ばれる特許請求の範囲第１項記載
    の組成物。 ７．前記重合体被膜の水不溶性高分子量重合体は、ポリ
    乳酸、エチルセルロースおよびポリカプロラクタンから
    なる群より選ばれる特許請求の範囲第１項記載の組成
    物。 ８．（ａ）巨大分子薬物と水不溶性重合体の混合物をペ
    レットにする工程と、（ｂ）前記ペレットを、（ｉ）有
    機溶媒、（ii）水不溶性高分子量重合体および（iii）
    前記有機溶媒と水に可溶な孔形成剤を含む溶液で被覆す
    る工程と、（ｃ）前記有機溶媒を蒸発させる工程を含
    む、前記巨大分子薬物を制御して放出する埋込用組成物
    の製造方法。 ９．前記巨大分子薬物は、天然もしくは組換え型の生物
    活性蛋白質またはその類縁物を含む特許請求の範囲第８
    項記載の方法。 １０．前記蛋白質は天然のブタ成長ホルモンまたはその
    組換え型の類縁物を含む特許請求の範囲第９項記載の方
    法。 １１．前記巨大分子薬物は少なくとも約2000の分子量を
    有する特許請求の範囲第８項記載の方法。 １２．前記芯剤の重合体は、ポリ乳酸、エチルセルロー
    スおよびポリカプロラクタンからなる群より選ばれる特
    許請求の範囲第８項記載の方法。 １３．前記孔形成剤は、酒石酸ジメチルおよび酒石酸ジ
    エチルからなる群より選ばれる特許請求の範囲第８項記
    載の方法。 １４．前記重合体被膜の水不溶性高分子量重合体は、ポ
    リ乳酸、エチルセルロースおよびポリカプロラクタンか
    らなる群より選ばれる特許請求の範囲第８項記載の方
    法。
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