CN86104226A - 高分子药物的控制释放传递系统 - Google Patents

Abstract

一种控制释放植入组合物，该组合物包括一个含有高分子药物和非水溶性聚合物的药心和一均匀的外层聚合物膜，该膜是用由非水溶性聚合物和水溶性成孔剂组成的有机溶液涂敷所述药心而形成的。

Description

本发明涉及一种控制高分子药物释放的植入组合物。特别是涉及含有药心和一层均匀的聚合物膜包衣的组合物，该药心含有生物活性高分子药物和一种聚合物，该聚合物膜包衣含有均匀分布的水溶性成孔剂。

治疗剂量的低分子量药物的服法习惯上采用简单的咽下，然而，咽下高分子药物未必合适。由于在整个时间内所需药品数目要达到治疗剂量，在一片药中所含浓度很低的情况下，迅速通过身体时不可能提取药剂。含有高浓度时，在短暂的停留期间，可能释放出潜在的有害量。另外，胃的酸性环境对药品是有害的，将会导致变性作用和/或酸解。

虽然服法采用植入法可使某些疑难问题缓和，但要基本上达到高分子药物的线性释放还有待解决，这可部分认为是由于在制备限止有效速率的药物包衣方面的困难引起的。但某些研究已针对改善控制释放系统。

美国专利3，773，919公开了一种可生物降解的控制释放的组合物，该组合物有一个高分子抗菌素多肽的药心，并用聚交酯和它们的乙交酯共聚物作微胶囊包起来。欧洲专利52，510A2同样也公开了使用合成的可生物降解的聚合物如聚内酯和相关的聚合物的水溶性抗菌素多肽微胶囊。

C

ang在《生物工程学杂志》，第1卷，25-32页（1976）中讨论了持久释放酶、激素、菌苗和其它生物制剂的可生物降解的微胶囊，其中，公开了用胶囊包的水溶性蛋白质的几个实施例，特别是天冬酰胺和胰岛素组合物。

在这些参考文献中，由于聚合物溶解度和可降解性，结果在包衣中形成孔，所以心药的扩散取决于聚合物包衣的自然孔隙率，并部分取决于胶囊药物的溶解度。

在《药物科学杂志》72卷，第7期，772-775页（1983），Kallstrand等人叙述了控制扩散速率的药物传递系统，该系统由多孔包衣膜包覆的可溶性药心组成。用水溶性成孔剂，如蔗糖，在非水溶性聚合物的有机溶液中，如聚氯乙烯的丙酮溶液中的悬浮液制成包衣。蔗糖在丙酮溶剂中的不溶性，使它在该聚合物溶液中以悬浮粒子存在。遗憾的是，在形成包衣时，这些粒子有形成较大的凝聚体的倾向。当这些凝聚体在水环境中沥滤时，形成不均匀的多孔结构。

本发明的一个重要目的是提供一种在皮下基本上随时间以恒速释放生物活性高分子药物的组合物。

本发明的另一个目的是提供一种由与身体组织相容的材料构成的高分子药物传递系统，该材料可用一般技术制备，基本上不影响高分子药物的理想的性质。

根据这些目的，本发明提供一种适合于植入的组合物，该组合物提供高分子药物的控制释放，所述组合物包括：（ⅰ）高分子药物和非水溶性聚合物的药心，和（ⅱ）均匀成孔的外层聚合物膜。上述聚合物膜是用一种溶液涂敷上述药心形成的，该溶液由（a）有机溶剂，（b）非水溶性高分子量聚合物，和（c）水溶性成孔剂组成。另一方面，本发明涉及制备上述组合物的方法以及用上述组合物治疗动物的方法。

本发明广泛涉及由药物或聚合物的药心和聚合物膜包衣制成的高分子药物传递系统，该包衣膜在水环境中产生均匀的孔隙。药心中的聚合物可能起结合剂作用，和/或包衣载体的惰性填料的作用。本发明的控制释放系统，即使用低溶解度的药物，结果也产生基本上均匀的日治疗剂量的高分子药物。因此，本发明的组合物减轻了现有技术组合物的特性-高分子药物无规律释放的问题。

本发明中使用的“高分子药物”这个词具有广泛的含义，意思是指各种药物，即一种影响特殊体组织或功能的活性物质，其分子量大于约2000。在该分子量范围内的某些药物，如甾族化合物、组合剂和胰岛素，其特征是随着溶解度的降低趋向于凝聚。适宜的药物包括内分泌剂、化学治疗剂、抗菌素、抗药物添加剂、肿瘤治疗剂，抗真菌剂、抗肺失去功能剂、酶及影响中枢神经系统的高分子蛋白质，但并不限于这些。较好的高分子药物包括天然和重组生物活性蛋白质及其类似物，例如，（1）生长激素及其类似物，（2）胰岛素及胰岛素状生长因子，如生长调节素及其类似物，和（3）由激素衍生的其他脑垂体，如催乳激素及其类似物。特别好的高分子药物包括天然的猪生长激素及其重组类似物，如欧洲专利局申请号83305717.7，申请日1983年9月26日，1984年4月4日公开，公开号0104920中叙述的方法生产的δ-7（Ser）猪生长激素。

药心中的非水溶性聚合物为高分子药物提供载体结构，也可起结合剂的作用。该聚合物也可起药品释放的二次控制作用。该聚合物能从生物可降解的、生物可相容的聚合物，如聚乳酸，或从非生物可降解的、生物可相容的聚合物，如聚乙烯和聚醋酸乙烯及它们的共聚物中选择，该共聚物中醋酸乙烯含量在约10%和约90%（重量）之间。在此使用的生物可降解的聚合物在生理液体中的降解速率一般低于药物溶解速率。因此，药物有效的表面积主要与药心结构内的沥滤程度有关。用于本发明的其它可相容的聚合物是乙基纤维素和聚己酸内酯，还有其它一些物质，对本技术领域的技术人员是显而易见的。

药心中的药物和所选用的聚合物的相对量不是关键的，一般根据采用的高分子药物、所需剂量和组合物的大小限制这些因素来选择。例如，人们已经发现，药心中药物浓度低时，药物随时间的累积释放较大，药物浓度高的药心中药物的凝聚，降低了药物的表观溶解度，从而限制了药心药物的扩散。

对于任何种类的药物，本技术领域的技术人员可使用常规剂量滴定试验，很容易地测出适当的药心浓度。然而，一般说来，药心含有约10%至约90%（重量）的药物，通常，最好含有约30%到约70%（重量）的药物。

本发明可使用几种已知的药心成形方法，例如，使用在美国专利2，987，445中所公开的压缩设备，把药物和聚合物的干燥混合物压制成丸;如Langer等人在《自然（Nature）》，263，797-799，（1976）中透露，把一种已溶解的聚合物的凝胶状溶液造型，随后真空干燥，形成聚合物基质，本发明不限于任何种类的技术。在压制成丸的方法中，可通过冷冻干燥药物颗粒在聚合物有机溶液中的悬浮液，来制备高分子药物和聚合物的复合颗粒。然后，使用有效的压缩设备，把复合的冷冻干燥过的颗粒压制成丸。在此，被称为丸的药心形状不是关键的，任何适合于植入的外形都可使用。

在本发明中，高分子药物基本上以恒速（线性速度）控制传递，这主要是由药心周围的聚合物包衣膜的独特的物理性质引起的。本发明的植入组合物使用一种非水溶性的高分子量聚合物包衣，该包衣中有一种均匀的或均相分布的水溶性成孔剂。由于使用的成孔剂既可溶于用于包衣的有机溶剂中，亦可溶于因植入所遇到的水液体中，所以成孔剂在包衣中分布极好。成孔剂在有机溶剂和水中的共溶解度是关键，也是本发明的基本特征。成孔剂在植入后的溶解作用，产生通过聚合物包衣膜的均匀分散的微孔槽，这种均匀的槽结构有助于从药心中均匀地释放药物。

聚合物膜包衣由非水溶性的生物相容的聚合物制成。合适的物质包括聚乳酸、乙基纤维素、聚己酸内酯和聚甲基丙烯酸酯。还有其它适宜于聚合物包衣的物质将由本技术领域的技术人员来确认。

包衣最好由高分子量（大于2000）聚合物制成。这样的聚合物随着分子量的增加机械耐久性增加。但分子量超过约10000时，几乎不提供别的优点。

根据成孔剂的生物相容性、在有机溶剂中的溶解度，以及在水中的溶解度和溶解速率来选择成孔剂。当一种水溶性成孔剂如蔗糖与成孔剂不溶解的有机溶剂结合使用时，成孔剂趋向于凝聚，从而妨碍成孔剂在随后形成的包衣膜内的均匀分布。植入后，成孔剂从非均相包衣膜中相继溶解，产生不均匀的槽结构，导致无规律释放高分子药物。通过使用成孔剂和有机溶剂的适当结合，这样，成孔剂可溶解在水中和常用来制备包衣药物（植入）的有机溶剂中，本发明避免了以前提到过的方法和组合物所遇到的上述问题，结果形成均匀成孔的外层聚合物膜。

分子量低于约2000，最好低于约1000的成孔剂，一般称为低分子量成孔剂，其溶解速度比分子量较高的成孔剂更快。由于药物的控制释放取决于通过包衣膜孔的扩散，成孔剂的迅速溶解是理想的特性。

适合于本发明使用的成孔剂包括酒石酸二甲酯和酒石酸二乙酯，柠檬酸较低级份酯，如柠檬酸单乙基酯和二乙基酯，和柠檬酸酯类，如柠檬酸三甲酯。这些成孔剂在有机包衣溶剂和植入所遇的水液体中呈现出所需的潜溶性，适合于本发明的其它成孔剂对本技术领域的技术人员将是显而易见的。

成孔剂可加到包衣配方中，其范围为包衣聚合物重量的约1%到约60%。例如，加入酒石酸二甲酯，浓度范围在包衣聚合物重量的约20%和约50%之间，能得到良好结果。一般说来，成孔剂的浓度越高，产生的包衣孔隙就越多，因此释放速率也就越高。用于本发明中的能共同溶解包衣膜聚合物和有足够挥发度的成孔剂的公认的有机溶剂包括烃类、氯代烃类、醚类、酯类、酮类、醇类及其它，但并不限于这些。这些溶剂的特例包括甲苯、醋酸乙酯、丙酮、二氯甲烷和乙醇。溶剂仅仅起包衣的赋形剂作用，并通过如蒸发从组合物中除掉。

包衣溶液可用于组合物药心，并用本技术领域中通常采用的技术使溶剂蒸发。例如，Goodhart等人在《制药技术》，65-71页（1984）中透露了在流化床中，均匀分批喷雾药心的方法。为控制均匀的包衣，通常也可采用本技术领域中确认的任何其他方法。把包衣用于药心的方法不是关键的。

植入的药物的释放速度取决于包衣中成孔剂的浓度和包衣的总厚度。一般释放速度与成孔剂的浓度成正比例，与包衣厚度成反比例。正如早已指出的，药心中药物的浓度也是一个因素。选择适当的参数是本技术领域的一般技术。

采用传统的喷雾技术制得的包衣，由于室内条件的波动，包衣的总重量有很大变化，因此，为了保证质量均匀，必需控制环境条件。在本技术领域范围内，选择包衣技术和加工条件是很容易的事。

可使用任何已知的植入技术，把本发明的组合物给动物下药，如皮下、肌肉和腹膜植入，或注入体脂肪堆积处。植入组合物，最好采用任何被确认的技术皮下植入到动物体内。可从动物体内随时取出植入的组合物，这取决于所应用的特定的药物。用这种方法治疗的动物包括哺乳动物，如牛、绵羊、山羊、猪及其它，和禽类，如家禽，但并不限于这些动物。

本发明的组合物及制备方法的具体实施例叙述于下，但并不限止本发明的范围。

实施例1

在这个实施例中，把含有高分子药物溶菌酶的组合物成形成固态园柱形药心，再用各组分组成的合适的溶液喷雾，形成均匀的聚合物膜包衣。溶菌酶溶解在去离子水中，浓度为10毫克/毫升，并用稀盐酸将PH值调节到7.4，然后将此溶液过滤、消毒并冻干。冻干的固体与去离子水混合，保持蛋白质与水的重量比大约在55∶45，并再次冻干。把得到的粉末悬浮在聚乳酸（分子量约50000）的丙酮溶液中。在室温下，在真空干燥器内将丙酮蒸发，得到溶菌酶和聚乳酸的粗的颗粒混合物（复合物）。然后将混合物在Stokes机器内压制成丸，得到园柱形的丸，每丸重约110毫克，直径为4.0毫米，长约为8.1毫米。

然后，把药丸放在一扁平的空心针的针尖上，并保持真空，将针装配件与旋转该装配件的马达连接，使丸的表面全部暴露在喷雾器内。

把聚乳酸溶解在丙酮中制备包衣溶液，得到3%（重量）浓度的溶液。然后把成孔剂酒石酸二甲酯溶解在聚乳酸-丙酮溶液中。为了使药心得到不同的包衣厚度，使用Paasche空气电刷，采用各种不同的时间，把聚乳酸和酒石酸二甲酯的丙酮溶液喷涂在丸上。

实施例2

药心中药物的浓度、涂敷时间（即包衣厚度）和包衣中成孔剂浓度的改变都会影响高分子药物的最终释放速率。下面的表1列出了采用较好的设备条件制得的组合物得到的药物释放数据。该表列出了一组合物的药物释放数据，该组合物有-含有60%（重量）溶菌酶和40%聚乳酸的药心，用聚乳酸和酒石酸二甲酯的丙酮溶液涂敷，酒石酸二甲酯作成孔剂。该包衣溶液含有41%（重量）的酒石酸二甲酯。用实施例1中叙述的方法包衣。如表中数据所示，在从约6天开始的约两周内获得稳定的、基本上呈线性的药物释放速率。

因为药物的控制释放很大程度上取决于成孔剂在水中的溶解度，也就取决于有效的足够的水溶剂，组合物在身体中的位置将大大影响随时间产生的孔隙度。由于不完全形成孔，因此在头两天到五天内的累积释放数据开始可能会使人怀疑。

扩大试验后发现，用相似的高分子药物浓度，相似的包衣喷雾时间，且包衣中成孔剂浓度相似，在同一天涂敷的药心具有极好的耐久性。

实施例3

使用实施例1中陈述的方法和材料，当药心中溶菌酶的浓度从大约45%增加到约75%（重量）时，累积百分释放量（约24天后）下降5倍，累积释放从约37.8%下降到约7.4%。在这些试验中，涂敷时间固定在120秒，作为成孔剂使用的酒石酸二甲酯在聚乳酸丙酮溶液中的浓度为35%（重量）。

实施例4

使用实施例1中陈述的方法和材料，所不同的是，药心中溶菌酶的浓度为60%，包衣中成孔剂酒石酸二甲酯的浓度为25%，涂敷时间从42秒增加到90秒。试验23天后，与累积释放为45%的较厚的包衣（涂敷时间为90秒）相比，较薄的包衣（涂敷时间为42秒）累积释放为62%。

实施例5

按照实施例1中陈述的方法和材料生产控制释放组合物，使用的溶菌酶的浓度为60%，涂敷时间为90秒钟，成孔剂的浓度从25%（重量）增加到41%（重量），结果累积释放百分数（大约30天后）从约30%增加到约54%。

由于本发明的变化对本技术领域的技术人员是显而易见的，所以只想用从属权利要求的范围来限止本发明。

表1    释放数据

经过的时间    日释放    累积释放    累积释放

（天数）    （毫克）    （毫克）    （%）

1.03    1.00±1.85    1.04    1.57

2.04    1.82±2.94    2.87    4.34

3.05    3.06±2.50    4.95    7.50

4.30    1.74±1.58    7.14    10.81

5.23    1.61±1.27    8.64    13.09

5.91    1.45±0.89    9.63    14.59

6.79    1.45±0.83    10.91    16.52

7.68    1.73±0.96    12.45    18.85

8.66    1.48±0.60    13.91    21.05

9.66    1.47±0.38    15.38    23.28

10.83    1.52±0.23    17.15    25.96

11.88    1.57±0.17    18.80    28.46

12.69    1.61±0.13    20.10    30.42

13.68    1.49±0.17    21.58    32.65

14.68    1.50±0.17    23.07    34.91

15.63    1.34±0.24    24.35    36.85

16.70    1.22±0.24    24.66    38.83

17.66    1.21±0.20    26.83    40.60

18.74    1.16±0.25    28.08    42.50

19.67    1.08±0.25    29.08    44.01

20.67    0.91±0.19    29.99    45.38

（续）

经过的时间    日释放    累积释放    累积释放

（天数）    （毫克）    （毫克）    （%）

21.77    0.81±0.18    30.88    46.74

22.67    0.74±0.12    31.55    47.76

23.68    0.65±0.13    32.21    48.76

24.75    0.57±0.11    32.82    49.68

25.68    0.53±0.10    33.31    50.43

26.68    0.48±0.09    33.79    51.15

27.68    0.66±0.05    34.45    52.16

28.62    0.61±0.03    35.02    53.02

29.64    0.44±0.11    35.47    53.70

30.61    0.47±0.02    35.93    54.40

31.75    0.40±0.10    36.39    55.10

32.76    0.36±0.10    36.75    55.65

33.61    0.33±0.08    37.03    56.08

34.60    0.36±0.03    37.39    56.62

Claims (20)

1、一种适合于植入的组合物，该组合物提供高分子药物的控制释放，所述组合物包括：

一个高分子药物和非水溶性聚合物的药心，和

一种均匀成孔的外层聚合物膜，所述的膜是用(a)，(b)和(c)组成的溶液涂敷所述药心形成的，(a)有机溶剂，(b)非水溶性高分子量聚合物，和(c)水溶性成孔剂。

2、根据权利要求1的组合物，其中，所述的高分子药物是一种天然的或重组的生物活性蛋白质及其类似物。

3、根据权利要求2的组合物，其中，所述的蛋白质是天然的猪生长激素或其重组类似物。

4、根据权利要求1的组合物，其中，所述高分子药物的分子量至少为约2000。

5、根据权利要求1的组合物，其中，所述药心聚合物选自聚乳酸、乙基纤维素和聚己酸内酯。

6、根据权利要求1的组合物，其中，所述水溶性成孔剂选自酒石酸二甲酯和酒石酸二乙酯。

7、根据权利要求1的组合物，其中，在所述聚合物膜中的所述非水溶性高分子量聚合物选自聚乳酸、乙基纤维素和聚己酸内酯。

8、制备控制释放的组合物的一种方法，该方法包括：

（a）把一种高分子药物和非水溶性聚合物的混合物制成丸;

（b）用（ⅰ）、（ⅱ）和（ⅲ）组成的溶液涂敷所述的丸，（ⅰ）有机溶剂，（ⅱ）非水溶性高分子量聚合物，和（ⅲ）水溶性成孔剂;和

（c）蒸发所述有机溶剂。

9、根据权利要求8的方法，其中，所述高分子药物是一种天然的或重组的生物活性蛋白质或其类似物。

10、根据权利要求9的方法，其中，所述蛋白质是天然的猪生长激素或其重组类似物。

11、根据权利要求8的方法，其中，所述高分子药物的分子量至少为约2000。

12、根据权利要求8的方法，其中，所述药心聚合物选自聚乳酸、乙基纤维素和聚己酸内酯。

13、根据权利要求8的方法，其中，所述水溶性成孔剂选自酒石酸二甲酯和酒石酸二乙酯。

14、根据权利要求8的方法，其中，在所述聚合物膜中的所述非水溶性高分子量聚合物选自聚乳酸、乙基纤维素和聚己酸内酯。

15、用权利要求1的控制释放组合物治疗动物的一种方法，其中，所述组合物是在所述动物内皮下植入。

16、用权利要求2的控制释放组合物治疗动物的一种方法，其中，所述组合物是在所述动物内皮下植入。

17、用权利要求3的控制释放组合物治疗动物的一种方法，其中，所述组合物是在所述动物内皮下植入。

18、用权利要求4的控制释放组合物治疗动物的一种方法，其中，所述组合物是在所述动物内皮下植入。

19、用权利要求6的控制释放组合物治疗动物的一种方法，其中，所述组合物是在所述动物内皮下植入。

20、用权利要求7的控制释放组合物治疗动物的一种方法，其中，所述组合物是在所述动物内皮下植入。