CN112638400A - 用于释放亲脂性或两亲性药用物质的植入物 - Google Patents

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Abstract

描述了包含亲脂性药用物质的植入物。使用赋形剂，其提供亲脂性药物从植入物基质中适当且可控/可调的释放。可以将植入物植入患者体内，以释放药用物质。还描述了制备和使用所述植入物的方法。

Description

用于释放亲脂性或两亲性药用物质的植入物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年6月25日提交的美国临时专利申请No.62/689,735的优先权权益。通过引用将该申请的全部内容并入本文。
技术领域
提供了包含亲脂性或两亲性药用物质的植入物，可将其植入患者体内，用于释放药用物质，以及制造和使用此类结构的方法。
发明背景
许多患者需要长期规律地给予药物或药用物质。通过口服或者需要频繁施用的其它途径长期施用药物可能引起多种问题。对延长的给药方案的依从性可能常常是不方便的或困难的。例如，认知功能受损(由于阿尔茨海默病或其它病患导致的)的患者可能无法可靠地自己施用药物，需要护理人员，以确保正确摄入药物。此外，对于具有特定适应证的患者，肠内药物递送有时难以耐受或者被禁止。频繁或定期施用(例如通过每日口服和舌下递送)可能导致药物在初次施用后迅速达到血药浓度峰值，然后在下次施用前急剧下降。静脉药物输送需要训练有素的人员进行给药，并且对于长时间的门诊治疗是不适用的。
用于药物递送的植入物可以克服药物口服、舌下或静脉内施用的多种问题。这些可植入装置可以产生长期、持续的药物递送，确保不依赖于患者的依从性，维持稳定的血药水平，并且减少意外使用、滥用或转移出售的可能性。通过植入含有包封在聚合物基质中的化合物的装置，可以在延长的持续时间内在体内连续释放化合物。用于连续药物释放的可植入聚合物装置的实例描述于例如美国专利号4,883,666；5,114,719；和5,601,835。Patel等人的美国专利号7,736,665、美国专利申请公开号2004/0033250、2007/0275031和2008/0026031以及Kleppner等人2006J.Pharm.Pharmacol.58:295-302描述了一种可植入装置，其包含与乙烯-乙酸乙烯酯(EVA共聚物)共混的丁丙诺啡。Patel等人的美国专利申请公开号2005/0031668描述了一种用于持续释放纳美芬的可植入聚合物装置。Patel等人的美国专利申请公开号2005/0031667描述了一种用于缓释多巴胺激动剂的可植入聚合物装置。另外的药物递送装置包括涂有包含药物的组合物的支架。Harish的美国专利号6,506,437、Claude的美国专利号7,364,748和Hossainy的美国专利号7,384,660中描述了多种装置和包衣。美国专利号3,625,214描述了一种用于延长药物递送的药物递送装置，其以螺旋形或“果冻卷”方式制造。美国专利号3,926,188描述了一种三层层压药物分配器，其包含分散在聚合物基质中的低水溶性结晶药物的核心层，该层插入在由药物释放速率控制聚合物制成的外层之间。美国专利号5,683,719描述了一种控释组合物，其包含活性材料和赋形剂的挤出核心，该核心用水不溶性包衣涂覆。
然而，某些药物不能很好地从植入物释放。具体地讲，亲脂性药物和两亲性药物可能会与制造植入物的材料发生强烈相互作用，并且会从植入物中洗脱不良或完全无法洗脱。本文公开克服所述问题的植入物。
发明简述
文中公开了包含基质、药用物质和至少一种赋形剂的植入物，其中药用物质包含亲脂性部分。植入物可以是皮下植入物。在一些实施方案中，在水性环境中历经限定的时间段，与从缺乏赋形剂的可比较植入物中释放的药用物质相比，从本文公开的植入物中释放的药用物质至少多大约50％。限定的时间段可以是大约6小时、大约24小时、大约72小时或大约7天。水性环境可以选自水溶液，测试动物中的皮下位置或人的皮下位置。水性环境或水溶液可包含在大约pH 7.4和大约37℃下，含有大约137mM NaCl、大约2.7mM KCl、大约10mM Na2HPO4和大约1.8mM KH2PO4的水溶液。
在一些实施方案中，赋形剂可包含选自糖醇和可生物降解的聚合物的化合物。在一些实施方案中，赋形剂可包含选自甘露醇、甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、木糖醇、岩藻糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、肌醇、山梨糖醇、庚七醇(volemitol)、异麦芽酮糖醇、乳糖醇和麦芽糖醇的化合物。在一些实施方案中，赋形剂包含甘露醇。在一些实施方案中，赋形剂包含聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。
在一些实施方案中，亲脂性药用物质包含脂质，例如脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、磷脂和类固醇。
在一些实施方案中，亲脂性药用物质包含脂化的(lipidated)肽。
在一些实施方案中，亲脂性药用物质包含共价缀合至肽的脂肪酸例如利拉鲁肽(liraglutide)。
在一些实施方案中，植入物的基质包含不能生物降解的聚合物，例如选自下述的聚合物：乙烯乙酸乙烯酯、聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚烯烃共聚物、乙烯-甲基丙烯酸、乙烯-丙烯酸、乙烯基芳族聚合物、聚苯乙烯、乙烯基芳族共聚物、苯乙烯-异丁烯共聚物、丁二烯-苯乙烯共聚物、聚乙烯醇、聚缩醛、含氯聚合物、聚氯乙烯(PVC)、含氟聚合物、聚四氟乙烯(PTFE)、聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚酯醚、聚酰胺、尼龙-6、尼龙-6,6；聚醚、聚酰胺醚、硅酮、聚氨酯(polyurethanes)、聚氨酯共聚物、聚碳酸酯、基于聚碳酸酯的聚氨酯，以及前述任何物质的混合物或共聚物。在一些实施方案中，不能生物降解的聚合物包括乙烯乙酸乙烯酯。
本文还公开了包含基质、药用物质和至少一种赋形剂的植入物，其中药用物质在水溶液中形成胶束。在一些实施方案中，水溶液是大约pH 7至大约pH 8的磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
本文还公开了包含基质、药用物质和至少一种赋形剂的植入物，其中药用物质是两亲性的。
本文还公开了包含基质、药用物质和至少一种赋形剂的植入物，其中在将药用物质-赋形剂混合物掺入基质之前，已将药用物质与赋形剂共冻干，以形成药用物质-赋形剂混合物。药用物质可以选自包含亲脂性部分的药用物质；在水溶液中形成胶束的药用物质；和两亲性的药用物质。在一些实施方案中，药用物质是利拉鲁肽。在一些实施方案中，赋形剂是糖醇例如甘露醇。在一些实施方案中，赋形剂是聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。在一些实施方案中，基质是乙烯乙酸乙烯酯(EVA)。
在本文公开的任何实施方案中，赋形剂:药用物质的重量比可以在大约5:1至大约1:10的范围内，例如重量比为大约1:1至大约1:6。
在本文公开的任何实施方案中，基质与(药用物质+赋形剂)的重量比可以是大约10:1至大约1:4，例如大约5:1至大约1:3。
本文还公开了一种皮下植入物，其包含大约40重量％至大约60重量％的乙烯乙酸乙烯酯和大约60重量％至大约40重量％的甘露醇:利拉鲁肽混合物，其中所述甘露醇:利拉鲁肽混合物包含大约10重量％至大约30重量％的甘露醇和大约90重量％至大约70重量％的利拉鲁肽。皮下植入物可包含大约50重量％的乙烯乙酸乙烯酯和大约50重量％的甘露醇:利拉鲁肽混合物，其中所述甘露醇:利拉鲁肽混合物包含大约20重量％的甘露醇和大约80重量％的利拉鲁肽。
在本文公开的任何实施方案中，植入物可以长大约1cm至大约5cm，并且直径大约1mm至大约3mm。
在本文公开的任何实施方案中，植入物可以是皮下植入物。
在本文公开的任何实施方案中，可以通过热熔挤出制备植入物。
在本文公开的任何实施方案中，可将植入物浸渍包被，例如用乙烯乙酸乙烯酯浸渍包被。浸渍包被可以通过将植入物浸入在二氯甲烷(DCM)中制备的1％EVA溶液中完成。
附图简述
图1显示从具有EVA物浸渍包被壳的1.5mm直径x 26mm长的挤出物中，利拉鲁肽的超过50％EVA核心制剂的平均体外释放，表示为％有效负载释放。
发明详述
本文公开了用于亲脂性或两亲性药用物质长期持续药物递送的植入物。在一实施方案中，一旦植入，植入物具有减少的突释。植入物包含基质、一种药用物质或多种药用物质，以及至少一种赋形剂，其中所述药用物质包含亲脂性部分，或者当多种药用物质存在时，其中至少一种药用物质包含亲脂性部分或其中至少一种药用物质是两亲性的。包含亲脂性部分的药用物质可以包含一个亲脂性部分，多于一个亲脂性部分，或者可将整个药用物质视为亲脂性部分(例如胆甾烷)。与从具有一种或多种药用物质但无至少一种赋形剂的植入物的一种或多种药用物质的释放速率、一种或多种药用物质的总释放程度、或者一种或多种药用物质的释放速率和总释放程度两者相比，通过与一种或多种药用物质和至少一种赋形剂一起配制植入物，提高一种或多种药用物质从植入物的释放速率、一种或多种药用物质从植入物的总释放程度、或者一种或多种药用物质从植入物的释放速率和总释放程度两者。
定义和一般描述
“药物”和“药用物质”是等同的术语并且可互换使用，并且涵盖用于有此需要的患者、个体或受试者的治疗、诊断或营养用途的任何物质。“药物”和“药用物质”包括但不限于诊断剂、治疗剂、激素、营养素、维生素和矿物质。
致孔剂是包埋或混合到第二材料中的第一材料，其可以从第二材料中除去(例如通过溶出、扩散或降解)。致孔剂的去除导致在第二材料中产生孔。
当用于描述材料或系统时，“生物相容的”表示当与生物体(例如人)接触时，该材料或系统不会引起不良反应，或仅引起最小的、可耐受的不良反应。
“患者”、“个体(individual)”或“受试者(subject)”是指哺乳动物，优选人，农业动物，例如牛、猪、山羊或绵羊，或驯养动物，例如狗或猫。在优选的实施方案中，患者、个体(individual)或受试者(subject)是人。
将使用本文公开的植入物和方法“治疗”疾病或障碍定义为将本文公开的植入物的一种或多种与或不与其它活性剂一起施用于有此需要的患者，以减少或消除疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状，或延缓疾病或障碍或者疾病或病症的一种或多种症状的进展，或降低疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状的严重程度。将使用本文公开的植入物和方法对疾病或障碍的“抑制”定义为将本文公开的植入物的一种或多种与或不与其它活性剂一起施用于有此需要的患者，以抑制疾病或障碍的临床表现，或抑制疾病或障碍的不良症状的表现。治疗和抑制之间的区别在于治疗发生在患者的疾病或障碍的不良症状出现后，而抑制发生在患者的疾病或障碍的不良症状出现之前。抑制可以是部分的、基本上是完全的或完全的。由于某些疾病或障碍是遗传性的，因此可以使用遗传筛查来鉴定处于疾病或障碍风险中的患者。然后，本发明的植入物和方法可以用于处于发生疾病或障碍的临床症状风险中的无症状患者，以抑制任何不良症状的出现。
将本文公开的植入物的“治疗用途”定义为使用本文公开植入物的一种或多种治疗如上定义的疾病或障碍。药物、药用物质或治疗剂的“治疗有效量”是药物、药用物质或活性剂的量，当施用于患者时，其足以减少或消除疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状，或延缓疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状的进展，或降低疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状的严重性。治疗有效量可以作为单剂量施用于患者，或者可以分开并且以多剂量施用。在可植入装置的上下文中，治疗有效量描述从植入物释放的量，其足以减少或消除疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状，或延缓疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状的进展，或降低疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状的严重性。可将一个或多个植入物用于递送治疗有效量。
将本文公开的植入物的“预防用途”定义为使用本文公开植入物的一种或多种来抑制如上定义的疾病或障碍。药物、药用物质或治疗剂的“预防有效量”是药物、药用物质或活性剂的量，当施用于患者时，其足以抑制疾病或障碍的临床表现，或抑制疾病或障碍的不良症状的表现。预防有效量可以作为单剂量施用于患者，或者可以分开并且以多剂量施用。在可植入装置的上下文中，预防有效量描述从植入物释放的量，其足以减少或消除疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状，或延缓疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状的进展，或降低疾病或障碍或者疾病或障碍的一种或多种症状的严重性。可将一个或多个植入物用于递送预防有效量。
如本文所用，“血液水平”是指受试者血液中的药物、药用物质、治疗剂、激素、代谢物或其它物质的浓度。根据待测物质的标准临床实验室实践，可以在全血、血清或血浆中测量血液水平。
如本文所用，单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数指代，除非另有说明或上下文另有明确说明。
当使用术语“约”或术语“大约”在本文中表达数值时，应理解，包括指定的值以及合理地接近于指定值的值。例如，“约50℃”或“大约50℃”的描述包括50℃本身的公开，以及接近50℃的值。因此，短语“约X”或“大约X”包括数值X本身的描述。如果指示范围，例如“大约50℃至60℃”或“约50℃至60℃”，则应理解包含端点指定的值，并且对于每个端点或两个端点包括接近每个端点或两个端点的值；也就是说，“大约50℃至60℃”(或“约50℃至60℃”)相当于描述“50℃至60℃”和“大约50℃至大约60℃”(或“约50℃至60℃”)。
关于本说明书中公开的数值范围，任何公开的组分或参数的上限可以与任何公开的该组分或参数的下限组合，以提供范围(条件是上限大于与其组合的下限)。本文明确考虑了所公开的上限和下限的这些组合中的每一种。例如，如果将特定组分或参数的量的范围指定为10％至30％、10％至12％和15％至20％，则还考虑10％至20％和15％至30％的范围。而15％下限和12％上限的组合是不可能的，因此没有考虑。
除非另有说明，否则将组合物中成分的百分比表示为重量百分比或重量/重量百分比。应理解，提及组合物中相对重量百分比时假定组合物中所有组分的总重量百分比加起来为100。进一步应理解，一种或多种组分的相对重量百分比可以向上或向下调节，使得组合物中组分的重量百分比合并至总计为100，前提是任何特定组分的重量百分比不超出为该组分指定的范围的限度。
将化合物的分配系数P定义为在有机溶剂和水的两相混合物(其中有机溶剂和水不可混溶)中有机溶剂中化合物的浓度与水中化合物的浓度之比。经常使用以10为底的对数分配系数(logP)。分配系数通常在辛醇/水系统中测量，并将所述系统中的分配系数定义为：
Poct＝[辛醇中的浓度]÷[水中的浓度]。
对于可以电离的化合物，将化合物的分布系数D定义为在有机溶剂和水的两相混合物(其中有机溶剂和水不可混溶)中，有机溶剂中所有化合物种类(离子化的和未离子化的)的浓度与水中所有化合物种类(离子化的和未离子化的)的浓度之比。也可以使用LogD。D将根据测量D的pH值而变化；优选地，D是在生理pH 7.4下测量的。可以利用辛醇作为有机溶剂测量分布系数。当在生理pH下测量D时，pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)可用作水性溶剂。
本文描述的一些实施方案关于它们的多种要素被描述为“包含”或“包括”。在替代实施方案中，那些要素可以用应用于那些要素的过渡性短语“基本上由......组成”或“主要由...组成”来描述。在进一步的替代实施方案中，那些要素可以用应用于那些要素的过渡性短语“由......组成”或“由......构成”来描述。因此，例如，如果本文公开的组合物或方法包含A和B，则“基本上由A和B组成”的组合物或方法的替代实施方案和“由A和B组成”的组合物或方法的替代实施方案也被认为已在本文中公开。同样，关于它们的多种要素，以“基本上由......组成”或“由......组成”描述的实施方案也可以描述为应用于那些要素的“包含”。最后，关于它们的多种要素描述为“基本上由......组成”的实施方案也可以描述为应用于那些要素的“由......组成”，并且关于它们的多种要素描述为“由......组成”的实施方案也可以描述为适用于那些要素的“基本上由......组成”。
当植入物、装置、组合物或系统被描述为“基本上由所列要素组成”时，植入物、装置、组合物或系统包含明确列出的要素，并且可以包含不会对所治疗的病症(对于用于治疗病症的组合物)或者植入物、装置或系统的性质产生实质性影响的其它要素。然而，除了明确列出的那些要素(对于治疗系统的组合物)之外，植入物、装置、组合物或系统不包含对待治疗的病症有实质影响的任何其它要素或者不包含对植入物、装置或系统的性质有实质影响的任何其它要素；或者，如果该植入物、装置、组合物或系统确实含有除列出的那些之外的可能对所治疗的病症或系统的性质产生实质性影响的额外要素，则植入物、装置、组合物或系统不含有足够实质上影响组合物治疗的病症或者植入物、装置或系统的性质的浓度或量的那些额外要素。当一种方法被描述为“基本上由列出的步骤组成”时，该方法包括列出的步骤，并且可以包含其它步骤，这些其它步骤不会对该方法所治疗的病症或由该方法生产或使用的植入物、装置或系统的性质产生实质性影响，但该方法不包括明确列出的那些步骤之外的任何其它步骤，所述其它步骤实质上影响该方法所治疗的病症或所生产或使用的植入物、装置或系统。
本公开提供了数种实施方案。可以预期，任何实施方案的任何特征可以与任何其它实施方案的任何特征组合(如果可能)。以这种方式，所公开特征的混合配置在本公开书的范围内。
植入物结构和生产
文中公开的植入物的物理参数
在一些实施方案中，文中公开的植入物是棒形(rod-shaped)或大致棒形的，并且为约0.5cm-10cm长度，例如约1cm-约6cm长度，或约1cm-约5cm长度，或约1cm-约4cm长度，或约1cm-3cm长度，或约1.5cm-3.5cm长度，或约2cm-4cm长度，或约2cm-约3cm长度，或约2cm-约5cm长度，或约2cm-约6cm长度，或约3cm-约5cm长度，或约3cm-约6cm长度，或约4cm-约5cm长度，或约4cm-约6cm长度，或约2.6cm长度。在一些实施方案中，植入物是棒形或大致棒形的，并且长度为约3cm-约5cm，或约3.5cm-约4.5cm，或约4cm。在一些实施方案中，植入物是棒形或大致棒形的，并且长度为约5cm-约7cm，或约5.5cm-约6.5cm，或约6cm。
在一些实施方案中，植入物是棒形或大致棒形的，并且直径为约1-约3mm。在一些实施方案中，植入物是棒形或大致棒形的，并且包含约0.5-约7mm直径的尺寸，或约2-约5mm直径，或约2-约3mm直径，或约2.4mm直径，或约3mm直径。
可将任何所述长度与任何所述直径组合。在一些实施方案中，植入物是棒形或大致棒形的，并且包含约2.4mm的总直径和约2.6cm总长度的尺寸。
植入物的化学组成：植入物基质
可以从可植入受试者、患者或个体的任何生物相容的物质，配制本文所述的植入物。包括在植入物中的用作药用物质、赋形剂和任何其他物质的载体的植入物部分称作基质或基质物质。
一种所述基质是聚合物乙烯乙酸乙烯酯(EVA)。EVA是单体乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物。EVA的组成通常规定为存在的乙酸乙烯酯的重量百分比，其余百分比由乙烯组成。可以使用各种比例的单体，例如按重量计大约10％至大约50％的乙酸乙烯酯，其余为乙烯；大约20％至大约45％的乙酸乙烯酯；大约25％至大约40％的乙酸乙烯酯；大约30％至大约36％的乙酸乙烯酯，或者大约33％的乙酸乙烯酯。
在文中公开的一些实施方案中，植入物另外包含不透射线的物质。不透射线的物质优选对X-射线辐射是不透射的。不透射线物质有助于以非侵入方式精确定位植入物，例如，在X-射线或CT扫描中。钡盐例如硫酸钡是优选的不透射线物质。可以使用的其它不透射线物质包括但不限于氧化锆、氧化铋、铋盐和钨化合物例如钨酸钙。
在文中公开的一些实施方案中，植入物另外包含可通过磁共振成像检测或识别的物质，用于在MRI扫描期间定位植入物。可将氧化铁类例如顺磁性氧化铁(Fe3O4)用作MRI扫描中显影植入物的物质。
在文中公开的一些实施方案中，植入物另外包含不透射线物质和可通过磁共振成像检测的物质。
可将可检测物质掺入植入物的基质中，如果所述掺入基本上不影响药物释放的药代动力学。或者，可将可检测物质限制在植入物的特定位置，在该位置其不会干扰药物释放的药代动力学，例如在植入物的芯中或在植入物的一个或两个末端区域。
用于植入物中的药用物质和药物
可将多种药用物质和药物用于本文公开的植入物中。
脂化肽：脂化肽(也称为脂肽)是具有连接的脂质基团的肽。肽的脂化可调节肽的药代动力学和药效学性质，例如通过增加其在循环中的半衰期或通过增加肽的膜渗透性。与未脂化的肽相比，脂化的肽将具有增加的亲脂性。可将本文公开的植入物用作脂化肽的药物递送装置。
连接的脂质可包含脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、磷脂、类固醇或者两种或多种前述脂质的组合。
利拉鲁肽：脂化肽利拉鲁肽是胰高血糖素样肽1(GLP-1)的类似物，其具有抗高血糖活性。利拉鲁肽与天然人GLP-1(7-37)的不同之处在于34位具有一个精氨酸残基而不是赖氨酸残基，并且具有通过谷氨酸间隔臂连接在赖氨酸-26的侧链上的C-16脂肪酸(棕榈酸)。(氨基酸残基位置编号是GLP-1(1-37)的编号，即长37个氨基酸的GLP-1；在利拉鲁肽中，将生物活性GLP-1在N端截短，并代表具有所述另外修饰的GLP-1(7-37))。通常将利拉鲁肽皮下给药。利拉鲁肽具有11-15小时的半衰期，认为是由于与白蛋白的可逆结合，阻止了该肽的立即降解。
其他脂化的肽包括棘白菌素(echinocandins)、卡泊芬净(capsofungin)、枯草菌脂(surfactin)、抗霉枯草菌素(mycosubtilin)、达托霉素(daptomycin)和pepducins。
用疏水性或亲脂性基团衍生的肽：除了先前列出的脂质(脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、磷脂、类固醇或其组合)之外，可以将其他亲脂性基团连接到肽上，用于本发明的植入物中。所述亲脂性基团包括类花生酸类(eicosanoids)、前列腺素类、血栓烷类、白三烯类、消退素类(resolvins)、eoxins、脂氧素类、鞘脂类、花生四烯酸类、司可甾醇类(secosteroids)、维生素A酸类脂溶性维生素、维生素D3、维生素A、维生素E和维生素K。
蛋白脂质类：可将具有一个或多个连接的脂质基团的蛋白质，例如肉豆蔻酰化蛋白质(具有一个或多个连接的肉豆蔻酸基团的蛋白质)或棕榈酰化蛋白质(具有一个或多个连接的棕榈酸基团的蛋白质)用于本文公开的植入物中。
形成胶束的药用物质和两亲性药用物质：也可将在水溶液中形成胶束的药用物质用于植入物中。形成胶束的物质通常是两亲分子，具有亲脂性部分和亲水性部分。在水溶液中，分子本身以大致球形的排列组织成簇，其中亲脂性部分指向球形胶束的主体(远离水溶液)，并且亲水性部分位于球形胶束的表面，它们可以与水溶液相互作用。
可将胶束冻干(冷冻干燥)并在水溶液中重构。然而，如果将冻干的胶束粉末与基质组合，并在热熔挤出条件下挤出，挤出的高温将破坏胶束结构。胶束结构的破坏让分子的亲脂性部分与基质激烈相互作用，因为基质材料通常是疏水的，致使两亲性药用物质或形成胶束的药用物质从基质中的洗脱差。认为本文所述的赋形剂与两亲性药用物质或形成胶束的药用物质一起使用，在热熔挤出过程中稳定和保护药用物质的胶束结构，所述增强药用物质从植入物基质的洗脱能力。
脂化肽(脂肽)通常在水溶液中形成胶束，并且认为与从包含基质和脂化肽但无赋形剂的植入物中的脂化肽洗脱相比，上述机制提供脂化肽从含有基质、作为药用物质的一种或多种脂化肽以及一种或多种赋形剂的植入物中的增强的洗脱。
用于植入物的药用物质和药物可以在多种水溶液中形成胶束，所述水溶液例如以下一种或多种：蒸馏水，pH值在大约7至大约8的缓冲水，大约pH 7至大约pH 8的磷酸盐缓冲液(PBS)或者大约pH 7.4的PBS。
疏水性药物和疏水性药用物质：相对疏水的药用物质也可以用于植入物中。所述物质通常具有相对高的log P(oct)或log D(oct)值，例如至少大约2、至少大约3或至少大约4(表示辛醇-水系统中的浓度，辛醇相中的浓度比水相中的浓度分别高至少大约100倍、至少大约1,000倍或至少大约10,000倍)。所述物质的示例包括伊洛前列素(iloprost)(大约4.8的log Poct)和左甲状腺素(大约4的log Poct)(PubChem报告的值，URLpubchem.ncbi.nlm.nih.gov)。
用于植入物的赋形剂
将赋形剂用于植入物中，以提供从植入物基质中的药用物质的洗脱，其在无赋形剂的情况下不会发生，其在无赋形剂的情况下会以较慢的速度发生，或者其会导致在植入物的整个生命周期内较低的药用物质总递送量。可使用的赋形剂的实例是糖醇和可生物降解的聚合物。也可以使用本文列举的任何两种或更多种赋形剂的混合物。
可以在植入物中用作赋形剂的糖醇包括甘露醇、甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、木糖醇、岩藻糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、肌醇、山梨糖醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇和麦芽糖醇。可用的糖醇子集包括六碳化合物甘露醇、岩藻糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、肌醇和山梨糖醇。在一个实施方案中，将甘露醇用作赋形剂。
可用作植入物中的赋形剂的生物可降解聚合物包括聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。其他可用于本文公开的植入物中的生物可降解聚合物包括可生物降解或可生物蚀解形式的聚酰胺、脂族聚碳酸酯、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚草酸亚烷基二醇酯、聚酸酐、聚羧酸、聚酯、聚(羟基丁酸酯)、聚酰亚胺、聚(亚氨基碳酸酯)、聚己内酯(PCL)、聚-D,L-乳酸(DL-PLA)、聚二
Figure BDA0002948384560000111
烷酮、聚(乙醇酸)、聚-L-乳酸(L-PLA)、聚-L-乳酸-共-乙醇酸(PLGA)、聚原酸酯、聚磷腈、聚磷酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、纤维素酯，及其衍生物和混合物。
赋形剂：药物的重量比范围为大约5:1至大约1:10，例如大约1:1至大约1:6(例如大约1:1、大约1:2、大约1:3、大约1:4、大约1:5或者大约1:6)或者大约1:3至大约1:6。在一实施方案中，赋形剂：药物的比率是大约1:4。
在水性环境中，历经限定的时间段，所述赋形剂可增加从植入物释放的药用物质的量。例如，在限定的时间段内，相对于从缺乏赋形剂的可比较植入物中释放出来的药用物质，至少大约20％更多的、至少大约30％更多的、至少大约40％更多的、至少大约50％更多的、至少大约60％更多的、至少大约70％更多的、至少大约80％更多的、至少大约90％更多的或至少大约100％更多的药用物质从含赋形剂的植入物中释放。或者，在限定的时间段内，相对于从缺乏赋形剂的可比较植入物中释放出来的药用物质，高达大约20％更多的、高达大约30％更多的、高达大约40％更多的、高达大约50％更多的、高达大约60％更多的、高达大约70％更多的、高达大约80％更多的、高达大约90％更多或高达大约100％更多的药用物质从含赋形剂的植入物中释放。限定的时间段可以是大约30分钟、大约1小时、大约2小时、大约3小时、大约4小时、大约6小时、大约10小时、大约12小时、大约24小时、大约48小时、大约72小时、大约4天、大约5天、大约6天、大约7天、大约10天、大约14天、大约20天、大约3周、大约4周、大约6周、大约两个月、大约3个月、大约4个月、大约5个月或大约6个月。对于体外测试，历经限定时间段的含赋形剂植入物相对于不含赋形剂植入物的比较释放测量，大约6小时至大约7天是优选的，例如6小时、24小时、72小时或7天。
研究比较释放的水性环境可以选自水、水溶液、测试动物的皮下位置或人的皮下位置。试验动物可以是狗例如比格犬、猪、猿(例如黑猩猩)或猴子。水性环境可以是纯水例如蒸馏水。用于水性环境的水可以是蒸馏水。对于比较释放的体外测试，水溶液磷酸盐缓冲液(PBS)是优选的。PBS的pH可以是大约pH 7至大约pH 8，例如大约pH 7.4至接近生理pH。PBS的温度优选是大约35℃至大约40℃，例如大约37℃至接近人体温度。可将在PBS中测试的样品在金属丝网篮或其他适当支持物中悬浮于PBS中。可以利用桨或磁力搅拌棒，在大约20RPM至大约100RPM例如在大约50RPM搅拌PBS。在一实施方案中，PBS包含大约137mM NaCl、大约2.7mM KCl、大约10mM Na2HPO4和大约1.8mM KH2PO4；优选地，PBS是在大约pH 7.4和大约37C。
可用文中公开的植入物治疗的疾病
一旦将其植入受试者或患者体内，通过药用物质从植入物的持续和延长释放，可将文中公开的植入物用于治疗疾病。
利拉鲁肽及其相关化合物描述于U.S.Pat.No.6,268,343和U.S.Pat.No.8,846,618中，其描述所述化合物在降低血糖水平、治疗I型糖尿病、治疗II型糖尿病、治疗糖耐量减低、控制血糖、治疗肥胖症、减轻体重、抑制胃酸分泌、治疗胃溃疡、治疗心肌梗塞、抑制β细胞凋亡、刺激β细胞增殖、治疗血脂异常、治疗中风、治疗左心室肥大、治疗心律不齐、治疗菌血症、治疗败血病、治疗肠易激病或治疗功能性消化不良方法中的用途。
利拉鲁肽(以商标
Figure BDA0002948384560000131
和
Figure BDA0002948384560000132
出售，这是诺和诺德(NovoNordisk)的商标)已获准在美国用于治疗2型糖尿病，特别是患2型糖尿病受试者的血糖控制；用于治疗肥胖症，并帮助肥胖或超重受试者减轻体重；以及降低患2型糖尿病受试者的心脏病发作或中风风险。
在一实施方案中，将文中公开的包含利拉鲁肽和至少一种赋形剂的植入物用于下述方法中：降低血糖水平、治疗I型糖尿病、治疗II型糖尿病、治疗糖耐量减低、控制血糖、治疗肥胖症、减轻体重、抑制胃酸分泌、治疗胃溃疡、治疗心肌梗塞、抑制β细胞凋亡、刺激β细胞增殖、治疗血脂异常、治疗中风、治疗左心室肥大、治疗心律不齐、治疗菌血症、治疗败血病、治疗肠易激病或治疗功能性消化不良、降低心脏病发作或中风风险、降低患糖尿病受试者的心脏病发作或中风风险、降低患1型糖尿病受试者的心脏病发作或中风风险或者降低患2型糖尿病受试者的心脏病发作或中风风险。
用于植入物中的示例性聚合物
用于植入物中的优选聚合物是乙烯乙酸乙烯酯(EVA；聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯))。然而，可将其它生物相容的聚合物用于文中公开的植入物中。如本文所用，“聚合物”或“聚合物材料”是指包含重复单体单元或共聚单体单元的大分子。聚合物可以是均聚物、共聚物、三聚物，或可以含有多于三种单体。
可用于本文公开的植入物中的其他聚合物包括聚烯烃，其包括聚乙烯、聚丙烯和聚丁烯；除乙烯-乙酸乙烯酯之外的聚烯烃共聚物，例如乙烯-甲基丙烯酸和乙烯-丙烯酸；乙烯基芳族聚合物，例如聚苯乙烯；乙烯基芳族共聚物，例如苯乙烯-异丁烯共聚物和丁二烯-苯乙烯共聚物；聚乙烯醇；聚缩醛；含氯聚合物包括聚氯乙烯(PVC)；含氟聚合物包括聚四氟乙烯(PTFE)；聚酯包括聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)；聚酯-醚；聚酰胺例如尼龙6和尼龙6,6；聚醚；聚酰胺醚；硅酮；聚氨酯和聚氨酯共聚物；聚碳酸酯；基于聚碳酸酯的聚氨酯，以及任何前述物质的混合物或共聚物。
植入物可以包含单一类型的聚合物或两种或更多种聚合物的混合物。两种聚合物的混合物可以调节药物的释放速率。期望有效治疗量的药物从文中公开的植入物中释放合理的时间期限。Yang等人的美国专利号6,258,121公开了通过共混具有不同释放速率的两种聚合物并且将它们掺入单层中来改变释放速率的方法；这种技术还可以帮助减少植入时药物的突释。
植入物中基质物质与组合的药用物质和赋形剂的重量/重量比可以是大约10:1的基质/(药用物质+赋形剂)至大约1:4的基质/(药用物质+赋形剂)，即大约91％的基质和大约9％(药用物质+赋形剂)至大约20％的基质和大约80％(药用物质+赋形剂)。在另一实施方案中，比率可以是大约5:1的基质/(药用物质+赋形剂)至大约1:3的基质/(药用物质+赋形剂)，即大约3:1的基质/(药用物质+赋形剂)至大约1:3的基质/(药用物质+赋形剂)或者大约2:1的基质/(药用物质+赋形剂)至大约1:2的基质/(药用物质+赋形剂)。在另一实施方案中，比率是大约1:1的基质/(药用物质+赋形剂)。
致孔性壳
在一些实施方案中，植入物可包括含致孔剂的壳，其可进一步用于调节药物从植入物的释放。国际专利申请WO 2018/067882中公开包含含有致孔剂的壳的植入物，并且可将其中描述的致孔性壳用于本文所述的植入物。用于本文公开的植入物的壳的优选聚合物是乙基乙酸乙烯酯(EVA)。可用于含致孔剂壳的其他材料包括聚烯烃，其包括聚乙烯、聚丙烯和聚丁烯；除乙烯-乙酸乙烯酯之外的聚烯烃共聚物，例如乙烯-甲基丙烯酸和乙烯-丙烯酸；乙烯基芳族聚合物，例如聚苯乙烯；乙烯基芳族共聚物，例如苯乙烯-异丁烯共聚物和丁二烯-苯乙烯共聚物；聚乙烯醇；聚缩醛；含氯聚合物包括聚氯乙烯(PVC)；含氟聚合物包括聚四氟乙烯(PTFE)；聚酯包括聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)；聚酯-醚；聚酰胺例如尼龙6和尼龙6,6；聚醚；聚酰胺醚；硅酮；聚氨酯和聚氨酯共聚物；聚碳酸酯；基于聚碳酸酯的聚氨酯，以及任何前述物质的混合物或共聚物。在一实施方案中，含致孔剂的壳包含相同的聚合物，该聚合物构成含有药用物质和赋形剂的植入物的内部部分。在一实施方案中，含致孔剂的壳包含与构成包含药物物质和赋形剂的植入物内部部分的聚合物不同的聚合物。
可以用于壳中的致孔剂的实例可以包括烷基纤维素和羟基烷基纤维素，例如乙基纤维素、甲基纤维素和羟甲基纤维素；脂肪酸，例如硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸和亚油酸；生物相容的盐，例如氯化钠、氯化钙或磷酸钠；和可溶性聚合物，例如低分子量聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。致孔剂颗粒优选以紧密的尺寸分布使用，以能够控制孔的尺寸。所用致孔剂的平均直径可以为约1微米至约300微米。在一些实施方案中，致孔剂的平均直径大于壳的厚度。在一些实施方案中，致孔剂的平均直径约等于壳的厚度。在一些实施方案中，致孔剂的平均直径小于壳的厚度。在一些实施方案中，致孔剂的平均直径小于壳的厚度的约75％。在一些实施方案中，致孔剂的平均直径小于壳的厚度的约50％。在一些实施方案中，致孔剂的平均直径小于壳的厚度的约25％。
单一材料可以用作壳中使用的致孔剂。或者，可以使用两种或多种不同的致孔剂材料。
在植入之前，可将致孔剂从植入物外壳中除去。在其他实施方案中，可以在不除去致孔剂的情况下，植入植入物；然后，在植入之后，可将致孔剂溶解。
植入物包衣
可任选地将本文公开的植入物部分或全部用包衣包被，以控制药物释放。可将植入物浸涂包被、喷涂包被、锅包衣或在流化床系统中包衣。当通过挤出方法制备植入物时，可以通过共挤出施用包衣。
棒状植入物可以具有应用在其整个表面上的包衣，然后切除每个棒端部的一小部分。这导致产生部分包被的棒，其中棒的每个端部的平面让含药物的基质暴露，而将弯曲的圆柱形侧面包被。如果通过共挤出将包衣应用在弯曲的圆柱侧面，则将挤出的棒切成片/块，以形成单独的植入物，将在棒的各端暴露出含药基质。
包衣对于药物可能是不可渗透的，在所述情况下，包衣应仅部分覆盖植入物，以使药物从植入物的未包被部分释放出来，或者包衣应在一段时间后溶解或降解，以使药物从新暴露的含药基质中释放出来。或者，包衣可以或多或少地对药物具有渗透性，允许调控药物的释放。
可以将植入物用乙烯乙酸乙烯酯浸渍包被。可通过将植入物浸于乙烯乙酸乙烯酯的二氯甲烷溶液(例如1％溶液)中，完成用乙烯乙酸乙烯酯的浸渍包被。可将植入物浸渍一次或者可将植入物浸渍多次(例如两次、三次或四次，或者更多次，如果需要较厚的包衣)。
文中公开的植入物的生产
在一些实施方案中，可以通过将聚合物的细颗粒与所需尺寸的药用物质颗粒混合，并共挤出该混合物，生产本文公开的植入物。将共混的混合物加热至适于挤出的温度，例如聚合物的软化点。此时，任选地并且如果必要，可以将软化的混合物匀化。然后，将混合物共挤出，例如通过Microtruder螺杆挤出机，型号RCP-025，Randcastle ExtrusionSystems，Cedar Grove，NJ；或通过工业中已知的其它挤出装置。对于每种聚合物和药用物质，可以根据需要控制挤出的直径，以及温度、压力和其它参数。
可将挤出物以水平方式挤出，并且收集用于进一步加工。可以将挤出物切成希望的长度，例如大约1cm-大约3cm。然后，用一种或多种溶剂洗涤挤出物，或将挤出物浸入一种或多种溶剂中，以除去植入物表面任何过量的药物。可用于洗涤挤出物的溶剂的实例包括水、盐水、水性缓冲液，以及醇例如乙醇或异丙醇。也可以使用水和醇的混合物，例如乙醇-水混合物。优选的溶剂是100％乙醇或水-乙醇混合物。对于使用致孔壳的植入物，如果植入之前需要除去致孔剂，可将植入物用从壳中除去致孔剂的溶剂洗涤。
洗涤挤出物，然后可干燥，以除去洗涤溶剂。干燥通常在大约30℃至大约60℃进行大约6小时至大约24小时，例如在大约40℃进行大约12小时。
干燥之后可以进行包装和灭菌。可将植入物真空包装在防潮箔袋中、热封和/或真空密封，然后使用γ辐射灭菌，例如约20至30千戈瑞(kilograys)，或约25千戈瑞，或约2.5-约3.5兆拉德(Megarad)，或约2.9-约3.1兆拉德(Mrads)，或约3兆拉德。
利拉鲁肽植入物
文中还描述了适用于受试者、个体或患者的含利拉鲁肽的植入物。利拉鲁肽植入物由下述构成：
包含乙烯乙酸乙烯酯(EVA)的基质，其中EVA包含大约10重量％至大约50重量％的乙酸乙烯酯，剩余的是乙烯；大约20％至大约45％的乙酸乙烯酯；大约25％至大约40％的乙酸乙烯酯；大约30％至大约36％的乙酸乙烯酯或者大约33％的乙酸乙烯酯；
包括利拉鲁肽或其药学上可接受盐的药用物质；和
包括糖醇或生物可降解聚合物的赋形剂。
利拉鲁肽植入物中的EVA优选是大约33％乙酸乙烯酯。
赋形剂:利拉鲁肽的重量比可以是大约5:1至大约1:10，大约1:1至大约1:6或者大约1:3至大约1:6。在优选实施方案中，赋形剂:药物比率是大约1:4。
赋形剂优选是甘露醇或聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)，更优选是甘露醇。基质与(药用物质+赋形剂)的重量比是大约10:1至大约1:4，大约5:1至大约1:3或者大约3:1至大约1:3，优选大约2:1至大约1:2，或者更优选大约1:1。
在一些实施方案中，利拉鲁肽植入物是棒形或大致棒形的。在一些实施方案中，利拉鲁肽植入物是大约0.5cm～10cm长，例如大约1cm至大约6cm长，或者大约1cm至大约5cm长，或者大约1cm至大约4cm长，或者大约1cm至3cm长，或者大约1.5cm至3.5cm长，或者大约2cm至4cm长，或者大约2cm至大约3cm长的。在一些实施方案中，利拉鲁肽植入物直径是大约1mm至大约3mm。在一些实施方案中，植入物直径是大约0.5mm至大约7mm，或者直径是大约2mm至大约5mm，或者直径是大约2mm至大约3mm，或者直径是大约2.4mm，或者直径是大约3mm。在一些实施方案中，利拉鲁肽植入物是大约2.4mm的总直径和大约2.6cm的总长。
植入物的药理学性质
药代动力学
植入物可以提供药用物质或药物近似恒定的血液水平。药物递送水平应在药物的治疗范围内，并且低于引起不能接受的毒性的水平。在一个实施方案中，文中公开的植入物可以包含多种药物。在一个实施方案中，可以将多于一个植入物插入患者中，其中植入物包含相同的药物，以实现血液中期望的药物浓度水平。在一个实施方案中，可以将多于一个植入物插入患者中，其中植入物包含不同的药物，以对于每种不同药物，实现血液中期望的药物浓度水平。
可以设计文中公开的植入物，以在血液中(例如在血浆或血清中)提供稳态的药物浓度。可以设计文中公开的植入物，以便血液中所得药物浓度在延长的时间期限内保持基本恒定。可以设计文中公开的植入物，以便血液中所得到的药物浓度在延长的时间期限内保持近似恒定。
从文中公开的植入物释放药物取决于基质中药物的溶出速率、通过聚合物基质的药物的被动扩散、通过任何任选包衣的药物的扩散以及其它参数。
药物释放速率也受到在插入患者之前植入物洗涤的影响。植入物可以用溶剂例如水、乙醇、异丙醇等洗涤，一旦植入物开始植入，所述能有助于降低突释。
“近似恒定的血液水平”是指在受试者或患者的血液中在一段时间期限内大致恒定的药物水平。如前述所定义的，“血液水平”是指受试者血液中的药物、激素、代谢物或其它物质的浓度，并且可以根据对待测物质的标准临床实验室实践在全血、血清或血浆中测量。在一个实施方案中，与该时间期限内的平均值或平均血液水平相比，大约恒定的血药水平在一天、一周、一个月、三个月、六个月或九个月内变化不超过约±30％。在另一个实施方案中，与该时间期限内的平均值或平均血液水平相比，大约恒定的血药水平在一天、一周、一个月、三个月、六个月或九个月内变化不超过约±20％。在另一个实施方案中，与该时间期限内的平均值或平均血液水平相比，大约恒定的血药水平在一天、一周、一个月、三个月、六个月或九个月内变化不超过约±10％。“近似恒定的释放速率”表示在一段时间期限内，例如一天、一周、一个月、三个月、六个月或九个月内，从文中公开的植入物释放近似恒定量的药用物质。在一些实施方案中，与平均值或平均释放相比，在指定的期限，近似恒定的释放速率变化不超过约±50％、约±40％、约±30％、约±20％或约±10％。优选近似恒定的释放速率，以获得近似恒定的血液水平。“基本上恒定”是指在约95％的延长时间期限内，血液中药物的浓度在平均血液水平的约三、约二或优选约一标准偏差内。血液水平的测量可以每小时、每天两次、每天、每周两次、每周、每两周、每个月或以任何其它周期性间隔进行，以测定平均血液水平。例如，如果每周间隔采样的平均药物血液水平为2.0ng/mL，并且测量值的一标准偏差为±0.1ng/mL，则对于约95％测量值落入约±0.3ng/mL、约±0.2ng/mL或优选约±0.1ng/mL内的血液水平被视为基本上恒定。所谓“延长的时间期限”是指约3个月期限至约1年期限或更长，例如延长的时间期限可以为约3个月或至少约3个月，约4个月或至少约4个月，约5个月或至少约5个月，约6个月或至少约6个月，约9个月或至少约9个月，约12个月或至少约12个月，约15个月或至少约15个月，约18个月或至少约18个月，约21个月或至少约21个月，约24个月或至少约24个月，或超过约24个月。
植入物的插入和取出
本公开书的另一方面是用于将药用物质或药物递送至需要其的患者的方法，该方法包括将如本文所公开的一个或多个植入物插入患者的步骤，其中药用物质或药物从所述一个或多个植入物释放入患者体内。在本公开书的优选方法中，将文中公开的植入物通过皮下植入施用。在多种实施方案中，将植入物皮下植入选自上臂、肩胛区域、背、腿和腹的部位。在植入之前，可以轻度麻醉患者，例如用异氟烷或本领域已知的其它麻醉剂，和/或可以在植入部位施用局部、透皮或皮下麻醉剂。可以通过皮肤切开一个小切口，并且皮下插入套管针，然后载入一个植入物。可以插入管心针以将植入物保持在适当位置并且小心地移除套管针，将植入物留在皮下空间中。每个部位都可以缝合封闭并且在以后检查。可以根据需要监测和治疗(例如用抗生素)并发症例如皮肤刺激、炎症、感染或其它部位特异性不良反应。
在多种实施方案中，文中公开的植入物可以在体内保留长达大约一年、大约两年或更长时间。植入物可以在体内保留长达大约3个月、长达大约6个月、长达大约9个月、长达大约12个月、长达大约15个月、长达大约18个月、长达大约21个月、或者长达大约24个月或更长时间。因此，药物持续释放到体内的时间期限为约1个月至约1年或更长时间，或约3个月至约1年或更长时间，例如至少约3个月，至少约6个月，至少约9个月，至少约12个月，至少约15个月，至少约18个月，至少约21个月，或者至少约24个月或更长时间。在一些实施方案中，植入物可以在体内保留超过1年。可以在治疗期结束时通过切口(例如，3-mm切口)使用镊子从体内移除植入物。
例如，第二植入物可以用于递送药用物质以抵消从第一植入物释放的药物引起的任何不良反应。
可以将多个植入物插入单个患者中以调节单一药物的递送，或以递送数种药物。
示例性实施方案
通过以下实施方案进一步描述本发明。如果适当并且切实可行，则每个实施方案的特征可以与任何其它实施方案组合。
实施方案1.含有基质、药用物质和至少一种赋形剂的植入物，其中药用物质包含亲脂性基团。
实施方案2.实施方案1的植入物，其中植入物是皮下植入物。
实施方案3.实施方案1的植入物，其中在水性环境中，历经限定的时间段，相对于从缺乏赋形剂的可比较植入物中释放出来的药用物质，至少大约50％更多的药用物质从所述植入物中释放。
实施方案4.实施方案3的植入物，其中限定的时间段是大约6小时，大约24小时，大约72小时或者大约7天。
实施方案5.实施方案3或实施方案4的植入物，其中水性环境选自水溶液、测试动物的皮下位置或人的皮下位置。
实施方案6.实施方案3或实施方案4的植入物，其中水性环境包括在大约pH 7.4和大约37℃的含有大约137mM NaCl、大约2.7mM KCl、大约10mM Na2HPO4和大约1.8mM KH2PO4的水溶液。
实施方案7.实施方案1-4中任何一项的植入物，其中赋形剂包括选自糖醇和生物可降解聚合物的化合物。
实施方案8.实施方案1-7中任何一项的植入物，其中赋形剂包括选自糖醇的化合物。
实施方案9.实施方案1-7中任何一项的植入物，其中赋形剂包括选自甘露醇、甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、木糖醇、岩藻糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、肌醇、山梨糖醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇和麦芽糖醇的化合物。
实施方案10.实施方案1-7中任何一项的植入物，其中赋形剂包括甘露醇。
实施方案11.实施方案1-7中任何一项的植入物，其中赋形剂包括选自生物可降解聚合物的化合物。
实施方案12.实施方案1-7中任何一项的植入物，其中赋形剂包括聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。
实施方案13.实施方案1的植入物，其中亲脂性药用物质包含脂质。
实施方案14.实施方案13的植入物，其中脂质选自脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、磷脂和类固醇。
实施方案15.实施方案1的植入物，其中亲脂性药用物质包含脂化肽。
实施方案16.实施方案1的植入物，其中亲脂性药用物质包含脂肪酸。
实施方案17.实施方案1的植入物，其中亲脂性药用物质包含共价缀合至肽的脂肪酸。
实施方案18.实施方案17的植入物，其中含有共价缀合至肽的脂肪酸的亲脂性药用物质包括利拉鲁肽。
实施方案19.实施方案1的植入物，其中基质包含不能生物降解的聚合物。
实施方案20.实施方案19的植入物，其中不能生物降解的聚合物包含选自下述的聚合物：乙烯乙酸乙烯酯、聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚烯烃共聚物、乙烯-甲基丙烯酸、乙烯-丙烯酸、乙烯基芳族聚合物、聚苯乙烯、乙烯基芳族共聚物、苯乙烯-异丁烯共聚物、丁二烯-苯乙烯共聚物、聚乙烯醇、聚缩醛、含氯聚合物、聚氯乙烯(PVC)、含氟聚合物、聚四氟乙烯(PTFE)、聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚酯醚、聚酰胺、尼龙-6、尼龙-6,6；聚醚、聚酰胺醚、硅酮、聚氨酯、聚氨酯共聚物、聚碳酸酯、基于聚碳酸酯的聚氨酯，以及前述任何物质的混合物或共聚物。
实施方案21.实施方案19的植入物，其中不能生物降解的聚合物包括乙烯乙酸乙烯酯。
实施方案22.包含基质、药用物质和至少一种赋形剂的植入物，其中药用物质在水溶液中形成胶束。
实施方案23.实施方案22的植入物，其中水溶液是大约pH 7至大约pH 8的磷酸盐缓冲液(PBS)。
实施方案24.植入物，其包含基质、药用物质和至少一种赋形剂，其中药用物质是两亲性的。
实施例
以下实施例旨在举例说明本发明，而不是将本发明限制于所示例的实施方案。
实施例1
利拉鲁肽-EVA测试样品的制备
无赋形剂的利拉鲁肽：将利拉鲁肽(Auro Peptides)用作药物活性成分(API)。制备温和、缓冲、无内毒素的碱溶液(碳酸氢铵，pH＝7.4，通过0.2μm PTFE膜过滤)，用于API的处理。将API(0.53g)溶解于100mL的所述碱溶液中，并以两等份冻干。冻干后，碳酸氢铵固体的去除是不完全的。将样品用过量的乙酸中和、干燥、重新溶解于NH4OH溶液(pH＝9.0)中，并再次冻干，以得到最终产品。
利拉鲁肽-聚(丙交酯-共-乙交酯)(利拉鲁肽-PLGA)混合物：将100mg API悬浮于5mL的100mg PLGA(50/50)的二氯甲烷/丙酮(体积比为1:1)溶液中。然后，将悬浮液滴加至无热原的水中，同时用手持式转子-定子混合器均化。将得到的乳液搅拌过夜，以蒸发剩余的溶剂，然后冻干，以获得干粉。
利拉鲁肽-甘露醇混合物：制备0.4M甘露醇(Aldrich)的储备溶液。然后，将含有估计1.001g甘露醇的等分试样与含有5.007g活性物质的100mL碱化利拉鲁肽溶液(NH4OH，pH＝8.5)合并。将得到的透明溶液冻干，得到干燥粉末，其重5.975g，并含有83.3％w/w的利拉鲁肽。
挤出法：将API与冷研磨的(cryomilled)EVA粉末混合并挤出。利用装配共转螺杆和强制进料器的Thermo Scientific Haake Minilab微复合机Type 557 2200完成挤出。挤出机螺杆是Therma Pharma MiniHME Screws，并且筒板是用于翻盖组装的耐腐蚀R&D零件。机筒温度设定为80℃，并将各自的粉末混合物手动加载到强制螺旋进料器中。将螺杆扭矩设定为50N·cm的固定水平，并且将产物通过1.5mm的喷嘴挤出。挤出的棒是大约26mm长和大约1.5mm直径。
压丸(Pellet pressing)：压制丸粒，以模拟比利用挤出法可能的规模更小规模的热熔工艺。将根据上述制备的每种干粉(无赋形剂的利拉鲁肽、利拉鲁肽-PLGA和利拉鲁肽-甘露醇)的100毫克部分分别与100毫克冷研磨的EVA树脂(批次ENG-EVA-B060816)手动混合。然后，利用液压机和加热至80℃的丸粒模具将200mg粉末混合物压制为五(5)个独立的丸粒，每丸重约40mg。然后，比较丸粒各自的体外释放特性。
实施例2
体外释放和分析
在设置于摇动水浴中的瓶中，测试挤出的棒和丸粒的体外释放。媒介是100mL pH7.4磷酸盐缓冲液，保持在37℃和50RPM。将棒和丸粒包裹在金属丝沉降器(wire sinkers)中。分别在6小时和24小时取样；在每个时间点取100μL，并用新鲜媒介替换。
利用Supelco Discovery C18柱(150x 4.6mm，5um)，通过HPLC分析利拉鲁肽的含量，流动相由85:15(v:v)比例的20mM磷酸钾缓冲液(pH 8.0)和乙腈构成，并且流速为1.0mL/min。柱温为40℃，并在214nm处检测，用20μL进样量和20分钟运行时间。在pH 8.0磷酸盐缓冲液中制备标准品。
将复合的样品(API-EVA混合物)与API参考标准品，以及由API和冷研磨的EVA的粉末混合物组成的对照样品进行比较。将样品部分放入小瓶中，并用2mL DCM溶解，然后静置过夜，直至溶解。然后用外置活塞式移液器(positive displacement pipette)取样0.1mL所述溶解的溶液，并用pH 8.0磷酸盐缓冲液稀释至10mL。将溶液充分混合，并将大约1mL体积微量离心，并通过HPLC分析。
实施例3
无赋形剂的利拉鲁肽API的体外释放
将利拉鲁肽与冷研磨的EVA粉混合，并按上述方法挤出，载药量为50％(w/w)。API/EVA粉末混合物的平均回收率(在进料到挤出机之前采样，用于体外释放)为94％w/w。挤出成长26mm和直径1.5mm的棒后，API从棒中的体外回收率是14％～20％。
实施例4
含有和不含赋形剂的利拉鲁肽API体外释放比较
根据实施例1中所述制备丸粒，其含有利拉鲁肽而无赋形剂，含有利拉鲁肽和甘露醇赋形剂，以及含有利拉鲁肽和PLGA赋形剂。根据实施例2中所述测试体外释放。将结果显示于表1中。
表1
Figure BDA0002948384560000231
实施例5
含甘露醇赋形剂的利拉鲁肽从挤出棒的体外释放
根据上述，用利拉鲁肽-甘露醇混合物和EVA制备挤出棒。测试从挤出筒回收的熔融材料的有效负载(n＝3)，得到39.9±2.8重量％的测量的药物含量，理论载量42重量％。受试挤出样品(n＝3)产生50.4±1.5％的平均API含量。
24小时后，利拉鲁肽从挤出棒释放的体外测量显示平均释放38.7±2.6％。因此，研究棒的浸渍包衣，以调控释放速率。
实施例6
含甘露醇赋形剂的利拉鲁肽从挤出、浸渍-包衣的棒的体外释放
通过浸于二氯甲烷(DCM)中制备的1％EVA溶液，将含利拉鲁肽-甘露醇混合物的挤出棒包被EVA树脂。将样品各自独立浸渍三次，并且两次浸渍之间干燥。浸渍包被样品的平均药物载量是50.3±1.4％。测试之前，切掉各样品的浸渍包被末端，以模拟具有开口端的切开的核心/壳共挤出物。图1显示随时间推移(高达72小时)释放的药物的量，表示为载量的百分数。
尽管出于清楚理解的目的，通过示例和实施例详细地描述了前述发明，但是对于本领域技术人员显而易见的是，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下实施某些改变和修饰。因此，本说明书不应被解释为限制本发明的范围。
本文引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用整体并入本文。

Claims (44)

1.包含基质、药用物质和至少一种赋形剂的植入物，其中药用物质是包含亲脂性部分的亲脂性药用物质。
2.权利要求1的植入物，其中植入物是皮下植入物。
3.权利要求1的植入物，其中在水性环境中，历经限定的时间段，相对于从缺乏赋形剂的可比较植入物中释放出来的药用物质，至少大约50％的更多的药用物质从所述植入物中释放。
4.权利要求3的植入物，其中限定的时间段是大约6小时、大约24小时、大约72小时或者大约7天。
5.权利要求3或权利要求4的植入物，其中水性环境选自水溶液、测试动物的皮下位置或人的皮下位置。
6.权利要求3或权利要求4的植入物，其中水性环境包含在大约pH 7.4和大约37℃的含有大约137mM NaCl、大约2.7mM KCl、大约10mM Na2HPO4和大约1.8mM KH2PO4的水溶液。
7.权利要求1-4中任何一项的植入物，其中赋形剂包括选自糖醇和生物可降解聚合物的化合物。
8.权利要求1-7中任何一项的植入物，其中赋形剂包括选自糖醇的化合物。
9.权利要求1-7中任何一项的植入物，其中赋形剂包括选自甘露醇、甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、木糖醇、岩藻糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、肌醇、山梨糖醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇和麦芽糖醇的化合物。
10.权利要求1-7中任何一项的植入物，其中赋形剂包括甘露醇。
11.权利要求1-7中任何一项的植入物，其中赋形剂包括选自生物可降解聚合物的化合物。
12.权利要求1-7中任何一项的植入物，其中赋形剂包括聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。
13.权利要求1的植入物，其中亲脂性药用物质包含脂质。
14.权利要求13的植入物，其中脂质选自脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、磷脂和类固醇。
15.权利要求1的植入物，其中亲脂性药用物质包含脂化肽。
16.权利要求1的植入物，其中亲脂性药用物质包含脂肪酸。
17.权利要求1的植入物，其中亲脂性药用物质包含共价缀合至肽的脂肪酸。
18.权利要求17的植入物，其中含有共价缀合至肽的脂肪酸的亲脂性药用物质包含利拉鲁肽。
19.权利要求1的植入物，其中基质包含不能生物降解的聚合物。
20.权利要求19的植入物，其中不能生物降解的聚合物包含选自下述的聚合物：乙烯乙酸乙烯酯、聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚烯烃共聚物、乙烯-甲基丙烯酸、乙烯-丙烯酸、乙烯基芳族聚合物、聚苯乙烯、乙烯基芳族共聚物、苯乙烯-异丁烯共聚物、丁二烯-苯乙烯共聚物、聚乙烯醇、聚缩醛、含氯聚合物、聚氯乙烯(PVC)、含氟聚合物、聚四氟乙烯(PTFE)、聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚酯醚、聚酰胺、尼龙-6、尼龙-6,6；聚醚、聚酰胺醚、硅酮、聚氨酯、聚氨酯共聚物、聚碳酸酯、基于聚碳酸酯的聚氨酯，以及前述任何物质的混合物或共聚物。
21.权利要求19的植入物，其中不能生物降解的聚合物包括乙烯乙酸乙烯酯。
22.包含基质、药用物质和至少一种赋形剂的植入物，其中药用物质在水溶液中形成胶束。
23.权利要求22的植入物，其中水溶液是大约pH 7至大约pH 8的磷酸盐缓冲液(PBS)。
24.植入物，其包含基质、药用物质和至少一种赋形剂，其中药用物质是两亲性的。
25.包含基质、药用物质和至少一种赋形剂的植入物，其中在将药用物质-赋形剂混合物掺入基质之前，已将药用物质与赋形剂共冻干，以形成药用物质-赋形剂混合物。
26.权利要求25的植入物，其中药用物质选自：
包含亲脂性部分的药用物质；
在水溶液中形成胶束的药用物质；和
两亲性的药用物质。
27.权利要求25的植入物，其中药用物质是利拉鲁肽。
28.权利要求25-27中任何一项的植入物，其中赋形剂是糖醇。
29.权利要求28的植入物，其中糖醇是甘露醇。
30.权利要求1-29中任何一项的植入物，其中基质是乙烯乙酸乙烯酯(EVA)。
31.权利要求1-30中任何一项的植入物，其中赋形剂:药用物质的重量比是大约5:1至大约1:10。
32.权利要求31的植入物，其中赋形剂:药用物质的重量比是大约1:1至大约1:6。
33.权利要求1-32中任何一项的植入物，其中基质与(药用物质+赋形剂)的重量比是大约10:1至大约1:4。
34.权利要求33的植入物，其中基质与(药用物质+赋形剂)的重量比是大约5:1至大约1:3。
35.权利要求1-34中任何一项的植入物，其中赋形剂包含甘露醇。
36.权利要求1-34中任何一项的植入物，其中赋形剂包含聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。
37.皮下植入物，其包含：
大约40重量％至大约60重量％的乙烯乙酸乙烯酯，和
大约60重量％至大约40重量％的甘露醇:利拉鲁肽混合物，
其中所述甘露醇:利拉鲁肽混合物包含大约10重量％至大约30重量％的甘露醇和大约90重量％至大约70重量％的利拉鲁肽。
38.皮下植入物，其包含：
大约50重量％的乙烯乙酸乙烯酯，和
大约50重量％的甘露醇:利拉鲁肽混合物，其中所述甘露醇:利拉鲁肽混合物包含大约20重量％的甘露醇和大约80重量％的利拉鲁肽。
39.权利要求1-38中任何一项的植入物，其中植入物长度为大约1cm至大约5cm长，且直径为大约1mm至大约3mm。
40.权利要求1-39中任何一项的植入物，其中植入物是皮下植入物。
41.权利要求1-40中任何一项的植入物，其中将植入物通过热熔挤出制备。
42.权利要求1-41中任何一项的植入物，其中植入物是浸渍包被的。
43.权利要求42的植入物，其中植入物是用乙烯乙酸乙烯酯浸渍包被的。
44.权利要求42的植入物，其中通过将植入物浸于在二氯甲烷(DCM)中制备的1％EVA溶液中，将植入物用乙烯乙酸乙烯酯浸渍包被。
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