JP2021529747A - 親油性又は両親媒性医薬物質の放出のためのインプラント - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年6月25日に出願された米国仮特許出願第62/689,735号の優先権を主張する。その出願の全内容を参照により本明細書に取り込む。
親油性又は両親媒性医薬物質を含むインプラントであって、医薬物質を放出するように患者に移植することができるインプラント、ならびにそのような構造を製造及び使用する方法は提供される。
多くの患者は、薬物又は医薬物質の長期的かつ規則的な投与を必要とする。経口摂取又は頻繁な投与を必要とする他の経路による薬物の長期投与中に、幾つかの問題が発生する可能性がある。長期投薬計画の順守は、しばしば不便又は困難である可能性がある。例えば、認知機能が損なわれている患者(アルツハイマー病又はその他の障害のために)は、薬物を確実に自己投与できない可能性があり、介護者は薬が適切に服用されていることを確認する必要がある。さらに、経腸ドラッグデリバリーは、時に、特定の適応症の患者では忍容性が低いか又は禁止されている。毎日の経口及び舌下デリバリーで発生するような頻繁又は周期的な投与は、薬物の血中濃度が初期投与後すぐにピークに達し、次の投与の前に急激に低下することがある。静脈内ドラッグデリバリーは、投与のために訓練された人員を必要とし、長期の外来治療には実用的でない。
本明細書に開示されるのは、マトリックス、医薬物質及び少なくとも1つの賦形剤を含むインプラントであり、ここで、医薬物質は親油性部分を含む。インプラントは皮下インプラントとすることができる。幾つかの実施形態において、規定期間にわたる水性環境において、賦形剤を欠く同等のインプラントから放出されるのよりも、本明細書に開示されるインプラントから医薬物質が少なくとも約50%多く放出される。規定期間は、約6時間、約24時間、約72時間又は約7日間であることができる。水性環境は、水溶液、試験動物における皮下位置、又はヒトにおける皮下位置から選ぶことができる。水性環境又は水溶液は、約pH7.4及び約37℃で、約137mMのNaCl、約2.7mMのKCl、約10mMのNa2HPO4及び約1.8mMのKH2PO4を含む水溶液を含むことができる。
本明細書に開示されるのは、親油性又は両親媒性医薬物質の長期持続性ドラッグデリバリーのためのインプラントである。1つの実施形態において、インプラントは、移植時のバースト放出が低減されている。インプラントは、マトリックス、1つの医薬物質又は複数の医薬物質及び少なくとも1つの賦形剤を含み、ここで、前記医薬物質は親油性部分を含み、又は、複数の医薬物質が存在するときには、医薬物質の少なくとも1つは親油性部分を含み、又は、医薬物質の少なくとも1つは両親媒性である。親油性部分を含む医薬物質は、1つの親油性部分、1つより多くの親油性部分を含むことができ、又は、医薬物質全体は親油性部分(コレスタンなど)と考えることができる。このインプラントからの1つ以上の医薬物質の放出速度、1つ以上の医薬物質の総放出範囲、又は、1つ以上の医薬物質の放出速度及び総放出範囲の両方は、1つ以上の医薬物質及び少なくとも1つの賦形剤を一緒に用いたインプラントの配合によって、少なくとも1つの賦形剤を用いないで1つ以上の医薬物質を用いて配合されたインプラントからの1つ以上の医薬物質の放出速度、1つ以上の医薬物質の総放出範囲、又は、1つ以上の医薬物質の放出速度と総放出範囲の両方と比較して、増加される。
「薬物」と「医薬物質」は同等の用語であり、互換的に使用され、治療、診断又は栄養学的使用で、それを必要とする患者、個人又は対象における使用を目的としたあらゆる物質を包含する。「薬物」及び「医薬物質」としては、限定するわけではないが、診断剤、治療剤、ホルモン、栄養素、ビタミン及びミネラルが挙げられる。
本明細書に開示されているとおりのインプラントの物理的パラメータ
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるインプラントは、ロッド状又はほぼロッド状であり、長さ約0.5cm〜10cm、例えば、長さ約1cm〜約6cm、又は長さ約1cm〜約5cm、又は長さ約1cm〜約4cm、又は長さ約1cm〜3cm、又は長さ約1.5cm〜3.5cm、又は長さ約2cm〜4cm、又は長さ約2cm〜約3cm、又は長さ約2cm〜約5cm、又は長さ約2cm〜約6cm、又は長さ約3cm〜約5cm、又は長さ約3cm〜約6cm、又は長さ約4cm〜約5cm、又は長さ約4cm〜約6cm、又は長さ約2.6cmである。幾つかの実施形態において、インプラントは、ロッド状又はぼほロッド状であり、長さ約3cm〜約5cm、又は約3.5cm〜約4.5cm、又は約4cmである。幾つかの実施形態において、インプラントは、ロッド状又はほぼロッド状であり、長さ約5cm〜約7cm、又は約5.5cm〜約6.5cm、又は約6cmである。
本明細書に記載のインプラントは、対象、患者又は個人に移植することができる任意の生体適合性物質から処方することができる。インプラントに含まれる医薬物質、賦形剤及び他の物質のためのキャリアとして機能する、インプラントの部分は、マトリックス又はマトリックス物質と呼ばれる。
本明細書に開示されるとおりのインプラントに様々な医薬物質及び薬物を使用することができる。
脂質化ペプチド(リポペプチドとも呼ばれる)は、脂質基が結合したペプチドである。ペプチドの脂質化は、循環中のそれらの半減期を増加させることによって、又は、ペプチドの膜透過性を増加させることによってなど、ペプチドの薬物動態学的特性及び薬力学的特性を調節することができる。脂質化ペプチドは、脂質化されていないペプチドと比較して親油性が増加する。本明細書に開示されるインプラントは、脂質化ペプチドのためのドラッグデリバリーデバイスとして使用することができる。
脂質化ペプチドのリラグルチドは、抗高血糖活性を有するグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)のアナログである。リラグルチドは、34位にリジン残基の代わりにアルギニン残基を有し、C-16脂肪酸(パルミチン酸)がグルタミン酸スペーサを介してリジン-26の側鎖に結合しているという点で、天然ヒトGLP-1(7-37)と異なる(アミノ酸残基の位置番号はGLP-1(1-37)の番号であり、すなわち、37-アミノ酸長GLP-1であり、リラグルチドにおいて、生物学的に活性なGLP-1はN末端で切り詰められ、記載されているとおりの追加の変更を加えたGLP-1(7-37)を表す)。リラグルチドは、典型的に、皮下投与される。リラグルチドの半減期は11〜15時間であり、これはアルブミンへの可逆的結合が原因であると考えられており、ペプチドの即時分解を防止する。
上述の脂質(脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、リン脂質、ステロイド又はそれらの組み合わせ)に加えて、他の親油性部分をペプチドに結合させ、本発明のインプラントにおいて使用することができる。これらの親油性部分としては、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、レゾルビン、エオキシン、リポキシン、スフィンゴ脂質、アラキドン酸、セコステロイド、レチノイド脂溶性ビタミン、ビタミンD3、ビタミンA、ビタミンE及びビタミンKが挙げられる。
ミリストイル化タンパク質(1つ以上のミリスチン酸部分が結合したタンパク質)又はパルミトイル化タンパク質(1つ以上のパルミチン酸部分が結合したタンパク質)などの1つ以上の脂質部分が結合したタンパク質を、本明細書に開示されるとおりのインプラントで使用することができる。
水溶液中でミセルを形成する医薬物質もまた、インプラントに使用することができる。ミセル形成性物質は、典型的に、親油性部分と親水性部分を備えた両親媒性分子である。水溶液中において、分子はほぼ球形の配置でクラスターに自己組織化され、親油性部分は球形ミセルのバルク中に向き(水溶液から離れて)、親水性部分は球形ミセルの表面上にあり、それらは水溶液と相互作用することができる。
比較的疎水性の医薬物質もインプラントに使用できる。このような物質は、典型的に、比較的高いlog P(oct)又はlog D(oct)値、例えば、少なくとも約2、少なくとも約3又は少なくとも約4を有する(オクタノール-水系中の濃度を表し、それは少なくともオクタノール相では、水相よりもそれぞれ約100倍、少なくとも約1,000倍又は少なくとも約10,000倍高い)。このような物質の例としては、イロプロスト(約4.8のlog Poct)及びレボチロキシン(約4のlog Poct)(PubChem, URL pubchem.ncbi.nlm.nih.govによって報告された値)が挙げられる。
賦形剤は、インプラントマトリックスからの医薬物質の溶出を提供するためのインプラントで使用され、溶出の提供は賦形剤の非存在下では発生しないか、賦形剤の非存在下ではより遅い速度で発生するか、又は、結果として、インプラントの寿命にわたる医薬物質の総デリバリー量が少なくなる。使用できる賦形剤の例は糖アルコール及び生分解性ポリマーである。本明細書に記載の任意の2つ以上の賦形剤の混合物も使用することができる。
本明細書に開示されるインプラントは、対象又は患者に移植されると、インプラントからの医薬物質の持続的かつ長期の放出によって、疾患の治療に使用することができる。
インプラントにおいて使用するのに好ましいポリマーは、エチレン酢酸ビニル(EVA;ポリ(エチレン-コ-酢酸ビニル))である。しかしながら、他の生体適合性ポリマーを、本明細書に開示されるインプラントに使用することができる。本明細書で使用されるときに、「ポリマー」又は「ポリマー材料」は、繰り返しのモノマー単位又はコモノマー単位を含む高分子を意味する。ポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマーであることができ、又は、3つを超えるモノマーを含むことができる。
幾つかの実施形態において、インプラントは、ポロゲン含有シェルを含むことができ、これは、インプラントからの薬物の放出を調節するのにさらに役立つことができる。ポロゲン含有シェルを含むインプラントは、国際特許出願第WO2018/067882号明細書に開示されており、そこに記載されているポロゲンシェルは、本明細書に記載されているインプラントに適用することができる。本明細書に開示されるとおりのインプラントのシェルのための好ましいポリマーは、エチレン酢酸ビニル(EVA)である。ポロゲン含有シェルで使用できる他の材料としては、ポリエチレン、ポリプロピレン及びポリブチレンを含むポリオレフィン、エチレン-酢酸ビニルに加えて、エチレン-メタクリル酸及びエチレン-アクリル酸などのポリオレフィンコポリマー、ポリスチレンなどのビニル芳香族ポリマー、スチレン-イソブチレンコポリマー及びブタジエン-スチレンコポリマーなどのビニル芳香族コポリマー、ポリビニルアルコール、ポリアセタール、ポリ塩化ビニル(PVC)を含むクロロポリマー、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)を含むフルオロポリマー、ポリエチレンテレフタレート(PET)を含むポリエステル、ポリエステル-エーテル、ナイロン6及びナイロン6,6などのポリアミド、ポリエーテル、ポリアミドエーテル、シリコーン、ポリウレタン及びポリウレタンコポリマー、ポリカーボネート、ポリカーボネート系ポリウレタン、及び、前述のいずれかの混合物又はコポリマーが挙げられる。1つの実施形態において、ポロゲン含有シェルは、医薬物質及び賦形剤を含むインプラントの内部を構成するのと同じポリマーを含む。1つの実施形態において、ポロゲン含有シェルは、医薬物質及び賦形剤を含むインプラントの内部を構成するポリマーとは異なるポリマーを含む。
本明細書に開示されるとおりのインプラントは、場合により、薬物放出を制御するためのコーティングで部分的又は全体的にコーティングすることができる。インプラントは、ディップコーティング、スプレイコーティング、パンコーティング又は流動床システムにおいてコーティングすることができる。インプラントが押出法で作られるときに、コーティングは同時押出によって適用することができる。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるとおりのインプラントは、ポリマーの微粒子を所望のサイズの医薬物質の粒子とブレンドし、ブレンドを共押出しすることによって製造することができる。ブレンド混合物を、ポリマーの軟化点などの押出に適した温度に加熱する。この時点で、場合により、必要に応じて、軟化した混合物を均質化することができる。次に、混合物を、例えば、マイクロトルーダースクリュー押出機、モデル番号RCP−025、Randcastle Extrusion Systems, Cedar Grove, NJ、又は業界で知られている他の押出装置を介して共押出する。押出の直径、温度、圧力、その他のパラメータは、各ポリマー及び医薬物質に対して適宜に制御されうる。
対象、個人又は患者における使用に適したリラグルチドを含むインプラントも本明細書に記載されている。リラグルチドインプラントは以下のものを含む。
薬物動態
インプラントは、ほぼ一定の血中濃度の医薬物質又は薬物を提供することができる。薬物デリバリーのレベルは、薬物の治療範囲内であり、許容できない毒性を引き起こす濃度よりも低くすべきである。1つの実施形態において、本明細書に開示されるとおりのインプラントは複数の薬物を含むことができる。1つの実施形態において、複数のインプラントを患者に挿入することができ、ここで、インプラントは同じ薬物を含み、血中の所望のレベルの薬物濃度を達成する。1つの実施形態において、複数のインプラントを患者に挿入することができ、ここで、インプラントは異なる薬物を含み、異なる薬物のそれぞれについて血中の所望のレベルの薬物濃度を達成することができる。
本開示の別の態様は、医薬物質又は薬物をそれを必要とする患者にデリバリーするための方法であり、本明細書に開示されるとおりの1つ以上のインプラントを患者に挿入することを含み、ここで、前記医薬物質又は薬物は前記1つ以上のインプラントから患者へ放出される。本開示の好ましい方法において、本明細書に開示されるとおりのインプラントは皮下移植によって投与される。様々な実施形態において、インプラントは、上腕、肩甲骨領域、背部、脚部及び腹部からなる群より選ばれる部位に皮下移植される。移植前に、患者は、例えば、イソフルラン又は当該技術分野で知られている他の麻酔薬で軽く麻酔され、及び/又は、移植部位に局所、経皮又は皮下麻酔薬が適用されることができる。皮膚に小さな切開を入れ、トロカールを皮下に挿入してから、1つのインプラントを装着する。スタイレットを挿入してインプラントを所定の位置に保持し、トロカールを慎重に取り外して、インプラントを皮下空間に残す。各部位は縫合して閉じ、後で調べることができる。皮膚刺激、炎症、感染症又は他の部位特異的な副作用などの合併症を監視し、必要に応じて抗生物質などで治療することができる。
本発明は、以下の実施形態によってさらに記載される。実施形態のそれぞれの特徴は、適切かつ実用的である場合、他の実施形態のいずれかと組み合わせることができる。
マトリックス、医薬物質及び少なくとも1つの賦形剤を含むインプラントであって、該医薬物質は親油性部分を含む、インプラント。
前記インプラントは皮下インプラントである、実施形態1記載のインプラント。
規定期間にわたる水性環境において、賦形剤を欠く同等のインプラントから放出されるのと比較して、少なくとも約50%多くの医薬物質はインプラントから放出される、実施形態1記載のインプラント。
規定期間は約6時間、約24時間、約72時間又は約7日間である、実施形態3記載のインプラント。
前記水性環境は、水溶液、試験動物における皮下位置、又はヒトにおける皮下位置から選ばれる、実施形態3又は実施形態4記載のインプラント。
前記水性環境は、約pH7.4及び約37℃で、約137mMのNaCl、約2.7mMのKCl、約10mMのNa2HPO4及び約1.8mMのKH2PO4を含む水溶液を含む、実施形態3又は実施形態4記載のインプラント。
前記賦形剤は、糖アルコール及び生分解性ポリマーからなる群より選ばれる化合物を含む、実施形態1〜4のいずれか1項記載のインプラント。
前記賦形剤は、糖アルコールからなる群より選ばれる化合物を含む、実施形態1〜7のいずれか1項記載のインプラント。
前記賦形剤は、マンニトール、グリセロール、エリスリトール、スレイトール、アラビトール、リビトール、キシリトール、フシトール、ガラクチトール、イジトール、イノシトール、ソルビトール、ボレミトール、イソマルト、ラクチトール及びマルチトールからなる群より選ばれる化合物を含む、実施形態1〜7のいずれか1項記載のインプラント。
前記賦形剤はマンニトールを含む、実施形態1〜7のいずれか1項記載のインプラント。
前記賦形剤は生分解性ポリマーからなる群より選ばれる化合物を含む、実施形態1〜7のいずれか1項記載のインプラント。
前記賦形剤はポリ(乳酸−コ−グリコール)酸(PLGA)を含む、実施形態1〜7のいずれか1項記載のインプラント。
前記親油性医薬物質は脂質を含む、実施形態1記載のインプラント。
前記脂質は、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、リン脂質及びステロイドからなる群より選ばれる、実施形態13記載のインプラント。
前記親油性医薬物質は脂質化ペプチドを含む、実施形態1記載のインプラント。
前記親油性医薬物質は脂肪酸を含む、実施形態1記載のインプラント。
前記親油性医薬物質はペプチドに共有結合した脂肪酸を含む、実施形態1記載のインプラント。
ペプチドに共有結合した脂肪酸を含む前記親油性医薬物質はリラグルチドを含む、実施形態17記載のインプラント。
前記マトリックスは非生分解性ポリマーを含む、実施形態1記載のインプラント。
前記非生分解性ポリマーは、酢酸エチレンビニル、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリオレフィンコポリマー、エチレン−メタクリル酸、エチレン−アクリル酸、ビニル芳香族ポリマー、ポリスチレン、ビニル芳香族コポリマー、スチレン-イソブチレンコポリマー、ブタジエン-スチレンコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリアセタール、クロロポリマー、ポリ塩化ビニル(PVC)、フルオロポリマー、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリエステルエーテル、ポリアミド、ナイロン-6、ナイロン-6,6、ポリエーテル、ポリアミドエーテル、シリコーン、ポリウレタン、ポリウレタンコポリマー、ポリカーボネート、ポリカーボネート系ポリウレタン、及び、前述のいずれかの混合物又はコポリマーからなる群より選ばれるポリマーを含む、実施形態19記載のインプラント。
前記非生分解性ポリマーはエチレン酢酸ビニルを含む、実施形態19記載のインプラント。
マトリックス、医薬物質及び少なくとも1つの賦形剤を含むインプラントであって、前記医薬物質は水溶液中でミセルを形成する、インプラント。
前記水溶液は、約pH7〜約pH8のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)である、実施形態22記載のインプラント。
マトリックス、医薬物質及び少なくとも1つの賦形剤を含むインプラントであって、前記医薬物質は両親媒性である、インプラント。
リラグルチド-EVA試験サンプルの調製
賦形剤を含まないリラグルチド:
リラグルチド(Auro Peptides)を活性医薬成分(API)として使用した。APIの処理用に、マイルドで緩衝化されたエンドトキシン不含のベース溶液(重炭酸アンモニウム、pH=7.4、0.2μmのPTFE膜でろ過)を調製した。API(0.53g)を100mLのベース溶液に溶解し、2つの等しいアリコートで凍結乾燥した。凍結乾燥後に、重炭酸アンモニウム固形物の除去は不完全であった。サンプルを過剰の酢酸で中和し、乾燥させ、NH4OH溶液(pH=9.0)に再溶解し、再度凍結乾燥して最終生成物を得た。
100mgのAPIを、ジクロロメタン/アセトン(体積基準で1:1)中の100mgのPLGA(50/50)の5mL溶液中に懸濁した。次に、ハンドヘルド式のローターステータミキサーで均質化しながら、懸濁液をピロゲン不含の水に滴下した。得られたエマルジョンを一晩撹拌して残りの溶媒を蒸発させ、次に凍結乾燥して乾燥粉末を得た。
0.4Mのマンニトール(Aldrich)のストック溶液を調製した。次に、推定1.001gのマンニトールを含むアリコートを、5.007gの活性物質を含む100mLの塩基化リラグルチド溶液(NH4OH、pH=8.5)と組み合わせた。得られた透明な溶液を凍結乾燥して、質量が5.975gで83.3%w/wのリラグルチドを含む乾燥粉末を得た。
APIを低温粉砕されたEVA粉末とブレンドし、押出した。押出は、共回転スクリュー及びフォースフィーダを備えたThermo Scientific Haake MinilabマイクロコンパウンディングマシンType5572200を使用して行った。押出機のスクリューはTherma Pharma MiniHMEスクリューであり、バレルプレートはクラムシェルの組み立てに使用される耐食性のR&D部品であった。バレル温度を80℃に設定し、それぞれの粉末ブレンドをフォースフィーダーオーガーに手作業で装填した。スクリュートルクを50N・cmの固定レベルに設定し、1.5mmのノズルから製品を押出した。押出されたロッドは、長さが約26mm、直径が1.5mmであった。
ペレットをプレスして、押出法を使用して可能なものよりも小規模なホットメルト法をシミュレートした。上記で調製したとおりの各乾燥粉末(賦形剤を含まないリラグルチド、リラグルチド-PLGA及びリラグルチド-マンニトール)の100mg部分を、100mgの低温粉砕EVA樹脂(ロットENG-EVA-B060816)と手動でブレンドした。次に、200mgの粉末ブレンドを、液圧プレス及び80℃に温めたペレットダイを使用して、それぞれ約40mgの重さの5つの個別のペレットへとプレスした。次に、ペレットをそれぞれのインビトロ放出特性について比較した。
インビトロでの放出及び分析
押出されたロッド及びペレットは、振とう水浴にセットされたボトル中でのインビトロ放出について試験された。培地は、37℃及び50RPMに保たれた100mLのpH7.4のリン酸緩衝生理食塩水であった。ロッド及びペレットはワイヤーシンカーで包まれた。サンプルを6時間及び24時間で採取した。各時点で100μLを抜き取り、新しい培地と交換した。
賦形剤を含まないリラグルチドAPIのインビトロ放出
リラグルチドを低温粉砕されたEVA粉末とブレンドし、上記のように50%(w/w)の薬物装填量で押出した。押出機に供給される前に、インビトロ放出のためにサンプリングされたAPI/EVA粉末ブレンドの平均回収率は94%w/wであった。長さが26mm、直径が1.5mmのロッドに押出した後に、ロッドからのAPIのインビトロ回収率は14%〜20%まで変動した。
賦形剤を含む及び含まないリラグルチドAPIのインビトロ放出の比較
ペレットは例1に記載のように調製し、賦形剤を含まないリラグルチド、マンニトール賦形剤を含むリラグルチド、及び、PLGA賦形剤を含むリラグルチドを含む。例2に記載されているようにインビトロ放出を試験した。結果を表1に示す。
押出されたロッドからのマンニトール賦形剤を含むリラグルチドのインビトロ放出
押出されたロッドは、リラグルチド-マンニトール混合物及びEVAを用いて上記のように調製された。押出機バレルから回収された溶融材料をペイロードについて試験し(n=3)、42%の理論的負荷量から39.9±2.8質量%の薬物含有量測定値を得た。試験された押出物サンプル(n=3)は、50.4±1.5%の平均API含有量をもたらした。
押出されたディップコーティングされたロッドからのマンニトール賦形剤を含むリラグルチドのインビトロ放出
リラグルチド-マンニトール混合物を含む、押出されたロッドは、ジクロロメタン(DCM)中で調製されたEVAの1%溶液中に浸漬することにより、EVA樹脂でオーバーコートされた。サンプルを個別に3回ずつ浸漬し、浸漬の間に乾燥させた。ディップコーティングされた試験片の平均薬物負荷量(n=3)は50.3±1.4%であった。各サンプルのディップコーティングされた端部は、試験前に切り取られ、開いた端部を有する切断されたコア/シェルの共押出を模倣した。図1は、72時間までの経時的な負荷の%として放出された薬物の量を示している。
Claims (44)
- マトリックス、医薬物質及び少なくとも1つの賦形剤を含むインプラントであって、前記医薬物質は、親油性部分を含む親油性医薬物質である、インプラント。
- 前記インプラントは皮下インプラントである、請求項1記載のインプラント。
- 規定期間にわたる水性環境において、賦形剤を欠く同等のインプラントから放出されるのと比較して、少なくとも約50%多くの医薬物質はインプラントから放出される、請求項1記載のインプラント。
- 規定期間は、約6時間、約24時間、約72時間又は約7日間である、請求項3記載のインプラント。
- 前記水性環境は、水溶液、試験動物における皮下位置又はヒトにおける皮下位置から選ばれる、請求項3又は請求項4記載のインプラント。
- 前記水性環境は、約pH7.4及び約37℃で、約137mMのNaCl、約2.7mMのKCl、約10mMのNa2HPO4及び約1.8mMのKH2PO4を含む水溶液を含む、請求項3又は請求項4記載のインプラント。
- 前記賦形剤は、糖アルコール及び生分解性ポリマーからなる群より選ばれる化合物を含む、請求項1〜4のいずれか1項記載のインプラント。
- 前記賦形剤は、糖アルコールからなる群より選ばれる化合物を含む、請求項1〜7のいずれか1項記載のインプラント。
- 前記賦形剤は、マンニトール、グリセロール、エリスリトール、スレイトール、アラビトール、リビトール、キシリトール、フシトール、ガラクチトール、イジトール、イノシトール、ソルビトール、ボレミトール、イソマルト、ラクチトール及びマルチトールからなる群より選ばれる化合物を含む、請求項1〜7のいずれか1項記載のインプラント。
- 前記賦形剤はマンニトールを含む、請求項1〜7のいずれか1項記載のインプラント。
- 前記賦形剤は、生分解性ポリマーからなる群より選ばれる化合物を含む、請求項1〜7のいずれか1項記載のインプラント。
- 前記賦形剤は、ポリ(乳酸−コ−グリコール)酸(PLGA)を含む、請求項1〜7のいずれか1項記載のインプラント。
- 前記親油性医薬物質は脂質を含む、請求項1記載のインプラント。
- 前記脂質は、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、リン脂質及びステロイドからなる群より選ばれる、請求項13記載のインプラント。
- 前記親油性医薬物質は脂質化ペプチドを含む、請求項1記載のインプラント。
- 前記親油性医薬物質は脂肪酸を含む、請求項1記載のインプラント。
- 前記親油性医薬物質は、ペプチドに共有結合した脂肪酸を含む、請求項1記載のインプラント。
- ペプチドに共有結合した脂肪酸を含む前記親油性医薬物質は、リラグルチドを含む、請求項17記載のインプラント。
- 前記マトリックスは非生分解性ポリマーを含む、請求項1記載のインプラント。
- 前記非生分解性ポリマーは、エチレン酢酸ビニル、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリオレフィンコポリマー、エチレン−メタクリル酸、エチレン−アクリル酸、ビニル芳香族ポリマー、ポリスチレン、ビニル芳香族コポリマー、スチレン-イソブチレンコポリマー、ブタジエン-スチレンコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリアセタール、クロロポリマー、ポリ塩化ビニル(PVC)、フルオロポリマー、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリエステル-エーテル、ポリアミド、ナイロン-6、ナイロン-6,6、ポリエーテル、ポリアミドエーテル、シリコーン、ポリウレタン、ポリウレタンコポリマー、ポリカーボネート、ポリカーボネート系ポリウレタン及び上述のいずれかの混合物又はコポリマーからなる群より選ばれるポリマーを含む、請求項19記載のインプラント。
- 前記非生分解性ポリマーはエチレン酢酸ビニルを含む、請求項19記載のインプラント。
- マトリックス、医薬物質及び少なくとも1つの賦形剤を含むインプラントであって、前記医薬物質は水溶液中でミセルを形成する、インプラント。
- 前記水溶液は、約pH7〜約pH8のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)である、請求項22記載のインプラント。
- マトリックス、医薬物質及び少なくとも1つの賦形剤を含むインプラントであって、前記医薬物質は両親媒性である、インプラント。
- マトリックス、医薬物質及び少なくとも1つの賦形剤を含むインプラントであって、前記医薬物質は前記賦形剤と共凍結乾燥されて医薬物質−賦形剤混合物を形成し、次いで該医薬物質−賦形剤混合物を前記マトリックスに取り込む、インプラント。
- 前記医薬物質は、
親油性部分を含む医薬物質、
水溶液中でミセルを形成する医薬物質、及び、
両親媒性である医薬物質、
からなる群より選ばれる、請求項25記載のインプラント。 - 前記医薬物質はリラグルチドである、請求項25記載のインプラント。
- 前記賦形剤は糖アルコールである、請求項25〜27のいずれか1項記載のインプラント。
- 前記糖アルコールはマンニトールである、請求項28記載のインプラント。
- 前記マトリックスはエチレン酢酸ビニル(EVA)である、請求項1〜29のいずれか1項記載のインプラント。
- 前記賦形剤:医薬物質の比は、質量で約5:1〜約1:10の範囲である、請求項1〜30のいずれか1項記載のインプラント。
- 前記賦形剤:医薬物質の比は、質量で約1:1〜約1:6の範囲である、請求項31記載のインプラント。
- 前記マトリックスの(医薬物質+賦形剤)に対する質量比は約10:1〜約1:4の範囲である、請求項1〜32のいずれか1項記載のインプラント。
- 前記マトリックスの(医薬物質+賦形剤)に対する質量比は約5:1〜約1:3の範囲である、請求項33記載のインプラント。
- 前記賦形剤はマンニトールを含む、請求項1〜34のいずれか1項記載のインプラント。
- 前記賦形剤はポリ(乳酸−コ−グリコール酸)(PLGA)を含む、請求項1〜34のいずれか1項記載のインプラント。
- 約40質量%〜約60質量%のエチレン酢酸ビニル、及び、
約60質量%〜約40質量%のマンニトール:リラグルチド混合物
を含む、皮下インプラントであって、前記マンニトール:リラグルチド混合物は、約10質量%〜約30質量%のマンニトール及び約90質量%〜約70質量%のリラグルチドを含む、皮下インプラント。 - 約50質量%のエチレン酢酸ビニル、及び、
約50質量%のマンニトール:リラグルチド混合物
を含む、皮下インプラントであって、前記マンニトール:リラグルチド混合物は、約20質量%のマンニトール及び約80質量%のリラグルチドを含む、皮下インプラント。 - 前記インプラントは、長さが約1cm〜約5cmであり、直径が約1mm〜約3mmである、請求項1〜38のいずれか1項記載のインプラント。
- 前記インプラントは皮下インプラントである、請求項1〜39のいずれか1項記載のインプラント。
- 前記インプラントはホットメルト押出によって調製される、請求項1〜40のいずれか1項記載のインプラント。
- 前記インプラントはディップコーティングされている、請求項1〜41のいずれか1項記載のインプラント。
- 前記インプラントはエチレン酢酸ビニルでディップコーティングされている、請求項42記載のインプラント。
- 前記インプラントは、ジクロロメタン(DCM)中に調製されたEVAの1%溶液中に前記インプラントを浸漬することによって、エチレン酢酸ビニルによりディップコーティングされている、請求項42記載のインプラント。
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