CN102481370A - 聚合物药物传递系统及生产所述系统的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于传递诸如阿片样物质的治疗剂的植入物及所述植入物的制造及用途。

Description

聚合物药物传递系统及生产所述系统的方法

发明领域

本发明涉及传递诸如阿片样物质的治疗剂的植入物及所述植入物的制造及用途。

发明背景

Grossman等的美国专利5,633,000、5,858,388和6,126,956涉及含有诸如阿片样物质的活性剂的药物传递系统。这些植入物具有使得活性剂的释放在延长的时间上连续的几何形状。这些专利还涉及所述植入物的制造和各种用途。

在授予Grossman等的美国专利6,126,956中描述的聚合物植入物传递系统公开了在制造时活性化合物与Elvax 40W(EVA)的共混物。厚度、直径和中心通道表面积提供治疗效益所需要的释放动力学和血中浓度。Grossman等指出用于生产内部药物贮库基质以及药物不可渗透的外涂层(例如(聚)甲基丙烯酸甲酯)二者的基于溶剂的方法。

包括植入物的药物传递系统的热熔融挤出(HME)提供优于传统药学制造方法的许多优势。既不需要溶剂，也不需要水。需要较少加工步骤。消除了耗时且耗能的干燥步骤，由此除去了令人担忧的由于水解或溶剂相互作用引起的药物降解。

利用HME，可将一种或多种以粉末或颗粒形式的活性药物物质与可能包括某些功能性赋形剂、增强剂和增塑剂的一种或多种热塑性聚合物干混。在先进技术药学热熔融挤出过程期间，这些材料组分通过计算机控制的计重进料系统精确测量并引入料斗中且随后引入挤出机料筒的进料或混合段。通过螺杆的剪切、摩擦作用且通过在挤出机的料筒内的加热区将粉末混合并转变成均质熔融基质。

图1.单螺杆挤压机的示意图(在许可下自参考文献11的复制)

在全集成的单步制造方法的情况下可使用更完善的GMP双螺杆药学挤出机。这种挤出机由回路控制的600rpm、25hp LeistritzZSE-27mm双螺杆熔融配混设备例示。

发明概述

本发明涉及皮下传递系统，其包括：生物相容的热塑性弹性体基质、在所述基质中均匀分散的治疗剂和涂布所述基质的生物相容的药物不可渗透的热塑性聚合物，其中所述传递系统具有如下几何形状，其使得存在外部涂布壁和形成用于释放所述治疗剂的开口的内部未涂布壁(或通道)，且在所述未涂布壁和与所述未涂布壁相对的所述涂布壁之间的距离在整个所述传递系统中基本恒定。在一个有利的实施方案中，所述治疗剂为氢吗啡酮(hydromorphone)，其以大于所述聚合物基质的40％或50％存在。

本发明还涉及生产皮下植入物的方法，其包括以下步骤：i)形成基质聚合物薄片或连续卷(例如，通过溶液流延或热熔融配混第一热塑性聚合物树脂与治疗剂)；模切所述薄片以形成聚合物基质；和iii)用第二热塑性聚合物树脂(例如，使用被选择用于所述基质的相同的热塑性聚合物树脂(不含治疗剂)或另一药物不可渗透的热塑性聚合物树脂的药物不可渗透或阻扩散的外层)涂布所述聚合物基质。

在另一实施方案中，具有未涂布的中心通道的皮下植入物传递系统通过如下方法生产：将第一热塑性聚合物树脂和治疗剂及第二热塑性聚合物树脂共挤出到多腔模头(multiple cavity die)中以形成涂布的聚合物基质。

本发明还包括在罹患疼痛的哺乳动物中提供疼痛的长期缓解的方法，其包括皮下施用以上所述的皮下传递系统。

发明详述

本发明涉及容许通过皮下植入物控制释放治疗剂的植入装置。所述装置提供长持续时间(即2周、4周、8周、12周、16周或6个月)接近恒定释放活性剂的无突释的全身性传递。在所述装置的特定实施方案中，可传递多于一种药物，其中两种药物的传递为全身性传递，或一种药物的传递为在无突释的全身性传递，而另一药物的传递为在有突释或无突释的局部传递。“接近恒定”定义为在目标传递速率(体内或体外)下加或减五倍(500％)、有利地两倍(200％)、最有利地单倍(100％)的变化。

在共同拥有的美国专利5,858,388中公开了植入物的几何形状、制造和用途，在此该专利的全文通过引用结合到本文中来。该植入物有利地呈圆柱形。该圆柱形植入物的直径为5-100mm且高度为1-20mm。单个直径为50μm-3mm的圆形开口沿圆柱体的轴延伸，产生药物经其释放的内部圆柱形的未涂布区域。为了治疗癌症疼痛，将植入物设计成产生.1-25mg/hr、有利地.1-10mg/hr。厚度(高度)、直径和中心通道表面积提供治疗效益所需要的释放动力学和血中浓度。在一个新型实施方案中，将一个或多个开口加到圆柱形的围壁(例如圆盘植入物)中。

用于贮存且控制稳态释放诸如阿片样物质(包括氢吗啡酮)的治疗剂的皮下植入物形式的聚合物药物传递装置可利用若干类树脂用于：

i)药物贮库控制释放基质；和/或

ii)药物不可渗透的涂层。

在一个实施方案中，本发明涉及用可热熔融挤出的热塑性聚合物制成的植入物和包括干混、热熔融配混和挤出以制造所述植入物的方法。本发明的该实施方案的方法为无溶剂的潜在全集成的熔融共混、配混、挤出/共挤出及成型的方法，其提供以单一数字监测且控制的操作制造整个多组件植入物的能力。

涂层允许无突释效应的均匀控制的通量，该涂层的目的在于限制药物释放到在中心通道中的未涂布聚合物的表面区域。该涂层是在使用植入物的同时防止活性阿片样物质(或其他药物)的可能渗漏及潜在不受控制且致命的突释效应的一个重要因素。共挤出能够实现i)多层外部聚合物构造，确保防止由针孔引起的渗漏，ii)多层复合外部聚合物的制造，其中在该结构中包括特定聚合物药物障壁，确保防止在使用期间导致突释效应的活性物的不受控制的扩散(uncontrolleddiffusion of active)，和iii)包括特定选择的粘着粘结层的多层复合外部聚合物的制造，以通过增强各组件之间的结合保证并优化植入物的物理和结构完整性。

塑料树脂

可用于i)药物贮库基质和ii)不可渗透的涂层的塑料树脂的实例包括：

未改性的均聚物

低密度聚乙烯

线性低密度聚乙烯

无定形聚丙烯

聚异丁烯

共聚物

特别重要的是乙烯的共聚物。

乙烯乙酸乙烯酯(EVA)，VA含量最高达40％

乙烯丙烯酸酯(EAA)乙烯丙烯酸树脂

乙烯甲基丙烯酸酯(EMA)

乙烯丙烯酸乙酯(EEA)

乙烯丙烯酸丁酯

热塑性弹性体(TPE)

诸如以下的热塑性弹性体可用于本发明中：i)热塑性聚氨酯、ii)热塑性共聚酯和iii)热塑性聚酰胺。

具有PEG、PPG和PTMEG二醇软链段的热塑性聚氨酯，包括但不限于基于以下的树脂：

甲苯二异氰酸酯(TDI)

亚甲基二异氰酸酯(MDI)

聚异氰酸酯(PMDI)

氢化亚甲基二异氰酸酯；

具有PEG、PPG和PTMEG二醇软链段的热塑性共聚酯，例如Hytrel；

具有PEG、PPG和PTMEG软链段的热塑性聚醚嵌段酰胺。

熔融共混且挤出的聚合物基质的释放动力学随以下而变：

-药物组分的化学结构、水溶性和聚合物溶解性；

-药物粒度，对于阿片样物质来说，其有利地在25-250μm范围内；

-药物装载量(加入、共混且配混到制剂的热塑性聚合物组分中的药物的量)(有利地为50％-80％)、聚合物类型、聚合物形态(Tg)、聚合物基质的亲水性质；

-包括赋形剂和增塑剂的添加剂，且重要地

-聚合物基质的物理互连性(引导到聚合物贮库组件之中和之外的通道)和亲水性质的适当平衡，使得通道允许体液穿过中心通道的暴露表面进入基质且接近分散在植入物的核/贮库组件内的活性药物的粒子。在聚合物/药物基质内的互连孔隙率对于植入物的功能性是重要的。必须有多个互连物理路径从中心通道的暴露表面进入核组件且贯穿核组件。这些互连路径为聚合物的功能性质之一，其允许体液接近贮存在基质中的可溶性药物组分，同时允许溶剂化的药物离开基质且进入循环中。

决定药物扩散率的另一功能性质为聚合物的亲水性。根据药物在软链段中的溶解性，活性剂的一部分进入在聚合物中的溶液中，而剩余装载量悬浮在基质中。选择聚合物基质以优化并控制活性剂(例如盐酸氢吗啡酮)在聚合物本身内的溶解性。假定盐酸氢吗啡酮为高度水溶性的化合物，聚合物则必须具有在性质上为亲水性的高度无定形或软链段(soft section)的组分。这升高了聚合物的水含量，而且增加了药物在聚合物中的溶解性以及药物离开聚合物进入包围植入物的体液中的扩散性。

该装置的释放动力学以及治疗功能性取决于具有以下性质的聚合物贮库的设计和选择：

-容纳50％-80％重量的活性剂(例如盐酸氢吗啡酮)的能力。

-无定形亲水性软链段(对于热塑性弹性体来说)含量为热塑性弹性体重量的30-80％(即，30-80％的聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)或聚四亚甲基乙二醇(PTMEG))-这确保活性剂(例如氢吗啡酮)在聚合物的无定形或软链段内的受控制的溶解性和离开聚合物并进入体液中的受控制的扩散率。溶解性和扩散率(贮库聚合物的化学组成的正函数)在该传递系统的功能性方面是重要的问题。

-20-70％的硬链段(对于热塑性弹性体)(异氰酸酯(对于聚氨酯)、聚酯(对于共聚酯)或聚酰胺(对于聚醚嵌段酰胺))，以如下方式在含量上与软链段相平衡：使得一部分(约50％)的活性药物与聚合物一起处于溶液中，而剩余部分的药物是分散的(不在溶液中)。该设计的功能意义在于在聚合物溶液中的活性药物通过扩散到体循环中而传递该物质。

-赋予植入物足够的稳定性和物理完整性的硬链段(对于热塑性弹性体)(异氰酸酯(对于聚氨酯)、聚酯(对于共聚酯)或聚酰胺(对于聚醚嵌段酰胺))。

-在植入物的预定治疗使用期内为非细胞毒性的硬链段(对于热塑性弹性体)异氰酸酯、聚酯或聚酰胺。

-对于在植入物的功能寿命期间的受控制的药物传递速率而言，活性剂在贮库共聚物或聚合物的无定形组分(软化学链段)中的溶解性同样重要。

本领域的技术人员可选择适当的聚合物或聚合物共混物和添加剂(例如赋形剂)以实现给定活性剂的所需治疗血中浓度。

对于不同活性药物或药物组合或在人类或动物受试者中的不同治疗适应证(indication)，技术人员将指定不同组的释放动力学。可以从一系列聚合物树脂或树脂共混物中选择以实现氢吗啡酮及其他选定药物或药物组合对于特定人类或动物适应证的所需动力学和最优治疗血中浓度。

热塑性聚氨酯(TPU)

Tecoflex医学级热塑性聚氨酯(EG-80A、EG-93A及EG-60D级)包含一组基于脂族聚醚的树脂，其具有包括已经通过了以下标准筛选试验的用于植入物的确立认证：MEM洗脱、溶血、USP Class VI、30天植入及Ames致突变。

这些氨基甲酸酯树脂已经在包括要求对水蒸汽的高渗透率的若干医学装置应用中评估。它们为高度无定形的化合物，这允许它们用于需要高装载量和通量率的药物传递系统。

Tecoflex EG-80和Tecoflex EG-85都由相同的二异氰酸酯(HMDI)和相同的分子量为2000的PTMEG多元醇制得，但多元醇与二异氰酸酯(硬链段与软链段)的比率不同。较低模量、较低Tg形式的TecoflexEG-80在形态上无定形程度较大且结晶程度较低，产生通量较高的药物传递制剂。Tecoflex EG-60基于相同的二异氰酸酯，但基于分子量为1000的PTMEG多元醇，产生不同的形态、结晶性和药物通量。

一系列特定制剂可使用上述Tecoflex树脂的不同组合制得。

其他热塑性聚氨酯(包括Tecoflex EG-85、EG-93A或EG-60D)可单独使用或与盐酸氢吗啡酮或其他药物一起共混以形成用于内部聚合物基质的原料或在没有药物的情况下形成药物不可渗透的涂层。Tecoflex EG-80A为医学级的基于脂族聚醚的热塑性聚氨酯弹性体，硬度计值为72A。Tecoflex EG-85A为医学级的基于脂族聚醚的热塑性聚氨酯弹性体，硬度计值为77A。Carbothane PC-3575A为医学级的基于脂族聚碳酸酯的热塑性聚氨酯弹性体，硬度计值为73A。Carbothane PC-3585A为医学级的基于脂族聚碳酸酯的热塑性聚氨酯弹性体，硬度计值为84A。

对于包括缓释药物传递系统的长期(90天和更久)人类植入物，已经特别地开发了某些热塑性聚氨酯。这些聚合物(单独或作为共混物使用)为有利的贮库组分且包括但不限于以下：

Elasthane热塑性聚醚聚氨酯树脂由聚四亚甲基氧醚和芳族二异氰酸酯的反应形成。它们可用影响装置的均匀传递速率的选定的官能化学端基常规合成。可嵌入TPU的重要特征为增加的亲水性质，这使得体液更有效地接近水性可溶性药物物质，例如遍布TPU基质均匀分散的盐酸氢吗啡酮。

该亲水性的功能性增强是可用以校正并改善热熔融系统的如下趋势的重要配制工具：通过以限制接近体液的方式包围或包埋活性药物产品(API)来降低活性药物组分可利用性。增加TPU的亲水性质改善了体液进入和穿过中心通道的表面并向下贯穿整体聚合物基质的传输。

Bionate热塑性聚碳酸酯聚氨酯为作为羟基封端封端的聚碳酸酯、芳族二异氰酸酯和低分子量二醇的形成软链段的反应产物而形成的热塑性弹性体家族。该产物家族非常适合长期(90天或更久)形式的药物传递植入物。

Biospan链段聚醚聚氨酯为特别适用于使用基于溶液的方法制造植入物的第三类TPU树脂。该材料为最广泛试验的人类植入物级聚氨酯之一且已经特定开发用于溶液系统。

热塑性树脂共混物

可以产生独特的聚合物基质，其中通过共混上述聚合物和共聚物的组合来配混氢吗啡酮。一个简单的实例为在相同的基本乙烯乙酸乙烯酯(EVA)树脂种类内利用选定的分子量和变化。这些树脂可作为DuPont Elvax商业购得。树脂、功能性赋形剂、增塑剂与各种装载量的活性药物物质的这些等级和百分比组合的任一种或组合提供给配制者用于控制药物传递参数的广泛可能性组。

为了依据相容性优化树脂共混物，有利地在聚合物或共聚物的相同种类内选择树脂并以如下方式组合这些树脂：修改选定的药物物质(例如盐酸氢吗啡酮)在聚合物基质中的溶解性和分散。活性药物化合物在聚合物树脂共混物中的相对溶解性和分散均匀性为影响皮下植入物的药物传递速率或通量的因素。上述贮库聚合物的共混和赋形剂及增塑剂的使用提供控制药物传递速率同时优化其他功能性质(诸如水解稳定性、药物装载能力、药物相容性和生物相容性)的一种方式。另外，热塑性树脂、增塑剂和赋形剂的上述常规配制和共混允许优化在最后产物中重要的关键物理性质，包括拉伸性、模量、抗开裂性和脆碎性(crack and friability resistance)、抗冲击性和伸长率。

上述聚合物的商业形式可容易地得到，如由EVA树脂的Elvax系列中的一系列树脂的以上实例所示。这些聚合物可与赋形剂和/或增塑剂一起连同活性药物物质使用单或双螺杆热熔融挤出机干混并熔融配混以产生用于受控制地释放药物的传递系统。这些常规共混的可热熔融挤出的制剂为高度无定形的(优异的药物相容性和高装载能力)、相对低熔点的原料系统，其将在不使药物经受可引起分解和治疗功效损失的温度的情况下使用挤出、配混及注射成型技术加工。

配方的实例有：

配方1

50％盐酸氢吗啡酮

50％Elvax 40W

配方2

50％盐酸氢吗啡酮

25％Elvax 40W

25％LDPE(低密度聚乙烯)

配方3

50％盐酸氢吗啡酮

12％Elvax 40W

38％LDPE

配方4

50％盐酸氢吗啡酮

50％LDPE。

应当理解的是Elvax 40W(乙烯乙酸乙烯酯共聚物，40％w/w乙酸乙烯酯含量，熔融指数：52克/10分钟)只是一个实例。根据所需要的特定药物、装载量、传递速率或活性持续时间可使用如上所列的其他树脂或树脂共混物。那些树脂包括上文所列的的含有较低乙酸乙烯酯的等级的Elvax、所列的烯属共聚物以及热塑性共聚酯、尼龙共聚物和热塑性聚氨酯中的任一种。

这些树脂或树脂共混物中的任一种可与盐酸氢吗啡酮以最高达50％或甚至60％的各种装载量配混以产生具有所需要的通量和治疗活性持续时间的药物传递植入物的内部基质(贮库组分)。

聚合物共混物可包含在相同树脂种类内的两种或更多种树脂，例如Elvax 40W与Elvax 460及Elvax 660。这些共混物还可包含来自不同种类的聚合物，例如ELVAX 40W和Tecoflex EG-85。

药物不可渗透的涂层可选自包括但不限于Elvax E-40的系列乙烯乙酸乙烯酯热塑性树脂而用于缓释止痛组分(例如盐酸氢吗啡酮)的核贮库聚合物选自相同的烯属共聚物家族。另一有利的植入物结构利用基于作为聚合物的硬链段的如上所列的氢化亚甲基二异氰酸酯(HMDI)或亚甲基二异氰酸酯(MDI)及作为软链段的聚乙二醇(PEG)或聚四亚甲基醚二醇(PTMEG)的一系列医学且药学醚型热塑性聚氨酯树脂之一。

虽然这些EVA及热塑性聚氨酯聚合物是有利的，但是如上所列的共聚酯、尼龙共聚物或烯属共聚物中的任一种可以单独使用或作为树脂共混物使用，以形成植入物的内部或外部聚合物组分。

可生物降解的植入物

与以上公开的不可生物降解的植入物相同，本发明的可生物降解的植入物长持续时间提供无突释的全身性传递、接近恒定的释放。这些装置的几何形状与以上所述的不可生物降解的植入物相同，但它们用可生物降解的材料(例如聚乙交酯，聚交酯)制造。在一个有利的实施方案中，可生物降解的内部比可生物降解的外部聚合物更快地崩解。在另一实施方案中，可使用射频或超声波消除空聚合物以避免对于去除的需要。

在另一实施方案中，植入物与以上植入物类似地实现全身性传递、无突释、恒定释放、长持续时间，而且允许植入物在不进行外科手术的情况下插入(即，针头或套针)。所述植入物具有容许由针头或套针插入的尺寸。所述植入物利用非常强效的药物(例如阿片样物质)、不同涂层和/或内部聚合物，其与延时释放胶囊类似地释放。

功能性赋形剂和增塑剂

可包含在植入物药物贮库核或药物不可渗透的涂层的配方中的功能性赋形剂可广泛归类为基质载体、释放改进剂、填充剂、起泡剂、热稳定剂、熔体粘度控制材料、润滑剂或增粘剂及用于增强核与涂层的完整性的底涂料。用于可热熔融挤出的药物制剂的功能性赋形剂材料在许多情况下为在传统固体剂型中使用的相同化合物。

增塑剂通常作为加工助剂掺入热塑性树脂制剂中以使热熔融挤出期间活性药物化合物的摩擦或热降解减至最少或改进成品注射成型或制造的产品的物理性质。对于较低加工温度下增塑剂的选择取决于包括与树脂体系的相容性以及工艺和长期稳定性的若干因素。适用于热熔融制剂的典型药物级增塑剂包括三醋精(triacetin)、柠檬酸酯以及低分子量聚乙二醇和酞酸酯。

一种尤其有用的功能性赋形剂为超临界CO₂，其有利地在受控制的温度和压力(例如约40℃和1000PSI)下经挤出机料筒中的下游孔口注射到熔融聚合物中，如由美国专利申请20050202090所公开，该专利申请的全文通过引用结合到本文中。在涉及用于全身性传递包括盐酸氢吗啡酮的止痛剂的缓释皮下聚合物植入物的本发明中，将活性剂以10％重量-90％重量与聚合物树脂或树脂共混物(有利地，植入物级的TPU(热塑性聚氨酯)，诸如聚合物技术集团(Polymer TechnologyGroup)Elasthane 80A；或高乙酸乙烯酯含量的EVA，诸如ArkemaEvatane 28-420)干混。将该均匀干混的原料引入双螺杆挤出机的料斗中，其中将该原料熔融配混成液体物质，在冷却后将其制粒且接着用作注射成型工艺的原料以生产三维植入物装置。

在成型工艺期间，在本文指定的升高的温度和压力条件下将超临界液体CO₂经设备中的孔口注射到熔融药物/聚合物基质中。这些条件保持超临界CO₂处于液态以与聚合物形成单相溶液。超临界CO₂溶解于聚合物中。随着活性药物/聚合物的熔融基质和赋形剂进料到模具中，可将材料受控制地冷却，产生热力学上可使用的(unsable)体系，使得赋形剂回复到气态，其中它以均匀药物粒度和含量成核以形成气泡，所述气泡在最后冷却后产生互连的微孔结构或泡沫体。

除了降低实现用于挤出的最优熔体粘度所需要的温度由此降低热降解对活性药物物质的影响以外，该气态材料在聚合物基质中产生受控制的孔隙率和互连孔结构，这显著增加可由体液接触的装载药物的聚合物的表面积，由此增强活性物到体循环的溶解和传递。

更具体地讲，由这种互连孔药物/聚合物基质产生的功能效益有：i)改善体液从皮下植入物部位进入药物贮库核的通路以便更彻底地溶解；ii)减少保留在植入物中的活性物，因此降低回收和非法使用的可能性；iii)增加用于溶解的表面积，使到体循环的传递最大化；iv)改善传递的均匀性，其使不受控制的突释效应的可能性减至最小。

在本发明的方法中可利用包括氮产生材料的其他众所周知的发泡剂。

不透射线的标志物

不透射线的颜料(例如TiO₂)可方便地熔融共混在外部聚合物或内部聚合物中或两者中使得植入物能够在需要进行去除或可使用去除的情况下由X射线容易地定位。一旦在患者内就位，其他包埋的标志物具有提供关于植入物的重要信息的潜能，所述信息包括剂量(μg/hr)、活性止痛剂(盐酸氢吗啡酮)的预期释放持续时间和植入日期。这类信息可与医师可得到的数据库相关。

植入物制造方法

能够大规模生产本文所述的药物/聚合物制剂的制造方法可包括用于生产药物贮库基质和随后将包围所述药物贮库基质的阻扩散的不可渗透涂层涂布或形成层的以下方法。穿过药物贮库基质的中心的药物释放孔的产生也包括在所述制造方法中。由产生药物释放孔而产生的药物贮库基质的表面区域未用阻扩散涂层涂布或形成层。可在包围药物贮库基质将阻扩散涂层涂布或形成层之前或之后完成药物释放孔的产生。

药物贮库基质：

●热熔融配混药物贮库基质的组分并注射成型。

●热熔融配混药物贮库基质的组分并卷筒涂布(webcoating)薄膜。

●使药物贮库基质的组分溶液(溶剂)流延到具有规定尺寸的模具中。

●使药物贮库基质的组分溶液流延并卷筒涂布薄膜。

阻扩散(不可渗透)的涂层：

●浸渍涂布单个或多个药物贮库基质

●对单个或多个药物贮库基质喷射施用涂层

●对单个或多个药物贮库基质热熔融施用涂层

●对单个或多个药物贮库基质粉末涂布施用涂层并退火。

中心孔产生：

●使用机械钻孔机

●使用模冲床

●使用激光钻孔机

●预成型的流延模具

热熔融配混和挤出

包括口服、经皮和植入物剂型的药物传递系统的热熔融挤出(HME)在工业上已经得到认可且提供优于传统药学制造方法的许多优势。既不需要有机溶剂，也不需要水，产生实质性材料和工艺成本节约。需要较少的加工步骤。消除了耗时耗钱的干燥步骤。除去了由于热应激或水解引起的药物降解，结果连同除去了由保留的有机挥发物产生的毒性危险。

使用先进共挤出技术的热熔融配混和挤出提供通过在单一全集成的制造方法中产生并汇集若干熔体流来生产完善的多层且多功能复合物的机会。这提供产生具有分散在一种或多种聚合物基质中的一种或多种活性药物物质的装置的选择以及设计药学惰性的功能性构件(诸如速率控制膜、结构组件、粘着粘结层和药物不可渗透障壁复合物)的能力。

在生产药物/聚合物基质的情况下，可将以粉末或颗粒形式的一种或多种活性药物物质与选定的聚合物或聚合物共混物以及功能性赋形剂和增塑剂干混。这些材料通过计算机控制的计重进料系统引入挤出机/配混机中，在其中所述材料通过螺杆的剪切摩擦作用和在挤出机的料筒内的加热区转变成均质熔融基质。还可以经挤出机料筒中的下游注射孔口将额外的功能性赋形剂(包括但不限于优选气态的增塑剂和发泡剂、超临界CO₂)引入熔融聚合物中。成品熔融配混药物/聚合物共混物最后通过旋转螺杆的作用挤过连接到挤出机末端的模头段(die section)，在其中将所述药物/聚合物共混物冷却、切碎成小圆柱体或制粒成用于成型最后产物的随后热熔融工艺的原料。有利地，所有这些步骤可合并成以配混开始且以生产药物传递系统的注射成型工艺结束的单一全集成且自动的方法。

材料与制造方法的有利组合包括热熔融配混、共混及共挤出，其中药物贮库基质由25％-50％的热塑性聚氨酯树脂(诸如Bionate 55D聚碳酸酯氨基甲酸酯，其对亲水性、抗血栓性和抗肉芽瘤性进行了优化且通过了长期人类植入物(最高达90天)所必需的三重生物相容性要求)与50％-70％盐酸氢吗啡酮的共混物构成。外部药物不可渗透层由与在核组件中使用的相同TPU——Bionate 55D构成，但不包括药物。

有利的制造方法为全集成的熔融配混、共挤出及注射成型方法，其在单一步骤中产生植入物的三维构造。该构造包括：(a)内部药物贮库组件、(b)由各自厚度为24-48μm的一或多层构成的外部药物不可渗透的组件和(c)中心未涂布通道。

通过为核组件和外部药物不可渗透的组件选择相同的树脂，优化相同或化学上类似的聚合物热熔融结合或粘着在一起的趋势。最适宜的粘着的功能效益在于消除进入体循环的过度不受控制的药物渗漏的可能性。

可数字监测并控制这种全集成系统以便优化品质、可重复性和批间(run to run)的均匀性以及使产率损失减至最小。其组合了高品质制造与低制造成本。

在存在于配混挤出机中之后(upon exist from the compoundingextruder)，通过与冷却辊接触将聚合物/药物基质的熔融股线冷却并回到固体高弹态。随后将固体股线切碎成小立方体或圆柱体，其用作形成三维形状的内部药物贮库基质的第二热熔融注射成型工艺的原料。外部药物不可渗透层或涂层也可以使用全集成的共挤出方法与核组件的形成一起施用，其中一种物流(stream)为药物聚合物共混物(核组件)，而由不含药物的热塑性聚合物构成的第二且单独的物流形成对于产品的设计、功能和安全性关键的外部药物不可渗透的层。通常随后以单层或多层(可能包括其他聚合物或粘着粘结层)施用与氢吗啡酮共混以形成装置的药物贮库或核组件的相同树脂，但在外部药物不可渗透层或复合物的情况下，在混合物(API)中没有活性药物。在包括粘着粘结层的多层复合物的单层(single ofmultiple layer composites)中使用相同或非常类似的聚合物或共聚物确保药物不可渗透层与核基质的最适宜粘着。这对于防止活性药物不受控制地渗漏及潜在致命地倾倒进入体循环中是必需的。

在植入物的制造中的最后步骤包括机械或优选数字控制地激光对中心未涂布通道钻孔。还可以的是包括聚合物/药物基质(核)、外部药物不可渗透层以及中心未涂布通道的植入物的整体结构可通过一系列连续的热熔融配混、挤出及注射成型工艺或最优选单一全集成的共混、熔融配混、共挤出/注射成型工艺来制造。

回路数字监测系统确保具备更均匀的批间一致性、可预测性和较好的总体产品品质的整体制造工艺的更精确的控制。

集成的热熔融配混及注射成型设备

热熔融挤出设备由挤出机、下游辅助设备和用于工艺控制的监测工具组成。所述挤出机通常由进料斗、料筒、螺杆、模头、驱动螺杆的动力设备以及加热和冷却设备构成。还包括温度计、螺杆速度控制器、挤出扭矩监测器以及压力计。视熔体是直接进入成型操作还是形成用于第二工艺的粒料或颗粒而定，在硬件序列中包括这类下游硬件。

在药学熔融共混方法的一个实施方案中，熔融药物/聚合物基质可直接形成为最后植入物，其特别地由与一种或多种聚合物树脂或树脂共混物、任选与赋形剂或增塑剂(一起充当粘结剂和药物贮库)熔融共混的盐酸氢吗啡酮的核或基质组成。药物不可渗透的外涂层也与中心未涂布通道一起施用，全部以一个连续操作进行。

树脂、树脂共混物、功能性赋形剂、增强剂、增塑剂和任选不透射线的添加剂可i)与诸如氢吗啡酮的活性剂一起混合且干混用于贮库基质或ii)在没有活性药物的情况下组合用于不可渗透的外涂层。用于基质或涂层的干混制剂随后可用作用于如上定义的熔融配混及挤出或共挤出工艺的原料。来自热熔融共混及配混工艺的挤出物可i)被冷却并作为粒料收集以用作薄膜或薄片挤出工艺的原料或ii)通过单层或多层薄膜/薄片共挤出直接加工或注射成型为成品植入物。参见实施例11-14。

使用消除或显著减少高温和高压条件(其可损害分子和基质的更大等级的物理渗透性这两者，这对于实现药物进入体循环的受控制的溶解是必需的)的热熔融挤出方法是有利的。在产生贮库基质的过程中的过度压力和/或温度可产生问题。参见实施例15。低温且低压的方法以及热塑性贮库材料的合理选择产生具有有利的释放曲线的植入物。

药物不可渗透的涂层使用以上所列的EVA、烯属聚合物、烯属共聚物、共聚酯、尼龙共聚物或热塑性聚氨酯中的任一种单独或以在相同或不同聚合物种类内的两种或更多种树脂的共混物热熔融挤出或共挤出涂布、粉末涂布且熔合、或溶液涂布。

可单独或以组合使用两种有利的方法来制造最后植入物：

1.单层或多层注射成型贮库基质、外涂层或有或没有中心未涂布通道的整体基质/涂层复合物。

2.单层或多层薄片挤出核组分，接着熔融、熔合粉末涂布或溶液涂布得到具有外部不可渗透层的核。

未涂布中心通道为活性化合物(例如盐酸氢吗啡酮)可经其离开植入物的唯一区域。药物物质的通量或传递速率与未涂布中心通道的暴露表面积成正比且由其控制。所述中心通道有利地作为全集成的热熔融挤出及成型方法的一部分形成，但也可通过激光钻孔或通过用精确直径装置将聚合物打孔(机械钻孔)来生产。

基于溶液的聚合物药物传递装置(溶液或溶剂流延)

药物传递装置的三维组成及构造还可通过将基于溶剂的制剂倾注或注射到模具或多腔模头中完成。该方法消除了涉及多道涂布(multiple pass coating)和干燥的大部分热问题。使用该方法，可允许已填充到模具中的基于溶液的制剂在降低的温度或周围温度下缓慢干燥，由此减少或消除与聚合物或活性药物组分的分解有关的高温。

更具体地讲，将聚氨酯、共聚酯或聚醚嵌段酰胺与极性溶剂(诸如DMF或二氯甲烷)混合以形成聚合物溶液。随后将活性剂(例如氢吗啡酮)加到该溶液中。将该溶液倾入或引入模具中，其形成植入物的三维形状。将该植入物以消除溶剂的方式干燥。或者，将该溶液干燥为平坦的薄片，且随后将该薄片模切以形成所需形状，例如圆盘。随后涂布植入物。参见以下实施例1-10。

外部药物不可渗透的涂层

在一个有利的实施方案中，外部药物不可渗透的涂层为与基质的聚合物相同的材料，例如Elvax 40W基质与Elvax 40W涂层。在弹性体的情况下，有利地，涂层弹性体可与基质弹性体选自相同弹性体家族，可为与基质弹性体相同的弹性体，例如Carbothane

PC-3585A基质与Carbothane

PC-3585A涂层，或可为相同的弹性体但具有更大比例的硬链段。有利地，所述涂层由两个或更多个层构成，例如各层的厚度为24-48μm。可能有以下选择：

两层不可渗透的涂层

两层由相同的聚合物构成，所述聚合物优选包括但不限于乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物和基于氢化亚甲基二异氰酸酯(HMDI)的某些脂族醚型热塑性聚氨酯或基于作为聚合物的硬链段的亚甲基二异氰酸酯(MDI)和作为软链段的聚乙二醇(PEG)或聚(四亚甲基醚二醇)(PTMEG)的基于芳族醚的热塑性氨基甲酸酯。该设计的目的在于消除针孔的可能性，如果存在针孔，则会导致活性阿片样物质成份在最后产品中的致命突释。两个针孔重合实际上是不可能的，因此如果针孔在外涂层的一个层中形成，其将由第二层覆盖并消除。适于该应用的其他聚合物或聚合物的共混物包括乙烯丙烯酸酯(EAA)、乙烯甲基丙烯酸酯(EMA)、乙烯丙烯酸乙酯(EEA)、热塑性共聚酯(Hytrel)、热塑性聚酰胺(PEBAX)、低密度聚乙烯(LDPE)、线性低密度聚乙烯(LLDPE)。

多层不可渗透的涂层

三层，其中，顶部层和底部层由上文公开的相同聚合物构成，而第三置于中心的层间障壁薄膜夹在它们之间。有利的层间障壁薄膜选自某些功能性聚合物，其为了该扩散障壁目的而设计并优化，包括但不限于偏氯乙烯的均聚物或偏氯乙烯与氯乙烯的共聚物。复合障壁薄膜也可使用以上所列的聚合物或聚合物共混物中的任一种共挤出涂布并以包括诸如铝箔的物理障壁的方式层压。结果形成在植入物传递系统内的结构构件，其排除了患者因损坏外部药物不可渗透涂层引起的渗漏而接收致命突释的活性阿片样物质止痛剂的可能性。

在另一实施方案中，内层(其直接邻近于内部药物贮库聚合物基质)选自充当粘着粘结层以优化在外部药物不可渗透涂层或复合叠层与用作药物贮库的内部聚合物基质之间的粘着的一组聚合物。有利的粘着粘结层基于烯属酸酐(商业上称为Bynel)，其可与热塑性聚氨酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物以及以上确定并列出的所有聚合物一起挤出或共挤出。在所有这些聚合物与Bynel之间的特性粘着极高，因此优化整体植入物的结构完整性。在另一实施方案中，可使用多于三层，例如4层、5层或甚至20层。

多药物传递装置

在本发明的另一实施方案中，可将额外药物与第一药物一起装载在聚合物基质中，或装载在第二聚合物基质中。这允许植入物传递两种或更多种药物，例如止痛剂和麻醉剂。

全身性传递

可传递多于一种药物，其中两种药物的传递为全身性传递，或一种药物的传递为无突释的全身性传递，而另一药物的传递为有突释或无突释的局部传递。

全身性传递和局部传递

该系统包括长持续时间以接近恒定的释放提供无突释的全身性传递的组件(如上所述)。该系统还提供用于有或没有突释的且在可变的传递持续时间下的局部传递的第二组件。在第二组件中使用的潜在药物有抗生素、消炎药物和麻醉剂。

用于传递两种药物(例如麻醉剂和阿片样物质)的多层植入物的一个实施方案在下文详述：

1.外层为迅速释放聚合物/药物基质。该聚合物可选自一系列热塑性聚氨酯、共聚酯或尼龙共聚物及聚乙二醇(PEG)或聚(四亚甲基醚二醇)(PTMEG)，其已依据确保麻醉剂组分的高通量或迅速传递所必需的无定形结构优化。

2.自植入物的外部向内的下一层为麻醉剂贮库组件。对于与药物的相容性、药物装载容量和稳定性优化聚合物。该组件的有利聚合物在种类上为与上文对于装置的迅速释放层所列相同种类的烯属共聚物和热塑性塑料，但需要选择结晶程度较大、无定形程度较小(较低Tg)的树脂中的一种或多种。

上述下一层为用于将内部药物贮库基质中的短期麻醉剂与缓释阿片样物质止痛剂(例如盐酸氢吗啡酮)分离的不可渗透涂层。该层间障壁层为对于最适宜障壁性质设计的聚合物，包括但不限于偏氯乙烯的均聚物或偏氯乙烯与氯乙烯的共聚物或赛纶(Saran)型障壁聚合物与如上所列的乙烯乙酸乙烯酯共聚物、热塑性聚氨酯、LDPE、LLDPE、热塑性共聚酯(Hytrel)或热塑性共聚酰胺(PEBAX)的共挤出叠层。

中心核包含包埋在聚合物基质中的缓释止痛剂(例如盐酸氢吗啡酮)，所述聚合物基质有利地基于乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物或某些基于热塑性脂族或芳族聚醚的聚氨酯或如上确定的其他烯属聚合物或共聚物或聚酯共聚物(Hytrel)或尼龙共聚物。

该设计需要一个或多个聚合物贮库和涂层。例如，用于麻醉药组分的迅速释放外层基质为高度无定形的非结晶性热塑性聚合物，诸如医学级脂族醚型聚氨酯之一，而麻醉剂贮库为来自相同种类的聚氨酯聚合物以提供从贮库到药物传递层的驱动力的另一种更可渗透的树脂。

本发明的植入物的用途

本发明的传递系统可用于持续时间(例如2周至6个月)传递治疗剂。

阿片样物质的传递

本发明还包括通过皮下给予含有诸如氢吗啡酮的阿片样物质的传递系统治疗疼痛(例如癌症疼痛)的方法。可用于本发明的其他阿片样物质包括吗啡类似物、吗啡喃、苯并吗啡喃和4-苯基哌啶以及开链止痛剂、内啡肽、脑磷脂和麦角生物碱。

有利的化合物(由于其功效)为埃托啡(etorphine)和二氢埃托啡(dihydroetorphine)，其在产生对疼痛的耐受性(镇痛)方面的活性为吗啡的1,000-3,000倍。6-亚甲基二氢吗啡也在该种类中且其活性为吗啡的80倍。丁丙诺啡(Buprenorphine)(吗啡的20-40倍)和氢吗啡酮(功效或许为吗啡的2-7倍)也属于这类化合物。这五种化合物及很多化合物为吗啡类似物。

吗啡喃种类包括左啡诺(levorphanol)(吗啡的5倍)。来自该组的化合物比羟甲左吗喃(levorphan)有效30倍且为吗啡的160倍。芬太尼(Fentanyl)(不遵循对于4-苯基哌啶的所有规则的化合物)的功效为吗啡的约100倍。

苯并吗啡类包括Win 44、441-3、布马佐辛(bremazocine)和MR2266(参见Richards等，Amer.Soc.for Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，第233卷，第2期，第425-432页，1985)。这些化合物中的一些的活性为吗啡的4-30倍。

其他活性剂的传递，其中突释为危险的

本发明的传递系统的优势在于其提供全身性传递、无突释、恒定释放、长持续时间。因此，该系统对于其中突释可具危险性的情形有利，实例为抗高血压药和抗心律失常药的传递。

活性剂的传递，其中药物在突释中损耗

另一情形为其中药物在突释中损耗的情形。实例有：传染病-抗生素、抗病毒药、抗疟药、抗TB药、激素或激素阻滞药、雄激素、雌激素、甲状腺药、他莫昔芬(tamoxifen)、抗癫痫药、精神病药、抗癌药、抗血管增生药和疫苗。

活性剂的传递，其中顺应性重要

植入物可用于诸如在通过施用美沙酮(methadone)或氢吗啡酮对阿片样物质成瘾的治疗中传递活性剂，其中顺应性为重要的。

兽医应用

本发明的植入物还可如上文所提用于相应兽医应用，例如用于将诸如埃托啡的活性剂传递到狗或猫。

以下实施例说明而非限制本发明的组合物及方法。本领域技术人员显而易见的通常遇到的多种条件和参数的其他合适的修改和改进在本发明的精神和范围内。

实施例

实施例1

氢吗啡酮释放速率测定

自未涂布药物贮库基质或涂布药物贮库基质的氢吗啡酮释放速率使用以下分析方法测定。

释放介质为通过将2.62g磷酸二氢钠和11.50g无水磷酸氢二钠溶解于1L去离子水中制备的pH 7.4的磷酸钠缓冲液。将该制剂充分混合直到加入的组分溶解。

通过将一种基质(在称重之后)置于25mL螺帽离心管中来分析未涂布药物贮库基质或涂布药物贮库基质的氢吗啡酮释放速率。向所述管中加入10mL 0.1M磷酸钠(pH 7.4)释放介质。盖住且围绕离心管盖包裹一块柔性实验室薄膜，诸如Parafilm将所有离心管置于维持在约37℃下的水浴中并开启计时器。

在所需时间量之后，使用注射器和套管将释放介质从离心管中移出且将释放介质置于清洁的试管中。将新鲜的10mL释放介质加到样品试管中并在必要时放回水浴中以继续释放速率测定。

将氢吗啡酮标准物制备到约0.5mg/mL的浓度。准确称量约25mg盐酸氢吗啡酮且将其转移到50mL容量瓶中。

用pH 7.4的释放介质漂洗并稀释到一定体积。该溶液在环境条件(ambient condition)下在试验室台上适用约7天。

释放介质样品使用设定在280nm的波长下的分光光度计且使用0.2cm小池路径长度通过分光光度测定法分析。所述分光光度计用pH7.4磷酸盐缓冲液初始化。将氢吗啡酮标准溶液分析5次且测量吸光率。计算吸光率测量结果的相对标准偏差且证实在继续进行分析释放介质样品之前该值小于2.0％RSD。必要时，如果初始吸光率太高，则可将释放介质样品溶液用pH 7.4磷酸盐缓冲液稀释。同样地进行分析释放介质样品的分析以及氢吗啡酮标准物的分析，在标准读数之间具有不超过12个样品读数，且在氢吗啡酮标准读数下完成测定。证实％RSD保持小于2.0％。

实施例2

具有EVA贮库和PMMA涂层的改进的低温方法

盐酸氢吗啡酮/乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Elvax

40W-乙烯乙酸乙烯酯共聚物，40％w/w乙酸乙烯酯含量，熔融指数：52克/10分钟)药物贮库基质使用低温方法制备，其中将2g盐酸氢吗啡酮悬浮在通过将2g Elvax溶解于27g二氯甲烷中制备的Elvax二氯甲烷溶液中。

使悬浮液流延到通过将烧杯置于干冰床上预冷的具有45-mm直径的烧杯中，将含有该流延悬浮液的烧杯置于-20℃的制冷器中24小时以开始干燥处理且随后将含有流延悬浮液的烧杯置于真空下室温下24小时以完成干燥处理。

此后获得紧凑的触摸时干燥的柔韧流延薄膜。使用11mm模头，将在179mg和217mg范围内的药物贮库基质从流延薄膜上切下且以约100mg盐酸氢吗啡酮含量/基质为目标且在各基质中产生约50/50重量比的盐酸氢吗啡酮与Elvax。

将具有目标重量的药物贮库基质用16-G针头经各基质中心分别插入以形成孔。将药物贮库基质用约10％w/w聚甲基丙烯酸甲酯(Mw996,000(通过GPC)Sigma-Aldrich Co.)的丙酮溶液分别浸渍涂布且干燥约24小时。另外重复浸渍涂布工艺两次以产生涂布的药物贮库基质。

使用实施例1中所述的分析方法测定未涂布药物贮库基质的氢吗啡酮释放。结果示于表1中。使用实施例1中所述的分析方法测定达到目标重量的涂布药物贮库基质的氢吗啡酮释放。结果示于图1中。

实施例3

具有EVA贮库和PMMA涂层的环境方法

药物贮库基质制备方法通过除去低温加工条件且增加在实施例2中所用的工作悬浮液中的固体含量来改进。为此，使盐酸氢吗啡酮(产生相对于Elvax为50％wt/wt的盐酸氢吗啡酮)悬浮在约15％w/wElvax/二氯甲烷溶液中，由此增加流延悬浮液中的总固体含量。具体地讲，使2g盐酸氢吗啡酮悬浮在通过将2g Elvax溶解于13.5g二氯甲烷中制备的溶液中。将悬浮液混合10分钟且随后在室温下流延到110-mm的皮氏培养皿中。使流延薄膜在室温下在不施加真空的情况下风干。在不到24小时之后，所得流延物为干燥的可挠性物，将其从皿中容易地移出。将流延薄膜切割以产生具有75-80mg的重量的11-mm的药物贮库基质。

在药物贮库基质中产生中心孔，随后使用在实施例2中所用的涂布溶液和方法将其涂布。使用实施例1中所述的分析方法测定未涂布药物贮库基质的氢吗啡酮释放。结果示于表1中。使用实施例1中所述的分析方法测定达到目标重量的涂布药物贮库基质的氢吗啡酮释放。结果示于图2中。

实施例4

具有EVA贮库的多叠层方法

药物贮库基质制备方法通过依次流延氢吗啡酮悬浮液以形成多叠层薄膜来进一步改进。为此，使盐酸氢吗啡酮(产生相对于Elvax为50％wt/wt的盐酸氢吗啡酮(to produce a 50％wt/wt hydromorphoneHCl to Elvax))悬浮在约17％w/w Elvax/二氯甲烷溶液中。具体地讲，使10g盐酸氢吗啡酮悬浮在通过将10g Elvax溶解于50g二氯甲烷中制备的溶液中。将悬浮液混合约10分钟。使用手动卷筒涂布机来制备多叠层薄膜。将基材与手动涂布机刮刀之间的间隙调节到0.65mm。将约25％的已制备的悬浮液流延到安装在手动涂布机中的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜基材上，使用刮刀卷筒涂布到基材上，且在周围条件下蒸发约1小时。另外用大致相同量的悬浮液且在手动涂布机间隙增加到1.27mm的情况下重复卷筒涂布工艺3次。在每个随后的卷筒涂布程序之前使氢吗啡酮悬浮液再混合。所得多叠层薄膜外观均匀且没有脱层。

实施例5

以研究使用与实施例2中所用的热塑性聚合物不同的热塑性聚合物作为药物贮库基质聚合物的意图修改药物贮库组合物。为此，使盐酸氢吗啡酮(产生相对于基于脂族聚醚的热塑性聚氨酯(Tecoflex 

EG80A)为50％wt/wt的盐酸氢吗啡酮)悬浮在约13％w/w TecoflexEG80A/二氯甲烷溶液中。具体地讲，使2g盐酸氢吗啡酮悬浮在通过将2g Tecoflex EG80A溶解于13.8g二氯甲烷中制备的溶液中。将悬浮液混合约10分钟且随后在室温下流延到110-mm的皮氏培养皿中。使流延薄膜在室温下在不施加真空的情况下风干。在不到24小时之后，所得流延物为干燥的可挠性物，将其从皿中容易地移出。将流延薄膜切割以产生具有75-106mg的重量和0.69-0.97mm的厚度的11-mm的药物贮库基质。使用实施例1中所述的分析方法测定没有中心孔的未涂布药物贮库基质的氢吗啡酮释放(参见表1)。

实施例6

以研究使用与实施例2中所用的热塑性聚合物不同的热塑性聚合物作为药物贮库基质聚合物的意图修改药物贮库组合物。为此，使盐酸氢吗啡酮(产生相对于基于脂族聚醚的热塑性聚氨酯(Tecoflex 

EG85A)为50％wt/wt的盐酸氢吗啡酮)悬浮在约8％w/w TecoflexEG80A/二氯甲烷溶液中。具体地讲，使2g盐酸氢吗啡酮悬浮在通过将2g Tecoflex EG85A溶解于23.1g二氯甲烷中制备的溶液中。将悬浮液混合约10分钟且随后在室温下流延到110-mm的皮氏培养皿中。使流延薄膜在室温下在不施加真空的情况下风干。在不到24小时之后，所得流延物为干燥的可挠性物，将其从皿中容易地移出。将流延薄膜切割以产生具有60-70mg的重量和0.52-0.68mm的厚度的11-mm的药物贮库基质。使用实施例1中所述的分析方法测定没有中心孔的未涂布药物贮库基质的氢吗啡酮释放(参见表1)。

实施例7

贮库

以研究使用与实施例2中所用的热塑性聚合物不同的热塑性聚合物作为药物贮库基质聚合物的意图修改药物贮库组合物。为此，使盐酸氢吗啡酮(产生相对于与基于脂族聚碳酸酯的热塑性聚氨酯(Carbothane

PC-3575A)为50％wt/wt的盐酸氢吗啡酮)悬浮在约13％w/w Carbothane PC-3575A/二氯甲烷溶液中。具体地讲，使2g盐酸氢吗啡酮悬浮在通过将2g Carbothane PC-3575A溶解于13.8g二氯甲烷中制备的溶液中。将悬浮液混合10分钟且随后在室温下流延到110-mm的皮氏培养皿中。使流延薄膜在室温下在不施加真空的情况下风干。在不到24小时之后，所得流延物为干燥的可挠性物，将其从皿中容易地移出。将流延薄膜切割以产生具有97-100mg的重量和0.85-0.91mm的厚度的11-mm的药物贮库基质。使用实施例1中所述的分析方法测定没有中心孔的未涂布药物贮库基质的氢吗啡酮释放(参见表1)。

实施例8

贮库

以研究使用与实施例2中所用的热塑性聚合物不同的热塑性聚合物作为药物贮库基质聚合物的意图修改药物贮库组合物。为此，使盐酸氢吗啡酮(产生相对于基于脂族聚碳酸酯的热塑性聚氨酯(CarbothanePC-3585A)的50％wt/wt的盐酸氢吗啡酮)悬浮在约10％w/w Carbothane PC-3585A/二氯甲烷溶液中。具体地讲，使2g盐酸氢吗啡酮悬浮在通过将2g Carbothane PC-3585A溶解于20.5g二氯甲烷中制备的溶液中。将悬浮液混合10分钟且随后在室温下流延到110-mm的皮氏培养皿中。使流延薄膜在室温下在不施加真空的情况下风干。在不到24小时之后，所得流延物为干燥的可挠性物，将其从皿中容易地移出。将流延薄膜切割以产生具有43-50mg的重量和0.34-0.43mm的厚度的11-mm的药物贮库基质。使用实施例1中所述的分析方法测定没有中心孔的未涂布药物贮库基质的氢吗啡酮释放(参见表1)。

实施例9

具有EVA涂层的EVA贮库

以使用与实施例2中所用的阻扩散涂布聚合物相比脆性更低的阻扩散涂布聚合物而使得该方法更顺从商业化的意图进一步修改药物贮库基质制备方法。为此，使盐酸氢吗啡酮(产生相对于Elvax为50％wt/wt的盐酸氢吗啡酮)悬浮在约15％w/w Elvax/二氯甲烷溶液中，由此增加流延悬浮液中的总固体含量。具体地讲，使2g盐酸氢吗啡酮悬浮在通过将2g Elvax溶解于13.5g二氯甲烷中制备的溶液中。将悬浮液混合10分钟且随后在室温下流延到110-mm的皮氏培养皿中。使流延薄膜在室温下在不施加真空的情况下风干。在不到24小时之后，所得流延物为干燥的可挠性物，将其从皿中容易地移出。将流延薄膜切割以产生具有80-90mg的重量和0.68-0.80mm的厚度的11-mm的药物贮库基质。

具有目标重量的药物贮库基质用16-G针头经各基质中心分别插入以形成孔。将药物贮库基质用在二氯甲烷中的约3％w/w Elvax溶液分别浸渍涂布且干燥约24小时。

使用实施例1中所述的分析方法测定达到目标重量的涂布药物贮库基质的氢吗啡酮释放。结果示于图3中。

实施例10

具有EVA涂层的较高药物含量的EVA贮库

以通过与实施例9中所用相比增加盐酸氢吗啡酮含量而使得该方法更顺从商业化的意图进一步修改药物贮库基质制备方法。为此，使盐酸氢吗啡酮(产生相对于Elvax为60％wt/wt的盐酸氢吗啡酮)悬浮在约10％w/w Elvax/二氯甲烷溶液中。具体地讲，使2.4g盐酸氢吗啡酮悬浮在通过将1.6g Elvax溶解于13.6g二氯甲烷中制备的溶液中。将悬浮液混合10分钟且随后在室温下流延到110-mm的皮氏培养皿中。使流延薄膜在室温下在不施加真空的情况下风干。在不到24小时之后，所得流延物为干燥的可挠性物，将其从皿中容易地移出。将流延薄膜切割以产生具有80-93mg的重量和0.71-0.85mm的厚度的11-mm的药物贮库基质。

具有目标重量的药物贮库基质用16-G针头经各基质中心分别插入以形成孔。将药物贮库基质用在二氯甲烷中的约3％w/w Elvax溶液分别浸渍涂布且干燥约24小时。额外重复浸渍涂布过程两次以产生涂布的药物贮库基质。

使用实施例1中所述的分析方法测定达到目标重量的涂布药物贮库基质的氢吗啡酮释放。结果示于图4中。

实施例的比较

下图绘制来自实施例2、3、9和10的氢吗啡酮释放。

表和图

表1.各种未涂布药物贮库基质的平均氢吗啡酮释放结果。所有基质都含有约50％w/w盐酸氢吗啡酮。氢吗啡酮释放％由n＝6的样品量测定。平均值±标准偏差。

药物贮库基质	平均释放％，24小时	平均释放％，43小时
			基质A-实施例2	85.82±12.74	N/P
基质A-实施例3	68.33±9.394	N/P
			基质B-实施例5	N/P	91.40±2.717
基质C-实施例6	85.19±7.818	N/P
			基质D-实施例7	N/P	94.91±7.585
基质E-实施例8	N/P	81.67±7.635

N/P-未进行

基质A：乙烯乙酸乙烯酯共聚物，40％w/w乙酸乙烯酯含量，熔融指数：52克/10分钟

基质B：基于脂族聚醚的热塑性聚氨酯弹性体，硬度计值：72A

基质C：基于脂族聚醚的热塑性聚氨酯弹性体，硬度计值：77A

基质D：基于脂族聚碳酸酯的热塑性聚氨酯弹性体，硬度计值：73A

基质E：基于脂族聚碳酸酯的热塑性聚氨酯弹性体，硬度计值：84A

图1：如实施例2中所述地加工的涂布药物贮库基质的平均氢吗啡酮释放结果。所有基质都含有约50％w/w盐酸氢吗啡酮。氢吗啡酮释放％由n＝4的样品量测定。平均值±标准偏差。

图2：如实施例3中所述地加工的涂布药物贮库基质的平均氢吗啡酮释放结果。所有基质都含有约50％w/w盐酸氢吗啡酮。氢吗啡酮释放％由n＝4的样品量测定。平均值±标准偏差。

图3：如实施例9中所述地加工的涂布药物贮库基质的平均氢吗啡酮释放结果。所有基质都含有约50％w/w盐酸氢吗啡酮。氢吗啡酮释放％由n＝3的样品量测定。平均值±标准偏差。

图4：如实施例10中所述地加工的涂布药物贮库基质的平均氢吗啡酮释放结果。所有基质都含有约60％w/w盐酸氢吗啡酮。氢吗啡酮释放％由n＝6的样品量测定。平均值±标准偏差。

实施例11

热熔融共混

药物贮库聚合物-50％盐酸氢吗啡酮/50％Elvax 40W

根据需要将盐酸氢吗啡酮粉末与Elvax 40W粒料或粉末的50％共混物与添加剂一起干混，所述添加剂例如为增塑剂(包括但不限于某些低分子量聚乙二醇)或不透射线的颜料(包括但不限于TiO₂颜料)，且随后用作用于热熔融配混及挤出或共挤出工艺的原料。该制剂将为成品植入物的药物贮库基质组分。来自热熔融共混和配混工艺的挤出物任选i)直接注射成型为准备用于连续系列的工艺的植入物的药物贮库或核组件(该注射成型或热成型形成以所需形状和构造的内部聚合物组件)，在所述工艺中产生外部药物不可渗透的涂层和未涂布中心通道(该工艺可全集成以包括药物不可渗透层的热熔融外涂布及中心未涂布通道的形成)，或ii)以薄片或卷筒形式以最后指定的厚度挤出涂布(extrusion coat)到释放涂布薄膜(优选3mil聚硅氧烷聚酯薄膜)上以便模切成指定直径的圆盘。

实施例12

药物贮库聚合物包含与25％-50％聚氨酯(例如Tecoflex EG-80， HMDI与分子量为2000的PTMEG多元醇的共聚物)共混的 50％-75％盐酸氢吗啡酮

将盐酸氢吗啡酮的50％共混物与50％的药物植入物级热塑性聚氨酯(例如Tecoflex EG-80，HMDI与分子量为2000的PTMEG多元醇的共聚物)热熔融共混。外部药物不可渗透的涂层使用热塑性聚氨酯热熔融挤出或共挤出涂布。

实施例13

药物贮库聚合物包含与25％-50％的DSM PTG Elasthane 55D  MR(通过聚四亚甲基氧醚与芳族二异氰酸酯的反应形成的热塑性聚 氨酯(TPU))共混的50％-75％盐酸氢吗啡酮

药物贮库基质如下形成：将TPU与盐酸氢吗啡酮热熔融共混并配混，其在挤出成熔融股线之后通过与冷却辊接触冷却且随后切割成小圆柱体或制粒作为随后注射成型工艺的原料，所述注射成型工艺形成植入物的核组件的三维构造。外部药物不可渗透层基于与核组件中所用Elasthane聚合物相同的Elasthane聚合物且通过粉末涂布及熔合或共挤出施用。中心通道在注射成型工艺期间机械钻孔或激光钻孔形成。

实施例14

药物贮库聚合物包含与25％-50％DSM PTG Bionate 55D(热塑性聚 氨酯聚合物(TPU)，羟基封端的聚碳酸酯与芳族二异氰酸酯的反应产 物)共混的50％-75％盐酸氢吗啡酮

药物贮库基质如下形成：将TPU与盐酸氢吗啡酮热熔融共混并配混，其在挤出成熔融股线之后通过与冷却辊接触冷却且随后切割成小圆柱体或制粒以形成用于随后热熔融注射成型工艺的原料，所述热熔融注射成型工艺形成植入物的核组件的三维构造。药物不可渗透的外层基于与药物贮库组件中所用Bionate聚合物相同的Bionate聚合物且通过粉末涂布及熔合或共挤出注射成型施用。中心通道作为注射成型工艺的一部分形成或机械或激光钻孔形成。

实施例15

制造的热熔融挤出及注射成型方法

EVA自DuPont和Arkema作为直径为约1-2-mm的粒料购得，而盐酸氢吗啡酮作为粉末封装。在不首先减小EVA的粒度、溶剂流延或进行熔融工艺的情况下不可能共混所购买的两种材料。尽管可低温研磨EVA，但该方法会不容许地昂贵且其提供不够小的粒子。

在一种制造方法中，将材料在具有双料斗的Leistritz双螺杆挤出机中配混。在该工艺中，EVA用失重双螺杆进料器(loss-in-weight twinscrew feeder)在挤出线的开始处进料。随着材料接近挤出机的末端，盐酸氢吗啡酮通过第二重量损失双螺杆进料器进料。这允许具有大大不同粒度的两种材料配混成单一均质体。另外，使盐酸氢吗啡酮暴露于极少剪切和热下。随着配混的混合物离开挤出机，将材料制粒成可进一步加工的形式。

随后可将配混的粒料转移到注射成型工艺中以制备植入物。在该工艺中，将配混的粒料加热，直到它们变得熔融，且随后注射到模头中以形成中心通道。在一个实施方案中，使用第二模头以将诸如纯EVA的不可渗透涂层注射到植入物上。

基质聚合物的粘度必须足够低以便流入模头中。为了确定各种EVA等级用于诸如该产品的产品的可行性，制备小规模制剂且在Tinius Olsen熔融塑性仪上试验。

不是使用盐酸氢吗啡酮用于初始实验，而是将氢溴酸右美沙芬用作模型药物，因为这两种化合物的粒度和溶解特性非常类似。

Evatane

选择

选择用于可行性研究的低温研磨EVA的等级包括：Evatane42-60、Evatane

33-400和Evatane

28-800。在所有情况下，将EVA共聚物与氢溴酸右美沙芬以1∶1比率混合。

Evatane 42-60

Evatane

42-60(42％乙酸乙烯酯含量，60克/10分钟熔体流动指数)具有非常类似于Elvax

40W的性质。将Evatane

42-60粉末与氢溴酸右美沙芬在聚乙烯袋中手动共混约5分钟。将所得共混物置于Tinius Olsen熔融塑性仪中且允许其在75.0℃下平衡5分钟。使用16.6kg砝码挤出熔融的共混物穿过0.0810-英寸孔口。在该温度下，目视检查挤出物证实混合物的粘度太高而不能流过模头。在95℃和120℃下目视检查挤出物揭示复合混合物非常粘稠且16.6kg的砝码不足以提供恒定流。当塑性仪的温度进一步增加到130℃时，挤出物变得不太粘稠且从塑性仪中流出。然而，该温度可能太高且可导致盐酸氢吗啡酮降解。

Evatane 33-400

Evatane33-400(33％乙酸乙烯酯含量，400克/10分钟熔体流动指数)粉末在65℃、75℃、95℃和110℃的温度下经受如上所述相同的试验。所得挤出物的目视检查证实粘度随着温度增加而降低。确定挤出物在65℃和75℃下太粘稠而不足以流入并填充模具。在95℃和110℃下，复合混合物的粘性实质上较低且可潜在地填充模具。

Evatane 28-800

含有Evatane

28-800(28％乙酸乙烯酯含量，800克/10分钟熔体流动指数)的制剂也通过如上所述的方法制备。在75.0℃下，进行挤出物的目视检查，且尽管其流过模头，但确定粘度太高而不能流入并填充模具。在95℃的温度下重复实验且挤出物的粘度显著降低。将准盘状模头直接置于塑性仪之下，其中将挤出物排出且允许填充。将模头用复合混合物均匀填充且制备圆盘。该复合物在95℃下的粘度和流动可与Evatane

33-400在110℃下的粘度和流动相当。

原型制造

基于粘度研究的结果，选择三种等级的Evatane用于进一步研究：Evatane

28-800、Evatane28-420和Evatane33-400。将含有氢溴酸右美沙芬和EVA的制剂在Leistritz双螺杆挤出机和原型注射成型装置上评估。由于氢溴酸右美沙芬相对于盐酸氢吗啡酮的成本，选择氢溴酸右美沙芬作为模型药物以开发加工条件。

挤出工艺开发

用于工艺开发活动的Evatane

28-800、Evatane

28-420和Evatane33-400粒料自Arkema获得。利用螺旋进料螺杆使得Evatane

可从第一进料器进料。

设立Leistritz双螺杆挤出机以在下游进料氢溴酸右美沙芬的方式挤出粉末状Evatane

28-800。设计并安装复合挤出螺杆使得将对熔融材料施加极小剪切力。在挤出之前使该挤出机在80℃的温度下平衡。一旦平衡，则将挤出机以300rpm起动且设定各进料器以传递0.5kg/hr。

挤出物经具有以1-英寸间隔开的两个2-mm直径孔的模头离开。发现挤出物在离开挤出机时展示极低粘度。两条单独的股线变得缠绕，粘着到输送机并展示涡流(erratic flow)。所述股线通过强迫通风(forced air)冷却且随后制粒。确定挤出物的粘度应该增加以防止挤出物缠绕并粘着到输送机。

为了优化挤出工艺，采取措施来增加挤出物的粘度。这通过将挤出温度降低到60℃且通过将挤出速度降低到100rpm实现。在这些条件下，挤出物的粘度显著增加且提供可接受的产物。挤出物没有显示任何缠绕或粘着到输送带的迹象。随后将股线制粒。将Evatane

28-800用Evatane

33-400替换，且在相同条件下挤出，具有优异结果。

获得螺旋螺杆且以下游进料粒化氢溴酸右美沙芬的方式挤出Evatane

28-420、Evatane

28-800和Evatane

33-400。将各EVA等级的挤出螺杆速度分别设定为160、200和300。对于所有三种等级，设定各进料器以传递0.5kg/hr且将挤出机温度设定在55℃下。这些条件产生优异结果。

原型注射成型

为了研究各种尺寸的圆盘的释放曲线，制备注射模具使得圆盘的高度和直径在各方向上改变20％而中心通道保持恒定于1.25mm。对于该研究选择的植入物尺寸概述如下：

另外，溶解速率可通过聚合物与药物的比率和中心通道的尺寸来调整。

对于原型植入物的制造，将Tinius Olsen熔融塑性仪用作实验台注射成型机。制造含有具有中心通道的凹陷的9个模具以安装在熔融塑性仪的底部从而接受熔融聚合物。

用于将熔融聚合物从熔融塑性仪转移到模具的注射喷嘴显示如下：

该喷嘴含有具有直径为0.081英寸的孔口。

注射管嘴连接到下文图示的模具基体。注射基体具有提供中心通道的直径为1.25mm的针。

注射基体连接到注射模具(其形成圆盘)，其在下文中图示。

该注射模具含有具有允许空气逸散的排气孔的盘状贮库。注射基体与注射模具一旦彼此固定，则在注射基体中向内移动针，直到它们接触注射模具，形成中心通道。

配混的聚合物一旦充分熔融，则将砝码置于活塞之上以促使复合混合物从加热的圆柱体进入制造的模具。

注射成型工艺开发

将从挤出工艺开发活动得到的配混混合物用以开发注射成型工艺。将含有相等量的Evatane

28-800和氢溴酸右美沙芬的粒料加到挤出塑性仪中且允许其在95℃下平衡5分钟。在平衡时间期间，堵住喷嘴且使用10.0kg的总质量来压实材料。一旦平衡，则将处于室温的模具置于注射喷嘴上且向活塞加上20.6kg的总质量。发现复合混合物在离开注射喷嘴后冷却且没有充分填充模具。

为了解决该问题，使平衡温度增加到105℃且将模具在加热板上加热到75℃。一旦将砝码加到活塞上，聚合物则自由地流入模具中。然而，在使模具与基体分离后，发现圆盘由于其表面特性而略微粘着到铝模具。发现硬脂酸提供充分润滑以防止圆盘粘着到模具上。另外，必须将模具冷却到室温以保证圆盘不粘着到模具。

用配混的Evatane

33-400进行试验。发现含有该等级的Evatane

的圆盘显著地更难以从模具中移出。向各模具中加入射出针。发现，收回针且将其从模头中移出、接着用压缩空气冷却是在不造成损坏的情况下移出圆盘的有效方法。

涂布工艺和溶解分析

在进行溶解研究之前，将多种聚合物作为涂布剂来试验以确定哪种聚合物可成功地阻止活性成分从圆盘中释放。所试验的聚合物包括聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、聚乙酸乙烯酯(PVA)、Ethocel

100、乙酸纤维素和Evatane

28-800。将这些聚合物中的大部分溶解于诸如丙酮或乙醇的溶剂中且随后用于浸渍涂布圆盘。还将这些聚合物中的一些与疏水性增塑剂混合以增加聚合物的可挠性。Evatane

涂层使用热熔融枪和模头而不是通过溶液施用。各涂层完全覆盖圆盘(包括中心通道)且被允许在施用随后的涂层之前冷却足够的时间量。

随后测量来自原型植入物的盐酸氢吗啡酮或氢溴酸右美沙芬的溶解。在该溶解方法中，将圆盘置于具有10mL 0.1M pH 7.4磷酸盐缓冲液的闪烁管中。将闪烁管置于温度设定点为37℃的烘箱中。对于初始试验，仅在16-24小时之后移除溶解介质一次以确定活性药物的溶解是否被阻止。

涂布溶液和结果的汇总可见表1。

表1：可植入圆盘的涂布剂、条件和结果

Evatane

28-800为在10mL 0.1M pH 7.4磷酸盐缓冲液中在37℃下在16-24小时之后完全防止盐酸氢吗啡酮和氢溴酸右美沙芬从植入物释放的唯一涂布剂。因此，将该9种初始圆盘尺寸用Evatane

28-800涂布且在圆盘和涂层二者中具有中心通道。

溶解结果

非微粉化盐酸氢吗啡酮

在初始研究中使用非微粉化盐酸氢吗啡酮来制备圆盘。80％的非微粉化盐酸氢吗啡酮具有小于75μm的粒度。

圆盘尺寸和Evatane

等级研究

通过上文在注射成型工艺开发中概述的方法制备含有50.0％盐酸氢吗啡酮和50.0％Evatane

28-800的样品。如上文在原型注射成型中所述地制备样品组(n＝3)，它们具有所概述的9种尺寸，以研究不同圆盘尺寸对盐酸氢吗啡酮的溶解速率的影响。另外，还制备含有不同等级的Evatane

的圆盘。制备由50％Evatane

28/420和50％盐酸氢吗啡酮构成的三个圆盘和由50％Evatane

33/400和50％盐酸氢吗啡酮构成的三个圆盘，其中圆盘尺寸为12.6×2.7mm。将所有11组的三个圆盘各自如上文在涂布工艺和溶解分析中所述地用Evatane

28/800涂布。

在Leica EZ4D立体镜下检查涂布的圆盘以确定涂层和中心通道是否可为溶解研究所接受。将在涂层中的任何气泡或异常除去并用焊枪和热熔融枪修补。

将所有圆盘连接到沉锤并置于在37℃下的具有10mL 0.1M pH7.4磷酸盐缓冲液的闪烁管中。将缓冲溶液在t＝1、2、3、6、7和8天除去并替换。从含有Evatane28-800圆盘的9种尺寸的圆盘中的每一个释放的盐酸氢吗啡酮的量显示如下。该曲线显示，经8天，盐酸氢吗啡酮从所有九种尺寸的圆盘的释放充分地低于约4.0毫克/天(166.7μg/hr)的目标释放速率。另外，在几乎所有样品中见到出乎意料的初始突释。

经8天从具有各种尺寸的50％盐酸氢吗啡酮和50.0％Evatane28-800的涂布圆盘释放的盐酸氢吗啡酮的量(μg/hr)。

从具有不同等级的Evatane的三个盘中的每一个释放的盐酸氢吗啡酮的量显示如下。该曲线显示用作聚合物基质的Evatane

的等级不影响盐酸氢吗啡酮的释放速率。另外，在这些样品中再次见到出乎意料的初始突释。

经8天从具有50％盐酸氢吗啡酮的不同等级的Evatane

圆盘释放的盐酸氢吗啡酮的量(μg/hr)。所有圆盘的尺寸均为12.6×2.7mm。

增加药物装载量的研究

为了增加盐酸氢吗啡酮自圆盘的释放速率以实现约4.0毫克/天的目标释放速率，增加各圆盘内盐酸氢吗啡酮的浓度。

通过上文概述的方法制备含有60.0％盐酸氢吗啡酮和40.0％Evatane28-420；70.0％盐酸氢吗啡酮和30.0％Evatane

28-800；及60.0％盐酸氢吗啡酮、30.0％Evatane

28-420和10.0％聚乙二醇4000的样品。

尝试含有70.0％盐酸氢吗啡酮和30.0％Evatane

28-420的额外样品以及具有70.0％盐酸氢吗啡酮、20.0％Evatane28-800和10.0％聚乙二醇4000的样品，但由于不能挤出和所形成圆盘的脆性而被分别放弃。

如上(原型注射成型)所述地制备样品组(n＝3)，尺寸为12.6×2.7mm，以研究增加的药物装载量对盐酸氢吗啡酮的溶解速率的影响。将所有三组的三个圆盘如上(涂布工艺和溶解分析)所述地用Evatane

28-800涂布且将另一60.0％盐酸氢吗啡酮和40.0％Evatane

28-420完全涂布(包括中心通道)以充当对照。

在Leica EZ4D立体镜下检查涂布的圆盘以确定涂层和中心通道是否可为溶解研究所接受且在所需要的规格内。将在涂层中的任何气泡或异常除去并用焊枪和热熔融枪修补。

将所有圆盘连接到沉锤并置于在37℃下的具有10mL 0.1M pH7.4磷酸盐缓冲液的闪烁管中。将缓冲溶液在t＝1、3、6、8、11、13、15和18天除去并替换。从含有60.0％盐酸氢吗啡酮与40.0％Evatane

28-420和70.0％盐酸氢吗啡酮与30.0％Evatane

28-800中释放的盐酸氢吗啡酮的量显示如下。该曲线显示，经3天，盐酸氢吗啡酮从两种类型的圆盘的释放充分地低于约4.0毫克/天(166.7μg/hr)的目标释放速率。另外，在两种样品中都见到出乎意料的初始突释。

经18天从具有不同浓度的盐酸氢吗啡酮和Evatane

的涂布的12.6×2.7mm圆盘释放的盐酸氢吗啡酮的量(μg/hr)。

从60.0％盐酸氢吗啡酮和30.0％Evatane

28-420和10.0％聚乙二醇4000圆盘释放的盐酸氢吗啡酮的量显示如下。这些样品的溶解在6天之后由于盐酸氢吗啡酮的极高释放速率而停止。自该圆盘的高释放速率很可能归因于在圆盘结构内的裂纹。聚乙二醇4000导致圆盘变得非常脆且由于圆盘的操作，在从注射模具中移出圆盘期间或在涂布工艺期间很可能形成裂纹。

经6天从含有聚乙二醇、盐酸氢吗啡酮和Evatane28-420的涂布的12.6×2.7mm圆盘释放的盐酸氢吗啡酮的量(μg/hr)。

对照圆盘显示在18天期间在溶解缓冲液中没有盐酸氢吗啡酮的释放，证实了显示Evatane

阻断药物从基质的释放的先前研究。

微粉化盐酸氢吗啡酮

假设使盐酸氢吗啡酮微粉化可消除用非微粉化盐酸氢吗啡酮见到的突释效应以及通过在载体基质内形成更多通道而增加溶解速率。盐酸氢吗啡酮使用Hosokawa Alpine 50AS螺旋喷磨系统微粉化。平均粒度减小约十倍到约5μm。

药物装载量研究

将含有65％微粉化盐酸氢吗啡酮和35％Evatane

28-800的共混物混合并装载到熔融塑性仪中。允许该共混物在高达140℃的温度下平衡，但共混物未能经孔口挤出。显然，微粉化盐酸氢吗啡酮由于表面积增加而改变了挤出物的流变学。因此，将微粉化盐酸氢吗啡酮的浓度降低以形成可接受的挤出物。

通过上文概述的方法制备含有50.0％盐酸氢吗啡酮与50.0％Evatane

28-800和60％盐酸氢吗啡酮与40％Evatane 28-800的样品。这些共混物成功挤出且如上所述地尝试圆盘的成型。由于挤出物中的流变变化，模具经历不完全充填且在各圆盘中观察到多个气穴。

探索填充模具的另选方法。将注射基体和注射模具都用硬脂酸润滑且置于具有150-200℃的温度的加热板上。将粒化的挤出物置于注射模具内直到且操作直到将两外部贮库用复合材料充满。随后将注射基体与注射模具扣紧在一起且向内移动注射基体中的针，直到它们接触注射模具，形成中心通道。将模具从加热板中移出并冷却到室温。获得具有各自浓度的具有10.5×2.7mm的尺寸的三个圆盘，且如上所述地将两组均用Evatane28-800涂布。

在Leica EZ4D立体镜下检查涂布的圆盘以确定涂层和中心通道是否可为溶解研究所接受且在所需要的规格内。将在涂层中的任何气泡或异常除去并用焊枪和热熔融枪修补。使圆盘在50℃的烘箱中固化以保证圆盘适当粘着到圆盘。

将所有圆盘连接到沉锤并置于在37℃下的具有10mL 0.1M pH7.4磷酸盐缓冲液的闪烁管中。将缓冲溶液在t＝30分钟、2小时和1天、3天和5天除去并替换。从两组圆盘释放的盐酸氢吗啡酮的量显示如下。该曲线显示，在2小时内，盐酸氢吗啡酮从两种类型圆盘的释放充分地低于约4.0毫克/天(166.7μg/hr)的目标释放速率。在第1天的时间点释放速率几乎完全停止。另外，在两种样品中见到非期望的初始突释，这可能归因于在内部通道的表面上的盐酸氢吗啡酮。

经5天从具有不同浓度的微粉化盐酸氢吗啡酮和Evatane

的涂布的10.5×2.7mm圆盘释放的盐酸氢吗啡酮的量(μg/hr)。

扫描电子显微镜(SEM)图像

对含有非微粉化盐酸氢吗啡酮和微粉化盐酸氢吗啡酮的圆盘使用扫描电子显微镜(SEM)以得到关于各种样品表面构形(topography)和组成的信息。

非微粉化盐酸氢吗啡酮

用SEM检查置于在37℃下的0.1M pH 7.4磷酸盐缓冲液中的含有60.0％盐酸氢吗啡酮和40.0％Evatane

28-420的非微粉化盐酸氢吗啡酮样品。图片显示在涂层与复合圆盘之间的优良退火(annealing)。另一图片显示通过盐酸氢吗啡酮自Evatane

基质溶解而形成的孔隙和通道。该图像显示形成开口通道而不滞留盐酸氢吗啡酮。

微粉化盐酸氢吗啡酮

用SEM检查未暴露于任何溶解介质的含有50.0％微粉化盐酸氢吗啡酮与50.0％Evatane

28-800的样品和置于在37℃下的0.1M pH7.4磷酸盐缓冲液中的含有60％微粉化盐酸氢吗啡酮与40％Evatane28-800的样品。图像明确显示在不使用Tinius Olsen熔融塑性仪的情况下气穴和孔隙由这些圆盘的加工而形成。该圆盘的中心通道具有微粉化盐酸氢吗啡酮粒子的极低程度暴露，因此抑制药物的释放。该圆盘的内部基质具有许多可见的微粉化盐酸氢吗啡酮粒子，但可在可抑制其释放的逾渗阈以下。另一图像显示微粉化盐酸氢吗啡酮粒子在与模具接触的表面上的极低程度暴露。在圆盘的表面上缺乏盐酸氢吗啡酮粒子可归因于Evatane

聚合物的皮。

另一图像显示所试验的60.0％微粉化盐酸氢吗啡酮和40.0％Evatane

28-800圆盘的横截面。该图片显示在涂层与复合圆盘之间的优良退火。又一图像显示圆盘的内部通道以及内部基质的横截面。该圆盘的中心通道没有形成的通道和孔隙，且因此药物不能从该圆盘释放。该圆盘的内部具有许多可见的微粉化盐酸氢吗啡酮粒子。如先前陈述，在圆盘的表面上缺乏盐酸氢吗啡酮粒子可归因于在加工期间的Evatane

聚合物的表面结皮(skinning)。

Elasthane^TM的挤出

还试验了另选的聚合物Elasthane^TM人类植入物级芳族聚醚型热塑性聚氨酯。Elasthane^TM热塑性聚醚氨基甲酸酯由聚合物技术基团生产且已批准在大于30天的植入物医疗装置中使用。该聚合物可以三种等级得到。对于可行性研究选择Elasthane^TM 80A，这是由于其在三种可得到等级中相对较低的熔融指数且因为其具有171-197℃的最低的所推荐的最适宜挤出温度。

设立Leistritz双螺杆挤出机以挤出Elasthane^TM。因为Elasthane^TM仅可以粒料形式使用，所以在进料器中使用螺旋螺杆。设计并安装与Evatane

聚合物所用的相同的复合挤出螺杆，使得可施加极低剪切力到熔融材料。在挤出之前使挤出机在180℃的温度下平衡。一旦平衡，则将挤出机以50rpm起动且设定进料器以传递0.5kg/hr的聚合物。

最初，没有将模头连接到挤出机且发现挤出物为透明且相当粘稠的。将挤出机的温度降低到170℃且挤出物的粘度增加，同时保持透明。随后使温度升高到190℃且形成粘性明显较低的透明的极具弹性的挤出物。将螺杆速度增加到75rpm且将6.25mm的单圆孔模头连接到挤出机。在没有来自模头的脉冲的情况下形成棒条体。选择该树脂，因为其可在低于阿片样物质的分解点的温度下挤出并成型。

还试验了通过由机械方法(打孔或钻孔)产生中心通道而从上述植入物改变的植入物。以下绘图显示这些植入物到31天时间点的溶解曲线。

在第二天突释后，溶解速率变得水平。在1个月时，植入物中的300mg中的约90mg盐酸氢吗啡酮释放。

本领域的技术人员将容易地显而易见可在不脱离所公开的本发明的情况下对本发明、公开的装置和相关系统进行许多修改和添加。

Claims (52)

1.皮下传递系统，其包括：

i)生物相容的热塑性弹性体基质；

ii)均匀分散在所述基质中的治疗剂；和

iii)涂布所述基质的生物相容的治疗剂不可渗透的热塑性聚合物，

其中所述传递系统具有如下几何形状，所述几何形状使得存在外部涂布壁和形成用于释放所述治疗剂的开口的内部未涂布壁，且在所述未涂布壁和与所述未涂布壁相对的所述涂布壁之间的距离在整个所述传递系统中基本恒定。

2.权利要求1的皮下传递系统，其中所述传递系统的形状为圆柱形。

3.权利要求1的皮下传递系统，其中所述基质为聚氨酯基质。

4.权利要求3的皮下传递系统，其中所述氨基甲酸酯基质具有作为硬链段的异氰酸酯和PEG、PPG或PTMEG二醇软链段。

5.权利要求1的皮下传递系统，其中所述基质为共聚酯基质。

6.权利要求5的皮下传递系统，其中所述共聚酯基质具有作为硬链段的聚酯和PEG、PPG或PTMEG二醇软链段。

7.权利要求1的皮下传递系统，其中所述基质为聚醚嵌段酰胺基质。

8.权利要求7的皮下传递系统，其中所述聚醚嵌段酰胺基质具有作为硬链段的聚酰胺和PEG、PPG或PTMEG软链段。

9.权利要求4、6或8的皮下传递系统，其中所述硬链段占所述基质聚合物的20-70％重量，剩余部分为所述软链段。

10.权利要求4、6或8的皮下传递系统，其中约50％的所述治疗剂与所述基质聚合物的软链段在溶液中，而所述治疗剂的剩余部分分散在所述基质中且不在溶液中。

11.权利要求1的皮下传递系统，其中所述基质和所述涂层不可生物降解。

12.权利要求1的皮下传递系统，其中所述基质和所述涂层可生物降解。

13.权利要求1的皮下传递系统，其中所述治疗剂为阿片样物质。

14.权利要求1的皮下传递系统，其中所述治疗剂选自氢吗啡酮、埃托啡和二氢埃托啡。

15.权利要求1的皮下传递系统，其中所述治疗剂为阿片样物质且所述涂层为阿片样物质不可渗透的。

16.权利要求1的皮下传递系统，其中所述基质和涂层包含相同的热塑性弹性体。

17.权利要求1的皮下传递系统，其中所述基质和涂层为聚氨酯。

18.权利要求1的皮下传递系统，其中所述涂层含有基于偏氯乙烯的均聚物或偏氯乙烯与氯乙烯的共聚物的一个或多个层间扩散药物障壁层或薄膜。

19.权利要求1的皮下传递系统，其中所述涂层含有在所述涂层与聚合物基质之间的粘着粘结层。

20.权利要求19的皮下传递系统，其中所述粘结层为与不同烯属(ethylinic)酸酐一起共混或与烯属共聚物、共聚酯、尼龙共聚物或热塑性聚氨酯共混的烯属酸酐。

21.权利要求1的皮下传递系统，其中所述涂层为两层。

22.权利要求1的皮下传递系统，其中所述涂层为三层。

23.权利要求1的皮下传递系统，其还包括具有含有第二治疗剂的第二聚合物基质的外涂层。

24.权利要求21的皮下传递系统，其中各涂层为24-48μm厚。

25.皮下传递系统，其包括：

i)热塑性弹性体基质；

ii)均匀包埋在所述基质中的治疗剂；

iii)涂布所述基质的生物相容的治疗剂不可渗透的；

其中所述传递系统具有如下几何形状，所述几何形状使得存在外部涂布壁和形成用于释放所述治疗剂的开口的内部未涂布壁，且在所述未涂布壁和与所述未涂布壁相对的所述涂布壁之间的距离在整个所述传递系统中基本恒定。

26.皮下传递系统，其包括：

生物相容的热塑性聚氨酯基质；

均匀包埋在所述基质中的治疗剂；和

涂布所述基质的生物相容的治疗剂不可渗透的热塑性聚氨酯，

其中所述传递系统具有如下几何形状，所述几何形状使得存在外部涂布壁和形成用于释放所述治疗剂的开口的内部未涂布壁，且在所述未涂布壁和与所述未涂布壁相对的所述涂布壁之间的距离在整个所述传递系统中基本恒定。

27.在罹患疼痛的哺乳动物中提供疼痛的长期缓解的方法，其包括皮下给予权利要求13的皮下传递系统。

28.生产皮下植入物的方法，其包括以下步骤：

i)形成第一热塑性聚合物树脂的基质聚合物薄片，其具有分散在所述基质内的治疗剂；

ii)模切所述薄片以形成聚合物基质；和

iii)用所述治疗剂不可渗透的第二热塑性聚合物树脂涂布所述聚合物基质。

29.权利要求28的方法，其中在步骤i)之前为将所述第一热塑性聚合物树脂与治疗剂干混的步骤，且步骤i)通过热熔融挤出进行。

30.权利要求28的方法，其中步骤i)通过溶液流延进行。

31.权利要求28的方法，其中在步骤iii)之后为干燥所述涂布的聚合物基质的步骤。

32.权利要求28的方法，其中在步骤iii)之后为在所述涂布的聚合物基质中形成通道的步骤。

33.权利要求28的方法，其中所述第一热塑性聚合物树脂为树脂共混物。

34.权利要求28的方法，其中所述第二热塑性聚合物树脂为树脂共混物。

35.权利要求28的方法，其中所述涂布所述基质聚合物通过溶液涂布进行。

36.权利要求28的方法，其中所述涂布所述基质聚合物通过热熔融挤出进行。

37.权利要求28的方法，其中所述涂布所述聚合物基质通过粉末涂布且随后热熔合来进行。

38.权利要求28的方法，其中将多于一个涂层施用到所述聚合物基质上。

39.权利要求28的方法，其中外涂层为含有第二治疗剂的第二聚合物基质。

40.权利要求28的方法，其中所述第一热塑性聚合物树脂与所述第二热塑性聚合物树脂相同。

41.生产皮下植入物传递系统的方法，其包括以下步骤：

i)热熔融挤出第一热塑性聚合物弹性体树脂与治疗剂以形成圆柱形形状的聚合物基质；

ii)在所述聚合物基质上粉末涂布且热熔合第二热塑性聚合物弹性体树脂以形成治疗剂不可渗透的涂层；和

iii)在所述植入物中形成未涂布的通道。

42.生产具有未涂布中心通道的皮下植入物传递系统的方法，其包括以下步骤：

将第一热塑性聚合物弹性体树脂和治疗剂及第二热塑性聚合物弹性体树脂共挤出到多腔模头中以形成涂布的聚合物基质。

43.权利要求42的方法，其中所述未涂布中心通道在热熔融共挤出工艺中形成。

44.权利要求42的方法，其中所述未涂布中心通道在形成所述涂布的聚合物基质之后形成。

45.权利要求28、41或42的方法，其中将所述第一热塑性聚合物树脂与发泡剂一起挤出。

46.生产皮下植入物的方法，其包括以下步骤：

i)混合第一热塑性弹性体聚合物树脂与极性溶剂以形成聚合物溶液；

ii)将治疗剂加到所述溶液中；

iii)将所述溶液引入模具中；

iv)干燥所述溶液以形成基质；和

v)用所述治疗剂不可渗透的第二热塑性弹性体聚合物树脂涂布所述基质。

47.权利要求46的方法，其中所述第一热塑性弹性体聚合物树脂为聚氨酯、共聚酯或聚醚嵌段酰胺。

48.权利要求46的方法，其中所述第二热塑性弹性体聚合物树脂为聚氨酯、共聚酯或聚醚嵌段酰胺。

49.权利要求46的方法，其中以消除所述极性溶剂的方式进行所述干燥步骤。

50.权利要求46的方法，其中所述极性溶剂为DMF或二氯甲烷。

51.权利要求46的方法，其中所述治疗剂为氢吗啡酮。

52.权利要求46的方法，其中所述第一热塑性聚合物弹性体树脂与所述第二热塑性聚合物弹性体树脂相同。