CN113209050A - 基于生物相容性聚合物的长效体内皮埋或内植缓释制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及例如精神疾病以及其他慢性疾病药物制剂技术领域，具体是基于生物相容性聚合物的长效体内皮埋或内植缓释制剂。使用生物相容性聚合物材料为载药基底，混合药物活性成分，通过加热共熔后冷却挤出，形成固定形状的植入体芯，成型的植入体芯表面选择包裹同样为生物相容性聚合物材料的薄膜，形成最终的植入体。本发明提供一种以皮埋或内植方式为需要长期服药的精神疾病或药物依赖病症患者提供一种长期有效的缓释制剂，可以有效地减少目前治疗中的缺陷，减少病患痛苦，提高生活质量。
Description
技术领域
本发明涉及例如精神疾病以及其他慢性疾病药物制剂技术领域，具体是基于生物相容性聚合物的长效体内皮埋或内植缓释制剂。
背景技术
精神疾病又称精神病是指在各种生物学、心理学以及社会环境因素影响下，大脑功能失调，导致认知、情感、意志和行为等精神活动出现不同程度障碍为临床表现的疾病。世界卫生组织称，截至2017年,中国患有抑郁症的人口约为5400万，包括焦虑症在内的精神疾病约为4100万，占中国人口比例约7％，超过心脏病和癌症，目前已经成为中国医疗体系的最大负担，并且相当一部分精神病的治疗需要药物的长期介入。精神病的危害性有个人、家庭、社会三个方面：对于个人的危害，由于精神病患者的思想和行为往往会影响日常生活、学习、工作还有社交等活动，患者往往自尊心比较低，造成焦虑、抑郁，长此以往进而影响患者个人发展；对于家庭的危害，由于病人可能遭受精神上的折磨或精神上带来的身体上的影响，包括丧失正常的生活能力和劳动能力，精神病患者需要家人专心的陪伴和照顾，并且同时患者自身却很难与家人建立情感连接，在长期照顾病人无法松懈或休息并且得不到反馈的双重压力下，家人往往承担着生活上巨大的痛苦和心理上的负担；在社会的危害上，由于精神上的不可控性，精神病患者存在着自伤或伤害他人的潜在危险，对社会和其他公民造成无法确定危害和负担。
对于精神疾病的治疗，主要以心理疏导辅助药物治疗为主。
药物依赖性又称药物成瘾或药物成瘾性，也俗称“药瘾”，是指药物长期与机体相互作用，使机体在生理机能、生化过程和/或形态学发生特异性、代偿性和适应性改变的特性，停止用药可导致机体的不适和/或心理上的渴求。药物依赖性是由药物与机体相互作用造成的一种精神状态，有时也包括具体状态，表现出一种强迫性地要连续或定期用该药的行为和其他反应，目的是要感受它的精神效应，有时也是为了避免停药引起的不适，可以发生或不发生耐受。用药者可以对一种以上药物产生依赖性。总之，药物依赖性是吃药人为了非医疗需要，主动连续地或周期性地使用药物，造成轻重不等的慢性或周期性的中毒状态。在我国，可以产生药物依赖性的药物分类主要有：酒精类，苯丙胺类，大麻类，阿片类，可卡因类，致幻剂类，挥发性化合物类和烟碱类。
目前我国治疗精神病和药物依赖病症的药物主要以口服药品或胶囊和注射给药为主。传统的口服的给药方式对于需要长期服药的患者来说，具有以下的缺点：首先，在病患本身记忆受损的现实条件下，会产生漏服或少服药的情况，药物一旦漏服或少服，会对病程的控制将产生较大的负面影响。其次，口服给药方式，在药片或胶囊经过人体的消化系统时，药物活性成分会通过肠绒毛吸收经门静脉系统进入肝脏，并在肝药酶、胃肠道酶、和微生物的联合作用下进行首次代谢。由于药物活性成分具有肝脏首过效应，药剂配方中的组分降解给肝脏带来非常重的负担，并且首过效应后，药物利用效率较低，入血时间长，起效慢。治疗慢性疾病的另一种给药方式为注射给药方式，这种方式需要患者与专业的医务人员定时定点接触，将无菌药剂通过肌肉注射或静脉注射的方式一次次注入患者体内，这类给药方式的缺点在于：第一，要求患者定时且相当频繁的到医院接受注射，给部分抗拒针头的精神病患者带来额外的思想压力；第二，频繁注射的给药方式对某些患者的局部皮肤也会产生刺激，给患者带来额外的痛苦。近些年来，以微球和脂质体为载体的缓释注射剂逐渐进入全球药物市场，此类药物可有效的降低注射频率，缓解病患的痛苦，但是由于注射剂量较低，缓释期较短，仍需要病患在较长的治疗疗程中频繁的到医院接受注射给药，因此，注射给药的弊端并没有从根本上得以消除。
关节炎是一种引起关节疼痛的炎症性慢性疾病。一般来说，关节炎有两种主要类型：第一类为类风湿性关节炎(RA)和与之相关的疾病，这一类疾病为免疫介导的全身炎症性关节疾病；另一类为骨关节炎(OA)，这一类疾病属于退行性关节疾病，其发病通常由先前的关节损伤或其他因素介导。对于以上所述的这两种关节炎，共同的症状是关节和肌肉骨骼疼痛。这种炎症和疼痛会妨碍正常关节的使用和功能。在现有的医疗条件下，关节炎、关节退行性变和手术引起的疼痛和残疾通常通过口服药物、肌肉内和关节内注射类固醇化合物来治疗和减轻炎症。局部注射消炎药的一个显著优点是，与传统的口服消炎药相比，局部注射消炎药能更快、更有效地缓解特定部位的炎症。局部注射也可以避免多剂量口服消炎药的全身副作用，特别是对胃的刺激。此外，口服糖皮质激素可抑制下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴，导致各种不良反应。缓释剂用于治疗疼痛和炎症，如关节痛，同时减少与口服给药有关的全身副作用。此外，医学上需要减缓、阻止、逆转或以其他方式抑制炎症性疾病引起的组织结构损伤，例如骨关节炎或关节炎引起的关节组织损伤类风湿性关节炎。
皮埋或者内植的局部给药的优势可以通过下例说明：化疗药物活性成分卡莫司汀，经过验证对于恶性脑胶质瘤具有抑制作用，然而这种化疗药物通过传统的注射方式，需要大剂量的给药才可以通过血脑屏障，进入大脑病灶，较大的给药剂量让病人身体增添了诸多化疗药物导致的副作用，例如脱发，严重的呕吐以及肝损伤，治疗体验和愈后恢复效果较差。日本卫材公司开发了用于治疗恶性脑胶质瘤的药械结合产品
wafer。这个产品将化疗药物活性成分卡莫司汀通过人体可降解的聚酸酐共聚合物混合制成植入体，在病人完成开颅脑部手术，去除可见的脑胶质瘤之后，将含药的圆片型植入体植入取出肿瘤后的脑组织空腔。植入体的聚酸酐共聚合物在被人体吸收的过程中，缓慢的释放药物活性成分卡莫司汀进入周边的脑组织，在术后长期持续的作用于手术未能清除的癌细胞，防止肿瘤细胞进一步扩散和增长。
对于慢性疾病，例如精神疾病，药物依赖病症以及关节炎这类需要长时间定量持续给药的病症，这种含有药物活性成分的植入体给药方式将提供一个简单方便的给药途径，一次皮埋或内植，可以进行多年药物的定点，定量，持续，缓慢的释放，不仅缓解了口服类药剂漏服，错服的缺陷，同时也解决了注射类药物需要多次进行皮肤侵入性药物注射的痛苦，可以实现一次操作，长效受益，不需要频繁的造访专业的医疗机构，免去病人额外的思想和身体负担。
发明内容
本发明提供一种以皮埋或内植方式为需要长期服药的精神疾病或药物依赖病症患者提供一种长期有效的缓释制剂，可以有效地减少目前治疗中的缺陷，减少病患痛苦，提高生活质量。
本发明所采用的技术方案为：基于生物相容性聚合物的长效体内皮埋或内植缓释制剂，其特征在于：使用生物相容性聚合物材料为载药基底，混合药物活性成分，通过加热共熔后冷却挤出，形成固定形状的植入体芯，成型的植入体芯表面选择包裹同样为生物相容性聚合物材料的薄膜，形成最终的植入体。
所述基底为一种或者多种具有热塑性生物相容性聚合物材料，所述活性成分为一种或多种药物活性成分以及其他功能性辅料其按照一定比例混合，通过机械装置在固定温度内加热共熔后，通过冷却挤出成型或者冷却模具成型，形成最终的植入体芯，所有初始组分质量比例在植入体芯各处均匀，且生物相容性材料的质量占比在植入体芯的总质量控制在5％-98％之间。
所述一种或者多种具有热塑性生物相容性聚合物材料为不可体内降解的高分子材料，乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)，硅氧树脂(SILICONE)，聚碳酸酯(PC)，聚氨酯(TPU)，聚乙烯(PE)，聚丙烯(PP)，聚氯乙烯(PVC)，聚四氟乙烯(PTFE)，聚苯乙烯(PS)，聚醚醚酮(PEEK)，聚酰胺(PA)，以及共聚物及其混合物中的一种或多种；可体内降解的高分子材料，多羟基酸，如聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-乙交酯)、聚(乳酸)、聚(乙交酯)和聚(乳酸-乙交酯)、聚酸酐、聚正交酯、聚酯、聚乙二醇、聚己内酯、聚酯酰胺、聚磷嗪、聚碳酸酯、聚酰胺、，以及共聚物及其混合物中的一种或多种。
所述药物活性成分选取包括并不局限于：治疗精神类疾病和药物依赖症的药物活性成分：盐酸氯丙嗪、奋乃静、癸氟奋乃静、盐酸氟奋乃静、盐酸三氟拉嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、盐酸硫利达嗪、五氟利多、氯普噻吨、舒必利、氯氮平、利培酮、阿立哌唑、奥氮平、富马酸喹硫平、盐酸齐拉西酮，以及其立体异构体，包括外消旋体或对映体。
所述功能性辅料的选取包括羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、氯化钠、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、乳糖、聚乙二醇、甘露醇、果糖、聚乙烯吡咯烷酮或其适当组合。
所述温度等于或高于生物相容性聚合物材料的熔点，所述温度保证共熔的药物活性成分不发生降解或变性，所述温度保证共熔的其他功能性辅料成分不发生降解或变性。
所述薄膜为半透膜，必须具有一定的药物活性物质渗透性，并且须与植入体芯在完成覆膜过程后，植入体芯与薄膜相对位置固定，不发生任何空间上的位移移动；
所述薄膜为完整膜或打孔膜，薄膜的作用为控制植入体芯中药物活性成分释放的速率；所述覆膜过程是同步挤出覆膜，或先进行薄膜的加工和生产，再与成型的植入体芯通过物理方式进行覆膜。
所述缓释制剂的制作方法包括步骤如下：
S1:生物相容性聚合物材料的选择；
S2:药物活性成分以及辅料的选择；
S3:共熔温度的实验确定，采用药用级低密度聚乙烯(PE)以及药用级乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)为生物相容性聚合物材料，采用氟哌啶醇以及利培酮作为药物活性物，采用硬脂酸镁作为功能性辅料；
S4:均一颗粒挤出操作，采用双螺杆挤出机为实验仪器；
S5：挤出成型操作，在组间需要将双螺旋挤出机进行组件拆离清洗，以确保物料之间不会进行相互交叉污染；
S6:覆膜操作，采用的薄膜的组成材料为16％聚合度的乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)，厚度为100微米(±15微米)，在选取最后配方时，选材和厚度均可根据设计的不同而进行不同的选择，取出部分从挤出成型操作获取的24中不同组分，形状的样品，将薄膜预先裁剪到合适包裹住获得的样品的长度和宽度，并将样品连同薄膜一起放入可加热的模具中，将温度设置为120℃，加热覆膜2-4分钟，将覆膜后的样品放入干燥器中冷却干燥；
S7:体外释放实验；
S8:稳定性实验，部分样品置于两种不同的温度条件，条件一为温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％，条件二为温度40℃±2℃、相对湿度25％±5％，湿度条件中，观察产品随着时间的稳定性的变化。
本发明的有益效果：
本发明中提到的缓释制剂在混合不同功能性的药物活性成分后，可广泛用于需要长期服药的精神疾病的治疗控制，并且对于药物依赖病症患者，提供长效、方便的缓释制剂药。
附图说明
图1为本发明基于生物相容性聚合物的长效体内皮埋或内植缓释制剂的氟哌啶醇在低密度乙烯聚合物中的缓释效果图。
图2为本发明基于生物相容性聚合物的长效体内皮埋或内植缓释制剂的利培酮在低密度乙烯聚合物和乙烯/乙酸乙烯酯共聚物中的缓释效果图。
图3为本发明基于生物相容性聚合物的长效体内皮埋或内植缓释制剂的聚合物植入体芯形状(横截面积)对药物活性成分的缓释效果影响图。
图4为本发明基于生物相容性聚合物的长效体内皮埋或内植缓释制剂的氟哌啶醇在低密度乙烯聚合物中的稳定性实验图。
图5为本发明基于生物相容性聚合物的长效体内皮埋或内植缓释制剂的利培酮在低密度乙烯聚合物中的稳定性实验图。
图6为本发明基于生物相容性聚合物的长效体内皮埋或内植缓释制剂的利培酮乙烯/乙酸乙烯酯共聚物中的稳定性实验图。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明
基于生物相容性聚合物的长效体内皮埋或内植缓释制剂，其缓释制剂的制作方法包括步骤如下：
S1:生物相容性聚合物材料的选择；
S2:药物活性成分以及辅料的选择；
S3:共熔温度的实验确定，采用药用级低密度聚乙烯(PE)以及药用级乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)为生物相容性聚合物材料，采用氟哌啶醇以及利培酮作为药物活性物，采用硬脂酸镁作为功能性辅料；
S4:均一颗粒挤出操作，采用双螺杆挤出机为实验仪器；
S5：挤出成型操作，在组间需要将双螺旋挤出机进行组件拆离清洗，以确保物料之间不会进行相互交叉污染；
S6:覆膜操作，采用的薄膜的组成材料为16％聚合度的乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)，厚度为100微米(±15微米)，在选取最后配方时，选材和厚度均可根据设计的不同而进行不同的选择，取出部分从挤出成型操作获取的24中不同组分，形状的样品，将薄膜预先裁剪到合适包裹住获得的样品的长度和宽度，并将样品连同薄膜一起放入可加热的模具中，将温度设置为120℃，加热覆膜2-4分钟，将覆膜后的样品放入干燥器中冷却干燥；
S7:体外释放实验；
S8:稳定性实验，部分样品置于两种不同的温度条件，条件一为温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％，条件二为温度40℃±2℃、相对湿度25％±5％，湿度条件中，观察产品随着时间的稳定性的变化。
下面具体对其进行制备说明：
第一步：生物相容性聚合物材料的选择
本发明中所述的生物相容性聚合物材料选取具备以下几个理化特性：
·该聚合物为非自然提取物的化工合成材料
·该聚合物具备在一定容差范围内的可定量的交联度
·该聚合物可为一种化合物单体，或多种不同单体按照一定比例的自发聚合或在催化剂催化下聚合
·该聚合物必须具备在一定容差范围内的可定量的熔点和凝固点
·该聚合物必须具备热熔成型的塑料特性
·该聚合物必须对包裹的药物活性成分具备渗出作用
·该聚合物本身对与之发生作用的生物体不具备任何药学价值(具备生物惰性)
·该聚合物与包裹的药物活性成分(及辅料如涉及到辅料添加)在生产过程中不产生导致任何物质发生化学性质改变的化学反应
所述的生物相容性聚合物材料选取必须经过必要验证，证明对病人不具有任何的生物学毒性。所述生物相容性材料的选取包括但不局限于：不可体内降解的高分子材料，例如：乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)，硅氧树脂(SILICONE)，聚碳酸酯(PC)，聚氨酯(TPU)，聚乙烯(PE)，聚丙烯(PP)，聚氯乙烯(PVC)，聚四氟乙烯(PTFE)，聚苯乙烯(PS)，聚醚醚酮(PEEK)，聚酰胺(PA)，以及共聚物及其混合物。
可体内降解的高分子材料，例如：多羟基酸，如聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-乙交酯)、聚(乳酸)、聚(乙交酯)和聚(乳酸-乙交酯)、聚酸酐、聚正交酯、聚酯、聚乙二醇、聚己内酯、聚酯酰胺、聚磷嗪、聚碳酸酯、聚酰胺、，以及共聚物及其混合物。
第二步，药物活性成分以及辅料的选择
所述药物活性成分选取包括并不局限于：治疗精神类疾病和药物依赖症的药物活性成分：盐酸氯丙嗪、奋乃静、癸氟奋乃静、盐酸氟奋乃静、盐酸三氟拉嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、盐酸硫利达嗪、五氟利多、氯普噻吨、舒必利、氯氮平、利培酮、阿立哌唑、奥氮平、富马酸喹硫平、盐酸齐拉西酮，以及其立体异构体，包括外消旋体或对映体。
所述功能性辅料的选取包括羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、氯化钠、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、乳糖、聚乙二醇、甘露醇、果糖、聚乙烯吡咯烷酮或其适当组合
第三步：共熔温度的实验确定
实验一和实验二主要实验仪器如下：
实验1：
实验准备步骤：
取出药用级低密度聚乙烯(PE)颗粒，20克，置于20毫升烧杯中，以支架固定，并将烧杯放置于体积至少为500毫升的可调节的油浴升温装置内，放置过程保证烧杯底部不与敞口容器底部接触。敞口容器中注入足量的硅油，硅油的液面高度需大于烧杯中低密度聚乙烯(PE)颗粒的叠加高度，并在油浴升温装置中放置量程为至少100摄氏度的温度计。将搅拌装置放置于烧杯正上方，搅拌器最好使用螺带式搅拌器，搅拌器需浸入低密度聚乙烯(PE)颗粒，并在升温过程中调节搅拌速度，保证低密度聚乙烯(PE)颗粒均匀受热并不会因为搅拌而溅出。
实验开启步骤：
开启搅拌器，开启油浴升温装置，当温度计显示油浴温度大于75摄氏度后，密切观测低密度聚乙烯(PE)颗粒在烧杯中形态的变化，当出现第一颗低密度聚乙烯(PE)颗粒开始软化融化后，停止油浴升温，记录下低密度聚乙烯(PE)的软化温度，并设置油浴装置程序，每隔5分钟升温1摄氏度，其间调节搅拌速度，继续观察低密度聚乙烯(PE)整体的融化情况，直至烧杯内的低密度聚乙烯(PE)完全融化，搅拌器可以自由移动，停止油浴加热并保持。将此温度定义为该品种该批次低密度聚乙烯(PE)的最低熔点。
实验结果记录：
该品种该批次低密度聚乙烯(PE)颗粒的软化温度为118℃。最低熔点为124℃。
实验2：
实验准备步骤：
取出药用级乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)颗粒，15克，置于20毫升烧杯中，以支架固定，并将烧杯放置于体积至少为500毫升的可调节的油浴升温装置内，放置过程保证烧杯底部不与敞口容器底部接触。敞口容器中注入足量的硅油，硅油的液面高度需大于烧杯中乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)颗粒的叠加高度，并在油浴升温装置中放置量程为至少100摄氏度的温度计。将搅拌装置放置于烧杯正上方，搅拌器最好使用螺带式搅拌器，搅拌器需浸入乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)颗粒，并在升温过程中调节搅拌速度，保证乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)颗粒均匀受热并不会因为搅拌而溅出。
实验开启步骤：
开启搅拌器，开启油浴升温装置，当温度计显示油浴温度大于75摄氏度后，密切观测乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)颗粒在烧杯中形态的变化，当出现第一颗乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)颗粒开始软化融化后，停止油浴升温，记录下乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)的软化温度，并设置油浴装置程序，每隔5分钟升温1摄氏度，其间调节搅拌速度，继续观察乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)整体的融化情况，直至烧杯内的乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)完全融化，搅拌器可以自由移动，停止油浴加热并保持。将此温度定义为该批次乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)的最低熔点。
实验结果记录：
该品种该批次乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA颗粒的软化温度为145℃。最低熔点为149℃。
实验三和实验四主要实验仪器如下：
实验3：
取出100毫克氟哌啶醇，置于不锈钢器皿中。将恒温箱温度预先调至124℃，将盛有100毫克氟哌啶醇的不锈钢器皿放置与恒温箱中，在124℃的条件下，恒温加热24小时后取出置于干燥器中冷却。标记HA-1。
取出100毫克氟哌啶醇，置于不锈钢器皿中。将恒温箱温度预先调至149℃，将盛有100毫克氟哌啶醇的不锈钢器皿放置与恒温箱中，在149℃的条件下，恒温加热24小时后取出置于干燥器中冷却。标记HA-2。
取出未经恒温箱加热的氟哌啶醇100毫克，标记为HA-0
分别取出标记为HA-0，HA-1，HA-2，按照中国药典2020版发布的检查准则，分别进行以下有关物质检测：
实验结果记录：
| 样品 | 形状 | 纯度％(峰面积) | 杂质(峰面积) |
| HA-0 | 白色粉末 | 99.2％ | 0.02％ |
| HA-1 | 白色粉末 | 99.3％ | 0.03％ |
| HA-2 | 黄黑色结晶 | 15.2 | 70.9％ |
从以上结果来看，氟哌啶醇在124℃的加热条件下可以保证物理化学性状的基本稳定，但是在149℃的加热条件下，发生了严重的降解，因此可以得出结论，氟哌啶醇不可以与乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)进行组合制剂，但是氟哌啶醇可以与低密度聚乙烯(PE)在124℃下进行挤出操作进行制剂。
实验4：
取出1克利培酮，置于不锈钢器皿中。将恒温箱温度预先调至124℃，将盛有1克利培酮的不锈钢器皿放置与恒温箱中，在124℃的条件下，恒温加热24小时后取出置于干燥器中冷却。标记RA-1。
取出1克利培酮，置于不锈钢器皿中。将恒温箱温度预先调至149℃，将盛有1克利培酮的不锈钢器皿放置与恒温箱中，在149℃的条件下，恒温加热24小时后取出置于干燥器中冷却。标记RA-2。
取出未经恒温箱加热的利培酮1克，标记为RA-0
分别取出标记为RA-0，RA-1，RA-2，按照中国药典2020版发布的检查准则，进行以下有关物质检测：
实验结果记录：
| 样品 | 形状 | 纯度％(峰面积) | 杂质％(峰面积) |
| RA-0 | 白色粉末 | 99.5％ | 0.01％ |
| RA-1 | 白色粉末 | 99.1％ | 0.01％ |
| RA-2 | 白色粉末 | 99.4 | 0.01％ |
从以上结果来看，利培酮在124℃和149℃的加热条件下均可以保证物理化学性状的基本稳定，因此可以得出结论，利培酮可以与低密度聚乙烯(PE)在124℃下进行挤出操作进行制剂，也可以与乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)在149℃下进行挤出操作进行制剂。
实验5：
取出1克硬脂酸镁，置于不锈钢器皿中。将恒温箱温度预先调至124℃，将盛有1克硬脂酸镁的不锈钢器皿放置与恒温箱中，在124℃的条件下，恒温加热24小时后取出置于干燥器中冷却。标记MS-1。
取出1克硬脂酸镁，置于不锈钢器皿中。将恒温箱温度预先调至149℃，将盛有1克硬脂酸镁的不锈钢器皿放置与恒温箱中，在149℃的条件下，恒温加热24小时后取出置于干燥器中冷却。标记MS-2。
取出未经恒温箱加热的硬脂酸镁1克，标记为MS-0
分别取出标记为MS-0，MS-1，MS-2，按照中国药典2020版发布的检查准则，进行以下含量测定：
取本品约0.2g，精密称定，加正丁醇-无水乙醇(1∶1)50ml，加浓氨溶液5ml与氨-氯化铵缓冲液(pH10.0)3ml，再精密加入乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)25ml与铬黑T指示剂少许，混匀，于40～50℃水浴上加热至溶液澄清，用锌滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液自蓝色转变为紫色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于1.215mg的Mg。
| 样品 | 形状 | 测定含量/理论含量％ |
| MS-0 | 白色粉末 | 99.9％ |
| MS-1 | 白色粉末 | 99.9％ |
| MS-2 | 白色粉末 | 99.8％ |
以上实验结果表明，硬脂酸镁在124℃和149℃的加热条件下均可以保证物理化学性状的基本稳定，可以用于两种温度下的制剂操作。
第四步：均一颗粒挤出操作
此步操作仪器如下：
实验6：
将双螺旋挤出机预热到124℃，并将以下配比的物质在合适大小的无菌容器中混合均匀：
将无菌容器中低密度聚乙烯(PE)以及部分粉末化合物倒入挤出机的集料漏斗中，在双螺旋挤出机中加热挤出形成直径约为1-10毫米的颗粒。在螺旋挤出机末端收集颗粒，再次倒入集料漏斗中，并逐步加入更多的粉末化合物，在加料过程中轻微击打集料漏斗，确保粉末进入双螺旋轨道。重复以上操作，直至所有的粉末全部挤出。进入颗粒材料中，收集所有颗粒，冷却后称重，放入干燥器中待用。
本次实验收集到的颗粒总重为9.3克。标记为HAPE-1。
实验7：
将双螺旋挤出机预热到124℃，并将以下配比的物质在合适大小的无菌容器中混合均匀：
| 样品 | 含量 | 组分百分比 |
| 低密度聚乙烯(PE) | 3.3克 | 32.7％ |
| 氟哌啶醇 | 5.7克 | 56.4％ |
| 硬脂酸镁 | 1.1克 | 10.1％ |
将无菌容器中低密度聚乙烯(PE)以及部分粉末化合物倒入挤出机的集料漏斗中，在双螺旋挤出机中加热挤出形成直径约为1-10毫米的颗粒。在螺旋挤出机末端收集颗粒，再次倒入集料漏斗中，并逐步加入更多的粉末化合物，在加料过程中轻微击打集料漏斗，确保粉末进入双螺旋轨道。重复以上操作，直至所有的粉末全部挤出。进入颗粒材料中，收集所有颗粒，冷却后称重，放入干燥器中待用。
本次实验收集到的颗粒总重为8.2克。标记为HAPE-2。
实验8：
将双螺旋挤出机预热到124℃，并将以下配比的物质在合适大小的无菌容器中混合均匀：
| 样品 | 含量 | 组分百分比 |
| 低密度聚乙烯(PE) | 6.2克 | 52.1％ |
| 利培酮 | 5.0克 | 42.0％ |
| 硬脂酸镁 | 0.7克 | 5.9％ |
将无菌容器中低密度聚乙烯(PE)以及部分粉末化合物倒入挤出机的集料漏斗中，在双螺旋挤出机中加热挤出形成直径约为1-10毫米的颗粒。在螺旋挤出机末端收集颗粒，再次倒入集料漏斗中，并逐步加入更多的粉末化合物，在加料过程中轻微击打集料漏斗，确保粉末进入双螺旋轨道。重复以上操作，直至所有的粉末全部挤出。进入颗粒材料中，收集所有颗粒，冷却后称重，放入干燥器中待用。
本次实验收集到的颗粒总重为10.5克。标记为RAPE-1。
实验9：
将双螺旋挤出机预热到124℃，并将以下配比的物质在合适大小的无菌容器中混合均匀：
| 样品 | 含量 | 组分百分比 |
| 低密度聚乙烯(PE) | 5.0克 | 42.7％ |
| 利培酮 | 6.0克 | 51.3％ |
| 硬脂酸镁 | 0.7克 | 6.0％ |
将无菌容器中低密度聚乙烯(PE)以及部分粉末化合物倒入挤出机的集料漏斗中，在双螺旋挤出机中加热挤出形成直径约为400毫米的颗粒。在螺旋挤出机末端收集颗粒，再次倒入集料漏斗中，并逐步加入更多的粉末化合物，在加料过程中轻微击打集料漏斗，确保粉末进入双螺旋轨道。重复以上操作，直至所有的粉末全部挤出。进入颗粒材料中，收集所有颗粒，冷却后称重，放入干燥器中待用。
本次实验收集到的颗粒总重为9.9克。标记为RAPE-2。
实验10：
将双螺旋挤出机预热到149℃，并将以下配比的物质在合适大小的无菌容器中混合均匀：
将无菌容器中乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA以及部分粉末化合物倒入挤出机的集料漏斗中，在双螺旋挤出机中加热挤出形成直径约为400毫米的颗粒。在螺旋挤出机末端收集颗粒，再次倒入集料漏斗中，并逐步加入更多的粉末化合物，在加料过程中轻微击打集料漏斗，确保粉末进入双螺旋轨道。重复以上操作，直至所有的粉末全部挤出。进入颗粒材料中，收集所有颗粒，冷却后称重，放入干燥器中待用。
本次实验收集到的颗粒总重为11.7克。标记为RAEVA-1。
实验11：
将双螺旋挤出机预热到149℃，并将以下配比的物质在合适大小的无菌容器中混合均匀：
将无菌容器中乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA以及部分粉末化合物倒入挤出机的集料漏斗中，在双螺旋挤出机中加热挤出形成直径约为400毫米的颗粒。在螺旋挤出机末端收集颗粒，再次倒入集料漏斗中，并逐步加入更多的粉末化合物，在加料过程中轻微击打集料漏斗，确保粉末进入双螺旋轨道。重复以上操作，直至所有的粉末全部挤出。进入颗粒材料中，收集所有颗粒，冷却后称重，放入干燥器中待用。
本次实验收集到的颗粒总重为10.9克。标记为RAEVA-2。
第五步：挤出成型操作
实验12
以下挤出成型实验，在组间需要将双螺旋挤出机进行组件拆离清洗，以确保物料之间不会进行相互交叉污染。
将实验6，7，8，9，10，11中取得的6份药物活性成分的包裹颗粒HAPE-1，HAPE-2，RAPE-1，RAPE-2，RAEVA-1，RAEVA-2，通过改变双螺旋挤出机的末端磨具形状，挤出以下横截面积的条形组件(直径为2毫米的圆形和对角线为2毫米的正方形)，并用刀片以尽量精确的手工操作剪为4cm。
挤出成型操作完成后，获得12种不同的样品，将具有圆形横截面的样品在已有的样品标记后添加标记后缀“C”，将有具有正方形横截面的样品在已有的样品标记后添加标记后缀“S”。
后缀标记应可以快速分辨出样品组分以及规格，方便进行以下实验。例如，标记为RAPE-2-C-4，可被快速识别为4厘米长，圆形横截面，组分为含有高含量利培酮的低密度聚乙烯样品。
第六步：覆膜操作
实验13
本实例中采用的薄膜的组成材料为16％聚合度的乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)，厚度为100微米(±15微米)。在选取最后配方时，选材和厚度均可根据设计的不同而进行不同的选择。
取出部分从实验12获取的24中不同组分，形状的样品。将薄膜预先裁剪到合适包裹住从实验12获得的样品的长度和宽度，并将样品连同薄膜一起放入可加热的模具中，将温度设置为120℃，加热覆膜2-4分钟。将覆膜后的样品放入干燥器中冷却干燥。
覆膜操作完成后，将有覆膜的样品标记后添加标记后缀“M”。
后缀标记应可以快速分辨出样品组分以及规格，方便进行以下实验。例如，标记为RAPE-2-C-4M，可被快速识别为4厘米长，圆形横截面，组分为含有高含量利培酮的低密度聚乙烯覆膜样品。
本实验必须产出足够的样品以进行以下的体外释放实验以及稳定性实验。
第七步：体外释放实验
为了在动物实验和人体实验前尽量模仿生物相容性聚合物性材料在体内的长效缓释药物活性成分的效果，本发明用以下模拟条件进行体外释放实验：
| 溶出液 | 150毫升无菌蒸馏水(每次取样时更换同等体积) |
| 仪器 | 恒温摇动器(Innova 43/43R platform shakers) |
| 转速(rpm) | 100 |
| 温度(℃) | 37±1 |
| 摇动时间，天 | 30 |
| 取样间隔，天 | 2 |
实验样品：
实验步骤：
将恒温摇动器预先设置到接近人体体温的37℃。将24个样品置于24个无菌烧瓶内，在瓶外准确标记样品名称，分别注入150毫升无菌蒸馏水，用实验室薄膜封口。待恒温摇动器温度升至37±1℃后，将24个无菌烧瓶置于恒温摇动器内，并将摇动速度设定为每分钟150转。每2日定时取样，进行药物活性成分的定量检测。取样后，将烧瓶内的无菌蒸馏水去除，重新注入纯洁的150毫升无菌蒸馏水，薄膜封口后放入恒温箱，在设定条件不变的前提下，重复摇动，直至下次取样。以上样品需在恒温摇动器内进行连续30天的体外释放模拟。取样后的药物活性成分浓度通过中国药典规定的针对该种药物活性成分的检测方法予以定量检测。并将实验结果记录。
实验结果：
示例一：氟哌啶醇在低密度乙烯聚合物中的缓释效果：
从氟哌啶醇浓度释放曲线我们可以看出，覆膜的植入体和和不覆膜的植入体芯都具有缓慢释放氟哌啶醇的作用。且一开始的释放浓度均较高，随后趋于平衡。初始的释放浓度较高的原因，可能是由于在覆膜过程中的手工操作导致植入体芯表面的药物活性成分沾染到了覆膜的表面，从而产生了假性释放的浓度型号，而这种初期释放含量较高的趋势也在默沙东公司开发的Nexplanon黄体酮缓释避孕植入体中被发现。这一缺陷，将在工业化生产的工艺改进和工艺验证中得以优化
在为期一个月的体外缓释实验中，我们把以上的四个样品的释放量做平均取值(包括起始释放数据点)，总结出下表：
从以上的氟哌啶醇浓度释放均值我们可以得出，假设在未来的时间内每天的浓度都按照平均值释放的条件下，在高浓度组，覆膜的植入体(37.93微克/天)比没有覆膜的植入体芯(144.47微克/天)的浓度释放周期增加了380.6％，在低浓度组，覆膜的植入体(26.47微克/天)比没有覆膜的植入体芯(125.40微克/天)的释放周期增加了470.5％。覆膜后的植入体的释放速度大幅度下降，覆膜操作将使的植入体芯的缓释周期大幅度增加。并且在低浓度组，这种缓释现象被进一步放大。
从以上的氟哌啶醇浓度释放实验中我们还可以看出，在未覆膜的高浓度样品和低浓度样品中，药物活性成分的释放量均值(144.47微克/天和125.40微克/天)基本遵循药物活性成分的质量比例(81.22毫克和66.88毫克)，即，药物活性成分理论含量高的植入体芯每天释放的氟哌啶醇浓度较高，且成比例。然而在覆膜的高浓度样品和低浓度样品中，药物活性成分的释放量均值(37.93微克/天和26.47微克/天)与药物活性成分的质量比例(81.22毫克和66.41毫克)相差较大，覆膜的作用将低浓度组的药物活性成分释放量进一步降低。可能的原因在于，当植入体体积相同的前提下，药物活性成分质量较低的植入体有较大比例的药物被包裹在植入体中心，渗出阻力本身就较大，而覆膜更加增大了释放阻力，因此，对于包裹较低起始药物活性成分的植入体设计，应充分考虑覆膜对于释放的敏感性。
示例二：利培酮在低密度乙烯聚合物和乙烯/乙酸乙烯酯共聚物中的缓释效果：
从以上利培酮在低密度乙烯聚合物和乙烯/乙酸乙烯酯共聚物中的缓释效果我们可以看出，生物相容性高聚物对利培酮的缓释影响存在，但是对包含高浓度药物活性成分的植入体(芯)影响并大，但是对于低浓度药物活性成分的植入体(芯)影响较大。例如，在无覆膜的高浓度组，乙烯/乙酸乙烯酯共聚物基底的植入体芯比低密度乙烯聚合物基底的植入体芯每天多释放3.5％的利培酮，在无覆膜的低浓度组，这一数字为28％。同样的，在覆膜高浓度组，乙烯/乙酸乙烯酯共聚物基底的植入体芯比低密度乙烯聚合物基底的植入体芯每天多释放8.0％的利培酮，在覆膜的低浓度组，这一数字为29％。这一实验现象表明，利培酮这种药物活性成分当配方浓度较高时，最终药物释放的均量对聚合物的种类选择敏感度不高；但当配方浓度较低时，最终药物释放的均量差别较大，选择乙烯/乙酸乙烯酯共聚物作为植入体(芯)的基底将会导致释放更多的药物活性成分。这一现象与是否覆膜不具有相关性。
从以上利培酮在低密度乙烯聚合物和乙烯/乙酸乙烯酯共聚物中的缓释效果我们可以看出，在不考虑利培酮配方浓度的前提下，利培酮在低密度乙烯聚合物中的释放速度比在低密度乙烯聚合物中的释放均量要高。原因可能是，利培酮的密度与乙烯/乙酸乙烯酯共聚物相似(利培酮密度约为1.3克/立方厘米，乙烯/乙酸乙烯酯共聚物密度约为1.4克/立方厘米)，乙烯/乙酸乙烯酯共聚物的紧凑结构对利培酮分子具有较强的物理吸引力，而低密度乙烯聚合物的密度(约为0.93克/立方厘米)与利培酮分子差别较大，约束力较弱，因此导致更多的利培酮从聚合物结构中被释放。
从以上利培酮在低密度乙烯聚合物和乙烯/乙酸乙烯酯共聚物中的缓释效果我们可以看出，虽然未覆膜的植入体芯也有缓释的效果，但是覆膜植入体比未覆膜的植入体芯产生的缓释周期延长效应较高，在所有的实验组分中都看到了将近5倍的缓释延长。
示例三：聚合物植入体芯形状(横截面积)对药物活性成分的缓释效果影响：
在本发明中，植入体的形状被设定为圆柱体或长方体，因此在长度相同的条件下，植入体芯的体积与横截面成线性关系，因此本实例中的讨论以横截面积为讨论要点。但实际制剂时，可以按照应用的不同定制成不同的形状，长效缓释行为以体积决定因素。以下讨论仅作示例用。
当植入体芯长度相同的前提下，横截面积决定了植入体芯的体积。当样品为直径2毫米的圆柱体时，横截面积约为0.0314平方厘米；当样品为对角线为2毫米的正方形时，横截面积为0.02平方厘米。当长度相同的前提下，圆柱样品的体积是长方体样品体积的1.57倍。当其他条件不变的前提下，更多的体积也就意味着更多的药物活性成分的初始包裹量，导致体外模拟实验中更多的药物释放量。
这一现象在氟哌啶醇和利培酮两种药物活性成分的释放过程中都有不同程度的观察到，氟哌啶醇在低密度乙烯聚合物，以及利培酮在乙烯/乙酸乙烯酯共聚物中的表现的差别不是特别的明显，而利培酮在低密度乙烯为基底的植入体芯内的释放差别较为明显。本发明中看到的这种差别不明显的现象产生原因主要是因为人工操作的误差。
本发明中的示例样品由以下不同密度和组分的样品组成，因此每个样品的综合密度也随着配方的不同而有所不同。
本发明中因为采取了特有的分步生产设计，样品各处的密度可以保证均一。然而本发明中的样品切样主要靠手工完成，因此产生的误差会造成样品质量上的细微差别，因为样品的质量较轻，任何人工操作的切样误差都会被放大，对样品的真实体积造成影响。这一缺陷，将在工业化生产的工艺改进和工艺验证中得以优化。
第八步：稳定性实验
本发明中设计的以生物相容性聚合物材料为基底的缓释制剂产品，作为药物制剂类产品，最终成品的物理化学性质的稳定性是一个重要的考量标准。
实验15
我们将以上实验中获取的部分样品置于以下两种不同的温度，湿度条件中，观察产品随着时间的稳定性的变化：
我们以覆膜高浓度样品为例，不同样品的取样间隔如下表所示：
每次取样时间点取出样品后，按照实验14的条件，进行体外释放实验。
从以上的稳定性实验图我们可以看出，在所有的试验样品中均观测到了初始数据点溶出浓度较高的现象，关于这个现象产生的原因，在本发明实验14的体外释放实验中给出了可能的原因，在此将不再赘述。
除了初始数据点以外的其他数据点，均表明最终的产品具有和初始的样品具有相似的缓释溶出特性，因此我们可以得出结论，本专利中得到的产品在以上两个稳定性条件下可以保证缓释溶出特性的稳定。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的精神和范围。
Claims (9)
1.基于生物相容性聚合物的长效体内皮埋或内植缓释制剂，其特征在于：使用生物相容性聚合物材料为载药基底，混合药物活性成分，通过加热共熔后冷却挤出，形成固定形状的植入体芯，成型的植入体芯表面选择包裹同样为生物相容性聚合物材料的薄膜，形成最终的植入体。
2.根据权利要求1所述的基于生物相容性聚合物的长效体内皮埋或内植缓释制剂，其特征在于：所述基底为一种或者多种具有热塑性生物相容性聚合物材料，所述活性成分为一种或多种药物活性成分以及其他功能性辅料其按照一定比例混合，通过机械装置在固定温度内加热共熔后，通过冷却挤出成型或者冷却模具成型，形成最终的植入体芯，所有初始组分质量比例在植入体芯各处均匀，且生物相容性材料的质量占比在植入体芯的总质量控制在5％-98％之间。
3.根据权利要求2所述的基于生物相容性聚合物的长效体内皮埋或内植缓释制剂，其特征在于：所述一种或者多种具有热塑性生物相容性聚合物材料为不可体内降解的高分子材料，乙烯/乙酸乙烯酯共聚物EVA，硅氧树脂SILICONE，聚碳酸酯PC，聚氨酯TPU，聚乙烯PE，聚丙烯PP，聚氯乙烯PVC，聚四氟乙烯PTFE，聚苯乙烯PS，聚醚醚酮PEEK，聚酰胺PA，以及共聚物及其混合物中的一种或多种；可体内降解的高分子材料，多羟基酸，如聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙交酯和聚乳酸-乙交酯、聚酸酐、聚正交酯、聚酯、聚乙二醇、聚己内酯、聚酯酰胺、聚磷嗪、聚碳酸酯、聚酰胺、，以及共聚物及其混合物中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的基于生物相容性聚合物的长效体内皮埋或内植缓释制剂，其特征在于：所述药物活性成分选取包括并不局限于：治疗精神类疾病和药物依赖症的药物活性成分：盐酸氯丙嗪、奋乃静、癸氟奋乃静、盐酸氟奋乃静、盐酸三氟拉嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、盐酸硫利达嗪、五氟利多、氯普噻吨、舒必利、氯氮平、利培酮、阿立哌唑、奥氮平、富马酸喹硫平、盐酸齐拉西酮，以及其立体异构体，包括外消旋体或对映体。
5.根据权利要求2所述的基于生物相容性聚合物的长效体内皮埋或内植缓释制剂，其特征在于：所述功能性辅料的选取包括羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、氯化钠、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、乳糖、聚乙二醇、甘露醇、果糖、聚乙烯吡咯烷酮或其适当组合。
6.根据权利要求2所述的基于生物相容性聚合物的长效体内皮埋或内植缓释制剂，其特征在于：所述温度等于或高于生物相容性聚合物材料的熔点，所述温度保证共熔的药物活性成分不发生降解或变性，所述温度保证共熔的其他功能性辅料成分不发生降解或变性。
7.根据权利要求1所述的基于生物相容性聚合物的长效体内皮埋或内植缓释制剂，其特征在于：所述薄膜为半透膜，必须具有一定的药物活性物质渗透性，并且须与植入体芯在完成覆膜过程后，植入体芯与薄膜相对位置固定，不发生任何空间上的位移移动。
8.根据权利要求1所述的基于生物相容性聚合物的长效体内皮埋或内植缓释制剂，其特征在于：所述薄膜为完整膜或打孔膜。
9.根据权利要求1所述的基于生物相容性聚合物的长效体内皮埋或内植缓释制剂，其特征在于：所述缓释制剂的制作方法包括步骤如下：
S1:生物相容性聚合物材料的选择；
S2:药物活性成分以及辅料的选择；
S3:共熔温度的实验确定，采用药用级低密度聚乙烯PE以及药用级乙烯/乙酸乙烯酯共聚物EVA为生物相容性聚合物材料，采用氟哌啶醇以及利培酮作为药物活性物，采用硬脂酸镁作为功能性辅料；
S4:均一颗粒挤出操作，采用双螺杆挤出机为实验仪器；
S5：挤出成型操作，在组间需要将双螺旋挤出机进行组件拆离清洗，以确保物料之间不会进行相互交叉污染；
S6:覆膜操作，采用的薄膜的组成材料为16％聚合度的乙烯/乙酸乙烯酯共聚物EVA，厚度为100微米±15微米，在选取最后配方时，选材和厚度均可根据设计的不同而进行不同的选择，取出部分从挤出成型操作获取的24中不同组分，形状的样品，将薄膜预先裁剪到合适包裹住获得的样品的长度和宽度，并将样品连同薄膜一起放入可加热的模具中，将温度设置为120℃，加热覆膜2-4分钟，将覆膜后的样品放入干燥器中冷却干燥；
S7:体外释放实验；
S8:稳定性实验，部分样品置于两种不同的温度条件，条件一为温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％，条件二为温度40℃±2℃、相对湿度25％±5％，湿度条件中，观察产品随着时间的稳定性的变化。
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