CN101326229A - 制备抗微生物塑料组合物的方法 - Google Patents

制备抗微生物塑料组合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101326229A
CN101326229A CNA2006800458738A CN200680045873A CN101326229A CN 101326229 A CN101326229 A CN 101326229A CN A2006800458738 A CNA2006800458738 A CN A2006800458738A CN 200680045873 A CN200680045873 A CN 200680045873A CN 101326229 A CN101326229 A CN 101326229A
Authority
CN
China
Prior art keywords
activeconstituents
plastics
powder
acid
aforementioned
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800458738A
Other languages
English (en)
Inventor
H·普德莱纳
J·海纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Innovation GmbH
Original Assignee
Bayer Innovation GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Innovation GmbH filed Critical Bayer Innovation GmbH
Publication of CN101326229A publication Critical patent/CN101326229A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C08K5/16—Nitrogen-containing compounds
    • C08K5/34—Heterocyclic compounds having nitrogen in the ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/04—Macromolecular materials
    • A61L29/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J5/00—Manufacture of articles or shaped materials containing macromolecular substances
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C08K5/0008—Organic ingredients according to more than one of the "one dot" groups of C08K5/01 - C08K5/59
    • C08K5/0058—Biocides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C08K5/16—Nitrogen-containing compounds
    • C08K5/34—Heterocyclic compounds having nitrogen in the ring
    • C08K5/3412—Heterocyclic compounds having nitrogen in the ring having one nitrogen atom in the ring
    • C08K5/3432—Six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/204—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with nitrogen-containing functional groups, e.g. aminoxides, nitriles, guanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及制备由热塑性塑料(特别是热塑性弹性体)和至少一种粉末状抗微生物活性成分(尤其选自双(4－氨基－1－吡啶鎓)链烷烃类)组成的抗微生物塑料组合物的方法，和涉及该塑料组合物在导管和其它医用技术产品中的使用。

Description

制备抗微生物塑料组合物的方法
本发明涉及制备由热塑性塑料(特别是热塑性弹性体)和至少一种粉末状抗微生物活性成分(尤其选自双(4-氨基-1-吡啶鎓)链烷烃类)组成的抗微生物塑料组合物的方法，和涉及该塑料组合物在导管和其它医用技术产品中的使用。
大量的研究表明，凝固酶阴性葡萄球菌，暂居微生物金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌和各种念珠菌属菌种是导管相关感染的主要原因。在导管的应用过程中，在皮肤上无所不在的这些微生物穿透皮肤的生理屏障并因此到达皮下区域和最终到达血管系统。细菌在塑料表面上的粘附被认为是外来体感染的致病中的主要步骤。皮肤上的微生物体在聚合物表面上的粘附之后，开始了细菌的代谢活性增殖并繁殖在聚合物上。从而伴随出现由于细胞外多糖蛋白质复合物(glycocalix)的细菌排泄物所引起的生物薄膜的产生。
在手术之前、过程中或手术之后的措施(例如卫生措施等等)仅可部分解决这些问题。用于防止与聚合物相关的感染的合理策略在于对所使用的聚合物材料进行改性。这一改性的目标必须是抑制细菌的粘附和已经粘附的细菌的增殖，从而避免因果性的外来体感染。举例来说，这可通过将合适的化疗剂引入到聚合物基质(抗微生物物质例如抗生素和防腐剂)中来实现，前提条件是所引入的活性成分也能够从聚合物基质中扩散出来。在这种情况下，有可能将抗微生物活性成分的释放延长到较长时间，并因此在相应较长的时间中抑制微生物在聚合物上的粘附和增殖，或更确切地说，抑制细菌在聚合物上的粘附和增殖。
先前已知一些制备具有抗微生物性的聚合物的方法。这里杀微生物剂被施涂于聚合物材料的表面上或表面层上或被引入到聚合物材料中。下列技术已经对于热塑性聚氨酯进行了描述，它们特别用于医用：
a)在聚合物表面上的吸附(被动地或经由表面活性剂)
b)引入到聚合物涂层之中，该涂层施涂于模制品的表面上
c)引入到聚合物基底材料的本体相中
d)共价键键接于聚合物表面上
e)在反应生成成品聚合物之前与形成聚氨酯的组分混合。
下面仅详述涉及活性成分引入到聚合物基底材料的本体相中的现有技术。
US P 5,281,677描述了由TPU组成的共混物，它们优选用于生产多内腔血管导管。其提及该模制品还可包括抗微生物的活性成分，该活性成分能够在熔体工艺之前等重分布(膨松分布)在聚氨酯中。
US P 6,120,790描述了热塑性树脂，它包括抗微生物或抗霉菌的活性成分，其中聚合物含有聚醚链作为单元。能够用作活性成分的有机化合物包括吡啶，但未对此举例说明。
EP 927 222 B1描述了引入抗血栓或抗生的活性物质到反应混合物中以制备TPU。
US P 5,906,825描述了聚合物，其中包括聚氨酯，并且其中分散有生物杀伤剂，具体而言抗微生物剂(具体描述的仅为植物成分)，分散量能阻止与聚合物接触的微生物的生长。这能够通过添加调节生物杀伤剂的迁移和/或释放的试剂来进行优化。提及的是天然物质如维生素E。食品包装是主要用途。
JP 08-157641描述了通过聚合物与粉末状的活性成分(优选洗必太)的熔体捏合而制备抗微生物材料的方法，其中聚合物尤其是聚氨酯，该聚合物的比表面积大于或等于17cm2/g。
CN 1528470A描述了用于由聚氨酯组成的用作导管的医用抗感染助插入导管的生产方法，其中称作母料的母体材料包括抗微生物剂，其与PU原材料混合并被挤出而得到模塑制品。
所提及的全部方法共同具有的特征是，至少一种抗微生物活性成分被引入到聚合物基底材料的熔体中，并且由聚合物材料组成的模塑制品(尤其在患者身上或体内使用过程中医用产品)的抗微生物改性的时间有限的长期作用得到优化。然而，这一点以及模塑制品本身或人和动物经由该模塑制品的初始微生物感染的风险的避免在此不能二者均令人满意地确保。
这里所述的医用产品主要在体内使用。举例来说，如上所述导管在整个使用时间中穿透身体的表面并因此具有特别高的微生物感染风险。在医用产品引入到身体中时由于微生物污染导致的初始感染的风险还未通过抗微生物改性的已知方法来充分地减少。
普通的活性成分一般采取细粉末的形式。为了在塑料表面上有所需的作用，在塑料中仅需要非常少量的活性成分。为此，要求少量的抗微生物活性物质要精确计量和以相同的浓度精细分散存在于医用产品的所有区域中。
本发明的目的是提供生产具有抗微生物性的塑料的方法，该塑料尤其用于医用制品如导管，该塑料中以非常细的分散状态存在至少一种抗微生物活性成分，并且它们可以在较长的时间(大于4星期)有效地抑制微生物的表面繁殖，并在15天的时间中连续释放活性成分。
现在已发现，如果使用活性成分与塑料粉末的混合物代替常规计量的纯活性成分作为粉末加入到塑料熔体中，则这一目标能够实现。
这一方法确保了使用在较长时间中能在塑料表面上提供阻止微生物繁殖的浓度的模塑制品。
这些塑料组合物优选是抗微生物的，其特征在于活性成分的浓度应足以在较长时间中阻止、至少显著地减少不希望有的微生物的繁殖。这一时间优选是至少2个星期，特别优选大于4个星期。不希望有的微生物分别指特定的细菌、病毒和真菌。
本发明进一步提供制备本发明的塑料组合物的方法。本发明的塑料组合物优选经由热塑性加工方法来制备并进一步加工。
原则上，下列活性成分是合适的，只要它们具有抗微生物性能：安沙霉素衍生物(利福霉素，利福喷丁)，并且优选提及也用于临床目的的为了所谓的“难以治疗的感染”的抗微生物物质。原则上，可考虑使用所有抗微生物活性组类，例如氨基糖苷组类、头孢菌素组类和以其为基础的β-内酰胺、氯霉素、林可酰胺(Lincosamiden)、大环内酯、青霉素、喹诺酮、磺酰胺、四环素组类中的亲油性代表物，但是四环素-二甲胺四环素(minocyclin)的组合除外。亲油性的抗生素优选是苄星青霉素(benzathin)，苯氧甲基青霉素，氯霉素，金霉素，环丙沙星甜菜碱，环丙沙星，克拉霉素，克林霉素棕榈酸酯盐酸盐，甲氧苄氨嘧啶，红霉素2-乙酸盐，红霉素-2-硬脂酸盐；依托红霉素，乙基琥珀酸红霉素，谷氨酸红霉素，乳酸丙酸红霉素，硬脂酸红霉素，梭链孢酸，优选游离梭链孢酸，短杆菌肽，莫匹罗星，咪唑系列的亲油性代表物如益康唑、伊曲康唑、克霉唑及其它，原始霉素，利福布汀，利福喷汀，利福平，磺胺嘧啶银。
能够使用的特别优选的活性成分能够原则上是所有在DE 27 08 331C2的28页的权利要求1-4中定义的活性成分。优选使用实施例1-82(5-18页，19行)的化合物，特别优选使用奥替尼啶或它的盐酸盐，或非常特别优选使用二盐酸化物1，1’-(1，10-癸二基)双[4-(辛基氨基)吡啶鎓]二氯化物。
称作双(4-(取代氨基)-1-吡啶鎓)链烷烃的这些活性成分通过以下通式(I)和(II)来定义：
Figure A20068004587300071
其中
Y表示具有4至18个碳原子的亚烷基，
R是C6-C18-烷基，C5-C7-环烷基或被卤原子取代的苯基，和
A是两个一价阴离子或一个二价阴离子。
Y优选是1，10-亚癸基或1，12-亚十二烷基，特别优选1，12-亚十二烷基。
R优选是正己基，正庚基或正辛基，特别优选正辛基。
A例如是硫酸根离子或在各情况下2个氟离子，氯离子，溴离子，碘离子，或甲烷磺酸根离子，优选在各情况下是2个氟离子，氯离子，溴离子，特别优选是2个氯离子。
结构式(II)表示相应的游离碱，其能够通过有机化学的普通方法经由式(I)的盐中和制备。通式(I)的盐也常常在文献中以结构式(III)的形式见到：
通式(II)x H2A    (III)，
其中“通式(II)”和A如以上所定义。化学式自然仅仅是真实的简化表示。在这种情况下有互变异构体，对于它们来说没有依据表明在通常遇到的条件和温度下它们是可区分的。尽管如此，对于奥替尼啶二盐酸化物，有2个化学文摘(CA)登记号和2个在欧洲批准物质列表中的编号。对于本发明，不论使用通式(I)的或通式(III)的化合物，或在聚合物组合物中这些化合物所采取的形式，都不相关。优选的是使用通式(I)或(III)的盐。
活性成分的中值粒度d50通常是0.5到20μm，优选1到10μm。
合适的塑料原则上是所有热塑性塑料，只要它们的加工温度不使所使用的活性成分减活就行，但是特别是热塑性弹性体(TPE)。TPE是包括通过以物理方式混合或通过化学键接作用引入到可热塑性加工的聚合物中的弹性体相的那些材料。在聚合物共混物，其中所存在的弹性体相是通过物理混合法被引入，和嵌段共聚物，其中弹性体相是聚合物骨架的成分，之间有区别。借助于热塑性弹性体的结构，毗邻存在硬的和柔软的区域。这里硬的区域构成了晶体网络结构或连续相(它的间隙被弹性体链段填充)。由于这一结构，这些材料具有橡胶状性能。
优选使用3个主要组类的热塑性弹性体：
1.共聚酯
2.聚醚-嵌段-酰胺(PEBA)
3.热塑性聚氨酯(TPU)
DE-OS 22 39 271，DE-OS 22 13 128，DE-OS 24 49 343和US-P3,023,192公开了这一类型的共聚酯的合成方法。对于本发明的目的，合适的共聚酯的例子是以含一定比例的间苯二酸的对苯二甲酸以及丁二醇和聚醚(优选C4聚醚，基于四氢呋喃)为基础的那些，并且，举例来说，能够以商标Hytrel从Du Pont公司，以Pelpren从Toyobo公司，以Arnitel从Akzo公司或以Ectel从Eastman Kodak公司获得。
FR-P 7 418 913(公开号2 273 021)，DE-OS 28 02 989，DE-OS 28 37687，DE-OS 25 23 991，EP 0 095 893 B2，DE-OS 27 12 987和DOS 27 16004公开了PEBA聚合物的合成方法。根据本发明，特别合适的PEBA聚合物是与以上所述的那些不同的具有无规结构的那些。结构单元的例子是己二酸，氨基十二烷酸，一定比例的六亚甲基二胺，聚四氢呋喃，一定比例的聚乙二醇。
根据本发明可使用的能够热塑性加工的聚氨酯可通过下面聚氨酯形成用组分的反应来获得：
A)有机二异氰酸酯，
B)分子量为500到10000的线性羟基终端多元醇，
C)分子量为60到500的链增长剂，
其中在A)中的NCO基团与在B)和C)中的可与异氰酸酯反应的基团的摩尔比率是0.9到1.2。
能够使用的有机二异氰酸酯A)的例子是脂族，环脂族，杂环族和芳族二异氰酸酯，如在Justus Liebigs Annalen der Chemie，562，75-136页中所述的那些。脂族和环脂族二异氰酸酯是优选的。
能够作为例子来提及的各化合物是：脂族二异氰酸酯，如1，6-己二异氰酸酯，环脂族二异氰酸酯，如异氟尔酮二异氰酸酯，环己烷-1，4-二异氰酸酯，1-甲基环己烷-2，4-二异氰酸酯和1-甲基环己烷-2，6-二异氰酸酯，和相应异构体混合物，二环己基甲烷-4，4’-二异氰酸酯，二环己基甲烷-2，4’-二异氰酸酯和二环己基甲烷-2，2’-二异氰酸酯，和相应异构体混合物，芳族二异氰酸酯，如甲苯-2，4-二异氰酸酯，由甲苯-2，4-二异氰酸酯和甲苯-2，6-二异氰酸酯组成的混合物，二苯基甲烷-4，4’-二异氰酸酯，二苯基甲烷-2，4’-二异氰酸酯和二苯基甲烷-2，2’-二异氰酸酯，由二苯基甲烷-2，4’-二异氰酸酯和二苯基甲烷-4，4’-二异氰酸酯组成的混合物，脲改性的液体二苯基甲烷-4，4’-二异氰酸酯和二苯基甲烷-2，4’-二异氰酸酯，4，4’-二异氰酸根-(1，2)-二苯基乙烷和亚萘基-1，5-二异氰酸酯。优选使用1，6-己二异氰酸酯，异氟尔酮二异氰酸酯，二环己甲烷二异氰酸酯，具有＞96重量％的二苯基甲烷-4，4’-二异氰酸酯含量的二苯甲烷二异氰酸酯异构体混合物和尤其二苯基甲烷-4，4’-二异氰酸酯和亚萘基-1，5-二异氰酸酯。所提及的二异氰酸酯可以单独使用或以彼此的混合物形式使用。它们也能够与至多15重量％(基于二异氰酸酯的总量)的多异氰酸酯，例如与三苯基甲烷-4，4’，4”-三异氰酸酯或与多苯基多亚甲基多异氰酸酯一起使用。
所使用的组分B)包括平均分子量Mn为500到10000，优选500到5000，特别优选600到2000的线性羟基终端多元醇。由于生产过程的原因，这些常常包括少量的支链化合物。通常使用的术语因此是“基本上线性的多元醇”。优选的是聚醚二醇，聚碳酸酯二醇，位阻聚酯二醇，羟基终端聚丁二烯，和这些的混合物。
能够使用的其它柔性链段包括通式(IV)的聚硅氧烷二醇
HO-(CH2)n-[Si(R1)2-O-]mSi(R1)2-(CH2)n-OH    (IV)
其中
R1是具有1到6个碳原子的烷基或苯基，
m是1到30，优选10到25和特别优选15到25，和
n是3到6，
它们能够单独使用或与上述二醇混合使用。这些是已知的产品并能够通过本身已知的合成方法来制备，例如经由结构式(V)的硅烷：
H-[Si(R1)2-O-]mSi(R1)2-H    (V)
其中R1和m如上所定义，
与不饱和的脂族或环脂族醇，例如烯丙基醇，丁烯-(1)-醇或戊烯-(1)-醇按照1∶2的比率在催化剂例如六氯铂酸存在下反应。
合适的聚醚二醇能够通过使在亚烷基中具有2-4个碳原子的一种或多种环氧烷与含有两个连接的活性氢原子的起始剂分子反应来制备。可提及的环氧烷的例子是：
环氧乙烷，1，2-环氧丙烷，表氯醇和1，2-环氧丁烷和2，3-环氧丁烷。优选使用环氧乙烷，环氧丙烷和由1，2-环氧丙烷和环氧乙烷组成的混合物。该环氧烷能够单独使用，或以交替相继的方式使用，或以混合物的形式使用。能够使用的起始剂分子的例子是：水，氨基醇如N-烷基二乙醇胺，例如N-甲基二乙醇胺，和二醇类如乙二醇，1，3-丙二醇，1，4-丁二醇和1，6-己二醇。如果合适的话，起始剂分子的混合物也能够使用。其它合适的聚醚二醇是含有羟基的四氢呋喃聚合产品。还有可能使用0-30重量％比例(基于双官能聚醚)的三官能聚醚，然而它们的量不超过得到可热塑性加工产品的用量。基本上线性的聚醚二醇能够单独使用或以彼此的混合物形式使用。
合适的位阻聚酯二醇例如能够从具有2到12个碳原子，优选从4到6个碳原子的二羧酸和多元醇制备。能够使用的二羧酸的例子是：脂族二羧酸，如琥珀酸，戊二酸，己二酸，辛二酸，壬二酸和癸二酸和芳族二羧酸，如邻苯二甲酸，间苯二酸和对苯二甲酸。二羧酸能够单独使用或以混合物形式使用，例如以丁二酸、戊二酸和己二酸的混合物形式。为了制备聚酯二醇，如果合适的话理想的是代替二羧酸而使用相应的二羧酸衍生物，如在醇基团中具有1-4个碳原子的二羧酸酯，羧酸酐，或羧酰氯。多元醇的例子是具有2到10个，优选2到6个碳原子并在羟基的β位含至少一个烷基的位阻二醇类，例子是2，2-二甲基-1，3-丙二醇，2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇，2，2-二乙基-1，3-丙二醇，2-乙基-1，3-己二醇，2，5-二甲基-2，5-己二醇，2，2，4-三甲基-1，3-戊二醇，或与乙二醇，二甘醇，1，4-丁二醇，1，5-戊二醇，1，6-己二醇，1，10-癸二醇，1，3-丙二醇和二丙二醇之间的混合物。取决于所需性能，该多元醇能够单独使用或，如果合适的话，以彼此的混合物使用。其它合适的化合物是碳酸与所提及的二醇的酯，尤其具有3到6个碳原子的那些二醇，例子是2，2-二甲基-1，3-丙二醇或1，6-己二醇，羟基羧酸如羟基己酸的缩合物，以及内酯例如可能的话被取代的己内酯的聚合产物。优选使用的聚酯二醇是聚己二酸新戊二醇酯和聚己二酸1，6-己二醇/新戊二醇酯。该聚酯二醇能够单独使用或以彼此的混合物使用。
如果合适的话，除聚酯二醇之外，可使用其它多元醇，例子是聚碳酸酯二醇，聚醚二醇，和两者的混合物。
可使用的具有羟基的聚碳酸酯是本身已知类型的那些，其例如能够通过二醇如(1，3)-丙二醇，(1，4)-丁二醇和/或(1，6)-己二醇，二甘醇，三甘醇，四甘醇或硫二甘醇与碳酸二芳基酯，例如碳酸二苯酯或光气的反应制备(DE-AS 16 94 080，DE-OS 22 21 751)。
除聚酯多元醇和聚碳酸酯二醇外，还有可能使用由聚醚多元醇和聚酯多元醇组成的混合物以及由聚醚多元醇和聚碳酸酯二醇组成的混合物，其各自具有600到5000g/mol，优选700到4200g/mol的数均分子量。
所使用的链增长剂C)包括分子量为60-500的二醇，二胺或氨基醇，优选具有2到14个碳原子的脂族二醇，例如乙二醇，1，6-己二醇，二甘醇，二丙二醇和尤其1，4-丁二醇。然而，其它合适的化合物是对苯二甲酸与具有2到4个碳原子的二醇的二酯类，例如对苯二甲酸双乙二醇酯或对苯二甲酸双-1，4-丁二醇酯，氢醌的羟基亚烷基醚，例如1，4-二(羟乙基)氢醌，乙氧基化双酚，(环)脂族二胺，例如异佛尔酮二胺，乙二胺，1，2-亚丙基二胺，1，3-亚丙基二胺，N-甲基-1，3-亚丙基二胺，1，6-六亚甲基二胺，1，4-二氨基环己烷，1，3-二氨基环己烷，N，N’-二甲基乙二胺和4，4’-二环己基甲烷二胺和芳族二胺，例如2，4-甲苯二胺和2，6-甲苯二胺，3，5-二乙基-2，4-甲苯二胺和3，5-二乙基-2，6-甲苯二胺和伯单烷基、二烷基、三烷基或四烷基取代的4，4’-二氨基二苯甲烷或氨基醇，如乙醇胺，1-氨丙醇，2-氨丙醇。还有可能使用上述链增长剂的混合物。此外，还有可能添加较小量的三官能或更高官能的交联剂，例如甘油，三羟甲基丙烷，季戊四醇，山梨糖醇。特别优选使用1，4-丁二醇，1，6-己二醇，异佛尔酮二胺和这些的混合物。
还有可能使用少量的普通单官能化合物，例如作为链终止剂或脱模剂。举例来说，可以提到醇类，如辛醇和硬脂醇，或胺类，如丁胺和硬脂基胺。
结构组分的摩尔比率能够在宽范围内变化，因此允许调节产物的性能。从1∶1到1∶12的多元醇与链增长剂的摩尔比率已证明是成功的。二异氰酸酯和多元醇的摩尔比率优选是1.2∶1到30∶1。2∶1到12∶1的比率是特别优选的。为了制备TPU，进行反应的结构组分的量，如果合适的话在催化剂、助剂和添加剂存在下，应能够使得NCO基团的当量与NCO反应性基团、尤其低分子量二醇/三醇、胺和多元醇的羟基或氨基的总量之间的比率是0.9∶1至1.2∶1，优选0.98∶l至1.05∶1，特别优选1.005∶1至1.01∶1。
根据本发明能够使用的聚氨酯能够在没有催化剂的情况下制备；然而在一些情况下可使用催化剂。一般催化剂的用量是至多100ppm，基于起始原料的总量。根据本发明的合适催化剂是现有技术中已知的普通叔胺，例如三乙胺，二甲基环己基胺，N-甲基吗啉，N，N’-二甲基哌嗪，2-(二甲基氨基乙氧基)乙醇，二氮杂双环[2.2.2]辛烷等等，以及尤其有机金属化合物，如钛酸酯，铁化合物，锡化合物，例如二乙酸亚锡，二辛酸亚锡，二月桂酸亚锡或脂族羧酸的二烷基锡盐。二乙酸二丁基锡和二月桂酸二丁锡是优选的。用量1到10ppm的这些足以催化该反应。
除TPU组分和催化剂外，还有可能添加其它助剂和添加剂。举例来说，可以提到润滑剂，如脂肪酸酯，它们的金属皂，脂肪酸酰胺和聚硅氧烷化合物，防粘连剂，抑制剂，对于水解、光、热和变色的稳定剂，阻燃剂，染料，颜料，无机或有机填料和增强剂。增强剂尤其是纤维类增强剂，如无机纤维，它根据现有技术制得并且可以施胶。与所提及的助剂和添加剂相关的更多细节将在技术文献中见到，例如J.H.Saunders，K.C.Frisch：″High Polymers″，Bancl XVI，Polyurethane，第1和2部分，Interscience Publishers 1962和1964，R.H.Müller(Ed.)：Taschenbuch der Kunststoff-Additive，第3版，Hanser Verlag，Münschen1989，或DE-OS 29 01 774。
可热塑性加工的聚氨酯弹性体优选在所谓的预聚物工艺中逐步构造。在预聚物工艺中，含异氰酸酯的预聚物是从多元醇和二异氰酸酯形成的，该预聚物在第二步骤中与链增长剂反应。TPU能够连续地或间歇地制备。众所周知的工业制备方法是传送带工艺和挤出机工艺。
塑料粉末的中值粒径d50是50到800μm，优选100到500μm。
为了设定这一中值粒径，对塑料例如进行研磨。各种已知的磨机能够用于这一目的。微细产品冲击研磨机，螺旋喷流磨机，逆流流化床磨机，振动球磨机。对于柔软、易延展的塑料，研磨方法能够在低于室温的温度下进行。
对于本发明的方法，活性成分粉末与塑性粉末混合成粉末混合物。
所形成的粉末混合物借助于合适的计量设备K-Tron & Soder螺杆或差重计量进料器而导入到挤出机的进料孔中。根据温度分布图和混合比不同，该混合比能够宽范围变化。举例来说，有可能使用粉末混合物，它的塑料粉末与活性成分粉末的重量比是95∶1-5∶95，优选90∶10到10∶95。
如果需要的话，除该粉末混合物之外，其它塑料也能够被挤出。其它塑料优选是用于粉末混合物制备中的同种塑料。包含活性成分的母料也能够与塑料直接熔化，或能够与先前制备的塑料熔体混合。
采用已知技术用捏合机或螺杆挤出机能够用于活性成分/聚合物粉末混合物与聚合物的混合/均化，优选在单或双螺杆挤出机中在150-200℃范围的温度下进行。通过在挤出过程中组分的混合可以实现活性成分在聚合物基质内的均匀分子分散分布，不需要任何附加操作。
所得到的塑料组合物的活性成分浓度能够优选是0.1-5重量％。塑料组合物适合用于导管和其它医用技术产品的生产中。
下面的实施例用于举例说明本发明但不限制本发明的范围。
实施例
实施例1(对比例)
含20重量％硫酸钡的商购芳族聚醚氨酯：肖氏硬度85A的Tecothane TT 2085A-B20(Noveon公司，Woburn MA)在ZSK双螺杆挤出机中挤出，得到不含活性成分的圆柱形粒料，其为尺寸约2mm的商购透镜状粒料形式。活性成分环丙沙星盐酸盐(d50＝9.13μm)以纯粉末形式利用双螺杆型差重计量进料器被计量加入到Brabender公司的双螺杆挤出机的仓1中。这得到熔体，它在水/空气浴中冷却和线条造粒之后得到具有1重量％环丙沙星盐酸盐的无色、稍显浑浊的圆柱形粒料。
为了测定所引入的活性成分的释放曲线，取出挤出物试样(直径2mm和长度约17cm)，对粒料进行注塑得到试样(片材)。
为了研究活性成分在聚合物中的分布，拍取圆柱形粒料的表面的扫描电子显微照片(图1)。活性成分颗粒在基质中的不均匀分布是显然的。
实施例2
尺寸约2mm的商购Tecothane TT2085A-B20透镜状粒料在-40℃下研磨而得到粉末，它然后被筛分得到两个级分。具有d50＝300μm的第一级分用于本发明的实施例，第二种级分大于500μm不使用。
10g的环丙沙星盐酸盐(d50＝9.13μm)与990g的不包含活性成分的Tecothane TT2085A-B20粉末(d50＝300μm)在强力混合器中混合。聚合物/活性成分粉末混合物被计量加入到挤出机1的仓1中。包含活性成分的圆柱形粒料在Brabender公司的ZSK双螺杆挤出机中挤出。获得透明的熔体，它在水/空气浴中冷却和线条造粒之后得到具有1重量％环丙沙星盐酸盐的无色、透明的圆柱形粒料。
为了测定所引入的活性成分的释放曲线，取出挤出物试样(直径2mm和长度约17cm)，对粒料进行注塑得到试样(片材)。
为了研究活性成分在聚合物中的分布，拍取圆柱形粒料的表面的扫描电子显微照片(图2)。活性成分颗粒在基质中的均匀分布是显然的。
实施例3
10g的奥替尼啶二盐酸化物粉末(d50＝13.4μm)与990g的不包含活性成分的Tecothane TT2085A-B20粉末(d50＝300μm)在强力混合器中混合。包含活性成分的圆柱形粒料在ZSK双螺杆挤出机中挤出。获得透明的熔体，它在水/空气浴中冷却和线条造粒之后得到具有1重量％奥替尼啶二盐酸化物的无色、透明的圆柱形粒料。
对于通过洗脱实验以测定所引入的活性成分的释放曲线，取出挤出物试样(直径2mm和长度约17cm)，对粒料进行注塑得到试样(片材)。
针对注塑的片材进行洗脱实验，它已经被切成尺寸1cm2的碎片。每一种试样称量约2.2g和具有20.5cm2的表面积。16ml的软化水用作洗脱剂。在1h，4h，8h，24h，48h，120h和360小时(15天)后，水洗脱剂分别被新鲜的洗脱剂代替并测定在溶液中的活性成分含量。
  小时  实施例1(非本发明)   实施例2   实施例3
  1.00   0.111％   0.096％   0.116％
  4.00   0.125％   0.125％   0.225％
  8.00   0.133％   0.162％   0.302％
  24.00   0.147％   0.214％   0.524％
  48.00   0.221％   0.265％   0.785％
  120.00   0.236％   0.390％   1.502％
  360.00   0.302％   0.714％   3.295％
表1：活性成分的洗脱量，以最初存在的量为基础计
总计全部7个溶液，在15天后从非本发明的实施例1的片材中抽提的量是初始量的活性成分的0.302％，从实施例2的那些片材为0.714％，从实施例3的片材为3.295％。在48小时之后，对于非本发明的实施例1，活性成分从本体到表面的连续扩散即已几乎停止。活性成分颗粒的聚结-正如由扫描电子显微照相所显示-已形成了“活性成分巢”，活性成分从这些巢中向与液体介质之间的界面的输送受到强烈抑制。

Claims (10)

1.制备塑料组合物的方法，该组合物包含塑料和选自双(4-取代氨基-1-吡啶鎓)链烷烃类中的活性成分，该方法包括下面步骤：
a)通过混合活性成分粉末与中值粒度d50为50-800μm的塑性粉末来制备粉末混合物，和
b)挤出所述粉末混合物，如果合适的话与其它塑料一起挤出。
2.根据权利要求1的方法，特征在于在步骤a)中塑性粉末与活性成分粉末的重量比率是95∶1到5∶95。
3.根据权利要求1或2的方法，特征在于所得到的塑料组合物的活性成分浓度是0.1-5重量％。
4.根据前述权利要求中任何一项的方法，特征在于活性成分粉末的中值粒度d50是0.5-20μm。
5.根据前述权利要求中任何一项的方法，特征在于所述塑料是热塑性弹性体。
6.根据权利要求5的方法，特征在于所述热塑性弹性体选自共聚酯、聚醚-嵌段酰胺和热塑性聚氨酯。
7.根据前述权利要求中任何一项的方法，特征在于所述活性成分选自通式(I)和(II)的物质：
Figure A2006800458730002C1
其中
Y是具有4到18个碳原子的亚烷基，
R是C6-C18-烷基，C5-C7-环烷基或被卤原子取代的苯基，和
A是两个一价阴离子或一个二价阴离子。
8.根据前述权利要求中任何一项的方法，特征在于所述塑料是热塑性聚氨酯，所述活性成分是奥替尼啶二盐酸化物。
9.模塑制品，其包含可根据权利要求1-8中任何一项获得的塑料组合物。
10.根据权利要求9的模塑制品用于导管和其它医用技术产品的生产中的用途。
CNA2006800458738A 2005-10-06 2006-09-23 制备抗微生物塑料组合物的方法 Pending CN101326229A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005048132.9 2005-10-06
DE102005048132A DE102005048132A1 (de) 2005-10-06 2005-10-06 Verfahren zur Herstellung antimikrobieller Kunststoffzusammensetzungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101326229A true CN101326229A (zh) 2008-12-17

Family

ID=37442099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800458738A Pending CN101326229A (zh) 2005-10-06 2006-09-23 制备抗微生物塑料组合物的方法

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7705073B2 (zh)
EP (1) EP1937765B1 (zh)
JP (1) JP2009509704A (zh)
KR (1) KR20080068685A (zh)
CN (1) CN101326229A (zh)
AT (1) ATE434017T1 (zh)
AU (1) AU2006299151A1 (zh)
BR (1) BRPI0616873A2 (zh)
CA (1) CA2624717A1 (zh)
DE (2) DE102005048132A1 (zh)
DK (1) DK1937765T3 (zh)
ES (1) ES2327159T3 (zh)
IL (1) IL190620A0 (zh)
PL (1) PL1937765T3 (zh)
RU (1) RU2008117299A (zh)
TW (1) TW200734388A (zh)
WO (1) WO2007039157A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102481370A (zh) * 2009-04-17 2012-05-30 阿克西亚制药有限责任公司 聚合物药物传递系统及生产所述系统的方法

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1282773C (zh) 2005-05-30 2006-11-01 武汉大学 二步凝固浴法制备再生纤维素纤维的方法
DE102005048131A1 (de) * 2005-10-06 2007-04-12 Bayer Innovation Gmbh Antimikrobielle Kunststoffzusammensetzung mit niedriger Elutionsrate und langer Wirksamkeit
DE102007006761A1 (de) * 2007-02-12 2008-08-14 Bayer Innovation Gmbh Teilneutralisierte Wirkstoffe enthaltende Polymerformmassen
DE102008008945A1 (de) 2008-02-13 2009-08-20 Krones Ag Ventilblock für Füllanlagen
US20100150979A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Cooper Technologies Company Antimicrobial wiring devices
DE102011101980A1 (de) 2011-05-17 2012-11-22 Gt Elektrotechnische Produkte Gmbh Thermoplastische Poly(urethan-harnstoffe) mit bioziden Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung
US9918466B2 (en) 2013-01-14 2018-03-20 Empire Technology Development Llc Antimicrobial polymers and methods for their production
JP6338504B2 (ja) * 2014-10-02 2018-06-06 住友ゴム工業株式会社 表面改質方法及び表面改質弾性体
KR20230117758A (ko) * 2017-01-30 2023-08-09 루브리졸 어드밴스드 머티어리얼스, 인코포레이티드 항균성의 비-응혈성 폴리머 조성물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1533952A (en) * 1976-02-25 1978-11-29 Sterling Drug Inc Anti-microbial bis-pyridinium compounds
US5328698A (en) * 1990-08-06 1994-07-12 Becton, Dickinson And Company Method for rendering a substrate surface antithrombogenic and/or anti-infective
JPH08157641A (ja) * 1994-12-07 1996-06-18 Unitika Ltd 抗菌性材料の製造方法
DE19812160C1 (de) * 1998-03-20 1999-07-08 Bayer Ag Formkörper aus wirkstoffhaltigen thermoplastischen Polyurethanen
DE59913045D1 (de) * 1998-08-06 2006-04-06 Schierholz Joerg Michael Medizinprodukte mit retardierter pharmakologischer aktivität und verfahren zu ihrer herstellung
DE19852192C2 (de) * 1998-11-12 2003-04-24 Bayer Ag Wirkstoffhaltige aromatische Copolyester
JP2002529587A (ja) * 1998-11-12 2002-09-10 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 活性成分含有ポリエーテルブロックアミド
US6224579B1 (en) * 1999-03-31 2001-05-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Triclosan and silver compound containing medical devices
US6475631B1 (en) * 1999-07-15 2002-11-05 Toagosei Co., Ltd. Antimicrobial agent, antimicrobial resin composition and antimicrobial artificial marble
DE19942393C2 (de) * 1999-07-15 2002-07-18 Bayer Ag Weiche, elastische Polyurethanfolien, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
JP2006022217A (ja) * 2004-07-08 2006-01-26 Hiroki Koma 抗菌・防黴性樹脂組成物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102481370A (zh) * 2009-04-17 2012-05-30 阿克西亚制药有限责任公司 聚合物药物传递系统及生产所述系统的方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK1937765T3 (da) 2009-10-12
KR20080068685A (ko) 2008-07-23
AU2006299151A1 (en) 2007-04-12
EP1937765B1 (de) 2009-06-17
IL190620A0 (en) 2008-11-03
CA2624717A1 (en) 2007-04-12
ES2327159T3 (es) 2009-10-26
US20080071229A1 (en) 2008-03-20
EP1937765A1 (de) 2008-07-02
BRPI0616873A2 (pt) 2011-07-05
JP2009509704A (ja) 2009-03-12
DE102005048132A1 (de) 2007-04-12
TW200734388A (en) 2007-09-16
ATE434017T1 (de) 2009-07-15
DE502006004026D1 (de) 2009-07-30
PL1937765T3 (pl) 2009-10-30
RU2008117299A (ru) 2009-11-20
US7705073B2 (en) 2010-04-27
WO2007039157A1 (de) 2007-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101326229A (zh) 制备抗微生物塑料组合物的方法
CN101326231A (zh) 具有低洗脱速率和长期活性的抗微生物塑料组合物
EP3574032B1 (en) Antimicrobial thermoplastic polyurethanes
US6723333B1 (en) Moulded bodies made of thermoplastic polyurethane containing an active substance
CN101605454A (zh) 包含部分中和的活性成分的聚合物成形物料
AU2018212998A1 (en) Antimicrobial, non-thrombogenic polymer compositions

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1124630

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20081217

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1124630

Country of ref document: HK