DK171758B1 - Implantat til styret frigørelse af et makromolekylært lægemiddel og fremgangsmåde til fremstiling af implantatet - Google Patents

Description

DK 171758 B1

Den foreliggende opfindelse angår en formulering til styret frigørelse af makromolekylære lægemidler. Nærmere betegnet angår den foreliggende opfindelse et implantat med en kerne omfattende et biologisk aktivt makromolekylært lægemiddel og 5 en polymer og et homogent polymermembranovertræk, som indeholder et ensartet fordelt vandopløseligt poredannende middel.

Indgivelsen af terapeutiske doser af lægemidler med lav molekylvægt er traditionelt opnået ved simpel indtagelse. Det er 10 dog ikke altid muligt at indtage makromolekylære lægemidler.

Når der er lave koncentrationer i en tablet, kan den hurtige passage af materialer gennem kroppen gøre tabletterne upraktiske på grund af antallet af tabletter, der er nødvendigt for at opnå den terapeutiske dosis over et tidsrum. Når der 15 anvendes høje koncentrationer, kan potentielle skadelige mængder frigøres i løbet af den korte opholdstid. I andre tilfælde er det sure miljø i maven ødelæggende for lægemidlet og medfører denaturering og/eller sur hydrolyse.

Selv om nogle af disse problemer kan afbødes ved indgivelse 20 ved hjælp af implantatmetoder, er der stadig ikke opnået en i det væsentlige lineær frigørelse af et makromolekylært lægemiddel. Dette kan dels forklares ved problemer med udvikling af et effektivt hastighedsbegrænsende lægemiddelovertræk. Der er dog blevet forsket noget i forbedring af styrede frigørel-25 sessystemer.

US-patentskrift nr. 3.773.919 omhandler et biologisk nedbrydeligt middel til styret frigørelse, der har en kerne af et makromolekylært antibiotisk polypeptid, der er mikroind-kapslet sammen med polylactider og deres glycolide copolyme-30 rer. Europæisk offentliggørelsesskrift nr. 52 510 A2 omhandler på lignende måde mikroindkapsling af vandopløselige antibiotiske polypeptider under anvendelse af syntetiske, biologisk nedbrydelige polymerer, såsom polylactoner og beslægtede polymerer.

DK 171758 B1 2

Biologisk nedbrydelig mikroindkapsling til forsinket frigørelse af enzymer, hormoner, vacciner og andre biologiske materialer omtales i Chang, Journal of Bioengineering, vol.

1, side 25-32, (1976) . Der omtales flere eksempler på ind- 5 kapslede vandopløselige proteiner, især asparagin- og insu-linholdige midler.

I disse litteraturhenvisninger afhænger kernelægemidlets diffusion af polymerovertrækkets naturlige porøsitet, efterfølgende poredannelse i overtrækket på grund af polymeropløse-10 lighed og -nedbrydelighed, og delvis af opløseligheden af det indkapslede lægemiddel.

Kalistrand et al., (1983) Journal of Pharmaceutical Science, vol. 72, nr. 7, side 772-775, beskriver et lægemiddeludleveringssystem til styring af diffusionshastigheden, der består 15 af en opløselig tabletkerne, der er omgivet af et porøst membranovertræk. Overtrækket dannes ved at anvende en suspension af et vandopløseligt poredannende middel, for eksempel sakkarose, i en organisk opløsning af en vanduopløselig polymer, for eksempel en acetoneopløsning af polyvinylchlorid. Sakka-20 roses uopløselighed i acetoneopløsningsmidlet bevirker, at det forbliver som en partikelsuspension i polymeropløsningen. Uheldigvis har disse partikler en tendens til at danne større aggregater, når overtrækket dannes. Når disse aggregater derefter udludes i et vandigt miljø, opnås en ikke-homogen pore-25 struktur.

Fra GB offentliggørelsesskrift nr. 2.025.227 kendes faste formuleringer med forlænget virkning, hvilke formuleringer består af lægemiddelholdige kerner, der er overtrukket med en vanduopløselig polymer, som indeholder en vandopløselig poly-30 mer, f.eks. tabletter overtrukket med ethylcellulose og poly-ethylenglycol 6000 opløst i en blanding af ethanol og methy-lenchlorid. GB offentliggørelsesskrift nr. 2.025.227 giver dog ingen anvisning på løsning af ovennævnte problem med dosering af makromolekylære lægemidler.

DK 171758 B1 3

Et vigtigt formål med denne opfindelse er at tilvejebringe et middel til subkutan frigørelse af et biologisk aktivt makro-molekylært lægemiddel i en med tiden i det væsentlige konstant hastighed.

5 Endnu et formål med opfindelsen er at tilvejebringe et makro-molekylært lægemiddeludleveringssystem, der er fremstillet ud fra materialer, der er forenelige med legemsvævet og kan fremstilles under anvendelse af konventionel teknik uden i det væsentlige at indvirke på det makromolekylære lægemiddels 10 ønskelige egenskaber.

I overensstemmelse med disse formål tilvejebringes ifølge den foreliggende opfindelse et middel, der er egnet til implantation og tilvejebringer styret frigørelse af et makromole-kylært lægemiddel, idet nævnte middel omfatter (i) en kerne 15 af det makromolekylære lægemiddel og en vanduopløselig polymer, og (ii) en homogen poredannende ydre polymermembran, idet nævnte membran er dannet ved at overtrække kernen med en opløsning af (a) et organisk opløsningsmiddel, (b) en vanduopløselig polymer med høj molekylvægt og (c) et vanduopløse-20 ligt poredannende middel. Den foreliggende opfindelse angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af midlet.

Opfindelsen angår i store træk et makromolekylært lægemiddeludleveringssystem, der er fremstillet ud fra en lægemiddel /polymerkerne og et polymermembranovertræk, der udvikler 25 ensartet porøsitet i et vandigt miljø. Polymeren i kernen kan virke som et bindemiddel og/eller som et inert fyldstof, der understøtter overtrækket. Det styrede frigørelsessystem ifølge den foreliggende opfindelse resulterer i en i det væsentlige ensartet terapeutisk daglig dosis af makromoleky-30 lært lægemiddel, endog i tilfælde af lægemidler med lav opløselighed. Således afhjælper midlet ifølge opfindelsen problemer med uregelmæssig frigørelse af det makromolekylære lægemiddel, der er karakteristiske for hidtil kendte midler.

DK 171758 B1 4

Udtrykket "makromolekylært lægemiddel" anvendes i dets bredeste betydning i forbindelse med den foreliggende opfindelse, og det er ment at omfatte lægemidler, det vil sige et stof, der indvirker på aktiviteten af et specifikt krops-5 organ eller en kropsfunktion, med en større molekylvægt end ca. 2.000. Nogle lægemidler i dette molekylvægtinterval, f.eks. steroider, anabolske midler og insulin, er karakteriseret ved en tendens til aggregation med en formindsket opløselighed som resultat. Anvendelige medikamenter omfatter 10 endokrine midler, kemoterapeutiske midler, antibiotika, midler mod tilvænning til medikamenter, onkologibehandlende midler, midler mod svamp, midler mod problemer med lungefunktionen, enzymer og makromolekylære proteiner, der indvirker på centralnervesystemet. Foretrukne makromolekylære 15 lægemidler omfatter i naturen forekommende og rekombinante bioaktive proteiner og dermed analoge, såsom (1) væksthormoner og dermed analoge, (2) insulin og insulinlignende vækstfaktorer, såsom somatomediner og dermed analoge, og (3) andre hormoner hidrørende fra hypofysen, såsom prolactin og dermed 20 analoge. Særligt foretrukne makromolekylære lægemidler omfatter i naturen forekommende svinevæksthormon og dermed rekombinante analoge, såsom δ-7-(ser)-svinevæksthormon, der er fremstillet ved hjælp af fremgangsmåderne beskrevet i europæisk ansøgning nr. 83305717.7, der blev indleveret den 25 26. september 1983 og publiceret den 4. april 1984 som offentliggørelsesskrift nr. 0104920.

Kernens vanduopløselige polymer tilvejebringer en understøttende struktur for det makromolekylære lægemiddel og kan endvidere virke som et bindemiddel. Polymeren kan også 30 fungere som et sekundært styringsmiddel for medikamentfri-givelsen. Polymeren kan vælges både blandt biologisk nedbrydelige, biologisk forligelige polymerer, såsom polymælke-syre, og blandt ikke-biologisk nedbrydelige, bioforligelige polymerer såsom ethylen og vinylacetatpolymerer og copolyme-35 rer deraf med et vinylacetat indhold på mellem cirka 10 og cirka 90 vægt%. Når der anvendes en biologisk nedbrydelig DK 171758 B1 5 polymer, er den hastighed, ved hvilken polymeren nedbrydes i fysiologiske væsker, generelt lav sammenlignet med den hastighed, med hvilken lægemidlet opløses. Lægemidlets tilgængelige overfladeareal afhænger derfor primært af ud-5 strækningen af udludning inden for kernestrukturen. Andre biologisk forligelige polymerer, der er anvendelige i midlet ifølge den foreliggende opfindelse, er ethylcellulose og polycaprolacton. Der vil endvidere være andre materialer nærliggende for fagmanden på området.

10 Den relative mængde af lægemiddel og polymer, der vælges til kernen er ikke afgørende og vælges generelt ud fra et antal faktorer, der omfatter det anvendte makromolekylære lægemiddel, dosisbehovene og størrelsesbegrænsninger for midlet.

For eksempel har det vist sig, at den kumulative frigørelse 15 af et lægemiddel med tiden er større ved lavere koncentrationer af lægemidlet i kernen. Lægemidlets aggregation i kernen, der følger med højere lægemiddelkoncentrationer, formindsker den tilsyneladende opløselighed af lægemidlet og begrænser derfor diffusion af lægemiddel fra kernen.

20 En egnet kernekoncentration for et hvilket som helst specifikt lægemiddel kan let bestemmes af en fagmand på området ved anvendelse af rutinedosis-titreringseksperimenter. Generelt vil kernen dog indeholde fra cirka 10 til cirka 90 vægt% lægemiddel. Ofte foretrækkes kerner, der indeholder fra 25 cirka 30 til cirka 70 vægt% lægemiddel.

Flere kendte metoder til dannelse af kernen kan anvendes ifølge opfindelsen, såsom pelletering af en tør blanding af lægemiddel og polymer under anvendelse af det kompressions-udstyr, der er omhandlet i US-patentskrift nr. 2.987.445, og 30 formning af en gellignende opløsning af opløste polymerer efterfulgt af vacuumtørring til dannelse af en polymermatrix, som beskrevet af Langer et al. i (1976) Nature, 263: 797-799.

Ved pelleteringsfremgangsmåden kan partikler sammensat af det makromolekylære lægemiddel og polymerer fremstilles ved hjælp DK 171758 B1 6 af frysetørring af en suspension af lægemiddelpartikler i en organisk opløsning af polymeren. De frysetørrede sammensatte partikler presses derefter til piller under anvendelse af tilgængeligt kompressionsudstyr. Kernens facon, der her er 5 omtalt som en pille, er ikke afgørende, og enhver form, der er egnet til implantation, kan anvendes.

I midlet ifølge den foreliggende opfindelse skyldes den styrede afgivelse af et makromolekylært lægemiddel med en i det væsentlige konstant hastighed (lineær hastighed) først og 10 fremmest de enestående fysiske egenskaber hos den polymere overtræksmembran, der omgiver kernen. Implantatmidlet ifølge opfindelsen benytter et overtræk af en vanduopløselig polymer med høj molekylvægt, hvori et vandopløseligt poredannende middel er ensartet eller homogent fordelt. Fremragende for-15 deling af det poredannende middel i overtrækket opnås, fordi der anvendes et poredannende middel, der er opløseligt i både det organiske opløsningsmiddel, der anvendes til at påføre overtrækket, og i de vandige væsker, der kommer efter implantation. Gensidig opløselighed af det poredannende middel i 20 både det organiske opløsningsmiddel og vand er en nøgle til og et væsentligt træk ved den foreliggende opfindelse. Op- # løsning af det poredannende middel efter implantation frembringer en ensartet udbredelse af mikroporøse kanaler gennem den polymere overtræksmembran. Denne ensartede kanalstruktur 25 bidrager til en ensartet lægemiddelfrigørelse fra kernen.

Det polymere membranovertræk fremstilles ud fra vanduopløse-lige biologisk forligelige polymerer. Egnede materialer omfatter polymælkesyre, ethylcellulose, polycaprolacton og polymethylacrylat. Også andre egnede materialer til polymer-30 overtrækket kendes af fagmanden på området.

Overtrækket fremstilles fortrinsvis ud fra en polymer med høj molekylvægt (større end 2.000). Sådanne polymerer udviser stigende mekaniske holdbarhedsegenskaber med stigende molekylvægt. Molekylvægte på over cirka 10.000 giver imidlertid DK 171758 B1 7 kun få yderligere fordele.

Det poredannende middel udvælges på basis af dets biologiske forligelighed, dets opløselighed i organiske opløsningsmidler og dets opløselighed og opløsningshastighed i vand.

5 Når der anvendes et vandopløseligt poredannende middel, såsom sakkarose, i kombination med en organisk polymeropløsning, hvori et sådant middel ikke er opløseligt, har midlet en tendens til at aggregere og derved hindre en ensartet fordeling af det poredannende middel i overtræksmembranen. Når 10 det poredannende middel derefter opløses fra den ikke-homoge-ne overtræksmembran, efter implantation, frembringes en ikke-ensartet kanalstruktur, der ofte bevirker uregelmæssig frigørelse af det makromokylære lægemiddel fra implantatet.

Ved at anvende en hensigtsmæssig kombination af poredannende 15 middel og organisk opløsningsmiddel, således at det poredannende middel er opløseligt i både vand og det organiske opløsningsmiddel, der anvendes til at fremstille det overtrukne lægemiddel (implantat), undgås ifølge den foreliggende opfindelse det førnævnte problem, der forekommer i forbindelse 20 med den førnævnte fremgangsmåde og det førnævnte middel, og der opnås en homogen poredannende ydre polymer membran.

Poredannende midler med lav molekylvægt, der generelt defineres som en molekylvægt på mindre end cirka 2.000 og fortrinsvis mindre end cirka 1.000, udviser en hurtigere opløsnings-25 hastighed end forbindelser med højere molekylvægt. Da den styrede frigørelse af lægemidlet afhænger af diffusion gennem porerne af overtræksmembranens porer, er hurtig opløsning af det poredannende middel en ønskelig egenskab.

Poredannende midler, der er egnet til anvendelse i midlet 30 ifølge den foreliggende opfindelse, omfatter dimethyl- og diethyltartrat, lavere partielle estere af citronsyre, såsom mono- og diethylcitrat, og estere af citronsyre, såsom tri-methylcitrat. Disse midler udviser den krævede co-opløselig- DK 171758 B1 8 hed i både det organiske overtræksopløsningsmiddel og i de vandige væsker, der er til stede efter implantation.

Det poredannende middel kan sættes til overtræksmidlet i en mængde fra cirka 1 til cirka 60 vægt% af overtrækspolymeren.

5 For eksempel har tilsætning af dimethyltartrat i et koncentrationsinterval fra cirka 20 til cirka 50 vægt% af overtrækspolymeren tilvejebragt gode resultater. Generelt giver en højere koncentration af poredannende middel et mere porøst overtræk og derfor en højere frigørelseshastighed. Alminde-10 ligt anerkendte organiske opløsningsmidler til co-opløsning af overtræksmembranpolymeren og poredannende middel har en tilstrækkelig flygtighed til anvendelse i midlet ifølge den foreliggende opfindelse og omfatter hydrocarboner, chlorerede hydrocarboner, ethere, estere, ketoner, alkoholer og lignen-15 de. Specifikke eksempler på opløsningsmidler omfatter toluen, ethylacetat, acetone, methylchlorid og ethylalkohol. Opløsningsmidlet tjener kun som en bærer til påføring af overtrækket og fjernes fra midlet for eksempel ved afdampning.

Overtræksopløsningen kan påføres på midlets kerne og opløs-20 ningsmidlet afdampes ved hjælp af teknik, der almindeligvis anvendes på området. Ensartet besprøjtning af portioner af kerner i et fluidiseret lag er for eksempel omhandlet i Goodhart et al., (1984) Pharmaceutical Technology, side 65-71. Enhver anden metode, der generelt er anerkendt på om-25 rådet til styret homogen overtrækning, er også acceptabel. Metoden til påføring af overtrækket på kernen er ikke afgørende .

Frigørelseshastigheden af et lægemiddel fra implantatet vil afhænge af koncentrationen af det poredannende middel i over-30 trækket og af den samlede tykkelse af overtrækket. Frigørelseshastigheden vil generelt variere direkte med koncentrationen af poredannende middel og omvendt med belægningens tykkelse. Som bemærket tidligere er lægemiddelkoncentrationen i kernen også en faktor. Valget af passende parametre hører DK 171758 B1 9 til fagmandens kunnen.

Da overtræk påført ved hjælp af konventionel sprøjteteknik er genstand for store variationer i totalvægt på grund af svingninger i omgivelsernes betingelser, kan styring af omgivel-5 serne være nødvendig for at sikre ensartet kvalitet. Valg af overtræksteknik og fremstillingsbetingelser for enhver sådan teknik er let at foretage for fagmanden på området.

Midlerne ifølge opfindelsen kan administreres til et dyr under anvendelse af enhver af de kendte implantationsmetoder, 10 såsom subkutan, intramuskulær og intraperitoneal implantation, eller ved injektion ind i et kropsfedtdepot. Fortrinsvis implanteres implantatmidlet subkutant i et dyr under anvendelse af enhver inden for området anerkendt teknik. Dyr kan genbehandles med implantatmidlet fra tid til anden af-15 hængig af det specifikt anvendte lægemiddel. Dyr, der er behandlet på denne måde, omfatter pattedyr, såsom kvæg, får, geder, svin og lignende, og fugle, såsom høns.

Særligt illustrative eksempler på midlet ifølge opfindelsen og en fremstillingsmetode derfor er beskrevet nedenfor.

20 Eksempel 1 I dette eksempel blev et middel indeholdende det makromole-kylære lægemiddel lysozym formet til dannelse af en massiv cylindrisk kerne og besprøjtet med en egnet opløsning af bestanddele til dannelse af et homogent polymert membran-25 overtræk.

Lysozym blev opløst i deioniseret vand til en koncentration på 10 mg/ml, og pH-værdien blev indstillet til 7,4 under anvendelse af fortyndet HCl. Opløsningen blev derefter filtreret, steriliseret og lyofiliseret. Det lyofiliserede faste 30 stof blev blandet med deioniseret vand, idet vægtforholdet mellem protein og vand blev holdt på cirka 55:45, og det blev DK 171758 B1 10 atter lyofiliseret. Det opnåede pulver blev suspenderet i en acetoneopløsning af polymælkesyre (molekylvægt cirka 50.000).

Acetonen blev afdampet ved stuetemperatur i en vacuumekssika-tor til opnåelse af en rå partikelformet blanding (komposit-5 materiale) af lysozym og polymælkesyre. Blandingen blev derefter pelleteret i en Stokes-maskine til fremstilling af cylindriske piller, der hver vejede cirka 110 mg og målte 4,0 mm i diameter og cirka 8,1 mm i længden.

Piller blev derefter placeret på spidsen af en flad, hul nål 10 og holdt på plads med et vacuum. Nålesamlingen blev forbundet til en motor, der roterede samlingen og derved udsatte hele pillens overflade for et sprøjteapparat.

En overtræksmiddelopløsning blev fremstillet ved at opløse polymælkesyre i acetone til opnåelse af en 3 vægt% opløsning.

15 Dimethyltartrat blev derefter som det poredannende middel opløst i polymælkesyre-acetoneopløsningen. Denne acetone-opløsning af polymælkesyre og dimethyltartrat blev sprøjtet på pillerne ved hjælp af en Paasche luft-børste i forskellige tidsrum med henblik på at påføre kernen forskellige over-20 trækstykkelser.

Eksempel 2

Modifikationer i lægemiddelkoncentrationen i kernen, overtrækningstiden (det vil sige overtrækstykkelsen) og koncentrationen af poredannende middel i overtrækket påvirker den 25 endelige frigørelseshastighed af det makromolekylære lægemiddel. Tabel 1 nedenfor illustrerer lægemiddelfrigørelses-data for et middel, der er fremstillet under anvendelse af et foretrukket sæt betingelser. Tabellen viser medikamentfri-gørelsesdata for et middel med en kerne, der indeholder 60 30 vægt% lysozym og 40 vægt% polymælkesyre, og som er overtrukket med en acetoneopløsning af polymælkesyre og dimethyltartrat som det poredannende middel. Overtræksopløsningen DK 171758 B1 11 indeholdt 41 vægt% dimethyltartrat. Overtrækket blev påført under anvendelse af procedurerne beskrevet i eksempel 1. Som anført opnåedes en ensartet, i det væsentlige lineær frigørelseshastighed af lægemidlet i et tidsrum på cirka 2 uger 5 begyndende ca. dag nr. 6.

På grund af at den styrede frigørelse af lægemiddel i det store og hele afhænger af det poredannende middels vand-opløselighed og derfor af tilgængeligheden af tilstrækkelig meget vandigt opløsningsmiddel, vil placeringen af midlet i 10 legemet i stor udstrækning påvirke graden af poreudvikling med tiden. Derfor kan de kumulative frigørelsesdata for de første 2 til 4 dage til at begynde med være vildledende på grund af ufuldstændig poredannelse.

Tabel 1 DK 171758 B1 12

Friaørelsesdata

Forløbet tid mg frigjort kumulative kumulative 5 (dage) per daa mg frigjort % frigjort 1.03 1.00±1.85 1.04 1.57 2.04 1.82±2.94 2.87 4.34 3.05 3.06±2.50 4.95 7.50 4.30 1.74±1.58 7.14 10.81 10 5.23 1.61±1.27 8.64 13.09 5.91 1.45±0.89 9.63 14.59 6.79 1.45±0.83 10.91 16.52 7.68 1.73±0.96 12.45 18.85 8.66 1.48±0.60 13.91 21.05 15 9.66 1.47±0.38 15.38 23.28 10.83 1.52±0.23 17.15 25.96 11.88 1.57±0.17 18.80 28.46 12.69 1.61±0.13 20.10 30.42 13.68 1.49±0.17 21.58 32.65 20 14.68 1.50±0.17 23.07 34.91 15.63 1.34±0.24 24.35 36.85 16.70 1.22±0.24 24.66 38.83 17.66 1.21±0.20 26.83 40.60 18.74 1.16±0.25 28.08 42.50 25 19.67 1.08+0.25 29.08 44.01 20.67 0.91±0.19 29.99 45.38 21.77 0.81±0.18 30.88 46.74 22.67 0.74+0.12 31.55 47.76 23.68 0.65±0.13 32.21 48.76 30 24.75 0.57±0.11 32.82 49.68 25.68 0.53 ±0.10 33.31 50.43 26.68 0.48±0.09 33.79 51.15 27.68 0.66±0.05 34.45 52.16 28.62 0.61±0.03 35.02 53.02 35 29.64 0.44±0.11 35.47 53.70 30.61 0.47±0.02 35.93 54.40 31.75 0.40±0.10 36.39 55.10 32.76 0.36±0.10 36.75 55.65 33.61 0.33±0.08 37.03 56.08 40 34.60 0.36±0.03 37.39 56.62

Efter omfattende afprøvning har det vist sig, at kerner, der er overtrukket samme dag og har samme koncentrationer af makromolekylært lægemiddel, lignende overtrækningspåsprøjt-ningstider og lignende koncentrationer af poredannende middel 45 i overtrækket, har udvist fremragende pålidelighed.

Eksempel 3 DK 171758 B1 13

Ved at anvende proceduren og materialerne, der er nævnt i eksempel 1, opnåedes der en femfoldig formindskelse af procentvis kumulativ frigørelse (efter cirka 24 dage), når konc-5 entrationen af lysozym i kernen blev forøget fra cirka 45 til cirka 75 vægt%. Den kumulative frigørelse formindskedes fra cirka 37,8 til cirka 7,4%. Ved disse forsøg blev overtrækningstiden fastsat til 120 sekunder, og dimethyltartrat blev anvendt som det poredannende middel i en koncentration på 35 10 vægt% i en polymælkesyre-acetoneopløsning.

Eksempel 4

Under anvendelse af proceduren og materialerne nævnt i eksempel 1 med den undtagelse, at der anvendtes en 60% koncentration af lysozym i kernen og en 25% koncentration af 15 dimethyltartrat som det poredannende middel i overtrækket, blev overtrækningstiden forøget fra 42 sekunder til 90 sekunder. Efter 23 dages forsøg udviste det tyndere overtræk (42 sekunders overtrækningstid) en kumulativ frigørelse på 62% sammenlignet med det tykkere overtræk (90 sekunders overtræk-20 ningstid), der udviste en kumulativ frigørelse på 45%.

Eksempel 5

Et middel med styret frigivelse blev fremstillet i overensstemmelse med fremgangsmåden og materialerne, der er nævnt i eksempel 1. Under anvendelse af en koncentration af lysozym 25 på 60% og en overtrækningstid på 90 sekunder, resulterede en forøgelse af koncentrationen af poredannende middel fra 25 til 41 vægt% i en forøgelse af den kumulative frigørelsesprocent (efter cirka 30 dage) på fra cirka 30% til cirka 54%.

Claims (14)

1. Implantat til styret frigørelse af et makromolekylært lægemiddel, kendetegnet ved, at det omfatter en 5 kerne af det makromolekylære lægemiddel og en vanduopløselig polymer, og en homogen poredannende ydre polymer membran, idet nævnte membran dannes ved at overtrække kernen med en opløsning af (a) et organisk opløsningsmiddel, (b) en vanduopløselig polymer med høj molekylvægt og (c) et vandopløse-10 ligt poredannende middel.

2. Implantat ifølge krav 1, kendetegnet ved, det makromolekylære lægemiddel er et naturligt eller rekombinant bioaktivt protein eller et dermed analogt protein.

3. Implantat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at 15 proteinet er et naturligt svinevæksthormon eller en dermed rekombinant analog.

4. Implantat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det makromolekylære lægemiddel har en molekylvægt på mindst ca. 2.000.

5. Implantat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at nævnte kernepolymer er valgt blandt polymælkesyre, ethyl-cellulose og polycaprolacton.

6. Implantat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det vandopløselige poredannende middel er valgt blandt di- 25 methyltartrat og diethyltartrat.

7. Implantat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at nævnte vanduopløselige polymer med høj molekylvægt i polymermembranen er valgt blandt polymælkesyre, ethylcellulose og polycaprolacton. DK 171758 B1

8. Fremgangsmåde til fremstilling af et implantat til styret frigørelse, kendetegnet ved, at den omfatter (a) formning af en blanding af et makromolekylaert lægemiddel og en vanduopløselig polymer til en pille, 5 (b) overtrækning af pillen med en opløsning af (i) et organisk opløsningsmiddel, (ii) en vanduopløselig polymer med høj molekylvægt og (iii) et vandopløseligt poredannende middel, og (c) afdampning det organiske opløsningsmiddel.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at det makromolekylære lægemiddel er et naturligt eller re-kombinant bioaktivt protein eller et dermed analogt protein.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at proteinet er et naturligt svinevæksthormon eller en dermed 15 rekombinant analog.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at det makromolekylære lægemiddel har en molekylvægt på mindst cirka 2.000.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, 20 at nævnte polymer i kernen er valgt blandt polymælkesyre, ethylcellulose og polycaprolacton.

13. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at det vandopløselige poredannende middel er valgt blandt dimethyltartrat og diethyltartrat.

14. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at nævnte vanduopløselige polymer med høj molekylvægt i polymermembranen er valgt blandt polymælkesyre, ethylcellulose og polycaprolacton.