JP2008519771A - 安定化されたポリマー送達系 - Google Patents

Abstract

本発明は、生物活性物質群の持続性制御送達のための送達系に関する。特に、本発明は、求核性官能基を有する生物活性物質を、生分解性の持続性送達インプラントによって送達する送達系および方法に関する。インプラントは、予め形成されるインプラント、微小粒子、またはin situで形成されるインプラントとすることができる。インプラントは生分解性の熱可塑性ポリマー、求核性置換基を有する生物活性物質、安定化付随物と共にその他任意の成分を含む。安定化付随物と生物活性物質の組み合わせにより、生物活性物質による熱可塑性ポリマーの分解が防止および／または最少化および／または軽減される。
【選択図】なし

Description

本発明の技術分野は、動物に対する、生物活性物質群の持続性制御送達のための送達系に関する。特に、本発明は、求核性官能基を有する生物活性物質を、生分解性の持続放出インプラントによって送達する、送達系および方法に関する。

ポリマーインプラント（Polymeric implants）は、ヒトを含む動物に対する、生物活性物質（bioactive agents）の持続性制御放出（the sustained and controlled release）のための送達系として有用である。このインプラントは、ポリマー固体として、または薬液として、機械的リザーバー内に、予め形成することができる。この種のインプラントは、侵襲的な外科処置によって患者の体内に挿入される。しかしながら、そういった外科処置は不快であり、危険な可能性もある。また、薬物の送達完了後インプラントやリザーバーを除去するには、さらなる外科的介入が必要である。これらの理由から、インプラント技術においては、長いこと生分解性インプラントに重点が置かれてきた。しかし、生分解性インプラントの多くも、埋入させるためには侵襲的外科処置を必要とする。近年では、注入が可能で、そのような外科処置を必要としない生分解性インプラントが開発されている。このインプラント系には、微小粒子によるものもあれば、流動性組成物の注入による、in situでのインプラント形成によるものもある。この種の流動性組成物は、外界温度で液体であるが、加熱に応じて固化するポリマー（プルロニック（pluronics））、体液との接触に応じて凝固するポリマー溶液、または液体のままであるが、極めて粘性が高く、注入されても容易に分散しないポリマー溶液とすることができる。

このような制御放出インプラント用のポリマー類は、長年研究の焦点とされてきた。研究を通じてその生分解性、放出制御、バースト効果、凝固性、およびその他の特性が改善されてきている。ポリマー類の例として、プルロニック類、ポリエステル類、ポリアミド類、ポリエーテル類、およびそれらの混成物がある。生分解性のインプラント用に群を抜いて、最もよく使用されるポリマーは、ポリエステルである。

ポリエステル、そしてそれに近い種類の、ポリ無水物およびポリカルボナート（polycarbonate）は周知であり、長年にわたり薬物投与に用いられてきた。例えば、ポリグリコリドは、吸収性縫合糸用として典型的に使用されるポリマー材料である。これらのポリエステル類は、通常の生物学的経路において分解され、最終的に天然の代謝産物になるということもあり、生体適合性を持つ。

これらのポリマー類の生分解性は、その加水分解性に基づく。生体組織内において、ポリマー類の分解はエステル結合またはエステル様結合の切断によって起こる。このエステル結合の切断は、通常水の存在下で、アミン基のような求核基によって；しかるべき酵素の酵素部位において；血清分子の求核基によって；および求核性化合物によって；促進される。この生分解の容易さは医療使用のため重要な利点だが、その影響されやすさが問題ともなる。

生分解性のインプラントを介した送達に適する、様々な生物活性物質が上述のような求核基を有する。この生物活性物質は、薬理活性および生理活性を有する天然および合成ペプチド、ポリペプチド、蛋白質、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチドおよび有機小分子を含む。これら分子は、アミン基等の求核基を１つ以上有することが多いものであると直ちに理解できる。

生物活性物質上に求核性官能基が存在すると、この物質と組成物中の生分解性ポリマーとの間で相互作用が起こりうる。従って、生物活性物質と生分解性ポリマーが結合すると常に、上述した同一の分解作用が、生体組織と生分解性ポリマーとの相互作用のみによってではなく、生物活性物質と生分解性ポリマーの相互作用によっても起こる可能性がある。そのような相互作用は組成物の物理的もしくは化学的性質に影響し、持続性制御送達インプラントの利点を損なう原因となりうる。この有害な相互作用が、投与前の組成物の性質と安定性、投与にともなう安定したインプラントの形成、およびインプラントからの生物活性物質の持続性制御放出、に影響を及ぼす可能性がある。

よって、生物活性物質による制御放出ポリマーの望ましくない分解を防止または最小化できる制御放出組成物の開発が必要である。さらに、生物活性物質の送達のための安定し一定の（stable and consistent）インプラントを形成できる、インプラント前駆物質および／または注入可能なインプラント組成物の開発も必要である。また、ポリマーと生物活性物質の均一な混合組成物として処方および保存できる、制御放出組成物の開発の必要もある。さらにまた、インプラントからの生物活性物質の制御放出期間が調節できる、均一な組成物の開発も必要である。

本発明は、上述およびその他の必要性に応えるものである。本発明は求核性生物活性物質の投与のための制御放出ポリマー送達系に関する。送達系は、インプラント型一体構造物質 （implantable monolithic material）、微小粒子、または流動性組成物として処方することができる。安定化付随物と求核性生物活性物質を組み合わせることにより、系中のポリマーの分解を防止、最少化、または軽減することができる。本発明によれば、一体構造物質、微小粒子処方、および／または流動性組成物は、体内および／または組織内への導入に際し、求核性生物活性物質を含有する、生分解性の制御放出インプラントを形成することができる。

一体構造物質は体外で形成され、生体適合性を有する生分解性の熱可塑性ポリマーおよび、求核性生物活性物質と安定化付随物との組み合わせ、からなる組成物である。一体構造物質は、例えば外科的介入のような、当技術分野において周知の方法で埋入可能な、単一固体または粘性のゲルとすることができる。インプラント型一体構造物質はまた、非ポリマー化合物、および／または放出制御のための添加物、例えば放出速度遅延剤（rate release retarding agents）、放出速度加速剤（rate release acceleration agents）、 孔形成剤（pore-forming agents）、可塑剤、有機溶媒、生物活性物質を封入するカプセル化剤、熱ゲル化剤、バースト効果低減剤（burst effect reducing materials）、ヒドロゲル、ポリヒドロキシ物質（polyhydroxyl materials）、浸出剤、組織輸送物質（tissue transporting agents）、もしくはその他同様の添加物、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる。

微小粒子もまた体外で形成され、生体適合性を有する生分解性の熱可塑性ポリマーおよび、求核性生物活性物質と安定化付随物との組み合わせ、からなる組成物である。微小粒子には、全ての構成要素が全体に均一に分布する構造を持つもの、または一部の構成要素が核を形成し、その他が外殻もしくは被包部を形成する構造を持つものがありうる。後者の構造には、しばしばマイクロカプセルまたはマイクロスフェアという語が用いられる。微小粒子は、非ポリマー化合物、および／または放出制御のための添加物、例えば放出速度遅延剤、放出速度加速剤、 孔形成剤、可塑剤、有機溶媒、生物活性物質を封入するカプセル化剤、熱ゲル化剤、バースト効果低減剤、ヒドロゲル、ポリヒドロキシ物質、浸出剤、組織輸送物質、もしくはその他同様の添加物、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる。典型的に、微小粒子は体内へインプラントとして設置するために、不活性の液体担体、ゲル担体、または固体担体と混合される。その設置は、外科的介入によって、または、針、カニューレ、チューブ、腹腔鏡（laproscope）、プローブ、套管針、またはその他の送出手段による注入によって、可能である。

流動性組成物は、本発明における好ましい送達系の一つである。これは、生体適合性を有する熱可塑性ポリマー、生体適合性を有する有機液体、および求核性生物活性物質と安定化付随物との組合せ、からなる。流動性組成物はまた任意で、非ポリマー化合物、および放出制御のための添加物、例えば放出速度遅延剤、放出速度加速剤、孔形成剤、可塑剤、生物活性物質を封入するカプセル化剤、熱ゲル化剤、バースト効果低減剤、ヒドロゲル、ポリヒドロキシ物質、浸出剤、組織輸送物質、もしくはその他同様の添加物、またはそれらの任意の組み合わせを含むことがある。流動性組成物は、流体として移動し、針、カニューレ、チューブ、腹腔鏡（laproscope）、プローブ、またはその他の送出手段で注入可能な、粘性または非粘性の液体、ゲル、または流動性の半固体であってもよい。本発明による流動性組成物が生体組織に挿入されると、組成物は組織内の選択位置に留まるインプラントへと変形する。インプラントは、固体、ゲル、ペースト、半固体、または粘性の液体とすることができる。

本発明によるすべての送達系において、生物活性物質は遊離分子、遊離分子の有機塩もしくは無機塩、または、担体物質との複合物もしくは共有結合による共役物、生物活性物質の前駆体（pro-bioactive agent：プロドラッグの形態）、あるいは、多形性の生物活性物質（multiform bioactive agent：複数単位の生物活性物質の複合体または共有結合体）とすることができる。これらの生物活性形態のいずれも、微小粒子またはマイクロカプセル内、一体構造物質または流動性組成物内、に含めることができる。

本発明による生物活性物質は、生体組織と接触した際、直接の生物学的活性、またはプロドラッグもしくは代謝物としての生物学的活性を持つような、生体組織への作用を示すあらゆる化合物であってよい。このような化合物に含まれるのは、有機小分子、無機小分子、ペプチド類、オリゴペプチド類、蛋白質類、ヌクレオチド類、ヌクレオシド類、オリゴヌクレオチド類、オリゴヌクレオシド類、ポリヌクレオチド類、ポリヌクレオシド類、ポリ核酸類（polynucleic acids）、および同様の分子である。

本発明によれば、いずれの形の生物活性物質も、あらゆる形態の求核性窒素基を含む求核基で置換される。この求核基は少なくともある程度、エステル基、無水物基、炭酸基（carbonate group）の加水分解に参与しうる。本発明の好ましい一実施形態においては、アミン基、アミジン基、イミン基、窒素‐複素環式芳香族基（nitrogen-heteroaromatic group）、窒素‐複素環基（nitrogen-heterocyclic group）、その他の含窒素基（nitrogen containing group）、またはそれらの組み合わせを単数もしくは複数の求核基として含んだ、生物活性物質を含む。単数もしくは複数の求核性窒素基は、遊離分子内の塩基性基であってもよいし、酢酸塩、安息香酸塩、塩酸塩、または硫酸塩を含むがこれらに限定されないC1からC5の一塩基有機酸の塩または無機酸の塩といった、塩の形態内の塩基性基であってもよい。

有機小分子は、脂肪族、芳香族、複素環式芳香族、環式、脂環式、複素環式有機化合物であり、任意で1つ以上のカルボン酸基、エステル基、ラクトン基、無水物基、炭酸基、カルバミン酸基、尿素基、アミド基、ラクタム基、イミン基、アミジン基、エナミン基、イミド基、オキシム基、カルボニル基、ヒドロキシ基、エノール基、アミン基、エーテル基、スルフィド基、スルホニル基、スルホキシル基（sulfoxyl）、スルホン酸基、チオアミド基、チオール基、チオ酸基、チオエステル基、チオ尿素基、アセタール基、ケタール基、ハロゲン化物基、エポキシ基、ニトロ基、ニトロソ基、キサントゲン酸基、イナミン（ynamine）基、またはそれらの組み合わせで、これら任意の置換基が有機小分子中の求核基と適合性を持つもの、を含んでもよい。

本発明にかかるペプチドは、1つ以上の自然もしくは非自然配置（non-natural configuration）の求核性側鎖を有し、分子量は約5,000ダルトン程度より小さい。ペプチドは、アミン基、イミン基、アミジン基、またはその他の含窒素基で置換できる側鎖を有する、少なくとも1つのアミノ酸単位を含む。「少なくとも1つ」とは、ペプチドが、任意の組み合わせの含窒素側鎖基を有する、複数のアミノ酸単位を含んでもよいということを意味する。

本発明にかかるオリゴペプチドは、約10から約50の、自然配置または非自然配置のアミノ酸基を有する。オリゴペプチドは、求核性側鎖を有する少なくとも1つの（および「少なくとも1つの」の文言によって含まれる、複数の）アミノ酸単位を含む。求核性側鎖は、アミン基、イミン基、アミジン基、またはその他のいかなる含窒素基によっても置換することができる。

本発明にかかるポリペプチドは、自然または非自然配置の50以上のアミノ酸基を含み、少なくとも約4,500ダルトンで、約10,000,000のダルトン以下の分子量を有する。ポリペプチドは、求核性側鎖を有する少なくとも1つの（および「少なくとも1つの」の文言によって含まれる、複数の）アミノ酸単位を含む。求核性側鎖は、アミン基、イミン基、アミジン基、またはその他のいかなる含窒素基によっても置換することができる。

本発明にかかるヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、およびポリ核酸は、求核能力を有する生物学的活性化合物である。これらは塩基性窒素基によって置換される。これらの基は、芳香族複素環の置換基として、または、上述の化合物の芳香族複素環に結合したアルキル側鎖またはアルケニル側鎖上の置換基として存在することがある。

安定化付随物は、生物活性物質中の単数または複数の求核基との共役、複合（complexes）、会合、またはその他の相互作用により、求核基がエステル基、無水物基、または炭酸基の加水分解への参与するのを防止、最少化、または軽減する。本発明の送達系は安定化付随物と求核性生物活性物質の組合せ、および他の成分とのそれらの組合せによって形成され、また、安定で制御可能なインプラントを形成することが可能となる。好ましくは、安定化付随物はまず生物活性物質と結合し、安定化された生物活性混合物が生成される。

安定化された生物活性混合物は、送達系の調製のため上述の通り生成される。その後、安定化された生物活性混合物が他の成分と結合し、送達系を形成する。安定化付随物と生物活性物質、および生分解性の熱可塑性ポリマーの組み合わせは、物理的に安定であり、組織への投与前に物理的に安定であり、組織部位への投与に際し安定した制御放出インプラントを形成する、送達系を生成する。

本発明において、好ましい安定化付随物は、多価カルボン酸基、多価スルホン酸基、または多価リン酸基を有する有機化合物、または、少なくとも6炭素原子の長さを有するモノカルボン酸、モノスルホン酸、または、モノリン酸でもよい。さらに安定化付随物は、モノヒドロキシ化合物、ブドウ糖、ショ糖、グリセロール、ペンタエリトリトール(pentaerythritol)等のジオールおよびポリオールの炭酸、硫酸、およびリン酸部分エステルを含む。

安定化付随物が複数の酸の官能基を有する場合、付随物は生物活性物質中の単数または複数の求核基と、複合または共役する（conjugate）と考えられている。この相互作用は、生物活性物質の求核活性を妨げると考えられている。安定化付随物が一塩基酸である場合、求核性生物活性物質と沈殿物を生成する。一塩基酸の分子量および求核性生物活性物質により、沈殿物が生ずるか否かが決定される。

本発明による送達系において使用する生分解性の熱可塑性ポリマーは、ポリエステル、ポリ無水物、またはポリカルボナートあってよい。ポリエステルは、ヒドロキシカルボン酸由来の残基から、または二塩基酸とジオールとの組合せから構成することができる。ポリ無水物は、ジカルボン酸残基から構成することができる。ポリカルボナートは、ジオール残基と炭酸残基から構成することができる。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳類に対する、生物活性物質の制御送達を行うために送達系を使用する方法も対象とする。この方法は、体に対する、または体内での送達系の投与に関る。投与されるのは、組織内、臓器内、または体内のいかなる空間、例えば皮下空間であってよい。投与は、有機体内の単一部位に対して、または、複数部位に対してであってもよい。この投与は、外科的介入、一体構造物質もしく微小粒子の埋入の場合は套管針もしくは他の侵襲的手法によって、または、微小粒子もしくは流動性の系の場合、中空の器具によって真皮を穿孔し、器具を通して系を送達することによって、行うことができる。含まれる特定の生物活性物質に応じて、単独の埋入、または複数の埋入を指定し、行ってもよい。好ましくは、流動性組成物の投与は、針、カニューレ、腹腔鏡（laproscope）、またはその他の、流動性物質の注入もしくは挿入に際し扱いやすい手段によってなされる。

本発明は、本発明による一体構造物質、微小粒子、または流動性組成物から形成されるインプラントも、対象とする。本発明によるインプラントは、熱可塑性物質と、少なくとも1つの求核性官能基を含む生物活性物質と、安定化付随物と、任意の添加物と、および／または任意の1種もしくは複数種の有機液体もしくは液体と、からなる。

本発明において特に好ましい送達系は、生分解性の、生体適合性を有する熱可塑性ポリマーと、熱可塑性ポリマーが可溶な有機液体と、安定化付随物と、求核性生物活性物質と、からなる流動性組成物である。安定化付随物は、好ましくは少なくとも6炭素原子を有するモノカルボン酸、またはポリカルボン酸、特に好ましくはポリカルボン酸である。安定化付随物と生物活性物質とは、熱可塑性ポリマーおよび有機液体と組み合わされる前に、複合、抱合、もしくは緊密に混和される。本発明の好ましい実施形態おける好ましいポリカルボン酸は、2個、3個、4個、またはそれ以上のカルボン酸基を含み、炭素数が2から20であり、この炭素数はカルボン酸基の存在する数に適するよう選択される。カルボン酸基は、スルホン酸基またはホスホン酸基で代用することもできる。好ましい熱可塑性ポリマーは、ポリエステルである。

〔定義〕
本特許出願中に示される語句は、特記しない限り、当業者にとって通常の意味を有する。そのような通常の意味は、当技術分野においての使われ方や、一般および科学辞書、例えば Webster's New World Dictionary, Simon & Schuster, publishers, New York, N.Y., 1995； The American Heritage Dictionary of the English Language, Houghton Mifflin, Boston MA, 1981； Hawley's Condensed Chemical Dictionary 14^thedition, I. Sax, editor, Wiley Europe, 2002、を参照すれば得られる。

特定の用語についての以下の説明は、網羅ではなく例示を意図したものである。これらの用語は、当技術分野における使われ方に従った通常の意味を有し、また、以下の説明も適用される。

「アミン基」（“amine group”）の語は-NR¹R²の基を示し、ここでＲ置換基はそれぞれ、炭素数1から20で各々任意の酸素および／または窒素置換基を有する、水素またはいずれかのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリールアルキル基、アルカリル基（alkaryl）、ヘテロアリール基、または環式もしくは複素環式基である。

「イミン」（“imine”）の語は-C=N R¹の基を示し、ここでＲ置換基は、上でアミン基について述べたものとして定義される。
「アミジン」（“amidine”）の語はC（=N R¹）N R² R³ の基を示し、ここでR置換基は上でアミン基について述べたものとして定義される。

「複素環式芳香族」（“heteroaromatic”）の語は、複素環式芳香族化合物構造の核に窒素および炭素を含むあらゆる芳香族化合物または芳香族部分を示す。複素環式芳香族化合物は、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはインドールが示すような芳香族性を呈する。

「複素環式」（“heterocyclic”）の語は、その環状構造中に1つ以上の窒素原子を含む、あらゆる環式有機化合物を示す。複素環化合物は、飽和でも不飽和でもよいが、芳香族ではない。

「アミノ酸」（“amino acid"）の語は、天然アミノ酸残基（例えばAla、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、および Val等）のD体もしくはL体、さらには、非天然アミノ酸（例えば、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、ガンマ-カルボキシグルタミン、馬尿酸（hippuric acid）、オクタヒドロキシインドール-2-カルボン酸、スタチン（statine）、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、シトルリン（citruline）、α-メチル-アラニン、パラ-ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン（propargylglycine）、サルコシン、および、tert-ブチルグリシン等）も含む。この語はまた、適切なアミノ保護基（例えば、アセチル基もしくはベンジルオキシカルボニル基等）を有する天然アミノ酸および非天然アミノ酸、さらには適切なカルボキシ末端が保護された（例えば、（C1-C6）アルキル、フェニルもしくはベンジルとのエステルまたはアミドとして、あるいはα-メチルベンジルアミドとして）天然アミノ酸および非天然アミノ酸も含む。他の適切なアミノ保護基もしくはカルボキシ保護基は当業者に知られている（例えばGreene, T.W.; Wutz, P.G.M. "Protecting Groups In Organic Synthesis" second edition, 1991, New York, John Wiley & sons, Inc., および、そこでの参考文献を参照のこと）。

「ペプチド」（“peptide”）の語は、2から約35のアミノ酸（例えば先に定義したもの等）またはペプチジル残基（peptidyl residues）の配列を指す。配列は、線形でも環状でもよい。例えば、環状のペプチドは配列中の2つのシステイン残基の間にジスルフィド架橋（disulfide bridge）をさせることによって調製できるか、もしくは結果として生成することがある。好ましくは、ペプチドは3から20分子、もしくは5から15分子のアミノ酸を含む。ペプチド誘導体は、米国特許第4,612,302、 4,853,371および 4,684,620号に開示されているようにして、あるいは、後に記載する本開示の例に記載したようにして、調製することができる。本開示に具体的に列挙されたペプチド配列は、アミノ末端が左、カルボキシ末端が右になるように記載されている。

「ポリエステル」（“polyester”）の語は、モノマーの繰り返しを含むポリマー類であって、その少なくとも一部が連結基（linking group）-OC(=O)-または -C(=O)O-であるものを示す。

「ポリ無水物」（“polyanhydride”）の語は、モノマーの繰り返しを含むポリマー類であって、少なくとも一部が連結基-C(=O)-O-C(=O)-であるものを示す。
「ポリカルボナート」（polycarbonate）の語は、モノマーの繰り返しを含むポリマー類であって、少なくとも一部が連結基 -OC(=O)O-であるものを示す。

「糖類」（"saccharide"）の語は、任意の糖またはその他の炭水化物、特に単糖または炭水化物を示す。糖類は、生細胞の基本的構造成分であり、動物のエネルギー源である。この語は、分子量が小さい単糖、さらには、分子量の大きな物質も含む。糖類は、単糖類をいくつ含むかによって分類される。

「ポリマー」（“polymer”）の語は、１つ以上のモノマー残基単位の繰り返しからなる分子であって、１つ以上の化学官能基（chemical functional group）の繰り返しで共有結合したものを示す。この語はあらゆるポリマーの形態、例えば線状、分岐、星型、ランダム、ブロック、グラフト等を含む。これには単一のモノマーから形成されるホモポリマー、２種以上のモノマーから形成されるコポリマー、３種以上のポリマーから形成されるターポリマー（terpolymers formed from three or more polymers）、および３種を超えるモノマーから形成されるポリマーを含む。ポリマーの形態によっては、共有結合した官能基の繰り返しを複数有してもよい。

ポリマーに関して用いられる「熱可塑性」（"thermoplastic"）の語は、ポリマーが加熱による融解、冷却による凝固を繰り返すことを示す。これは、ポリマー分子間の架橋が存在しない、あるいはわずかな程度であることを意味する。この語は、加熱に応じて、または、類似の反応過程の適用に応じてポリマーが凝固、または実質的に架橋し、融解―凝固の繰り返しが行われなくなることを示す語「熱硬化性」（“thermoset”）と対比をなす。

「生体適合性」（“biocompartible”）の語は、物質、物体、化合物、分子、ポリマー、または系に関して用いられ、それらが動物に対して相当量および相当の割合（rates）で投与された時に重度の毒性、生体反応による重度の副作用、または致死性を示さないことを意味する。

薬物送達系は、薬物輸送のための様々な形態および手法を実現するものである。最も便利なものの１つとして、ポリマーインプラントを構成する種がある。それらは、時間の経過にともない薬物を放出し、実施のために機械的精密機器または半永久的な留置カテーテルを必要としない。これらのポリマーインプラントは、一部の例として、インプラント型一体構造物質、微小粒子、または流動性組成物として処方することができる。しかしながら、これらはすべて、分解促進されやすいというポリマーマトリックスの問題点を有する。

典型的な薬物送達系において使用される生分解性ポリマーは、酵素経路および加水分解経路によって代謝される。これらの代謝経路は、ポリマーにおけるモノマー単位を連結するポリマー連結基の切断に基づいている。例えば、送達系で一般的に使用されるポリマーであるポリエステルは、モノマー単位を連結するエステル基を切断、および／または加水分解することにより代謝される。

ポリマーを体内から自然に除去することができ、その除去のため送達終了後の介入を必要としないため生分解性は大きな利点であり、通常天然の成分に基づくものである。しかしながら、この生分解性には問題もある。モノマー単位をポリマーとして連結する単数または複数の基が、ex vivoの加水分解によって分解されうるように、代謝経路を化学的に模倣できる。例えば、ポリエステルは、塩基性媒体と混合すると容易に加水分解される。

そのため、求核性生物活性物質を含む、生分解性の送達系製剤は、保存期間が短く、生物活性が低く、生物活性が低く、望ましくない副産物が混入していることも多い。用いられる送達系の具体的な種類にかかわらず、前もって作られた一体構造インプラント（monolithic implant）、微小粒子、または流動性組成物でも、これらの副次的悪影響は広くみられる。

本発明によれば、驚くべきことに、生分解性の熱可塑性ポリマーと、求核性生物活性物質とを接触させる前に、求核性生物活性物質を安定化付随物と結合させることにより、求核性生物活性物質を要因とする生分解性の熱可塑性ポリマーの分解が実質的に、そして好ましくは本質的に、防止、最少化、または軽減されることが発見されている。本発明の限定または特徴とすることは意図しないが、安定化付随物の求核試薬として作用する性質を少なくとも低減、好ましくは最少化すると考えられている。この効果は、生物活性物質中の単数もしくは複数の求核基の非共有電子対を、複合またはその他の手段で拘束し、熱可塑性ポリマーに含まれるエステル基、無水物基、または炭酸基、のカルボニル炭素に対する求核攻撃への参与を防止することによると考えられる。この参与（participating）が防止されなかった場合、求核攻撃によって熱可塑性ポリマーに含まれる連結基であるエステル基、無水物基、または炭酸基への水の付加が促進され、これらの加水分解につながると考えられる。また驚くべきことに、求核基を単純に中性化するだけでは、この安定化を実現できない。例えば、アルギニンおよび／またはリジン残基のアミン側鎖を有するオリゴペプチドを、酢酸、塩酸、乳酸で中和することによる単純な塩の生成では、オリゴペプチドの塩とポリマーが組み合わされた際に起こる、アミン側鎖に起因したポリマーの分解を最少化または回避することができない。従って、求核基の単純な中和ではなく、求核基を複合やその他の方法により遮蔽（insulating）することが、ポリマーの分解を防止、最少化、または、軽減するために効果的な手段となる。

本発明の送達系には、一体構造物質、微小粒子処方、および流動性組成物、を含む多数の実施形態のいずれをも採用できる。これらの実施形態の各々は、体内埋入（implantation）用に設計される。一体構造物質は、予め形成される固体またはゲルで、切開および縫合といった手術や套管針によって挿入され、微小粒子処方は液体中の微小粒子からなり、流動性組成物は、溶液であるか、もしくは有機液体中に成分が分散したものである。微小粒子処方および流動性組成物は、中空の送出手段（例えば針、カニューレ、チューブ、プローブ等）を用いた組織への送達により埋入される。

本発明による送達系の好ましい実施形態は、流動性組成物である。一体構造物質および微小粒子とは異なり、流動性組成物においてはあらかじめ固体を形成しない。従って、インプラントを形成する組成物の調製が容易である。更に、組成物は、制御投与（controlled dose）の形態として、体内の組織に容易に注入することができる。ここで、微小粒子に起こるような、沈澱に関する問題はない。また、一体構造物質で時々起こる感染症の問題もない。ただし本発明は、上述した３つの実施形態、さらには、任意の加水分解性ポリマーと求核性生物活性物質を含む生分解性の送達系を含むものである。

本発明による一体構造物質は、少なくとも、生分解性の熱可塑性ポリマーと、求核性生物活性物質と、安定化付随物と、の混合物から形成することができる。後述する追加の成分も含むことができる。一体構造物質は、予め形成されるインプラントであって、固体、または保形性のゲル（shape retaining gel）である。混合物は、一体構造物質が全体に均質となるような、または、例えばカプセルのような、核と殻からなる構造（core and shell configuration）をもたらすような組み合わせとすることができる。

均質な一体構造物質を生成するには、各成分の完全な混和物を調製し、型に入れ、埋入可能な状態の一体構造物質として凝固させる。核と殻からなる一体構造物質は同様に、まず成分の均質な混合物として核を成型し、次の段階で核周辺に生分解性の熱可塑性ポリマーの殻を成型することにより形成される。成分は圧力、温度、押出等により、固体または保形性のゲルとして形成することができる。例えば、型を用いた成型は、加圧成形、温度（溶解）成形、押出成形等によって行うことができる。一体構造物質として、薄板型、栓子型、円筒型、楕円形、球形、卵円形、カプセル型のものも、成型その他で同様に形成することができる。一体構造物質の寸法は、所望の量の生物活性物質を含むことができ、患者に無理なく挿入可能で、適切に扱える、いかなる寸法でもよい。標準的な寸法は、長さ1mmから20cm、幅1mmから約5cmにおよぶ。インプラント前駆物質としての一体構造物質を形成する技術は、当技術分野において周知である。例えば、米国特許第3,442,871号; 3,463,158号; 3,773,919号; 3,887,699号; 4,161,948号; 4,631,188号; 4,767,628号を参照されたい。これらの開示は参照により本開示に含まれる。

混合物中の成分の結合を促進するために、いずれのものにも有機溶媒を加えることができる。溶媒を最少限にして、半固体混合物を得てもよいし、溶媒を相当の濃度にして、溶液または分散体を得てもよい。好ましくは、溶媒は、蒸発、真空処理、その他同様の手段によって除去可能であり、これにより一体構造物質を得ることができる。
本発明による微小粒子は、哺乳類の血管における塞栓形成を起こさないよう十分に微小寸法の固体粒子、または保形性のゲル粒子である。標準的には、微小粒子の寸法は、約0.01ミクロンから約1000ミクロン、好ましくは、約0.1ミクロンから約100ミクロン、さらに好ましくは、約0.1ミクロンから約10ミクロンにおよぶ。微小粒子の成分は、生分解性の熱可塑性ポリマー、求核性生物活性物質、および安定化付随物を含む。一体構造物質と同様に、微小粒子は、全体に均質であるか、または核と殻からなる構造を持つ。

微小粒子は、熱可塑性ポリマーと、有機溶媒と、求核性生物活性物質と、安定化付随物との混合物を噴霧乾燥することによって形成することができる。後述する追加の成分も含むことができる。あるいは有機溶媒中の微小粒子成分の溶液を熱可塑性ポリマー用の非溶媒に滴下し接触させる、相互影響的な方法（coassertive process）を用いてもよい。ここで生じる結合した液滴（coalesced droplets）を濾過し、加熱、および／または真空蒸発によってポリマー用溶媒を取り除き、均質な微小粒子が形成される。微小粒子はこの形で用いてもよいし、生分解性の熱可塑性ポリマーの殻で覆いマイクロカプセルを形成してもよい。これらの手段は、当技術分野において周知である。例えば、米国特許第4,849,228号; 5,330,767号; 5,814,342号を参照されたい。これらの開示は参照により本開示に含まれる。

本発明における好ましい流動性組成物は、少なくとも、生分解性の熱可塑性ポリマーと、求核性生物活性物質と、安定化付随物と、有機液体と、の組み合せである。流動性組成物の成分は有機液体に少なくとも実質的に可溶または分散可能であり、全て生体適合性を有する。生体組織内に挿入されると、流動性組成物と体液との接触によって、組織内で単一体の制御放出インプラントが形成される。生物活性物質は、実質的にインプラント内に含まれ、徐々に放出される。

上述のように、本発明の流動性組成物は、組織内に挿入されるとin situで固体、ゲル、半固体、または粘性の液体へと変化する。この変化は、組成物から有機液体が消散し、挿入された流動性組成物が体液と接触するにあたり、熱可塑性ポリマーが凝固、沈殿、またはゲル化することによって起こる。週または月のような長い期間にわたってゆっくりと変化が起こることも、数秒または数分以内に急速に起こることもある。変化は、体液の溶解度、熱可塑性ポリマーの親水性、疎水性およびヒドロゲル化性、体液中での有機液体の溶解度、生物活性物質の物理的性質、選択される安定化添加剤およびその濃度、ならびに任意の添加物、を含むがこれに限られない多数の要因に依存する。

より好ましくは、流動性組成物が水性の環境（例えば一般的に有機体の組織または器官を包囲する体液）に接した際、有機液体が迅速に体液中に消散または分散し、実質的に不溶度の熱可塑性ポリマーが容易に沈澱または凝固し、固体、ゲルマトリックスやインプラントを形成する。含まれる生物活性物質は、実質的にインプラントの形成に伴い、マトリックス中に捕捉または封入される。固体のインプラントが形成された後は、マトリックス内からの拡散もしくは溶出、および／またはマトリックスの分解によって、マトリックスからの生物活性物質の放出が可能となる。

送達部位に埋入されると、本発明の実施形態は、生物活性物質を組み込んだインプラントを構築する。インプラントは、主にポリマーマトリックスであって、単一体の固体、ゲル、半固体、または粘性の液体という物理的形態をとる。ポリマーマトリックスが生分解および／または生侵食される（bioerodes）と、生物活性物質がマトリックスから周辺の組織および液体へと放出される。生物活性物質はまた、周辺組織および液体への拡散によって、ポリマーマトリックスから放出されることもある。

求核性生物活性物質は、本発明によるインプラントのポリマーマトリックスから、持続的期間にわたり、制御されつつ放出される。選択する成分、およびそのポリマーマトリックス内での濃度を変えることにより、生物活性物質の放出速度および放出期間を調節または予測が可能となる。例えば、マトリックスからの生物活性物質の放出は、他の要因もあるが特に、生物活性物質の水中での溶解度、マトリックス内での生物活性物質の分布、またはポリマーマトリックスの大きさ、形状、多孔性、溶解度、および生分解性によって変化させることができる。また、インプラントを形成する際の方法が、生物活性物質の放出速度および放出期間にいくぶん影響する。例えば、微小粒子の場合、放出にかかわるインプラントの表面積がより大きく露出されるため、重量基準で比較すると、一体構造物質や流動性組成物から形成されるインプラントより速く生物活性物質を放出することができる。さらに、インプラントは予測可能な時間で生分解されるため、除去の必要性がない。例えば、ポリマーマトリックスは、生物活性物質が有効量および／または相当量マトリックスから放出された後、分解されるように処方することができる。

送達系およびその生成物であるインプラントは、所望の放出特性および／または放出期間に従って、所望の生物学的、生理的、薬理学的、および／または、治療上な効果を提供できる有効量の生物活性物質を含む。生物活性物質は、ポリマーマトリックスにおいて、許容される粘度の溶液または分散体を提供できる有効量で含まれることがさらに好ましい。

〔生物活性物質〕
本発明のインプラントは、周辺または遠方の体組織および器官に対する、生物活性物質の持続性制御送達のためのプラットフォームを提供する。生物活性物質は、ヒトを含む動物において局部的、または全身的な、生物活性または生理活性能力を持ち、インプラントのマトリックスから周辺の体組織への放出が可能なものである。

本発明によれば、生物活性物質は、少なくとも1種の求核性官能基を含む。（本開示において、「生物活性物質」（"bioactive agent"）と「求核性生物活性物質」（"nucleophilic bioactive agent"）の語は、求核性官能基を少なくとも１つ含む生物活性物質、という同一の意味を有する。）求核基は、結合に利用可能な電子対を有し、化学反応において原子核、または極性分子の陽極側を求めることを特徴とする種である。求核性官能基を含む生物活性物質には、窒素基を少なくとも１つ有する分子が含まれる。

本発明の発見によれば、生物活性物質中に求核性官能基が存在すると、生物活性物質と送達系中の熱可塑性ポリマーとの相互作用を起こすことが明らかになっている。この相互作用は、組織に対する送達系の投与前、投与中、投与後に発生する可能性があるとわかっている。より具体的には、本発明の使用に適する熱可塑性ポリマーが、遊離または塩の形態の求核性官能基を含む生物活性物質と反応し、結果熱可塑性ポリマーが変化することになると明らかになっている。ポリマーの分子量の減少と、それに伴う送達系やインプラントの粘性および／または固体性の減少といった重要な変化も発見されている。

この熱可塑性ポリマーの特性変化は、送達系の実施形態が一体構造物質であるか、微小粒子製剤であるか、流動性組成物であるかにかかわらず、送達系の存続期間全体にわたって起こることがわかっている。これら送達系の実施形態は大部分が固体または保形性のゲルという物理的特性を有するが、生物活性物質によるポリマーの分解は、これらの実施形態においても、流動性組成物におけるのと同様に発生することが明らかになっている。この固体またはゲルという送達系の実施形態では、求核性生物活性物質と熱可塑性ポリマーとが緊密に接していることがわかっている。典型的には、それらが、固溶体またはゲル溶液を形成する。また、求核性生物活性物質の濃度は、典型的に、相当のものである。結果として、固体またはゲルの実施形態においては分子移動の自由が制限されているが、求核物質と熱可塑性ポリマーとの密着、および偶発的な水の存在（たとえば大気中の水蒸気等）によって、流動性組成物における発生が確認されているのとまさしく同様の、ポリマーの分解がもたらされる。

組織内へ送達系の挿入の前後ともに、求核性生物活性物質によって生じる熱可塑性ポリマーの変化は、インプラントの特性および作用の、実質的で予測不可能な変動につながることが発見されている。そのようなインプラントは、生物活性物質の持続性制御放出を行う能力における重大で制御不可能な変化を示すことがわかっている。よって、本発明の送達系中の熱可塑性ポリマーに対する、求核性生物活性物質からの求核攻撃を制御することが重要である。この制御は、別個に後述する、求核性生物活性物質と安定化付随物を組み合わせることにより行われる。

求核性官能基を有する生物活性物質には、少なくとも1種の窒素官能基を有する生物活性物質が含まれる。窒素官能基は、一級か二級か三級のアミン基、アミジン基、イミン基、または複素環式芳香族基か複素環基、またはその他いずれかの含窒素基、またはそれらの組み合わせを含む。生物活性物質中の単数または複数のアミン官能基は、遊離塩基の形態か、単純有機モノカルボン酸または鉱酸との塩の形態をとることができる。

求核基を有し、本発明に従って用いられる生物活性物質の1種は、天然アミノ酸配列、修飾を受けた天然アミノ酸配列、（すなわち、天然の配列であって化学修飾されたもの）、合成または非天然連鎖（天然アミノ酸の連鎖だが、その配列順序が自然界には存在しないもの、非天然アミノ酸の連鎖、またはそれらの組み合わせ）、およびこれらの連鎖の断片を有するペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質である。これらペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、およびタンパク質は、生物生理および機能を、模倣、拮抗、活性化、促進、増強、遮断、始動、刺激するように、またはこれにその他の方法で変化、変異をもたらしたり影響を与えたりするように作用する。

ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、およびタンパク質のうちリジン、アルギニン、ヒスチジン、および／またはトリプトファンといったアミノ酸を含むものは、アミン官能基を有する。本発明の目的に対し特に注目されるのは、リジンを少なくとも1つ含むペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、およびタンパク質である。

多くの天然ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質が、動物において生物活性物質として作用する。これには、動物内で合成される多くのペプチドホルモンが含まれる。これら分子の多くは、単離または合成し、生物活性物質として動物に再導入することができる。さらに、ヒト患者を含む動物に投与した場合、生物活性物質として用いることのできる合成ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、およびタンパク質が多数ある。本発明による送達系は、生物活性物質として作用しうる天然、修飾天然（modified naturally occurring）、合成／非天然のペプチド、または、オリゴペプチド、ポリペプチド、およびタンパク質の断片、を提供するプラットフォームとして好適である。

アミン側鎖またはアミジン側鎖を有する好適な、天然ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質の例としては、視床下部ホルモン、例えばコルチコリベリン（corticoliberin）、フォリベリン（folliberin）、ゴナドリベリン（gonadoliberin）、ルリベリン（luliberin）、メラノリベリン（melanoliberin）、プロラクトリベリン（prolactoliberin）、プロラクトスタチン（prolactostatin）およびソマトスタチン（somatostatin）が挙げられる。脳下垂体ホルモンおよび関連ホルモン類の例としては、副腎皮質刺激ホルモン（corticotropin）、性腺刺激ホルモン（gonadotropin）、グルミトシン（glumitocin）、 脂肪刺激ホルモン（lipotropin）、オキシトシン（ocytocin）、黄体刺激ホルモン（prolactin）、甲状腺刺激ホルモン（thyrotropin）、バソプレシン（vasopressin）およびバソトシン（vasotocin）がある。他のペプチドホルモンは、ブラジキニン（キニン‐9）カルシトニン、ガストリン、グルカゴン、アンギオテンシン前駆体、セクレチン、ソマトメジン、グルカゴン様ペプチド（GLP‐1およびGLP‐2）およびパラチリン（parathyrin）[1‐34]を含む。

Ｂ細胞およびＴ細胞活性のトリガーとなるペプチドは、ブドウ膜炎、コラーゲン関節炎、アジュバント関節炎、リウマチ様関節炎、甲状腺炎、重症筋無力症、多発性硬化症および糖尿病を含む自己免疫疾患の治療に用いることができる。この種のペプチドの例は、Aulitzky, WE; Schuler, M; Peschel, C.; Huber, C.; Interleukins. Clinical pharmacology and therapeutic use. Drugs. 48（5）: 667-77, 1994 Nov.に記載されるインターロイキン、およびPeters, M.; Actions of cytokines on the immune response and viral interactions: an overview. Hepatology. 23（4）: 909-16, 1996 Apr.に記載されるサイトカインである。

エンケファリン（Enkephlin）とその類似体、作用物質、および拮抗物質はエイズ、エイズ関連症候群、および癌、痛覚修飾、ハンチントン病、パーキンソン病の治療に用いることができる。

LHRHとその類似体、作用物質、および拮抗物質は、前立腺腫瘍、および乳癌や不妊症を含む生殖生理病理の治療に用いることができる。
必須酵素（crucial enzyme）、腫瘍遺伝子および腫瘍遺伝子産物、癌抑制遺伝子および癌抑制遺伝子産物、成長因子、および対応するレセプターを標的とするペプチドおよびペプチド模倣物質は、癌の治療に用いることができる。この種のペプチドの例は、Unger, C. Current concepts of treatment in medical oncology: new anticancer drugs. Journal of Cancer Research & Clinical Oncology. 122（4）: 189-98, 1996に記載されている。

神経ペプチドＹ、および他の膵臓ポリペプチドとその類似体、作用物質、および拮抗物質は、ストレス、不安症、うつ、および関連する血管収縮作用の治療に用いることができる。

胃抑制ポリペプチド、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド、グルカゴン様ポリペプチド‐1とその類似体、作用物質、および拮抗物質を含む、グルコ‐インクレチン類（gluco-incretins）、は、２型糖尿病性高血糖症の治療に用いることができる。

心房性ナトリウム利尿因子とその類似体、作用物質、および拮抗物質は、うっ血性心不全の治療に用いることができる。
インテグリンと類似体、作用物質、および拮抗物質は、骨粗鬆症、瘢痕形成（scar formation）、骨合成、血管閉塞の抑制、腫瘍浸潤および腫瘍転移の抑制といった治療に用いることができる。

グルカゴン、グルカゴン様ペプチド1とその類似体、作用物質、および拮抗物質は、糖尿病性の心血管異常事態（diabetes cardiovascular emergencies）の治療に用いることができる。

抗血栓性ペプチド（Antithrombotic peptides）と類似体、作用物質、および拮抗物質は、心血管疾患および脳血管疾患の治療に用いることができる。この種のペプチドである、RGD、D-Phe-Pro-Arg、およびその他特定されたものの例は、Ojima I.; Chakravarty S.; Dong Q. Antithrombotic agents: from RGD to peptide mimetics. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 3（4）: 337-60, 1995に記載されている。

サイトカイン類／インターロイキン類と類似体、作用物質、および拮抗物質は、炎症性疾患、免疫反応機能不全、造血機能、菌状息肉腫、再生不良性貧血、血小板減少症および悪性黒色腫の治療に用いることができる。この種のペプチドの例は、インターロイキン類であり、Aulitzky et al.およびPaters et al.において論じられている。

エンドセリンと類似体、作用物質、および拮抗物質は、動脈性高血圧症、心筋梗塞、うっ血性心不全、動脈硬化症、ショック状態、腎機能不全、喘息および血管痙攣の治療に用いることができる。

ナトリウム利尿ホルモン（natriuretic hormones）のその類似体、作用物質、および拮抗物質は、心血管疾患および急性腎不全の治療に用いることができる。この種のペプチドの例はEspiner, E.A;. Richards, A.M.; Yandle, T.G.; Nicholls, M.G.; Natriuretic hormones. Endocrinology & Metabolism Clinics of North America. 24（3）: 481-509, 1995において特定および記載されている。

チロシンキナーゼ（tyrosine kinase）を活性化もしくは阻害するペプチド、またはTKを活性化もしくは阻害するペプチドに結合するペプチド、と類似体、作用物質、および拮抗物質は、慢性骨髄性、急性リンパ球性白血病、乳癌や卵巣癌、およびその他チロシンキナーゼ関連疾患の治療に用いることができる。この種のペプチドの例は、Smithgall, TE.; SH2 and SH3 domains: potential targets for anti-cancer drug design. Journal of Pharmacological & Toxicological Methods. 34（3）: 125-32, 1995に記載されている。

レニン阻害物質類似体、作用物質、および拮抗物質は、高血圧およびうっ血性心不全を含む心血管疾患の治療に用いることができる。この種のペプチドの例は、Rosenberg, S.H.; Renin inhibition. Cardiovascular Drugs & Therapy. 9（5）: 645-55, 1995に記載されている。

アンギオテンシン転換酵素阻害物質、類似体、作用物質、および拮抗物質は、高血圧およびうっ血性心不全を含む心血管疾患の治療に用いることができる。
チロシンホスホリラーゼ（tyrosine phosphorylases）を活性化または阻害するペプチドは、心血管疾患の治療に用いることができる。この種のペプチドの例は、Srivastava, A.K.; Protein tyrosine phosphorylation in cardiovascular system. Molecular & Cellular Biochemistry. 149-150: 87-94, 1995に記載されている。

ペプチド系抗ウイルス剤は、ウイルス性疾患の治療に用いることができる。この種のペプチドの例は、Toes, R.E.; Feltkamp, M.C.; Ressing, M.E.; Vierboom, M.P.; Blom, R.J.; Brandt, R.M ; Hartman, M.; Offringa, R.; Melief, C.J.; Kast, W.M.; Cellular immunity against DNA tumor viruses: possibilities for peptide-based vaccines and immune escape. Biochemical Society Transactions. 23（3）: 692-6, 1995に記載されている。

副腎皮質刺激ホルモン放出因子（corticotropin releasing factor）およびペプチド類似体、作用物質、拮抗物質は、CRFの高濃度に関連した疾患、すなわちアルツハイマー病、神経性食欲不振症、うつ、グルカゴン障害、関節炎、および多発性硬化症の治療に用いることができる。

血小板由来創傷治癒因子（platelet-derived wound-healing formula）（PDWHF）の作用物質、および拮抗物質であるペプチドは、手術に関するドナー組織への制約および創傷治癒の制約への対処に用いることができる。この種のペプチドの例は、Rudkin, G.H.; Miller, T.A.; Growth factors in surgery. Plastic & Reconstructive Surgery. 97（2）: 469-76, 1996に記載されている。

フィブロネクチン、フィブリノペプチド阻害物質および類似体、作用物質、拮抗物質は、転移（metastasis、すなわち酵素阻害、腫瘍細胞の遊走（migration）、浸潤および転移）の治療に用いることができる。

ケモカイン（インターロイキン8、RANTESおよび単球走化性ペプチド（monocyte chemotactic peptide）を含むサイトカインのいくつかの種類）類似体、作用物質、および拮抗物質は、関節炎、過敏症、血管形成、腎疾患、腎炎、炎症および造血機能の治療に用いることができる。

中性エンドペプチダーゼ阻害物質（neutral endopeptidase inhibitors）と類似体、作用物質、および拮抗物質は、高血圧および炎症の治療に用いることができる。この種のペプチドの例はGregoire, J.R; Sheps, S.G; Newer antihypertensive drugs. Current Opinion in Cardiology. 10（5）: 445-9, 1995に記載されている。

サブスタンスＰと類似体、作用物質、および拮抗物質は、免疫系機能不全、痛覚伝達／疼痛知覚、自律神経反射および自律神経機能の治療に用いることができる。
アルファ‐メラニン細胞刺激ホルモン（alpha-melanocyte-stimulating hormone）と類似体、作用物質、および拮抗物質は、エイズ、慢性関節リウマチ、および心筋梗塞の治療に用いることができる。

ブラジキニン（ＢＫ）と類似体、作用物質、および拮抗物質は、炎症性疾患（浮腫等）、喘息、アレルギー性反応（鼻炎等）麻酔使用、および敗血症性ショックの際の治療に用いることができる。

セクレチンは、心血管異常事態の治療に用いることができる。
GnRHと類似体、作用物質、および拮抗物質は、ホルモン依存性の胸部および前立腺腫瘍の治療に用いることができる。

ソマトスタチンと類似体、作用物質、および拮抗物質は、消化管神経内分泌腫瘍（gut neuroendocrine tumors）の腫瘍の治療に用いることができる。
ガストリン、または、ガストリン放出ペプチドと類似体、作用物質、および拮抗物質が、小細胞肺癌および他の悪性腫瘍に対する化学療法または手術における補助剤として用いるか、またはアレルギー性の呼吸器疾患、喘息、およびアレルギー性鼻炎の治療に用いることができる。

ラミニン由来の合成ペプチド類、類似体、作用物質、および拮抗物質は、腫瘍細胞成長、血管形成、再生研究、糖尿病の際の目の血管新生および虚血の治療に用いることができる。この種のペプチドの例は、Kleinman, H.K.; Weeks, B.S.; Schnaper, H.W.; Kibbey, M.C.; Yamamura, K.; Grant, D.S; The laminins: a family of basement membrane glycoproteins important in cell differentiation and tumor metastases. Vitamins & Hormones. 47:161-86, 1993に記載されている。

デフェンシン（defensins）、 コルチコスタチン（corticostatins）、 デルマセプチン（dermaseptins）、マガイニン（mangainins）、およびその他の抗生（抗菌性および抗微生物性）ペプチドと類似体、作用物質、および拮抗物質は、感染症、組織炎症および内分泌調節の治療に用いることができる。

バソプレシンと類似体、作用物質、および拮抗物質は、神経疾患、ストレスおよび尿崩症の治療に用いることができる。
オキシトシン（oxytocin）と類似体、作用物質、および拮抗物質は、神経疾患の治療、および分娩の誘発に用いることができる。

ACTH関連ペプチドと類似体、作用物質、および拮抗物質は、向神経薬、神経保護薬、および、脱髄性末梢神経疾患薬として用いることができる。
アミロイド‐ベータペプチドと類似体、作用物質、および拮抗物質は、アルツハイマー病の治療に用いることができる。

上皮成長因子、受容体、および類似体、作用物質、拮抗物質は、壊死性小腸大腸炎、ゾリンジャー‐エリソン症候群、胃潰瘍、大腸炎および先天性微絨毛委縮症（congenital microvillus atrophycarcinomas）の治療に用いることができる。

白血球接着分子とそのリガンド、および類似体、作用物質、拮抗物質は、動脈硬化症、炎症の治療に用いることができる。この種のペプチドの例は、Barker, J.N.; Adhesion molecules in cutaneous inflammation. Ciba Foundation Symposium. 189:91-101に記載されている。

主要組織適合遺伝子複合体（MHC）結合ペプチドと類似体、作用物質、および拮抗物質は、自己免疫疾患、免疫機能障害性疾患、免疫調節疾患の治療とともに、対応する療法にも用いることができる。この種のペプチドの例は、Appella, E.; Padlan, E.A.; Hunt, D.F; Analysis of the structure of naturally processed peptides bound by class I and class II major histocompatibility complex molecules. EXS. 73: 105-19, 1995に記載されている。

副腎皮質刺激ホルモン放出因子は、神経疾患の治療に用いることができる。
ニューロトロフィン（脳由来の神経栄養因子（BDNF）神経成長因子およびニューロトロフィン3を含む）と類似体、作用物質、および拮抗物質は、神経疾患の治療に用いることができる。

細胞障害性T細胞活性化ペプチドは、感染症および癌の治療に用いることができる。この種のペプチドの例は、Chesnut R.W.; Sette, A.; Celis, E.; Wentworth, P.; Kubo, R.T.; Alexander, J.; Ishioka, G.; Vitiello, A.; Grey, H.M; Design and testing of peptide-based cytotoxic T-cell-mediated immunotherapeutics to treat infectious diseases and cancer. Pharmaceutical Biotechnology. 6:847-74, 1995に記載されている。

HIV‐1およびHTLV‐Iレトロウイルス感染症を予防するペプチド免疫原は、エイズの治療に用いることができる。この種のペプチドの例は、Hart, M.K.; Palker, T.J.; Haynes, BF; Design of experimental synthetic peptide immunogens for prevention of HIV-1 and HTLV-I retroviral infections. Pharmaceutical Biotechnology. 6:821-45, 1995に記載されている。

ガラニンと類似体、作用物質、および拮抗物質は、アルツハイマー病、うつ、摂食障害、慢性疼痛の治療、虚血性障害の予防、および成長ホルモン調節に用いることができる。
タキキニン（ニューロキニンAおよびニューロキニンB）と類似体、作用物質、および拮抗物質は、痛覚伝達／疼痛知覚、自律神経反射および自律神経機能の治療に用いることができる。

RGDを含むペプチドは、細胞接着、抗血栓、および急性腎不全に関係する様々な疾患の治療に用いることができる。
骨形成促進ペプチド（osteogenic growth peptide）と類似体、作用物質、および拮抗物質は、全身性骨量減少の治療として用いることができる。この種のペプチドの例は、Bab IA. Regulatory role of osteogenic growth peptide in proliferation, osteogenesis, and hemopoiesis. Clinical Orthopaedics & Related Research. （313）: 64-8, 1995に記載されている。

副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン関連ペプチドと類似体、作用物質、および拮抗物質は、カルシウムホメオスタシスに影響を及ぼす疾患（高カルシウム血症）骨代謝、血管疾患、および動脈硬化症の治療に用いることができる。

カリジンと類似体、作用物質、および拮抗物質は、組織損傷、またはCNSの病的状態を示す信号としての炎症および疼痛の治療に用いることができる。
Ｔ細胞受容体ペプチドワクチンと類似体、作用物質、および拮抗物質は、免疫療法において使われることができる。この種のペプチドの例は、Brostoff, SW; T cell receptor peptide vaccines as immunotherapy. Agents & Actions - Supplements. 47:53-8, 1995に記載されている。

血小板由来成長因子（PDGF）と類似体、作用物質、および拮抗物質は、非新生物性高増殖性疾患、手術に関するドナー組織への制約および創傷治癒の制約への対処に用いることができる。

アミリン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）とその類似体、作用物質、および拮抗物質は、インスリン依存性糖尿病の治療に用いることができる。
血管作用性腸管ポリペプチド（vasoactive intestinal polypeptide）と類似体、作用物質、および拮抗物質は、アレルギー性呼吸器疾患、喘息やアレルギー性鼻炎、および生殖機能に対する神経調節の治療に用いることができる。

成長ホルモン放出ホルモンと類似体、作用物質、および拮抗物質は、成長ホルモン欠乏症および免疫調節の治療に用いることができる。
HIVプロテアーゼ阻害ペプチドは、エイズの治療に用いることができる。この種のペプチドの例は、Bugelski, P.J.; Kirsh, R.; Hart, T.K; HIV protease inhibitors: effects on viral maturation and physiologic function in macrophages. Journal of Leukocyte Biology. 56（3）: 374-80, 1994に記載されている。

サイモポイエチン活性断片ペプチド（tymopoietin active fragment peptides）と類似体、作用物質、および拮抗物質は、慢性関節リウマチおよびウイルス感染症の治療に用いることができる。

セクロピン（cecropins）と類似体、作用物質、および拮抗物質は、抗菌剤として用いることができる。
甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（thyroid releasing hormone）と類似体、作用物質、および拮抗物質は、脊髄損傷およびショック状態の治療に用いることができる。

エリスロポエチン（erythropoietin）と類似体、作用物質、および拮抗物質は、貧血症の治療に用いることができる。
線維芽細胞成長因子（FGF）、受容体および類似体、作用物質、および拮抗物質は、骨形成の刺激として用いるとともに、カポジ肉腫、ニューロン再生、前立腺肥大、腫瘍成長阻止および血管形成に対する処置薬として用いることができる。

幹細胞因子と類似体、作用物質、および拮抗物質は、貧血症の治療に用いることができる。
GP120、GP160、CD4断片ペプチドとその類似体、作用物質、および拮抗物質は、エイズの治療に用いることができる。

インスリン様成長因子、受容体と類似体、作用物質、および拮抗物質は、乳癌およびその他の癌、インスリン非依存性糖尿病、細胞増殖、アポトーシス、造血、エイズ、成長障害、骨粗鬆症およびインスリン抵抗性の治療に用いることができる。

コロニー形成刺激因子（顆粒球・マクロファージコロニー形成刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor）、顆粒球コロニー形成刺激因子（granulocyte colony stimulating factor）およびマクロファージコロニー形成刺激因子（macrophage colony-stimulating factor））と類似体、作用物質、および拮抗物質は、貧血症の治療に用いることができる
Kentsinと類似体、作用物質、および拮抗物質は、免疫調節に用いることができる。

リンパ球活性化ペプチドと類似体、作用物質、および拮抗物質は、免疫調節に用いることができる。この種のペプチドの例は、Loleit, M.; Deres, K.; Wiesmuller, K.H.; Jung, G.; Eckert, M.; Bessler, W.G; Biological activity of the Escherichia coli lipoprotein: detection of novel lymphocyte activating peptide segments of the molecule and their conformational characterization. Biological Chemistry Hoppe-Seyler. 375（6）: 407-12, 1994 Junに記載されている。

タフトシンと類似体、作用物質、および拮抗物質は、免疫調節に用いることができる。
黄体刺激ホルモンと類似体、作用物質、および拮抗物質は、リウマチ性疾患、全身性エリテマートーデス、高プロラクチン血症の治療に用いることができる。

アンギオテンシンIIおよび受容体（類）と類似体、作用物質、および拮抗物質は、高血圧、血液動態の調節、神経疾患、糖尿病性腎障害、大動脈炎（aortoarterities）に誘発される腎血管性高血圧症（RVH）、高アルドステロン症、重金属の心血管系への影響、糖尿病、および甲状腺機能不全の治療に用いることができる。

ダイノルフィンと類似体、作用物質、および拮抗物質は、神経疾患、疼痛管理、痛覚過敏、脊髄損傷、およびてんかんの治療に用いることができる。
カルシトニンとその類似体、作用物質、および拮抗物質は、神経疾患、免疫系機能不全、カルシウムホメオスタシスおよび骨粗鬆症の治療に用いることができる。

脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（pituitary adenylate cyclase activating polypeptide）は、成長、シグナル伝達における血管作用に関与しうるが、疾患に対する正確な作用はまだ断定されていない。

コレシストキニン（cholecystokinin）と類似体、作用物質、および拮抗物質は、摂食障害、パニック障害、およびオピオイド抵抗性の治療に用いることができる。
ペプスタチンと類似体、作用物質、および拮抗物質は、ペプシン阻害薬およびＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（エイズ）として用いることができる。

ベスタチンと類似体、作用物質、および拮抗物質は、筋ジストロフィー、抗癌、抗白血病、免疫反応調節、および急性非リンパ球性白血病の治療に用いることができる。
ロイペプチンと類似体、作用物質、および拮抗物質は、プロテアーゼ阻害薬として用いることができるが、疾患に対する正確な作用はまだ断定されていない。

黄体形成ホルモンおよびその放出ホルモンとの類似体、作用物質、および拮抗物質は、不妊性男性用避妊薬として用いることができる。
ニューロテンシンと類似体、作用物質、および拮抗物質は、抗精神病薬および鎮痛薬として用いることができる。

モチリンと類似体、作用物質、および拮抗物質は、胃内容排出制御に用いることができる。
インスリンと類似体、作用物質、および拮抗物質は、糖尿病の治療に用いることができる。

トランスフォーミング成長因子（TGF）と類似体、作用物質、および拮抗物質は、細胞増殖および分化、癌治療、免疫調節、手術に関するドナー組織への制約および創傷治癒の制約への対処に用いることができる。

骨形成蛋白質（BMPs）と類似体、作用物質、および拮抗物質は、手術に関するドナー組織への制約および創傷治癒の制約への対処に用いることができる。
ボンベシンと類似体、作用物質、および拮抗物質は、腫瘍細胞増殖予防、摂食調節、および神経内分泌機能調節に用いることができる。

グルカゴン、 egradati様ペプチド1およびその類似体）作用物質、および、拮抗物質は、糖尿病における心血管異常事態の治療に用いることができる。
パンクレアスタチン（pancreastatin）、クロモグラニン（chromogranins）A、B、Cと類似体、作用物質、および拮抗物質−インスリン分泌、膵外分泌、胃酸分泌の抑制関連の状態および egradati分泌の刺激。

エンドルフィンと類似体、作用物質、および拮抗物質は、神経疾患の治療、疼痛緩和、オピオイド乱用の処置、肥満、および糖尿病の治療に用いることができる。この種のペプチドの例は、Dalayeun, J.F.; Nores, J.M.; Bergal, S.; Physiology of beta-endorphins. A close-up view and a review of the literature. Biomedicine & Pharmacotherapy. 47（8）: 311-20, 1993において特定および記載されている。

副腎におけるペプチドE、アルファカゼイン断片（alpha casein fragment）、ベータカソモルフィン（beta casomorphin）、デルモルフィン（dermorphin）、キョートルフィン（kyotorphin）、metophamideニューロペプチドＦＦ（NPFF）、メラニン細胞抑制因子（melanocyte inhibiting factor）、およびそれらの類似体、作用物質、拮抗物質を含むがこれらに限定されない様々なオピオイドペプチドは、神経疾患の治療、疼痛軽減とともにオピオイド乱用の治療にも用いることができる。

バソトシンと類似体、作用物質、拮抗物質は、今後特定される臨床用途に用いることができる。
蛋白質キナーゼCと阻害物質や類似体、作用物質や拮抗物質は、癌、アポトーシス、平滑筋機能およびアルツハイマー病の治療に用いることができる。この種のペプチドの例は、Philip, P.A.; Harris, A.L; Potential for protein kinase C inhibitors in cancer therapy. Cancer Treatment & Research. 78:3-27, 1995にて特定および記載されている。

アミロイド（amyloid）、アミロイド繊維素（amyloid fibrin）、断片や類似体、作用物質や拮抗物質は、神経変性疾患および糖尿病の治療に用いることができる。
カルパイン（calpain）およびその他のカルモジュリン阻害蛋白質（calmodulin-inhibitory proteins）とその類似体、作用物質、および拮抗物質は、神経変性障害、脳虚血、白内障、心筋虚血、筋ジストロフィーおよび血小板凝集の治療に用いることができる。

カリブドトキシン（charybdotoxin）、アパミン（Apamin）とその類似体、作用物質、および拮抗物質は、神経変性疾患、疼痛、および脳虚血の治療に用いることができる。
ホスホリパーゼA２および受容体阻害／活性化ペプチドとその類似体、作用物質、拮抗物質は、急性膵炎、膵臓癌、腹部外傷、および炎症（例えば敗血症、感染症、急性膵炎、あらゆる形態の関節炎、癌、妊娠合併症、および手術後の状態）を治療に用いることができる。

カリウムチャネル活性化／阻害蛋白質とその類似体、作用物質、および拮抗物質は、様々な疾患の治療に用いることができる。この種のペプチドの例は、Edwards, G.; Weston, A.H; Pharmacology of the potassium channel openers. Cardiovascular Drugs & Therapy. 9 Suppl 2:185-93, 1995 Marに記載されている。

IgG活性物質、阻害物質とその類似体、作用物質、および拮抗物質は、自己免疫疾患および免疫機能不全の治療に用いることができる。この種のペプチドの例は、Mouthon, L.; Kaveri, S.V.; Spalter, S.H.; Lacroix-Desmazes, S.; Lefranc, C.; Desai, R.; Kazatchkine, M.D; Mechanisms of action of intravenous immune globulin in immune-mediated diseases. Clinical & Experimental Immunology. 104 Suppl 1:3-9, 1996に記載されている。

エンドトキシンと阻害薬、類似体、作用物質、および拮抗物質は、心拍出量減少、全身低血圧、組織への血流量およびO₂供給減少、強度の肺血管狭窄および高血圧、気管支収縮、透過性増加、肺水腫、換気血流比の不均衡、低酸素血症、および血液濃縮に対して用いることができる。この種のペプチドの例は、Burrell, R; Human responses to bacterial endotoxin. Circulatory Shock. 43（3）: 137-53, 1994 Julにて特定および解説されている。

細胞および組織の成長と残存を促進したり、細胞機能を増大する機能を持つ物質、またはその代謝前駆体もまた、有用な生物活性物質であり、例えば、神経成長促進物質（ガングリオシドや神経成長因子等）；硬組織または軟組織成長促進物質（例えばフィブロネクチン（FN）、ヒト成長ホルモン（HGH）、コロニー刺激因子、骨形成蛋白質、血小板由来成長因子（PDGP）、インスリン様成長因子 （IGF-I, IGF-II）、トランスフォーミング成長因子アルファ （TGF-I）、トランスフォーミング成長因子ベータ（TGF-J）、表皮成長因子（EGF）、線維芽細胞成長因子（FGF）、またはインターロイキン -1 （IL-1））；骨誘導物質または骨成長促進物質（例えば骨粉（bone chips）または脱灰凍結乾燥骨材料（demineralized freeze-dried bone material））；抗新生物物質（例えばメトトレキサート（methotrexate）、5-フルオロウラシル（fluorouracil）、フロクスウリジン（floxuridine）、アドリアマイシン（adriamycin）、 ビンブラスチン（vinblastine）、 シスプラチン（cisplatin）、毒素と抱合される腫瘍特異抗体（tumor-specific antibodies）、または腫瘍壊死因子（TNF））がある。

他の有用な物質として、プロゲステロン、テストステロンおよび卵胞刺激ホルモン（FSH）（受胎調節、生殖能力強化）等のホルモン、インスリンまたはソマトトロピン（somatotrophins）；抗ヒスタミン物質（ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）やクロルフェニラミン（chlorphencramine）等）；心血管作用薬（ジギタリス、ニトログリセリン、パパベリンやストレプトキナーゼ等）；潰よう治療薬（塩酸シメチジン（cimetidine hydrochloride）やヨウ化イソプロパミド（isopropamide iodine）等）；気管支拡張薬（例えば、硫酸メタプロテレノール （metaproterenal sulfate）やアミノフィリン（aminophylline）等）；血管拡張薬（テオフィリン（theophylline）、ナイアシン（niacin）やミノキシジル（minoxidil）等）；中枢神経系作用薬（精神安定剤、b-アドレナリン遮断薬やドーパミン等）；精神病薬（リスペリドン、オランザピン等）；麻薬拮抗物質（ナルトレキソン（naltrexone）、ナロキソン（naloxone）やブプレノルフィン（buprenorphine）等）がある。

ペプチドおよび蛋白質ホルモンの類似体は、天然ペプチドより長く作用するよう、またはより高い活性を備えるよう、合成してもよい。本発明の組成物は、そのような合成の類似体用の制御放出送達系として好適である。例として、GLP（グルカゴン様ペプチド）の類似体であるエキセンディン（Exendin）‐３およびエキセンディン-４がある。

求核基を有する生物活性物質のもう一つの種類として、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチドと、対応するヌクレオシドおよび核酸がある。これらの分子は、抗ウイルス物質、抗菌物質、抗癌物質、アンチセンス物質、pcrプローブとしての生物活性機能を有する。例として、AZT、アミノウラシル（aminouracil）、カルボビル（carbovir）、アシクロビル（acyclovir）、バラシクロビルメトトレキサート（valacyclovir methotrexate）、プリンおよびピリミジンヌクレオシド、例えばL-デオキシヌクレオシド（天然型はD-デオキシヌクレオシド）、そのプロドラッグ誘導体、b-L-2’デオキシチミジン（LdT）およびb-L-2’-デオキシチミジン（LdC）があり、PCT特許出願WO00/09531およびWO 01/96353に記載されている。

求核基を有する小分子としての生物活性物質は、蛋白同化剤、制酸剤、抗喘息薬、抗コレステロールおよび抗脂質薬、抗血液凝固薬、抗痙攣薬、止瀉薬、鎮吐薬、抗菌薬および抗微生物薬を含む抗感染症薬、、抗炎症薬、抗躁薬、代謝拮抗薬、制吐薬、抗新生物薬、抗肥満薬、解熱および鎮痛薬、鎮痙薬、抗血栓薬、鎮咳薬、抗尿酸血症薬、抗狭心症薬、抗ヒスタミン剤、食欲抑制剤、生物製剤、脳血管拡張薬、冠動脈拡張薬、気管支拡張薬、細胞毒性薬、鬱血除去薬、利尿薬、診断用薬、造血剤、去痰薬、胃腸鎮静薬、血糖上昇薬、催眠薬、血糖降下薬、免疫調節剤、イオン交換樹脂、緩下薬、ミネラル補助剤、粘液溶解薬、神経筋薬、末梢血管拡張薬、向精神薬、鎮静薬、興奮薬、甲状腺用剤および抗甲状腺剤、組織成長剤、子宮弛緩薬、ビタミン類や抗原性物質を含む。

これらの生物活性物質には、アンドロゲン阻害薬、アミノ多糖類、成長因子、ホルモン類、血管形成阻害因子、デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、塩酸クロフェジアノール（chlophedianol hydrochloride）、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸フェニンダミン（phenindamine tartrate）、マレイン酸ピリラミン、コハク酸ドキシラミン、クエン酸フェニルトロキサミン、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリン、エフェドリン、リン酸コデイン、硫酸コデイン（モルヒネ）、ミネラル補給剤、コレスチラミン、N-アセチルプロカインアミド、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、グアイフェネシン、ペプチド、ポリペプチド、蛋白質、アミノ酸、ホルモン類、インターフェロン、サイトカイン、および求核基を有するワクチンも含まれる。

また、ペプチド製剤、蛋白質製剤、神経鈍麻物質、抗原、抗感染症薬（例えば抗生物質、抗微生物薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗寄生虫薬、抗真菌薬、およびそれらの組み合わせ）、抗アレルギー物質、アンドロゲンステロイド、鬱血除去薬、催眠薬、ステロイド性抗炎症薬、抗コリン作用薬、交感神経作用薬、鎮静薬、縮瞳薬、精神賦活薬、精神安定剤、ワクチン、エストロゲン、黄体ホルモン薬、体液用薬、プロスタグランジン、鎮痛薬、抗痙攣薬、抗マラリア薬、抗ヒスタミン剤、心臓作用薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗パーキンソン病薬、降圧薬、β-アドレナリン阻害薬、栄養剤、およびベンゾフェナントリジンアルカロイド（benzophenanthridine alkaloids）も含まれる。薬剤は、更に興奮薬、鎮静薬、催眠薬、鎮痛薬、鎮痙薬等として作用できる物質であってもよい。

有用な生物活性物質の例には、動物の全身において、または、欠陥部位において局所的に、感染症を予防できる物質、例えば抗炎症薬（ヒドロコルチゾンやプレドニゾン等）；抗菌物質（ペニシリン、セファロスポリン、バシトラシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ゲンタマイシン、キノリン、ネオマイシン、クリンダマイシン、カナマイシンやメトロニダゾール等）；抗寄生虫薬（キナクリン、クロロキンやビダラビン等）；抗真菌薬（ナイスタチン等）；抗ウイルス薬（アシクロビル、リバリビンやインターフェロン等）；鎮痛薬（アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、フルルビプロフェンやモルヒネ等）；局部麻酔薬（コカイン、リドカイン、ブピバカイン、およびベンゾカイン等）；肝炎（hepititis）、インフルエンザ、はしか、風疹、破傷風、ポリオおよび狂犬病に対して抗体を活性化するための免疫原（ワクチン）；ペプチド（酢酸ロイプロリド（LH-RH作用物質）、ナファレリン（nafarelin）やガニレリックス（ganirelix）等）が含まれる。

求核基を含む生物活性物質には、その他に、精神病薬（ジプラシドン（ziprasidone）、リスペリドン（resperadone）およびオランザピン（olanzepine））；片頭痛治療薬（スマトリプタンおよびジヒドロエルゴタミン等）；鎮痛薬（モルヒネ、オキシモルフォン、ブピバカイン（bupivicaine）スフェンタニル、およびフェンタニール等）；麻薬拮抗物質（ナロキソンおよびナルトレキソン等）；抗新生物薬（ドキソルビシンおよびミトマイシン（mitocycin）等）；抗微生物薬（ドキシサイクリン（doxicyclin）、アミカシン、ストレプトマイシン、およびシプロフロキサシン等）が含まれる。

本発明の好ましい実施形態において、求核性官能基を含む生物活性物質は、オクトレオチドまたは酢酸オクトレオチドである。オクトレオチド、またはその塩であるオクトレオチド酢酸塩は、天然ホルモンであるソマトスタチンの合成類似体で、同様だがより長時間にわたる薬理効果を有する。これは環状のオクタペプチドであって、化学的にL-システインアミド=D-フェニルアラニル-L-システイニル-L-フェニルアラニル-D-トリプトフィル-L-リジル-L-スレオニル-N-[2-ヒドロキシ-1- （ヒドロキシメチル）プロピル]-, 環状 （2->7）-ジスルフィド; [R-（R*,R*）]として知られる。好ましくは、送達系におけるオクトレオチドまたは酢酸オクトレオチドの濃度は、送達系全体の重量に対し約1%から約25%、より好ましくは、濃度は送達系重量に対し約5%から約15%である。インプラントに内包され送達される量として表して、オクトレオチドの投与量は、約1mgから約100mg、より好ましくは、約5mgから約50mgである。

本発明のもう一つの好ましい実施形態は、GHRP‐1（成長ホルモン放出ペプチド）を含む送達系である。GHRP‐1は、リジン1つおよびトリプトファンを1つ含み、７個のアミノ酸からなるペプチドである。好ましい実施形態において、送達系中のGHRP‐1の濃度は、約50mg/mlから約150mg/mlである。好ましくは、少なくとも30日の期間にわたる制御放出に伴いにヒト被験者に対してGHRP‐1が投与される量は、約25mgから約150mg、より好ましくは、投与量は約50mgから約100mgである。

送達系の成分中での生物活性物質の溶解度は、様々なものとすることができる。生物活性物質は、均質な送達系を提供するために、成分中で完全に可溶としてもよい。あるいは、送達系と懸濁液または分散体を形成するために、生物活性物質が送達系の成分に不溶であってもよい。さらに、生物活性物質を送達系の成分中に可溶とし、生物活性物質が送達系内で飽和状態となり、未溶解の生物活性物質が懸濁液または分散体に含まれるような生物活性物質の量を以って、送達系を処方してもよい。

〔安定化付随物〕
本発明の送達系は、生物活性物質と結合または相互作用し、熱可塑性ポリマーの性能を安定化する、安定化付随物を含む。送達系中の他の成分へ安定化付随物を追加すれば、混合した際に、生体組織に挿入するにあたって物理的に一定で、制御可能な送達系を提供するのに十分な安定性を実際に備える送達系を生成できる。安定化付随物を含むと、組織へ挿入した際、生物活性物質の持続性制御放出のための、一定で制御可能なインプラントが形成される。より詳しくは、安定化付随物は、少なくともある程度、熱可塑性ポリマーと求核性官能基を有する生物活性物質との相互作用を減少させる働きをする。

安定化添加物を含むことの効果は、送達系を調合した後の、ポリマー平均分子量の安定性を以って評価することができる。安定化添加物の影響下では、送達系のポリマー平均分子量の減少が、安定化添加物を含まない同様の系のものよりかなり抑えられる可能性がある。例えば、安定化添加物を含まない場合、流動性組成物は、10から20時間の期間にわたって最高50パーセントのポリマー平均分子量の減少を示すことがある。安定化添加物を含むと、流動性組成物の示すポリマー平均分子量の減少が、5から10日の期間にわたって15パーセント以下となる可能性がある。他の実施形態では、ポリマー平均分子量の最終的な減少量は安定化添加物を含む流動性組成物、含まない流動性組成物において同じかもしれないが、安定化添加物を含まない流動性組成物ではそのポリマー平均分子量の減少が1日から2日の期間にわたって起こるのに対し、安定化添加物を含む流動性では、同じポリマー平均分子量の減少が2週間から3週間の期間にわたって起こる可能性がある。

この効果は、組織へ埋入されたインプラントからの、生物活性物質の初期バーストの減少を以って評価することもできる。さらに、安定化付随物を含むことによる有益な効果は、組織へ埋入されたインプラントからの、生物活性物質の持続的期間にわたる制御放出を以って評価することもできる。

本発明の組成物に適する安定化付随物は、有機カルボン酸、リン酸、およびスルホン酸を含む。これらの有機酸は、生物活性物質と一塩基酸の安定化付随物との複合物が沈殿を形成するよう、約6炭素原子分より長い鎖長を有する多塩基酸および一塩基酸を含む。驚くべきことに、長さが6炭素原子分未満の一塩基酸は、求核性生物活性物質の存在下において、熱可塑性ポリマーの分解を防止する作用を持たない。この非作用の一塩基酸の例は酢酸、酪酸および乳酸である。

好適な有機カルボン酸は、炭素数約6から100のモノカルボン酸と、さらに炭素数約2から100のジカルボン酸、トリカルボン酸、テトラカルボン酸およびペンタカルボン酸を含むが、これらに限定されるものではない。これらのカルボン酸は飽和、不飽和、芳香族（アリールまたはアリールアルキル）で、炭素構造は直鎖または分岐であってよく；水素または酸素基のみで置換されるか、またはハロ基、ニトロ基等によって、任意に置換される。具体例としては、アジピン酸、ビオチン、ブチルオクタン酸（butyloctanoic acid）、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、グルタル酸、クエン酸、エデト酸、イタコン酸、フマル酸、グルカル酸（glucaric acid）、リンゴ酸、マロン酸、マレイン酸、セバシン酸、シュウ酸、酒石酸、ウンデカン酸、ウンデシレン酸、ピメリン酸、コハク酸、オクタデカン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、イソステアリン酸、1,8-ナフタレンジカルボン酸、フタル酸、および同様のモノカルボン酸またはポリカルボン酸があるが、これらに限られるものではない。好適な有機カルボン酸は、単独でも組み合わせでも用いることができる。本発明に従って使用されるモノカルボン酸は、生物活性物質との沈殿物を形成する。

好適な有機リン酸は、炭素数約6から100の一リン酸と、さらに炭素数約2から100の二リン酸、三リン酸、四リン酸および五リン酸を含むが、これらに限定されるものではない。これらのリン酸は飽和、不飽和、芳香族で、炭素鎖構造は直鎖または分岐であってよく；水素または酸素基のみで置換されるか、またはハロ基、ニトロ基等によって、任意に置換される。また、少なくとも1つの酸性リン酸基を有する部分リン酸エステルも含まれる。エステル化する基は、炭素数1から10のアルキル基、炭素数6から18のアリール基、および炭素数7から26のアリールアルキル基を含む。本発明に従って使用される一リン酸は、生物活性物質との沈殿物を形成する。

好適な有機スルホン酸は、炭素数約6から100のモノスルホン酸と、さらに炭素数約2から100のジスルホン酸、トリスルホン酸、テトラスルホン酸およびペンタスルホン酸を含むが、これらに限定されるものではない。これらのスルホン酸は飽和、不飽和、芳香族であってよく、炭素鎖構造は直鎖または分岐であってよく；水素または酸素基のみで置換されるか、またはハロ基、ニトロ基等によって、任意に置換される。また、少なくとも1つの酸性スルホン酸基を有する部分スルホン酸エステルも含まれる。エステル化する基は、炭素数1から10のアルキル基、炭素数6から18のアリール基、および炭素数7から26のアリールアルキル基を含む。本発明に従って使用されるモノスルホン酸は、生物活性物質との沈殿物を形成する。

本発明の一実施形態において、安定化付随物は、有機多塩基酸である。この多塩基有機酸は、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、セバシン酸およびエデト酸から選択される。

送達系中の安定化付随物の濃度は、含まれる生物活性物質の量に対して算定することができる。好ましくは、安定化付随物と生物活性物質の比率は、モル比にして、約0.1:1から約10：1である。さらに好ましくは、安定化付随物と生物活性物質の比率は、モル比にして、約0.5:1から約2:1である。

本発明の一実施形態において、安定化付随物は、多塩基カルボン酸である。好ましい安定化付随物は、クエン酸、イタコン酸、アスコルビン酸、マロン酸およびコハク酸である。特に好ましい安定化付随物は、クエン酸である。送達系中のクエン酸の濃度は、好ましくは、送達系の重量に対し約0.5%から約15%、より好ましくは、送達系の重量に対し約1%から約10%である。あるいは、送達系中のクエン酸の濃度は、生物活性物質の量に対して、モル比によって決定することもできる。好ましくは、送達系におけるクエン酸の量は、送達系中の生物活性物質の量に対し、モル比にして約0.1:1から約10:1、より好ましくは、モル比にして約0.5:1から約2:1とすることができる。最も好ましくは、生物活性物質に対するクエン酸のモル比は、約1:1である。

安定化付随物は、送達系の他の成分への添加に先立ち最初に生物活性物質と組み合わせることにより、送達系に含めることができる。送達系を調製する好ましい方法は、送達系の他の成分との組み合わせるに先立って、安定化付随物と生物活性物質の分子間相互作用を確実とできる条件下で、まずこれらを結合させるものである。好ましい方法は、生物活性物質を適切な溶媒中に溶解させ、それから生物活性物質と相互作用させるため、または複合体を形成させるために安定化付随物を加えた後、蒸発、沈澱、またはその他の方法で溶媒を取り除くものである。

本発明の一実施形態において、安定化付随物は、水に大量には溶けない有機カルボン酸である。この例は、長鎖脂肪酸、例えばピメリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリン酸、パモン酸（pamoic acid）、イソステアリン酸、パルミチン酸、等を含む。このような脂肪酸が生物活性物質の水溶液に加えられると、脂肪酸が生物活性物質と結合し、生物活性物質の水溶性塩を生成することができる。沈澱した塩は、濾過や凍結乾燥等、適切な方法により水溶液から分離できる。結果として得られる生物活性物質‐安定化付随物の混合物は、生物活性物質の安定な形態として、制御放出インプラント用に調製することができるものである。混合物は、投与およびインプラント形成に際し安定しており一定な（stable and consistent）送達系を形成するため、送達系の他の成分と組み合わせてもよい。本発明の一実施形態において、安定化付随物は、オレイン酸およびパモン酸（palmoic acid）のような脂肪酸であり、生物活性物質は酢酸オクトレオチドまたはGHRP-1である。

〔生体適合性の生分解性熱可塑性ポリマー〕
送達系は、水媒体中で実質的に不溶である、生体適合性を有し生分解性の熱可塑性ポリマーを含む。本発明に従って使用される、生体適合性を有し生分解性の熱可塑性ポリマーは、ポリマー鎖を形成する様々なモノマー、または連結基によって結合されたモノマー単位で構成されうる。これらには、ポリマー鎖を有するポリマー、またはエステル基、無水物基、および炭酸基のような連結基を有するポリマー主鎖が含まれる。これらのポリマーは、通常、反応基を含んだ出発モノマーの反応によって、上述のような主鎖の官能基が形成されることによりもたらされる。例えば、ジオール類およびジカルボン酸類；ヒドロキシカルボン酸類；またはヒドロキシカルボン酸類のラクトン二量体および三量体；つまりヒドロキシカルボン酸の環状二量体およびヒドロキシカルボン酸の環状三量体、はエステル連結基を有するポリエステル類を形成する。本発明の分岐熱可塑性ポリマー類は、ポリマー類およびそれらの分解産物が生体適合性を有するという条件で、本発明に従って上記の官能基を有するあらゆる脂肪族、芳香族、またはアリールアルキル出発モノマーを用いて形成することができる。熱可塑性ポリマーを形成する際用いられるモノマーあるいはモノマー群は、1種類でも複数種でもよい。結果として生成される熱可塑性ポリマーは、1種のモノマー、もしくはジオールと二塩基酸を使用した場合は1組のモノマー、から形成されるホモポリマー、または、それぞれ1種類、2種類、3種類、もしくは1連のモノマー群からなるコポリマー、ターポリマー、マルチポリマーとなる。このような出発モノマーの生体適合性の詳細は、当技術分野において周知である。

通常、本発明の送達系における生分解性の、生体適合性を有する熱可塑性ポリマーは、線状ポリマーか、分岐もしくは星型ポリマーか、線状ポリマーと分岐および／または星型ポリマーとの混合物であってよい。本発明で用いる線状熱可塑性ポリマーは、官能基を2つ有するモノマー単位から構成されるので、ポリマー鎖は分岐点をもたない。本発明で用いる分岐または星型熱可塑性ポリマーは、少なくとも3つ、または多数の官能基を有する。この多官能基という特徴のため、生成されるポリマー鎖は少なくともいくらか分岐している。

本発明において有用な熱可塑性ポリマーは、水媒体および体液中で実質的に不溶、好ましくは本質的に、この溶媒および体液中で完全に不溶である。これらはまた、様々な割合で完全に可溶というものから水中で完全に不溶というものまで、異なる水溶性を有する有機溶媒中に、溶解または分散することができる。これらはまた、生体適合性を有する。

本発明において有用な熱可塑性ポリマーの平均分子量は、約1キロダルトン（kD）から約1,000kD 、好ましくは約2kDから約500kD、より好ましくは約5kDから約200kD、最も好ましくは約5kDから約100kDという範囲をとることができる。分子量は、固有粘度（“I.V.”と略し、単位はデシリットル／グラム）によっても表すことができる。通常、熱可塑性ポリマーの固有粘度は、その分子量および分解時間の基準である（例えば、高い固有粘度を有する熱可塑性ポリマーの分子量はより大きく、分解時間はより長い）。好ましくは、熱可塑性ポリマーの分子量は、固有粘度で表して、約0.05dL/gから約2.0dL/g（クロロホルム中で測定）、より好ましくは、約0.10dL/gから約1.5dL/gである。

本発明における一体構造物質または微小粒子の実施形態において用いられる際、熱可塑性ポリマーは、固体または保形性のゲルという物理状態を呈する。これらの実施形態は、患者の手指で抓んでも撓曲または屈曲しないような剛性のものでもよいし、患者の手指で抓むことにより（つまり、少しの力で）本来の形状から圧縮したり撓曲させたりできるような、柔軟性、屈曲性を持つのものであってもよい。これらの実施形態において、熱可塑性ポリマーは、単一固体やゲルに一体性を与え、インプラントの挿入に際して生物活性物質の制御放出を可能とするための、マトリックスとして機能する。

本発明の流動性組成物の実施形態において用いられる際、熱可塑性ポリマーは、有機溶媒との組み合わせで、熱可塑性ポリマーの分子量と濃度に応じ、流動性組成物に水のような低粘度から、ペーストのような高粘度まで異なる粘度を持たせる。典型的に、ポリマー組成物は、約10重量%から約80重量%、より好ましくは、約30重量%から約60重量%の熱可塑性ポリマーを含む。

本発明の好ましい一例において、送達系は、熱可塑性ポリマーとして、ポリ(ラクチド‐co‐グリコリド)ポリマー（PLG）を含む。この熱可塑性ポリマーのラクチド対グリコリド比は50/50から85/15である。この熱可塑性ポリマーの固有粘度は、約0.1dL/gから約0.4dL/gである。好ましくは、このPLGポリマーの濃度は、送達系の重量に対し約10%から約60%である。

送達系は任意で、非ポリマー物質と、いくらかの熱可塑性ポリマーとの組み合わせを含んでもよい。非ポリマー物質と熱可塑性ポリマーの組み合わせは、より整合した固体インプラントまたは送達系をもたらすべく、調整、設計することができる。

本発明において有用な非ポリマー物質は、生体適合性を有し、水および体液中で実質的に不溶であり、動物の体内で生分解および／または生侵食されるものである。非ポリマー物質は、有機溶媒において、少なくとも部分的に可溶である。送達系の流動性組成物の実施形態、および一体構造物質、微小粒子の実施形態で、若干の有機溶媒または他の添加物を含むものにおいて、非ポリマー物質と体液とが接触した際、溶媒成分が送達系から消散、分散、または浸出するに応じて、非ポリマー物質は、凝固あるいは固体化により、固体インプラントを形成することもできる。送達系の、非ポリマー物質を含むあらゆる実施形態のマトリックスは、ゼリー状のものから、変形しやすいもの（impressionable）、成形することの可能な状態のもの、硬質で高密度の固体状のものまで、一定の粘度を有する。

通常、送達系において使用できる非ポリマー物質は、前述の特徴を有するいずれをも含む。有用な非ポリマー物質の例としては、ステロール類（例えばコレステロール、スチグマステロール（stigmasterol）、ベータ‐シストステロール（beta-sistosterol）、およびエストラジオール）；コレステリンエステル（cholestery esters）（例えばステアリン酸コレステリル）、C18-C36のモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド（例えばモノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノドコサン酸グリセリル（glyceryl docosanoate）、モノミリスチン酸グリセリル、モノデセン酸グリセリル（glyceryl monodicenoate）、ジパルミチン酸グリセリル、ジドコサン酸グリセリル（glyceryl didocosanoate）、ジミリスチン酸グリセリル、トリドコサン酸グリセリル（glyceryl tridocosanoate）、トリミリスチン酸グリセリル、トリデセン酸グリセリル（glyceryl tridecenoate）、トリステアリン酸グリセリル、およびそれらの混合物）；ショ糖脂肪酸エステル、（例えばジステアリン酸スクロース（sucrose distearate）およびパルミチン酸スクロース（sucrose palmitate））；ソルビタン脂肪酸エステル（例えばモノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、およびトリステアリン酸ソルビタン）；C16‐C18の脂肪族アルコール（例えばセチルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコールおよびセトステアリルアルコール）；脂肪族アルコールと脂肪酸のエステル（例えばパルミチン酸セチルおよびパルミチン酸ステアリル）；脂肪酸の無水物（たとえばステアリン無水物（stearic acid））；ホスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトールおよびそのリゾ化物誘導体（lysoderivatives）を含むリン脂質；スフィンゴシンおよび誘導体；スフィンゴミエリン（例えばステアリン酸、パルミチン酸およびトリコサン酸から合成されるスフィンゴミエリン（stearyl, palmitoyl, and tricosanyl sphingomyelins））；セラミド（例えばステアリン酸およびパルミチン酸から合成されるセラミド（stearyl and palmitoyl ceramides））；スフィンゴ糖脂質（glycosphingolipids）；ラノリンおよびラノリンアルコール類；ならびに、それらの組み合わせおよび混合物がある。好ましい非ポリマー物質には、コレステロール、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、ステアリン無水物、モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、およびアセチル化モノグリセリドが含まれる。

熱可塑性ポリマーの分子量および／または固有粘度の調節は、インプラントの形成および性能に関して重要である。一般に、より高分子量およびより高い固有粘度を有する熱可塑性ポリマーは、より遅い分解速度、したがってより長い持続期間を有するインプラントを形成することになる。この熱可塑性ポリマーの分子量が、送達系の混合後に変化および変動すると、所望または予測される分解速度と分解時間から、大幅に異なる分解速度と分解時間を持つインプラントが形成されることになる。安定したインプラントの形成のためには、送達系中において、選択した熱可塑性ポリマーの分子量の変動幅を安定させておくことが必要である。熱可塑性ポリマーの分子量に影響を及ぼすのは、上記のように、熱可塑性ポリマーへの生物活性物質の求核攻撃である。

ポリマーおよび非ポリマー物質の選択および／または組み合わせにより、インプラント部位内での生分解、生侵食および／または生吸収の速度を調節することができる。一般的に、インプラントマトリックスは約1週間から約12ヵ月、好ましくは約1週間から約4ヵ月にわたり分解することになる。

〔有機液体〕
送達系の一体構造物質および微小粒子の実施形態における任意の使用、および流動性組成物の実施形態における使用に適した有機液体は、生体適合性を有し、水媒体中、体液中、または水中で広範囲にわたる溶解度を示す。この範囲には、有機液体が水媒体、体液、または水と初期接触した際、あらゆる濃度で完全に不溶というものから、あらゆる濃度で完全に可溶というものまでが含まれる。

有機液体の水中での溶解度または不溶度を、本発明において溶解度の基準として用いることができるが、この水中での溶解度または不溶度は、一般的に水媒体中、また特に体液中での溶解度または不溶度と異なる。水と比較して、生理学的塩類、脂質、蛋白質等を含む水媒体は、有機液体に対して異なる溶媒和能を有する。典型的な「塩析」過程によって示されるように、それが水のものよりも高いものもあれば低いものもある。体液は同様に水との違いを示すが、「塩析」という要素とは対照的に、体液は一般的に、大部分の有機液体に対し、水より高い溶媒和能を有する。このより高い能力は、ひとつには水と比較して体液がより高い親油特性を持つこと、またひとつには、体液の動的な特性によるものである。生体において、体液は静止しておらず、全体を移動する。また、体液の内容物を除去するために、体液は生体によってパージ、あるいは浄化（purged or cleansed）される。その結果、生体組織内の体液は、水に全く溶解しない有機液体を除去、溶媒和するか、消散させる。

上述の水、水媒体、および体液中での溶解度の違いの理解に従い、本発明において使用する有機液体は、二者が初めて組み合わされる時、水中で完全に不溶（completely insoluble）でもよいし、完全に可溶（completely soluble）であってもよい。好ましくは、有機液体は水中において少なくともわずかに可溶（slightly soluble）、より好ましくは、やや可溶（moderately soluble）、特により好ましくは、極めて可溶（highly soluble）、最も好ましくはあらゆる濃度で可溶（soluble）である。有機液体の水媒体中および体液中での溶解度は、水中での溶解度が示す性向をなぞる傾向にある。体液においては、有機液体の溶解度は水中でのものより高い傾向がある。

送達系のいずれの実施形態においても、不溶〜わずかに可溶の有機液体が用いられた場合、水が、数秒から数週間または数ヵ月におよぶ期間にわたり、埋入された送達系に浸透できるようになる可能性がある。この作用は生物活性物質の送達速度に悪影響または好影響を及す可能性があり、流動性組成物の場合、凝固または固体化の速度に影響を及ぼす。送達系のいずれの実施形態においても、体液中でやや可溶〜非常に可溶の有機液体が用いられた場合、数分から数日の期間にわたり体液中に拡散する。拡散速度は、生物活性物質の送達速度に悪影響または好影響を及ぼす可能性がある。極めて可溶な有機液体が用いられた場合、数秒から数時間で送達系から拡散する。条件によっては、この急速な拡散は、いわゆるバースト効果の原因の一つとなる。バースト効果とは、送達系の挿入に際して、一時的だが急速に生物活性物質が放出されるもので、後に長期にわたる、生物活性物質の緩慢な放出が続く。

本発明の送達系に使用する有機液体は、求核性生物活性物質によるポリマーの加水分解の速度にも影響を及ぼす。求核性生物活性物質が同一の場合、NMPのような水中で非常に可溶な溶媒はポリマーが比較的迅速に分解されるよう働き、酢酸エチルのような水中でわずかに可溶な溶媒は、ポリマーが比較的ゆっくりと分解されるようにする。分解速度は、求核性生物活性物質の強さによっても加減される。

本発明の送達系において使用される有機液体は、脂肪族、アリール、およびアリールアルキル；直鎖、環式、および、分岐の有機化合物であり、外界温度および生理的温度で液体であるか少なくとも流動性であり、アルコール類、アルコキシル化アルコール類、ケトン類、エーテル類、ポリマーエステル類、アミド類、エステル類、カルボナート類（carbonates）、スルホキシド類、スルホン類等の官能基、その他生体組織との適合性を持つあらゆる官能基、およびそれらの組み合わせ、を含むものである。有機液体は、好ましくは極性非プロトン性または極性プロトン性の有機溶媒である。好ましくは、有機液体は、約30から約1000の範囲の分子量を有する。

水性液体中または体液中で少なくともわずかに可溶の、生体適合性を有する好ましい有機液体には、N‐メチル‐2‐ピロリドン、2‐ピロリドン；Ｃ₁からＣ₁₅のアルコール類、ジオール類、トリオール類およびテトラオール類（例えばエタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ブタノール）；C_３からC₁₅のアルキルケトン類（例えばアセトン、ジエチルケトンおよびメチルエチルケトン）；C₃からC₁₅のモノカルボン酸、ジカルボン酸、およびトリカルボン酸のアルキルエステル（例えば酢酸2‐ethyoxyethyl、酢酸エチル、酢酸メチル、乳酸エチル、酪酸エチル、マロン酸ジエチル、グルコン酸ジエチル（diethyl glutonate）、クエン酸トリブチル、コハク酸ジエチル、トリブチリン、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジメチル、コハク酸ジメチル、シュウ酸ジメチル、クエン酸ジメチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチルおよびトリ酢酸グリセリル（glyceryl triacetate））；C₁からC₁₅のアミド類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびカプロラクタム）；C₃からC₂₀のエーテル（例えばテトラヒドロフランまたはソルケタール（solketal））；ツイーン類（tweens）、トリアセチン、デシルメチルスルホキシド（decylmethylsulfoxide）、ジメチルスルホキシド、オレイン酸、および1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン（5-ヒドロキシ N-メチル-2-ピロリドンとして）、炭酸とアルキルアルコールのエステル（例えば炭酸プロピレン、炭酸エチレンおよび炭酸ジメチル）；アルキルケトン類（例えばアセトンおよびメチルエチルケトン）；アルコール類（例えばsolketal、グリセロールホルマール（glycerol formal）およびグリコフロール（glycofurol））；ジアルキルアミド（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、およびジメチルスルホン）；ラクトン（例えばイプシロン-カプロラクトンおよびブチロラクトン）；環式アルキルアミド（例えばカプロラクタム）；トリアセチンおよびジアセチン；芳香族アミド（例えばN,Ｎ-ジメチル-m-トルアミドおよび1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン）；それらの混合物および組み合わせが含まれる。好ましい溶媒には、Ｎ,N-メチル-2-ピロリドン、2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、炭酸プロピレン、solketal、グリセロールホルマール、イソプロピリデングリコール（isopropylidene glycol）、およびグリコフロールをが含まれる。

その他の好ましい有機液体は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ジプロピレングリコール、トリブチリン、オレイン酸エチル、グリセリン、グリコフラール（glycofural）、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸、ポリエチレングリコール、炭酸プロピレンおよびクエン酸トリエチルである。その溶媒和能と適合性により、最も好ましい溶媒は、N-メチル-2-ピロリドン、2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、トリアセチンおよび炭酸プロピレンである。

送達系中に存在する、生体適合性を有する有機液体の種類および量は一般的に、のちに詳述する、制御放出インプラントに望まれる特性により決まる。好ましくは、送達系は、約0.001重量%から約90重量%、より好ましくは、約5重量%から約70重量%、最も好ましくは5から50重量%の有機液体を含む。通常、一体構造物質および微小粒子の実施形態は、任意で有機液体を含む。含まれる場合、その濃度は、合計重量に対して、0.001重量%から30重量%の範囲をとることができる。通常、流動性組成物の実施形態は、組成物の合計重量に対して、1重量%から90重量%の有機液体を含む。

生分解性の熱可塑性ポリマーの、様々な有機液体中での溶解度は、結晶度、親水性、水素結合および分子量によって異なる。低分子量のポリマーは、通常高分子量ポリマーより有機液体中に溶解しやすい。結果として、様々な有機液体中に溶解するポリマーの濃度は、ポリマーの種類およびその分子量によって異なる。さらに、より高分子量のポリマーは、低分子量の物質より、高い溶液粘度をもたらす傾向を持つことになる。

有機液体が本発明の流動性組成物実施形態の一部を形成する際は、送達系の生体組織への容易な、非外科的挿入を可能にする機能を果たすだけではなく、流動性組成物の、in situで形成されるインプラントへの変形を容易にする。本発明を限定する意図ではないが、流動性組成物の変形は、流動性組成物から有機液体が周囲の体液および組織へ消散すること、および周囲組織から流動性組成物へ体液が流入すること、の結果であると考えられる。この変形の間、流動性組成物中の熱可塑性ポリマーおよび有機液体が、ポリマーの豊富な領域と少ない領域として分かれると考えられる。

本発明の流動性組成物に限って、本発明による有機液体中の熱可塑性ポリマーの濃度は、有機液体1mlにつき約0.01gから飽和溶解度に及ぶ。標準的には、溶媒が1mlにつきほぼ1gmの重量であると仮定して、飽和溶解度は有機液体1mlにつき80から95重量%の固体、または4から約5gmの範囲である。

凝固するのが遅い傾向があるポリマーに対しては、凝固速度を上げるために混合溶媒を用いることができる。基本的に、このような混合溶媒中の一方の液体成分はポリマー用の良溶媒で、混合溶媒中の他の液体成分は、より貧溶媒であるか非溶媒である。２つの液体はポリマーが可溶ではあるが、非溶媒（例えば生理的環境における水）の量のごくわずかな増加によって沈殿するような比率で混合される。必然的に、この溶媒系は、ポリマーとも水とも混和可能でなければならない。このような二元溶媒系の例は、N-メチル-ピロリドンとエタノールを使用するものである。エタノールをNMP/ポリマー溶液へ追加すると、その凝固速度を増加させる。

本発明の一体構造および微小粒子の実施形態では、有機液体を含むと、可塑性、成形性、柔軟性、より高い、またはより低い均質性、生物活性物質のより速い、またはより遅い放出速度、浸出作用、インプラントへの体液流入の促進または遅延、患者の快適さ、熱可塑性ポリマーと生物活性物質の適合性、等の特性をもたらす働きをする。通常、一体構造物質または微小粒子中の有機液体の濃度は、約0.001重量%から約30重量%にまで及ぶ。通常この濃度は、一体構造物質または微小粒子を流動性組成物へ変化させてしまうような値より小さくする。また、有機液体は、実質的に熱可塑性ポリマーを溶解させないように、優先的に選択してもよい。

埋入された送達系の可撓性（pliablity）は、有機液体のような添加物がこの埋入された系中に維持される場合、その持続期間にわたり実質的に保っておくことができる。このような添加物は熱可塑性ポリマーの可塑剤としても作用することができ、少なくともある程度は埋入された送達系中にとどまることができる。上述の特性を有するそのような添加物のひとつは、水中で低溶解度〜不溶度の有機液体である。このような可撓性および可塑特性をもたらす有機液体は、送達系中で唯一の有機液体として含まれることもあるし、水中でやや〜極めて可溶の何らかの有機液体への追加として含まれることもある。

低水溶性または非水溶性の有機液体、例えば水の重量に対し5%以下の水溶液を形成するものは、可撓性可塑化成分（pliability plasticizing component）として機能することができ、また、本発明の流動性組成物の実施形態に対して溶媒和成分として作用することができる。このような有機液体は、熱可塑性ポリマーの可塑剤として作用することができる。有機液体がこれらの特性を有するとき、本開示において“可塑剤有機液体（plasticizer organic liquids）”と称される有機溶媒のサブグループに属する。可塑剤有機液体はインプラント組成物の可撓性および成形性に影響を与え、挿入の際に患者がより快適なようにする。さらに、可塑剤有機液体は、生物活性物質の徐放速度に影響を与え、インプラント組成物に含まれる可塑剤有機液体の特性によって増減できるようにする。一般に、可塑剤として作用する有機液体は、固体の熱可塑性マトリックス中での分子移動を促進すると考えられている。この可塑化能力によりマトリックス中のポリマー分子の互いに関連した移動が可能となり、可撓性と容易な成形性がもたらされる。可塑化能力はまた生物活性物質の移動をも容易にするので、状況によっては、徐放速度が好影響または悪影響を受ける。

〔水への溶解度が高い有機液体〕
特にインプラント組成物の体内挿入後可撓性が重要ではない場合、やや〜極めて水溶性の有機液体を本発明の流動性組成物の実施形態において用いることができる。極めて水溶性の有機液体を使用すると、インプラントは、流動性組成物の直接挿入によって形成されるインプラントの物理的特性を持つ。このようなインプラントおよび前駆物質である流動性組成物は、例えば米国特許第4,938,763号および5,278,201号に記載されており、これらの開示は参照により本開示に含まれる。

本発明の一体構造物質および微小粒子の実施形態においてやや〜極めて水溶性の有機液体を用いると、他の成分の緊密な結合を促進する。それにより、これらの実施形態における固体またはゲルの均質性および可撓性が増大され、適当な切開または套管針差込により組織内へ容易に挿入できるようになる。

極めて水溶性の有用な有機液体は、例えば、置換複素環化合物（例えばN-メチル-2-ピロリドン（NMP）および2-ピロリドン）；C₂からC₁₀のアルカン酸（例えば酢酸および乳酸）、ヒドロキシ酸エステル（例えば乳酸メチル、乳酸エチル、クエン酸アルキル等）；ポリカルボン酸モノエステル（例えばコハク酸モノメチル（monomethyl succinate acid）、クエン酸モノメチル（monomethyl citric acid）等）；エーテル・アルコール類（例えばグリコフロール、グリセロールホルマール、イソプロピリデングリコール、2,2-ジメチル-1，3-dioxolone-4-メタノール）； Solketal； ジアルキルアミド（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）；ジメチルスルホキシド（DMSO）およびジメチルスルホン；ラクトン（例えばイプシロン、カプロラクトンおよびブチロラクトン）；環状アルキルアミド（例えばカプロラクタム）；それらの混合物および組み合わせを含む。好ましい有機液体は、N-メチル-2-ピロリドン、2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、グリコフロール、グリセロールホルマールおよびイソプロピリデングリコールを含む。

〔水への溶解度が低い有機液体／溶媒〕
上述の通り、低水溶性または不溶度（low or no water solubility）の有機液体（以下、“lono液体”と称す）も、送達系において用いられる。好ましくは、可撓性を保てるインプラントや、持続放出等のために押出成形可能なインプラントを所望の場合、lono液体が用いられる。例えば、lono液体の使用により、状況によっては生物活性物質の放出速度が影響されることがある。一般的にそのような状況とは、インプラント内に有機液体が貯留されており、それが可塑剤として機能する場合である。

lono液体の例としては、炭酸および芳香族アルコールのエステル（例えば安息香酸ベンジル）；C₄からC₁₀のアルキルアルコール； C₁〜C₆のアルキルC₂〜C₆のアルカン酸エステル（C₁to C₆ alkyl C₂ to C₆ alkanoates）；炭酸とアルキルアルコールのエステル（例えば炭酸プロピレン、炭酸エチレンおよび炭酸ジメチル）、モノカルボン酸のアルキルエステル、ジカルボン酸のアルキルエステル、および、トリカルボン酸のアルキルエステル、（例えば酢酸2‐エトキシエチル（ethyoxyethyl）、酢酸エチル、酢酸メチル、酪酸エチル、マロン酸ジエチル、グルコン酸ジエチル（diethyl glutonate）、クエン酸トリブチル、コハク酸ジエチル、トリブチリン、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジメチル、コハク酸ジメチル、シュウ酸ジメチル、クエン酸ジメチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、トリ酢酸グリセリル）；アルキルケトン（例えばメチルエチルケトン）；さらには、その他カルボニル基、エーテル基、カルボン酸エステル基、アミド基およびヒドロキシ基を含み、水にいくらか溶解する有機液体化合物が含まれる。炭酸プロピレン、酢酸エチル、クエン酸トリエチル、ミリスチン酸イソプロピル、およびトリ酢酸グリセリルは、その生体適合性（biocompatitibility）および薬剤としての受容性のため、好ましい。

さらに、マトリックスを形成する物質に様々な溶解度を与える、上述の高水溶性有機液体と lono液体（high and lono liquids）の混合物は、インプラントの寿命、生物活性物質の放出速度、およびその他の特性を変化させるのに用いることができる。この例は、N-メチルピロリドン単独の場合より疎水性の高い溶媒である、N‐メチルピロリドンと炭酸プロピレンの組み合わせ、および、N-メチルピロリドン単独の場合より親水性の溶媒である、N-メチルピロリドンとポリエチレングリコールの組み合わせを含む。

組成物に含める有機溶媒は、生体適合性を有しているべきである。生体適合性を有するとは、有機溶媒が組成物から分散または放散する際、インプラント部位の周辺の組織の実質的な炎症や壊死を引き起こさないということを意味する。

〔他の添加物〕
送達系は、任意で制御放出用ポリマー添加物、例えば放出速度遅延剤、放出速度加速剤、孔形成剤、可塑剤、生物活性物質を封入するカプセル化剤、熱ゲル化剤、バースト効果低減剤、ヒドロゲル、ポリヒドロキシ物質、浸出剤、組織輸送物質（すなわち透過促進剤）溶解補助剤、および他の同様の添加物を含んでもよい。

送達系は任意で、制御放出用ポリマー添加物を含んでよい。送達系に制御放出用ポリマー添加物が含まれると、挿入初期において送達系から放出される活性物質の“初期バースト”（"initial burst"）を低減する。

本発明によれば、制御放出用添加物は、ポリエステル部分ならびに、ポリエーテル部分もしくはポリオール部分を有する熱可塑性ポリマーである。好ましくは、ポリエステルはラクチド、グリコリド、カプロラクトンモノマーのうち1つまたは任意の組み合わせを含むポリマーである。好ましくは、ポリエーテルもしくはポリオールは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール等である。特に好ましくは、この添加物は、PLG/PEGブロックコポリマーである。この例には、約50モル%から約90モル%のラクチドモノマーと約50モル%から約10モル%のグリコリドモノマーを含んだPLG/PEGブロックポリマーが含まれる。より好ましくは、PLG/PEGブロックポリマーは、約50モル%から約75モル%のラクチドモノマーおよび約50モル%から約25モル%のグリコリドモノマーを含む。好ましくは、PEG部分は、約1,000ダルトンから約10,000ダルトン、より好ましくは、約5,000ダルトンの分子量を有する。

ブロックコポリマーのPEG部分は、ブロックコポリマーの合計重量に対し、約1重量%から約20重量％に及ぶ。この割合は、調製されるブロックコポリマーの分子量および使用するポリエチレングリコールの分子量に依存する。

制御放出用ポリマー添加物の固有粘度（“I.V.”と省略；単位はデシリットル／グラム）は、その分子量の基準である。好ましくは、制御放出用添加物の固有粘度は、約0.50dl/gから約1.0 dl/g（クロロホルム中で測定）、より好ましくは、約0.70dl/gから約0.90dl/gである。

好適なポリマー制御放出添加物の例としては、50/50 PLG/PEG-5000 （0.81 dL/g）; 70/30 PLG/PEG-5000 （0.73 dL/g）; および70/30 PLG/PEG-5000 （0.79 dL/g）がある。
ポリマー制御放出添加物は、インプラント挿入の後、最初の24時間にわたり送達系からの活性物質の初期バーストを低減できる有効量で、ポリマー送達系に含まれる。好ましくは、送達系は、約1重量%〜約50重量%、より好ましくは、約2重量%から約20重量%のポリマー制御放出添加物を含む。

〔放出速度調節剤〕
速度調節剤、可塑剤および浸出剤は、生物活性物質の放出およびマトリックスの可撓性の調節のため含めることができる。周知の可塑剤は、ポリマー系における二次的非共有結合（secondary pseudobonding）に適した有機化合物とともに、可撓性調節剤および浸出剤として許容できる。通常、これらの薬剤は、モノカルボン酸エステル、ジカルボン酸エステルおよびトリカルボン酸のエステル、ジオール類およびポリオール類、ポリエーテル類、非イオン性界面活性剤、脂肪酸、脂肪酸エステル、植物油等の油である。このような薬剤の濃度は、マトリックスの合計重量に対し60重量%以下、好ましくは30重量%以下、より好ましくは15重量%以下という量の範囲をとることができる。一般的に、これらの浸出剤、可塑剤、可撓性調節剤およびそれらの用途は米国特許第5,702,716号および5,447,725号に記載されており、それらの開示は参照により本発明に含まれるが、ただし、使用するポリマーは、生体適合性を有し生分解性の、本発明による熱可塑性ポリマーである。

放出速度調節剤は、インプラントマトリックスの分解速度および／またはインプラントマトリックスからの生物活性物質のin vivoの放出速度を制御するためにも含めることができる。速度調節剤は、本発明による固体マトリックスに組み込まれる速度調節剤の種類によって、放出速度を加速または遅延させることができる。放出速度調節剤として含まれるのに好適な物質の例としては、クエン酸ジメチル、クエン酸トリエチル、へプタン酸エチル、グリセリン、ヘキサンジオール等がある。

送達系は、インプラントマトリックスから生物活性物質の持続性制御放出を行うために放出速度調節剤を含んでもよい。本発明の限定は意図しないが、放出速度調節剤は、ポリマーインプラントの疎水性を変化させることにより、インプラントマトリックスからの生物活性物質の放出速度を変えると考えられている。

放出速度調節剤を用いない固体マトリックスからの生物活性物質の放出に比べ、放出速度調節剤を用いると、生物活性物質の放出を、複数桁（例えば1、10から100）倍に、好ましくは10倍にまで、減少または増加させることができる。ポリエチレングリコールのような親水性の放出速度調節剤は、生物活性物質の放出を増加させる。ポリマー分子量の適切な選択と放出速度調節剤の有効量の組み合わせにより、インプラントマトリックスからの生物活性物質の放出速度および放出程度は、例えば、比較的速いものから比較的遅いものまで、変化させることができる。

有用な放出速度調節剤は、例えば、水溶性、水と混和可能、または非水溶性（水に混和不可能）の有機物質を含み、より好まれるのは非水溶性の物質である。
放出速度調節剤としては、ポリマー分子との間の二次的な非共有結合（secondary valence bonding）のための相補的な分子として置換する有機化合物が好ましく、ポリマー分子の柔軟性、および互いに摺動できる能力を高めるものである。このような有機化合物は、好ましくは、二次的非共有結合を実現するため、疎水性部分と親水性部分とを有する。放出速度調節剤は、ポリマー溶液の調製に用いられるポリマーと溶媒の組み合わせに対し適合性を有するのが好ましい。放出速度調節剤は、薬学的に許容される物質であることがさらに好ましい。

有用な放出速度調節剤は、例えば、脂肪酸、トリグリセリド、その他疎水性化合物、有機溶媒、可塑化化合物、および親水性化合物を含む。好適な放出速度調節剤は、例えば、モノカルボン酸のエステル、ジカルボン酸のエステルおよびトリカルボン酸のエステル、酢酸2-エトキシエチル、酢酸メチル、酢酸エチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジメチル、コハク酸ジメチル、シュウ酸ジメチル、クエン酸ジメチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、トリ酢酸グリセロール、セバシン酸ジブチル（di（n-butyl） sebecate））等；ポリヒドロキシアルコール（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、等）；脂肪酸；グリセロールのトリエステル、例えばトリグリセリド、エポキシ化大豆油および他のエポキシ化植物油；種、花、果物、葉、または植物や樹木の幹から得られる植物油；（例えばゴマ油、大豆油、綿実油、アーモンド油、ヒマワリ油および落花生油）；ステロール（例えばコレステロール）；アルコール類（例えばC₆-C₁₂アルカノール、2-エトキシエタノール）、等を含む。放出速度調節剤は、単独で、またはその他の同様の薬剤と組み合わせて用いることができる。放出速度調節剤の適切な組み合わせは、例えば、グリセリン／プロピレングリコール、ソルビトール／グリセリン、エチレンオキシド／プロピレンオキシド、ブチレングリコール／アジピン酸、等を含む。好ましい放出速度調節剤は、クエン酸ジメチル、クエン酸トリエチル、ヘプタン酸エチル、グリセリンおよびヘキサンジオールを含む。

送達系に含まれる放出速度調節剤の量は、インプラントマトリックスから生物活性物質が放出される所望の速度によって異なる。好ましくは、送達系は、放出速度調節剤を約0.5-15%、好ましくは約5-10%含む。

〔孔形成剤／添加物〕
固体マトリックスの孔径がマトリックスの構造、および生物活性物質の放出速度、または体液の拡散速度に影響するので、その調節に利用するためにも添加物を用いることができる。例えば、送達系が水媒体、水、または組織内容物への浸透性が低すぎて生物活性物質がほとんどまたは全く放出されない場合、マトリックスに孔を追加するため孔形成剤を加えてもよい。孔形成添加物としては、生体適合性を有し、水溶性のあらゆる物質を用いることができる。この添加物は、送達系中に可溶であるか、または単に分散していてもよい。これらは埋入したポリマーマトリックスに形成された孔および微小孔の溝（microporous channels）から溶出、拡散または分散することができる。送達系中の孔形成添加物の量（および、場合によっては、分散するこのような孔形成剤粒子の大きさ）は、ポリマーマトリックス内の孔の大きさと数に直接影響を及ぼすことになる。

孔形成添加物は、水媒体または体液と実質的に混和でき、埋入されたポリマーマトリックスから水媒体または体液中に消散する、あらゆる薬学的に許容される有機物質または無機物質、または水と混和しないが、急速に分解され水溶性の物質となる物質を含む。好適な孔形成剤は、例えば、糖（例えばショ糖およびブドウ糖）、塩類（例えば塩化ナトリウムおよび炭酸ナトリウム）ならびにポリマー（例えばヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドン）を含む。孔の大きさおよび量は、流動性組成物に含まれる孔形成添加物の分子量および割合を変えることによって、幅広く異なるものとすることができる。

孔形成添加物は、有機液体が含まれる場合それよりも遅い速度でマトリックスから周囲組織内液に消散するか、マトリックスの生分解または生侵食に伴い、時間の経過とともにマトリックスから放出されてもよい。孔形成添加物は、好ましくは、埋め込みの後短時間でインプラントマトリックスから消散し、マトリックスがインプラントの特定の目的（例えば組織再生部位の防壁系（barrier system）、薬物または薬剤の調節放出用基質となる等）を果たすのに有効な多孔率および孔構造で形成されるようにする。

組成物中のポリマーに対する孔形成剤の濃度を変化させることにより、マトリックス内での孔形成の程度、つまり多孔率を変えることができる。通常、送達系は、ポリマー1グラムにつき約0.01から1グラムの孔形成剤を含む。

インプラントのマトリックスにおいて形成される孔の大きさまたは直径は、ポリマーマトリックスの中での孔形成剤の粒径または分布によって調節することができる。例えば、孔形成剤の粒径に相当する直径を有する孔を生成するために、ポリマー混合物に比較的不溶な孔形成剤を、その粒径によって選択して送達系に含めてもよい。ポリマー混合物に可溶の孔形成剤を用い、ポリマーマトリックスの中での孔形成剤の分布および／または凝集のパターンにより孔の大きさおよび多孔率を変化させてもよい。

インプラントのポリマーマトリックス内での孔径および孔の分布は、例えば、ポリマーマトリックスの横断面を調べる走査型電子顕微鏡法によって測定することができる。ポリマーマトリックスの多孔率は、周知の適切な方法、例えば水銀圧入ポロシメトリー（mercury intrusion porosimetry）、比重または密度比較、走査型電子顕微鏡写真からの算出、等によって測定できる。さらに、多孔率は、ポリマー組成物に含まれる水溶性物質の比率またはパーセント値に従って算出できる。例えば、約30%のポリマーおよび約70%の溶媒、および／または他の水溶性成分を含む流動性組成物は、多孔率約70%のポリマーマトリックスを有するインプラントを生成する。30%の孔形成添加物を含む一体構造物質は、多孔率約20%から25%のポリマーマトリックスを有するインプラントを生成する。

本発明の送達系は、哺乳類の体内への挿入用に設計される。このような送達系が、血管を有する組織に挿入または注入された際起こる組織炎症が最少となるようにすることは特に重要である。構造的医療デバイス（structural medical device）として、本発明の送達系は、適用に十分な具体的化学、物理、機械的特性を有する物理的形態、およびin vivoで無毒性残留物へと分解するポリマーマトリックスを提供する。

送達系の挿入によって形成されるインプラントは、体内でゆっくりと分解し、消滅するにつれ、本来の組織がその影響部分で成長し、置き換わることを可能とする。形成されたインプラントは、マトリックス内に含まれる薬物を、その薬物が全て消費されるまで、制御された速度で放出する。特定の薬物に関しては、ポリマーは薬物が全て放出された後に分解する。他の薬物、例えばペプチドや蛋白質に関しては、これらの非拡散性薬物が体液と接触する程度までポリマーが分解してはじめて、完全に放出される。

〔生分解性の結晶化制御剤〕
ポリマー体（polymer mass）の均質性、すなわちポリマー内の結晶部分の実質的に均一な分布をもたらし、骨およびその他の組織で有効に用いられるための所望の物理的特性、つまり成形性、結合性、安定性といった所望の物理的特性を得るために、結晶化制御剤を任意で組み合わせてもよい。結晶化制御剤は送達系に分散する固体粒子群の形態、例えば無機塩（炭酸カルシウムまたはリン酸カルシウム等）、ポリマー（ポリ（ビニルアルコール）等）、デンプンまたはデキストラン、およびその他同様の物質とすることができる。その他の有用な結晶化制御剤は、混合過程においてポリマーと溶融するか、溶融ポリマーに可溶なものである。これらの物質の例としては、低分子量の有機化合物（例えばパルミチン酸グリセロールまたは乳酸エチル）、ポリマー類（例えばポリ（エチレングリコール）またはポリ（ラクチド-co-カプロラクトン））、およびその他同様の物質がある。結晶化制御剤を含んで処方される組成物には、約40から95重量%、好ましくは約60から90重量%のポリマー、および約5から60重量%、好ましくは約10から40重量%の結晶化制御剤が含まれる。

本発明組成物への使用に適した結晶化制御剤は主に、溶融した組成物内で固体粒子のままであるものと、溶融ポリマー組成物内で融解または溶解するものとの２種類に分けられる。

組成物内で固体粒子群または充填材として残存する結晶化制御剤は、無機塩類もしくは有機塩類、ならびにポリマー類を含む。好適な無機塩類は、例えば、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸カルシウム、カルシウムアパタイト、硫酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、塩化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、およびその他の塩類を含む。好適な有機塩は、例えば、ステアリン酸カルシウム、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、その他C₁₀‐C₅₀の脂肪酸誘導体の金属塩、およびその他同様の塩類を含む。組成物中に分散粒子または充填材として残存する、組成物への使用に適したポリマーは、例えば、多糖類、セルロース誘導体、およびポリ(ビニルアルコール)を含む。好適な多糖類の例は、例えば、デキストラン、マルトデキストリン、トウモロコシ、小麦、米等由来のデンプン、グリコール酸デンプンナトリウム（sodium starch glycolate）等のデンプン誘導体を含む。好適なセルロース誘導体の例は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を含む。好適なポリ(ビニルアルコール)類は、約5,000から20,000、好ましくは約10,000から15,000の分子量を有し、加水分解率が約80から100%のものである。

混合の際溶融ポリマーに溶融または溶解する結晶化制御剤もまた、本発明のポリマー組成物にも用いることができる。これらの組成物には、冷却するとある程度相分離するものもあれば、しないものもある。この種の結晶化制御剤は、低分子量の有機化合物およびポリマー類を含む。好適な低分子量化合物は、例えば、グリセリン、パルミタート（palmitate）、ステアリン酸グリセロール、およびその他のグリセロール誘導体、およびクエン酸トリエチルその他のクエン酸誘導体、乳酸エチルその他のエステル、等を含む。

結晶化制御剤は、成形可能および／または塗抹可能な粘度までポリマーを軟化するのに効果的な量で、送達系に含まれる。好ましくは、結晶化制御剤は、非溶媒の固体物質である。結晶化制御剤は、単独または他の結晶化制御剤と組み合わせて組成物中に含めることができる。このような剤の好ましい組み合わせの実施例は、ポリ(ラクチド-co-カプロラクトン)とステアリン酸カルシウムである。

〔浸透促進剤〕
送達系はさらに浸透促進剤を含み、体組織への、また体組織を通しての生物学的薬剤の浸透性を、浸透促進剤を含まない系より向上させることができる。浸透促進剤は一般的にどのような浸透促進剤でもよく、好ましくはオレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質またはN-メチル‐2‐ピロリドンであって、より好ましくは、オレイン酸またはオレイルアルコールである。浸透促進剤は、流動性組成物中にいかなる好適および適切な量（例えば、約1重量%から約10重量%の間）で含めることができる。

〔溶解補助剤〕
本発明において、溶媒または有機液体中の、生物活性物質と安定化付随物との複合物（bioactive agent-stabilizing associate complex）の分散または溶解を促進する、溶解補助剤を用いてもよい。溶解補助剤は、界面活性剤または乳化剤として、または、イオン性調節剤（ionicity modifying agent）として機能することができる。このような物質は、非イオン性界面活性剤、セッケン、弱イオン化カチオン性またはアニオン性界面活性剤（weakly ionizing cationic or anionic surfactants）、無機塩および弱酸（mild acids）を含む。溶解補助剤の濃度は、生物活性物質‐安定化付随物複合物に対する化学量論的モル数より著しく少なくしてもよい。これらの例は、ツイーン類（tweens）界面活性剤、ポリエチレンオキシド、両性界面活性剤、塩化ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび酢酸を含む。

〔吸収変化剤〕
本発明において、あらゆる好適および適切な吸収変化剤（absorption altering agent）を用いてもよい。吸収変化剤は、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、尿素、ジエチルセバシン酸ナトリウム（diethyl sebecate sodium）、ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエトキシラート（sorbitan ethoxylates）、オレイン酸、ピロリドンカルボン酸エステル類、N‐メチルピロリドン、N,N‐ジエチル‐m‐トルアミド（tolumide）、ジメチルスルホキシド、アルキルメチルスルホキシド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。

〔不透明化剤〕
本発明において、あらゆる好適および適切な不透明化剤（opacification agent）を用いることができる。例えば、不透明化剤は、バリウム、ヨウ素、カルシウム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができる。

〔着色剤〕
着色剤は、時間の経過に伴うインプラントの生分解度または生侵食度を観測するのに有効な量で送達系に含めることができる。好適および適切な着色剤は、非中毒性、非刺激性、送達系の他の成分と非反応性である。化粧品、食品および薬剤用にFDAの承認を得た着色剤は、黄色201号（D & C Yellow No. 7）、赤色225号（D & C Red No. 17）、赤色202号、赤色204号、および赤色220号（D & C Red No. 7, 9, and 34）、赤色504号（FD & C Red No. 4）、橙色205号（Orange D & C No. 4）、青色2号（FD & C Blue 2）、緑色3号（FD & C Green No. 3）等がある。

〔成形可能なインプラント前駆物質〕
成形可能なインプラントは、流動性組成物と、少量の水または食塩水等の水媒体との組み合わせによって、または血清、リンパ液等の体液との接触によって、米国特許第5,487,897に開示される方法に従い形成することができる。897特許のポリマーは、本開示に記載するような生体適合性を有し、生分解性の熱可塑性ポリマーであるという限定を付し、その開示は参照により本発明に含まれる。

まとめると、897特許に開示される方法は、生物活性物質を含む、または含まない流動性組成物を、流動性内容物と外嚢（outer sac）からなる2部構造に変化させるものである。この方法においては、薬剤系（pharmaceutical system）に、限られた量の水媒体等を適用し、系の表面のみが固体に変化し、流動性内容物を内包する外嚢を形成できるようにする。インプラント前駆物質の流動性内容物には、水様のものから粘性のものまで、異なる粘度を持たせることができる。外嚢には、ゲル状のものから変形しやすいもの（impressionable）、成形可能、ロウ状のものまで、異なる粘度を持たせることができる。形成されたデバイス、またはインプラント前駆物質を、インプラント部位に適用する。埋入後に、インプラント前駆物質から溶媒が周囲組織内液に放散され、固体ポリマーマトリックスを有するインプラントが形成される。好ましくは、インプラント前駆物質は、埋入後約0.5から4時間、好ましくは約1から3時間、好ましくは約2時間で、固体マトリックスとしてin situで凝固する。このように、インプラント前駆物質が体内においてインプラント部位に設置されると、最終的に細孔質の、固体マトリックス構造として凝固する。

〔マクロ構造〕
固体マトリックス（例えば本発明のin situで形成されたインプラント、一体構造物質、微小粒子、インプラント型物質、生分解性物質、およびデバイス）のマクロ構造は、その形成方法、および、埋入されるポリマーマトリックスに含まれる成分の特性、の影響を受ける。固体またはゲル類であって、成型（cast in molds）または同様の方法で成形される一体構造物質は、通常、非多孔質である。噴霧乾燥（spray drying）のような蒸発プロセスまたは油／水／油沈殿法（oil/water/oil precipitation）によって形成される微小粒子は、通常、多孔質である。流動性組成物から形成されるインプラントは、通常、多孔性である。孔構造は、いくつかのメカニズム、および、それらの組み合わせによって形成されると考えられている。任意の有機液体および孔形成剤がポリマーマトリックスから周辺の流体へ消散、放出、または拡散することにより、ポリマーマトリックス内に孔（溝孔を含む）を形成できる。ポリマーマトリックスへの水媒体、水、または体液の注入も起こり、これも孔形成の要因の一部である。

一般的に、微小粒子の固体マトリックス、または流動性組成物から形成されるin situインプラントのマクロ構造は、実質的に均質の多孔構造、多孔質核（porous core）および多孔質皮膜（porous skin）を含む。上述のインプラント、物質、デバイス等の孔の大きさは約4から1000ミクロン、好ましくは、皮膜層の孔の大きさは約１から500ミクロンの範囲をとる。このようなマトリックスの多孔性は米国特許第5,324,519号に記載されており、その開示は参照により本開示に含まれる。

本発明による流動性組成物から形成されるポリマーマトリックスに関しては、流動性組成物がインプラントへと変形する間に、多孔構造が形成されると考えられる。この過程において、上述したように、流動性組成物の中の有機溶媒および熱可塑性ポリマーが、熱可塑性ポリマーの豊富な部分と少ない部分に分かれると考えられている。この分離は、水の流入と、溶媒の消散との動的な相互作用の結果として起こると考えられている。流入は水媒体、水または体液の流動性組成物への移動であり、消散は流動性組成物の周囲の媒体への有機溶媒の移動である。流動性組成物中の熱可塑性ポリマーが少ない領域には、有機溶媒と水、水媒体、または体液との混合物が流入する。この領域が、最終的に上述のインプラント、物質等における多孔質の網状組織（porous network）になると考えられている。

〔送達系〕
本発明の送達系は、薬学的に許容される、生分解性の、熱可塑性ポリマーと、任意の薬学的に許容される有機液体と、安定化添加物と、求核性官能基を有する生物活性物質と、任意の添加物（例えば制御放出用ポリマー添加物）とからなる。

本発明の送達系は、体内に埋め込まれると、生物活性物質の持続性制御放出用のポリマーマトリックスを形成する。制御放出は、送達系の構成によって、所望の期間にわたり持続させることができる。持続性放出の期間は、2、3日から数か月という期間まで様々とすることができる。熱可塑性ポリマーおよび他の成分の選択により、持続性放出の期間は、例えば2週間または1、3、6ヵ月という一定の適用間隔に調節することができる。

送達系の好ましい調製、投与方法においては、生物活性物質を適切な液体媒体中に溶解させる。安定化付随物をその溶液に加える。安定化付随物は、液体媒体に可溶であってよい。生成した溶液または混合物は次に、生物活性物質と安定化付随物との、物理的に安定した混合物または複合物を分離する処理を受ける。生物活性物質と安定化付随物との混合物または複合物は、適当な手段、例えば濾過または凍結乾燥法によって、液体媒体から分離される。

好ましい調製法においては、生物活性物質／安定化付随物の混合物は、凍結乾燥法によって形成される。凍結乾燥された物質を、熱可塑性ポリマー、任意の有機液体およびその他任意の添加物と配合し、適当な貯蔵保存にふさわしい単一製剤とする。

生分解性の薬物送達製品は、成形や成型、油／水／油凝固法、噴霧乾燥、蒸発、流延成形（film casting）、沈殿、変形（transformation）を含む多数の方法のいずれによっても調製することができる。変形とは、水または水媒体または体液を利用して凝固させる方法である。通常、これらの生成物はex vivoの固体マトリックスである。このex vivoの固体マトリックスに特定の形状を持たせる場合は、適切な成分を適切な型に入れ、周知のインプラント形成方法に従うことにより得られる。あるいは、成分を混合し、混合物を密閉した型（closed mold）に入れ、水媒体と接触させるか、真空乾燥等を行う等もできる。

マイクロカプセルおよび微小粒子は、周知の手段によって形成することができる。まとめると、マイクロカプセルの調製は、生物活性物質‐担体（本発明の生体適合性のある生分解性、分岐熱可塑性ポリマーに対し非溶媒である担体）ミセルの乳化物の形成を伴う。ミセルは、濾過した後水媒体中にて懸濁させる。次にミセル表面の熱可塑性ポリマー皮膜が凝固し、多孔質のマイクロカプセルを形成する。微小粒子も同様の方法で形成される。生物活性物質、熱可塑性ポリマー、有機液体、および安定化付随物を含む混合物は、噴霧、滴下、エアロゾル化、またはその他同様の方法により、流動性組成物中の非溶媒に滴加される。液滴の大きさおよび形状は、多孔質の微小粒子の、所望の形状および大きさを得るために調節される。任意の有機液体を含む、または含まない成分を成型することにより、または、適切な非溶媒で適当な形のものの表面を覆って一体構造物質を凝固させることにより、シート、膜、フィルム、ロッド、円錐、およびピルの形状を持つ一体構造物質を得ることができる。同様に、流動性組成物の粘度を調節して、噴霧またはエアロゾル化した際、液滴ではなく糸状のものを形成することもできる。この糸状のものを流動性組成物の非溶媒上に投じ、繊維状の足場、（filamentous scaffold）または幕を形成することもできる。また、非溶媒槽内に流動性組成物を押出することにより、縫合材料やその他同様の物質を形成することができる。押出物の大きさおよび形状は、押出口により調節する。これらex vivoの固体マトリックスの形成法は、米国特許第4,652,441; 4,917,893; 4,954,298; 5,061,492; 5,330,767; 5,476,663; 5,575,987; 5,480,656; 5,643,607; 5,631,020; 5,631,021; 5,651,990号に記載されており、それらの開示は、ポリマーはここに開示される生体適合性を有する熱可塑性ポリマーであるという条件で、参照により本開示に含まれる。

これらex vivoの固体マトリックスは、その周知の機能にしたがって用いることができる。また、インプラントおよびその他の固体物質は、当技術分野で周知の手段、例えば切開術または套管針によって、体内に挿入することができる。

本発明はまた、インプラントを提供する。インプラントは、水媒体、水、または体液に少なくとも実質的に不溶である、生分解性の、生体適合性を有する熱可塑性ポリマーと；生物活性物質と安定化付随物とを含む。インプラントは、多孔質であるか、または非多孔質であるポリマーマトリックスを有する。インプラントは、あらゆる適当な形状を有することができ、適切なあらゆる形態をとることができる。例えば、インプラントは固体、半固体、ロウ状、粘性とすることができ、または、インプラントをゼリー状とすることもできる。

インプラントは、まず生物活性物質と安定化付随物とを配合し、混合物を形成することにより調製することができる。この混合物は長期保存用に、物理的および化学的に安定であってよい。この混合物は、包装、貯蔵用に完成させた送達系を形成するために送達系の残りの成分と配合してもよいし、あるいは、インプラント部位への投与の直前に配合してもよい。

流動性組成物の好ましい調製としては、凍結乾燥された物質、および熱可塑性ポリマー／有機溶媒基剤がそれぞれシリンジに封入される。シリンジの内容物は、シリンジを連結し内容物を相互に噴出することにより配合することができる。この後、最終的に充填されたシリンジに針を取り付け、完成した送達系を体内の一箇所または複数箇所に注入することができる。

本発明の好ましい実施形態において、生物活性物質は酢酸オクトレオチドであり、安定化付随物はクエン酸である。２つの成分は、まず共に精製水中に溶解させたのち、生成された溶液を凍結乾燥することにより結合される。生成された混合物は、対象への投与のほぼ直前に熱可塑性ポリマー／有機溶媒送達系と配合することができる。

一実施形態において、熱可塑性ポリマーは、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)ポリマー（PLGまたはPLGH）である。PLGHは、ポリマー上に酸性の末端基を付加することによりPLGから形成される。好ましくは、有機溶媒は、n-メチル-2-ピロリドンまたはジメチルスルホキシドである。

本発明の好ましい実施形態において、インプラントを形成する送達系は、約10重量%から約50重量%のポリ(ラクチド-co-グリコリド)ポリマー（PLGまたはPLGH）を含む。このポリマーのラクチド対グリコリド比は50/50から85/15である。このポリマー物質は、約0.1dL/gから約0.4dL/gの固有粘度を有する。送達系はさらに、約50重量%から約90重量%の生体適合性を有する溶媒、約1重量%から約25重量%の生物活性物質、および十分量の安定化付随物を含む。

以下の例は本発明の特徴および範囲を例示することを目的としており、いかなる意味でも本発明の限定を意図するものではない。これらの例は、生物活性物質と組み合わせた安定化付属物の効果を例示する。

〔例1〕
｛PLGH／NMP／酢酸オクトレオチド／クエン酸（過剰）｝
以下の組成物を調製した。組成物は、２つのシリンジ（A/B生成物構成）に分配して調剤した。シリンジA（1.2cc）には、ラクチド対グリコリド比50/50、固有粘度0.35dL/g、37重量%のポリ(ラクチド-co-グリコリド)（PLG）を63重量%のN-メチル‐2-ピロリドンに溶解させた溶液を244mg含めた。シリンジB（1.2cc）には、クエン酸6.8mgを配合した30mgの酢酸オクトレオチド／クエン酸を含めた。酢酸オクトレオチド／クエン酸は、活性ペプチドの総計として表される。シリンジＢの物質は、オクトレオチドを酢酸オクトレチドとして水に溶解させた後、クエン酸を加え溶解させて生成した。次に、生成した溶液をシリンジに充填し、内容物を凍結乾燥した。

試験生物（test organism）への注入の前に、シリンジAとシリンジBを連結し、最終組成物はシリンジBにシリンジAの内容物を注出して構成した。生成した混合物は、約60秒間、２つのシリンジ間で内容物を循環させて均質にした。最後の循環過程で組成物をシリンジBに移し、シリンジAを分離した。注入のための針をシリンジBに取り付け、組成物を投与する準備が整った。

注入用の最終組成物は活性ペプチドとして表される酢酸オクトレオチド／クエン酸を1０．６重量％の濃度で含んだ。組成物は、混合に際し物理的に安定であり、また制御放出インプラント形成のため試験対象へ注入する際も十分安定であった。試験対象に対し送達された組成物の量は、平均約1８０ｍｇであり、約２０ｍｇの活性オクトレオチドが含まれる量であった。インプラントからのオクトレオチドの持続性放出は、３０日間にわたって維持された。

〔例2〕
｛PLGH／NMP／クエン酸オクトレオチド 1：1｝
以下の組成物を調製した。例1と同様に、組成物は２つのシリンジ（A／B生成物構成）に調剤される。シリンジAには、ラクチド対グリコリド比85／15、固有粘度0.25dL／g、50重量%のポリ(ラクチド-co-グリコリド)（PLGH）を、50重量%のN-メチル-2‐ピロリドンに溶解させた溶液を含めた。シリンジＢには、モル比1：1でクエン酸と結合されたオクトレオチドを含めた。シリンジＢの物質は、オクトレオチドを酢酸オクトレチドとして水に溶解させた後、クエン酸を加え溶解させて生成した。次に、生成した溶液をシリンジに充填し、水と酢酸を除去するため内容物を凍結乾燥した。

シリンジを例1と同様に連結し、注入用組成物を生成するため内容物を循環させた。組成物中のオクトレオチドの濃度は12重量%であった。ペプチドの活性純度（active purity）のために修正すると、溶液中の活性オクトレオチドの濃度は約9.6重量%であった。構成された後の組成物は、注入のための十分な安定性を示した。組成物約100mgを各試験動物に注入したところ、形成されたインプラントは90日間にわたりオクトレオチドの制御放出を行った。

例2をヒト投与のために調製すると、約750mgの組成物に、投与量約90mgのオクトレチドが含まれたものが構成されることになる。

〔例3〕
｛PLGH／NMP／GHRP―1／クエン酸｝
以下の組成物を調製した。ポリマー溶液には、ラクチド対グリコリド比75/25、固有粘度0.20dL/g、50重量%のポリ(ラクチド-co-グリコリド)（PLGH）を、50重量%のN-メチル-2-ピロリドンに溶解させた溶液を含めた。活性部分は、GHRP-1とクエン酸で構成された。クエン酸とGHRP-1の割合は、モル比で約1.25:1であった。このGHRP-1を水に溶解させ；クエン酸を加え溶解させ；この溶液をシリンジに充填し、凍結乾燥した。完成されたシリンジの内容物は、約80mgのGHRP-1および約20mgのクエン酸であった。

試験対象に対する投与用に、約0.8mlの組成物を混合した。ポリマー溶液を含むシリンジＡとGHRP-1を含むシリンジＢを連結し、均質な組成物を生成するため内容物をシリンジ間で循環させた。完成された組成物は、活性ペプチドとして表される100mg/mlの濃度のGHRP-1と、25mg/mlの濃度のクエン酸を含んだ。組成物は、注入のために安定した混合物の様態を示した。試験対象への送達量は約0.7mlであった。試験動物に注入した組成物から形成されたインプラントは、結果として試験対象に対し30日間にわたるGHRP-1の制御放出を行った。

〔例4〕
｛酢酸オクトレチドによるポリラクチド-グリコリドの分解｝
Ｎ-メチルピロリドン（NMP）中に、カルボキシ基を末端に有する50/50ポリラクチド-グリコリド（ラクチド対グリコリド比1：1のPLGH）を３４重量％含む溶液を調製し、いくつかのアリコート（aliquot）に分けた。950mgのアリコートに57.01mgの酢酸オクトレオチド（OA）を加え、NMPと３４重量%のPLGHとの溶液中に5.66%の酢酸オクトレオチドを含む溶液を生成した。外界温度で２時間放置し、OAを含むアリコートと、PLGHとNMPのみを含む対照アリコートのPLGH平均分子量をGPC分析によって分析した。この際の保持時間は、GC-マススペクトル（GC-mass spectroscopy）によってカリブレーションしたポリラクチド-グリコリドのあらかじめ分子量を決定した基準と相関させた。

２時間の時点で、対照アリコートのPLGH平均分子量測定値は37,628ダルトン、OAアリコートのPLGH平均分子量測定値は20,173ダルトンであった。
これらのデータによって、オクトレオチドが、酢酸塩の形であっても、ＰＬＧＨ分子量の有意な低下を招くことが示された。

〔例5〕
｛オクトレオチド-クエン酸との複合物を含んだ場合のポリマー分解の検討｝
クエン酸-酢酸オクトレオチドとの複合物が様々な割合で含まれた場合のポリラクチド-グリコリドの分解度の分析を行った。

Ｎ-メチルピロリドン（NMP）中に50/50ポリラクチド―グリコリド（PLGH、固有粘度0.57dL/g）を30重量%含む原液（stock solution）を調製した。この原液の一部に、表1に示すクエン酸-酢酸オクトレオチド（OAC）試料を加え、PLGH/NMPのアリコート中に5重量%のOACが含まれるようにした。各々のアリコート中のPLGHポリマー平均分子量を、保持時間と平均分子量の相関をとるために、一連のポリラクチド-グリコリド平均分子量基準を使用して予め調整したGPC分析によって、220時間にわたって定期的に測定した。結果は、以下のグラフ1869-03に示される。表1は、試験された酢酸オクトレオチド（OA）対クエン酸（C）比を示すものである。

〔例6〕
｛酢酸オクトレオチドによるポリマーの分解、溶媒の検討｝
ポリラクチド‐グリコリドの分解に対する溶媒の影響の検討を行った。

固有粘度0.57dL/g、平均分子量62,824の50/50ポリラクチド-グリコリドのポーションを様々な溶媒に溶解させ、30重量%のPLGHの溶液とした。試験した溶媒には、N-メチルピロリドン（NMP）、アセトン、酢酸エチル、2-ピロリジノン、ピロリジン、ピロール、ピリジンが含まれた。この様々な溶媒中のPLGHの平均分子量を、保持時間と平均分子量の相関をとるためにポリラクチド-グリコリド平均分子量基準を使用して予め調整したGPC分析によって、220時間にわたって定期的に測定した。結果は、以下のグラフ1869-01に示される。このグラフは、すべての溶媒がPLGHを有意に分解させることを示している。水溶性の低い溶媒は、水溶性の高い溶媒ほどの高度の分解は招かない。

〔例7〕
｛異なるオクトレオチド複合物の、PLGHの分解への影響｝
ポリラクチド―グリコリドの分解に対する、異なるオクトレオチド‐クエン酸複合物の影響の試験を行った。

固有粘度0.57dL/g、平均分子量45,000の50/50ポリラクチド‐グリコリド溶液のアリコートを調製し、Ｎ-メチルピロリドン（NMP）中にPLGHが35重量%含まれるアリコートとした。個々のアリコートに、オクトレオチド遊離塩基（OB）-複合物：OB-クエン酸、OB-メシル酸、OB-酢酸、OB-グルクロン酸、のうちひとつを加えた。OB-クエン酸複合物は、いくつかの比率（OB過剰量、比率1:3、比率比1：1、pH７となるクエン酸量（citrate to pH 7））で試験した。この溶液中のPLGHの平均分子量を、保持時間に対し予め調整したポリラクチド-グリコリド平均分子量基準を使用したGPC分析によって、25日間にわたって定期的に測定した。結果は、以下のグラフに示される。このグラフは、酢酸塩は即時の劇的な分解をもたらした一方、過剰量のオクトレオチド塩基を伴ったクエン酸は、最も低い分解度を示したことを表している。

〔例8〕
｛NMP中におけるPLGHの分解｝
N-メチルピロリドン（NMP）中におけるポリラクチド／グリコリド（PLGH）の分解の検討を行った。

NMP中に固有粘度0.57dL/gの50/50ポリラクチド／グリコリドが25重量%含まれる溶液のアリコートを調製した。このアリコートのうち２つに、クエン酸を0.13重量%と、0.25重量%で加え、1/3は対照分として残した。この溶液中のPLGHの平均分子量を、保持時間に対し予め調整したポリラクチド―グリコリド平均分子量基準を使用したGPC分析によって、1４週間にわたって定期的に測定した。結果は、以下のグラフに示される。このグラフは、NMP中のポリラクチド-グリコリドの分子量が14日間に元の値の約1/2まで減少することを示している。この分解は求核性物質または酸性物質（クエン酸等）が含まれない場合に起こるものだが、この分解期間を前述の実験における分解期間と比較してみると、求核性物質はPLGHの分解速度を有意に上昇させることが示される。

〔例９〕
｛臨床評価のための処方検討｝
GHRP-1/ATRIGEL処方の前臨床試験の間、商業規模の製造に際しGHRP-1/クエン酸溶液から若干のGHRP-1の沈殿が生じたクエン酸処方の固定（standing）が必要であることが発見された。クエン酸がバルク溶液に加えられた際、GHRP-1が数時間にわたり溶液から沈殿し、シリンジへの充填を困難とした。それに続く組成変更試験（re-formulation studies）により、酢酸等の溶解補助剤を少量GHRP-1/クエン酸バルク溶液に加えると、沈殿を大幅に改善することが示された。この処方はAL3922.02として識別された。その後、この処方（AL3922.02）も営業生産が可能ではあるが部分的沈殿を示すことが発見された。従って、第4の処方（AL3922.04）が開発された。この新しい処方は商業製剤に必要な時間にわたって部分的沈殿を示さず、元の処方と同様のin vivoの放出特性を示した。続いて、この新しい処方をわずかに変更して、バージョン2が製造された。このバージョン2のバルクは安定しており、沈殿を示さなかった。バージョン2はシリンジに充填され、内容物が水と酢酸の除去のため凍結乾燥された。

表1は、処方ごとに実施された沈殿試験の概要である。略語は、以下を意味する：GHRP-1は、成長ホルモン放出ペプチドを模倣する周知のペンタペプチドである；DL2Aは、末端にカルボキシ基を有し平均分子量約13kDa、固有粘度約0.17dL/gのポリ（DL）ラクチド―グリコリド（75/25）である；NMPは、N-メチルピロリドンである。

ここに引用される全ての刊行物、特許、および特許出願は、参照により本開示に含まれる。以上の明細書は、特定の実施形態に関して記述され、例示の目的で多くの詳細事項が記載されてきたが、しかし、本発明はその他の形態によっても実施でき、ここに述べられた詳細事項の一部については、本発明の基本原理から逸脱することなく、大幅な変更が可能であることが、当業者に理解される。

Claims (38)

1. 生分解性の、生体適合性を有する熱可塑性ポリマーと、安定化付随物と、求核性生物活性物質とを含むことを特徴とする組成物。
2. 請求項１記載の組成物であって、一体構造物質の形態を有するか、または微小粒子の形態を有することを特徴とする組成物。
3. 請求項１記載の組成物であって、有機液体をさらに含み、流動性組成物の形態を有し、かつ任意で、前記熱可塑性ポリマーは、該有機液体に少なくとも部分的に可溶であることを特徴とする組成物。
4. 前記安定化付随物および求核性生物活性物質は複合物、共役物、または完全な混合物であり、該安定化付随物はポリカルボン酸、ポリリン酸、ポリスルホン酸であり、かつ任意で、該安定化付随物は、炭素数2から100の二塩基酸、三塩基酸、または四塩基酸であり、存在する酸の官能基の数に応じて該炭素数が選択されることを特徴とする、請求項1または3記載の組成物。
5. 前記安定化付随物は、少なくとも炭素数６の、モノカルボン酸、モノリン酸、またはモノスルホン酸であることを特徴とする、請求項1または3記載の組成物。
6. 前記生物活性物質は、生物学的に活性の有機小分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、蛋白質、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、対応するヌクレオシドまたは対応する核酸のプロドラッグまたは代謝産物であり、かつ任意で、該有機小分子は、1つ以上のカルボン酸基、エステル基、ラクトン基、無水物基、炭酸塩、カルバミン酸基、尿素基、アミド基、ラクタム基、イミン基、アミジン基、エナミン基、イミド基、オキシム基、カルボニル基、ヒドロキシ基、エノール基、アミン基、エーテル基、スルフィド基、スルホニル基、スルホキシル基、スルホン酸基、チオアミド基、チオール基、チオ酸基、チオエステル基、チオ尿素基、アセタール基、ケタール基、ハロゲン化物基、エポキシ基、ニトロ基、ニトロソ基、キサントゲン酸基、イナミン（ynamine）基、もしくはそれらの任意の組み合わせを任意で含む脂肪族、芳香族、複素環式芳香族、環式、脂環式、もしくは複素環式の有機化合物、またはそれらの任意の組み合わせであることを特徴とする、請求項1または３記載の組成物。
7. 前記生分解性の、生体適合性を有する熱可塑性ポリマーは、ポリエステル、ポリ無水物、またはポリカルボナートであり、かつ任意で、該熱可塑性ポリマーは、線状ポリマーであるか、または分岐ポリマーであることを特徴とする、請求項1または3記載の組成物。
8. 前記生分解性の、生体適合性を有する熱可塑性ポリマーは、エステルとして同定される化学基を有するモノマー残基単位群を含み、単一の化学基と同定されるモノマー残基単位からなるポリマーは、該単一の化学基と同定される個別の化学構造を１つ以上含み；複数の個別の化学構造からなるモノマー残基単位の組み合わせは、該モノマー単位をランダムまたはブロック構造で含むことを特徴とする、請求項1または3記載の組成物。
9. 前記生分解性の、生体適合性を有する熱可塑性ポリマーは、ポリラクチド類、ポリグリコリド類、ポリカプロラクトン類、ポリヒドロキシ酪酸類、ポリオルトエステル類、ポリエステル類、それらのコポリマー、それらのブロックコポリマー、それらのターポリマー、それらの組み合わせ、およびそれらの混合物の群から選択されたポリマーを含み、かつ任意で、生分解性の、生体適合性を有する熱可塑性ポリマーは、ラクチドモノマー単位、カプロラクトンモノマー単位、グリコリドモノマー単位、またはそれらの任意の組み合わせのポリマーまたはコポリマーであることを特徴とする、請求項1または3記載の組成物。
10. 前記生分解性の、生体適合性を有する熱可塑性ポリマーは、少なくとも1種のポリエステルを含み、かつ任意でジオールを含み、および／または任意で、ジカルボン酸を含むことを特徴とする、請求項1または3記載の組成物。
11. 前記ポリエステルは、1つ以上のヒドロキシカルボン酸のモノマー残基単位を含むか、または、1つ以上のジカルボン酸と1つ以上のジオールからなるモノマー残基単位を含むことを特徴とする、請求項10記載の組成物。
12. 前記生分解性の、生体適合性を有する熱可塑性ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、それらのコポリマー、それらのターポリマー、またはそれらの任意の組み合わせ、のうちの少なくとも1つであることを特徴とする、請求項1または3記載の組成物。
13. 前記生分解性の、生体適合性を有する熱可塑性ポリマーは、ポリ(DL-ラクチド-co-グリコリド)であり、任意でカルボキシ末端基を有するか；または任意で、カルボキシ末端基を有さず、ジオールを含むか；または任意で、該生分解性の、生体適合性を有する熱可塑性ポリマーは、カルボキシ末端基を有する50/50ポリ(DL-ラクチド-co-グリコリド)であるか；または任意で、該生分解性の、生体適合性を有する熱可塑性ポリマーは、カルボキシ末端基を持たずジオール部分を含む75/25ポリ(DL-ラクチド-co-グリコリド)であることを特徴とする、請求項1または3記載の組成物。
14. 前記生分解性の、生体適合性を有する熱可塑性ポリマーは、前記組成物の約20重量%から約80重量%存在することを特徴とする、請求項1または3記載の組成物。
15. 前記生分解性の、生体適合性を有する熱可塑性ポリマーは、約5,000から約100,000の平均分子量を有することを特徴とする、請求項1または3記載の組成物。
16. 前記生体適合性を有する有機液体は、あらゆる割合で水に完全に不溶なものからあらゆる割合で水に完全に可溶なものにおよぶ水溶性を有するか、または前記生体適合性を有する有機液体は、水、水媒体、および体液からなる群から選択される液体に対する溶解パラメータを有し、該溶解パラメータは、非混和、わずかに可溶、やや可溶、ある割合において完全に可溶、任意の割合で完全に可溶の状態のいずれかであるか、または前記生体適合性を有する有機液体は、水に完全に不溶だが体液中に拡散するか、または、前記生体適合性を有する有機液体は、少なくとも部分的に水に可溶であるか、または、前記生体適合性を有する有機液体は、水に完全に可溶であることを特徴とする、請求項3記載の組成物。
17. 前記生体適合性を有する有機液体は、極性プロトン性液体であるか、または、該生体適合性を有する有機液体は、極性非プロトン性液体であることを特徴とする、請求項3記載の組成物。
18. 前記生体適合性を有する有機液体は、外界温度および生理的温度において液体である、環式、脂肪族、直鎖脂肪族、分岐脂肪族、または芳香族の有機化合物であり、アルコール基、ケトン基、エーテル基、アミド基、アミン基、アルキルアミン基、エステル基、炭酸基、スルホキシド基、スルホン基、スルホン酸基からなる群から選択されるすくなくとも1つの官能基を有し、かつ任意で、該生体適合性を有する有機液体は、置換複素環式化合物類、炭酸とアルキルアルコールのエステル類、モノカルボン酸のアルキルエステル類、モノカルボン酸のアリールエステル類、モノカルボン酸のアラルキルエステル類、ジカルボン酸のアルキルエステル類、ジカルボン酸のアリールエステル類、ジカルボン酸のアラルキルエステル類、トリカルボン酸のアルキルエステル類、トリカルボン酸のアリールエステル類、トリカルボン酸のアラルキルエステル類、アルキルケトン類、アリールケトン類、アラルキルケトン類、アルコール類、ポリアルコール類、アルキルアミド類、ジアルキルアミド類、アルキルスルホキシド類、ジアルキルスルホキシド類、アルキルスルホン類、ジアルキルスルホン類、ラクトン類、環式アルキルアミド類、環式アルキルアミン類、芳香族アミド類、芳香族アミン類、それらの混合物、およびそれらの組み合わせ、からなる群から選択され、かつ任意で、前記生体適合性を有する有機液体は、N-メチル-2-ピロリドン、2-ピロリドン、C_２-C_８脂肪族アルコール、グリセリン、テトラグリコール、グリセロールホルマール（glycerol formal）、2,2-ジメチル‐1,3-ジオキソロン-4-メタノール（2,2-dimethyl-1,3- dioxolone-4-methanol）、酢酸エチル、乳酸エチル、酪酸エチル、マロン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリ-n-ヘキシル（tri-n-hexyl acetylcitrate）、コハク酸ジエチル、グルタル酸ジエチル、マロン酸ジエチル、クエン酸トリエチル、トリアセチン、トリブチリン、炭酸ジエチル、炭酸プロピレン、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、カプロラクタム、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、N,N-ジエチル-m-トルアミド、1-ドデシルアザシクロヘプタン‐2-オン、1,3-ジメチル‐3,4,5,6-テトラヒドロ-2-(1H)-ピリミジノン、安息香酸ベンジル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるか、または、前記生体適合性を有する有機液体は、約32から約1000の範囲の分子量を有することを特徴とする、請求項３記載の組成物。
19. 前記生体適合性を有する有機液体は、N-メチル-2-ピロリドン、2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、カプロラクタム、トリアセチン、安息香酸ベンジル、またはそれらの任意の組み合わせであり、好ましくは、該生体適合性を有する有機液体は、N-メチル-2-ピロリドンであることを特徴とする、請求項３記載の組成物。
20. 前記生体適合性を有する有機液体は、前記組成物の約30重量%から約80重量%存在することを特徴とする、請求項3記載の組成物。
21. 前記生体適合性を有する有機液体は、水媒体、水、または体液のうち少なくとも1つに拡散可能だが、該溶媒、水、および体液の全てには拡散可能でないことを特徴とする、請求項3記載の組成物。
22. 前記ジカルボン酸またはトリカルボン酸は、炭素数2から10のジカルボン酸、または炭素数4から15のトリカルボン酸であり、かつ任意で、該ジカルボン酸またはトリカルボン酸はまた、ヒドロキシ基で置換されることを特徴とする、請求項４記載の組成物。
23. 前記求核性生物活性物質はペプチド、オリゴペプチド、またはポリペプチドであり、かつ任意で、該ペプチド、オリゴペプチド、またはポリペプチドは、前記組成物の約0.01重量%から約30重量%存在することを特徴とする、請求項6記載の組成物。
24. 請求項1または3記載の組成物であって、インプラントマトリックスからの前記ペプチドまたはポリペプチドのin vivoの放出速度を制御するための放出速度調節剤；孔形成剤；生分解性の結晶化制御剤；可塑剤；浸出剤；浸透促進剤；吸収変化剤；着色剤；溶解補助剤；またはそれらの任意の組み合わせのうち少なくとも1つをさらに含み、かつ任意で、該放出速度調節剤は、モノカルボン酸のエステル、ジカルボン酸のエステル、トリカルボン酸のエステル、ポリヒドロキシアルコール、脂肪酸、グリセロールのトリエステル、ステロール、アルコール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され；かつ任意で、該放出速度調節剤は、酢酸2-エトキシエチル、酢酸メチル、酢酸エチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジメチル、コハク酸ジメチル、シュウ酸ジメチル、クエン酸ジメチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、トリ酢酸グリセロール、セバシン酸ジブチル（di（n-butyl） sebecate）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、トリグリセリド、エポキシ化大豆油、コレステロール、C_６-C₁₂アルカノール、2-エトキシエタノール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され；かつ任意で、該孔形成剤は、糖、塩、水溶性ポリマー、または水溶性有機液体であり；かつ任意で、該生分解性の結晶化制御剤は、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸カルシウム、カルシウムアパタイト、硫酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、塩化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、デキストラン、デンプン、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリ(ビニルアルコール)、パルミチン酸グリセロール、ステアリン酸グリセロール、クエン酸トリエチル、乳酸エチル、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ラクチド-co-カプロラクトン)、およびそれらの任意の組み合わせ、からなる群から選択され；かつ任意で、該調節剤は、安息香酸エステル類、フタル酸エステル類、フタル酸ベンジル類、安息香酸グリコール類、トリメリト酸エステル類（trimellitates）、アジピン酸エステル類（adipates）、アゼライン酸エステル類（azelates）、セバシン酸エステル類（sebacates）、脂肪族および芳香族のモノカルボン酸、ジカルボン酸、またはトリカルボン酸のエステル、有機リン酸エステル類、ゴマ油、大豆油、およびそれらの組み合わせ、からなる群から選択され、かつ任意で、該吸収変化剤は、プロピレングリコール、グリセロール、尿素、ジエチルセバシン酸ナトリウム（sodium diethyl sebecate） 、硫酸ラウリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエトキシラート類、オレイン酸、ピロリドンカルボン酸エステル、N-メチルピロリドン、N,N-ジエチル‐m-トルアミド（tolumide）、ジメチルスルホキシド、アルキルメチルスルホキシド類、およびそれらの組み合わせ、からなる群から選択され；かつ任意で、該溶解補助剤は、界面活性剤、乳化剤、単純弱酸（simple mild acid）、塩、およびそれらの任意の組み合わせ、からなる群から選択され；かつ任意で、該速度調節剤は水に不溶の有機物であって、ここで任意で、該水に不溶の有機物は、モノカルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸のエステルであることを特徴とする、請求項1または3記載の組成物。
25. 請求項3記載の組成物であって、固体の細孔質マトリックスを形成することができ、該マトリックスは皮膜に覆われた核であり、該核は直径約１から約1000ミクロンの孔を有し；かつ任意で、該皮膜は該核の孔よりも直径の小さい孔を有し、該皮膜が該核と比較して機能的には非孔質となることを特徴とする組成物。
26. 請求項3記載の組成物であって、約0.20mLから約0.50mLの体積を有することを特徴とする組成物。
27. 哺乳類においてin situでインプラントを形成する方法であって、
    かかる処置を必要とする哺乳類に対し、生分解性の、生体適合性を有する熱可塑性ポリマーと、該熱可塑性ポリマーが可溶である有機液体と、安定化付随物と、求核性生物活性物質とを含む、有効量の流動性組成物を投与するステップを含み、
    かつ任意で、該哺乳類はヒトであることを特徴とする方法。
28. 生分解性の、生体適合性を有する熱可塑性ポリマーと、安定化付随物と、求核性生物活性物質とを含むことを特徴とする、固体インプラント。
29. 生分解性の、生体適合性を有する熱可塑性ポリマーと、生体適合性を有する有機液体と、安定化付随物と、求核性生物活性物質とを含むことを特徴とするインプラント。
30. 請求項28または29記載のインプラントであって、哺乳類の前記組織内に設置されることを特徴とするインプラント。
31. 前記インプラントは、固体マトリックスまたはゲル状マトリックスを有し、かつ任意で、該固体マトリックスは多孔質であることを特徴とする、請求項28または29記載のインプラント。
32. 前記熱可塑性ポリマーは部分的に凝固しているか、または、該熱可塑性ポリマーが全体的に凝固しているか、または、生体適合性を有する有機液体の量は時間の経過とともに減少するか；または、前記マトリックスはゲル状で非多孔質であり、該熱可塑性ポリマーは部分的に凝固していることを特徴とする、請求項29記載のインプラント。
33. 前記有機液体は、水に完全に不溶、水にわずかに可溶、水にやや可溶、特定の割合で水に完全に可溶、あらゆる割合で水に完全に可溶であるか；または、前記有機液体は２つの液体の組み合わせであり、一方は水に完全に不溶またはわずかに可溶、他方は特定またはあらゆる割合で水に完全に可溶であり、かつ任意で、該有機液体は低粘度から高粘度を有し；かつ任意で、該有機液体は、可塑剤、速度調節剤、浸出剤、またはそれらの任意の組み合わせとして作用することを特徴とする、請求項29記載のインプラント。
34. 生体内においてin situで固体インプラントを形成する方法であって、
    （a）患者の体内に生分解性の、生体適合性を有する熱可塑性ポリマーと、該熱可塑性ポリマーが可溶である有機液体と、安定化付随物と、求核性生物活性物質とを含む流動性組成物を注入するステップと、
    （b）該生体適合性を有する有機液体を消散させ、固体、ゲル状、または粘性の生分解性インプラントを形成するステップと
    を含むことを特徴とする方法。
35. 体内におけるin situでの生分解性のインプラント形成に適した薬剤キットであって、
    （a）生分解性の、生体適合性を有する熱可塑性ポリマーと、有機液体と、ポリカルボン酸と、安定化付随物と、求核性生物活性物質とを含む流動性組成物を、少なくとも含んだ容器を含み、かつ任意で、該第１の容器はシリンジであることを特徴とする薬剤キット。
36. 求核性生物活性物質を哺乳類に投与する方法であって、
    該哺乳類に生分解性の、生体適合性を有する熱可塑性ポリマーと、安定化付随物と、求核性生物活性物質の組成物を挿入するステップ
    を含むことを特徴とする方法。
37. 前記組成物は一体構造物質であるか、または、該組成物は微小粒子であり、該微小粒子は不活性液体に含まれていることを特徴とする、請求項３６記載の方法。
38. 生分解性の、生体適合性を有する熱可塑性ポリマーと、該熱可塑性ポリマーが可溶な有機液体と、ポリカルボン酸と、求核性窒素基を有する生物活性物質とを含むことを特徴とする組成物。