JP2012513969A - Hiv処置用の移植可能デバイス - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、HIV感染の予防および抑制に使用できるNNRTI TMC278の移植可能デバイスに関する。
後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因であるヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置には、大きな医学的課題が残っている。HIVは免疫学的圧力を逃れ、様々な細胞型および成長条件に適合し、そして現在利用可能な薬剤療法に対する耐性を発生することができる。現在の標準的治療には、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、HIV−プロテアーゼ阻害剤(PI)から選択される少なくとも3種の薬剤、およびさらに最近の融合阻害剤の投与が関与する。効果的な抗レトロウイルス療法(ART)を広く取り入れている国では、臨床的な利益は劇的であった。HIV感染者のAIDSへの進行ははるかに少ない。しかしARTへのアドヘレンス(adherence)がこの成功への主要な決定因子と弱点の両方として現れた。抗レトロウイルスのアドヘレンスが、AIDSへの進行およびCD4カウント後の死亡の2番目に強い予測となる。長期のウイルス抑制にはほぼ完全なアドヘレンスが必要であるにもかかわらず、ARTへの不完全なアドヘレンスが処置した個体の全ての群で共通している。生じたウイルス学的な失敗は長期の臨床的成功に対する可能性を下げる。またARTの存在下で進行している複製を通して選択された薬剤耐性HIV株は、非感染または薬剤にナイーブな患者に伝染する可能性があり、彼らの治療的選択肢が少なくなる。
ベルが長期間維持される。特許文献2はHIV感染の長期予防にTMC278の非経口製剤の使用を記載する一方、特許文献3はHIV感染の長期抑制にTMC278の非経口製剤の使用を記載する。次いで特許文献3はHIV感染の抑制と同時に長期予防のためにミクロ−またはナノ粒子製剤の使用を記載する。これらの先行技術文献に記載された製剤は、長期に持続する効果的な薬剤血漿レベルを提供した。
本発明は、ジメチルスルフォキシド(DMSO)とポリ(ビニルピロリドン)(PVP)との組み合わせ物、ポロキサマー、ポリソルベートからなる群から選択される1もしくは複数の放出強化剤(release−enhancing agent)、およびTMC278と混合された生物適合性の生分解性ポリマーを含んでなる移植可能デバイスに関する。
0%のTMC278を含む。より低頻度の投与が望まれる場合、これは投与の便利さと患者の快適性のためにデバイスを十分に小型に維持するために、より高い負荷量のTMC278、例えば約50%から開始される上記範囲が好適である。
を使用することができる。コポリマー中のモノマー比率は、ポリマーの分解速度を制御する別の方法である。ポリマーは分解速度の追加制御に、エンドキャップすることができる。
れ、これに3つのディジットが続き、最初の2つのディジットx100はポリオキシプロピレンコアのおよその分子量を与え、そして最後のディジットx10はポリオキシエチレン含量のパーセントを与える(例えばP407=分子量4,000g/molのポリオキシプロピレンで、70%のポリオキシエチレン含量を有するポロキサマー)。ポロキサマーは商用名Pluronic(商標)で市販されている。Pluronicの商用名に関して、これらコポリマーのコードは、室温での物理形態を定める文字から始まり(L=液体、P=ペースト、F=フレーク(固体)))、それに2もしくは3つのディジットが続く。数字表示の最初のディジットは(3つのディジット数のうちの2つのディジット)、300を掛けてポリオキシプロピレン疎水性鎖(hydrophobe)のおよその分子量を示す。最後のディジットは10を掛けると、分子中のおよそのエチレンオキシド含量を示す(例えばF127=約3,600g/molのポリオキシプロピレンの分子量および70%のポリオキシエチレン含量のPluronic(商標))。Pluronic(商標)F127はポロキサマーP407(P407)に相当する。
満を指し、そのような成分のこれら重量/重量はどれもインプラントの総重量に対する。
。なぜならより低いレベルでは薬剤がもはや効果的ではなく、これにより突然変異のリスクが上がるからである。投与されるTMC278の用量は、投与される時間間隔にも依存する。用量は投与の頻度が低い場合により高くなる。
onic(商標)F108(BASF)をミキサーに供給した。混合はこれらの設定条件でさらに5分間続行した。材料をミキサーから取り出し、周囲条件で冷却し、そして続いて少量づつDACA配合機に供給した。バレルを110℃に予熱し、そしてスクリュー速度を100rpmに設定した。押出物ストランドを連続的に集め、このストランドの直径は1.5〜2mmの範囲であった。ストランドを50mgのTMC278を含有する約2.54mm長のサンプルに切断した。固体製剤は、密封前にアルミニウムで裏打したパッケージに個別包装し、この包装物をパージし、そして窒素を一晩流し、そして窒素下で密封した。サンプルは最終的にガンマ線照射を使用して15kgyの被爆レベルで滅菌した。
H4に調整)で再構成した。質量分析器への流速は、スプリッティング後に約100μl/分であった。LC−MS/MS分析は、HPLCシステムに連結されたAPI−3000システム(Applied Biosystems)で行った。
イスは、前記実施例に記載のように調製した。DMSO(ジメチルスルフォキシド)を含有するデバイスは、最初に9グラムのPLGA50/50(IV=0.79dl/g)を予熱(120℃)したBrabender混合ボウルに供給することにより調製した。ポリマーをミキサーに供給した後、3グラムのDMSOとその中で予備混合した18グラムのTMC278を粉末状でミキサーに加えた。混合を述べた条件でさらに5分間続行した。次いで混合物をミキサーから取り出し、周囲条件で冷却し、そしてDaca配合機を使用して押出した。押出物は直径1〜2mmのロッド状であった。
いる。賦形剤の添加により、デバイスのバルクの湿潤性が上がり、水性流体が全デバイスに浸透し、そして薬剤拡散の手段が提供できるようになる。水性流体の吸収がデバイスの疎水性により予防されるならば、薬剤がマトリックスから拡散して出ることができる唯一の通路は、ポリマーが十分に分解された後に、水性流体をデバイスの内部に浸透できるようにすることである。これが賦形剤を含まないデバイスについて移植時と検出可能な血漿レベルが観察された時との間のディレイの原因である。
ポリ(モノオレオイルグリセリド コ−スクシネート コ−ポリ(エチレングリコール)(MGSAコ−PEG)
12gのポリ(ラクチド コ−グリコリド)(50/50)を、70℃に予熱し、そして二軸スクリュー羽根を60rpmに設定した30ccのBrabenderミキサーに供給した。続いて9gのMGSA コ−PEGを加え、続いて9gのTMC278を加えた。このポリマー表面活性剤は1:1比のポリ(モノステアロイルグリセロール コ−スクシネート)およびポリ(エチレングリコール)であった。このポリマーを調製するために使用したポリエチレングリコールの数平均は、2000ダルトンであった。いったんす
べての成分を加えたら、混合ボウルの温度を100℃に上げ、そしてボウルの内容物をさらに8分間混合した。次いでこの混合サンプルをミキサーから取り出し、周囲条件で冷却し、そして小片としてDaca配合機に供給して試験用のストランドを押出した。Dacaの温度を65℃に設定し、そしてスクリュー速度を100rpmに設定した。押出物は直径約2mmのストランドとして連続的に集めた。
9グラムのポリソルベート80を9グラムのTMC278と予備混合してペーストを形成した後、ポリマーと共に配合した。12グラムのポリ(ラクチド コ−グリコリド)50/50を、70℃に予熱し、そしてスクリューを60rpmに設定したBrabenderミキサーに供給した。このペーストを暖めたポリマーに加え、温度を100℃に上げ、そして内容物をさらに8分間混合した。混合物をミキサーから掻き取り、周囲条件で冷却し、前記実施例のようにストランドに押出した。押出物のサンプルをTMC278含量についてアッセイした。25mg質量の5種のサンプルを押出物から切り取り、そしてDMSOに溶解した。DMSOは全押出物を完全に溶解した。この溶液は上記のようにHPLCを使用して分析した。5種のサンプル中のTMC278の平均含量は、31(重量/重量)%で0.9%の標準偏差であった。
12グラムのPLGA50/50を、70℃に予熱し、そしてスクリュー速度を60rpmに設定したBrabenderミキサーに供給した。続いて9グラムのビタミンE TPGSをポリマーに加え、続いて9グラムのTMC278を加えた。すべての成分をボウルに加えた後、混合ボウルの温度を100℃に上げ、そして内容物をさらに5分間混合した。混合物をミキサーから掻き取り、周囲条件で冷却し、第一実施例に記載のようにストランドに押出した。押出物のサンプルをTMC278含量について上記のようにアッセイした。25mg質量の5種のサンプルを押出物から切り取り、そしてDMSOに溶解した。DMSOは全押出物を完全に溶解した。5種のサンプル中のTMC278の平均含量は、27(重量/重量)%で1.4%の標準偏差であった。
12gのポリ(ラクチド コ−グリコリド)50/50を、70℃に予熱し、そして60rpmに設定したBrabender二軸スクリューミキサーに供給した。続いて9gのDMPCを9gのTMC278と共に混合ポリマーに加えた。混合ボウルの温度を100℃に上げ、そして内容物をさらに5分間混合した。混合物をミキサーから掻き取り、周囲条件で冷却し、そして第一実施例に記載したようにストランドに押出した。押出物のサンプルは、上記のようにTMC278含量についてアッセイした。5種のサンプル中のTMC278の平均含量は、19(重量/重量)%で1.02%の標準偏差であった。
に見いだすことができる)
12gのポリ(ラクチド コ−グリコリド)50/50を、70℃に予熱し、そして60rpmに設定したBrabender二軸スクリューミキサーに供給した。引き続き9gのCap−TMC−PEG、続いて9gのTMC278を、暖め、かつ混合するポリマーに加えた。このバッチのポリマー表面活性剤の組成は1モルのカプロラクトン、1モルのトリメチレンカーボネートおよび0.15モルのポリ(エチレングリコール)であった。ポリマーの合成に使用するポリ(エチレングリコール)の数平均は750であった。ポリマー表面活性剤、Cap−TMC−PEGの分子量は5800ダルトンであった。混合ボウルの温度を100℃に上げ、そして内容物をさらに5分間混合した。混合したサンプルをミキサーから取り出し、周囲条件で冷却し、そして第一実施例に記載したようにストランドに押出した。押出物のサンプルは、上記のようにTMC278含量についてアッセイした。5種のサンプル中のTMC278の平均含量は、27(重量/重量)%で0.81%の標準偏差であった。
6gのPLGA50/50を、100℃および60rpmに設定したBrabenderミキサーの混合ボウルに入れた。引き続き18グラムのTMC278、続いて6グラムF108ポリマーを加えた。混合はすべての成分を加えた後、5分間続行した。サンプルをミキサーから取り出し、周囲温度に冷却し、80℃および100rpmに設定したDaca配合機に供給した。押出物のサンプルを上記のようにTMC278含量についてアッセイした。5種のサンプル中のTMC278の平均含量は、55(重量/重量)%で5.02%の標準偏差であった。
12gのPLGA50/50を、100℃および60rpmに設定したBrabenderミキサーの混合ボウルに入れた。引き続き18グラムのTMC278を加えた。混合はすべての成分を加えた後、5分間続行した。サンプルをミキサーから取り出し、周囲温度で冷却し、そして80℃および120rpmに設定したDaca配合機に供給した。押出物のサンプルを上記のようにTMC278含量についてアッセイした。5種のサンプル中のTMC278の平均含量は、55(重量/重量)%で1.6%の標準偏差であった。
窒素雰囲気下で照射されたこれらサンプルについて、以下の手順に従った。ポリマーインプラントは、上記のように60%TMC278および40%PLGA50/50を含有するように調製した。サンプルは、窒素グローブボックスのアンテチャンバー内のNalgene(商標)キュベットに配置した。8分間の真空パージが3回(その各々に窒素の
再充填が続く)からなる自動化真空サイクルを実行した。サンプルを主チャンバーに移し、そして一晩平衡化した。キュベットをホイルパウチに入れ、そしてパウチを密封した後、窒素グローブボックスから取り出した。サンプルをグローブボックスから取り出し、そして指定されているように照射した。
との間にはほとんど差異は無かった。DMPCまたはポリソルベート80のいずれかを含有するデバイスの場合に、ガンマ線照射とガンマ線非照射バッチとの間で幾らかの変動があるが、測定法での誤差が約5%なので、劇的な差異ではない。
Claims (16)
- ジメチルスルフォキシド(DMSO)とポリ(ビニルピロリドン)(PVP)との組み合わせ物、ポロキサマーおよびポリソルベートからなる群から選択される1もしくは複数の放出強化剤、およびTMC278と混合された生物適合性の生分解性ポリマーを含んでなる移植可能デバイス。
- デバイスが100mgより重い請求項1に記載のデバイス。
- デバイスが500mgより重い請求項1に記載のデバイス。
- 柱体に成形された請求項1ないし3のいずれかに記載の移植可能デバイス、
- 約0.5mm〜約4mmの範囲の直径、および約1.0cm〜約4cmの範囲の長さを有する請求項4に記載の移植可能デバイス。
- 約1.0mm〜約3.0mmの範囲の直径、および約1.5cm〜約3.5cmの範囲の長さを有する請求項4に記載の移植可能デバイス。
- デバイスが約10%〜約70%、または約40%〜約60%、または約50%〜約60%のTMC278を含む、請求項1ないし6のいずれかに記載のデバイス。
- 生物適合性の生分解性ポリマーが、ラクチド(これは乳酸、d−、l−およびメソラクチドを含む)およびグリコリド(グリコール酸を含む)のコポリマーから選択される請求項1ないし7のいずれかに記載のデバイス。
- 生物適合性の生分解性ポリマーが、約50%〜約65%のラクチド対約35%〜約50%のグリコリドのモル比のラクチドおよびグリコリドのコポリマーである請求項8に記載のデバイス。
- デバイスが約15%〜約25%の生物適合性の生分解性ポリマーを含む請求項1ないし9のいずれかに記載のデバイス。
- 放出強化剤がポロキサマーである、請求項1ないし10のいずれかに記載のデバイス。
- 放出強化剤がポロキサマー338である、請求項11に記載のデバイス。
- デバイスが約1%〜約40%、または約10%〜約30%、または約15%〜約25%の上記放出強化剤を含む請求項1ないし12のいずれかに記載のデバイス。
- デバイスが約10〜約80%、または約10%〜約30%、または約15〜約25%、例えば約20%の上記生物適合性の生分解性ポリマーを含む請求項1ないし13のいずれかに記載のデバイス。
- DMSOの量が、存在する場合には、約3%〜約10%の範囲である請求項1ないし14のいずれかに記載のデバイス。
- HIV感染を処置するために、約2週間から約3カ月の時間間隔で断続的に投与される請求項1ないし14のいずれかに記載のデバイス。
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