BRPI0923161B1

BRPI0923161B1 - dispositivo implantável de uma peça contendo rilpivirina

Info

Publication number: BRPI0923161B1
Application number: BRPI0923161A
Authority: BR
Inventors: M Schachter Deborah; Cui Han; Elvire Colette Baert Lieven; Zhang Qiang
Original assignee: Janssen R&D Ireland; Janssen Sciences Ireland Uc; Tibotec Pharm Ltd
Priority date: 2008-12-24
Filing date: 2009-12-24
Publication date: 2019-01-15
Also published as: IL213542A; EP2381961B1; MY160360A; RU2011130557A; CN102711834B; ES2607107T3; WO2010072844A1; CN102711834A; SG196774A1; EP2381961A1; NZ593950A; CA2747955A1; US20180235872A1; MX2011006856A; JP5612602B2; JP2012513969A; US20110256206A1; ZA201104669B; BRPI0923161A2; US20220079875A1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DISPOSITIVO IMPLANTÁVEL DE UMA PEÇA CONTENDO RILPIVIRINA.

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a um dispositivo implantável do NNRTI TMC278, que pode ser usado na prevenção e supressão de infecção por HIV.

Antecedentes da Invenção

O tratamento de infecção por Vírus de imunodeficiência de ser humano (HIV), que é causada pela síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), permanece um principal desafio médico. O HIV é capaz de livrar pressão imunológica, de se adaptar a uma variedade de tipos e condições de crescimento celulares e de desenvolver resistência contra terapias de fármaco correntemente disponíveis. A terapia padrão corrente envolve a administração de pelo menos três agentes selecionados de inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTIs), inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo (NNRTIs), inibidores de protease de HIV (Pis), e os inibidores de fusão mais recentes. Em países com amplo acesso a terapia antirretroviral eficaz (ART) os benefícios clínicos eram dramáticos. Pessoas infectadas menos avançadas por HIV progridem até AIDS. No entanto, adesão a ART emergiu tanto como o principal determinante quanto o calcanhar de Aquiles desse sucesso. Adesão antirretroviral é o segundo previsor mais forte de progressão até AIDS e morte depois da contagem de CD4. Adesão a ART incompleta é comum em todos os grupos de indivíduos tratados, apesar do fato de que a supressão viral de longo prazo exige adesão quase perfeita. A falha virológica resultante diminui o potencial para o sucesso clínico de longo prazo. Cepas resistentes a fármaco de HIV selecionadas através de replicação contínua na presença de ART também podem ser transmitidas para pacientes sem experiência com o fármaco ou não infectados, levando eles com menos opções de tratamento.

Embora adesão seja importante para todas as classes de fármaco na ART, adesão é especialmente importante para a classe de NNRTI. O equilíbrio entre supressão e resistência viral para a essa classe de fármacos

Petição 870180131089, de 17/09/2018, pág. 9/17

2/31 é especialmente precário. Essa precariedade é o resultado da baixa barreira genética da classe de NNRTI de fármacos em relação a inibidores de protease. Enquanto resistência a inibidores de protease exige múltiplas mutações, onde cada mutação pode reduzir eficácia enzimática e bom estado viral, aquisição de apenas uma única mutação para conferir resistência de classe cruzada a todos os três agentes disponíveis. Portanto, se HIV escapar o controle de NNRTI, vírus resistente emerge rapidamente.

Atualmente, as terapias de NNRTI disponíveis são todas as terapias orais. Mantendo-se a adesão, que é necessária para evitar resistência, é, portanto, desafiante. O regime que exige esse alto níveis de concordância exige que além do grande número de pílulas ingeridas diariamente, o timing da pílulas deve ser extremamente regular. A regularidade da administração dosada assegura que a concentração do fármaco no plasma é mantida e não cai para abaixo dos níveis subótimos. Isso é muito difícil de se manter em uma base diária por um tempo de vida, mas as consequências se não adesão ao regime pode ser fatal.

TMC278, de outra maneira conhecida como 4-[[4-[[4-(2cianoetenil)-2,6-dimetilfenil}-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrila e tendo o nome genérico rilpivirina, é uma NNRTI atualmente sob o desenvolvimento clínico. Esse composto bem como sua preparação são descritos no WO 2003/16306.

Um modo de superação dos problemas associados a adesão de fármaco anti-HIV é por provisão da terapia de fármaco de ação prolongada pelo que os níveis de plasma de fármaco eficaz são mantidos durante períodos longo de tempo, sem administrações frequentes.

WO 2006/106103 descreve o uso de formulações parenterais de TMC278 para a prevenção de longo prazo de infecção por HIV, enquanto o WO 2007/082922 descreve o uso de formulações parenterais de TMC278 para supressão de longo prazo de infecção por HIV.

WO 2007/082922 por sua vez descreve o uso de formulações de micro- ou nanoparticulas para prevenção de longo prazo bem como supressão de infecção por HIV. As formulações descritas nessas referências prove3/31 ram níveis de plasma de fármaco eficaz de longo prazo.

Estudos clínicos com TMC278 revelaram alguns efeitos colaterais incluindo náusea, tontura, sonhos anormais, dispepsia, fraqueza, erupções da pele, sonolência e vertigem, embora esses ocorressem menos frequentemente do que com as NNRTIs que estão no mercado. Em particular, erupções na pele são um efeito colateral frequentemente encontrado com NNRTIs existentes, usualmente desenvolvendo-se no período de 3 - 4 semanas do tratamento. Se esses se tornam suficientemente severos a medição de ser parada. Parada da medicação é fácil de se realizar para as formas de dosagem oral. No entanto, a natureza de longo prazo descrita nas referências do parágrafo anterior, é tal que não seria possível recuperá-los o paciente injetado demonstrariam qualquer reação adversa em relação à terapia.

Portanto, há uma necessidade de terapia inibidora de HIV que evita uma alta carga de pílulas, não exige administração dosada frequente, mas é removível no caso de reações do fármaco adversas. Verificou-se que implantes compreendendo um polímero degradável e TMC278 proveem liberação sustentada desse ingrediente ativo durante períodos longo de tempo. A fim de ser removível, tais implantes de preferência têm de ser feitos em um pedaço e adicionalmente têm de ter um certo tamanho a fim de conter uma quantidade suficiente de ingrediente ativo tal que exerce um efeito terapêutico de longa duração. Um problema associado a tais implantes é que inicialmente a liberação do fármaco é insuficiente por causa do tempo necessário para que os fluidos de corpo penetrem no implante. Agora verificouse que adição de agentes específicos supera essa queda inicial na liberação de TMC278 a partir do implante.

Breve Descrição das Figuras

Figura 1: Micrografias de varredura de elétron (SEMs) de PLGA 50/50 varetas contendo 60% de TMC278 (esquerdo) sem DMSO e (direito) com 10% (w/w) DMSO depois de incubação de 4 semanas em PBS a 37°C.

Figura 2: (esquerdo) Termograma de calorimetria de varredura diferencial de TMC278 recristalizado disperso em PLGA, com (direito) um

4/31 termograma de TMC278 disperso em DMSO/ PLGA.

Figura 3: Micrografias de SEM de cristais de TMC278 (esquerdo) depois da recristalização e (direito) antes da recristalização.

Descrição da Invenção

Essa invenção refere-se a um dispositivo implantável compreendendo um polímero biodegradável, biocompatível misturado com TMC278 e com um ou mais agentes de melhoramento de liberação selecionados do grupo que consiste em poloxâmeros, polissorbatos, e uma combinação de sulfóxido dimetila (DMSO) e poli(vinil pirrolidona) (PVP).

O dispositivo implantável em particular é um dispositivo de uma peça. Em uma concretização o peso do dispositivo é igual ou maior do que 100 mg, ou é igual ou maior do que 200 mg, ou é igual ou maior do que 400 mg, ou é igual ou maior do que 500 mg, ou é igual ou maior do que 800 mg, ou é igual ou maior do que 1000 mg, ou é igual ou maior do que 1200 mg, ou é igual ou maior do que 1200 mg. Dispositivos demasiadamente grandes não são praticáveis, um limite superior pode ser cerca de 2 g; ou cerca de 1,5 g.

A percentagem em peso de TMC278 no dispositivo implantável da invenção pode ser de cerca de 10% a cerca de 80%, de cerca de 10% a cerca de 70%, ou de cerca de 20% a cerca de 65%, ou de cerca de 25% a cerca de 60% ou de cerca de 40% a cerca de 60%, ou de cerca de 50% a cerca de 80%, ou de cerca de 50% a cerca de 60%. Em uma concretização o dispositivo contém de cerca de 50% a cerca de 70%, ou de cerca de 55% a cerca de 65%, por exemplo, cerca de 60% de TMC278. Os carregamentos mais altos de TMC278, tais como nas faixas acima partindo a cerca de 50%, são preferidas onde administrações menos frequente são desejadas, isso para manter os dispositivos suficientemente compactos para conveniência da administração e para o conforto do paciente.

A concentração do agente de aumento de liberação nos dispositivos implantáveis dessa invenção pode estar na faixa de cerca de 1% a cerca de 40%, ou de cerca de 5% a cerca de 35%, ou de cerca de 10% a cerca de 40%, ou de cerca de 15% a cerca de 30%, por exemplo, cerca de 20% ou

5/31 cerca de 30%. Em outras concretizações a concentração do agente de aumento de liberação nos dispositivos implantáveis pode ser menor, isso em particular no caso onde DMSO está presente. Por exemplo, a dita concentração do agente de aumento de liberação (excluindo o teor de DMSO) pode estar na faixa de cerca de 1% a cerca de 30% , ou de cerca de 1% a cerca de 20%, ou de cerca de 2% a cerca de 15%, ou de cerca de 5% a cerca de 10%, por exemplo, cerca de 5% ou cerca de 10%. A totalidade de % nesse parágrafo são w/w em relação ao peso total do dispositivo implantável.

A concentração do polímero biodegradável, biocompatível nos dispositivos implantáveis dessa invenção pode estar na faixa de cerca de 10% a cerca de 80%, ou de cerca de 10% a cerca de 50%, ou de cerca de 10% a cerca de 40%, ou de cerca de 20 a cerca de 40%, por exemplo, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, ou cerca de 40%. A totalidade da % nesse parágrafo são w/w em relação ao peso total do dispositivo implantável.

TMC278 pode ser usado na forma de base ou como forma de sal farmaceuticamente aceitável, em particular como uma forma de sal de adição de ácido. Sempre que mencionado aqui, o termo TMC278 ou rilpivirina refere-se à forma de base bem como a uma forma de sal farmaceuticamente aceitável. Em uma concretização, TMC278 é usado na forma de base.

Os dispositivos de acordo com a presente invenção sem a adição dos agentes de melhoramento de liberação específica mencionados acima ou não, ou insuficientemente, liberam TMC278. Os dispositivos da invenção em particular são usados em intervalos de tempo que estão na faixa de uma vez por mês a uma vez a cada três meses. Dispositivos para a administração em tais intervalos de tempo de preferência contêm cargas mais altas (ou concentrações) de TMC278 tal que mantenham os dispositivos compactos. Verificou-se que tais dispositivos com alta carga de TMC278 podem ser feitos, mas TMC278 é apenas liberado pela adição dos agentes de melhoramento de liberação específica mencionados acima.

Os dispositivos implantáveis da invenção resultam em uma libe

6/31 ração constante de TMC278 a partir do dispositivo que permite níveis de plasma de sangue eficaz por um longo período de tempo. Liberação de TMC278 começa imediatamente depois do dispositivo ter sido implantado, isto é, com limitado ou nenhum atraso. Os dispositivos implantáveis têm a vantagem que eles podem ser removidos do corpo no caso de reações de fármaco adversas. Dispositivos sem o agente de melhoramento de liberação demonstraram nenhuma liberação ou liberação inadequada de TMC278, que é admitido ser devido à natureza hidrofóbica do material de implante. É admitido que por causa do lipofilicidade de TMC278, penetração de meio aquoso no material implantado é impedido, em particular no caso de altas cargas de TMC278. Apenas os agentes de melhoramento de liberação específicos mencionados acima resultam em um bom perfil de liberação de TMC278.

Os dispositivos implantáveis da invenção adicionalmente mostram consistência e flexibilidade suficientes de modo que eles possam ser manipulados, administrados a, e, se desejado, removido do corpo. Mais do que um dispositivo pode se implantado, ou no mesmo ponto de tempo ou em pontos diferentes de tempo. Se múltiplos dispositivos forem implantados, esses podem ser de tamanho menor. O número de dispositivos que são implantados não serão razoalvelmente alto, por exemplo, não mais do que 5, ou não mais do que 2.

Os dispositivos implantáveis da invenção compreendem um polímero biodegradável, biocompatível. Parâmetros do polímero podem ser escolhidos para controlar a taxa de degradação do dispositivo. Por exemplo, pesos moleculares iniciais mais baixos do polímero e copolimero podem ser usados quando o desejo é para um peso molecular de degradação mais rápida. A razão de monômero no copolimero é um outro modo de controlar a taxa de degradação de um polímero. Polímero pode ser de extremidade capeada para o controle adicionada de taxa de degradação.

Polímeros biodegradáveis prontamente se dividem em pequenos segmentos expostos a umidade de tecido do corpo. Os segmentos então ou são absorvidos pelo corpo, ou passaram pelo corpo. Mais particularmente,

7/31 os segmentos biodegradados não eliciam reação de corpo estranho crônica permanente, uma vez que eles são absorvidos pelo corpo ou passavam do corpo, tal que nenhum traço permanente ou residual do segmento é retido pelo corpo. Polímeros biodegradáveis podem também ser chamados de polímeros bioabsorbíveis, e ambos os termos podem ser usados intercambeavelmente dentro do contexto da presente invenção.

Polímeros biodegradáveis, biocompatíveis adequados compreendem poliésteres alifáticos, poli(aminoácidos), copoli(éter-ésteres), polialquileno oxalatos, poliamidas, poli(iminocarbonatos), poliortoésteres, polioxaésteres, poliamidoésteres, grupos amina contendo polioxaésteres, poli(anidridos), polifosfazenos, e suas combinações. Para a finalidade dessa invenção poliésteres alifáticos incluem, mas não são limitados a homopolímeros e copolimeros de lactídeo (que inclui ácido láctico, d-, 1- e meso lactídeo), glicolídeo (incluindo ácido glicólico), ε-caprolactona, p-dioxanona (1,4dioxan-2-ona), e trimetileno carbonato (1,3-dioxan-2-ona). Em uma concretização, os polímeros biodegradáveis, biocompatíveis são copolimeros de lactídeo (que inclui ácido láctico, d-, 1- e meso lactídeo) e glicolídeo (incluindo ácido glicólico). Em uma outra concretização, o polímero biocompatível, biodegradável é um copolimero de lactídeo e glicolídeo em uma razão molar de cerca de 65% de lactídeo a cerca de 35% de glicolídeo.

Os dispositivos implantáveis da invenÇão contêm um ou mais agentes de melhoramento de liberação específicos. Esses agentes são do tipo de tensoativo e/ou emulsificador. Eles são misturados com os polímeros biodegradáveis, biocompatíveis. Em uma concretização, o(s) um ou mais agentes de melhoramento de liberação específicos são finamente dispersos no polímero biocompatível, biodegradável. O agente de melhoramento de liberação pode também ser disperso no polímero biocompatível, biodegradável como dispersões moleculares, por exemplo, por fusão do agente de melhoramento de liberação com o polímero biocompatível, biodegradável e processamento ulterior da fusão assim formada, por exemplo, por extrusão por fusão.

O ingrediente ativo de TMC278 é similarmente incorporado nos

8/31 polímeros biodegradáveis, biocompatíveis. Em uma concretização, o TMC278 é finamente disperso no polímero biocompatível, biodegradável. O TMC278 pode ser adicionado aos polímeros biodegradáveis, biocompatíveis ou a uma mistura do polímero biodegradável, biocompatíveis e o(s) um ou mais agentes de melhoramento de liberação. Se DMSO for usado, o TMC278 pode primeiramente ser misturado com o DMSO e essa mistura é adicionada à mistura de agente de melhoramento de liberação e polímero. O DMSO pode também ser adicionado à mistura de agente de melhoramento de liberação e polímero depois dos quais o TMC278 é adicionado. De preferência o polímero ou os polímeros são fundidos enquanto o TMC278 é adicionado. Também aqui a mistura formada pode ser ulteriormente processada tal como por extrusão da fusão.

Um tipo de agentes de melhoramento de liberação que pode ser adicionado ao dispositivo é selecionado do grupo de poloxâmeros, também conhecidos pela marca registrada Pluronic®(BASF). Poloxâmeros são copolímeros por triblocos não iônicos constituídos de uma cadeia hidrofóbica central de polioxipropileno (óxido de polipropileno) flanqueada por duas cadeias hidrofílicas de polioxietileno (óxido de polietileno), com comprimentos variáveis dos blocos de polímero. Para o termo genérico poloxâmero, esses copolímeros são comumente chamado com a letra P (para poloxâmero) seguido por três dígitos, dos primeiros dois dígitos x 100 dão a massa molecular aproximada do núcleo de polioxipropileno, e o último dígito x 10 dá a percentagem de teor de polioxietileno (por exemplo, P407 = Poloxâmero com uma massa molecular de polioxipropileno de 4.000 g/mol e um teor de 70% de polioxietileno). Poloxâmeros estão comercialmente disponíveis sob a marca registrada Pluronic®. Para a marca registrada Pluronic, que codifica esses copolímeros começa com uma letra para definir a forma física a temperatura Ambiente (L = líquido, P = pasta, F = floco (sólido)) seguido por dois ou três dígitos. O primeiro dígito (dois dígitos em um número de três dígitos) na designação numérica, multiplicado por 300, indica o peso molecular aproximado do hidrófobo de polioxipropileno. O último dígito, quando multiplicado por 10, indica o teor de óxido de etileno aproximado na molécula (por exem

9/31 pio, F127 = Pluronic® com um peso da molécula de polioxipropileno de 3.600 g/mol e um teor de 70% de polioxietileno). Pluronic® F127 corresponde a poloxâmero P407 (P407).

Em uma concretização, os poloxâmeros têm um peso molecular de polioxipropileno que está na faixa de cerca de 3.000 a cerca de 4.800 g/mol e um teor de polioxietileno que está na faixa de cerca de 70% a cerca de 80%. Em uma concretização, o Pluronic® (disponível da BASF) que é usado é o grau F127 ou F68, e em particular é o grau F108.

Um outro tipo de agentes de melhoramento de liberação que pode ser adicionado ao dispositivo é selecionado do grupo de polissorbatos. Esses são líquidos oleosos derivados de sorbinato PEGuilado, que é uma mistura de ingredientes obtida a partir da desidratação de sorbitol) esterificada com ácidos graxos. Exemplos incluem Polissorbato 20 (Tween® 20 ou polioxietileno (20) sorbitano monolaurato), Polissorbato 40 (Tween® 40 ou polioxietileno (20) sorbitano monopalmitato), Polissorbato 60 (Tween® 60 ou polioxietileno (20) sorbitano monoestearato), e Polissorbato 80 (Tween® 80 ou polioxietileno (20) sorbitano mono-oleato). O número 20 após a parte de polioxietileno refere-se ao número total de grupos de oxietileno -(CH2CH2O)encontrados na molécula. O número após a parte do polissorbato referia-se ao tipo de ácido graxo associado à parte de polioxietileno sorbitano da molécula. Monolaurato é indicado por 20, monopalmitato é indicado por 40, monoestearato por 60 e mono-oleato por 80.

Um outro tipo de agentes de melhoramento de liberação que pode ser adicionado ao dispositivo é selecionado de uma mistura de DMSO e um ou mais polímeros selecionados do grupo de polímeros de polivinilpirrolidina, também conhecidos como povidona (PVP). Esses estão comercialmente disponíveis e têm um peso molecular que está na faixa de cerca de 2.5 kD a cerca de 2.500 kD. Exemplos are PVP K25 (BASF, MW=29.000), PVP K30 (BASF, MW=40.000), e PVP K90 (BASF, MW=360.000), disponíveis sob a marca registrada Kolidon®. De interesse são PVPs tendo um peso molecular que está na faixa de cerca de 250 kD a cerca de 500 kD; ou de cerca de 300 kD a cerca de 400 kD. De particular interesse é PVP K90. Im

10/31 plantes com apenas PVP como agente de melhoramento de liberação resultou em liberação de TMC278 insuficiente.

Outros excipientes podem ser adicionados ao implante em quantidade menor incluem substâncias biocompatíveis tais como, por exemplo, tensoativos, emulsificadores, polímeros hidrofílicos, ou moléculas pequenas que são miscíveis em água. Excipientes adequados incluem, mas não são limitados a polissorbatos, sorbitano ésteres, ésteres de ácido mono e digraxo, tensoativos aniônicos, lipídios, triglicerídeos, polietileno glicóis, polímeros hidrofílicos, tais como poli(álcool vinílico), e suas misturas. Quantidade menor nesse contexto refere-se a uma quantidade de menos do que 10%, ou menos do que 5%, ou menos do que 2%, ou menos do que 1%, qualquer uma desses w/w, de tais ingredientes para o peso total do implante.

Em uma concretização os agentes de melhoramento de liberação são combinados com DMSO. Para a adição de PVP de DMSO é uma necessidade a fim de ter liberação de TMC278 aceitável a partir do implante. A quantidade de DMSO que é combinada com agentes de melhoramento de liberação pode estar na faixa de cerca de 2% a cerca de 15%, ou de cerca de 3% a cerca de 15%, ou de cerca de 3% a cerca de 10% , ou cerca de 5% a cerca de 10%, por exemplo, cerca de 10%; cada percentagem mencionada nesse parágrafo sendo peso/peso em relação ao peso total do dispositivo implantável.

O dispositivo implantável da invenção é sólido na forma tal que pode ser fácil ser implantado e removido no caso de um evento adverso tal como uma reação alérgica para o TMC278. O modelo da forma de dosagem é selecionado tal que ele permite administração ou remoção conveniente. Em uma concretização o dispositivo toma a forma uma vareta, isto é, um cilindro alongado com um pequeno diâmetro, por exemplo, um diâmetro que está na faixa de cerca de 0,5 mm a cerca de 6 mm, ou de cerca de 1 mm a cerca de 5 mm, ou de cerca de 1,5 mm a cerca de 4 mm, ou de cerca de 2 mm a cerca de 3 mm. O comprimento do cilindro pode variar, por exemplo, pode estar na faixa de cerca de 1 cm a cerca de 5 cm, ou de cerca de 2 cm a cerca de 5 cm, ou de cerca de 2 cm a cerca de 4 cm, ou de cerca de 2,5

11/31 cm a cerca de 3,5 cm, por exemplo, cerca de 3,5 cm, ou cerca de 3,0 cm, ou cerca de 2,5 cm. Em uma outra concretização, o cilindro toma uma forma tipo espiral (cilindro chato). Naquele caso a altura varia entre cerca de 1 mm e 10 mm, ou entre 2 mm e 5 mm, ou 1,5 e 4 mm, enquanto o diâmetro está na faixa de cerca de 10 mm a cerca de 25 mm, ou de cerca de 10 mm a cerca de 20 mm, ou de cerca de 15 mm a cerca de 20 mm.

O volume do dispositivo implantável também determina sua forma. O volume do dispositivo o dispositivo é igual ou maior do que 0,1 cc, ou é igual ou maior do que 0,2 cc, ou é igual ou maior do que 0,4 cc, ou é igual ou maior do que 0,5 cc, ou é igual ou maior do que 0,8 cc, ou é igual ou maior do que 1 cc, ou é igual ou maior do que 1,2 cc, ou é igual ou maior do que 1,5 cc. Em uma concretização o volume do dispositivo implantável é cerca de 1 cc. Volumes demasiadamente grandes não são praticáveis, um limite superior pode ser 2 cc ou 1,5 cc. Como usado aqui cc significa centímetro cúbico.

No evento que o paciente não tem qualquer efeito adverso, o dispositivo permanecerá até que o polímero esteja totalmente degradado. Os produtos de degradação de polímero e qualquer agente de umectação restante ou outro excipiente serão absorvidos pelo corpo sem a necessidade de remoção subsequente uma vez que todo o fármaco é liberado.

O dispositivo implantável pode ser preparado por combinação da fusão do polímero biocompatível, biodegradável, o agente de umectação, o TMC278, e outros excipientes, se existente, usando-se técnicas convencionais, tal como combinação da fusão usando-se um misturador apropriado e uma extrusão a extrusão por fusão por via quente. O dispositivo material é então extrudada através de uma matriz e corte no comprimento desejado.

A administração de TMC278 como na presente invenção pode ser suficiente para suprimir infecção por HIV, mas em numerosos casos pode ser recomendável coadministrar outros inibidores de HIV. O último de preferência incluem inibidores de HIV de outras classes, em particular aqueles selecionados de NRTIs, Pis e inibidores de fusão. Coadministração pode ser oral ou parenteral.

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Em certos casos, o tratamento de infecção por HIV pode ser limitado a apenas a administração de um dispositivo implantável de acordo com a invenção isto é, como uma monoterapia sem coadministração de outros inibidores de HIV. Essa opção pode ser recomendada, por exemplo, onde a carga viral é relativamente baixa, por exemplo, onde a carga viral (representada como o número de cópias de RNA viral em um volume especificado do soro) é abaixo de cerca de 200 cópias/ml, em particular abaixo de cerca de 100 cópias /ml, mais em particular abaixo de 50 cópias /ml, especificamente abaixo do limite de detecção do vírus.

Altemativamente, a invenção pode ser usada na prevenção contra a transmissão de HIV similarmente como descrita no WO 2006/106103. Como observado para a prevenção contra transmissão os níveis no plasma de TMC278 seriam mantido acima de um nível no plasma mínimo de 4 ng/ml, ou de 10 ng/ml, ou de 15 ng/ml, ou de 20 ng/ml, ou de 40 ng/ml. Os níveis no plasma de sangue de TMC278 seriam preferência mantidos acima desses níveis no plasma sanguíneo mínimo uma vez que os níveis mais baixos do fármaco podem não mais ser eficazes desse modo aumentando o risco de transmissão de infecção por HIV. Níveis no plasma de TMC278 podem ser mantidos nos níveis relativamente mais altos para ter uma margem de segurança e para evitar o desenvolvimento de HIV mutado, por exemplo, acima de um nível no plasma mínimo de 93 ng/ml.

Em um outro aspecto o dispositivo implantável pode ser empregado juntamente com uma formulação oral (por exemplo, um comprimido) de TMC278 ou ainda com uma formulação oral com uma combinação de inibidores de HIV. A formulação oral de TMC278 imediatamente elevará os níveis no plasma até o nível mínimo exigido, e o dispositivo implantável pode manter o nível mínimo exigido por um período de tempo sustentado. O dispositivo pode ser administrado intermitentemente em um intervalo de tempo que está na faixa de duas semanas a seis meses. No entanto, se efeitos colaterais estiverem aparentes a formulação oral pode ser descontinuada e o dispositivo implantável pode ser imediatamente removido.

O dispositivo implantável da invenção é administrado intermiten

13/31 temente em um intervalo de tempo de pelo menos duas semanas, ou em particular em um intervalo de tempo mencionado aqui, significando que o dispositivo implantável pode ser administrado sem quaisquer administrações adicionais interadjacentes deTMC278. Ou em outras palavras, dispositivo implantável da invenção pode ser administrado em pontos particulares no tempo separado entre si por um período de tempo de pelo menos duas semanas, ou em particular em um intervalo de tempo as mencionado aqui, durante o qual nenhum TMC278 pode ser administrado. Tal escala de administração é simples, exigindo poucas administrações e, portanto, dramaticamente reduz o problema de carga de pílula enfrentada com medição de HIV padrão. Essa por sua vez melhorará a concordância do paciente à medicação prescrita.

O dispositivo implantável da invenção pode ser administrado (ou implantado) em intervalos de tempo mencionados acima. Em uma concretização o intervalo de tempo está na faixa de duas a três semanas, ou três a quatro semanas. Em uma outra concretização o intervalo de tempo está na faixa de um a dois meses, ou dois a três meses, ou três a quatro meses, ou quatro a seis meses. O intervalo de tempo pode ser várias semanas, por exemplo, 2, 3, 4, 5, ou 6 semanas, ou um ou vários meses, por exemplo, 2, 3, 4, 5, ou 6 meses ou ainda mais, por exemplo, 7, 8, 9, ou 12 meses.

Como usado aqui os termos tratamento de infecção por HIV ou supressão de infecção por HIV refere-se a uma situação do tratamento de um indivíduo sendo infectado com HIV. O termo indivíduo em particular refere-se a um ser humano.

De preferência, o dispositivo implantável é administrado em uma única administração, por exemplo, por uma injeção ou implantação depois de um intervalo de tempo de pelo menos duas semanas, por exemplo, por uma injeção ou um implante a cada duas semanas ou a cada mês.

A dose de TMC278 administrada, que é a quantidade de TMC278 no dispositivo implantável da invenção, é selecionada tal que a concentração no plasma sanguíneo de TMC278 é mantida durante um período de tempo prolongado acima de um nível mínimo no plasma sanguíneo.

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O termo nível mínimo no plasma sanguíneo nesse contexto refere-se ao nível no plasma sanguíneo mais baixo eficaz, o último sendo aquele de nível no plasma sanguíneo de TMC278 que provê tratamento de HIV eficaz, ou na maneira de expressar substituta, que nível no plasma sanguíneo de TMC278 que é eficaz na supressão de HIV. Em particular, o nível no plasma sanguíneo de TMC278 é mantida a um nível acima de um nível mínimo no plasma sanguíneo de cerca de 10 ng/ml, ou cerca de 15 ng/ml, ou cerca de 20 ng/ml, ou cerca de 40 ng/ml. Em uma concretização particular, o nível no plasma sanguíneo de TMC278 é mantido acima de um nível de cerca de 93 ng/ml.

Os níveis no plasma de TMC278 seriam mantidos acima desses limiares de níveis no plasma sanguíneo uma vez que em níveis mais baixos o fármaco pode não mais ser eficaz desse modo aumentando o risco de mutações. A dose de TMC278 administrada também depende do intervalo de tempo em que ela é administrada. A dose será mais alta onde a administração é menos frequente.

A dose a ser administrada será calculada com base em cerca de 10 mg/dia a cerca de 200 mg/dia, ou cerca de 20 mg/dia a cerca de 125 mg/dia, por exemplo, cerca de 25 mg/ dia ou cerca de 100 mg/dia, em particular de 25 mg, ou de 50 mg, ou de 93 mg/dia. Essas doses têm de ser multiplicadas por 7 para doses semanais e por 30 para doses mensais.

Verificou-se que os dispositivos implantáveis da invenção resultam nos níveis no plasma sanguíneo de TMC278 que são mais ou menos estáveis, isto é, eles flutuam dentro de margens limitadas e permanecem a cerca do mesmo nível durante um período de tempo longo, desse modo aproximando liberação de ordem zero.

Os dispositivos contendo TMC278 de acordo com essa invenção podem ser implantados subcutaneamente por dispositivos apropriados tal como uma agulha injetora de diâmetro suficiente ou via um trocarte, ou por introdução para dentro de uma incisão pequena. Os implantes de TMC278 podem também ser removidos se necessário por um bisturi produzindo uma pequena incisão na pele e usando-se um fórceps ou grampo para puxar o

15/31 dispositivo através da incisão e sutura dela para fechar.

Em um outro aspecto, verificou-se que, embora a totalidade do agente de aumento de liberação são potencialmente sensíveis a formação de radical, e através desse mecanismo potencialmente degradam o TMC278, verificou-se que um método de esterilização terminal de irradiação gama irradiação gama terminal não resultou na degradação de TMC278 (vide o exemplo 7).

Como usado aqui o termo cerca de em relação a um valor numérico tem seu significado usual. Em certas concretizações, o termo cerca de pode ser omitido e o próprio valor numérico seria aplicado. Em outras concretizações, o termo cerca de significa o valor numérico + 10%, ou + 5%, ou + 2%, ou + 1%.

Os seguintes exemplos destinam-se a ilustrar essa invenção, e não seriam interpretados como uma limitação no que diz respeito a seu escopo. Os termos dispositivo e formulação são usados intercambeavelmente. Os dispositivos de acordo com a presente invenção são produzidos de uma formulação compreendendo os ingredientes mencionados acima. Exemplo 1:

Seis gramas de poli(ácido láctico coglicólico) de razão de monômero de 65/35 (viscosidade inerente (IV) = 0,79 dl/g) foram colocados em um misturador de Brabender® com um volume de 30 cc. O misturador foi aquecido até 100°C e as lâminas de misturação estavam funcionando a 60 rpm antes da introdução do polímero. Depois que o polímero foi introduzido, 18 gramas de TMC278 e 6 gramas de Pluronic® F108 (BASF) foram introduzidos na mistura. Misturação continuou nessas condições preestabelecidas por um adicional de 5 minutos. O material foi movido do misturador, foi resfriado a condições ambientais e subsequentemente foi introduzido em pequenas porções para dentro de um combinador DACA. O barril foi préaquecido até 110°C e a velocidade do parafuso foi ajustada para 100 rpm. Os fios extrudados eram continuamente coletados, o diâmetro dos fios variavam de 1,5-2 mm. Fios foram cortados em amostras contendo 50 mg de TMC278, cerca de 2,54 mm de comprimento. Formulações sólidas foram

16/31 individualmente embaladas em embalagem revestida com alumínio antes do selamento, as embalagens foram purgadas e foram lavadas com nitrogênio de um dia para o outro e foram seladas sob nitrogênio. Amostras foram terminalmente esterilizadas usando-se irradiação gama, com um nível de exposição de 15 kgy.

Vários agentes de umectação foram incorporados na matriz de TMC278 e PLGA usando-se esse método de processamento por fusão. Esses agentes de umectação incluíam DMSO e DMSO com PVP. Nessas formulações, a concentração de TMC278 era uma constante de 26% (w/w) da formulação total e PLGA 65/35 variou de 73 a 74% da formulação total. DMSO foi adicionado a formulações a 5 e 10% da formulação total, e amostras Pluronic® F108 foram preparadas a níveis de 20%. Todas as percentagens mencionadas nesse exemplo são (w/w) em relação ao peso total da formulação.

Exemplo 2:

Esse exemplo mostra um estudo visado na demonstração que a administração de um dispositivo implantável de TMC278/F108/PLGA resulta em rápida absorção para dentro do plasma sanguíneo em relação ao TMC278/PLGA. O estudo foi realizado a fim de comparar a cinética de plasma e a biodisponibilidade absoluta de TMC278 no cachorro beagle depois de uma única administração subcutânea (SC) de 2 varetas constituídas de 60% de TMC278/20% de PLGA 65/35 (IV = 0,79 dl/g)/20% de F108 em relação a uma única administração subcutânea de2 varetas constituídas de 60% de TMC278/40% de PLGA 65/35 (IV = 0,79 dl/g). Seis cachorros beagle machos (cachorro No. A1, A2, A3, B1, B2, B3), cerca de 3 anos de idade e pesando entre 11 e 12 kg no início da fase experimental, foram usados na presente experiência. Aos cachorros foram administrados dosadamente no flanco esquerdo. A área de implantação foi primeiramente raspada e foi esfregada com solução de iodo e etanol. Animais foram sedados com anestesia geral. A formulação foi colocada em um trocarte com uma agulha de ponta de calibre 12. A agulha foi empurrada sob a pele e a formulação foi liberada para dentro do espaço subcutânea. Duas varetas foram colocadas em cada

17/31 cachorro para uma dose de TMC278 total de 8 - 9 mg/kg. O grupo A de cachorros recebeu a formulação de TMC278/PLGA e o grupo B recebeu o sistema de TMC278/F108/PLGA.

Amostras de sangue foram tiradas de uma veia jugular do cachorro em pontos de tempo especificados depois da administração de dose. Depois da amostragem, as amostras de sangue foram imediatamente colocadas em fusão de gelo e foram protegidas contra luz. Amostras de sangue foram centrifugadas a cerca de 1900X g por 10 minutos a 5°C para permitir separação de plasma. Imediatamente depois da separação, amostras de plasma foram protegidas contra luz, foram colocadas sobre fusão de gelo e foram armazenadas a < -18°C.

A concentração de TMC278 no plasma do cachorro foi determinada por um método de LC-MS/MS de pesquisa qualificada depois da extração da fase sólida (SPE). Concentrações de plasma de TMC278 foram determinadas depois da limpeza da amostra adequada. A amostra (0,1 ml de alíquota de plasma) foi extraída usando-se um método de extração de fase sólida (colunas de fase sólida Bond Elut Certify, 130 mg, SPE, Varian). A coluna de SPE foi condicionada com 3 ml de metanol, 3 ml de água, e 1 ml de ácido acético (1 M). Depois da adição de 3 ml de ácido acético a 0,1 ml de alíquota de plasma as amostras foram extraídas na coluna seguido por lavagem da coluna com 1 ml de água, 1 ml de ácido acético (1 M), e 3 ml de metanol. A coluna foi eluída com 3 ml de metanol/NH₄OH de 25% (98:2 v/v). O extrato foi evaporado até a secura e foi reconstituído para dar 150 pl de formato de amônio, 0,01 M (ajustado para pH 4 com ácido fórmico/metanol (40:60)(v/v). A taxa de fluxo para o espectrômetro de massa era cerca de 100 μΙ/min depois da separação. Análise de LC - MS/MS foi realizada em um sistema API-3000 (Applied Biosystems) que foi acoplado a um sistema de HPLC.

Os resultados dessa experiência são sumarizados na tabela 1. Resultados indicavam um tempo de atraso antes da detecção de TMC278 no plasma para a formulação em que o F108 estava ausente. O atraso variou de 7 - 21 dias. O atraso foi seguido por níveis no plasma de TMC278

18/31 sustentado para o restante do período de tempo da experiência. Em contraste com isso, formulações com F108 demonstraram uma absorção mais rápida para dentro do plasma.

Tabela 1: Concentrações de plasma em nq/ml de TMC278 em cachorros

Tempo (horas)	Beagle A1	Beagle A2	Beagle A3	Beagle B11	Beagle B12	Beagle B13
0	<0,5	<0,5	<0,5	<0,5	<0,5	<0,5
6	<0,5	<0,5	<0,5	<0,5	<0,5	<0,5
24	<0,5	<0,5	<0,5	1,03	1,07	<0,5
48	<0,5	<0,5	<0,5	1,92	1,53	<0,5
72	<0,5	<0,5	<0,5	3,13	3,35	<0,5
168	<0,5	<0,5	0,612	5,34	6,52	1,78
216	<0,5	<0,5	0,884	8,86	7,06	3,83
264	<0,5	<0,5	2,01	7,84	6,85	4,62
336	<0,5	0,807	6,86	5,66	6,27	5,17
504	773	3,52	11,8	4,84	3,64	3,10
672	7,00	3,67	10,8	1,96	3,00	2,48
840	4,32	2,69	5,41	1,66	2,61	1,89
1032	6,08	1,45	3,38	1,35	1,74	1,35
1176	6,38	1,09	3,43	1,23	1,52	1,47
1344	4,51	0,832	2,70	1,23	1,75	1,26
1560	3,16	0,767	2,06	1,14	2,47	1,19
1680	3,09	0,580	2,00	0,989	1,61	<0,5
1848	2,12	0,733	2,09	1,20	1,49	1,16
2016	2,35	0,999	6,64	2,32	4,12	2,34

Exemplo 3:

Esse exemplo testa diferentes formulações para seu efeito na rápida absorção para dentro do plasma sanguíneo depois da implantação. O estudo foi realizado a fim de comparar a cinética de plasma e a biodisponibilidade absoluta de TMC278 em ratos Sprague-Dawley depois de uma única 10 administração subcutânea (SC) de 1 vareta constituída ou de 1) 60% de TMC278/40% de PLGA 50/50 ou 2) 60% de TMC278/20% de F108/ 20% de PLGA 50/50 ou 3) 60% de TMC278/10% de DMSO/30% de PLGA 50/50 ou 4) 60% de TMC278/10% de DMSO/ 5% PVP/25% de PLGA 50/50.

19/31

Um dispositivo constituído de fármaco e polímero e o dispositivo de fármaco/polímero contendo o F108 foram preparados como descritos em um exemplo anterior. Um dispositivo contendo DMSO (dimetilsulfóxido) foi preparado por introdução inicial dos 9 gramas de PLGA 50/50 (IV = 0,79 dl/g) na baixa de misturação preaquecida (120°C) Brabender. Depois que o polímero foi introduzido no misturador, dezoito gramas de TMC278 com três de DMSO foram pré-misturados nele ele foi adicionado em forma de pó ao misturador. Misturação continuou nas condições iniciadas por uns outros 5 minutos. A mistura foi então removida a partir do misturador, foi resfriada para as condições ambientais, e foi extrudada usando-se um combinador Daca. O extrudado estava em forma de vareta com diâmetro de 1 - 2 mm.

O dispositivo contendo a combinação de excipiente de DMSO e PVP (poli(vinilpirrolidona) foi preparado de uma forma similar aos dispositivos descritos anteriormente. Uma amostra de 7,5 gramas de PLGA 50/50 foi colocado para dentro da bacia de misturador Brabender que foi preaquecida até 100°C. Uns 1,5 grama da amostra de PVP foram colocados na bacia preaquecida com o PLGA. Três gramas de DMSO foram adicionados à mistura de polímero. Os três componentes foram misturados a 60 rpm por 5 minutos, quando eles alcançaram uma formulação consistente. Dezoito gramas de TMC278 foram adicionados em forma de pó e misturação continuou por uns outros 5 minutos. Mistura foi removida a partir de Brabender, foi resfriada e foi extrudada para dar fios de 1 - 2 mm usando-se o Daca como descrito na experiência anterior.

Oitenta ratos Sprague-Dawley fêmeas pesando 250 - 350 gramas foram usados no presente estudo. Animais foram inicialmente anestesiados usando-se anestesia por inalação (Isoflurano a 5,0%). Depois da indução da anestesia, o sítio cirúrgico do animal a partir da área cervical dorsal até a área lombar dorsal foi cortado livre de pelo usando-se um raspador de animal elétrico. A área em volta do sítio de cirurgia foi esfregada com diacetato de clorexidina com álcool, foi seca, e foi pintada com uma solução de iodóforo aquosa de 1% de iodo disponível. Uma incisão de cerca de 1 cm de comprimento, foi feita no dorso da região toráxica, cerca de 2 cm da cauda

20/31 até a extremidade inferior palpada da escápula. A pele foi separada do tecido conectivo subjacente para produzir um pequeno bolso. A vareta foi inserida através da incisão para dentro espaço subcutâneo e foi implantada no lugar que é cerca de 1 - 2 cm da cauda até a incisão. A incisão da pele foi fechada com 2-3 grampos de ferimento. Massa de implantes tinham cerca de 16 - 17 mg, massa de TMC278 em cada implante tinha 9 - 10 mg para fornecer uma dose de cerca de 20 mg/kg.

Ratos foram submetidos à eutanásia em intervalos designados via inalação de dióxido de carbono. Subsequentemente, amostras de sangue foram coletadas via furo cardíaco a partir de todos os ratos em cada ponto de tempo. Amostras foram imediatamente colocadas no gelo, foram protegidas contra luz, e foram centrifugadas para extrair o plasma no período de uma hora da eutanásia. O teor de TMC278 no plasma foi medido usando-se o mesmo método que aquele descrito no exemplo anterior para amostras de plasma de cachorro.

Os resultados da análise das amostras de plasma são sumarizados na tabela 2. A partir desses dados é evidente que níveis detectáveis de MC278 não foram observados até 4 semanas depois da implantação para amostras constituídas do fármaco e de PLGA. No entanto, cada uma das formulações contendo excipientes demonstraram níveis detectáveis de TMC278 no período de 1 dia. As concentrações de plasma mais altas de TMC278 foram observadas quando F108 foi usado. Formulações com DMSO, mas nenhum PVP estavam associados a níveis mais baixos de plasma. A adição de PVP às formulações contendo DMSO dramaticamente aumentou os níveis de plasma de TMC278.

Tabela 2: Concentração de plasma de TMC278 em ratos

Tempo (Dias)	TMC278/ PLGA 50/50	TMC278/ F108/PLGA 50/50	TMC278/ DMSO/ PLGA 50/50	TMC278/ DMSO/PVP/ PLGA 50/50
1	BL	1,77	1,73	2,07
1	BL	7,86	1,92	2,47
1	BL	3,61	1,65	1,42
1	BL	4,32	BL	1,24

21/31

Tempo (Dias)	TMC278/ PLGA 50/50	TMC278/ F108/PLGA 50/50	TMC278/ DMSO/ PLGA 50/50	TMC278/ DMSO/PVP/ PLGA 50/50
7	BL	3,87	BL	1,60
7	BL	7,02	BL	BL
7	BL	7,28	BL	2,50
7	BL	16,3	1,49	2,39
14	BL	3,4	BL	3,36
14	BL	1,94	BL	BL
14	BL	2,85	BL	1,39
14	BL	1,23	BL	1,08
21	BL	1,59	2,28	1,39
21	BL	3,03	1,35	1,66
21	BL	1,34	BL	1,55
21	BL	1,9	2,19	1,26
28	3,49	1,99	1,43	2,35
28	2,15	1,19	BL	1.25
28	2,11	1,39	BL	1,28
28	BL	2,54	BL	1,36

BL significa abaixo do nível de quantificação (0,5 ng/ml)

Exemplo 4

Formulações contendo TMC278 e PLGA 50/50 com e sem DMSO, e uma formulação adicional contendo DMSO com PVP foram prepara5 das como descritas no exemplo anterior. Amostras foram incubadas em PBS por 4 semanas, foram enxaguadas e foram secas. Depois da secagem das superfícies e seções transversais das amostras foram analisadas usando-se microscopia de varredura de elétron. Depois de 4 semanas de incubação in vitro degradação significativa ocorre nos dispositivos. Surpreendentemente, exame das amostras de 60/40 TMC278/PLGA demonstrou grandes poros e vazios desenvolvidos em volta da circunferência externa da vareta como se o dispositivo fosse degradando a partir da superfície e para dentro do volume da matriz. A adição de um mínimo de 10% (w/w) de DMSO resulta nos poros, canais, vazios que desenvolvem cruzadamente a seção transversal inteira do dispositivo durante a incubação. A concentrações de DMSO abai

22/31 xo de 10% dos poros em desenvolvimento concentram em volta das circunferência externa do dispositivo. Aumento da concentração para 10% (w/w) de DMSO aumenta a molhabilidade da matriz suficientemente para água penetrar o volume da matriz. A adição de PVP a um dispositivo que já contém 10% de DMSO resulta em ainda poros e vazios maiores (10-100 micra de diâmetro) desenvolvendo-se através do volume dando a aparência de uma espuma. Esse comportamento sugere que quando nenhum excipiente é usado, o fluido aquoso envolvente exigia para penetrar o dispositivo e extrair o fármaco que é concentrado na superfície do dispositivo devido à natureza hidrofóbica significativa do polímero e do fármaco. A adição, de um excipiente aumenta a molhabilidade do volume do dispositivo permitindo o fluido aquoso penetrar no dispositivo inteiro e provê um meio de difusão de fármaco. Se absorção do fluido líquido for evitada pelo hidrofobicidade do dispositivo então a única trajetória pela qual o fármaco pode se difundir para fora da matriz é depois que o polímero degradou suficientemente para permitir que fluido aquoso penetre para dentro do interior do dispositivo. Isso pode explicar o atraso longo entre implantação e quando níveis no plasma detectáveis são observados para dispositivos sem excipientes.

Exemplo 5

Além do aumento da absorção de água para dentro do volume do polímero, excipientes podem ser usados para diminuir a cristalinidade do TMC278 e desse modo diminuir a energia necessária de solubilizar o fármaco. O TMC278 é altamente solúvel em DMSO, e, portanto, pode ser usado para recristalizar TMC278 formando ou uma morfologia amorfa ou uma com cristalinidade reduzida. O TMC278 recristalizado foi preparado por dissolução de 10 gramas de TMC278 em 800 ml de DMSO sob leve agitação por 2 horas. Uns cem mililitros da solução foram subsequentemente despejados para dentro de um molde de alumínio de fundo chato. Solução foi liofilizada usando-se um sistema de Dora-Stop MTS. TMC278 liofilizado foi coletado. Dois gramas de PLGA 50/50 foram introduzidos no combinador DACA que foi pré-ajustado para 120°C com parafusos girando a 100 rpm. Depois que o polímero foi introduzido no DACA e foi fundido, dois gramas de

23/31

TMC278 liofilizado foram introduzidos no combinador e foram misturados nas condições indicadas por um adicional de 5 minutos. Os fios extrudados foram coletados, foram resfriados em condições ambientais e foram colocados em bolsas de plástico e foram armazenados em uma caixa de nitrogênio para análise.

Calorimetria de varredura diferencial foi usada para testar a diferença na cristalinidade TMC278 depois do processamento por fusão com o PLGA. As amostras de teste de PLGA 50/50 continham 50% (w/w) de TMC278 que tinham sido recristalizadas a partir de DMSO e 10% (w/w) de DMSO residual. Amostras de PLGA 50/50 de controle continham 60% (w/w) de TMC278 e 10% (w/w) de DMSO que tinham sido combinados no PLGA como descrito nos exemplos anteriores. Os primeiros termogramas por via quente das duas amostras (Figura 2) são claramente diferentes. O ponto de fusão de TMC278 quando DMSO é combinado na matriz é 231 °C e claramente definido. Em contraste com isso, nenhum ponto de fusão claramente definido para TMC278 é observado quando o TMC278 recristalizado é disperso na PLGA.

A cristalinidade diminuída do TMC278 quando recristalizada a partir de DMSO é também refletida na mudança da aparência dos cristais de TMC278 após o procedimento de recristalização. A morfologia das partículas de TMC278 no pó de fármaco parece compactar e agulha modelada, agulha modelada , mas depois do processo de recristalização as partículas são altamente porosas (figura 3). Essa morfologia porosa corresponde a um aumento dramático na área de superfície e, portanto, um aumento na quantidade de fármaco que está exposto ao meio de dissolução e, portanto, uma solubilidade mais alta. Para testar esse efeito de solubilidade do TMC278 recristalizado foi testado e foi comparado com aquele de TMC278 não recristalizado e demonstrou ser mais do que 250x mais solúvel.

Exemplo 6: Estudo com vários agentes de melhoramento de liberação potenciais

Poli(mono-oleoilglicerídeo cossuccinato co-poli(etileno glicol) (MGSA co-PEG).

24/31 g de poli(lactídeo coglicolídeo) (50/50) foram introduzidos em um misturador Brabender de 30 cc que foram preaquecidos até 70°C e com lâminas de parafuso duplas foram pré-ajustadas para 60 rpm. Subsequentemente, 9 g de MGSA co-PEG foram seguidos por 9 g de TMC278. Esse tensoativo de polímero era uma razão de 1:1 de poli(monoestearoil glicerol cossuccinato) e poli(etileno glicol). A média do número do polietileno glicol usada para preparar o polímero era de 2000 Dáltons. Uma vez que todos os componentes eram adicionados a temperatura da bacia de misturação foi elevada para 100°C e o conteúdo da bacia foi deixado que se misture por um adicional de 8 minutos. As amostras misturadas foram então tiradas do misturador, foram resfriadas em condições ambientais e foram introduzidas como pedaços pequenos em um combinador Daca para extrudar o fio para a testagem. A temperatura do Daca foi pré-ajustada até 65°C e a velocidade de parafuso foi ajustada para 100 rpm. O extrudado era continuamente coletado como fios de cerca de 2 mm de diâmetro.

Amostras do extrudado foram analisadas quanto ao teor de TMC278. Cinco amostras, 25 mg em massa, foram cortadas a partir do extrudado e foram dissolvidas em DMSO. O DMSO totalmente dissolvido o extrudado inteiro. A solução foi analisada usando-se um Perkin Elmer série 200 HPLC ajustada com uma coluna de Discovery C18 de dimensões de 3,0 mm x 150 mm x 5 micra (s/n 105153-01). A fase móvel do método isocrático consistia dé 55% de água e 40% de acetonitrila, a acetonitrila também consistia de 0,1% de ácido fórmico e 10 mM de formiato de amônio. A fase móvel foi bombeada a 0,4 ml/min, coluna foi aquecida até 30°C e detector foi ajustado a 288 nm. O teor médio do TMC278 nas cinco amostras era 30% (w/w) com um desvio padrão de 3%.

Polissorbato 80

Nove gramas de Polissorbato 80 foram pré-misturados com 9 gramas de TMC278 para formar uma pasta antes de ser combinada com o polímero. Doze gramas de poli(lactídeo coglicolídeo) 50/50 foram introduzidos em um misturador Brabender que foram pré-aquecidos até 70°C e com parafusos pré-ajustados para 60 rpm. A pasta foi adicionada ao polímero

25/31 quente, a temperatura foi elevada para 100°C e conteúdo foi misturado por um adicional de 8 minutos. A mistura foi raspada para fora do misturador, foi resfriada a temperatura ambiente e foi extrudada para formar fios como descrito no exemplo anterior. Amostras do extrudado foram analisadas quanto ao teor de TMC278. Cinco amostras, 25 mg em massa, foram cortadas a partir de o extrudado e foram dissolvidas em DMSO. O DMSO totalmente dissolvido o extrudado inteiro. A solução foi analisada usando-se HPLC como descrito acima. O teor médio do TMC278 nas cinco amostras era de 31% (w/w) com um desvio padrão de 0,9%.

Vitamina E-TPGS

Doze gramas de PLGA 50/50 foram introduzidas para dentro do misturador Brabender que foram preaquecidos até 70°C e com velocidade de parafuso pré-ajustada 60 rpm. Subsequentemente 9 gramas de Vitamina E TPGS foram adicionados ao polímero seguido pela adição de 9 gramas de TMC278. Depois que todos os componentes foram adicionados à bacia a temperatura da bacia de misturação foi elevada para 100°C e o conteúdo foi deixado se misturar por um adicional de 5 minutos. A mistura foi raspada para fora do misturador, foi resfriada a temperatura ambiente e foi extrudada para formar fios como descrito no primeiro exemplo. Amostras do extrudado foram analisadas quanto ao teor de TMC278 como descrito acima. Cinco amostras, 25 mg em massa, foram cortadas a partir de o extrudado e foram dissolvidas em DMSO. O DMSO totalmente dissolvido o extrudado inteiro. O teor médio do TMC278 nas cinco amostras foi de 27% (w/w) com um desvio padrão de 1,4%.

Dimiristoilfofatidilcolina (DMPC) g de poli(lactídeo coglicolídeo) 50/50 foram introduzidos para dentro de um misturador de parafuso duplo Brabender que foram preaquecidos até 70°C e 60 rpm. Subsequentemente, 9 g de DMPC foram adicionados com 9 g de TMC278 ao polímero de misturação. A temperatura da bacia de misturação foi elevada para 100°C e o conteúdo foi deixado se misturar por um adicional de 5 minutos. A mistura foi raspada para fora do misturador, foi resfriada a temperatura ambiente e foi extrudada para formar fios como des

26/31 crito em primeiro exemplo. Amostras do extrudado foram analisadas quanto um teor de TMC278 como descrito acima. O teor médio do TMC278 nas cinco amostras era de 19% (w/w) com um desvio padrão de 1,02%.

Caprolactona cotrimetilencarbonato co-Poli(etileno glicol) (CapTMC-PEG) (descrição da composição pode ser encontrada na US 2006/0034797).

g de poli(lactídeo coglicolídeo) 50/50 foram introduzidos para dentro de um misturador de parafuso duplo que foram preaquecidos até 70°C e 60 rpm. Subsequentemente, 9 g de Cap-TMC-PEG seguido por 9 g de TMC278 foram adicionados ao polímero de misturação e aquecido. A composição dessa carga do tensoativo de polímero era de 1 mol caprolactona, 1 mol de trimetileno carbonato e 0,15 mol de poli(etileno glicol). A média do número de poli(etileno glicol) usada na síntese do polímero era de 750. O peso molecular do tensoativo de polímero, Cap-TMC-PEG era de 5800 Dáltons. A temperatura da bacia de misturação foi elevada para 100°C e o teor foi deixado se misturar por um adicional de 5 minutos. As amostras misturadas foram tiradas para fora do misturador, foram resfriadas em condições ambientais e foram extrudadas para formar fios como descrito no primeiro exemplo. Amostras do extrudado foram analisadas quanto ao teor de TMC278 como descrito acima. O teor médio do TMC278 nas cinco amostras era de 27% (w/w) com um desvio padrão de 0,81 %.

F108 g de PLGA 50/50 foram colocados em bacia de misturação de um misturador Brabender que foi pré-ajustado até 100°C e 60 rpm. Subsequentemente, 18 gramas de TMC278 foram adicionados seguido por 6 gramas de polímero de F108. Misturação foi continuada por 5 minutos depois que todos os componentes foram adicionados. A amostra foi removida do misturador, foi resfriada para a temperatura ambiente e foi introduzida para dentro de um combinador Daca que foi pré-ajustado para 80°C e 100 rpm. Amostras do extrudado foram analisadas quanto ao teor de TMC278 como descrito acima. O teor médio do TMC278 nas cinco amostras foi de 55% (w/w) com um desvio padrão de 5,02%.

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Amostras de controle constituídas de TMC278 e PLGA 50/50 g de PLGA 50/50 foi colocados em bacia de misturação de um misturador de Brabender que foi pré-ajustado para 100°C e 60 rpm. Subsequentemente, 18 g de TMC278 foram adicionados. Misturação continuou por 5 minutos depois que todos os componentes foram adicionados. A amostra foi removida a partir do misturador, foi resfriada para a temperatura ambiente e foi introduzida para dentro de um combinador Daca que foi préajustado para 80°C e 120 rpm. Amostras do extrudado foram analisadas quanto ao teor de TMC278 como descrito acima. O teor médio do TMC278 nas cinco amostras foi de 55% (w/w) com um desvio padrão de 1,6%.

Os vários implantes de polímero descritos acima foram introduzidos para dentro da região escapular de um grupo de 5 ratos machos Sprague Dawley (250 - 350 gramas) em uma dose respectiva de 80 mg/kg. Amostras de sangue oriunda da veia do rabo de cada rato nos grupos foram tiradas a 3 horas, 24 horas, 48 horas, 7 dias, 14 dias, 21 dias e 28 dias. Depois que a amostra de sangue foi tirada, foi centrifugada para separar o plasma. O TMC278 foi extraído de plasma e foi analisado quanto ao teor. Os resultados são sumarizados na tabela 3.

Tabela 3: Níveis no plasma de TMC278 oriundos de implantes de polímero contendo tensoativos, administrados dosadamente a 80 mq/kq em um modeo de rato

Tempo (Dias)	MGSA co- PEG	Polissorbato 80	DMPC	CAP- TMC- PEG	F108	Vitamina E TPGS	Controle
0,125	4,44	15,82	7,45	9,70	4,20	16,07	1,43
1	1,34	3,50	3,84	3,11	0,68	0,75	0,75
3	0,46	2,29	1,11	0,72	0,5	1,0	0,30
7	0,53	1,39	1,88	0,1	n/a	0,52	n/a
8	n/a	n/a	n/a	n/a	3,59	n/a	0,26
14	0,63	1,83	1,55	0,38	3,56	0,48	0,25
21	0,45	3,37	1,66	0,52	3,25	0,50	0,10
28	0,49	3,37	1,68	0,66	3,60	0,54	0,12

n/a = amostra não foi tirada naquele ponto de tempo

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Resultados das experiências comparando os vários tensoativos no nível de plasma de TMC278 indicavam que todos os tensoativos demonstravam nível de plasma de TMC278 inicial mais alto em relação às amostras de controle sem um tensoativo. De fato, a dose aumentada usada nessa experiência resultou na eliminação do tempo de demora mesmo nas amostras de controle, embora depois do pico no ponto de tempo de 3 horas uma diminuição constante nos níveis de plasma foi observada para a duração da experiência. Polissorbato 80 e Vitamina E TPGS estavam associada aos níveis iniciais mais altos no plasma de TMC28, tanto cerca de 16 ng/ml, no entanto apenas o Polissorbato 80 quanto o F108 eram capazes de manter níveis no plasma de TMC278 mais altos durante os 28 dias.

As amostras de F108 além dos controles foram testadas em um estudo anterior para a testagem do estudo e outros intensificadorintensificadores uma vez que havia um limite para o número de animais que poderíam ser testados simultaneamente. A composição das amostras no estudo anterior eram de 60% de TMC278 e de 40% (w/w) de PLGA 50/50 no caso controle e de 60% (w/w) de TMC278, de 20% (w/w) de F108, e de 20% de PLGA 50/50. Em contraste com isso, as outras amostras intensificadoras foram preparadas com uma concentração mais baixa (como observado abaixo) de TMC278. Isso foi feito uma vez que não foi possível processar altos carregamentos de TMC278 para alguns dos outros excipientes. Portanto a concentração de TMC278 para as amostras intensificadoras incluídas no mesmo estudo foi reduzida a 20 - 30 % (w/w). A concentração de intensificador foi aumentada para 30% w/w a fim de prover a melhor possibilidade possível para o tensoativos efetuar a solubilidade. De modo interessante, ainda em concentrações mais baixas em relação aos outros intensificadores, o F108 demonstrou contra os desempenhos mais altos para os níveis de TMC278 mais altos de longo prazo.

Exemplo 7: Estudo de esterilização

Para aquelas amostras foram irradiadas sob uma atmosfera de nitrogênio, o seguinte procedimento foi seguido. Implantes de polímero foram preparados contendo 60% de TMC278 e 40% de PLGA 50/50 como

29/31 descrito acima. Amostras foram colocadas em cubetas Nalgene® dentro da antecâmara de uma caixa de luva de nitrogênio. Um ciclo a vácuo automático foi executado que consiste de três purgas a vácuo de 8 minutos cada uma seguida por reenchimento com nitrogênio. As amostras foram transferidas para a câmara principal e foram deixadas que se equilibre de um dia para o outro. As cubetas foram colocadas em bolsas de folha metálica e as bolsas foram seladas antes da remoção do caixa de luva de nitrogênio. Amostras foram removidas a partir da caixa de luva e foram irradiadas quando acionadas.

Aquelas amostras que foram irradiadas sob condições ambientes foram colocadas nos frascos e bolsas de chapa de alumínio, que eram seladas a quente sob condições ambientais e foram armazenadas a 0°C até que elas alcançassem aquela temperatura. As amostras que foram processadas a 0°C foram armazenadas a 0°C. Subsequentemente, as amostras foram removidas a partir de ambiente do congelador e imediatamente foram colocadas no irradiador. Após a irradiação as amostras foram analisadas quanto ao teor de TMC278. Os resultados são sumarizados na tabela 4.

Tabela 4: Testagem do efeito dos parâmetros de processo de irradiação gama na recuperação de TMC278 a partir da espécie de polímero

Nível de exposição (kgy)	ambiente de processo	Temperatura de processo	Recuperação de TMC278
25	Nitrogênio	0°C	90%
25	Nitrogênio	0°C	89%
25	Nitrogênio	Temp. ambiente	85%
25	Nitrogênio	Temp. ambiente	78%
25	Ambiente	Temp. ambiente	82%
25	Ambiente	Temp. ambiente	77%
15	Nitrogênio	Temp. ambiente	94%
15	Nitrogênio	Temp. ambiente	105%
controle	N/A	N/A	100%
controle	N/A	N/A	100%

A partir dos dados pode ser visto que o nível de exposição da irradiação é o fator mais significativo no alcance da recuperação completa de

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TMC278 a partir de amostras irradiadas. Apenas 81% do TMC278 foram recuperados a partir das amostras que foram irradiadas a 25 kgy (sob nitrogênio) em relação a 100% da recuperação média de amostras irradiadas a15 kgy (sob nitrogênio). Para os dois conjuntos de amostras que foram irradiadas a 25 kgy a temperatura ambiente era apenas um leve aumento na recuperação a partir das amostras embaladas sob nitrogênio versus amostras embaladas sob condições ambientas. A 25 kgy, temperatura reduzida era importante no alcance da recuperação completa de TMC278, no entanto, a 15 kgy, uma vez que 100% era já alcançado sem temperatura reduzida, obviamente, temperatura reduzida não é necessária. Além disso, as amostras que foram expostas a 15 kgy de irradiação sob ambiente de nitrogênio foram analisadas quanto a impurezas que se originam de degradação de TMC278. Um escpectrômetro de massa DE/AD MS 07 TSQ foi usado para detectar impurezas e resultados indicavam nenhuma nova impureza formada pela irradiação.

Amostras contendo TMC278 e os vários intensificadores foram irradiados na preparação para a testagem do animal. As amostras foram irradiadas a 15 kgy em um ambiente de nitrogênio e a temperatura ambiente como descrito acima. Três amostras de cada tipo foram testadas nessas condições e foram comparadas contra uma média de três controles (não irradiadas) por tipo de amostra. Os resultados são sumarizados na tabela 5. Não há virtualmente nenhuma diferença entre as irradiadas e não irradiadas nas cargas contendo o F108, Vitamina E TPGS, Cap-TMC-PEG, e MGSA co-PEG. Há alguma variabilidade entre cargas irradiadas por gama e não gama no caso daqueles dispositivos contendo ou DMPC ou Polissorbato 80, no entanto, uma vez que o erro no processo de medição é cerca de 5% não é uma diferença dramática.

Claims

1. Dispositivo implantável de uma peça, caracterizado pelo fato de que compreende um polímero biodegradável, biocompatível selecionado dentre homopolímeros e copolímeros de lactídeo (que inclui ácido láctico, d-, 1- e meso lactídeo), glicol ideo (incluindo ácido glicólico), ε-caprolactona, pdioxanona (1,4-dioxan-2-ona), e trimetileno carbonato (1,3-dioxan-2-ona) misturado com rilpivirina na forma de base ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e com um ou mais agentes de melhoramento de liberação selecionados do grupo que consiste em poloxâmeros, polissorbatos, e uma combinação de sulfóxido dimetila (DMSO) e poli(vinil pirrolidona) (PVP), em que o dispositivo contém de 25% em peso a 70% em peso de rilpivirina na forma de base ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo pesa mais do que 100 mg.

3. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo pesa mais do que 500 mg.

4. Dispositivo implantável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é modelado como um cilindro.

5. Dispositivo implantável de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que tem um diâmetro que está na faixa de 0,5 mm a 4 mm, e um comprimento que está na faixa de 1,0 cm a 4 cm.

6. Dispositivo implantável de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que tem um diâmetro que está na faixa de 1,0 mm a 3,0 mm, e um comprimento que está na faixa de 1,5 cm a 3,5 cm.

7. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o dispositivo contém de 25% em peso a 60% em peso, ou de 40% em peso a 60% em peso, ou de 50% em peso a 60% em peso, de rilpivirina na forma de base ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o polímero biocompatível, biodegradável,

Petição 870180131089, de 17/09/2018, pág. 10/17

2/3 é selecionado dos copolímeros de lactídeo (que inclui ácido láctico, d-, 1- e meso lactídeo) e glicol ideo (incluindo ácido glicólico).

9. Dispositivo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o polímero biocompatível, biodegradável, é um copolímero de lactídeo e glicolideo em uma razão molar de 50% a 65% de lactídeo a 35% a 50% de glicol ideo.

10. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o agente de melhoramento de liberação é um poloxâmero.

11. Dispositivo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o agente de melhoramento de liberação é um poloxâmero 338.

12. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o dispositivo contém de 1% a 40% em peso referente ao peso total do dispositivo implantável, ou de 10% a 30% em peso referente ao peso total do dispositivo implantável, ou de 15% a 25% em peso referente ao peso total do dispositivo implantável, do dito agente de melhoramento de liberação.

13. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o dispositivo contém de 10% a 80% em peso referente ao peso total do dispositivo implantável, ou de 10% a 30% em peso referente ao peso total do dispositivo implantável, ou de 15 a 25% em peso referente ao peso total do dispositivo implantável, por exemplo, 20% em peso referente ao peso total do dispositivo implantável, do dito polímero biocompatível, biodegradável.

14. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o dispositivo contém de

15% a 25% em peso referente ao peso total do dispositivo implantável de polímero biocompatível, biodegradável. 15. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que quando presente, a quantidade de DMSO está na faixa de 3% a 10% em peso referente ao peso total do dispositivo implantável.

Petição 870180131089, de 17/09/2018, pág. 11/17

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16. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações

1 a 15, caracterizado pelo fato de que a rilpivirina é usada na forma de base.