ES2607107T3 - Dispositivos implantables para tratar el VIH - Google Patents

Abstract

Un dispositivo implantable de una pieza que comprende un polímero biocompatible biodegradable seleccionado de homopolímeros y copolímeros de lactida, glicolida, ε-caprolactona, p-dioxanona (1,4-dioxan-2-ona) y carbonato de trimetileno (1,3-dioxan-2-ona) mezclado con rilpivirina en forma de base o como forma de sal farmacéuticamente aceptable y con uno o más agentes potenciadores de la liberación seleccionados del grupo que consiste en poloxámeros, polisorbatos, y una combinación de sulfóxido de dimetilo (DMSO) y poli(vinilpirrolidona) (PVP), en el que el dispositivo contiene del 25 % en peso al 70 % en peso de rilpivirina en forma de base o como forma de sal farmacéuticamente aceptable.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

DESCRIPCION

Dispositivos implantables para tratar el VIH Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a un dispositivo implantable del NNRTI TMC278, como se define por las reivindicaciones, que puede usarse en la prevencion y la supresion de la infeccion por VIH.

Antecedentes de la invencion

El tratamiento de la infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que es el causante del smdrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), sigue siendo un desaffo medico importante. El VIH es capaz de evadir la presion inmunologica, adaptarse a una variedad de tipos celulares y condiciones de crecimiento y desarrollar resistencia contra las terapias farmacologicas actualmente disponibles. La terapia estandar actual implica la administracion de al menos tres agentes seleccionados de inhibidores de la nucleosido transcriptasa reversa (NRTIs), inhibidores no nucleosido de la transcriptasa reversa (NNRTIs), inhibidores de la proteasa del VIH (Pls), y los inhibidores de fusion mas recientes. En los pafses con acceso amplio a la terapia antirretroviral eficaz (ART), los beneficios clmicos han sido espectaculares. Muchas menos personas infectadas por el VIH desarrollan SIDA. Sin embargo, la adherencia a la ART ha emergido como tanto el determinante principal como el talon de Aquiles de este exito. La adherencia antirretroviral es el segundo factor pronostico mas fuerte de progresion a SIDA y muerte despues del recuento de CD4. La adherencia incompleta a la ART es comun en todos los grupos de individuos tratados, a pesar del hecho de que la supresion viral a largo plazo requiere una adherencia casi perfecta. El fracaso virologico resultante disminuye las posibilidades de exito clmico a largo plazo. Las cepas resistentes al farmaco del VIH seleccionadas a traves de replicacion en curso en la presencia de ART tambien pueden transmitirse a los pacientes no infectados o sin tratamiento previo con farmacos, dejandolos con menos opciones de tratamiento.

Aunque es importante la adherencia para todas las clases de farmacos en la ART, la adherencia es especialmente importante para la clase NNRTI. El equilibrio entre la supresion viral y la resistencia para esta clase de farmacos es especialmente precario. Esta precariedad es el resultado de la baja barrera genetica de la clase NNRTI de farmacos en relacion con los inhibidores de la proteasa. Mientras que la resistencia a inhibidores de la proteasa requiere multiples mutaciones, en donde cada mutacion puede reducir la eficiencia enzimatica y la adecuacion viral, la adquisicion de solamente una mutacion unica parece conferir resistencia de clase cruzada a los tres agentes disponibles. Por tanto, si el VIH escapa al control de NNRTI, rapidamente aparece el virus resistente.

Actualmente, las terapias NNRTI disponibles son todas terapias orales. Por lo tanto, el mantenimiento de la adherencia, que es necesaria para prevenir la resistencia, es un reto. El regimen que requiere este alto nivel de cumplimiento requiere que ademas del gran numero de pfldoras ingeridas diariamente, el momento de toma de las pfldoras deba ser extremadamente regular. La regularidad de la dosificacion garantiza que se mantiene la concentracion del farmaco en el plasma y no cae por debajo de los niveles inferiores a los optimos. Esto es muy difmil de mantener en una base diaria para toda la vida, pero las consecuencias de la no adhesion al regimen pueden ser mortales.

TMC278, conocido de otro modo como 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil}]-amino]-2-pirimidinil]- amino]benzonitrilo y que tiene el nombre generico de rilpivirina, es un NNRTI actualmente en desarrollo clmico. Este compuesto, asf como su preparacion, se describen en el documento WO 2003/16306.

Una forma de superar los problemas asociados a la adherencia al farmaco anti-VIH es proporcionar terapia farmacologica de accion prolongada, por lo que los niveles en plasma eficaces del farmaco se mantienen durante largos periodos de tiempo, sin administraciones frecuentes. El documento WO 2006/106103 describe el uso de formulaciones parenterales de TMC278 para la prevencion a largo plazo de la infeccion por VIH, mientras que el documento WO 2007/082922 describe el uso de formulaciones parenterales de TMC278 para la supresion a largo plazo de la infeccion por VIH. El documento WO 2007/082922 a su vez describe el uso de formulaciones en micro- o en nanopartmulas, tanto para la prevencion como para la supresion a largo plazo de la infeccion por VIH. Las formulaciones descritas en estas referencias proporcionan niveles en plasma eficaces del farmaco de larga duracion.

Los estudios clmicos con TMC278 revelaron algunos efectos secundarios, incluyendo nauseas, mareos, suenos anormales, dispepsia, astenia, erupciones cutaneas, somnolencia y vertigo, aunque estos se presentan menos frecuentemente que con los NNRTIs que estan en el mercado. En particular las erupciones son un efecto secundario frecuentemente encontrado con los NNRTIs existentes, que normalmente se desarrollan en las primeras 3-4 semanas de tratamiento. Si estos se vuelven bastante graves, la medicacion debe suspenderse. La suspension de la medicacion es facil de conseguir para las formas de dosificacion oral. Sin embargo, la naturaleza de las formulaciones de larga duracion descritas en las referencias en el parrafo anterior es tal que no sena posible recuperarlas en caso de que el paciente al que se le han inyectado demuestre reaccion adversa a la terapia.

Por lo tanto, existe la necesidad de una terapia inhibidora del VIH que evite una alta carga de pfldoras, no requiera dosificacion frecuente, pero que pueda eliminarse en el caso de reacciones adversas al farmaco. Se ha encontrado que los implantes que comprenden un polfmero degradable y TMC278 proporcionan liberacion sostenida de este

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

principio activo durante largos periodos de tiempo. Con el fin de poder ser extrafdos, dichos implantes tienen preferiblemente que hacerse de una sola pieza y, ademas, tienen que ser de un cierto tamano con el fin de contener una cantidad suficiente del principio activo de manera que ejerza un efecto terapeutico de larga duracion. Un problema asociado a tales implantes es que inicialmente la liberacion del farmaco es insuficiente debido al tiempo necesario para que los lfquidos corporales penetren en el implante. Actualmente se ha encontrado que la adicion de agentes espedficos supera esta disminucion inicial en la liberacion de TMC278 del implante.

Breve descripcion de las figuras

Figura 1: Micrograffas electronicas de barrido (SEMs) de varillas de PLGA 50/50 que contienen 60 % de TMC278 (izquierda) sin DMSO y (derecha) con 10 % (peso/peso) de DMSO despues de 4 semanas de incubacion en PBS a 37 °C.

Figura 2: Termogramas de calorimetna diferencial de barrido (izquierda) (primer calor) de TMC278 recristalizado disperso en PLGA, con (derecha) un termograma (primer calor) de TMC278 disperso en DMSO/PLGA.

Figura 3: Micrograffas de SEM (izquierda) de cristales de TMC278 despues de la recristalizacion y (derecha) antes de la recristalizacion.

Descripcion de la invencion

La presente invencion se refiere a un dispositivo biocompatible que comprende un polfmero biodegradable biocompatible mezclado con TMC278 y con uno o mas agentes potenciadores de la liberacion seleccionados del grupo que consiste en poloxameros, polisorbatos, y una combinacion de sulfoxido de dimetilo (DMSO) y poli(vinilpirrolidona) (PVP) como se define por las reivindicaciones.

El dispositivo implantable en particular es un dispositivo de una pieza. En una realizacion, el peso del dispositivo es igual o superior a 100 mg, o es igual o superior a 200 mg, o es igual o superior a 400 mg, o es igual o superior a 500 mg, o es igual o superior a 800 mg, o es igual o superior a 1000 mg, o es igual o superior a 1200 mg, o es igual o superior a 1200 mg. Los dispositivos demasiado grandes no son practicos, un lfmite superior puede ser aproximadamente 2 g, o aproximadamente 1,5 g.

El porcentaje en peso de TMC278 en el dispositivo implantable de la divulgacion puede ser de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 80%, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 70%, o de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 65 %, o de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 60 %

0 de aproximadamente 40 % a aproximadamente el 60 %, o de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 80 %, o de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 60 %. En una realizacion, el dispositivo contiene de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 70 %, o de aproximadamente el 55 % a aproximadamente el 65 %, por ejemplo, aproximadamente el 60 % de TMC278. Se prefieren las cargas mas altas de TMC278, tales como en los intervalos anteriormente mencionados empezando en aproximadamente el 50 %, en donde se desean administraciones menos frecuentes, esto para mantener los dispositivos lo suficientemente compactos por comodidad de administracion y para la comodidad del paciente.

La concentracion del agente potenciador de la liberacion en los dispositivos implantables de la presente invencion puede estar en el intervalo de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 40 %, o de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 35 %, o de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 40 %, o de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 30 %, por ejemplo, aproximadamente el 20 % o aproximadamente el 30 %. En otras realizaciones, la concentracion del agente potenciador de la liberacion en los dispositivos implantables puede ser mas baja, esto en particular en el caso donde DMSO este presente. Por ejemplo, dicha concentracion del agente potenciador de la liberacion (excluyendo el contenido de DMSO) puede estar en el intervalo de aproximadamente el

1 % a aproximadamente el 30 %, o de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 20 %, o de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 15%, o de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 10%, por ejemplo, aproximadamente el 5 % o aproximadamente el 10 %. Todos los % en este parrafo son en peso/peso con respecto al peso total del dispositivo implantable.

La concentracion del polfmero biocompatible biodegradable en los dispositivos implantables de la presente invencion puede estar en el intervalo de aproximadamente 10 % a aproximadamente el 80 %, o de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 50 %, o de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 40 %, o de aproximadamente el 20 a aproximadamente 40 %, por ejemplo, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 %, o aproximadamente el 40 %. Todos los % en este parrafo son en peso/peso con respecto al peso total del dispositivo implantable.

TMC278 puede usarse en forma de base o como forma de sal farmaceuticamente aceptable, en particular como una forma de sal de adicion de acido. Siempre que se mencione en el presente documento, el termino "TMC278" o "rilpivirina" se refiere a la forma de base, asf como a una forma de sal farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, TMC278 se usa en forma de base.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Los dispositivos segun la presente invencion sin la adicion de los agentes potenciadores de la liberacion espedficos anteriormente mencionados no liberan, o liberan insuficientemente, TMC278. Los dispositivos de la invencion se usan, en particular, a intervalos de tiempo que estan en el intervalo de una vez al mes a una vez cada tres meses. Los dispositivos para administracion en tales intervalos de tiempo preferentemente contienen cargas mas altas (o concentraciones) de TMC278 para mantener los dispositivos compactos. Se ha encontrado que se pueden fabricarse tales dispositivos con alta carga de TMC278, pero TMC278 solamente se libera mediante la adicion de los agentes potenciadores de la liberacion espedficos anteriormente mencionados.

Los dispositivos implantables de la invencion producen una liberacion constante de TMC278 del dispositivo que permite los niveles eficaces en plasma sangumeo durante un largo periodo de tiempo. La liberacion de TMC278 empieza inmediatamente despues de que el dispositivo se haya implantado, es decir, con retraso limitado o sin retraso. Los dispositivos implantables tienen la ventaja de que se pueden extraerse del cuerpo en caso de reacciones adversas a los farmacos. Se ha encontrado que los dispositivos sin el agente potenciador de la liberacion no liberan o liberan inadecuadamente TMC278, que se supone que se debe a la naturaleza hidrofoba del material del implante. Se supone que debido a la lipofilia de TMC278, la penetracion de medio acuoso en el material del implante se obstaculiza, en particular en el caso de altas cargas de TMC278. Solamente los agentes potenciadores de la liberacion espedficos anteriormente mencionados producen un buen perfil de liberacion de TMC278.

Los dispositivos implantables de la invencion muestran ademas suficiente consistencia y flexibilidad de manera que pueden ser manipulados, administrados a, y, si se desea, extrafdos del cuerpo. Puede implantarse mas de un dispositivo, ya sea en el mismo momento en el tiempo o en diferentes momentos en el tiempo. Si se implantan multiples dispositivos, estos pueden ser de tamano mas pequeno. El numero de dispositivos que se implantan no sera injustificadamente alto, por ejemplo, no mas de 5, o no mas de 2.

Los dispositivos implantables de la invencion comprenden un polfmero biocompatible biodegradable. Los parametros del polfmero pueden ser elegidos para controlar la velocidad de degradacion del dispositivo. Por ejemplo, pueden usarse los pesos moleculares iniciales mas bajos del polfmero y del co- polfmero cuando se desea un peso molecular con degradacion mas rapida. La relacion de monomeros en el copolfmero es otra manera de controlar la velocidad de degradacion de un polfmero. El polfmero puede estar terminado en el extremo para control adicional de la velocidad de degradacion.

Los polfmeros biodegradables se degradan facilmente en segmentos pequenos cuando se exponen a tejido corporal humedo. Los segmentos son entonces absorbidos por el cuerpo, o expulsados por el cuerpo. Mas particularmente, los segmentos biodegradados no provocan una reaccion cronica del cuerpo extrano permanente, debido a que son absorbidos por el cuerpo o expulsados por el cuerpo, de modo que no se retiene traza permanente o residuo del segmento por el cuerpo. Los polfmeros biodegradables tambien pueden denominarse polfmeros bioabsorbibles, y ambos terminos pueden usarse indistintamente dentro del contexto de la presente invencion.

Polfmeros biocompatibles biodegradables adecuados comprenden poliesteres alifaticos, poli(aminoacidos), copoli(eter-esteres), poli(oxalatos de alquileno), poliamidas, poli(iminocarbonatos), poliortoesteres, polioxaesteres, poliamidoesteres, polioxaesteres que contienen grupos amina, poli(antndridos), polifosfacenos, y mezclas de los mismos. Con el fin de la presente invencion, los poliesteres alifaticos incluyen, pero no se limitan a, homopolfmeros y copolfmeros de lactida (que incluye acido lactico, d-, l- y meso-lactida), glicolida (incluyendo acido glicolico), £- caprolactona, p-dioxanona (1,4-dioxan-2-ona) y carbonato de trimetileno (l,3-dioxan-2-ona). En una realizacion, los polfmeros biocompatibles biodegradables son copolfmeros de lactida (que incluyen acido lactico, d-, l- y meso- lactida) y glicolida (incluyendo acido glicolico). En otra realizacion, el polfmero biocompatible biodegradable es un copolfmero de lactida y glicolida en una relacion molar de aproximadamente el 65 % de lactida a aproximadamente el 35 % de glicolida.

Los dispositivos implantables de la invencion contienen uno o mas agentes potenciadores de la liberacion espedficos. Estos agentes son del tipo tensioactivo y/o emulsionante. Se mezclan con los polfmeros biocompatibles biodegradables. En una realizacion, el uno o mas agentes potenciadores de la liberacion espedficos se dispersan finamente en el polfmero biocompatible biodegradable. El agente potenciador de la liberacion tambien puede dispersarse en el polfmero biocompatible biodegradable como dispersiones moleculares, por ejemplo, fundiendo el agente potenciador de la liberacion con el polfmero biocompatible biodegradable y procesando adicionalmente el fundido asf formado, por ejemplo, por extrusion del fundido.

El principio activo TMC278 se incorpora de manera similar en los polfmeros biocompatibles biodegradables. En una realizacion, el TMC278 se dispersa finamente en el polfmero biocompatible biodegradable. El TMC278 puede anadirse a los polfmeros biocompatibles biodegradables o a una mezcla de los polfmeros biocompatibles biodegradables y el uno o mas agentes potenciadores de la liberacion. Si se usa DMSO, el TMC278 puede mezclarse primero con el DMSO y esta mezcla se anade al polfmero y la mezcla del agente potenciador de la liberacion. El DMSO tambien puede anadirse al polfmero y a la mezcla del agente potenciador de la liberacion, despues de lo cual se anade el TMC278. Preferentemente, el polfmero o polfmeros se funden mientras se anade el TMC278. Tambien aqrn, la mezcla formada puede procesarse adicionalmente, tal como por extrusion del fundido.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Un tipo de agentes potenciadores de la liberacion que puede anadirse al dispositivo se selecciona del grupo de poloxameros, tambien conocido por el nombre comercial Pluronic™ (BASF). Los poloxameros son copoKmeros de tribloque no ionicos compuestos de una cadena hidrofoba central de polioxipropileno (poli(oxido de propileno)), flanqueada por dos cadenas hidrofilas de polioxietileno (poli(oxido de etileno)), con longitudes variables de los bloques de polfmero. Para el termino generico "poloxamero", estos copoKmeros se denominan comunmente con la letra "P" (de poloxamero) seguida de tres dfgitos, los dos primeros dfgitos x 100 dan la masa molecular aproximada del nucleo de polioxietileno, y el ultimo dfgito x 10 da el porcentaje del contenido de polioxietileno (por ejemplo, P407 = Poloxamero con una masa molecular de polioxipropileno de 4.000 g/mol y un contenido de polioxietileno del 70 %). Los poloxameros estan comercialmente disponibles con el nombre comercial Pluronic™. Para el nombre comercial Pluronic, la codificacion de estos copolfmeros empieza con una letra para definir su forma ffsica a temperatura ambiente (L = lfquido, P = pasta, M = escama (solido)) seguida de dos o tres dfgitos. El primer dfgito (dos dfgitos en un numero de tres dfgitos) en la designacion numerica, multiplicado por 300, indica el peso molecular aproximado del polioxipropileno hidrofobo. El ultimo dfgito, cuando se multiplica por 10, indica el contenido aproximado de oxido de etileno en la molecula (por ejemplo, F127 = Pluronic™ con un peso molecular de polioxipropileno de 3.600 g/mol y un contenido de polioxietileno del 70 %). Pluronic™ F127 se corresponde con el poloxamero P407 (P407).

En una realizacion, los poloxameros tienen un peso molecular de polioxipropileno que esta en el intervalo de aproximadamente 3.000 a aproximadamente 4.800 g/mol y un contenido de polioxietileno que esta en el intervalo de aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 80 %. En una realizacion, el Pluronic™ (disponible de BASF) que se usa es el grado F127 o F68, y en particular es el grado F108.

Otro tipo de agentes potenciadores de la liberacion que pueden anadirse al dispositivo se seleccionan del grupo de los polisorbatos. Estos son lfquidos aceitosos derivados de sorbitano PEGilado, que es una mezcla de componentes obtenidos de la deshidratacion del sorbitol) esterificado con acidos grasos. Ejemplos incluyen Polisorbato 20 (Tween™ 20 o monolaurato de sorbitano con polioxietileno (20)), Polisorbato 40 (Tween™ 40 o monopalmitato de sorbitano con polioxietileno (20)), Polisorbato 60 (Tween™ 60 o monoestearato de sorbitano con polioxietileno (20)) y Polisorbato 80 (Tween™ 80 o monooleato de sorbitano con polioxietileno (20)). El numero 20 que sigue a la parte de polioxietileno se refiere al numero total de grupos de oxietileno -(CH2CH2O)- encontrados en la molecula. El numero que sigue a la parte del polisorbato esta relacionado con el tipo de acido graso asociado a la parte de sorbitano polioxietilenado de la molecula. El monolaurato se indica por 20, el monopalmitato se indica por 40, el monoestearato por 60 y el monooleato por 80.

Otro tipo de agentes potenciadores de la liberacion que pueden anadirse al dispositivo se selecciona de una mezcla de DMSO y uno o mas polfmeros seleccionados del grupo de polfmeros de polivinilpirrolidona, tambien conocido como povidona (PVP). Estos estan comercialmente disponibles y tienen un peso molecular que esta en el intervalo de aproximadamente 2,5 kD a aproximadamente 2.500 kD. Ejemplos son pVp K25 (BASF, PM = 29.000), PVP K30 (BASF, PM = 40.000) y PVP k90 (BASF, PM = 360.000), disponibles con el nombre comercial Kolidon™. Son de interes los PVPs que tienen un peso molecular que esta en el intervalo de aproximadamente 250 kD a aproximadamente 500 kD; o de aproximadamente 300 kD a aproximadamente 400 kD. Es de particular interes el PVP K90. Los implantes con solamente PVP como agente potenciador de la liberacion produjeron liberacion insuficiente de TMC278.

Excipientes adicionales que pueden anadirse al implante en menor cantidad incluyen sustancias biocompatibles tales como, por ejemplo, tensioactivos, emulsionantes, polfmeros hidrofilos, o moleculas pequenas que son miscibles con agua. Excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, polisorbatos, esteres de sorbitano, esteres de acido mono y digraso, tensioactivos anionicos, lfpidos, trigliceridos, polietilenglicoles, polfmeros hidrofilos tales como poli(alcohol vimlico), y mezclas de los mismos. Una cantidad menor en este contexto se refiere a una cantidad de menos del 10 % o menos del 5 % o menos del 2 %, o menos del 1 %, cualquiera de estas en peso/peso, de tales componentes con respecto al peso total del implante.

En una realizacion, los agentes potenciadores de la liberacion se combinan con DMSO. Para PVP, la adicion de DMSO es una necesidad con el fin de tener una liberacion aceptable de TMC278 del implante. La cantidad de DMSO que se combina con los agentes potenciadores de la liberacion puede estar en el intervalo de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 15 %, o de aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 15 %, o de aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 10 %, o aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 10 %, por ejemplo, aproximadamente el 10%; siendo cada porcentaje mencionado en este parrafo en peso/peso con respecto al peso total del dispositivo implantable.

El dispositivo implantable de la invencion es de forma solido tal que puede ser facilmente implantado y extrafdo en caso de un acontecimiento adverso, tal como una reaccion alergica al TMC278. La forma de la forma de dosificacion se selecciona de forma que permite la administracion o extraccion conveniente. En una realizacion, el dispositivo toma la forma de una varilla, es decir, un cilindro alargado con un diametro pequeno, por ejemplo, un diametro que esta en el intervalo de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 6 mm, o de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 5 mm, o de aproximadamente 1,5 mm a aproximadamente 4 mm, o de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 3 mm. La longitud del cilindro puede variar, por ejemplo, puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 cm a aproximadamente 5 cm, o de aproximadamente 2 cm a aproximadamente 5 cm, o de aproximadamente 2 cm a aproximadamente 4 cm, o de aproximadamente 2,5 cm a aproximadamente 3,5 cm, por

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

ejemplo, aproximadamente 3,5 cm, o aproximadamente 3,0 cm, o aproximadamente 2,5 cm. En otra realizacion, el cilindro toma una forma similar a una moneda (cilindro plano). En ese caso, la altura vana entre aproximadamente 1 mm y 10 mm, o entre 2 mm y 5 mm, o 1,5 y 4 mm, mientras que el diametro esta en el intervalo de aproximadamente 10 mm a aproximadamente 25 mm, o de aproximadamente 10 mm a aproximadamente 20 mm, o de aproximadamente 15 mm a aproximadamente 20 mm.

El volumen del dispositivo implantable tambien determina su forma. El volumen del dispositivo es igual o superior a 0,1 cc, o es igual o superior a 0,2 cc, o es igual o superior a 0,4 cc, o es igual o superior a 0,5 cc, o es igual o superior a 0,8 cc, o es igual o superior a 1 cc, o es igual o superior a 1,2 cc, o es igual o superior a 1,5 cc. En una realizacion, el volumen del dispositivo implantable es aproximadamente 1 cc. Los volumenes demasiado grandes no son practicos, un lfmite superior puede ser de 2 cc o 1,5 cc. Como se utiliza en la presente invencion, cc significa centimetro cubico.

En el supuesto caso de que el paciente no tenga ningun efecto adverso, el dispositivo permanecera hasta que el polfmero se degrade por completo. Los productos de degradacion del polfmero y cualquier agente humectante remanente u otro excipiente seran absorbido por el cuerpo sin la necesidad de la extraccion posterior una vez que haya sido liberado todo el farmaco.

El dispositivo implantable puede prepararse mezclando el fundido del polfmero biocompatible biodegradable, el agente humectante, el TMC278, y otros excipientes, si los hay, usando tecnicas convencionales, tales como mezcla del fundido usando una mezcladora apropiada y extrusion del fundido caliente. El material del dispositivo se extruye entonces a traves de una boquilla y se corta en la longitud deseada.

La administracion de TMC278 como en la presente invencion puede ser suficiente para suprimir la infeccion por VIH, pero en varios casos puede ser recomendable co-administrar otros inhibidores del VlH. Los ultimos incluyen preferentemente inhibidores del VIH de otras clases, en particular aquellos seleccionados de NRTIs, PIs e inhibidores de la fusion. La co-administracion puede ser oral o parenteral.

En ciertos casos, el tratamiento de la infeccion por VIH puede limitarse a solamente la administracion de un dispositivo implantable segun la invencion, es decir, como una monoterapia sin la coadministracion de inhibidores del VIH adicionales. Esta opcion puede ser recomendada, por ejemplo, donde la carga viral sea relativamente baja, por ejemplo, donde la carga viral (representada como el numero de copias de ARN viral en un volumen de suero espedfico) este por debajo de aproximadamente 200 copias / ml, en particular por debajo de aproximadamente 100 copias / ml, mas en particular por debajo de 50 copias / ml, espedficamente por debajo del lfmite de deteccion del virus.

Alternativamente, la invencion puede usarse en la prevencion contra la transmision del VIH de manera similar a la descrita en el documento WO 2006/106103. Como se ha senalado, para la prevencion contra la transmision, los niveles en plasma de TMC278 deben mantenerse por encima de un nivel en plasma mmimo de 4 ng/ml, o 10 ng/ml, o 15 ng/ml, o 20 ng/ml o 40 ng/ml. Los niveles en plasma sangumeo de TMC278 deben mantenerse preferentemente por encima de estos niveles mmimos en plasma sangumeo debido a que a niveles mas bajos el farmaco puede ya no ser eficaz, aumentando asf el riesgo de transmision de la infeccion por VIH. Los niveles en plasma de TMC278 pueden permanecer a niveles algo mas altos para tener un margen de seguridad y para evitar el desarrollo de VIH mutado, por ejemplo, por encima de un nivel mmimo en plasma de 93 ng/ml.

En un aspecto adicional, el dispositivo implantable puede emplearse junto con una formulacion oral (por ejemplo, un comprimido) de TMC278 o incluso con una formulacion oral con una combinacion de inhibidores del VIH. La formulacion oral de TMC278 elevara inmediatamente los niveles en plasma hasta el nivel mmimo requerido, y el dispositivo implantable puede mantener el nivel mmimo requerido durante un periodo de tiempo sostenido. El dispositivo puede administrarse intermitentemente a un intervalo de tiempo que esta en el intervalo de dos semanas a seis meses. Sin embargo, si los efectos secundarios son evidentes, la oral puede suspenderse y el implantable puede ser inmediatamente extrafdo.

El dispositivo implantable de la invencion se administra intermitentemente a un intervalo de tiempo de al menos dos semanas, o en particular a un intervalo de tiempo mencionado en el presente documento, que significa que el dispositivo implantable puede administrarse sin ninguna administracion adicional interyacente de TMC278. O en otras palabras, el dispositivo implantable de la invencion puede administrarse en momentos particulares en el tiempo separados entre sf por un periodo de tiempo de al menos dos semanas, o en particular a un intervalo de tiempo como se menciona en la presente invencion, durante el cual no puede administrarse TMC278. Tal programa de administracion es simple, requiriendo pocas administraciones y, por lo tanto, reduce espectacularmente el problema de "carga de pfldoras" en comparacion con la medicacion estandar contra el VIH. Esto a su vez mejorara el cumplimiento del paciente a la medicacion recetada.

El dispositivo implantable de la invencion puede administrarse (o implantarse) a los intervalos de tiempo anteriormente mencionados. En una realizacion, el intervalo de tiempo esta en el intervalo de dos a tres semanas, o de tres a cuatro semanas. En otra realizacion, el intervalo de tiempo esta en el intervalo de uno a dos meses, o dos a tres meses, o tres a cuatro meses, o cuatro a seis meses. El intervalo de tiempo puede ser de varias semanas, por

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

ejemplo, 2, 3, 4, 5 o 6 semanas, o uno o varios meses, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o 6 meses, o incluso mas largo, por ejemplo, 7, 8, 9 o 12 meses.

Como se usa en el presente documento, los terminos "tratamiento de la infeccion por VIH" o "supresion de la infeccion por VIH" se refieren a una situacion del tratamiento de un sujeto que esta infectado por el VIH. El termino "sujeto" en particular se refiere a un ser humano.

Preferiblemente, el dispositivo implantable se administra en una administracion unica, por ejemplo, mediante una inyeccion o implantacion despues de un intervalo de tiempo de al menos dos semanas, por ejemplo, mediante una inyeccion o implante cada dos semanas o cada mes.

La dosis de TMC278 administrada, que es la cantidad de TMC278 en el dispositivo implantable de la invencion, se selecciona de forma que la concentracion en plasma sangumeo de TMC278 se mantenga durante un periodo de tiempo prolongado por encima de un nivel mmimo en plasma sangumeo. El termino "nivel mmimo en plasma sangumeo" en este contexto se refiere al nivel mmimo en plasma sangumeo eficaz, siendo este ultimo el nivel en plasma sangumeo de TMC278 que proporciona un tratamiento eficiente del VIH, o en una redaccion alternativa, el nivel en plasma sangumeo de TMC278 que es eficaz en la supresion del VIH. En particular, el nivel en plasma sangumeo de TMC278 se mantiene a un nivel por encima de un nivel mmimo en plasma sangumeo de aproximadamente 10 ng/ml, o aproximadamente 15 ng/ml, o aproximadamente 20 ng/ml, o aproximadamente 40 ng/ml. En una realizacion particular, el nivel en plasma sangumeo de TMC278 se mantiene por encima de un nivel de aproximadamente 93 ng/ml.

Los niveles en plasma de TMC278 deben mantenerse por encima de estos niveles umbrales en plasma sangumeo debido a que a niveles mas bajos el farmaco puede ya no ser eficaz, aumentando asf el riesgo de mutaciones. La dosis de TMC278 administrada tambien depende del intervalo de tiempo en el que se administra. La dosis sera mas alta donde la administracion sea menos frecuente.

La dosis que va a administrarse debe calcularse basandose en aproximadamente 10 mg/dfa a aproximadamente 200 mg/dfa, o aproximadamente 20 mg/dfa a aproximadamente 125 mg/dfa, por ejemplo, aproximadamente 25 mg/dfa o aproximadamente 100 mg/dfa, en particular de 25 mg, o 50 mg, o 93 mg/dfa. Estas dosis tienen que multiplicarse por 7 para las dosis semanales y por 30 para las dosis mensuales.

Se ha encontrado que los dispositivos implantables de la invencion producen niveles en plasma sangumeo de TMC278 que son mas o menos estables, es decir, fluctuan dentro de margenes limitados y permanecen a aproximadamente el mismo nivel durante un largo periodo de tiempo, aproximandose asf a la liberacion de orden cero.

Los dispositivos que contienen TMC278 segun la presente invencion pueden implantarse por via subcutanea mediante dispositivos apropiados tales como una aguja de inyector de diametro suficiente o a traves de un trocar, o introduciendolos en una incision pequena. Los implantes con TMC278 tambien pueden extraerse, si fuera necesario, mediante un bistun, haciendo una pequena incision en la piel y usando un forceps o pinza para sacar el dispositivo a traves de la incision y suturando para cerrarla.

En un aspecto adicional, se encontro que, aunque todos los agentes potenciadores de la liberacion son posiblemente sensibles a la formacion de radicales, y a traves de este mecanismo degradan posiblemente el TMC278, se encontro que un metodo de esterilizacion terminal por irradiacion gamma no produjo la degradacion de TMC278 (vease el Ejemplo 7).

Como se usa en el presente documento, el termino "aproximadamente" en relacion con un valor numerico tiene su significado usual. En ciertas realizaciones, el termino "aproximadamente" puede omitirse y debe ser aplicado el valor numerico en sr En otras realizaciones, el termino "aproximadamente" significa el valor numerico ± 10 %, o ± 5 %, o ±2 %, o ± 1 %.

Se pretende que los siguientes ilustren la presente invencion, y no deben interpretarse como una limitacion en cuanto a su alcance. Los terminos "dispositivo" y "formulacion" se usan indistintamente. Los dispositivos segun la presente invencion se hacen de una formulacion que comprende los componentes anteriormente mencionados.

Ejemplo 1:

Se dispusieron seis gramos de poli(acido lactico-co-glicolico) de relacion de monomeros de 65/35 (viscosidad inherente (IV) = 0,79 dl/g) en un mezclador Brabender™ con un volumen de 30 cc. La mezcladora se calento a 100 °C y las palas de mezcla funcionaron a 60 rpm antes de la introduccion del polfmero. Despues de que el polfmero se introdujo, se alimentaron 18 gramos de TMC278 y 6 gramos de Pluronic™ F108 (BASF) en la mezcla. La mezcla continuo a estas condiciones preajustadas durante 5 minutos adicionales. El material se saco de la mezcladora, se enfrio a condiciones ambientales y posteriormente se alimento en pequenas porciones en una mezcladora DACA. El cilindro se precalento a 110 °C y la velocidad del husillo se preajusto a 100 rpm. Las hebras de extruido se recogieron continuamente, el diametro de las hebras oscilo de 1,5 - 2 mm. Las hebras se cortaron en muestras que conteman 50 mg de TMC278, aproximadamente 2,54 mm de longitud. Se envasaron individualmente

5

10

15

20

25

30

35

40

45

las formulaciones solidas en envases forrados con aluminio antes del sellado, los envases se purgaron y se lavaron con nitrogeno durante la noche y se sellaron bajo nitrogeno. Las muestras se sometieron a esterilizacion terminal usando radiacion gamma, con un nivel de exposicion de 15 kgy.

Se incorporaron diversos agentes humectantes en la matriz de TMC278 y PLGA usando este metodo de procesamiento del fundido. Estos agentes humectantes incluyeron DMSO y DMSO con PVP. En estas formulaciones, la concentracion de TMC278 fue constante al 26 % (peso/peso) de la formulacion total y PLGA 65/35 vario del 73 al 74 % de la formulacion total. Se anadio DMSO a las formulaciones al 5 y 10 % de la formulacion total, y las muestras de Pluronic™ F108 se prepararon a niveles del 20 %. Todos los porcentajes mencionados en este ejemplo son (peso/peso) con respecto al peso total de la formulacion.

Ejemplo 2:

Este ejemplo muestra un estudio que pretende demostrar que la administracion de un dispositivo implantable de TMC278/F108/PLGA produce la rapida captacion en el plasma sangumeo con respecto al TMC278/PLGA. El estudio se realizo con el fin de comparar la cinetica plasmatica y la biodisponibilidad absoluta de TMC278 en el perro beagle despues de una sola administracion subcutanea (SC) de 2 varillas compuestas de 60 % de TMC278/20 % de PLGA 65/35 (IV = 0,79 dl/g)/20 % de F108 con respecto a una administracion subcutanea unica de 2 varillas compuestas de 60 % de TMC278/40 % de PLGA 65/35 (Iv = 0,79 dl/g). Se usaron seis perros beagle macho (perro N.° A1, A2, A3, B1, B2, B3) de aproximadamente 3 anos de edad y con un peso entre 11 y 12 kg al principio de la fase experimental, en el presente experimento. Los perros se dosificaron en el flanco izquierdo. Se rasuro primero el area de implantacion y se limpio con disolucion de etanol y yodo. Se sedaron los animales con anestesia general. La formulacion se dispuso en un trocar con una aguja en punta de calibre 12. La aguja se empujo bajo la piel y la formulacion se libero en el espacio subcutaneo. Se colocaron dos varillas en cada perro para un total de dosis de TMC278 de 8-9 mg/kg. El grupo A de beagle recibio la formulacion de TMC278/PLGA y el grupo B recibio el sistema de TMC278/F108/PLGA.

Se tomaron muestras de sangre de una vena yugular del perro en momentos de tiempo espedficos despues de la administracion de la dosis. Despues del muestreo, las muestras de sangre se dispusieron inmediatamente en hielo que se estaba derritiendo y se protegieron de la luz. Las muestras de sangre se centrifugaron a aproximadamente 1900X g durante 10 minutos a 5°C para permitir la separacion del plasma. Inmediatamente despues de la separacion, las muestras de plasma se protegieron de la luz, se dispusieron sobre hielo que se estaba derritiendo y se almacenaron a < -18 °C.

Se determino la concentracion de TMC278 en plasma de perro mediante un metodo de investigacion cualificado de CL-EM/EM despues de la extraccion en fase solida (SPE). Se determinaron las concentraciones plasmaticas de TMC278 despues de la limpieza adecuada de la muestra. La muestra (alfcuotas de 0,1 ml de plasma) se extrajo usando un metodo de extraccion en fase solida (columnas en fase solida de Bond Elut Certify, 130 mg, SPE, Varian). La columna se acondiciono con 3 ml de metanol, 3 ml de agua y 1 ml de acido acetico (1 M). Despues de la adicion de 3 ml de acido acetico a las alfcuotas de 0,1 ml de plasma, las muestras se extrajeron en la columna, seguido por el lavado de columna con 1 ml de agua, 1 ml de acido acetico (1 M) y 3 ml de metanol. La columna se eluyo con 3 ml de metanol/NH4OH al 25 % (98:2 v/v). El extracto se evaporo a sequedad y se reconstituyo a 150 pl de formiato de amonio, 0,01 M (ajustado a pH 4 con acido formico / metanol (40:60) (v/v). La velocidad de flujo del espectrometro de masas fue de aproximadamente 100 pl/min despues de la division. El analisis por CL-EM/EM se llevo a cabo en un sistema API-3000 (Applied Biosystems) que se acoplo a un sistema HPLC.

Los resultados de este experimento se resumen en la Tabla 1. Los resultados indicaron un tiempo de retraso antes de la deteccion de TMC278 en plasma para las formulaciones en las que el F108 estuvo ausente. El retraso oscilo de 7-21 dfas. El retraso fue seguido por niveles en plasma sostenidos de TMC278 para el periodo de tiempo del experimento. A diferencia, las formulaciones con F108 demostraron una absorcion mas rapida en el plasma.

Tabla 1: Concentraciones plasmaticas en ng/ml de TMC278 en los perros

Tiempo (horas)

Beagle A1 Beagle A2 Beagle A3 Beagle B11 Beagle B12 Beagle B13

0

<0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5

6

<0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5

24

<0,5 <0,5 <0,5 1,03 1,07 <0,5

48

<0,5 <0,5 <0,5 1,92 1,53 <0,5

72

<0,5 <0,5 <0,5 3,13 3,35 <0,5

168

<0,5 <0,5 0,612 5,34 6,52 1,78

5

10

15

20

25

30

35

Tiempo (horas)

Beagle A1 Beagle A2 Beagle A3 Beagle B11 Beagle B12 Beagle B13

216

<0,5 <0,5 0,884 8,86 7,06 3,83

264

<0,5 <0,5 2,01 7,84 6,85 4,62

336

<0,5 0,807 6,86 5,66 6,27 5,17

504

7,73 3,52 11,8 4,84 3,64 3,10

672

7,00 3,67 10,8 1,96 3,00 2,48

840

4,32 2,69 5,41 1,66 2,61 1,89

1032

6,08 1,45 3,38 1,35 1,74 1,35

1176

6,38 1,09 3,43 1,23 1,52 1,47

1344

4,51 0,832 2,70 1,23 1,75 1,26

1560

3,16 0,767 2,06 1,14 2,47 1,19

1680

3,09 0,580 2,00 0,989 1,61 <0,5

1848

2,12 0,733 2,09 1,20 1,49 1,16

2016

2,35 0,999 6,64 2,32 4,12 2,34

Ejemplo 3:

Este ejemplo prueba diferentes formulaciones para su efecto sobre la captacion rapida en plasma sangumeo despues de la implantacion. El estudio se realizo con el fin de comparar la cinetica plasmatica y la biodisponibilidad absoluta de TMC278 en ratas Sprague-Dawley despues de una administracion subcutanea (SC) unica de 1 varilla compuesta ya sea de 1) 60 % de TMC278/40 % de PLGA 50/50 o 2) 60 % de TMC278/20 % de F108/20 % de PLGA 50/50 o 3) 60 % de TMC278/10 % de DMSO/30 % de PLGA 50/50 o 4) 60 % de TMC278/10 % de DMSO/5 % de PVP/25 % de PLGA 50/50.

Se prepararon un dispositivo compuesto de farmaco y polfmero y el dispositivo de farmaco / polfmero que contiene el F108 como se describio en el ejemplo anterior. Se preparo un dispositivo que contema DMSO (sulfoxido de dimetilo) alimentando inicialmente los 9 gramos de PLGA 50/50 (IV = 0,79 dl/g) en el tazon de mezcla de Brabender precalentado (120 °C). Despues de que el polfmero se alimentara en la mezcladora, se anadieron dieciocho gramos de TMC278 con tres gramos de DMSO premezclado en forma de polvo a la mezcladora. La mezcla continuo a las condiciones establecidas durante otros 5 minutos. Entonces, la mezcla se saco de la mezcladora, se enfrio a las condiciones ambientales y se extruyo utilizando una mezcladora Daca. El extruido estaba en forma de varilla con un diametro de 1 - 2 mm.

El dispositivo que contema la combinacion del excipiente de DMSO y PVP (poli(vinilpirrolidona)) se preparo de manera similar a la de los dispositivos previamente descritos. Se dispuso una muestra de 7,5 gramos de PLGA 50/50 en un tazon de la mezcladora Brabender que se precalento a 100 °C. Se dispuso una muestra de 1,5 gramos de PVP en el tazon precalentado con el PLGA. Se anadieron tres gramos de DMSo a la mezcla del polfmero. Los tres componentes se mezclaron a 60 rpm durante 5 minutos, hasta que alcanzaron una formulacion consistente. Se anadieron dieciocho gramos de TMC278 en forma de polvo y la mezcla continuo durante otros 5 minutos. La mezcla se saco de la Brabender, se enfrio y extruyo en hebras de 1 - 2 mm utilizando Daca como se describio en el experimento previo.

Se usaron ochenta ratas Sprague-Dawley hembra con un peso de 250 - 350 gramos en el presente estudio. Los animales se anestesiaron inicialmente usando anestesia por inhalacion (isoflurano al 5,0 %). Despues de la induccion de la anestesia, se rasuro el sitio quirurgico del animal a partir de la zona cervical dorsal hasta el area lumbar dorsal usando una maquinilla electrica para animales. Se froto el area alrededor del sitio de la cirugfa con diacetato de clorhexidina, se enjuago con alcohol, se seco y se pinto con una disolucion acuosa de yodoforo de 1 % de yodo disponible. Se realizo una incision con una longitud aproximada de 1 cm en el dorso de la region toracica, aproximadamente 2 cm caudal hacia el borde inferior palpado de la escapula. Se separo la piel se separo del tejido conjuntivo subyacente para hacer un bolsillo pequeno. La varilla se inserto a traves de la incision en el espacio subcutaneo y se implanto en su lugar que es aproximadamente 1-2 cm caudal a la incision. La incision de la piel se cerro con 2-3 grapas para herida. La masa de implantes fue aproximadamente 16-17 mg, la masa de TMC278 en cada implante fue 9 -10 mg para administrar una dosis de aproximadamente 20 mg/kg.

Las ratas se sacrificaron a intervalos designados mediante inhalacion de dioxido de carbono. Posteriormente, se recogieron muestras de sangre mediante puncion ca^aca de todas las ratas en cada momento de tiempo. Las muestras se dispusieron inmediatamente sobre hielo, se protegieron de la luz y se centrifugaron para extraer el plasma en la primera hora despues de la eutanasia. Se midio el contenido de TMC278 en plasma usando el mismo 5 metodo que el descrito en el ejemplo previo para las muestras de plasma de perro.

Los resultados de los analisis de las muestras de plasma se resumen en la Tabla 2. A partir de estos datos es evidente que los niveles detectables de MC278 no se observaron hasta 4 semanas despues de la implantacion para muestras compuestas del farmaco y PLGA. Sin embargo, cada una de las formulaciones que contienen los excipientes demostro niveles detectables de TMC278 en el plazo de 1 dfa. Las concentraciones plasmaticas mas 10 altas de TMC278 se observaron cuando se uso F108. Las formulaciones con DMSO, pero no con PVP, se asociaron a los niveles en plasma mas bajos. La adicion de PVP a las formulaciones que conteman DMSO aumento espectacularmente los niveles en plasma de TMC278.

Tabla 2: Concentraciones en plasma de TMC278 en ratas

Tiempo

TMC278/ TMC278/F108/ TMC278/DMSO/ TMC278/DMSO/

(Dfas)

PLGA 50/50 PLGA 50/50 PLGA 50/50 PVP/PLGA 50/50

1

BL 1,77 1,73 2,07

1

BL 7,86 1,92 2,47

1

BL 3,61 1,65 1,42

1

BL 4,32 BL 1,24

7

BL 3,87 BL 1,60

7

BL 7,02 BL BL

7

BL 7,28 BL 2,50

7

BL 16,3 1,49 2,39

14

BL 3,4 BL 3,36

14

BL 1,94 BL BL

14

BL 2,85 BL 1,39

14

BL 1,23 BL 1,08

21

BL 1,59 2,28 1,39

21

BL 3,03 1,35 1,66

21

BL 1,34 BL 1,55

21

BL 1,9 2,19 1,26

28

3,49 1,99 1,43 2,35

28

2,15 1,19 BL 1,25

28

2,11 1,39 BL 1,28

28

BL 2,54 BL 1,36

BL significa por debajo del nivel de cuantificacion (0,5 ng/ml)

15 Ejemplo 4

Se prepararon formulaciones que conteman TMC278 y PLGA 50/50 con y sin DMSO, y una formulacion adicional que contema DMSO con PVP como se describe en el ejemplo previo. Se incubaron muestras en PBS durante 4 semanas, se enjuagaron y se secaron. Tras el secado, las superficies de y las secciones transversales de las muestras se analizaron usando microscopfa electronica de barrido. Despues de 4 semanas de incubacion in vitro se 20 produce una degradacion significativa en los dispositivos. Sorprendentemente, el examen de las muestras 60/40 de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

TMC278/PLGA demostro poros grandes y huecos desarrollados alrededor de la circunferencia exterior de la varilla como si el dispositivo hubiera sido degradando desde la superficie y hacia la masa de la matriz. La adicion de un mmimo de DMSO al 10 % (peso/peso) produce los poros, canales, huecos que se desarrollan a traves de toda la seccion transversal del dispositivo durante la incubacion. A concentraciones de DMSO por debajo del 10%, el desarrollo de los poros se concentra alrededor de la circunferencia externa del dispositivo. Aumentando la concentracion al l0% de DMSO (peso/peso) aumenta la "humectabilidad" de la matriz, lo suficiente para que el agua penetre en la masa de la matriz. La adicion de PVP a un dispositivo que ya contiene 10 % de DMSO produce huecos y poros incluso mas grandes (10-100 micrometros de diametro) que se desarrollan a traves de la masa, dando la apariencia de una espuma. Esta conducta sugiere que cuando no se usa excipiente, el lfquido acuoso de alrededor requerido para penetrar en el dispositivo y extraer el farmaco se concentra en la superficie del dispositivo debido a la naturaleza hidrofoba significativa del polfmero y el farmaco. La adicion de un excipiente aumenta la humectabilidad de la masa del dispositivo permitiendo que el lfquido acuoso penetre en todo el dispositivo y proporcione un medio de difusion del farmaco. Si se previene la absorcion del lfquido acuoso por la hidrofobia del dispositivo, entonces la unica via por la que el farmaco puede difundir hacia fuera de la matriz es despues de que el polfmero haya sido degradado suficientemente como para permitir que el lfquido acuoso penetre en el interior del dispositivo. Esto puede explicar el largo retraso entre la implantacion y cuando se observan niveles en plasma detectables para los dispositivos sin excipientes.

Ejemplo 5

Ademas de aumentar la captacion de agua en la masa del polfmero, pueden usarse excipientes para reducir la cristalinidad del TMC278 y asf disminuir la energfa necesaria para solubilizar el farmaco. El TMC278 es altamente soluble en DMSO, y por lo tanto puede usarse para "recristalizar" el TMC278 en tanto una morfologfa amorfa como una con cristalinidad reducida. El TMC278 recristalizado se preparo disolviendo 10 gramos de TMC278 en 800 ml de DMSO bajo agitacion suave durante 2 horas. Posteriormente se vertieron cien mililitros de la disolucion en un molde de aluminio de fondo plano. La disolucion se liofilizo usando un sistema Dora-Stop MTS. Se recogio el TMC278 liofilizado. Se alimentaron dos gramos de PLGA 50/50 en la mezcladora DACA que se preajusto a 120 °C con los husillos girando a 100 rpm. Despues de que el polfmero se alimentara en la DACA y se fundiera, se alimentaron dos gramos de TMC278 liofilizado en la mezcladora y se mezclaron a las condiciones establecidas durante 5 minutos adicionales. Se recogieron las hebras extruidas, se enfriaron en condiciones ambientales y se dispusieron en bolsas de plastico y se almacenaron en una caja de nitrogeno para su analisis.

Se uso calorimetna diferencial de barrido para probar la diferencia en la cristalinidad del TMC278 despues del procesamiento del fundido con el PLGA. Las muestras de prueba de PLGA 50/50 conteman 50 % (peso/peso) de TMC278 que habfa sido recristalizado en DMSO y 10% (peso/peso) de DMSO residual. Las muestras control de PLGA 50/50 conteman 60 % (peso/peso) de TMC278 y 10 % (peso/peso) de DMSO que habfan sido mezclados en el PLGA como se describio en los ejemplos previos. Los primeros termogramas de calor de las dos muestras (Figura 2) son claramente diferentes. El punto de fusion de TMC278 cuando se mezcla DMSO en la matriz es 231 °C y esta claramente definido. A diferencia, no se observa un punto de fusion claramente definido para el TMC278 cuando el TMC278 recristalizado se dispersa en el PLGA.

La cristalinidad reducida del TMC278 cuando se recristaliza en DMSO tambien se refleja en el cambio de la apariencia de los cristales de TMC278 tras el procedimiento de recristalizacion. La morfologfa de las partfculas de TMC278 en el polvo del farmaco parece compacta y en forma de agujas, pero despues del proceso de recristalizacion las partfculas son altamente porosas (Figura 3). Esta morfologfa porosa se corresponde con un aumento espectacular en el area superficial y por lo tanto un aumento en la cantidad de farmaco que se expone a los medios de disolucion y por consiguiente una mayor solubilidad. Para probar este efecto, se probo la solubilidad del TMC278 recristalizado y se comparo con la del TMC278 sin recristalizar y se encontro que era superior a 250x mas soluble.

Ejemplo 6: Estudio con diversos posibles agentes de mejora de la liberacion Poli(monooleoilglicerido-co-succinato-co-poli(etilenglicol) (MGSA-co-PEG).

Se alimentaron 12 g de poli(lactida-co-glicolida) (50/50) en una mezcladora Brabender de 30 cc que se precalento a 70 °C y con hojas de doble husillo preajustadas a 60 rpm. Posteriormente se anadieron 9 g de MGSA-co-PEG seguido por 9 g de TMC278. Este tensioactivo de polfmero estaba a una relacion 1:1 de poli(monoestearoilglicerol- co-succinato) y poli(etilenglicol). El numero promedio del polietilenglicol usado para preparar el polfmero fue 2000 dalton. Una vez que todos los componentes se habfan anadido, la temperatura del tazon de mezcla se elevo a 100 °C y el contenido del tazon se dejo mezclar durante 8 minutos adicionales. Se sacaron las muestras mezcladas de la mezcladora, se enfriaron en condiciones ambientales y se alimentaron como trozos pequenos en una mezcladora Daca para extruir hebras para la prueba. La temperatura de Daca se preajusto a 65 °C y la velocidad del husillo se establecio a 100 rpm. El extruido se recogio continuamente como hebras de aproximadamente 2 mm de diametro.

Se ensayaron muestras del extruido para el contenido de TMC278. Se cortaron cinco muestras, 25 mg de masa, del extruido y se disolvieron en DMSO. El DMSO disolvio por completo todo el extruido. La disolucion se analizo usando

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

un equipo de HPLC Perkin Elmer Serie 200 equipado con una columna Discovery C18 de dimensiones 3,0 mm x 150 mm x 5 micrometros (s/n 105153-01). La fase movil del metodo isocratico consistio en 55 % de agua y 40 % de acetonitrilo, el acetonitrilo tambien consistio en 0,1 % de acido formico y formiato de amonio 10 mM. La fase movil se bombeo a 0,4 ml/min, la columna se calento a 30 °C y el detector se establecio a 288 nm. El contenido promedio de TMC278 en las cinco muestras fue del 30 % (peso/peso) con una desviacion estandar del 3 %.

Polisorbato 80

Se premezclaron nueve gramos de Polisorbato 80 con 9 gramos de TMC278 para formar una pasta antes de mezclarse con el polfmero. Se alimentaron doce gramos de poli(lactida-co-glicolida) 50/50 en una mezcladora Brabender que se precalento a 70 °C y con husillos preajustados a 60 rpm. La pasta se anadio al polfmero caliente, la temperatura se elevo a 100 °C y los contenidos se mezclaron durante 8 minutos adicionales. La mezcla se raspo fuera de la mezcladora, se enfrio a temperatura ambiente y se extruyo en hebras como se describio en el ejemplo previo. Se ensayaron muestras del extruido para el contenido de TMC278. Se cortaron cinco muestras, 25 mg de masa, del extruido y se disolvieron en DMSO. El DMSO disolvio por completo todo el extruido. La disolucion se analizo usando HPLC como se describio anteriormente. El contenido promedio de TMC278 en las cinco muestras fue del 31 % (peso/peso) con una desviacion estandar del 0,9 %.

Vitamina E-TPGS

Se alimentaron doce gramos de PLGA 50/50 en la mezcladora Brabender que se precalento a 70 °C y con una velocidad del husillo preajustada a 60 rpm. Posteriormente se anadieron 9 gramos de vitamina E TPGS al polfmero seguido por la adicion de 9 gramos de TMC278. Despues de que se anadieron todos los componentes al tazon, la temperatura del tazon de mezcla se elevo a 100 °C y los contenidos se dejaron mezclar durante 5 minutos adicionales. La mezcla se raspo fuera de la mezcladora, se enfrio a temperatura ambiente y se extruyo en hebras como se describio en el primer ejemplo. Se ensayaron muestras del extruido para el contenido de TMC278 como se describio anteriormente. Se cortaron cinco muestras, 25 mg de masa, del extruido y se disolvieron en DMSO. El DMSO disolvio por completo todo el extruido. El contenido promedio de TMC278 en las cinco muestras fue del 27 % (peso/peso) con una desviacion estandar del 1,4 %.

Dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC)

Se alimentaron 12 g de poli(lactida-co-glicolida) 50/50 se introdujeron en una mezcladora de doble husillo Brabender que se precalento a 70 °C y 60 rpm. Posteriormente, se anadieron 9 g de DMPC con 9 g de TMC278 al polfmero mezclado. La temperatura del tazon de mezcla se elevo a 100 °C y el contenido se dejo mezclar durante 5 minutos adicionales. La mezcla se raspo fuera de la mezcladora, se enfrio a temperatura ambiente y se extruyo en hebras como se describio en el primer ejemplo. Se ensayaron muestras del extruido para el contenido de TMC278 como se describio anteriormente. El contenido promedio de TMC278 en las cinco muestras fue del 19 % (peso/peso) con una desviacion estandar del 1,02 %.

Caprolactona-co-carbonato de trimetileno-co-poli(etilenglicol) (Cap-TMC-PEG)

(la descripcion de la composicion se puede encontrar en el documento US2006/0034797).

Se alimentaron 12 g de poli(lactida-co-glicolida) 50/50 en una mezcladora de doble husillo Brabender que se precalento a 70 °C y 60 rpm. Posteriormente, se anadieron 9 g de Cap-TMC-PEG seguido de 9 g de TMC278 al polfmero calentado y mezclado. La composicion de este lote del tensioactivo de polfmero fue 1 mol de caprolactona, 1 mol de carbonato de trimetileno y 0,15 moles de poli(etilenglicol). El numero promedio de poli(etilenglicol) usado en la smtesis del polfmero fue 750. El peso molecular del tensioactivo de polfmero, Cap-TMC-PEG, fue 5800 dalton. La temperatura del tazon de mezcla se elevo a 100 °C y el contenido se dejo mezclar durante 5 minutos adicionales. Las muestras mezcladas se sacaron de la mezcladora, se enfriaron a condiciones ambientales y se extruyeron en hebras como se describio en el primer ejemplo. Se ensayaron muestras del extruido para el contenido de TMC278 como se describio anteriormente. El contenido promedio de TMC278 en las cinco muestras fue del 27 % (peso/peso) con una desviacion estandar del 0,81%.

F108

Se dispusieron 6 g de PLGA 50/50 se colocaron en un tazon de mezcla de una mezcladora Brabender que se preajusto a 100 °C y 60 rpm. Posteriormente, se anadieron 18 gramos de TMC278 seguido por 6 gramos del polfmero F108. La mezcla continuo durante 5 minutos despues de que se anadieran todos los componentes. La muestra se saco de la mezcladora, se enfrio a temperatura ambiente y se introdujo en una mezcladora Daca que se preajusto a 80 °C y 100 rpm. Se ensayaron muestras del extruido para el contenido de TMC278 como se describio anteriormente. El contenido promedio de TMC278 en las cinco muestras fue del 55 % (peso/peso) con una desviacion estandar del 5,02 %.

Muestras control compuestas de TMC278 y PLGA 50/50

Se dispusieron 12 g de PLGA 50/50 en un tazon de mezcla de una mezcladora Brabender que se preajusto a 100 °C y 60 rpm. Posteriormente se anadieron 18 g de TMC278. La mezcla continuo durante 5 minutes despues de que se anadieran todos los componentes. La muestra se saco de la mezcladora, se enfrio a temperatura ambiente y se introdujo en una mezcladora Daca que se preajusto a 80 °C y 120 rpm. Se ensayaron muestras del extruido para el 5 contenido de TMC278 como se describio anteriormente. El contenido promedio de TMC278 en las cinco muestras fue del 55 % (peso/peso) con una desviacion estandar del 1,6 %.

Se implantaron los diversos implantes de polfmero anteriormente descritos en la region escapular de un grupo de 5 ratas macho Sprague-Dawley (250 - 350 gramos) a una dosis respectivas de 80 mg/kg. Se tomaron muestras de sangre de la vena de la cola de cada rata en los grupos 3 horas, 24 horas, 48 horas, 7 dfas, 14 dfas, 21 dfas y 28 10 dfas. Despues de tomarse la muestra de sangre, se centrifugo para separar el plasma. El TMC278 se extrajo del plasma y se analizo para su contenido. Los resultados se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3: Niveles en plasma de TMC278 de implantes de polfmero que contienen agentes tensioactivos dosificados a

80 mg/kg en un modelo de rata

Tiempo (Dfas)

MGSA co-PEG Polisorbato 80 DMPC CAP-TMC- PEG F108 Vitamina E TPGS Control

0,125

4,44 15,82 7,45 9,70 4,20 16,07 1,43

1

1,34 3,50 3,84 3,11 0,68 0,75 0,75

3

0,46 2,29 1,11 0,72 0,5 1,0 0,30

7

0,53 1,39 1,88 0,1 n/a 0,52 n/a

8

n/a n/a n/a n/a 3,59 n/a 0,26

14

0,63 1,83 1,55 0,38 3,56 0,48 0,25

21

0,45 3,37 1,66 0,52 3,25 0,50 0,10

28

0,49 3,37 1,68 0,66 3,60 0,54 0,12

n/a = la muestra no se tomo en ese momento de tiempo

15 Los resultados de los experimentos comparando los diversos tensioactivos en cuanto al nivel en plasma de TMC278 indicaron que todos los tensioactivos demostraron un nivel en plasma inicial mas alto de TMC278 con respecto a las muestras de control sin un tensioactivo. En realidad, el aumento de dosis usado en este experimento produjo la eliminacion del tiempo de retraso incluso en las muestras control, aunque despues de alcanzar un maximo en el momento de tiempo de 3 horas se observo una disminucion estacionaria en los niveles en plasma para la duracion 20 del experimento. El Polisorbato 80 y la vitamina E TPGS se asociaron a los niveles en plasma iniciales mas altos de TMC28, ambos aproximadamente 16 ng/ml, sin embargo, solamente el Polisorbato 80 y el F108 fueron capaces de mantener los niveles en plasma mas altos de TMC278 durante los 28 dfas.

Se probaron las muestras de F108, ademas de los controles, en un estudio previo al estudio que probaba los otros potenciadores ya que hubo un lfmite al numero de animales que podfan ser probados simultaneamente. La 25 composicion de las muestras en el estudio anterior fue 60 % de TMC278 y 40 % (peso/peso) de PLGA 50/50 en el caso del control y 60 % (peso/peso) de TMC278, 20 % (peso/peso) de F108 y 20 % de PLGA 50/50. A diferencia, las otras muestras de potenciadores prepararon con una concentracion mas baja (como se indica a continuacion) de TMC278. Esto se hizo ya que no fue posible procesar altas cargas de TMC278 para algunos de los otros excipientes. Por tanto, la concentracion de TMC278 para las muestras de potenciadores incluidas en el mismo 30 estudio se redujo al 20 - 30 % (peso/peso). La concentracion del potenciador aumento hasta el 30 % peso/peso con el fin de proporcionar la mejor oportunidad posible para que el agente tensioactivo afecte la solubilidad. Curiosamente, incluso a concentraciones mas bajas con respecto a los otros potenciadores, el F108 demostro estar entre los mejores elementos para los niveles mas altos de TMC278 a largo plazo.

Ejemplo 7: Estudio de esterilizacion

35 Para aquellas muestras que se irradiaron bajo una atmosfera de nitrogeno, se siguio el siguiente procedimiento. Se prepararon implantes de polfmero que conteman 60 % de TMC278 y 40 % de PLGA 50/50 como se describio anteriormente. Las muestras se colocaron en cubetas Nalgene™ dentro de la antecamara de una caja de guantes con nitrogeno. Se ejecuto un ciclo de vacte automatico que consistio de tres purgas a vacte de 8 minutos cada una, seguido por recarga de nitrogeno. Las muestras se transfirieron a la camara principal y se dejaron equilibrar durante

5

10

15

20

25

30

la noche. Las cubetas se colocaron en bolsas de aluminio y las bolsas se sellaron antes de quitar la caja de guantes con nitrogeno. Se sacaron las muestras de la caja de guantes y se irradiaron como se indica.

Aquellas muestras que se irradiaron bajo condiciones ambientales se colocaron en viales y bolsas de aluminio, que se termosellaron bajo condiciones ambientales y se almacenaron a 0 °C hasta que alcanzaron la temperature. Las muestras que se procesaron a 0 °C se almacenaron a 0 °C. Posteriormente, las muestras se retiraron del entorno del congelador y se colocaron inmediatamente en el irradiador. Tras la irradiacion, las muestras se ensayaron para contenido de TMC278. Los resultados se resumen en la Tabla 4.

Tabla 4: Prueba del efecto de los parametros de proceso de la irradiacion gamma sobre la recuperacion de TMC278

de espedmenes de polfmero

Nivel de exposicion (kgy)

Entorno del proceso Temperatura del proceso Recuperacion de TMC278

25

Nitrogeno 0 °C 90 %

25

Nitrogeno 0 °C 89 %

25

Nitrogeno Temp ambiente 85 %

25

Nitrogeno Temp ambiente 78 %

25

Ambiente Temp ambiente 82 %

25

Ambiente Temp ambiente 77 %

15

Nitrogeno Temp ambiente 94 %

15

Nitrogeno Temp ambiente 105 %

control

N/A N/A 100 %

control

N/A N/A 100 %

A partir de los datos, puede observarse que el nivel de exposicion de irradiacion es el factor mas significativo en el logro de la recuperacion completa de TMC278 de las muestras irradiadas. Solamente el 81 % del TMC278 fue recuperado de las muestras que se irradiaron a 25 kgy (bajo nitrogeno) con respecto al 100% de recuperacion promedio de las muestras irradiadas a 15 kgy (bajo nitrogeno). Para los dos conjuntos de muestras que se irradiaron a 25 kgy a temperatura ambiente, solamente hubo un ligero aumento en la recuperacion de las muestras envasadas bajo atmosfera de nitrogeno frente a las muestras envasadas bajo condiciones ambientales. A 25 kgy, la temperatura reducida fue importante en lograr la recuperacion completa de TMC278, sin embargo, a 15 kgy, como el 100% ya se habfa alcanzado sin temperatura reducida, obviamente, no se requirio la temperatura reducida. Ademas, las muestras que se expusieron a la irradiacion de 15 kgy bajo entorno de nitrogeno se analizaron para impurezas procedentes de la degradacion de TMC278. Se uso un espectrometro de masas DE/AD MS 07 TSQ Quantum para detectar impurezas y los resultados indicaron que no se formaron impurezas nuevas por la irradiacion.

Se irradiaron muestras que conternan TMC278 y los diversos potenciadores en la preparacion para ensayos con animales. Las muestras se irradiaron a 15 kgy en un entorno de nitrogeno y a temperatura ambiente, como se describio anteriormente. Se probaron tres muestras de cada tipo a estas condiciones y se compararon contra un promedio de tres controles (no irradiados) por tipo de muestra. Los resultados se resumen en la Tabla 5. Practicamente no hubo diferencia entre los lotes irradiados y no irradiados que conternan F108, vitamina E TPGS, Cap-TMC-PEG y MGSA co-PEG. Hay cierta variabilidad entre los lotes irradiados con gamma y los no irradiados con gamma en el caso de aquellos dispositivos que conternan ya sea DMPC o Polisorbato 80, sin embargo, como el error en el proceso de medicion es de aproximadamente 5 % no es una diferencia espectacular.

Tabla 5: Porcentaje en peso de TMC278 en muestras irradiadas frente a muestras no irradiadas que conternan

tensioactivos

Contenido promedio de TMC278 - gamma (desviacion estandar de la media) Contenido promedio de TMC278 - no gamma (desviacion estandar de la media)

MGSA co-PEG

29,6 % (1,54) 26,7 % (0,89)

Polisorbato 80

35,3 (1,48) 29,0 (0,28)

Contenido promedio de TMC278 - gamma (desviacion estandar de la media) Contenido promedio de TMC278 - no gamma (desviacion estandar de la media)

DMPC

23,3 (8,81) 18,6(0,32)

Cap-TMC-PEG

26,0 (0,22) 25,7 (0,46)

Vitamina E-TPGS

26,6 (0,35) 25,5 (0,7)

F108

61 (1,13) 59,8 (0,64)

Claims (18)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   REIVINDICACIONES

   1. Un dispositivo implantable de una pieza que comprende un poKmero biocompatible biodegradable seleccionado de homopoUmeros y copolfmeros de lactida, glicolida, £-caprolactona, p-dioxanona (1,4-dioxan-2-ona) y carbonato de trimetileno (1,3-dioxan-2-ona) mezclado con rilpivirina en forma de base o como forma de sal farmaceuticamente aceptable y con uno o mas agentes potenciadores de la liberacion seleccionados del grupo que consiste en poloxameros, polisorbatos, y una combinacion de sulfoxido de dimetilo (DMSO) y poli(vinilpirrolidona) (PVP), en el que el dispositivo contiene del 25 % en peso al 70 % en peso de rilpivirina en forma de base o como forma de sal farmaceuticamente aceptable.
2. 2. El dispositivo de la reivindicacion 1, en el que el dispositivo pesa mas de 100 mg.
3. 3. El dispositivo de la reivindicacion 1, en el que el dispositivo pesa mas de 500 mg.
4. 4. El dispositivo implantable de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, formado como un cilindro.
5. 5. El dispositivo implantable de la reivindicacion 4, que tiene un diametro que esta en el intervalo de 0,5 mm a 4 mm, y una longitud que esta en el intervalo de 1,0 cm a 4 cm.
6. 6. El dispositivo implantable de la reivindicacion 4, que tiene un diametro que esta en el intervalo de 1,0 mm a 3,0 mm, y una longitud que esta en el intervalo de 1,5 cm a 3,5 cm.
7. 7. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en el que el dispositivo contiene del 25 % en peso al 60 % en peso, o del 40 % en peso al 60 % en peso, o del 50 % en peso al 60 % en peso, de rilpivirina en forma de base o como forma de sal farmaceuticamente aceptable.
8. 8. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en el que el polfmero biocompatible biodegradable esta seleccionado de copolfmeros de lactida y glicolida.
9. 9. El dispositivo de la reivindicacion 8, en el que el polfmero biocompatible biodegradable es un copolfmero de lactida y glicolida en una relacion molar del 50 % al 65 % de lactida al 35 % al 50 % de glicolida.
10. 10. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, en el que el agente promotor de la liberacion es un poloxamero.
11. 11. El dispositivo de la reivindicacion 10, en el que el agente promotor de la liberacion es poloxamero 338.
12. 12. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11, en el que el dispositivo contiene del 1 % al 40 % en peso/peso con respecto al peso total del dispositivo implantable, o del 10 % al 30 % en peso/peso con respecto al peso total del dispositivo implantable, o del 15 % al 25 % en peso/peso con respecto al peso total del dispositivo implantable, de dicho agente potenciador de la liberacion.
13. 13. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12, en el que el dispositivo contiene del 10 % al 80 % en peso/peso con respecto al peso total del dispositivo implantable, o del 10 % al 30 % en peso/peso con respecto al peso total del dispositivo implantable, o del 15 al 25% en peso/peso con respecto al peso total del dispositivo implantable, por ejemplo, 20 % en peso/peso con respecto al peso total del dispositivo implantable, de dicho polfmero biocompatible biodegradable.
14. 14. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13, en el que el dispositivo contiene del 15 % al 25 % en peso/peso con respecto al peso total del dispositivo implantable de polfmero biocompatible biodegradable.
15. 15. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 -14, en el que, cuando esta presente, la cantidad de DMSO esta en el intervalo del 3 % al 10 % en peso/peso con respecto al peso total del dispositivo implantable.
16. 16. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 15, para su uso en el tratamiento de infeccion por VIH cuando se administra intermitentemente en un intervalo de tiempo de 2 semanas a 3 meses.
17. 17. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 -15, para su uso en la prevencion contra la transmision del VIH cuando se administra intermitentemente en un intervalo de tiempo de 2 semanas a 3 meses.
18. 18. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 -16, en el que la rilpivirina se usa en forma de base.