KR102272235B1 - 항바이러스제의 전달을 위한 약물 전달 시스템 - Google Patents

항바이러스제의 전달을 위한 약물 전달 시스템 Download PDF

Info

Publication number
KR102272235B1
KR102272235B1 KR1020187035360A KR20187035360A KR102272235B1 KR 102272235 B1 KR102272235 B1 KR 102272235B1 KR 1020187035360 A KR1020187035360 A KR 1020187035360A KR 20187035360 A KR20187035360 A KR 20187035360A KR 102272235 B1 KR102272235 B1 KR 102272235B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
drug delivery
delivery system
poly
fluoro
ethynyl
Prior art date
Application number
KR1020187035360A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190005931A (ko
Inventor
스테파니 엘리자베스 바렛
마리안 이. 긴디
리 리
리안 에스. 텔러
세스 피. 포스터
Original Assignee
머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 filed Critical 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Publication of KR20190005931A publication Critical patent/KR20190005931A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102272235B1 publication Critical patent/KR102272235B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/173—Purine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 항바이러스 약물의 장기-작용 전달을 위한 신규 임플란트 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 이들 조성물은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.

Description

항바이러스제의 전달을 위한 약물 전달 시스템
1990년대 중반에 고도로 활성인 항레트로바이러스 요법 (HAART)의 개발은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 유형 I 감염의 임상 관리를 변형시켰다. HAART 레지멘은 HIV-감염된 환자에서 HIV 바이러스 부하를 상당히 감소시키며, 그에 의해 질병의 진화를 늦추고 HIV-관련된 이환율 및 사망률을 감소시키는 고도로 효과적인 치료인 것으로 입증되었다. 아직, HAART의 치료 성공은 환자에 의한 레지멘에 대한 처방준수와 직접적으로 관련된다. 항레트로바이러스 약물 조합의 적절한 수준이 혈액에서 유지되지 않는 한, 바이러스 돌연변이가 발생하여, 동일한 치료 부류의 분자에 대한 요법 저항성 및 교차-저항성으로 이어지며, 따라서 치료의 장기간 효능을 위험에 놓이게 할 것이다. 다양한 임상 연구는 처방준수에서의 비교적 사소한 과오로 치료 유효성에서의 저하를 제시하였다. 무시메(Musiime)에 의한 연구는 95% 초과의 처방준수를 갖는 환자의 81%가 바이러스 억제를 입증한 반면, 80-90% 처방준수가 있었던 환자의 단지 50%만이 성공했다는 것을 밝혔다. 문헌 [Musiime, S., et al., Adherence to Highly Active Antiretroviral Treatment in HIV-Infected Rwandan Women. PLOS one 2011, 6, (11), 1-6] 참조. 놀랍게도, 70% 미만의 처방준수가 있었던 환자의 단지 6%만이 바이러스 마커에서의 개선을 제시하였다. 따라서, 낮은 처방준수는 HIV-1 감염의 치료에서의 치료 실패의 주요 원인이다.
그럼에도 불구하고, HAART 레지멘에 대한 처방준수율은 최적으로부터 계속 멀어진다. HAART의 다양한 특징은 처방준수를 특히 어렵게 만든다. 치료 레지멘은 복잡하며, 다수의 약물을 종종 하루 중 상이한 시간에 매일 섭취하도록 요구하고, 음식 섭취에 대한 엄격한 요구사항이 많이 있다. 많은 HAART 약제는 또한 오심, 설사, 두통, 및 말초 신경병증을 포함한 불쾌한 부작용을 갖는다. 사회적 및 심리적 요인이 또한 처방준수에 부정적으로 영향을 미칠 수 있다. 환자는 건망증, HIV-양성으로 확인되는 것에 대한 공포를 포함한 생활방식 요인, 및 일생의 치료 지속기간에 걸친 요법 피로가 모두 처방준수 과오에 기여한다고 보고한다.
새로운 HIV 치료 개입은 치료의 복잡성, 투여량의 빈도, 및/또는 약제의 부작용을 감소시킴으로써 처방준수를 개선시키는 것을 목표로 한다. 대략 1개월 또는 그 초과로, 덜 빈번한 투약을 허용하는 장기-작용 주사제 (LAI) 약물 제제는 처방준수 도전과제를 해결하기 위한 점점 더 매력적인 옵션이다. 그러나, 승인된 및 임상시험용 항레트로바이러스제의 대부분은 장기-작용 주사제 제품으로서의 재제제화에 아주 적합하지는 않다. 대부분, 이는 통상적인 약물 현탁물로서 그의 제제를 제한하는 준최적 물리화학적 특성, 뿐만 아니라 높은 매월 투약 요구사항을 초래하는 불충분한 항바이러스 효력에 기인한다. 심지어 카보테그라비르 또는 릴피비린에 대해, 장기-작용 주사제 제제, 큰 주사 부피 및 다중 주사로서 연구되는 2종의 약물은 매월 투약을 지지하는 약동학적 프로파일을 달성하도록 요구된다. 예를 들어, 문헌 [Spreen, W. R., et al., Long-acting injectable antiretrovirals for HIV treatment and prevention. Current Opinion in Hiv and Aids 2013, 8, (6), 565-571; Rajoli, R. K. R., et al., Physiologically Based Pharmacokinetic Modelling to Inform Development of Intramuscular Long-Acting Nanoformulations for HIV. Clinical Pharmacokinetics 2015, 54, (6), 639-650; Baert, L., et al., Development of a long-acting injectable formulation with nanoparticles of rilpivirine (TMC278) for HIV treatment. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2009, 72, (3), 502-508; Van 't Klooster, G., et al., Pharmacokinetics and Disposition of Rilpivirine (TMC278) Nanosuspension as a Long-Acting Injectable Antiretroviral Formulation. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2010, 54, (5), 2042-2050] 참조. 따라서, 실제 주사 부피에서 및 제한된 수의 주사로 다양한 물리화학적 특성의 분자에 대한 연장된-지속기간 약동학적 특징을 전달할 수 있는 신규 제제화 접근법이 고도로 바람직하다.
본 발명은 항바이러스 약물의 장기-작용 전달을 위한 신규 임플란트 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 이들 조성물은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.
도 1. 래트에서의 황산바륨 함유 임플란트의 X선 영상 (생체내 6개월 지속기간 후 촬영된 영상).
본 발명은 항바이러스 약물의 장기-작용 전달을 위한 신규 임플란트 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 신규 임플란트 약물 전달 시스템은 중합체 및 항바이러스제를 포함한다. 이들 임플란트 약물 전달 시스템은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 발명은 추가로 본원에 기재된 신규 임플란트 약물 전달 시스템으로 HIV 감염을 치료 및 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 신규 임플란트 전달 시스템은 분산된 또는 용해된 약물로 모놀리식 매트릭스를 생성하기 위한 생체적합성 비침식성 중합체를 포함한다. 중합체 매트릭스의 화학적 특성은 약물 방출 특징의 범위를 달성하도록 조율되며, 투약의 지속기간을 연장하는 기회를 제공한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 신규 임플란트 전달 시스템은 고체 약물 현탁물로서 제제화하는데 부적합한 높은 수용해도 또는 무정형 상의 것들을 포함한, 물리화학적 특성의 광범위한 스펙트럼을 갖는 분자와 상용성이다.
구체적으로, 본 발명은 생체적합성 비침식성 중합체 및 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신을 포함하는 신규 임플란트 약물 전달 시스템에 관한 것이며, 여기서 상기 임플란트 약물 전달 시스템은 피하로 이식되고, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신은 0.01 ng/mL 내지 3000.0 ng/mL의 혈장 농도를 생성하는 속도로 지속적으로 생체내 방출된다. 이들 임플란트 전달 시스템은 순응도 및 편의성 관점 둘 다로부터 HIV 감염의 예방 및/또는 치료에 목적되며 유용하다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "생체적합성 비침식성 중합체"는 생물학적 시스템의 존재 하에 분해 (화학적 및 물리적 둘 다)에 대해 충분히 저항성인 중합체 물질을 지칭한다. 생체적합성 비침식성 중합체는 중합체가 방출 주기 전반에 걸쳐 본질적으로 무손상으로 남아있도록 사용 환경에 의한 화학적 및/또는 물리적 파괴에 대해 충분히 저항성이다. 중합체는 일반적으로 수성 환경, 예컨대 포유동물의 신체 내에 위치될 때 적합한 시간 주기 동안 그의 완전성이 남아있고, 사용 전에 연장된 기간 동안 저장되기에 충분히 안정하도록 소수성이다. 비침식성 중합체는 연장된 시간 기간, 전형적으로 수개월 또는 수년 동안 생체내에 무손상으로 남아있다. 중합체에 캡슐화된 약물 분자는 지속된 방식으로 채널 및 세공을 통한 확산을 통해 시간 경과에 따라 방출된다. 방출 속도는 퍼센트 약물 부하, 중합체의 다공성, 이식가능한 장치의 구조, 또는 중합체의 소수성을 변형시킴으로써, 또는 이식가능한 장치의 외부에 코팅을 첨가함으로써 변경될 수 있다.
따라서, 신체에 의해 흡수될 수 없는 임의의 중합체가 생체적합성 비침식성 중합체를 포함하는 본 발명의 임플란트 약물 전달 시스템을 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 생체적합성 비침식성 중합체는 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 (EVA), 폴리(우레탄), 실리콘, 히드로겔 예컨대 가교된 폴리(비닐 알콜) 및 폴리(히드록시 에틸메타크릴레이트), 아실 치환된 셀룰로스 아세테이트 및 그의 알킬 유도체, 부분적으로 및 완전히 가수분해된 알킬렌-비닐 아세테이트 공중합체, 비가소화된 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트의 가교된 단독- 및 공중합체, 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 가교된 폴리에스테르, 폴리비닐 알킬 에테르, 폴리비닐 플루오라이드, 폴리카르보네이트, 폴리아미드, 폴리술폰, 스티렌 아크릴로니트릴 공중합체, 가교된 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(알킬렌), 폴리(비닐 이미다졸), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리포스파젠, 및 클로로술폰화된 폴리올레핀, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 한 부류에서, 생체적합성 비침식성 중합체는 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 (EVA)이다.
본 발명의 한 부류에서, 생체적합성 비침식성 중합체는 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 (9% 비닐 아세테이트), 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 (15% 비닐 아세테이트), 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 (28% 비닐 아세테이트), 및 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 (33% 비닐 아세테이트)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 하위부류에서, 생체적합성 비침식성 중합체는 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 (9% 비닐 아세테이트)이다. 본 발명의 하위부류에서, 생체적합성 비침식성 중합체는 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 (15% 비닐 아세테이트)이다. 본 발명의 한 부류에서, 생체적합성 비침식성 중합체는 폴리(우레탄)이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "확산 장벽"은 약물에 투과성이고 방출의 속도를 추가로 조절하는 장치의 적어도 일부에 걸쳐 위치되는 코팅을 지칭한다. 예를 들어, 생체적합성 비침식성 중합체 물질, 예를 들어, EVA의 코팅, 또는 임플란트 전달 시스템의 나머지보다 더 낮은 약물 부하를 갖는 생체적합성 비침식성 중합체 물질의 코팅이 사용될 수 있다. 확산 장벽은, 예를 들어, 장치로의 공압출에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 적합한 확산 장벽은 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 (EVA), 폴리(우레탄), 실리콘, 히드로겔 예컨대 가교된 폴리(비닐 알콜) 및 폴리(히드록시 에틸메타크릴레이트), 아실 치환된 셀룰로스 아세테이트 및 그의 알킬 유도체, 부분적으로 및 완전히 가수분해된 알킬렌-비닐 아세테이트 공중합체, 비가소화된 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트의 가교된 단독- 및 공중합체, 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 가교된 폴리에스테르, 폴리비닐 알킬 에테르, 폴리비닐 플루오라이드, 폴리카르보네이트, 폴리아미드, 폴리술폰, 스티렌 아크릴로니트릴 공중합체, 가교된 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(알킬렌), 폴리(비닐 이미다졸), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리포스파젠, 및 클로로술폰화된 폴리올레핀, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 한 부류에서, 확산 장벽은 폴리(우레탄)이다. 본 발명의 한 부류에서, 확산 장벽은 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 (EVA)이다. 본 발명의 또 다른 부류에서, 확산 장벽은 폴리(우레탄)이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 확산 장벽은 항바이러스 약물을 함유한다. 실시양태의 한 부류에서, 확산 장벽은 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "생체적합성 비침식성 중합체에 분산된 또는 용해된"은 약물 및 공중합체가 혼합되고 이어서 고온-용융 압출되는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "지속적으로 방출된"은 약물이 연장된 시간 기간 동안 연속적 속도로 생체적합성 비침식성 중합체로부터 방출되는 것을 지칭한다. 본 발명의 임플란트 약물 전달 시스템은 일반적으로, 때때로 초기 버스트 후에, 생체내 약물에 대한 선형 방출 동역학을 나타낸다.
임의적으로, 본 발명의 신규 임플란트 전달 시스템은 방사선비투과성 구성성분을 추가로 포함할 수 있다. 방사선비투과성 구성성분은 임플란트를 X선 가시적이도록 야기할 것이다. 방사선비투과성 구성성분은 관련 기술분야에 알려진 임의의 이러한 원소, 예컨대 황산바륨, 이산화티타늄, 산화비스무트, 탄탈럼, 텅스텐 또는 백금일 수 있다. 구체적 실시양태에서, 방사선비투과성 구성성분은 황산바륨이다.
한 실시양태에서, 방사선비투과성 물질은 약 1wt% 내지 30wt%이다. 또 다른 실시양태에서, 방사선비투과성 물질은 약 1wt% 내지 20wt%이다. 또 다른 실시양태에서, 방사선비투과성 물질은 약 4wt% 내지 25wt%이다. 추가 실시양태에서, 방사선비투과성 물질은 약 6wt% 내지 20wt%이다. 또 다른 실시양태에서, 방사선비투과성 물질은 약 4wt% 내지 15wt%이다. 또 다른 실시양태에서, 방사선비투과성 물질은 약 8wt% 내지 15wt%이다.
방사선비투과성 물질은 임플란트로부터의 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신의 방출에 영향을 미치지 않는다.
본 발명의 신규 임플란트 전달 시스템은 항바이러스제를 포함한다. 적합한 항바이러스제는 항-HIV 작용제를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 항바이러스제는 단독요법으로서 투여된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 2종 이상의 항바이러스제는 조합되어 투여된다.
"항-HIV 작용제"는 HIV 리버스 트랜스크립타제 또는 HIV 복제 또는 감염에 요구되는 또 다른 효소의 억제, 또는 HIV 감염의 예방, 및/또는 AIDS의 발병 또는 진행에서의 치료, 예방 또는 지연에서 직접적으로 또는 간접적으로 효과적인 임의의 작용제이다. 항-HIV 작용제는 HIV 감염 또는 AIDS 및/또는 그로부터 발생하거나 또는 그와 연관된 질환 또는 병태의 발병 또는 진행을 치료, 예방, 또는 지연시키는데 효과적인 것으로 이해된다. 본원에 기재된 임플란트 약물 전달 시스템에 사용하기 위한 적합한 항바이러스제는, 예를 들어, 하기와 같이 표 A에 열거된 것들을 포함한다:
HIV 감염 또는 AIDS를 예방하는 항바이러스제
Figure 112018122127806-pct00001
EI = 진입 억제제; FI = 융합 억제제; InI = 인테그라제 억제제; PI = 프로테아제 억제제; nRTI = 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제; nnRTI = 비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제.
표에 열거된 약물의 일부는 염 형태로 사용될 수 있다; 예를 들어, 아바카비르 술페이트, 델라비르딘 메실레이트, 인디나비르 술페이트, 아타자나비르 술페이트, 넬피나비르 메실레이트, 사퀴나비르 메실레이트.
특정 실시양태에서 본원에 기재된 임플란트 약물 전달 시스템에서의 항바이러스제는, 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference]의 판, 예컨대 제63판 (2009) 및 보다 초기 판에 기재된 투여량을 포함한, 관련 기술분야에 보고된 바와 같은 그의 통상적인 투여량 범위 및 레지멘에 이용된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 임플란트 약물 전달 시스템에서의 항바이러스제는 그의 통상적인 투여량 범위보다 더 낮게 이용된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 임플란트 약물 전달 시스템에서의 항바이러스제는 그의 통상적인 투여량 범위보다 더 높게 이용된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 항바이러스제는 진입 억제제; 융합 억제제; 인테그라제 억제제; 프로테아제 억제제; 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제; 또는 비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제일 수 있다. 본 발명의 한 부류에서, 항바이러스제는 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 항바이러스제는 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (NRTI)이다. 본 발명의 한 부류에서, NRTI는 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신이다.
4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신은 또한 EFdA로서 알려져 있고, 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure 112018122127806-pct00002
HIV 리버스 트랜스크립타제를 억제하는 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신의 생산 및 그의 능력은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된 2005년 9월 29일자로 공개된 PCT 국제 출원 WO2005090349, 및 2005년 9월 29일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0215512 (둘 다 야마사 코포레이션(Yamasa Corporation))에 기재되어 있다.
본원에 기재된 임플란트 약물 전달 시스템의 한 실시양태에서, 항바이러스제는 약 0.10wt% - 80wt%의 약물 부하로 생체적합성 비침식성 중합체에 존재한다. 다른 실시양태에서, 항바이러스제는 약 20wt%-60wt%, 약 40wt%-60wt%, 약 40wt%-50wt% 또는 약 40wt%-45wt%의 약물 부하로 생체적합성 비침식성 중합체에 존재한다. 본원에 기재된 임플란트 약물 전달 시스템의 실시양태의 한 부류에서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신은 약 0.10wt%-80wt%의 약물 부하로 생체적합성 비침식성 중합체에 존재한다. 본원에 기재된 임플란트 약물 전달 시스템의 실시양태의 하위부류에서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신은 약 20wt%-60wt%의 약물 부하로 생체적합성 비침식성 중합체에 존재한다. 본원에 기재된 임플란트 약물 전달 시스템의 실시양태의 추가의 하위부류에서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신은 약 30wt%-65wt%의 약물 부하로 생체적합성 비침식성 중합체에 존재한다. 본원에 기재된 임플란트 약물 전달 시스템의 실시양태의 추가의 하위부류에서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신은 약 40wt%-60wt%의 약물 부하로 생체적합성 비침식성 중합체에 존재한다. 본원에 기재된 임플란트 약물 전달 시스템의 실시양태의 추가의 하위부류에서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신은 약 40wt%-50wt%의 약물 부하로 생체적합성 비침식성 중합체에 존재한다. 본원에 기재된 임플란트 약물 전달 시스템의 실시양태의 추가의 하위부류에서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신은 약 40wt%-45wt%의 약물 부하로 생체적합성 비침식성 중합체에 존재한다. 본원에 기재된 임플란트 약물 전달 시스템의 실시양태의 예에서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신은 40wt%의 약물 부하로 생체적합성 비침식성 중합체에 존재한다. 본원에 기재된 임플란트 약물 전달 시스템의 실시양태의 또 다른 예에서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신은 45wt%의 약물 부하로 생체적합성 비침식성 중합체에 존재한다. 본원에 기재된 임플란트 약물 전달 시스템의 실시양태의 또 다른 예에서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신은 50wt%의 약물 부하로 생체적합성 비침식성 중합체에 존재한다. 본원에 기재된 임플란트 약물 전달 시스템의 실시양태의 또 다른 예에서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신은 60wt%의 약물 부하로 생체적합성 비침식성 중합체에 존재한다. 본원에 기재된 임플란트 약물 전달 시스템의 실시양태의 또 다른 예에서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신은 80wt%의 약물 부하로 생체적합성 비침식성 중합체에 존재한다.
본 발명의 임플란트 약물 전달 시스템은 압출 공정을 사용하여 생산될 수 있으며, 여기서 분쇄된 생체적합성, 비침식성 중합체는 항바이러스제와 블렌딩되고, 용융되고, 막대-형상 구조로 압출된다. 막대는 목적되는 길이의 개별 이식가능한 장치로 절단되고, 패키징되고 사용 전에 멸균된다. 이식가능한 중합체, 비침식성 매트릭스에 치료 화합물을 캡슐화하는 다른 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 알려져 있다. 이러한 방법은 용매 캐스팅을 포함한다 (미국 특허 번호 4,883,666, 5,114,719 및 5,601835 참조). 관련 기술분야의 통상의 기술자는 환자 또는 임상 적용의 특정한 유형에 대해 목적되는 형상, 크기, 약물 부하, 및 방출 동역학에 따라, 이러한 임플란트 약물 전달 시스템을 제조하는 적절한 방법을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
임플란트 약물 전달 시스템의 크기 및 형상은 목적되는 전체 투여량을 달성하도록 변형될 수 있다. 본 발명의 임플란트 약물 전달 시스템은 종종 약 0.5 cm 내지 약 10 cm 길이이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 임플란트 약물 전달 시스템은 약 1.5 cm 내지 약 5 cm 길이이다. 실시양태의 한 부류에서, 임플란트 약물 전달 시스템은 약 2 cm 내지 약 5 cm 길이이다. 실시양태의 하위부류에서, 임플란트 약물 전달 시스템은 약 2 cm 내지 약 4 cm 길이이다. 본 발명의 임플란트 약물 전달 시스템은 종종 약 0.5 mm 내지 약 약 7 mm 직경이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 임플란트 약물 전달 시스템은 약 1.5 mm 내지 약 5 mm 직경이다. 실시양태의 한 부류에서, 임플란트 약물 전달 시스템은 약 2 mm 내지 약 5 mm 직경이다. 실시양태의 하위부류에서, 임플란트 약물 전달 시스템은 약 2 mm 내지 약 4 mm 직경이다.
본원에 기재된 임플란트 약물 전달 시스템은 21일, 28일, 31일, 4주, 6주, 8주, 12주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 18개월, 24개월 또는 36개월의 기간에 걸쳐 하루에 0.02-8.0 ng의 평균 속도로 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신을 방출할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신은 3개월 내지 36개월의 지속기간 동안 치료 농도로 방출된다. 실시양태의 한 부류에서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신은 6개월 내지 12개월의 지속기간 동안 치료 농도로 방출된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신은 3개월 내지 36개월의 지속기간 동안 예방 농도로 방출된다. 실시양태의 한 부류에서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신은 6개월 내지 12개월의 지속기간 동안 예방 농도로 방출된다.
1종 이상의 임플란트는 목적되는 치료 용량을 달성하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 1종 이상의 임플란트는 최대 1년의 지속기간 동안 치료 용량을 달성하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 임플란트는 최대 2년의 지속기간 동안 치료 용량을 달성하는데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 임플란트 약물 전달 시스템은 하루에 0.02-300 ng/mL의 혈장 농도를 생성하는 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신을 방출할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 임플란트 약물 전달 시스템은 하루에 0.02-30.0 ng/mL의 혈장 농도를 생성하는 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신을 방출할 수 있다. 실시양태의 한 부류에서, 본원에 기재된 임플란트 약물 전달 시스템은 하루에 0.02-15.0 ng/mL의 혈장 농도를 생성하는 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신을 방출할 수 있다. 실시양태의 추가의 부류에서, 본원에 기재된 임플란트 약물 전달 시스템은 하루에 0.02-8.0 ng/mL의 혈장 농도를 생성하는 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신을 방출할 수 있다. 실시양태의 하위부류에서, 본원에 기재된 임플란트 약물 전달 시스템은 하루에 0.1-1.0 ng/mL의 혈장 농도를 생성하는 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신을 방출할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 목적을 위해 주어진 것이고 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
30-50wt% 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신을 함유하는 임플란트 약물 전달 시스템의 제조 및 시험관내 방출
임플란트를 압출 공정을 사용하여 제조하였다. 마이크로화된 중합체, 및 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신을 다양한 비로 블렌딩하였다: EVA 중 30, 35, 40, 45 및 50wt% 약물. 프리블렌드를 100-140℃ 범위의 온도, 30 rpm에서의 스크류 속도로 이축 스크류 압출기로 용융 압출하고, 이어서 펠릿화하였다. 이어서 펠릿을 110-140℃ 범위의 온도, 및 20-25 rpm에서의 스크류 속도로 단일 스크류 압출기로 압출하여 2±0.05mm 직경 필라멘트를 형성하고, 이어서 40±2mm의 길이로 절단하였다.
대략 1 cm 길이의 임플란트 세그먼트를 이노바 42 인큐베이터에서 37℃, 및 50 rpm 진탕으로 포스페이트 완충 염수 (PBS)를 함유하는 유리 바이알에서 인큐베이션함으로써 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신의 시험관내 방출 속도를 결정하였다. PBS의 부피는 싱크 조건을 유지하기에 충분하였다. 싱크 조건은 최대 용해도의 1/3 이하로 유지된 약물 농도 (37℃에서 PBS 중 약물 농도 ≤ 0.45 mg/mL)로서 정의된다. 샘플을 선택된 시점에서 제거하고 (0.5 mL), 8분 동안 20,800xg에서 원심분리하였다. 상청액을 제거하고 (0.4 mL), 4배 희석하고, 볼텍싱하였다. 샘플을 HPLC (애질런트 1100 시리즈)에 의해 분석하였다. 6 μL 부피의 분석을 슈펠코 아센티스® 익스프레스(Supelco Ascentis® Express) C18 칼럼 (100 x 4.6 mm, 2.7μm)으로 240 nm에서 수행하였다. 이동상은 1.5 mL/분의 유속으로 (40℃) 0.1% H3PO4 및 50:50 ACN:MeOH (83:17 v/v)이었다.
HPLC에 의한 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신의 분해를 결정하기 위해, 6 μL 부피를 애질런트 조르박스 SB-Aq 칼럼 (150 x 4.6 mm, 3.5μm) 상에 주사하였다. 이동상은 1.0 mL/분의 유속으로 (40℃) 0.1% H3PO4 및 50:50 ACN:MeOH이었다. 이동상 구배는 하기 표에 제시된다:
표 1. 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 화학적 안정성 HPLC 방법 세부사항
Figure 112018122127806-pct00003
모든 샘플을 50:50 MeOH:H2O 중 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신의 0.5 mg/mL 표준 용액으로 보정하였다.
표 2. 싱크 조건에서 EVA 임플란트 중 30wt%, 35wt%, 40wt%, 45wt% 및 50wt% 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신으로부터의 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 시험관내 방출; 전체로부터의 % 방출 [avg = 평균 및 std dev = 표준 편차]로서 보고됨
Figure 112018122127806-pct00004
표 3. EVA 임플란트 (40 mm 길이 임플란트에 대해 정규화됨) 중 30wt%, 35wt%, 40wt%, 45wt% 및 50wt% 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신으로부터의 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 시험관내 방출 속도
Figure 112018122127806-pct00005
실시예 2
50-80wt% 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신을 함유하는 임플란트 약물 전달 시스템의 제조 및 시험관내 방출
이식가능한 장치를 압출 공정을 사용하여 제조하였다. 제1 단계는 터뷸라 T2F 혼합기를 사용하여 활성 화합물의 건조, 마이크로화된 분말 및 크리오밀링된 EVA를 혼합하는 것을 수반하였다. 약물 및 중합체 블렌드를 50, 60 및 80wt% 약물 부하로 제조하였다. 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 및 중합체 블렌드를 3 mm 직경 다이를 통해 이축 스크류 압출기를 사용하여 고온-용융 압출하고, 대략 1.9-2.3 mm의 직경으로 인발하였다. 스크류는 단일 90° 혼합 섹션을 갖는 운반 요소를 우세하게 함유하였다. 약물-중합체 블렌드가 도입된 제1 구역을 물-냉각시키고 실온에서 유지하였다. 구역 2-4에 대한 온도는 100℃이었다. 1.9-2.3 mm의 직경을 갖는 압출된 섬유를 대략 40 mm의 길이로 절단하였다.
대략 1 cm 길이의 임플란트 세그먼트를 이노바 42 인큐베이터에서 37℃, 및 50 rpm 진탕으로 포스페이트 완충 염수 (PBS)를 함유하는 유리 바이알에서 인큐베이션함으로써 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신의 시험관내 방출 속도를 결정하였다. PBS의 부피는 싱크 조건을 유지하기에 충분하였다. 싱크 조건은 최대 용해도의 1/3 이하로 유지된 약물 농도 (37℃에서 PBS 중 약물 농도 ≤ 0.45 mg/mL)로서 정의된다. 샘플을 선택된 시점에서 제거하고 (0.5 mL), 8분 동안 20,800xg에서 원심분리하였다. 상청액을 제거하고 (0.4 mL), 4배 희석하고, 볼텍싱하였다. 샘플을 HPLC (애질런트 1100 시리즈)에 의해 분석하였다. 6 μL 부피의 분석을 슈펠코 아센티스® 익스프레스 C18 칼럼 (100 x 4.6 mm, 2.7μm)으로 240 nm에서 수행하였다. 이동상은 1.5 mL/분의 유속으로 (40℃) 0.1% H3PO4 및 50:50 ACN:MeOH (83:17 v/v)이었다.
HPLC에 의한 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신의 분해를 결정하기 위해, 6 μL 부피를 애질런트 조르박스 SB-Aq 칼럼 (150 x 4.6 mm, 3.5μm) 상에 주사하였다. 이동상은 1.0 mL/분의 유속으로 (40℃) 0.1% H3PO4 및 50:50 ACN:MeOH이었다. 이동상 구배는 표 1에 제시된다.
모든 샘플을 50:50 MeOH:H2O 중 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신의 0.5 mg/mL 표준 용액으로 보정하였다.
표 4. 싱크 조건에서 EVA 임플란트 중 50wt%, 60wt%, 및 80wt% 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신으로부터의 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 시험관내 방출; 전체로부터의 % 방출 [avg = 평균 및 std dev = 표준 편차]로서 보고됨
Figure 112018122127806-pct00006
표 5. EVA 임플란트 (40 mm 길이 임플란트에 대해 정규화됨) 중 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 중 50wt% EFdA, 60wt% EFdA, 및 80wt% EFdA로부터의 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 시험관내 방출 속도 [n/d = 결정되지 않음]
Figure 112018122127806-pct00007
실시예 3
40, 50, 60 및 80wt% 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신을 함유하는 임플란트 약물 전달 시스템의 제조 및 생체내 방출
이식가능한 장치를 압출 공정을 사용하여 제조하였다. 제1 단계는 터뷸라 T2F 혼합기를 사용하여 활성 화합물의 건조, 마이크로화된 분말 및 크리오밀링된 EVA를 혼합하는 것을 수반하였다. 약물 및 중합체 블렌드를 40, 50, 60 및 80wt% 약물 부하로 제조하였다. 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 및 중합체 블렌드를 3 mm 직경 다이를 통해 이축 스크류 압출기를 사용하여 고온-용융 압출하고, 대략 1.9-2.3 mm의 직경으로 인발하였다. 스크류는 단일 90° 혼합 섹션을 갖는 운반 요소를 우세하게 함유하였다. 약물-중합체 블렌드가 도입된 제1 구역을 물-냉각시키고 실온에서 유지하였다. 구역 2-4에 대한 온도는 100℃이었다. 1.9-2.3 mm의 직경을 갖는 압출된 섬유를 생체내 연구를 위한 임플란트당 약물의 목적되는 양을 달성하는 적절한 길이로 절단하였다. 모든 동물 연구를 USDA 동물 복지법에 개요된 규정을 준수하는, NIRC 및 머크(Merck)에서의 동물 실험 윤리 위원회 (IACUC)에 따른 프로토콜에 따라 수행하였다. 각각의 이식을 위해, 위스타 한(Wistar Han) 래트를 이소플루란을 사용하여 마취시켜 피하 용량 투여 전에 실시하였다. 투관침 바늘을 사용하여, 고체 제제 (~2mm 직경 및 각각의 군에 적절한 용량을 달성하기 위한 개별 동물의 체중을 기준으로 달라지는 길이)를 견갑부 내에 위치시켰다. 4마리의 동물 (2마리의 수컷 및 2마리의 암컷)을 각각의 제제에 대해 사용하였다. 동물을 회복될 때까지 모니터링하였다. 나타낸 시점에서, 혈액의 샘플을 마취된 동물 (이소플루란을 사용함)로부터 수득하고 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 수준의 결정을 위해 혈장으로 가공하였다.
표 6. EVA 임플란트 중 40wt%, 50wt%, 60wt%, 및 80wt% 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신으로부터의 혈장 중 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 농도
Figure 112018122127806-pct00008
Figure 112018122127806-pct00009
표 7. EVA 임플란트 (40 mm 길이 임플란트에 대해 정규화됨) 중 40wt%, 50wt%, 60wt%, 및 80wt% 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신으로부터의 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 생체내 방출 속도 [n/d = 결정되지 않음]
Figure 112018122127806-pct00010
실시예 4
4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신을 방사선비투과성 작용제와 함께 함유하는 임플란트 약물 전달 시스템의 제조 및 시험관내 방출
임플란트를 압출 공정을 사용하여 제조하였다. 마이크로화된 중합체, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 및 BaSO4를 다양한 비로 블렌딩하였다: EVA 중 40 및 45wt% 약물, 및 EVA 중 35 및 40wt% 약물과 10wt% BaSO4. 프리블렌드를 100-140℃ 범위의 온도, 30 rpm에서의 스크류 속도로 이축 스크류 압출기로 용융 압출하고, 이어서 펠릿화하였다. 이어서 펠릿을 110-140℃ 범위의 온도, 및 20-25 rpm에서의 스크류 속도로 단일 스크류 압출기로 압출하여 2±0.05mm 직경 필라멘트를 형성하고, 이어서 40±2mm의 길이로 절단하였다.
대략 1 cm 길이의 임플란트 세그먼트를 이노바 42 인큐베이터에서 37℃, 및 50 rpm 진탕으로 포스페이트 완충 염수 (PBS)를 함유하는 유리 바이알에서 인큐베이션함으로써 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신의 시험관내 방출 속도를 결정하였다. PBS의 부피는 싱크 조건을 유지하기에 충분하였다. 싱크 조건은 최대 용해도의 1/3 이하로 유지된 약물 농도 (37℃에서 PBS 중 약물 농도 ≤ 0.45 mg/mL)로서 정의된다. 샘플을 선택된 시점에서 제거하고 (0.5 mL), 8분 동안 20,800xg에서 원심분리하였다. 상청액을 제거하고 (0.4 mL), 4배 희석하고, 볼텍싱하였다. 샘플을 HPLC (애질런트 1100 시리즈)에 의해 분석하였다. 6 μL 부피의 분석을 슈펠코 아센티스® 익스프레스 C18 칼럼 (100 x 4.6 mm, 2.7μm)으로 240 nm에서 수행하였다. 이동상은 1.5 mL/분의 유속으로 (40℃) 0.1% H3PO4 및 50:50 ACN:MeOH (83:17 v/v)이었다.
HPLC에 의한 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신의 분해를 결정하기 위해, 6 μL 부피를 애질런트 조르박스 SB-Aq 칼럼 (150 x 4.6 mm, 3.5μm) 상에 주사하였다. 이동상은 1.0 mL/분의 유속으로 (40℃) 0.1% H3PO4 및 50:50 ACN:MeOH이었다. 이동상 구배는 표 1에 제시된다.
모든 샘플을 50:50 MeOH:H2O 중 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신의 0.5 mg/mL 표준 용액으로 보정하였다.
표 8. 싱크 조건에서 EVA 임플란트 중 35wt% EFdA (10wt% BaSO4와 함께), 40wt% EFdA (10wt% BaSO4와 함께 및 그 없이), 및 45wt% EFdA로부터의 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 시험관내 방출
Figure 112018122127806-pct00011
표 9. EVA 임플란트 (40 mm 길이 임플란트에 대해 정규화됨) 중 35wt% EFdA (10wt% BaSO4와 함께), 40wt% EFdA (10wt% BaSO4와 함께 및 그 없이), 및 45wt% EFdA로부터의 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 시험관내 방출 속도
Figure 112018122127806-pct00012
실시예 5
4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신을 방사선비투과성 작용제와 함께 함유하는 임플란트 약물 전달 시스템의 제조 및 생체내 방출
임플란트를 압출 공정을 사용하여 제조하였다. 마이크로화된 중합체, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 및 BaSO4를 다양한 비로 블렌딩하였다: EVA 중 40 및 45wt% 약물, 및 EVA 중 35 및 40wt% 약물과 10wt% BaSO4. 프리블렌드를 100-140℃ 범위의 온도, 30 rpm에서의 스크류 속도로 이축 스크류 압출기로 용융 압출하고, 이어서 펠릿화하였다. 이어서 펠릿을 110-140℃ 범위의 온도, 및 20-25 rpm에서의 스크류 속도로 단일 스크류 압출기로 압출하여 2±0.05mm 직경 필라멘트를 형성하고, 이어서 생체내 연구를 위한 임플란트당 약물의 목적되는 양을 달성하는 적절한 길이로 절단하였다. 모든 동물 연구를 USDA 동물 복지법에 개요된 규정을 준수하는, NIRC 및 머크에서의 동물 실험 윤리 위원회 (IACUC)에 따른 프로토콜에 따라 수행하였다. 각각의 이식을 위해, 위스타 한 래트를 이소플루란을 사용하여 마취시켜 피하 용량 투여 전에 실시하였다. 투관침 바늘을 사용하여, 고체 제제 (~2mm 직경 및 각각의 군에 적절한 용량을 달성하기 위한 개별 동물의 체중을 기준으로 달라지는 길이)를 견갑부 내에 위치시켰다. 4마리의 동물 (2마리의 수컷 및 2마리의 암컷)을 각각의 제제에 대해 사용하였다. 동물을 회복될 때까지 모니터링하였다. 나타낸 시점에서, 혈액의 샘플을 마취된 동물 (이소플루란을 사용함)로부터 수득하고 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 수준의 결정을 위해 혈장으로 가공하였다.
도 1은 6개월 지속기간 후 래트에서의 황산바륨을 함유하는 임플란트의 X선 영상을 제시한다.
표 10. EVA 임플란트 중 35wt% EFdA (10wt% BaSO4와 함께), 40wt% EFdA (10wt% BaSO4와 함께 및 그 없이), 및 45wt% EFdA로부터의 혈장 중 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 농도
Figure 112018122127806-pct00013
표 11. EVA 임플란트 (40 mm 길이 임플란트에 대해 정규화됨) 중 35wt% EFdA (10wt% BaSO4와 함께), 40wt% EFdA (10wt% BaSO4와 함께 및 그 없이), 및 45wt% EFdA로부터의 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 생체내 방출 속도
Figure 112018122127806-pct00014
실시예 6
45wt% 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신을 함유하는 임플란트 약물 전달 시스템의 제조 및 생체내 연구
임플란트를 압출 공정을 사용하여 제조하였다. 마이크로화된 중합체, 및 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신을 EVA 중 45wt% 약물로 블렌딩하였다. 프리블렌드를 100-140℃ 범위의 온도, 30 rpm에서의 스크류 속도로 이축 스크류 압출기로 용융 압출하고, 이어서 펠릿화하였다. 이어서 펠릿을 110-140℃ 범위의 온도, 및 20-25 rpm에서의 스크류 속도로 단일 스크류 압출기로 압출하여 2±0.05mm 직경 필라멘트를 형성하고, 이어서 40±2mm의 길이로 절단하였다.
모든 동물 연구를 USDA 동물 복지법에 개요된 규정을 준수하는, NIRC 및 머크에서의 동물 실험 윤리 위원회 (IACUC)에 따른 프로토콜에 따라 수행하였다. 각각의 이식을 위해, 레서스 원숭이를 피하 임플란트 투여 전에 케타민 HCl (100 mg/mL)로 진정시켰다. 주사기 장치를 사용하여, 임플란트를 견갑간부 내에 피하로 위치시켰다. 8마리의 동물 (4마리의 수컷 및 4마리의 암컷)을 사용하였다. 동물을 회복될 때까지 모니터링하였다. 나타낸 시점에서, 혈액의 샘플을 수득하고 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 수준의 결정을 위해 혈장으로 가공하였다.
표 12. EVA 임플란트 중 45wt% 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신으로부터의 혈장 중 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 농도
Figure 112018122127806-pct00015
표 13. EVA 임플란트 중 45wt% 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신으로부터의 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 생체내 방출 속도
Figure 112018122127806-pct00016
실시예 7
50wt% 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신을 함유하는 임플란트 약물 전달 시스템의 제조 및 생체내 연구
생체내 연구를 위해 40±2mm로 절단된 2.00±0.05 mm의 직경을 갖는 섬유를 산출하는 승온에서 45:55 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신:EVA의 압출에 의해 임플란트를 제조하였다. 모든 동물 연구를 USDA 동물 복지법에 개요된 규정을 준수하는, NIRC 및 머크에서의 동물 실험 윤리 위원회 (IACUC)에 따른 프로토콜에 따라 수행하였다. 각각의 이식을 위해, 레서스 원숭이를 피하 용량 투여 전에 케타민 HCl (100 mg/mL)로 진정시켰다. 주사기 장치를 사용하여, 임플란트를 견갑간부 내에 피하로 위치시켰다. 3마리의 동물 (모두 수컷)을 사용하였다. 동물을 회복될 때까지 모니터링하였다. 나타낸 시점에서, 혈액의 샘플을 수득하고 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 수준의 결정을 위해 혈장으로 가공하였다.
표 14. EVA 임플란트 중 50wt% 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신으로부터의 혈장 중 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 농도
Figure 112018122127806-pct00017
표 15. EVA 임플란트 중 50wt% 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신으로부터의 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 생체내 방출 속도
Figure 112018122127806-pct00018

Claims (20)

  1. 생체적합성 비침식성 중합체 및 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신을 포함하는 임플란트 약물 전달 시스템이며, 여기서 상기 임플란트 약물 전달 시스템은 피하로 이식되고, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신은 0.02 ng/mL 내지 300.0 ng/mL의 혈장 농도를 생성하는 속도로 지속적으로 생체내 방출되는 것인 임플란트 약물 전달 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 혈장 농도가 0.02 ng/mL 내지 30.0 ng/mL인 임플란트 약물 전달 시스템.
  3. 제2항에 있어서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 혈장 농도가 0.02 ng/mL 내지 8.0 ng/mL인 임플란트 약물 전달 시스템.
  4. 제1항에 있어서, 생체적합성 비침식성 중합체가 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체 (EVA), 폴리(우레탄), 실리콘, 가교된 폴리(비닐 알콜), 폴리(히드록시 에틸메타크릴레이트), 아실 치환된 셀룰로스 아세테이트, 부분적으로 가수분해된 알킬렌-비닐 아세테이트 공중합체, 완전히 가수분해된 알킬렌-비닐 아세테이트 공중합체, 비가소화된 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트의 가교된 단독중합체, 폴리비닐 아세테이트의 가교된 공중합체, 아크릴산의 가교된 폴리에스테르, 메타크릴산의 가교된 폴리에스테르, 폴리비닐 알킬 에테르, 폴리비닐 플루오라이드, 폴리카르보네이트, 폴리아미드, 폴리술폰, 스티렌 아크릴로니트릴 공중합체, 가교된 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(알킬렌), 폴리(비닐 이미다졸), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리포스파젠, 클로로술폰화된 폴리올레핀, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 임플란트 약물 전달 시스템.
  5. 제4항에 있어서, 생체적합성 비침식성 중합체가 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체인 임플란트 약물 전달 시스템.
  6. 제5항에 있어서, 생체적합성 비침식성 중합체가 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 (9% 비닐 아세테이트), 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 (15% 비닐 아세테이트), 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 (28% 비닐 아세테이트), 및 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 (33% 비닐 아세테이트)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 임플란트 약물 전달 시스템.
  7. 제6항에 있어서, 생체적합성 비침식성 중합체가 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 (9% 비닐 아세테이트)인 임플란트 약물 전달 시스템.
  8. 제6항에 있어서, 생체적합성 비침식성 중합체가 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 (15% 비닐 아세테이트)인 임플란트 약물 전달 시스템.
  9. 제4항에 있어서, 생체적합성 비침식성 중합체가 폴리(우레탄)인 임플란트 약물 전달 시스템.
  10. 제1항에 있어서, 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체 (EVA), 폴리(우레탄), 실리콘, 가교된 폴리(비닐 알콜), 폴리(히드록시 에틸메타크릴레이트), 아실 치환된 셀룰로스 아세테이트, 부분적으로 가수분해된 알킬렌-비닐 아세테이트 공중합체, 완전히 가수분해된 알킬렌-비닐 아세테이트 공중합체, 비가소화된 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트의 가교된 단독중합체, 폴리비닐 아세테이트의 가교된 공중합체, 아크릴산의 가교된 폴리에스테르, 메타크릴산의 가교된 폴리에스테르, 폴리비닐 알킬 에테르, 폴리비닐 플루오라이드, 폴리카르보네이트, 폴리아미드, 폴리술폰, 스티렌 아크릴로니트릴 공중합체, 가교된 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(알킬렌), 폴리(비닐 이미다졸), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리포스파젠, 클로로술폰화된 폴리올레핀, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 확산 장벽을 추가로 포함하는 임플란트 약물 전달 시스템.
  11. 제10항에 있어서, 확산 장벽이 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체인 임플란트 약물 전달 시스템.
  12. 제10항에 있어서, 확산 장벽이 폴리(우레탄)인 임플란트 약물 전달 시스템.
  13. 제1항에 있어서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신이 생체적합성 비침식성 중합체에 분산되거나 또는 용해되는 것인 임플란트 약물 전달 시스템.
  14. 제1항에 있어서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신이 0.10wt% 내지 80wt%의 약물 부하로 생체적합성 비침식성 중합체에 존재하는 것인 임플란트 약물 전달 시스템.
  15. 제14항에 있어서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신이 30wt% 내지 65wt%의 약물 부하로 생체적합성 비침식성 중합체에 존재하는 것인 임플란트 약물 전달 시스템.
  16. 제15항에 있어서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신이 40wt% 내지 50wt%의 약물 부하로 생체적합성 비침식성 중합체에 존재하는 것인 임플란트 약물 전달 시스템.
  17. 제1항에 있어서, 1wt% 내지 20wt%의 방사선비투과성 물질을 포함하는 임플란트 약물 전달 시스템.
  18. 제1항에 있어서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신이 3개월 내지 36개월의 지속기간 동안 치료 농도로 방출되는 것인 임플란트 약물 전달 시스템.
  19. 제1항에 있어서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신이 3개월 내지 36개월의 지속기간 동안 예방 농도로 방출되는 것인 임플란트 약물 전달 시스템.
  20. 제1항에 있어서, HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 임플란트 약물 전달 시스템.
KR1020187035360A 2016-05-12 2017-05-08 항바이러스제의 전달을 위한 약물 전달 시스템 KR102272235B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662335319P 2016-05-12 2016-05-12
US62/335,319 2016-05-12
PCT/US2017/031493 WO2017196697A1 (en) 2016-05-12 2017-05-08 Drug delivery system for the delivery of antiviral agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190005931A KR20190005931A (ko) 2019-01-16
KR102272235B1 true KR102272235B1 (ko) 2021-07-01

Family

ID=60266868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187035360A KR102272235B1 (ko) 2016-05-12 2017-05-08 항바이러스제의 전달을 위한 약물 전달 시스템

Country Status (11)

Country Link
US (1) US11400186B2 (ko)
EP (1) EP3454868A4 (ko)
JP (1) JP6934019B2 (ko)
KR (1) KR102272235B1 (ko)
CN (2) CN109069526A (ko)
AU (1) AU2017263253B2 (ko)
BR (1) BR112018072883B1 (ko)
CA (1) CA3023364A1 (ko)
MX (1) MX2018013662A (ko)
RU (1) RU2755130C2 (ko)
WO (1) WO2017196697A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20170038B1 (ar) * 2016-02-12 2021-08-17 Merck Sharp & Dohme مركبات للاستخدام لعلاج عدوى بفيروس hiv والوقاية منه
WO2018191093A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Drug delivery system for the delivery of antiviral agents
UA128041C2 (uk) 2019-01-25 2024-03-20 Браун Юніверсіті Спосіб лікування пов'язаного з віком запалення у пацієнта
KR20220047307A (ko) * 2019-08-13 2022-04-15 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항바이러스제의 전달을 위한 약물 전달 시스템
CA3177461A1 (en) * 2020-05-05 2021-11-11 Morgan B. GILES Drug delivery system for the delivery of antiviral agents and contraceptives
WO2023192499A1 (en) * 2022-03-30 2023-10-05 Primefour Therapeutics, Inc. Nucleosides for treating cancer

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015086489A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme B.V. Drug delivery system for delivery of anti-virals

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8430703D0 (en) * 1984-12-05 1985-01-16 Lrc Products Drug release devices
US5114719A (en) 1987-04-29 1992-05-19 Sabel Bernhard A Extended drug delivery of small, water-soluble molecules
US5601835A (en) 1987-04-29 1997-02-11 Massachusetts Institute Of Technology Polymeric device for controlled drug delivery to the CNS
US4883666A (en) 1987-04-29 1989-11-28 Massachusetts Institute Of Technology Controlled drug delivery system for treatment of neural disorders
US5633000A (en) 1994-06-23 1997-05-27 Axxia Technologies Subcutaneous implant
US5883144A (en) * 1994-09-19 1999-03-16 Sentinel Products Corp. Silane-grafted materials for solid and foam applications
US20040115268A1 (en) * 2000-04-26 2004-06-17 Control Delivery Systems, Inc. Systemic delivery of antiviral agents
EP1503731A1 (en) * 2002-05-07 2005-02-09 Control Delivery Systems, Inc. Processes for forming a drug delivery device
AU2004207523A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Control Delivery Systems, Inc. Controlled release of highly soluble agents
TWI336627B (en) * 2003-05-23 2011-02-01 Organon Nv Drug delivery system,and use and manufacturing method thereof
EP1638536A2 (en) * 2003-05-30 2006-03-29 Titan Pharmaceuticals, Inc. Implantable polymeric device for sustained release of nalmefene
TWI434676B (zh) * 2004-03-19 2014-04-21 Merck Sharp & Dohme 可用ｘ射線看出之藥物遞送裝置
CA2502109C (en) 2004-03-24 2010-02-23 Yamasa Corporation 4'-c-substituted-2-haloadenosine derivative
CN100532388C (zh) * 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
CN102670628B (zh) * 2008-01-25 2015-11-25 奇默里克斯公司 治疗病毒感染的方法
WO2009126293A2 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Yale University Potent chimeric nrti-nnrti bifunctional inhibitors of hiv-1 reverse transcriptase
WO2009158415A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Octreotide implant having a release agent
MY160360A (en) * 2008-12-24 2017-02-28 Janssen Sciences Ireland Uc Implantable devices for treating hiv
EP2547332B1 (en) * 2010-03-16 2018-08-29 Titan Pharmaceuticals, Inc. Heterogeneous implantable devices for drug delivery
US9901563B2 (en) * 2013-03-11 2018-02-27 Delmar Pharmaceuticals, Inc. Compositions to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dianhydrogalactitol and diacetyldianhydrogalactitol
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
RU2015136769A (ru) * 2013-02-05 2017-03-13 Дзе Попьюлейшн Каунсил, Инк. Внутривагинальное кольцо для доставки уникальных комбинаций противомикробных композиций
WO2016149561A1 (en) * 2015-03-17 2016-09-22 Oak Crest Institute Of Science Subdermal implants for the sustained delivery of water-soluble drugs
WO2017222903A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Drug delivery system for the delivery of antiviral agents
EP3515438B1 (en) 2016-09-21 2022-03-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Drug delivery system for the delivery of integrase inhibitors
WO2018191093A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Drug delivery system for the delivery of antiviral agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015086489A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme B.V. Drug delivery system for delivery of anti-virals

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019514992A (ja) 2019-06-06
KR20190005931A (ko) 2019-01-16
EP3454868A4 (en) 2019-12-18
AU2017263253B2 (en) 2022-04-14
CN109069526A (zh) 2018-12-21
CA3023364A1 (en) 2017-11-16
BR112018072883A8 (pt) 2023-01-10
MX2018013662A (es) 2019-03-01
US11400186B2 (en) 2022-08-02
CN115624564A (zh) 2023-01-20
JP6934019B2 (ja) 2021-09-08
RU2755130C2 (ru) 2021-09-13
EP3454868A1 (en) 2019-03-20
US20190388590A1 (en) 2019-12-26
RU2018141823A (ru) 2020-06-15
BR112018072883A2 (pt) 2019-03-06
WO2017196697A1 (en) 2017-11-16
AU2017263253A1 (en) 2018-10-25
BR112018072883B1 (pt) 2023-01-17
RU2018141823A3 (ko) 2020-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102272235B1 (ko) 항바이러스제의 전달을 위한 약물 전달 시스템
EP3471829A1 (en) Drug delivery system for the delivery of antiviral agents
US20220079875A1 (en) Implantable devices for treating hiv
KR20170056702A (ko) 지효성 약제학적 조성물
US11419817B2 (en) Drug delivery system for the delivery of antiviral agents
US20230149296A1 (en) Drug delivery system for the delivery of antiviral agents and contraceptives
WO2018057408A1 (en) Drug delivery system for the delivery of integrase inhibitors
US20220362277A1 (en) Drug delivery system for the delivery of antiviral agents

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant