JPS63277632A - 徐放性ソマトトロピンおよび投与方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は徐放性ソマトトロピン、特にソマトトロピンの
非経口的投与に適する成形品およびこのような成形品の
非経口的内移植によるソマトトロピンの投与方法に関す
る。

゛発明の背景 動物が通常産量するソマトトロピンレベルを増加する九
めに非経口的に投与する場合、ソマトトロピンは成長、
飼料効率、乳生産および各棟動物の脂肪対無脂肪間比を
高めるのに有効であることが知られている。Ｃれらの目
的は往々ソマトトロピンの毎日の注射により溝穴される
が、徐放性システムは投与が一層容易であり、時には一
層一定の血液濃度によって丁ぐれた結果を与える。

先行技術では徐放性ソマトトロピンを得る几めに多種の
方法が使用されている。ソマトトロピンを任意には抗水
和剤の存在で（ヨーロッパ特許出願公報第１７７，４７
８号、１９８６年４月９日公表参照）、生物学的に相容
性の油に分散した。ソマトトロピンをデキストリン、デ
キストランおよび各種豆ガムのようなＸｆｆ１性又は水
分散性炭水化物電合体と複合化した。この複合体は溶液
、分散体又はペーストとして非経口的に投与する（ヨー
ロッパ特許出願第１９３，９１７号、１９８６年９月１
０日公表参照）。そして、ソマトトロピン全コレステロ
ールと処方し、圧縮して移植マトリックスを形成し７ｃ
（１９８４年６月５日公表、［８ｎｔ　。

米国特許第４，４５２．７７５号明細書参照）。

多種の生物学的活性物質金放出する丸めに非経口的移植
製品に対し多数のシステムが既知である。

非経口的移植製品を製造するｋめに生物学的活性物質と
共に使用する多種多様の結合剤およびマトリックス剤は
当業者に既知である。同様に、生物学的に活性のコア物
質の放出を１合体被ａｔ−通しての拡散又は侵食により
調整する被覆品を移植することは既知である。これらの
先行技術システムには一つの事柄が共通しである。それ
ぞれの場合、活性物質の放出はマトリックス剤、結合剤
又は被覆により調整ちれる。放出はマトリックス剤、結
合剤又は被覆を通しての移行又はこれらの侵食によジ達
成δれる。徐放性ソマトトロピンは同じパターンに従う
が、その場合活性ソマトトロピンの溶解は別の物質によ
り阻害ちれ、放出は七の他の物質により調整嘔れる。

本発明）Ｘソマトトロピンの放出を調整するために別の
＠質金必安とゼすにソマトトロピンの非紅口的投与金供
する。本発明前に、実質的にマトリックスを含まず、実
質的に結合剤を含まず、そして少なくとも一つの未被覆
放出面を有する成形品の形態のソマトトロピン全非経ロ
的に投与することは当業者には未知であった。

発明の要約 本発明は本質的に結合剤を含まず、本質的にマトリック
ス上官まず、そして少なくとも一つの未被覆放出面を有
する有効量の固体ソマトトロピン′ｆｔ含む成形品金非
経口的内移檀することによる動物にソマトトロピンを非
経口的に投与する新規かつ有用な送達システムを供する
。別の面では、本発明は本質的には固体ソマトトロピン
、任意には有効量の滑剤および任意には一つ又はそれよ
り多い表面上の被覆、しかし少なくとも一つの未被覆放
出面から成る、動物にソマトトロピンを非経口的に投与
するための成形品である。ここで使用する「実質的にか
ら成る」とは、以下に規定するマトリックス剤又は結合
剤として作用する任意の成分上成形品は含有しないこと
を意味する。本発明は又これらの成形品の非経口的内移
植によりソマトトロピンを供与する方法上も供する。

発明の詳細な説明 る： 「マトリックス」とは「マトリックス剤」とじても引用
丁る固体相キャリア全意味し、これは網状地域を形成し
、組織内にはソマトトロビン粒子が分散し、それによっ
てソマトトロビンの浴解會促進丁る。ソマトトロピンの
放出はマトリックス剤の侵食により、又はマトリックス
剤網状組織を通してソマトトロピンを拡散丁ることによ
り調整子るＯ 「結合剤」とは、合成又は生物学的起原の重合体物ＪＸ
ｔ−意味し、これはソマトトロビン粒子間又はソマトト
ロピン粒子とマトリックス剤間の粘着全増太丁るために
使用丁ろ。

「本質的に結合剤を含まない」および「本質的にマトリ
ックスを含まない」とは、成形品がソマトトロピンの放
出に対し実質的効果を荷重る十分量の結合剤又はマトリ
ックス剤？ｆｆまないことを意味丁ろ。

「少なくとも一つの未被覆放出面」とは、成形品の少な
くとも１部の表面は実質的にソマトトロピンの放出を阻
害丁る被覆を有しないことを意味丁る。この未被覆放出
面は成形品の全体の表面、例えば円筒形の一端又は両端
であってもよく、又は成形品のより大きい表面の未被覆
面積、例えば球形品玉の１つ又はそれより多い未被覆面
積又は円筒形品の湾曲光面上の１つ又はそれより多い未
被覆面積であってもよい。

「ソマトトロビン」とは動物の下垂体で生産もれるソマ
トトロピンと同様の生物学的活性および化学構造を有す
るポリペプチド全意味する。これらのソマトトロピンは
下垂体ソマトトロピン細胞により生産嘔れろ天然ソマト
トロピンおよび別にはソマトトロピンが遺伝的に形質転
換した細胞によジ発現する組換えＤＮＡ技術により生産
嘔れるソマトトロビンを含む。適当なシステムは形質転
換組繊細胞の組織培養、およびＬ　ａｏｌｉ　、他の細
菌、昨母などのような形質転換微生物による発現金倉む
。生産を考慮丁れは、微生物的に発現したソｉトドａビ
ンを便用することか好ましい。このよう々組換えＤＮＡ
により生産されるソマトトロピンは天然に存在するソマ
トトロピンと同一のアミノ酸配列、およびアミノ酸残基
が天然に存在゛するソマトトロピンのアミノ酸配列に付
加され、アミノ酸配列から除去芒れ、又はアミノ酸配列
と異なる変形体を有することができる。但し、アミノ酸
配列のこのような付加、除去又は変化はソマトトロビン
の生物学的活性に許容しえない程反対に作用しないこと
全条件とする。又、塩又は、アニオン又はカチオンとの
複合体のソマトトロピンも含まれろ。これらの複合体は
塩のような無機又は有機化合物の存在で共沈殿又は凍結
乾燥して緊密な混合ａｍを形成″′ｆることができ、又
はソマトトロピンおよび所望イオン會含有する化合物の
乾燥配合＠を加湿することにより形成できる。ソマトト
ロビン配合物又は１！数層のソマトトロピンも言１れる
。

本発明により有用なソマトトロビンの例は鶏、七面鳥な
ど葡装置する鳥類ンマトドロビン、ヒト、牛、豚、羊、
山羊などを処置する喘乳類ソマトトロピン、および魚類
などを処置する永住動物ソマトトロピンｋｔｔｒ、牛ン
マトトロぎンおよび豚ソマトトロピンは特に有用である
。

実質量のソマトトロピン金生産する能力によジ微生物的
にソマトトロピンを発現する組換えＤＮＡ技術全使用す
ることが好ましい。嘔らに組換えＤＮＡ技術は天然に存
在するソマトトロピンの配列と同じか又は異る゛変形体
全製造できる。天然に存在ｆｆる牛および豚ソマトトロ
ピンの配列は引用のために加入しｆ　３ｅｅｂｕｒｇら
の「ＤＮＡ１２巻、１号、６７〜４５頁（１９８３）Ｊ
に示される。下記変形体ではＮ−メチオニンは発現中又
は後に在住除去できろ。

牛ンマトトロぎン変形の例は天然に存在するソマトトロ
ピンと同様の非特定アミノ酸残基上官するアミノ酸配列
を有するポリペプチド全ｔひが、これに限定ちれない： 　　　Ａ 上記から分るように、これらの変形体は任意にはＮ−末
端にメチオニル残基を有する。上記リストにおいて、Ｎ
−末端にメチオニル残基および１２６位置にロイシル残
基金有する最初の変形体は本明細書ではメチオニル牛ソ
マトトロピン又はｒ　ＭＢＳ　Ｊとして引用し、Ｎ−末
端にアラニル残基および１２６位置にバリル残基を有す
る上記リストの第６変形はアラニル−バリル牛ソマトト
ロピン又は「ａｌａ　−ｖａｌ　　ＢＳＴ　Ｊとして引
用する。

豚ソマトトロピン変形の例は天然に存在するソマトトロ
ピンと同様の非特定アミノ酸残基含有する次のアミノ酸
配列を有するポリペプチド上台むが、これに限定ちれな
い： ＮＨ２−ａｌａ−ｐｈｅ（１）　　−・−・・　ｐｈｅ
（１９［］］ンーＣＯＯＨＮＨ２−ｍｅｔ−ｐｈｅ１）
　　・・−−−・　ｐｈｅ（１９０ン−ＣＯＯＨＮＨ２
−ｎｅｔ（４）−ｐｒｏ（５）　・−−−−−ｐｈｅ（
１９０）−ｃ６ｏＨＮＨ２−ｍｅｔｊ６）−ｓｅｒ（７
ン　・−−−−−ｐｈｅ（１９０ン−ＣＯＯＨＮ−末端
にアラニル残基上官する上記リストの第１変形体は本明
細書ではアラニル豚ソマトトロピン又はｒ　ＡＰＳ　Ｊ
として引用する。上記リストにおける第２変形体はメチ
オニル豚ソマトトロピン又はｒ　ＭＰＳ　Ｊとして引用
する。

ソマトトロピン変形体の使用は成る環境では有用かつ有
利でありうるが、生物学的活性が許容しえない程度対に
作用セず、又は変形体が望ましくない抗体の許容しえな
い程の生産ケ任じない程度に変形体は天然に存在するソ
マトトロピンと異ならないように注意全仏うべきである
。

生物学的に活性であるために、ソマトトロピンは自然の
ままの状態、丁なわち生物学的活性を生ずる折り７１’
Ｃみ構造を有しなければならない。不活性＆　ＩＪペプ
チドおよび不活性ポリペプチド集合体の存在を最少化す
ることは好ましいが、これらが生物学的活性ソマトトロ
ピンの活性を許容しえない程阻害しないこと’に４件と
して、いくらかの童は存在できる。

先行技術では、徐放性システムからのソマトトロピンの
放出はシステムの別の装素、例えはマトリックスの侵食
など金含ひ機作により鉤整δれている。本発明では、ソ
マトトロピンの放出はソマトトロピン自体の性質により
調整ちれ、ある程度まで製品の大きさおよび形状のよう
な因子および生産方法により影響を受けることもできる
。

放出特性にもつとも影響するソマトトロピンの性質はそ
の溶解度および溶解速度である。この性質の組み合せは
「固有溶解性」として引用される。

ソマトトロビ／の本質的溶解および他のいくつかの性質
は第くの方法で操作できろ。異るソマトトロピン変形体
はしはしば多少異る溶解度および／又は溶解速度を有す
る。従って固有溶解性は往々変形のＳ択によりある程良
まで操作できる。固体ソマトトロピンの単離方法、例え
は沈澱ソマトトロピンの沈＃−又は凍結乾燥ソマトトロ
ピン溜液の凍結乾燥条件も多少固有泪解性に影響する。

固有溶解性は他のイオン又は塩のような他の化合物とソ
マトトロピンを結合（ａａｓｏａｌａｔｅａ　）　＆用
することにより操作するごともできる。このタイプの結
合の真の構造は明らかではないが、こｔらは塩、複合体
、共沈殿により形成δれ几緊密混合物、又はこれらの６
つの型のいくつかの組み合せであると信じられる。本明
細書では特別のイオン又は特別の塩と結合するソマトト
ロピンの引用を望む場合、例えば亜鉛−結合ソマトトピ
ン、銅−結合豚ソマトトピン、又は１炭酸ソ一ダー結合
牛ソマトトロピンとして引用する。一般的に引用する場
合、簡単に結合ソマトトロピンとして引用する。

結合ツマ））ロピンは１価金＾および多価金属の双方ｔ
ｔむ各塊カチオン無毒菫により形成できる。適当な１価
金縞の例はナトリウム、カリウムなど金含む。適当な多
価金属の例は亜鉛、鉄、カルシウム、ビスマス、バリウ
ム、マグネシウム、マンガン、アルミニウム、銅、コバ
ルト、ニッケル、カドミウムなどを含む。しかし、めろ
環境下で毒性金有する多価金属では、無毒量を便用する
ために注意を払うべきである。結合ソマトトロピンは１
炭酸塩、アセテート、グリシン、硼酸塩などのよりなア
ニオンとも形成できる。カチオン、アニオンおよび他の
化合物の組み合せも使用できる。カチオン、アニオン又
は他の化合物対ソマトトロピンの比は使用する条件およ
びソマトトロピンによジ変化できる。いくつかのイオン
又は丁べてのイオンはソマトトロピンの１つのアミノ酸
の塩に結合でき、ソマトトロピンのひた又は結晶内に＠
蔵でき、少なくとも２つのソマトトロピン分子間のイオ
ン橋として結合することができ、ソマトトロビンとの複
合体として結合でき、又は他のいくつかの方法で結合す
ることができる。

他ノ結合ソマトトロピンの例はａ）＃機酸、例えば塩酸
、臭化水素酸、硫酸、リン酸、又は硝酸、又は有機酸、
例えは酢酸、蓚酸、酒石酸、コノ）り酸、マレイン酸、
フマール酸、グル□コン酸、クエン酸、リンゴ酸、アス
コルビン酸、ベンジル酸、タンニン酸、バモア酸、アル
ギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナ
フタレン−ジスルホン酸又はポリガラクチュロン酸によ
り形成し′ｆ１−酸付加塩、ｂ）多機能性有機化合物、
例えばＮ　、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン又はエ
チレンジアミン又はプロ・カインとの塩、又はリタンニ
ン酸亜鉛のような上記タイプの塩の１つ又は２つ以上の
組合ゼ、金含む。

結合ソマトトロビンの利点の多くは粉末ソマトトロピン
と所望のカチオン又はアニオンの塩又は所望の化合物を
製品形成前に混合することにより達成できる。結合ソマ
トトロピンは製品の形成中又は動物に対し製品の投与後
に七の場所で形成すると信じられる。

結合ソマトトロピンは比較的溶解性が低い場合、所望−
で、ソマトトロピンの浴液に所望の水浴性塩又は所望イ
オンの水沼性化合物金添加し、所望結合ソマトトロピン
全沈澱嘔セることにより製造できる。例えは、亜鉛−結
合子又は豚ソマトトロピンは適当な緩衝剤により緩衝し
たソマトトロピン水溶液に水浴性亜鉛塩を脩加すること
によジ製造できる。Ｐ＆′１は約９〜約９．５で娶るこ
とか好ましい。

結合ソマトトロピンは比較的溶解性が商い場合、Ｆ９′
ｒ望の塩又は所望のイオンを含ひソマトトロピン溶液金
凍結乾燥することにより製造できる。この溶液は例えば
尿素浴液を複数透析又はダイア濾過して尿素を所望の塩
と交換し、次いで水により透析又はダイア濾過して塩濃
度全所望Ｖベルまで減少嘔七ることにより製造できる。

例えは、１炭酸ソ一ダー結合牛ソマトトロピンはソマト
トロピンの尿素浴液ｔダイア連通又は透析し１炭酸ソー
ダ浴液によジ尿素の完全交換全達成し、次いで水により
芒らにダイア椰過し、過剰の１炭酸ソーダを除去し、次
に凍結乾燥して１炭酸ソ一ダー結合ソマトトロピン金製
造することによジ製造できる。

ソマトトロピンはしばしば重炭酸ソーダのような緩備浴
液中で処理し、精製する。ｌ炭酸ソーダ？＆度會透析又
はダイア９過により所望＃度に調整することが好ましい
。−は透析水又はソマトトロビン浴液に対しＮｆＬＯＨ
のような塩基を添加するこトロよシソマドトロぎンが溶
解する範凹に維持することができる。ソマトトロビンは
ＨＣｌのような適当な酸により一を調整することによる
ような多数の方法によりソマトトロピン全沈澱嘔セ、次
にダイア間過および凍結乾燥し、又はソマトトロビン浴
液を直接凍結乾燥することにより回収することができる
。この方法で製造したソマトトロピンは緩衝塩、例えば
１炭酸ソーダの約０〜約２０チ、δらに好ましくは約り
〜約５俤、もつとも好ましくは約１チ又はそれよジ少な
い濃度を有することが好ましい。より高いｌ炭酸ソーダ
濃度はソマトトロピンの固有溶解性全増加し、一層短時
間のわく内で放出に有用な住成’ｗ會生ずる。より低い
ｌ炭酸ソーダ濃度は反対に一層長時間のわく内で放出に
有用な生ｇ、物金生ずる。このように生成物は所望の時
間わくに対し計画できる。

ソマトトロピンの別の製造方法はソマトトロピン全革離
し、精製することである。これは代表的にはアルカリ条
件１で行ない、次に透析していくらかの緩衝剤を除去し
、リン酸のよりなに’を添加してソマトトロピンの酸性
溶液を製造する。次にソマトトロピンは、例えは塩基全
添加してソマトトロピンが沈澱する点まで浴液の−を上
げることにより酸性溶液から回収できる。Ｏの方法を便
用する場合ソマトトロピンが変性する点までｐｔ（が減
少しないことを薙保する注意を丁べきて娶る。

豚ソマトトロピンは牛ソマトトロピンより多少胃い固有
溶解性を有する。この理由の九めに餉−結合豚ソマトト
ロピンを便用することが好ましい。

この銅−結合豚ンマドトロぎンは約０．１〜約３％の銅
、好ましくは約０．１〜約２％の銅、および名らに好ま
しくは約０．１〜約１％の銅を含有することができろ。

符に好ましい銅−結合豚ソマトトロピンは銅対ソマトト
ロピンの約１：１モル比を有し、Ｃれは約０．６％の銅
を表わ丁。銅−結合豚ソマドトロざンは高い徐放性およ
び豚ソマトトロピンの改良送達効率を供する。ちらに、
銅−結合豚ソマトトロピンはダイマーおよび他の集合体
の形成が減少する傾向を、特に動物に投与後に有するい
くつかの徴候がある。好ましい変形体はＡＰＳである。

沈澱銅−結合豚ソマトトロピンの利点の多くは豚ソマト
トロピンと適当量の銅塩との物理的混合物の使用により
達成できる。乾燥配合＠全使用する場合、付加的銅塩は
所望性質を有する銅−結合ソマトトロピンの製造に必要
な量以上に組成物に添加丁べきである。例えば銅対ソマ
トトロピンの２：１モル比全有する銅塩と豚ソマトトロ
ピンの乾燥配合物は、１：１のモル比を有する沈澱銅−
結合豚ンマドトロピンに類似の放出特性を有する。

銅−結合豚ソマ））ロピンは圧縮中、又は一層可能的に
は投与後に七の場所で形成すると信じられる。

ソマトトロピンの放出は製品の放出幾何学の調整により
操作することもできる。０れは例えば製品の大き嘔およ
び形状の選択により、又は製品の全表面積の一部全被覆
してふさぐことにより行なうことができる。これら技術
の双方は以下に論する。

本発明のソマトトロピン成形品は圧縮、噴霧乾燥、造粒
化、湿潤ペーストの成型および成型品の乾燥などのよう
な通例技術全使用して製造できる。

圧縮は非経口的移植の形成に対し、および簡便名の九め
に、もつとも普通に利用嘔れる方法であるから、本発明
は圧縮による成形の見地から論議する。

本発明は適当な大き賂および形のダイ金利用し、そして
通例範囲内の王を利用して通例の錠剤機で製造できる。

通例の取扱いおよび打錠方法は使用できる。例えばソマ
トトロピンは予備圧縮し、そして細砕して取扱い特性お
よび流動性を改良することができる。

性能は製品の大きさおよび形状の注意深い選択により改
良できる。製品は円筒形、球形、卵形又は任意の他の有
利な形状であることができる。放出期間を最大にするた
めに一定用量に対し最少表面積上官する形状を利用する
０とが好ましい。１個の製品を便用する場合、これは球
状移植体を製造することにより、又は円筒の高さが直径
に喜々等しい円筒状移植体を製造することにより達成で
きる。しかし、他の形状および大１！名は一層短期間を
所望する場合および多くの他の理由のために使用できる
。例えば、ペレット又は錠剤の非経口投与に対し使用す
る通例装［全便用して投与できる製品を製造することも
有利である。これらの「内移植ガン」全便用する場合、
本発明の成形品は円筒であり約１〜約５　ａｍの直径お
よび約１〜約２５１１０長嘔を有することが好ましい。

しかし、約０．５〜約１２朋の直径および約１〜約５Ｑ
ｍｍの長さ、およびこれらの範囲外の寸法でさえ所望の
場合使用できる。製品の大＠δ又は形状又は投与位置が
必要とする場合、外科的内移植を行なうこともできる。

所望用量が１つの製品で有利に投与するには大き過ぎる
場合、又は用量の一層大きい融通性のようないくつかの
他の理由のために所望の場合、複数の製品全移植できる
。

固有溶解性および放出表面積は操作して所望範囲で製品
の有効期間にわ几って平均１日放出割合を達成すること
が好ましい。乳牛適用に対しては、平均１日放出割合は
約１〜約７５９又は１００〜／日、好ましくは約６〜約
５０Ｉｎ９／日、一層好ましくは約６〜約４０１１１９
／日である。豚適用に対しては、平均１日放出割合は約
０．５〜約２５１ｎ９又は３０ｍ９／日、好ましくは約
１〜約２０■／日、一層好ましくは約２〜約１５９／日
である。これらの範囲外の平均１日放出割合は所望の給
米により、時には有用である。ソマトトロピンの全用量
を工下記論議のように所望期間、所望放出割合上維持す
るために十分であるべきである。

ソマトトロピンの全用量は動物の太き名、ソマトトロピ
ンの投与効果、用量の持続意図期間などのような多数の
因子に関連する。本明細書で使用する有効用量は１製品
又は−緒に投与する予定の複数製品中の生物学的活性ソ
マトトロピンの用量である。これは長期間にわたって、
時には１８又それより多い期間まででさえ所望効果の達
成に有効である。

乳生産を高めるため、牝牛にソマトトロピン全投与する
目的に対し、用量は約５〜約１０００〜又は１５００１
ｎ９又は七れより多く、一層好ましくは約１００〜約８
００〜であり、そして約１〜約２８日又はそれより永く
、又は好ましくは約７〜約２８日の間隔で投与すること
が好ましい。妊娠中の雌豚および乳分必中の雌豚に対す
る豚ソマトトロピンの投与では、用量は約５〜約２２５
９又はそれより多く、一層好ましくは約７５〜約１５０
９であり、そして約１〜約２８日、好ましくは約７〜約
２１日の間隔で投与することか好ましい。

体重および飼料効率を高めるため、又は脂肪対無脂肪肉
比を改良するために層殺豚への投与に対し、用量は約１
０〜約２００Ｉｎ９又はそれより多く、一層好ましくは
約１０〜約９０■であり、そして約７〜約６０日、好ま
しくは約１４〜約４２日の間隔で投与することが好まし
く、又は豚の仕上げに対しては屠殺前約７〜約６０日に
１用量全投与することが望ましい。仕上げ豚に一層頻繁
な間隔での投与は、特に仕上げの終り近くで有利である
。

これは動物の屠殺時期と一層密接に一致ちゼろため投与
予定に一層高い融通性を得ろＣとができる。

しかし、一層頻繁な投与又は頻繁嘔のより少ない投与は
ある環境では有効に利用でき、そして一層多い用量又は
より少ない用量も適当な環境下で有効に利用することも
できる。

ンマ））ロビン圧縮品の形成に使用する圧力量は重要で
はない。しかし、性能は圧力の注意深い゛選択によりい
くらか操作できる。取扱いおよび内移植に耐えうるよう
に十分な圧力を十分な強度および完全δ上官する製品を
製造するために使用しなければならない。

放出割合全調整する付加的方法は製品の全表面積の一部
ｔふδぎ、溶解が起こる表面量全減少嘔セることである
。

被覆は対象の表面からソマトトロピンの放出を実質的に
阻害し、又はほとんど完全に停止し、放出面の幾何学上
調整し、例えば放出面の一定面積を維持するために使用
することができる。これは王な放出面である未被覆放出
面からソマトトロビンの零オーダー放出への到達の延長
を助けることができる。例えば、本発明のソマトトロピ
ン製品は円筒の湾曲表面に被覆を有し、一端又は両端に
被覆を有しない円筒であることができる。この方法でソ
マトトロピンは遊離し、製品は侵食されるが、放出面積
は放出が円筒の全表面から起０ろ場合生ずるような減少
よＶひしろ比較的一定に笛まる。嘔らに、被覆は時間を
通じてかなり一定の放由面＆全保持する１つ又を工それ
より多い放出「窓」を除いて製品の大部分金被覆できる
。

例えば、全湾曲表面を被覆した円筒形製品に対しこのタ
イプの効果全最高にする九めに、被覆は被覆表面に沿っ
てソマトトロピンの放出全実質的に阻害し、そして被覆
は放出が未被覆末熾から起こるので円筒の残りの湾曲表
面上にもとのまま残る。ことが好ましい。被覆はソマト
トロピンが侵食嘔れる場合一端又は両端から侵食するこ
とができる。被覆は投与後製品寿命の実質的大部分を通
して有効性全維持することが好ましい。しかし、有用な
結果はソマトトロピンの放出の少なくとも実質的阻害金
供する任意の被覆により達成できる。

但し、王な放出面は未被俊でなければならないことを条
件とする。特に、動物にソマトトロピンの投与を反復す
る場合、被覆は結局動物により吸収嘔れることが望まし
い。勿論被覆は生物学的に相容性でなければならない。

ソマトトロピン製品に対しこのような部分的被覆を供す
る九めに使用できろ物質の例は限定はちれないがシェラ
ツク、蜜蝋、セルロースアセテートブチレート、ポリ乳
酸、エチルセルロース、シリコン、エチレンビニルアセ
テートコポリマー、ヒドロキシプロぎルセルロース、ポ
リカーボネート、ポリカプロラクトン、セルロースアセ
テート、ポリメチルメタクリレートおよび障壁被覆とし
て使用が既知の他の多種のポリマー全台ひ。

同様の結果は例えは円筒状製品の湾曲表面に亜鉛−結合
ソマトトロピンのような比較的溶解性の少ない結合ソマ
トトロピンの外層を有する製品を製造することにより達
成できる。

本発明によれは一時的保護覆いは有用である。

貯蔵および取扱い中衾品全保護し、あるいは動物に対し
製品の投与金助けるために軽い徨いを有するソマトトロ
ピン製品金供することは有利である。

本発明ではこのタイプの覆いが有用であるためには、動
物に投与前に簡単な浸漬又は洗滌処理によるなどして榎
いｔ除去しなけれはならないか、又は動物に投与時に急
速に製品から除去するかでおる。この一時的保護覆いは
ソマトトロピンの放出の調整に最少効果金有し、覆いの
除去後、製品は少なくとも１つの未被覆放出面からソマ
トトロピンを放出する。このタイプの覆いは放出に対し
ほとんど又は全く効果を有しないので、本明細書の目的
に対し「被覆」であるとは考えられない。この一時的保
護覆いは上記一層恒久的被覆と共に使用することもでき
る。この保護覆いは簡単には上記板積物質のはるかに薄
い適用である。但し、このはるかに薄い被覆は内移植前
又は直後に製品から急速除去しなければならないか、又
は例えは体温で溶融するその溶解度、溶Ｗ＋度および溶
融温度の組み合せ又は他の理由の友めに製品から急速除
去嘔れる覆いであること全条件とする。このタイプの覆
いに対する適当な物質は次のもの會含むが、限定は嘔れ
ない：ポリビニルアルコール、糖、ポリエチレングリコ
ール（ＰＥ０８０００のような）、および他の物質。

ツマ）トロシンおよび任意の被覆および任意の保護覆い
の他に、本発明の製品の組成に他の物質を含ひＯとが有
利である。その例は滑剤、静菌剤、抗酸化剤、抗炎症剤
、抗生物質などである。通例の滑剤は圧縮工程で役立て
る九めに使用できる。

これらの滑剤の例はステアリン酸マグネシウムのような
ステアレート、パルミチン酸ナトリウムのようなパルミ
テート、および他の通例の滑剤を含む。滑剤の含量はソ
マトトロピンがダイに自白にそして容易に流動でき、製
品に損傷を与えずにグイから容易に取ジ出丁ことができ
る十分量でなければならない。しかし、滑剤はマトリッ
クス剤として作用し、又はソマトトロピンの放出に許容
しえない程反対に作用するような十分量で含むべきでは
ない。例えば、ステアリン酸マグネシウムは約１０％の
濃度″！ｉでソマトトロピンの放出に対しほとんど又は
全く効果を有しない。６０〜５０チを超える濃度で使用
する場合、ステアリン酸マグネシウムは製品からソマト
トロピンの放出を有意に阻害する。同様に、パルミチン
酸ナトリウムは約６％の濃度までソマトトロピンの放出
に対しほとんど又は全く効果を有しない。約１０１ｔ−
超える濃度で使用する場合、パルミチン酸ナトリウムは
有意に又を工全く放出を阻害する。これらの特定濃度間
の濃度の効果は日常的試験により決定できる。同様に、
他の通例の滑剤に対する有効濃度は簡単な方法により決
定できろ。

抗酸化剤、抗炎症剤、静菌剤、抗生物質、ソマトトロピ
ンの塊化を阻害するための剤などのような他の成分は通
例手法を使用して含むことができる。しかし、これらの
成分はこれらがマトリックス剤として作用し、又は他の
点ではソマトトロピンの放出に許容しえない程反対に作
用するような程度まで含むべきではない。これらの有効
＃！度は上記滑剤に対し使用した方法と同様の方法で決
定できろ。ある環境では照射は無菌性の増強に使用でき
る。しかし、照射はある環境ではソマトトロピンの生物
学的有効性を減少できるので注意丁べきである。

ソマトトロピンに含まれろ水分ｉを凍結乾燥のような乾
燥手法の注意深い′Ｄ４整により、又は所望水分量が組
成物に含まれるまで凍結乾燥ソマトトロピンを水分蒸発
気体全含有する雰囲気に嘔ら丁ことにより調整すること
はいくつかのソマトトロピンでは有利である。しかし、
これらの調整はソマトトロぎ／の変性、集合体の形成又
はソマトトロピンの他の劣化又はその効果の低下金促進
する条件下で行なうべきではない。これは製品の形成前
又は後に達成でき、他の手法により達成できる。

本発明の製品は通例方法、脂肪組織に、皮下に、又は筋
肉内に投与できる。これらは外科的に、又は通例の内移
植装置全使用して投与することができる。

次側は本発明金側示すろが、限定する友めのものではな
い。丁べての部およびチは特記しない限り３！Ｅ量によ
る。

例　　１ 微生物的に発現しｆｃＭＢＳを１９８６年４月９日公表
のヨーロッパ特許出願第１７７，４７８号明細書の例Ａ
（引用の之め加入する）に記載の本質的に組換えＤＮＡ
の発現によＶ製造した。屈折性物質全細胞破壊し、次に
遠心分離することにより単離した。次に屈折性物質は尿
素およびトリスヒドロキシメチルアミノメタン（ＴＲｌ
５）緩、衝溶液に溶解し、撹拌し、酸化した。ＭＢＳ緩
衝浴液はＤＥ−５２イオン交換樹脂を含有するクロマト
グラフィカラムを通した。この溶液の濃度は−９，６〜
９．５の４．５Ｍ尿素および５３　ｍＭのトリスヒドロ
キシメチルアミノメタン（ＴＲｌ８　）緩衝溶液で２２
９／ａのＭＢＳに調整した。この溶液は０．２２　ミク
ロンフィルターカートリッジを通して無菌濾過した。

濾過溶液は７倍容の２５ｍＭ！炭酸ソーダ緩衝液（ｐ）
１９．５）に対し透析し、８〜１２時間毎に８回緩衝浴
液を取り換え１０次に緩［１浴液はＷＦＩ−級水と入れ
換え、８〜１２時間毎に交換した。−が８〜８．５に低
下するとＭＢＳは溶液から沈澱し始めた。透析は石らに
４〜６回水回文全交換−か６．５〜７．５の範囲になる
まで継続し、残留緩衝成分の濃度上δらに減少嘔セた。

次に沈澱ＭＢＳ　ｉ凍結乾燥し、乾燥白色粉末として回
収し皮。この方法で製造し７ＩＣＭＢＳは下記の乳牛の
乳分泌に使用する非経口的内移植用ツマ））ロピン圧縮
品を製造する之めに使用した。

例　　２ ソマトトロピン圧縮品は例１で製造し７’（ＭＢＳから
製造し穴。このＭＢＳの５０■全直径６．４１の錠剤機
のダイに入れ、２１．２５ｃｍ”　（３−２９４平方イ
ンナ）の面′ｌＣＲ’に有する油圧ラムによりデージの
読みか１７，７９０ニユートン（４０００ボンド）の適
用負荷でｃａｒｖｅｒ　Ｍｏｄｅｌ　−Ｃ１２Ｔｏｎ錠
剤製造プレスで出催し１こ。これらの５０■圧縮品１０
個ｋｎ日、１４日および２８日に８頭の乳分泌ホルスタ
イン牝牛の肩甲骨後方の皮下に外科的に移植した。全体
で６０個の圧縮品を谷処理牝牛に移植した。５６日間に
わ九って処理牝牛の乳生産全ソマトトロピンを投与しな
かつ次１９９頭の対照牝牛と比較した。処理牝牛の乳産
量の増加および６．５％補正脂肪（３，５ＦＣ）乳を未
処′理牝牛に対し第１表に焚約し、第１図に図示した。

第　　１　　表 回数　　実際孔の増加　６．５Ｆ　Ｃ乳の　　対照に対
する１〜１４　　　　　３．７　　　　　４，１　　　
　　　１４．７１５〜２８　　　　１１，６　　　　１
１，９　　　　　　４３．４２９〜４２　　　　　９．
６　　　　　９．６　　　　　　３４．９４６〜４９　
　　　　９，５　　　　１０，６　　　　　　３９．１
５０〜５６　　　　　６．３　　　　　５，１　　　　
　　１９．２血液試料は研究全通して毎日採取し、血清
は放射線免疫検定法（ＲＩＡ　）により分析した。測定
血清レベルは第２図に図示する。乳生産は駅察した血清
ソマトトロピンプロフィルと一致した。

例　　３ １４頭の乳非分泌ホルスタインの１群會７頭の２群に分
割した。１群は例２記載のように製造した５　Ｑ　Ｉｎ
９　ＭＢＳ製品１０個を例２記載のように外科移植し、
もう１つの群はにせの外科処ｉｌヲした。

血液の１０試料は第１日を通して採取し、第２日および
第３日に６試料、４日〜１４日に３試料および１５日〜
２１日に２試料全採取した。血清ソマトトロピンレベル
はＲＩＡにより測定し、結果は第３図に示す。この研究
における血清レベルは例３の乳分泌研究より梢々低かっ
た。この低レベルの理由はわからないが、天然ンマトト
ロビシ生産の通常の変動に関連すると信じられる。しか
し、１７日又は１８日継続する着実な上昇を観察した。

例　　４ 例２紀載のように製造した５　０　ｍ９　ＭＢＢ製品の
５個ヲ研究の０，３．７および１４日に右又は左の肩甲
骨前部又は後部部分に５頭の乳非分泌ホルスタインの若
い牝牛に外科的に移植した。１４日に動Ｐ＠ヲ殺し、組
織分析全行なっ友。過度の反対の組織反応は観察δれず
、良好な生物学的相容性を示す。

例　　５ 微生物的に発現したＡＰＳは１９８６年９月６日公表の
ヨーロッパ特許出願第１９３，５１５号明細書（引用加
入する）の例６Ｂに記載のように実質的に組換えＤＮＡ
の発現によジ製造した。ＡＰＳ屈折性物質は単離し、溶
解し、ネイチャーし、そしてイオン交換工程を通して例
１記載のように精製した。ＡＰＳ緩衝溶液はｌ炭酸ソー
ダ緩衝溶液に対し透析し、生成重炭酸塩緩衝溶液は＃、
菌濾過し、凍結乾燥した。この物質は例においてはｒ　
ＡＰＳバルク粉末」とじて引用する。このＡＰＳ５．４
９　ｋ　２５０紅の脱イオン水に溶解し、４℃で２４時
間にわ九って１６容の水に対し４回交換して透析した。

透析ＡＰＳ１（６〜８で６５０紅モルの１００ｍＭ（＋
ａ酸酸浴浴液より沈澱ａゼた。硫酸銅の添加により形成
した沈澱は遠心分離により単離し、凍結乾燥した。生成
物は０．４６％の銅言濾を有した。

例　　６ 圧縮品を例５で製造したＡＰＳバルク粉末および銅一連
合ＡＰＳの双方から製造した。銅−結合ＡＰＳは１．２
〜１．４　：　１の銅対ＡＰＳモル比七比相使用製造し
た。圧紬方９法は指示した場合を除き１％バルミチン酸
ナトリウム（ＮａＰン又は５％ステアリン酸マグネシウ
ム（Ｍｇ８　）　ｆ滑剤として使用した〇と以外は一般
的に例２記載の方法全使用した。ソマトトロピンの６０
１１９および９０１Ｊ９用量を投与する十分量のソマト
トロピン処方’ａ−２，４１１又は６．２鳳１ダイに入
れ、４４４８ニユートン（１０００ボンド）の適用負荷
で圧縮した。これらの圧縮品は市販タイプの雑種の仕上
げ豚に非紅口的に移植した。ｋｇ　／日の平均１日体重
増加（ＡＤＧ　）およびＡＤＧで除した１日摂取飼料と
して規定する飼料効率（ＦＥ）（より低いＦＥは一層丁
ぐれ７’ｊＦｇである）およびソマトトロピン金投与し
なかっ九マイナス対照豚と比較した移植豚のＦＫの改良
チは丁べて測定した。これらの結果および毎日２〜のＡ
ＰＳ浴液を注射したプラス対照群の豚に対する結果は第
１表に装約する。試験期間の第１段階は１４日で、次に
中間期の７日、次に第２段階の１４日間の試験期間であ
った。結果は第１表に茨約する。

本発明の移植製品は毎日の注射に対し有利に比較感れ、
未処理豚と比較して実質的に体重増加および飼料効率の
改良上書た。１′０チレベルのバルミチン酸ナトリウム
はソマトトロピンの放出金弱めた。１０％のパルミチン
酸ナトリウムは滑剤の有効量より高い。

例　　７ 単離し、例５におけるように精製した微生物的に発現し
たＡＰＳバルク粉末から圧縮品を製造した。

使用方法は６．４１１の直径を有する３ＤＷＪ９製品を
１７．７９０ニユートン（４０００ボンド）の適用力を
使用して製造し、６．４１１の直径を有する６０ＩｎＩ
ｉ製品金１７，７９０ニユートン（４０００ボンド）の
適用力を使用して裂遺したことｔ除いて、一般的に例２
の方法全使用した。これらの製品は研究の第１日に頚の
背部の脂肪に外科的に移植した。

６．２關直径を有しソマトトロピンをそれぞれ６０〜お
よび６０ダ有する製品の第２セツ）？４４４８ニュート
ン（１０００ボンド）で製造した。Ｃれらの製品は移植
ガンにより頚の背部の脂肪に移植した。３．２１１製品
のこの第２セツトは研究の１５日に移植した。使用豚は
市販タイプの雑種の仕上げ豚で、１０頭の豚に６０〜製
品を、１０頭の豚に６０即製品金投与した。そして１０
頭の豚は処置豚と同様のにせの外科処１１−施した対照
豚であった。ＡＤＧ％ＦＥおよびＦＥの改良チ全６群の
豚に対し測定し、第１ｎ表に示す。

第■表 ＡＤＧ　　ＣＩｃ９）　　　　　　　　　　−８７−９
４１，０２Ｆｇ　（飼料／体重増加）　　　　　３，８
４　　２，７８　　２．５３２週 ＡＤＧ　　（ｋｇ）　　　　　　　　　　−８２，７７
，６７Ｆｇ　（飼料７体１１１１１加）　　　　　４．
２７　　４．６２　　４．５８１〜２週 ＡＤ（）　　（匈）　　　　　　　　　　、８５　　　
．８５　　　．８４ＦＥ　（ＵＮ／体重増加）　　　　
　３，９４　　３，４９　　３．３０ＦＥ改良チ　　　
　　　　　　　　−−１１，４チ　１６．２ｑＩｂ３週 ＡＤＧ　　Ｃｋｉ）　　　　　　　　　　、８４　　１
，１５　　１．００Ｆｇ　（飼料７体１１Ｌ増加）　　
　　　４，４１　　２，９７　　３．１７４週 ＡＤＧ　　（匈）　　　　　　　　　　、９５　　　．
７１　　　．６２ＦＥ（ＩＩＲ／体ｌ増加）　　　　　
３．９５　　６．７０　　６．３１３〜４週 ＡＤ（）　　（匈）　　　　　　　　　　、８９　　　
．９３　　　．８１ＦＥ　（飼料７体ｌ増加）　　　　
　４．０１　　３．７５　　４．２９ＦＫ改良チ　　　
　　　　　　　−−６，５Ｔｏ　　　−−１〜４週 ＡＤＧ　　（籍）　　　　　　　　　　、８７　　　．
８９　　　．８１Ｆ’Ｅ　（飼料７体ｌ増加）　　　　
　３．９１　　３．６［１３，６６Ｆ’ｇ改良−−一７
．９チ　　６．４　＊これらのデータはＯれらの圧縮製
品が約１週の有効徐放期間を有することを実証する。各
移植サイクルの第２週中、処置豚はソマトトロピンの投
与全中止した場合通例見られる飼料効率の予期した減少
金示した〇これらの飼料効率の減少期間でちえ、双方の
処置療法は４週の研究にわたって７．９チおよび６．４
チの飼料効率の増加金示した。

例　　８ 圧縮ソマトトロピン製品を例１におけるように製造した
ＭＢＳから製造した。圧縮方法は打錠ダイが６．２１の
直径を有し、適用負荷は８８９５ニユートン（２０００
ボンド）であること金除いて、例２の通９であり几。５
０Ｉｎ９製品は約５　ｔａｘの長さであった。９頭の乳
分泌ホルスタイン牝牛の１群は肩甲骨後方に各５製品全
２回全体で５００Ｉｎ９の皮下移植を受け、第２群の９
頭は全体で７５０叩に対し６回の同様の移植上受けた。

２８日の試験期間にわ友ってンマトトロぎン全投与しな
かった１０頭の対照牝牛の１１＃に対するこれらの処置
牝牛の実際の乳生産および６．５％補正脂肪％（ＦＣ乳
）の生産の増加および対照牝牛と比較した処置牝牛の６
．５チ補正脂肪乳の増加チは第１ＶＦＥに要約する。

第　　■　　表 実際の乳の増加　ＦＣ乳の増加 １−１４日 ５００ダ　　　４．７　　　　　５，２　　　　　１９
．６１７５０ダ　　　６．４　　　　　６，８　　　　
　２５．７１５−２８日 ５００〜　　０．８　　　　　２．０　　　　　　８．
２チア５０〜　　１．１　　　　　１．０　　　　　　
４．１例　　９ 圧縮ンマトトロぎン製品を例１におけるようにＭＢＳか
ら製造し、これに１％ステアリン酸マグネシウムを潤滑
剤として重加した。圧縮方法は打錠ダイが４．０關の直
径を有し、適用負荷が８８９５ニユートン（２０００／
ンドンであることを除いて、例２の通りであった。５０
ｒＩ９製品は約６１ｍの長石でろつ几。１群１０個の製
品を０８および２１日に肩甲骨後部部分に８頭の乳分泌
ホルスタイン牝牛の群に移植した。１０頭の対照牝牛に
はソマトトロピンを投与しなかつ友。１〜２１日間に、
対照に対し６．５チ補正脂肪乳の増加は８．５％で、２
２〜４２日間では１４．３％であった。この例の結果は
乳分泌サイクルの終期に近ついた時に研究の多数の牝牛
の乳生産が急激に減少することにより反対に影Ｖを受け
た。

例１０ 微生物的に発現しｆｃＭＢＳＱ製造し、次のこと金除い
て例１記載のように本質的にｎ製した。ＭＢＳの尿素お
よびトリス濃浴液の−はＮａＯＨ’ｉ添加して約１０の
−に調整した。この溶液は１０容のＷＦＩ−数本に対し
ダイア擁過し、付加的ＮａＯＨｆ約１０にｐＨ１−保持
する友めに周期的に添加した。

ダイア諸過後、ＭＢＳ浴液は凍結乾燥し、乾燥粉末ｔｌ
−得几０この生成物は「溶液凍結軟鉄ＭＢｓＪとして引
用する。

例１１ 微生物的に発現しｆＣＭＢＳ會製造し、−１０のダイア
槽過ＭＢＳ　溶液−ｉ　ＨＣＩで中和し、ＭＢＳｉ沈澱
δゼること全除いて、例１０記載のように本質的にｆｌ
ｌ製した。沈澱ＭＢＳは凍結乾燥して乾燥粉末全製造し
た０この生成物はｒＨｃｌ沈澱ＭＢＳ　Ｊとして引用す
る。

例１２ 微生物的に発現したＭＢＳｉ製造し・次のことを除いて
本質的に例１記載のように精製した。ＭＢＳの尿素およ
びＴＲＩ　Ｓ濃溶液の−はＨ３Ｐ０．を箔加して約４の
−に調整した。この溶液は１０容のＷＦＩ−吸水に対し
ダイア濾過した。このダイア濾過溶液はＫＯＨにより中
和しＭＢＳ　’ｉ沈澱ちゼ、これは凍結乾燥して乾燥粉
末全製造した。この生成物はｒ　ＫＯＨ沈澱ＭＢＳ　Ｊ
として引用する。

例１６ 圧縮ソマトトロピン製品を例１０におけるように裂遺し
た溶液凍結乾燥ＭＢＳおよび例１１におけるように製造
したＨＣ１沈澱ＭＢＳから製造した。圧ｍ方−ｔｂは、
１％ステアリン酸マグネシウムを滑剤としてふ加し、ダ
イの直径は４ＭＭで、適用負荷は８８９５ニユートン（
２０００ボンド）であることを除いて、例２の通りでめ
った。５０〜製品は約６目の長石であった。７頭のホル
スタイン牝牛の１群には浴液凍結乾燥ＭＢＳの１０個の
５０ｍ９製品（全体で５００ダの用Ｘ）ｋ移植し、７頭
のホルスタイン牝牛の別の群にはＨＣＩ沈澱ＭＢＳの１
０イ向の５０ｒ１１ｇ製品全移植した。０日および２１
日に肩甲骨後部部分の皮下に移植した。７頭の対照牝牛
の１群にはにせの移植金した。ソマトトロピンを投与し
なかった対照牝牛と比較して、処置牝牛の実際の乳生産
および３．５　％補正脂肪乳の生産は第Ｖ表に示す。

第　　ｖ　　表 実際の乳　３．５　Ｆ　Ｃ乳 の増加　　の増加　　　　３．５　Ｆ　Ｃ乳１〜６週 浴液凍結乾燥　　　５．３　　　　４，９　　　　２０
．６−％ＨＣＩ沈澱　　　２．６　　　２，８　　　１
１．８４〜６週 溶液凍結乾燥　　　５．９　　　　５．９　　　　２７
．ｔ　　％ＨＣＩ　沈＃　　　　２．８　　　３．５　
　　１６．１７週中の乳生産は対照牝牛に対し溶液凍結
乾燥ＭＢＳ処置牝牛では僅かな数字の増加全示したが、
ＨＣＩ沈澱ＭＢＳについては全く増加が認められなかつ
几Ｏ 例１４ ８頭のホルスタイン牝牛には浴液凍結乾燥ＭＢＳを投与
し、８頭のホルスタイン牝牛にはＨＣＩ沈澱ＭＢＳ　ｉ
投与し、８頭のホルスタイン牝牛には例１２におけるよ
うに製造したＫＯＨ沈＃ＭＢＥｌ投与し、そして８頭の
ホルスタイン牝牛にはにせの移植を与えたことｔ除いて
、例１６と同様の研究を行なつ几。４２日の研究にわた
って、浴液凍結乾燥ＭＢＳ　ｔ−投与した牝牛の乳生産
は４．５確／日だけ対照牝牛より多く、ＭＣＩ沈澱ＭＢ
Ｓ７投与した牝牛は４．６　ｋｇ　／日だけ対照牝牛よ
り多く、そしてＫＯＨ沈澱ＭＢＳ１ｆｔ投与した牝牛は
４．０　匈／　日だけ対照牝牛より多かつ九。

例１５ 圧縮品を例１３におけるように浴液凍結乾燥ＭＢＳから
製造した。８頭のホルスタインの１群には１４日毎に６
個の５０〜製品（６００〜用量）全肩甲骨後部の皮下に
移植し、８頭の別の群には２１日毎に１０個の５０１Ｒ
９製品（５００■用量ンを投与した。４２日の細穴期間
にわたって、１４日毎に６００！ＩＩｇを投与しｆｃ群
はこれらの同じ牝牛の処置前の乳生産より４．５にｇ／
日の乳生産の増加全示した。同様に４２日の研究期間に
わたって、２１日毎に５００７９’に投与した群はこれ
らの牝牛の処置前の乳化度よ５５．４１Ｇｇ／日の乳化
度の増加金示した。

例１６ 圧縮ソマトトロピン製品金例１０記載のように製造した
２５ＩＲ９溶液凍結乾燥ＭＢＳから製造した。

圧縮方法は錠剤機のダイが２關の直径金有し、適用負荷
が１１１２ニユートン（２５０ボンド）で、滑剤として
１チステアリン酸マグネシウムを添加したことを除いて
、例２と同様であった。９頭のホルスタイン牝牛の５群
に用量および間隔を変えて肩甲骨後部部分に皮下移植ｔ
それぞれ行ない、９頭の対照牝牛の１群には１４日毎に
に七の移植を行なった。８４日の研究にわ尺って、１４
日毎に１００〜を投与し穴牝牛の乳化度は５．６　ＩＣ
９／日だけ対照牝牛より多く、１４日毎に２００！に投
与した牝牛の生産は６．４Ｃ９７日だけ対照牝牛より多
く、１４日毎に４０　ｏＩ９ｒ投与した牝牛の生産は７
．７１Ｇ９／日だけ対照牝牛より多く、そして２１日毎
に６００１１５１投与した牝牛の生産は７．９匈／日だ
け対照牝牛より多かつ友。

例１７ ２群の圧縮製品を例１０におけるように製造しｆｃ溶液
凍結乾燥ＭＢＳから１チステアリン酸マグネシウムを滑
剤として添加して製造した。圧縮方法は次のことを除い
て例２と同様であった。１セツトは２５〜！！！！品で
、１１１２ニユートン（２５０ボンド）の適用負荷によ
り圧縮した２ｊＥＩ直径のものであった。第２セツトは
５０■製品で、４４４８ニユートン（１０００／ンド）
の適用負荷により圧縮した４ｔｍ直径のものであった。

１０頭のホルスタイン牝牛の１群には１４日毎に１２個
の２５１１９製品（３００ＩＲ９）全投与した〇別の群
の１０頭のホルスタイン牝牛には１４日毎に６個の５０
〜製品（６００〜）を投与した。第６群の１０頭の対照
牝牛には１４日毎ににせのｓｉ’ｔ−行なった。

移植は肩甲骨後部部分に皮下に行なった。４２日の研究
にわたって、２５■製品を投与した牝牛の乳化度は４．
２　＃　／日だけ対照牝牛より多く、５０■製品を投与
した牝牛の乳化度は４．６ｔＣ９７日だけ対照牝牛より
多かった。第１の移植サイクルか未処置条件と処置条件
間の移行期間と考えるならば、研究の１５〜４２日間に
、２５■袈品および５゜Ｉｎ９製品全それぞれ投与した
牝牛では乳化度は対照牝牛より５．０および５．ｌＧ９
／日増加した。

例１８ 微生物的に発現しｆｃａｌａ　−ｖａｌ　　ＢＡＴ　ｋ
Ｚ’ｊｌ質的に１９８６年９月３日公宍のヨーロッパ特
許出願第１９３，５１５号公報（引用の友め加入）の例
３ａに記載の組換えＤＮＡの発現により製造した。

ａｌａ　−ｖａｌ　　Ｂ８Ｔ屈折性９１）＊’ｊｃｌｌ
Ｌｆｌｌ＆し、ｆｆｉ！シ、ネイチャーし、そして例１
ｏおよび１に■己載のように精製し、溶液凍結乾燥ａｌ
ａ　−ｖａｌ　　ＢＳＴを得た。

例１９ 圧縮裂品七例１０のように製造した溜液凍結乾燥ＭＢＳ
および例１８のように製造した浴液凍結乾燥ａｌａ　−
ｖａｌ　　ＢＢＴから製造した。１チステアリン酸マグ
ネシウムを含む２１製品を例１６記載のように製造した
０９頭のホルスタイン牝牛の４群に下記の用量および間
隔で肩甲骨後部部分に溶液凍結乾燥ＭＢＳ　金それぞれ
皮下移植を行なった。９頭のホルスタイン牝牛の１群は
１４日毎に２５０■移植用量で肩甲骨後部部分に溶液凍
結乾燥ａｌａ−ｖａｌＢ８Ｔｋ皮下移植した。９頭の牝
牛の１群は乳房と外陰部中間の後肢間に皮下移植した。

９頭の対照牝牛の１群には１４日の間隔で肩甲骨後部部
分ににせの移４１１に行なった。４２日後、処置牝牛は
対照牝牛より乳化度に次の増加を示した：１４日毎の１
２Ｆｌ１ＭＢＳは３．ＩＩｃｇ／日の増加、１４日毎の
２５０〜ＭＢＳは４．０に９／日の増加、１４日毎の２
５０ｈｙａ１ａ　−ｖａＩＢｓＴハロ、６ｊｃ９／日の
増加、１４日毎に乳房上方に移植した２　５０　ｌｎ９
ＭＢＢは４．４　ＩＣｇ／日、１４日毎の３７５１１１
９ｕｓｓｉｚ５．０１Ｃ９／日の増加、そして２１日毎
の５００Ｉｎ９ＭＢＳは５．８　＃　／日の増加。第１
の移植サイクルか未処置条件と処置条件間の移行期間と
考えるならば、第１処置期間金除い友装置牝牛の対照牝
牛に対する乳化度の増加は次の通りであっ７′ｃ：　１
４日毎の１２５４ＭＢ５は５．７に４７日の増加、１４
日毎の２５０ＩＲ９ＭＢＳｆ工４．７　ＩＣ９／日の増
加、１４日毎の２５　［］　ｍｙ　ａｌａ　−ｖａｌ　
ＢＳＴは７．４　ｋｇ　／日の増加、１４日毎に乳房上
方に移植した２５［１１１９ＭＢ５は５．１　ｋｇ／日
の増加、１４日毎の６７５■ＭＢＳは５．５に９／日の
増加、セして２１日毎の５００■ＭＢＳは６．４に９　
／日の増加。

例２０ 出Ｍｌｄ製品’（Ｉ−ＡＰＳバルク粉末および例５にお
けるように製造した銅一連合ＡＰＳから製造した。銅−
結合ＡＰＳは約２＝１０銅対ＡＰＳモル比七使用して製
造した。使用圧縮方法は５％ステアリン故マグネシウム
を潤滑剤として使用したことを除いて一般に例２記載の
方法であう九。６０１９および９０〜用ｉｔ供する十分
量のソマトトロピン処方を２．４■又は３．２　Ｕｌの
ダイに入れ、４４４８ニユートン（１０００ボンド）の
適用負荷で圧縮した。

Ｃれらの製品は１４日および２１日の間隔で１０頭の市
販クイズの雑種豚の群に対し頚の背部の脂肪に移植した
。４２日間研究′に継続し、マイナス対照に対しＡＤＧ
、Ｆ’ｇおよび飼料効率の改良％ｔｌ−４２日間にわ友
って測定した。結果は第■表に示し、ソマトトロピン金
投与しなかったマイナス対照および毎日２ｒＲ９ＡＰＳ
浴液を注射したプラス対照と比較し穴。データは約１週
の徐放有効性を示し、放出期間の経過後も飼料効率の予
期した減少があった。完全な６週の研究にわ友って丁べ
ての移植療法はマイナス対照以上に飼料効率の改良を示
し、毎日注射のプラス対照に各々等しい飼料効率全大部
分が示した〇 一対照　　十対照　　間 （無処置）（２〜／日］　直 　ａ ＡＤＧ　（崎／日）　　　　　　　　　　　　　　、９
９　　　　　１．３３ＦＥ　　（飼料／体重増加）　　
　　３．４０　　　２−７３２週 ＡＤＧ　　（４７日）　　　　　　　　　　　　　　　
　、９８　　　　　　．９９ＦＥ　　（飼料／体重増加
）　　　　３．８４　　　３．７２３週 ＡＤＧ　　（腑／日）　　　　　　　　　　　　　　　
　、９９　　　　　１．１３ＦＥ　　（飼料／体重増加
）　　　　３，８３　　　３．１６４週 ＡＤＧ　　（ｋｇ／日ン　　　　　　　　　　　　　　
　、８４　　　　　１．０１ＦＢ　　（飼料７体１増加
ン　　　４．６２　　　３．７４５週 ＡＤＧ　　（に９／日）　　　　、　　　　　　　　　
　　、７９　　　　　１．０３ＦＥ　　（飼料７体１増
加）　　　　４．３４　　　３．７８６週 ＡＤＧ　　Ｃｋｇ７日）　　　　　　　　　　　　　　
１．００　　　　　１．１９Ｆｇ　（飼料／体重増加）
　　　　３．８８　　　３．．４３１〜６週 ＡＤＧ　　（＃／日）　　　　　　　　　　　　　　　
、９３　　　　　１．１１Ｆｇ　　　　　　３．９８　
３．３４ ＦＲ改良チ　　　　　　　　　　−−−−■表 ＡＰＳ　　　Ｃｕ　ＡＰＳ ：９０ダ６０Ｑ　９０〜６０〜９０〜６０ダ隔：　６週
　２週　２週　２Ｍ　　３週　２週！：　３０３０３ｆ
ｌ　２ｆｌ　３１１５１１Ｍ１．０３１．０５１．１７
１．１４１．１２１．１６２．９９２．８１２．６９２
．７１２．２１２．３４．７８．８［Ｊ　、７５．７０
　．６２．６５４．５７４．４６４．５０５．２５５．
２１４．９６．８２１．Ｑｌ　１．１６１．１９　．９
２１．２６４．００２．８４２．７６３．０５３．９０
２．５８１．２８．９５．７０．８２１．２３．７１３
．２０４．１６５．２７４．７２２．６０５．２１．９
７．９３１．０４１．０５　．６９１．１７３．９４３
−７０３−３９３．６４６．０Ｂ　３．１６．７８．９
９１．０６１．０３　．８７．８２５．８７３．７５３
．８３３．８４４．７５４．８４．９５．９６．１．９
９　．９１．９６３．８２３．４３３．４５３．５８３
．５４３．４５４．０％　１３．８％１３−３％　１０
．１％１１．１％　１３．３４例２１ 圧縮製品１ＡＰｓバルク粉末および滑剤として５チステ
アリン酸マグネシウムを有する銅一連合ＡＰＳ　（銅対
ＡＰＳのモル比２：１）から次の場合を除いて例２にお
けるように製造した。圧縮製品は６０ｔｔｕｉおよび６
０〜の太きδで、４４４８ニユートン（１０００ボンド
）の適用負荷で圧縮した３、２ｍｉ＋直径および８８９
５ニユートン（２０００ポンド）の適用負荷で圧縮した
４Ｍ冨直径であった。

４ｊ１１直径裂品は七の直径に再々等しい論嘔上官する
ので円筒の表面積＆Ｘ最少でおった。６０ｒｎ９．３．
２　ｆｆ１ｊｌ製品の１セツトおよび６０〜．３．２　
ｆＭ　製品の１セツトは末端に被覆を有しない２１の延
伸シリコンイムチューブに入れた。６０ダ用意は４週間
隔で市販タイプの雑種豚に、頚の背部の脂肪に移植した
。５週にわたる結果はソマトトロピン全投与しなかった
対照豚と対比して第■表に示す。

シリコンイムチューブによる移植を受は友２群の豚の結
果は放出面の太き名を操作するＯとにより性能の操作が
できることを笑証する。２個の３０ｒｎ９製品を投与し
た豚は１個の６０１ｊタ製品を投与し１こ豚より性能が
改良された。これらは開放端を有するので、３ＤＩＩ＋
９製品の移植は６０ｒｎ９ｍ品の放出面の２倍であり、
性能の改良上書た。

例２２ 銅−結合ＡＰＳ　ｉ例５のように製造したＡＰＳバルク
粉末に６０ｍ９／Ｒｔで脱イオン水に溶解して製造した
。所望のＣｕ　：　ＡＰＳモル比を形成する十分葉の１
００　ｍＭＣｕＳ０４　ｍ液を添加した。ｐＨは硫酸ｔ
ふ加して７に調整しソマトトロピン會沈澱さゼた。

沈澱は単離し、凍結乾燥した。圧締製品は指示ｃｕ　：
　ＡＰＳモル比を有するこれらの銅一連合ソマトトロピ
ンから製造した。使用圧縮方法は直径が３．２１１，５
％ステアリン酸マグネシウム金調清滑剤して添加し、適
用負荷は４４４８ニユートン（１０００＆／ド）で、６
０ｍ９および３０　ＩＱのソマトトロピンを指示のよう
に使用したことを除いて一般に例２記載の方法であつ几
。Ｃれらの製品は１４日毎に１０頭の豚の群に頚の背部
の脂肪に移植した。豚は６週の研究期間にわたって監視
し、結果はソマトトロピンを投与しなかったマイナス対
照および毎日ＡＰＳ　浴液全注射したプラス対照と対比
して第１表に示す。各処置の有効期間は変動するか、低
割合の銅を含有する処置は筒割合會含有する処置より一
層永い有効期間全有し穴。

例２３ 圧縮製品を、指示Ｃｕ対ＡＰＳモル比金得る十分量のｃ
ｕｓｏ　、と乾燥混合した例５のように製造したＡＰＳ
バルク粉末および指示銅対ＡＰＳモル比を有する沈澱銅
−結合ＡＰＳから製造した。圧縮方法は５チステアリン
酸マグネシウムを滑剤として添加し、適用負荷は指示の
ように１０００ニユートン（２２５ボンド）又は２２２
４ニユートン（５００ボンド）であることを除いて一般
に例２記載の方゛法であった。製品は１週又は２週毎に
、指示のように１０頭の市販タイプの雑塊豚の群に頚の
背部の脂肪に移植した。研究結果は第■衣に示す。

第　　　１ １週 ＡＤＧ（ｋｇ／日）　　　　　　　　　　　、９！＋　
　　１．２４　　　１．００ＦＫ　　（飼料／体重増加
）　　　　　３，０５　　２．３１　　　２．７１２週 ＡＤＧ（ｋｇ／日ン　　　　　　　　　　−８９１，１
１，６６Ｆｌ　　（飼料／体重増加）　　　　　４．１
９　　２．７６　　　３．２８６週 ＡＤＧ（４７日）　　　　　　　　　　　、９３　　１
．１３　　　　．９７ＦＥ（Ｉｎ科／体ｌ増加）　　　
　　　３．９９　　２．９６　　　３．３２４週 ＡＤＧ（４７日）　　　　　　　　　　１．００　　１
．２１　　　　１．０９ＰＥ　（飼料／体重増加）　　
　　　３，３１　　２．８！１　　　３．０８５週 ＡＤＧ（稽７日）　　　　　　　　　　１．０２　　１
．１８　　　１．１２ＦＥ（＠科／体１増加）　　　　
　３．５４　　３，１１　　　３．０８６週 ＡＤＧ（４７日）　　　　　　　　　　　、６９　　　
．９８　　　　．７５Ｆｇ　　（飼料／体重増加）　　
　　　５．２９　　４．８９　　　４．４７１〜６週 ＡＩ）Ｇ　（稽／日）　　　　　　　　　　、９１　　
１．１４　　　　．９７ＦＥ　（＠科／体亘増加）　　
　　　３．６３　　２．９３　　　３．２３７Ｅ改良チ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１１．０
％１．２４　　　　　１．１３　　　　　１．１９　　
　　　１．１９２．４２　　　　２．４４　　　　２．
３４　　　　２．３４１．０５　　　　　．９１　　　
　　　．９５　　　　　．８４３．１７　　　　　３．
６０　　　　３．１７　　　　３．６２１、Ｑ９　　　
　　１．１４　　　　　１．２０　　　　１．０４３．
１９　　　　３．０６　　　　２．７０　　　　３．３
６１．１１　　　　　１．０８　　　　１．０２　　　
　　．９４３．４０　　　　　３．２７　　　　　３．
６２　　　　３．８３１．２１　　　　　１．０２　　
　　１．０８　　　　１．３０３．０８　　　　３．３
７　　　　３．１２　　　　２．６８１．０１　　　　
　．７３　　　　１．０１　　　　　．６３４．１８　
　　　６．００　　　　４．４３　　　　７．０６１．
１２　　　　１．００　　　　１．０８　　　　　．９
９３．１５　　　　３．３５　　　　３．０７　　　　
３．３２１６．２チ　　　　７．７チ　　　１５．４％
　　　　８．５　Ｌ４＊処置１−マイナス対照、ソマト
トロピン投与＜ず 処置２−プラス対照、２ダ／日のＡＰＳ１液投与処置６
−１週に２１〜ＡＰＳ投与、銅なし、２．４鵡直径、１
０００ニユートン（２２５ ボンド） 処置４−１週に２１ηＡＰＳ投与、乾燥混合物、ＣＩｌ
　：　ＡＰＳは２：１．２．４　ａｆ１厘径、１０００
ニユートン（２２５ボンド） 処置５−２週に４２〜ＡＰＥｌｔ投与、乾燥混合物、ｃ
ｕ　：　ＡＰＳは４：１．６．２酎直径、２２２４ニユ
ートン（５００ホ゛ンド）処ｔ６−２週に６　ｏ　タＡ
ＰＳ投与、沈澱、ｃｕ　：　ＡＰＳは１：１．３．２１
１直径、２２２４ニユートン（５００ボンド） 処置７−２週に４２＃ＡＰＳ投与、沈澱、Ｃｕ：ＡＰＳ
は１：１．３１ｍ直径、２２２４ニユートン（５００ボ
ンド） 例２４ 圧縮裂品金例５のように製造した１：１０Ｃｕ：ＡＰＳ
モル比を有する沈澱鋼−結合ＡＰＳおよび４：１のｃｕ
　：　ＡＰＳモル比金有するＣｕ５Ｏ，およびＡＰＳバ
ルク粉末の乾燥混合物から製造した。使用圧縮方法は、
圧縮製品が１４■および２１〜のソマトトロピンを含有
し、直径２．４ｎ、５チステアリン酸マグネシウム渭剤
を含有し、適用負荷１０００ニユートン（２２５ボンド
）で圧縮したことｔ除いて、一般に例２の方法であった
。移植は１週に１０頭の市販タイプ雑種豚の群に頚の背
部の脂肪に行なつ九。結果はソマトトロピンを投与しな
いマイナス対照および溶液として２〜／日のＡＰＳ投与
を行なつ九プラス対照と対比して第Ｘｉに示す。

例２５ 圧縮製品’ｉ　ＡＰＳバルク粉末およびＣｕ５Ｏ４の乾
燥配合＠　（Ｃｕ　：　ＡＰＳの２：１モル比）および
１：１のｃｕ　：　ＡＰＳモル比金有するＡＰＳおよび
ｃｕｓｏ。

浴液の凍結乾燥により製造した銅−結合ＡＰＳから製造
した。圧動方法は直径が２．４ｎ、５チステアリン酸マ
グネシウム滑剤として添加し、適用負荷は１０００ニユ
ートン（２２５ボンド）、そして１用量につき２１〜の
ソマトトロピンを便用り、７ｔことを除いて、一般に例
２の方法でｂつ友。移植は１週毎に４週間１０頭の市販
タイプ雑種豚の群に頚の背部の脂肪に行なった。結果は
ソマトトロピンを投与しなかったマイナス対照豚の１群
および２〜／日のＡＰＳ浴液を投与したプラス対照豚の
１群と対比して第刈表に示す。

例２６ 圧縮製品を指示モル比および用量のＣｕ８０４およびＡ
ＰＳバルク粉末全使用して製造した。圧縮方法は５％ス
テアリン酸マグネシウムを滑剤として龜加し、２．４ｔ
ｒｍダイを使用し適用力は１０００ニユートン（２２５
ボンド）でおる０とを除いて、一般に例２の方法であっ
た。Ｃれらの圧Ｍ製品は１週毎に６週間、１０頭の市販
タイプの雑種豚の群に頚の背部の耳の直後に移植した。

研究結果はソマトトロピン全投与しないマイナス対照群
および溶液として２Ｉｎ９／日のＡＰＳ’を投与したプ
ラス対照群と対比して第■表に示す。

例２７ 圧縮製品を２：１のＣｕ　：　ＡＪ’Ｓモル比でＣｕ８
０゜およびＡＰＳバルク粉末の乾燥配合物から製造した
。

圧縮方法は指示のように５チステアリン酸マグネシウム
又は１％ステアリン酸マグネシウムを滑剤として添加し
、適用負荷は１０００ニユートン（２２５ボンド）で、
直径は２．４Ｉ１ｍであるＯとを除いて、一般に例２の
方法であった。１週につき２１■の移植を６週間１０頭
の市販タイプの雑株豚に耳の直後の貫に行なった。結果
はンマトトロビ／を投与しない豚のマイナヌ対照群およ
び溶液として１日にりき２〃夕のＡＰＳ　２投与した豚
のプラス対照群と対比して第ｘｍ衣に示す。６週の研究
期間にわたって１チのステアリン醪マグネシウムおよび
５チステアリン酸マグネシウム処理は同様の結果を得ｔ
０

【図面の簡単な説明】

第１図は例２における処置および対照牝牛の乳生産を図
示する。 第２図は例２における処置および対照牝牛の血清ンマト
トロぎン濃度全図示する。 第３図は例６におけるＭＢＳ処置の乳非分泌牝牛の血清
ソマトトロピン濃度全図示する。

Claims (49)

【特許請求の範囲】
1. （１）動物へのソマトトロピンの非経口的投与に適応し
   た成形品であつて、本質的に結合剤を含まず、本質的に
   マトリックスを含まず、少なくとも１つの未被覆放出面
   を有する固体ソマトトロピンの有効用量を含むことを特
   徴とする、上記成形品。
2. （２）有効量の滑剤をさらに含む、特許請求の範囲第１
   項記載の成形品。
3. （３）ソマトトロピンは微生物的に発現したソマトトロ
   ピンである、特許請求の範囲第１項記載の成形品。
4. （４）ソマトトロピンは牛ソマトトロピン又は豚ソマト
   トロピンである、特許請求の範囲第１項記載の成形品。
5. （５）ソマトトロピンは微生物的に発現した牛ソマトト
   ロピンである、特許請求の範囲第４項記載の成形品。
6. （６）微生物的に発現した牛ソマトトロピンはＭＢＳで
   ある、特許請求の範囲第５項記載の成形品。
7. （７）微生物的に発現した牛ソマトトロピンはａｌａ−
   ｖａｌＢＳＴである、特許請求の範囲第５項記載の成形
   品。
8. （８）ソマトトロピンは微生物的に発現した豚ソマトト
   ロピンである、特許請求の範囲第４項記載の成形品。
9. （９）微生物的に発現した豚ソマトトロピンはＡＰＳで
   ある、特許請求の範囲第８項記載の成形品。
10. （１０）微生物的に発現した豚ソマトトロピンは銅−結
    合豚ソマトトロピン又は銅塩と豚ソマトトロピンとの乾
    燥配合物である、特許請求の範囲第８項記載の成形品。
11. （１１）約０．１〜約３％の銅含量を有する、特許請求
    の範囲第１０項記載の成形品。
12. （１２）動物へのソマトトロピンの非経口的投与に適応
    した成形品であつて、 ａ）微生物的に発現した牛および豚ソマトトロピンから
    成る群から選択した固体ソマトトロピンの有効用量、 ｂ）任意には、有効量の滑剤、および ｃ）本質的に結合剤を含まず、本質的にマトリックスを
    含まず、そして少なくとも１つの未被覆放出面を有する
    ことを特徴とする、上記成形品。
13. （１３）滑剤はステアレートおよびパルミテートから成
    る群から選択する、特許請求の範囲第１２項記載の成形
    品。
14. （１４）微生物的に発現したソマトトロピンは牛ソマト
    トロピンである、特許請求の範囲第１２項記載の成形品
    。
15. （１５）微生物的に発現した牛ソマトトロピンはＭＢＳ
    である、特許請求の範囲第１４項記載の成形品。
16. （１６）微生物的に発現した牛ソマトトロピンはａｌａ
    −ｖａｌＢＳＴである、特許請求の範囲第１４項記載の
    成形品。
17. （１７）微生物的に発現したソマトトロピンは豚ソマト
    トロピンである、特許請求の範囲第１２項記載の成形品
    。
18. （１８）微生物的に発現した豚ソマトトロピンはＡＰＳ
    である、特許請求の範囲第１７項記載の成形品。
19. （１９）微生物的に発現した豚ソマトトロピンは銅−結
    合豚ソマトトロピン又は銅塩および豚ソマトトロピンの
    乾燥配合物である、特許請求の範囲第１７項記載の成形
    品。
20. （２０）動物へのソマトトロピンの非経口的投与に適応
    した成形品であつて、 ａ）有効用量の固体ソマトトロピン、 ｂ）任意には、有効量の滑剤、および ｃ）任意には、実質的に被覆表面からソマトトロピンの
    放出を阻害する成形品の１つ又はそれより多い表面被覆
    、但し少なくとも１つの未被覆放出面を有する、 から本質的に成ることを特徴とする、上記成形品。
21. （２１）ソマトトロピンは微生物的に発現したソマトト
    ロピンである、特許請求の範囲第２０項記載の成形品。
22. （２２）ソマトトロピンは牛ソマトトロピン又は豚ソマ
    トトロピンである、特許請求の範囲第２０項記載の成形
    品。
23. （２３）ソマトトロピンは微生物的に発現した牛ソマト
    トロピンである、特許請求の範囲第２０項記載の成形品
    。
24. （２４）微生物的に発現した牛ソマトトロピンはＭＢＳ
    である、特許請求の範囲第２３項記載の成形品。
25. （２５）微生物的に発現した牛ソマトトロピンはａｌａ
    −ｖａｌＢＳＴである、特許請求の範囲第２３項記載の
    成形品。
26. （２６）ソマトトロピンは微生物的に発現した豚ソマト
    トロピンである、特許請求の範囲第２２項記載の成形品
    。
27. （２７）微生物的に発現した豚ソマトトロピンはＡＰＳ
    である、特許請求の範囲第２６項記載の成形品。
28. （２８）微生物的に発現した豚ソマトトロピンは銅−結
    合豚ソマトトロピン又は銅塩および豚ソマトトロピンの
    乾燥配合物である、特許請求の範囲第２６項記載の成形
    品。
29. （２９）約０．１〜約３％の銅含量を有する、特許請求
    の範囲第２８項記載の成形品。
30. （３０）動物へのソマトトロピンの徐放投与方法におい
    て、本質的に結合剤を含まず、本質的にマトリックスを
    含まず、少なくとも１つの未被覆放出面を有する固体ソ
    マトトロピンの有効用量を含む成形品を非経口移植する
    ことを特徴とする、上記徐放投与方法。
31. （３１）ソマトトロピンは微生物的に発現したソマトト
    ロピンである、特許請求の範囲第３０項記載の方法。
32. （３２）微生物的に発現したソマトトロピンは牛ソマト
    トロピンである、特許請求の範囲第３１項記載の方法。
33. （３３）牛ソマトトロピンはＭＢＳである、特許請求の
    範囲第３２項記載の方法。
34. （３４）微生物的に発現した牛ソマトトロピンはａｌａ
    −ｖａｌＢＳＴである、特許請求の範囲第３２項記載の
    方法。
35. （３５）微生物的に発現したソマトトロピンは豚ソマト
    トロピンである、特許請求の範囲第３１項記載の方法。
36. （３６）微生物的に発現した豚ソマトトロピンはＡＰＳ
    である、特許請求の範囲第３５項記載の方法。
37. （３７）豚ソマトトロピンは銅−結合豚ソマトトロピン
    又は銅塩および豚ソマトトロピンの乾燥配合物である、
    特許請求の範囲第３５項記載の方法。
38. （３８）成形品は約０．１〜約３％の銅含量を有する、
    特許請求の範囲第３７項記載の方法。
39. （３９）ソマトトロピンの動物への徐放投与方法におい
    て、 ａ）微生物的に発現した牛および豚ソマトトロピンから
    成る群から選択した有効用量の固体ソマトトロピン、 ｂ）任意には、有効量の滑剤、 ｃ）任意には、実質的に被覆表面からソマトトロピンの
    放出を阻害する成形品の１つ又はそれより多い表面被覆
    、および ｄ）本質的に結合剤を含まず、本質的にマトリックスを
    含まず、少なくとも１つの未被覆放出面を有する、 ことから成る成形品の非経口移植を含むことを特徴とす
    る、上記方法。
40. （４０）ソマトトロピンの動物への徐放投与方法におい
    て、 ａ）有効用量の固体ソマトトロピン、 ｂ）任意には、有効量の滑剤、および ｃ）任意には、実質的に被覆表面からソマトトロピンの
    放出を阻害する成形品の１つ又はそれより多い表面の被
    覆、但し、少なくとも１つの未被覆放出面を有する、 ことから本質的に成る成形品の非経口移植を含むことを
    特徴とする、上記方法。
41. （４１）ソマトトロピンは微生物的に発現したソマトト
    ロピンである、特許請求の範囲第４０項記載の方法。
42. （４２）微生物的に発現したソマトトロピンは牛ソマト
    トロピンである、特許請求の範囲第４１項記載の方法。
43. （４３）牛ソマトトロピンはＭＢＳである、特許請求の
    範囲第４２項記載の方法。
44. （４４）微生物的に発現した牛ソマトトロピンはａｌａ
    −ｖａｌＢＳＴである、特許請求の範囲第４２項記載の
    方法。
45. （４５）微生物的に発現したソマトトロピンは豚ソマト
    トロピンである、特許請求の範囲第４１項記載の方法。
46. （４６）微生物的に発現したソマトトロピンはＡＰＳで
    ある、特許請求の範囲第４５項記載の方法。
47. （４７）豚ソマトトロピンは銅−結合ソマトトロピン又
    は銅塩および豚ソマトトロピンの乾燥混合物である、特
    許請求の範囲第４５項記載の方法。
48. （４８）成形品は約０．１〜約３％の銅含量を有する、
    特許請求の範囲第４７項記載の方法。
49. （４９）動物へのソマトトロピンの徐放投与方法におい
    て、 ａ）微生物的に発現した牛および豚ソマトトロピンから
    成る群から選択した有効用量の固体ソマトトロピン、 ｂ）任意には、有効量の滑剤、および ｃ）任意には、被覆表面からソマトトロピンの放出を実
    質的に阻害する成形品の１つ又はそれより多い表面被覆
    、但し少なくとも１つの未被覆放出面を有する、 ことから本質的に成る成形品の非経口移植を特徴とする
    、上記方法。