CZ815687A3 - Nevodný prostředek na somatotropinové bázi - Google Patents
Nevodný prostředek na somatotropinové bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ815687A3 CZ815687A3 CS878156A CS815687A CZ815687A3 CZ 815687 A3 CZ815687 A3 CZ 815687A3 CS 878156 A CS878156 A CS 878156A CS 815687 A CS815687 A CS 815687A CZ 815687 A3 CZ815687 A3 CZ 815687A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- somatotropin
- oil
- aqueous composition
- composition according
- aqueous
- Prior art date
Links
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims description 67
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims description 67
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims abstract description 86
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims abstract description 85
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 claims abstract description 28
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 21
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 18
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 136
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 35
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 31
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 23
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 22
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 16
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 16
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 claims description 15
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 claims description 14
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 claims description 14
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 14
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 14
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 6
- -1 fatty acid salt Chemical class 0.000 claims description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 claims description 5
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims description 5
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 claims description 4
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 claims description 4
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RDIVANOKKPKCTO-UHFFFAOYSA-K aluminum;octadecanoate;hydroxide Chemical compound [OH-].[Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RDIVANOKKPKCTO-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 2
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 claims description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004532 somatropin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 claims 1
- 235000021274 meat intake Nutrition 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 61
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 57
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 abstract description 56
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 abstract 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 18
- 241000207961 Sesamum Species 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000003276 Apios tuberosa Nutrition 0.000 description 11
- 235000010744 Arachis villosulicarpa Nutrition 0.000 description 11
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 9
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 7
- PYMGGGYYAVKIJL-UHFFFAOYSA-K aluminum hexadecanoate dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O PYMGGGYYAVKIJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 6
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229940083916 aluminum distearate Drugs 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 3
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 2
- 241001133760 Acoelorraphe Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 2
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 101100181071 Escherichia coli klaA gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 102100036717 Growth hormone variant Human genes 0.000 description 1
- 101710191157 Growth hormone variant Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- KMJRBSYFFVNPPK-UHFFFAOYSA-K aluminum;dodecanoate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCC([O-])=O KMJRBSYFFVNPPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003997 corticotropin derivative Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000011082 depyrogenation Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000004459 forage Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000003668 hormone analog Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 235000020997 lean meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L magnesium;hexadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000000221 oxazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Feed For Specific Animals (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Paper (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Holo Graphy (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oblast, techniky
Vynález se týká nevodného prostředku na somatotropinové bázi pro parenterální podávání, popřípadě prodlouženě uvolňujícího biologicky účinný somatotropin do oběhového systému zvířat po parenterá1n ím podán í,
Dosavadní stav techniky
Výrazem ‘•somatotropin se zde vždy míní polypeptid, Jehož biologická účinnost a chemická struktura Jsou v podstatě podobné
ΓΖ vlastnostem somatotropinu, produkovaného v hypofy^e zvířat. Jsou tedy míněny přírodní somatotropiny, produkované somatotropními buňkami hypofýzy a somatotropimy. expresované geneticky transformovanými mikroorganismy, Jako Jsou například E. coli, Jiné bakterie nebo kvasinky- Aminokyselinové sekvence těchto alternativně produkovaných somatotropinů mohou být identické s přírodním somatotropinem, nebo mohou být analogy se změnami v sekvenci aminokyselin se zvýšenou biologickou účinností a s dalšími přednostmi.
Jakožto polypeptidy, obzvláště vhodné podle vynálezu, se uvádějí hovězí a vepřové somatotropiny, například mikrobiálně expresované a Jiné zvířecí prolaktiny, faktory uvolňující růstový hormon, placentové laktogeny a růstové faktory podobné inzulinu. Tyto polypeptidy popřípadě na N-konci obsahují methioninový zbytek, například methionin z mikrobiální translace iniciačního signálu ATG v genu polypeptidu- V některých případech však může být žádoucí, aby takové methioninové zbytky v polypeptidu znamenaly nejvýše asi 20 % <s výhodou nejvýše asi 10 f ormy 1-met h i on inu .
Tím se zmenší tendence zvířete k obraně proti cizím částicím a tedy i degradace polypHeptidu.
Ačkoliv prodloužení účinnosti některých biologicky účinných (bioaktivních) polypeptidů lze dosáhnout parenterálním podáváním Jen velmi malých dávek, Jiné biologicky aktivní polypeptidy Jsou vyžadovány v dostatečných koncentracích v seru a/nebo mají tak krát-2ký poločas v seru, že pro získání žádoucího biologického efektu po delší dobu, jako je například týden nebo déle, se musí podávat vysoká dávka (např. alespoň 100 mg). Příklady takových polypepti dů jsou právě uvedené somatotropiny (růstové hormony).
Aby se předešlo nežádoucímu rychlému uvolňování do krevního oběhu zvířete, podávaly se jisté polypeptidy v kapalných nosičích, které mohou popřípadě obsahovat hydratační retardanty (zpomalovače) (antihydratační činidla) nebo v asociaci s kovy nebo kovovými sloučeninami, která» dále snižují jejich rozpustnost v tělesných kapalinách. Výhodné by bylo, kdyby koncentrace polypeptidu v takovém nosiči byla značná, protože by se tím odstranila potřeba nepřijatelně velkého množství takového nosičeo Ve vyšších koncentracích je však většina bioaktivních peptidů velmi viskozní. Z toho plynou těžkosti při injekčním nebo jiném podávání v těchto vysokých koncentracích. Navíc, mnoho obvykle používaných antihydratačních činidel dále zvyšuje viskozitu a snižuje tak vhodnost takových sloučenin pro injekční podávání. Z tohoto a dalších důvodů lze normálně velice obtížně dosáhnout správné kombinace: 1) dostatečně rychlého uvolňování tak, aby se dosáhlo žádaného biologického účinku na živočicha, 2) dostatečně pomalého uvolňování tak, aby se dostatečně prodloužila účinnost,
3) dávky, která je vhodná pro uvolňování žádanou po prodlouženou dobu a 4) dostatečně malého objemu a dostatečně nízké viskozity pro vhodné podávání.
Jelikož je každý polypeptid jiný, např.svoji trojrozměrnou strukturou a interakcí s jinými sloučeninami, je nemožné teoreticky předpovědět nebo demonstrovat snadnost dosažení prodlouženého efektivního uvolňování vysoké dávky polypeptidu ve vhodném nosiči. Přesto musí být v mnoha případech vyvinuty prostředky s prodlouženým uvolňováním, jestliže se má biologická účinnost polypeptidu vyk užívat užitečným a ekonomickým způsobem.
-3Dlouhou dobu jsou vyhledávány způsoby získání prodlouženého uvolňování bioaktivních látek, čímž by se snížila frekvence léčení a/nebo minimalizovala poranění léčených zvířat» Prodlouženého uvolňování bylo dosaženo u mnoha látek různými způsoby· Jedním ze systémů je použití olejových roztoků, které se mohou podávat intramuskulární, podkožní nebo jinou injekcí· V některých případech, kdy jsou látky v oleji málo rozpustné, se podávají v olejových suspenzích. Například Welch v US patentu č. 2491537 popisuje uvolňování až po dobu 24 hodin penicilinu, který je suspendován v oleji (například v rostlinném oleji) ve formě gélu s pektinem, celulosovou sloučeninou nebo proteinem, jako je například želatina. Welch navrhuje také prodloužené uvolňování inzulínu a steroidních hormonů. Buckwalter v US patentu 2507193 popisuje uvolňování u králíků až po dobu 11 dnů při použití 300 000 jednotek/ml prokain-penicilinu suspendovaného v podzemnicovém oleji ve formě gelu s 5% monostearanem hlinitým (A1MS). Jacobson v US patentu 3016330 popisuje penicilín potažený A12SS, který je suspendován v sežamovém oleji. Chien v Journal of Parenteral Science and Technology 35(3). 109 (1981) diskutuje prodlouženou biodostupnost prokain-penicilinu G suspendovaného v jedlém oleji ve formě gelu s 2% A1MS. Konstatuje, že více než 2 % AlJáS se zdají mít pouze omezený přínos pro prodloužení účinných hladin penicilinu a že suspenze, které obsahují více než 2 % A1S5S, jsou pro praktické použití příliš viskozní.
Olejové suspenze se používají také pro určité terapěkické látky o nízké molekulové hmotnosti (MW) jiné než má penicilín. Například Iachman a spol. v US patentu 3676557 popisuje dlouhopůsobící prostředky s až 50 % pamoátových solí normorfinonů v olejových suspenzích ve formě gelu s AlMS. Sieger a spol. v US patentu 4016273 popisují prostředky s prodlouženým uvolňováním s až 40 % pamoátových
Z solí oxazepinů v olejích ve^formě gelu se stearanem hlinitým.
-4Byly popsány také systémy s prodlouženým uvolnováním jistých bioaktivních polypeptidů. Například Anschel v USA patentu 2964448 popisuje suspenzi relaxinu”(asi 2 %} v rostlinném oleji ve formě gelu s AUSS· Anschel ukazuje, že tato suspenze zajišťuje uvolňování srovnatelné s prostředkem v oleji bez činidla tvořícího gel (fi^ttpř.5 až 7 dnů) a popisuje delší účinek (až na 23 dnů) tím, že se na suspenzi, která obsahuje A1MS, nechá působit teplo.
Geller v US patentu 3869549 popisuje injektovatelné prostředky s prodlouženým uvolňováním, které obsahují extrémně malé dávky, např. miligramové frakce peptidu. I když jsou tam uváděny růstové hormony, specifickými příklady jsou prostředky s kortikotropinem (ve vodě rozpustné) (ACTH) účinné po dobu sedmi až osmi dnů. Gellner popisuje prostředky, které obsahují adiční soli ACTH analog a kyselinou suspendované v podzemnicovém oleji ve formě gelu s distearanem hlinitým (AIDS) nebo adsorbované na AIDS a pak suspendované v takovém oleji. V kterémkoliv z těchto příkladů jsou v Gellero vých injektovatelných prostředcích analoga obsažena v koncentracích pouhých 0,03 až 0,1 % s hmotnostními poměry peptidu k hlinité soli ne větší než 0,5.
Prostřený se zpožděným uvolňováním analog LH-RH hormonu byly popsány Nestorem a spol. v US patentu č. 4256737. Takové prostředky obsahují soli tohoto hormonu včetně vícemocných kovů (např. zinku) v rostlinném oleji ve formě gelu s hlinitými solemi mastných kyselin
LH-RH analoga se podávají v koncentracích 0,01 až 1 %/injektovatelný prostředek.
Jiní autoři popisují vodné suspenze solí kovů nebo komplexy polypeptidů s prodlouženým parenterálním uvolňováním. Např.Domini v US patentu č. 3852422 popisuje dlouhoaktivní suspenze vysráženého produktu ve vodě rozpustných gonadotropinů a hydroxidu hlinitého ne
-tibo zinečnatého. Jelikož je zinek přirozeně přítomný v pankreatickém inzulinu, bylo studováno prodloužené uvolňování inzulínu z vodných suspenzí díky interakci mezi inzulínem a různými kovy (například zinkem, niklem, kobaltem a kadmiem) (americký patentový spis číslo 2 143590, 2 174862, 2 882203, 2 920014 a 3 102077).
Podstata vynálezu
Nevodný prostředek na soraatotropinové bázi pro parenterální podávání, popřípadě prodlouženě uvolňující biologicky účinný somatotropin do oběhového systému zvířat po parenterálním podání, podle vynálezu spočívá v tom, že vztaženo na prostředek jako celek, obsahuje alespoň hmotnostně 10 % somatotropinu a jakožto kontinuální fázi biokompatibilni olej.
Takový prostředek se připravuje tak, že se dispergují jemně rozemleté částice somatotropinu v bioslučitelném oleji v poměrech, kdy olej vytváří kontinuální fázi výsledné disperze, přičemž výsledná disperze obsahuje alespoň hmotnostně 10 % somatotropinu, je podstatě bezvodá a střední průměr částic somatotropinu v prostředku se zmenší mletím prostředku na velikost do 15 mikrometrů, o
dispergování a mletí se provádí při teplotě 4 až 125 C a prostředek se izoluje filtrací, s výhodou za vakua.
Bioslučitelným olejem, který vytváří kontinuální fázi ve prostředcích podle vynálezu, je olej, který nemá žádný nepřijatelný nepříznivý vliv na polypeptid, na zvíře (v případě zvířete, Jehož produkty vstupují do potravinového řetězce) nebo na spotřebitele takových produktů- Tyto oleje jsou s výhodou málo kyselé a v podstatě nežluknou. Výrazem olej“ se zde rozumí vždy mastný olej nebo tuk, který je za tělesné teploty zvířete kapalný. Takoo vý olej taje nebo alespoň začíná tát při teplotě pod asi 40 C, o
s výhodou pod asi 35 C. Oleje, které jsou kapalné při teplotě o
asi 25 C, usnadňují injekční nebo jiné podávání prostředků podle vynálezu- V některých případech mohou být pro svoji větší bioslučí tel nos t se zvířetem nebo z jiného důvodu výhodné několikrát nenasycené (například částečně hydrogenované) oleje.
S výhodou sestává bioslučitelný olej v podstatě z triglyceridů, to je esterů glycerolu s masnými kyselinami s dlouhým řetězcem (obvykle s 8 až 24 atomy uhlíku, a výhodou a 12 až 18 atomy uhlíku), nebo ze směsí triglyceridů a těchto mastných kyselin (s výhodou v pouze minoritních podílech, např· méně než asi 10 % volné mastné kyseliny). V některých případech se místo glycerolu mohou používat jiné trihydrpxy- nebo polyhydrojtysloučeniny. Mezi zvláště výhodné oleje patří rostlinné oleje, jako je například olivový olej, olej sezamových semen, podzemnicový olej, slunečnicový olej, sojový olej, olej z bavlníkovýeh semen, kukuřičný olej, saflorový olej, palmový olej, řepkový olej a směsi těchto olejů. V mnoha případech jsou vysoce výhodné sezamový olej a podzemnicový olej. Lze používat také oleje živočišné, minerální nebo syntetické (včetně esterů glycerolu nebo propylenglykolu s mastnými kyselinami s dlouhým řetězcem) za předpokladu, že jsou dostatečně bioslučitelné.
V mnoha případech takový olej představuje převažující hmotnostní část těchto prostředků. Kontinuální fáze bioslučitelného oleje obsahuje ve většině případů jemné diskrétní částice polypeptidu, které jsou v něm stejnoměrně dispergované, např. v suspenzi. Horní mez množství polypeptidu je dána tím, kdy olej přestane existovat v kontinuální fázi, protože již neexistuje dostatečné množství oleje pro plné obalení v podstatě veškerého polypeptidu v prostředku.
Při použití vysokých množství polypeptidu v těchto prostředcích, dokonce i tehdy, kdy viskozita je podstatně zvýšena, byly zjištěny překvapiv^sneočekávané výsledky. Navíc bylo při těchto vysokých množstvích objeveno, že interakce mezi polypeptidem a olejem v mnoha případech příznivě ovlivňují prodloužení uvolňování polypeptidu z dlouhopřetrvávajících zásob (depot).
Prostředky připravené způsobem podle vynálezu tedy obsahují somatotropin (polypeptid) v žádoucích vysokých hladinách, například alespoň asi 10 %. často jsou žádoucí a zvláště účinné dokonce vyšší hladiny polypeptidu, např. alespoň asi 15 %, náplně o alespoň
-7asi 20 % nebo vyšší, napr. alespoň 30 % nebo dokonce až asi 42 % nebo vyšší, se mohou s výhodou používat v parenterálních injektova telných prostředcích obsahujících somatotropin (např. hovězí)·
Takové prostředky poskytují somatotropin s prodlouženým uvolňováním (měřeno v krevním toku dobytka nebo jiných zvířat) po období až 30 dnů nebo déle.
IZ podstatě nevodné prostředky, které obsahují tak vysoké hladiny somatotropinu jako je asi 10 %, nebyly popsány podle znalostí autora tohoto vynálezu nikdy dříve v žádné odborné literatuře· V odborné literatuře jsou olejové prostředky omezeny na prostředky s velmi nízkými náplněmi polypeptidů, tj. ne více než asi 2 % (viz US patenty 2964448, 3869549 a 4256737).
Prostředky podle vynálezu mohou vedle bioslučitelného oleje obsahovat také protihydratační činidlo. Tento pojem zde znamená k lát£u, která zabraňuje hydrataci daného prostředku podle vynálezu ne bo somatotropinu a/nebo bioslučitelného oleje. Tím se snižuje a/nebo stabilizuje rychlost uvolňování polypeptidů z prostředku po podání zvířeti. Jsou známa mnohá různá netoxická protihydratační činidla. Příkladem jsou činidla tvořící gel, která po dispergování a v některých případech po zahřátí se rozpustí v oleji. Tím se získá olej o větší viskoelasticitě (a tedy větší strukturní stabilitě) a tím se zpomaluje pronikání vodných (např. tělesných) kapalin do oleje.
Přesný mechanismus těcháo činidel není úplně jasný. Tak bylo zjištěno, že některá známá činidla tvořící gel vykazují žádoucí protihydratační účinek dokonce i tehdy, když olej obsahující toto činidlo nebyl zahřát tak, aby sa zvýšil účinek tvorby gelu a nebo tehdy, když gel, který se už jednou vytvořil, byl v podstatě odstraněn (např. střihovými silami). Pro použití podle tohoto vynálezu —8— jsou vhodná také různá protihydratační činidla, která v podstatě nemají schopnost tvořit s olejem gel. Příkladem je stearan hořečnatý
Příklady protihydratačních činidel jsou různé soli organických kyselin, například mastných kyselin s asi 8 (s výhodou alespoň) asi 10)až asi 22 (výhodně až asi 20) atomy uhlíku, např· soli hlinité, zinečnaté, hořečnaté nebo vápenaté kyseliny laurové, palmitové, stearové nebo podobných kyselin. Takové soli mohou být mono- nebo disubstituované podle mocenství kovu a podle oxidačního stupně kovu kyselinou. Zvláště užitečné jsou hlinité soli těchto mastných kyselin. Zvláště výhodnými protihydratačními činidly jsou monostearan a distearan hlinitý. Mezi další užitečná protihydratační činidla patří tristearan hlinitý, mono- a distearan vápenatý, mono- a distearan horečnatý a odpovídající palmitany, laurany a podobné sloučeniny. V mnoha případech se koncentrace těchto protihydratačních činidel, vztaženo na součet hmotnosti oleje a tohoto činidla, s výhodou í
pohybuje mezi 1 % a asi 10 %(nejtypičtěji mezi asi 2 % a asi 5 %) i když v některých případech mohou být výhodné i jiné koncentrace.
Obecně jak somatotropin tak protihydratační činidla mají tendenci zvyšovat viskozitu prostředků podle vynálezu. U mnoha prostředků to znamená problém, který se však podařilo překonat objevem autora předloženého vynálezu, podle kterého se používá relativně vysoký poměr hmotnosti přítomného polypeptidu k protihydratačnímu činidlu.
Somatotropiny jsou užitečné pro zvýšení poměru libového masa k tučnému, ke zvýšení účinnosti krmivá a produkce mléka u různých druhů savců včetně dobytka (tj. krav určených pro mléko), ovcí, koz a prasnic.
Z pozorování injekčních prostředků obsahujících somatotropin připravených způsobem podle vynálezu plyne, že v některých případech
dině prodlouženého uvolnění stanovené změřením koncentrace polypeptidu v séru zvířete později. Pro účely tohoto vynálezu hladina burs tu znamená koncentraci somatotropinu v séru 24 hodin po injekci, hladina prodlouženého uvolňování znamená pak koncentraci somatotropinu v séru 14 dnů po injekci. Tato koncentrace se používá k výpočtu poměru burstu k prodlouženému uvolňování, který je obvykle pova žován za žádoucí mezi asi 1,2 a asi 6, přesněji mezi asi 1,5 a 3.
Další užitečnou vlastností při hodnocení a formulaci prostředků připravených způsobem podle vynálezu je injektovatelnost - míra toho, jak dobře prostředek protéká hypodermickou injekční jehlou.
Jestliže jsou částice somatotropinu příliš velké, nebo jestliže je prostředek příliš viskozní, může být pro protlačení prostředku injekční jehlou potřeba neobvyklý tlak. Pro účely tohoto vynálezu se injektovatelnost stanovuje tím, že se změří čas projití jistého objemu prostředku hypodermickou jehlou ΡΪ8 gauge) o vnitřním průměru 0,838 mm a délce 4 cm při tlaku 1193 Pa, kterým se působí na prostře dek ve stříkačce s jehlou. Je žádoucí, aby injektovatelnost prostředků podle tohoto vynálezu byla alespoň 0,03 mililitru za sekundu (ml/s). Výhodná injektovatelnost je vyšší, např. alespoň asi 0,1 ml/s nebo výhodněji alespoň asi 0,3 ml/s»
-10Prostředky podle předloženého vynálezu se mohou připravovat přidáním sómatotropinu k samotnému oleji nebo k oleji s hydratačním činidlem suspendovaným nebo rozpuštěným v oleji, často je výhodné rozpustit protihydratační činidlo za vzniku oleje ve formě gelu. Jestliže se prostředky podle vynálezu připravují postupem začínajícím tvorbou gelovaného oleje, k oleji se přidá činidlo tvořící gel, jako je například hlinitá sůl mastné kyseliny, jako prášek. Mícháním se vytvoří suspenze tohoto prášku. Může být žádoucí, aby se míchaná suspenze zahřála na alespoň teplotu tání soli mastné kyseliny (např. alespoň 155 °C pro AlMS), při níž se sůl rozpustí v oleji. Jestliže se činidlo tvořící gel nebo jiné protihydratační činidlo dostatečně rozpouští, lze použít nižších teplot. Řádné a neustálé míchání pomáhá tomu, že nedochází k aglomeraci soli
c.
mastná kyseliny a že se udržuje disperze. V zahřívání a míchání by se mělo pokračovat tak dlouho, dokud se suspendovaná sůl úplně nerozpustí. často je žádoucí, aby se v míchání pokračovalo ještě po delší dobu, aby bylo zajištěno úplné rozpuštění. Olejový roztok soli maétné kyseliny se pak může ochladit např. na teplotu místnosti, při čemž se získá dosti stabilní gelová struktura. Gel by se měl uchovávat ve vakuu nebo nad sušidlem, aby se zabránilo kontaminaci vodou, která by mohla nepříznivě ovlivnit strukturu gelu.
Polypeptid se pak k oleji může přidat za jakémkoliv teploty (například za teploty místnosti), při které nedochází k nepřijatelně nepříznivým účinkům (např. k denaturaci). Například hovězí somatotro pin se může k takovému oleji přidávat při teplotách od asi 4 °C do asi 125 °C, aniž by byla nepříznivě ovlivněna biologická účinnost. Toto přidání somatotropinu se s výhodou provádí ve vakuu, čímž se zamezí kontaminaci vodou nebo bublinkami vzduchu. Přidání se s vý
-11hodou provádí tak, že se jemně rozemletý somatotropin přidává k oleji za intenzivního míchání velkým nůžkovým míchadlem. Dojde tak ke stejnoměrné disperzi částic polypeptidu« Často bývá důležité zmenšit velikost částic, To se dá provést například použitím kulového mlýna, v němž se suspenze somatotropinu smíchá s kuličkami z nerezavějící oceli, které mají průměr např» 0,3 až 0,6 cm. Tato úprava se s výhodou provádí současně s dispergováním v dolní části nádobky, v níž dochází k intenzivnímu míchání velkým nůžkovým míchadlem. Takový postup je zvláště výhodný u polypeptidů s velkým nábojem, u nichž se střední velikost částic obtížně zmenšuje na velikost ne větší než asi 15 mikrometrů, tj. 50 % částic má průměr ne větší než asi 15 y-um. Bylo zjištěno, že pro zvýšení injektovatelnosti prostředků podle vynálezu je žádoucí, aby se používaly polypeptidy o malé velikosti částic (např. částice o střední velikosti ne více než asi 10 /um v průměru, s výhodou o průměru ne větším než asi 5 mikrometrů). Použitím kulového mlýnu se částice polypeptidu mohou vhod ně zmenšit až na částice o výhodném středním průměru ne větším než asi 5 yum. Prostředek podle tohoto vynálezu se pak z kulového mlýna izoluje filtrací (s výhodou ve vakuu).
V mnoha uspořádáních podle předloženého vynálezu se polypeptid podává v takové formě, že není chemicky vázán s jinou látkou. V mnoha jiných případech se polypeptid s výhodou používá v takové formě (např. chemicky vázaný s jinou látkou), v níž je podstatně méně rozν’ pustný ve vodných (např.zvířecích tělesných) tekutinách než nenázaný polypeptid. Například polypeptid může být převážně (např. úplně) chemicky asociován s netoxickým kovem nebo v esterové, amidové či jiné formě (formách), které mají žádanou bioaktivitu a nemají nepřijatelné vedlejší účinky. Jestliže je s takovým kovem chemicky asociován, může být kov přítomen jako takový (např. v soli póly-12peptidu s kovem nebo komplexu s polypeptidem) nebo jako sůl či komplex kovu s jedním nebo s více jinými anionty.
I když se v některých prostředcích podle vynálezu s výhodou používají jednomocné kovy (například sodík nebo draslík), v mnoha jiných případech se s výhodou používají vícemocné kovy, mezi něž patří například zinek, železo, vápník, vismut, baryum, hořčík, mangan, hliník, měň, kobalt, nikl, kadmium a podobné kovy.
Jak bylo shora uvedeno, prostředky obsahující somatotropin podle předloženého vynálezu se výhodně používají při parenterálním podání, např. intraperitoneální injekcí, obvykle je více žádoucí podávání podkožní nebo vnitrosvalové. Trvání prodlouženého uvolňování je doba, během níž je polypeptid dodáván rychlostí, která je potřebná pro biologický účinek. Tato rychlost se typiky udává koncentrací somatotropinu v krevním oběhu živočicha.Je žádoucí, aby doba uvolňování byla alespoň 7 dnů. V jiných případech může být alespoň asi 15 dnů, u mnoha aplikací je více žádoucí, aby tato doba byla alespoň asi 30 dnů nebo dokonce alespoň asi 60 dnů či déle. Bylo zjištěno, že prostředky obsahující hovězí somatotropin asociovaný se zinkem, přetrvávají v séru taktujících krav po injekční dávce 2,5 ml po dobu v
alespoň asi 7 dnů. Průměrná koncentrace hovězího somatotropinu je alespoň asi 12hg/ml. Taková koncentrace je vysoce výhodná pro zvýšení produkce mléka a/nebo pro účinnost konverze krmivá na mléko u hovězího dobytka. Efektivní dávka hovězího somatotropinu pro krávy v
produkující mléko, např. pro zvýšení produkce mléka, je alespoň asi 300 mg somatotropinu asociovaného se zinkem, čímž se zvýší hladina aktivního hovězího somatotropinu v séru po dobu alespoň asi 15 dnů. Důležitým lákavým rysem tohoto vynálezu je to, že somatotropin asociovaný se zinkem je s výhodou přítomný v dostatečně vysoké koncentraci (např. alespoň asi 15 ?»). To umožňuje používat výhodně malý objem prostředku (asi kolem 10 ml i méně) a tedy snazší podávání.
-13K prostředku se ovšem mohou přidávat i jiné materiály, za předpokladu, že takové materiály neinhibují nepřijatelně nežádoucí prodloužené uvolňování polypeptidů v účinných hladinách. Může být například žádoucí přidat k prostředku připravenému způsobem podle vynálezu protizánětlivá nebo jiná aditiva a tak snížit, předcházet nebo působit proti účinkům reakce (např. nealergické) na cizí těleso. Takovými aditivy mohou být steroidní a/nebo nesteroidní protizánětlivá činidla, která jsou v prostředku obsažena s výhodou v hladinách dostatečně nízkých tak, aby nedocházelo k systémovému účinku, ale postačujících pro to, aby byla účinná při potírání zánětu.
Podle čistoty použitého polypeptidů může být žádoucí depyrogenace a/nebo sterilizace. lýrogeny (např.endotoxiny), pokud jsou přítomné, lze odstranit uvedením polypeptidů do kontaktu s iontoměničem. Většina pyrogenů se váže na pozitivně nabitá místa, např. na katex. Některé pyrogeny se mohou vázat na negativně nabitá místa.
Pro zajištění dostatečného odstranění pyrogenů je pak užitečné použít směs iontoměničů. Polypeptidový roztok se může sterilizovat. Filtrací jemným filtrem např.filtrem o velikosti pórů 0,2 yum, se odstraní nesterilní cizí tělesa, jako jsou například bakterie nebo příměsi z předcházejících postupů.
V dále uvedených příkladech jsou uváděné díly díly hmotnostní a teplota je uváděna ve °C pokud není uvedeno jinak.
Příklady slouží k bližšímu objasnění způsobu podle vynálezu a předložený vynález nijak neomezují.
-14Tf/klaA
Příklad 1
Příprava hovězího sornátotropinu asociovaného se zinkem
Hovězí somatotropin s methioninem na N-konci (MBS) byl připraven postupem, který popisuje Seeburg a spol. v Efficient Bacterial Expression of Bovine and Porcine Growth Hormone 2(1), DNA 37 až 45 (1983). Tato citace je zařazena v textu jako odkaz. Somatotropin se izoluje v použitelné formě lysí bakteriálních buněk, načež se somatotropin oddělí od zbytků bakteriálních buněk.
Podle jadnoho způsobu se MBS izoluje tak, že se bakterie působením 50% kyseliny sírové, která sníží pH fermentačního prostředí zabijí. Živný roztok se zneutralizuje působením hydroxidu sodného a odstředí. Získá se buněčná pasta, která se suspenduje v močovině, zhomogenizuje, ochladí asi na 4 °C (tato teplota se udržuje až do dále uvedené lyofilizace MBS), odstředí, třikrát promyje, rozpustí v hydrochloridu guanidinu (7M) a odstředěním se odstraní nerozpustný materiál. Roztok se zfiltruje, nechá projít kolonou se Sephadexem G 25, na níž se guanidin vymění za močovinu, opět se zfiltruje a nechá se projít kolonou iontoměniče DE52. Objem eluentu se ultrafiltrací dutými vlákny sníží asi 30x. Koncentrovaný roztok se nechá projít chromátografickou kolonou se Sephadexem G75, následuje další stupen zmenšování objemu dutými vlákny, pak se dialysou vymění močovina za roztok hydrogenuhličitanu sodného a nakonec se MBS vysráží destilovanou vodou. Sraženina se lyofilizuje. Zůstane bílá pevná látka (nepatrně rozpustná ve vodě) obsahující polypeptid (MBS) s aminokyselinovou sekvencí N^-met-phedí-pro(2)-...leu(126)....phe(190)-C0CH která byla získána expresí ve shora uvedené publikaci Seeburga a spikl.
Tento MBS se rozpustí ve 4,5M močovině, 0,09M roztoku TRIS tak, aby koncentrace byla 21,5 mg MBS na mililitr při 4 °C a pH 9,5. Roztok MBS se depyrogenuje smícháním s 0,2 g směsi kuliček anexu a ka-15texu (Biorad AG-5O1X8) s každým mililitrem sterilního roztoku MBS. Směs se míchá asi 10 minut při 4 °C« Pak se zfiltruje 1 /tun nylonovým filtrem, aby se odstranily perličky obsahující adsorbované pyro geny.
Depyrogenovaný MBS se steriluje tím, že se roztok nechá projít radiačně sterilovaným skládaným filtrem s otvory 0,2 /um. Tím se odstraní nesterilní cizí tělesa, jako jsou například bakterie nebo nečistoty z předcházejících procesů.
Přidáním 1M chloridu zinečnatého za míchání k depyrogenovanému roztoku MBS se převede MBS na zinečnatou sůl (ZnMBS). Vysrážená sůl ZnMBS obsahuje přibližně 1 % zinku. Roztok, který obsahuje částice ZnMBS se pak zředí sterilní depyrogenovanou vodou tak, aby kon centrace močoviny byla 1M.
ZnMBS se izoluje centrifugací roztoku při 10 000 G po dobu 30 minut, přičemž se teplota roztoku udržuje na 4 °C. ZnMBS se suspenduje ve sterilní depyrogenováné vodě v množství 50 mg ZnMBS/ml za použití velkého nůžkového míchadla. ZnMBS se opět izoluje centrifugací při 10 000 G po dobu 30 minut, resuspenduje ve sterilní depyrogenované vodě sterilní v množství 50 mg ZnMBS/ml opět za použití velkého nůžkového míchadla, načež se produkt lyofilizuje. Získá se bílý prachovitý prášek sterilního ZnMBS.
Příklad 1A
Alternativní příprava ZnMBS.
Depyrogenovaný a sterilovaný roztok 21 mg MBS na mililitr ve 4,5M močovině a 0,05M TRIS se při 10 °C a pH 8,8 nechá recirkulovat působením objemového čerpadla v zásobní nádržia Bo sací části čerpadla pumpy se přidává 1M chlorid zinečnatý dokud roztok není 0,01M na chlorid zinečnatý, což má za důsledek vysrážení ZnMBS. Roztok
-16se zředí vodou tak, aby obsahoval MBS v koncentraci 10 mg/ml, což vede k dalšímu srážení ZnMBS. Výsledná suspenze ZnMBS se pak recirkuluje při 25 °C diafiltrační membránou z dutých vláken s takovými póry, kterými projdou molekuly až do molekulové hmotnosti 100000. Recirkulace se nechá probíhat dokud nedosáhne koncentrace MBS 40 mg/ml. Potom se přidává tolik vody, kolik odchází membránového filtrátu a to tak dlouho, dokud se v podstatě všechen zinek, močovina a TRIS neodstraní ze suspenze. Přidávání vody se zastaví při koncentraci MBS asi 80 mg/ml. Koncentrovaná suspenze se pak lyofilizuje. Získá se suchý, bílý prášek ZnMBS s částicemi o velikosti v rozmezí od 0,5 do 11 /um.
Příklad 1B
Příprava hovězího somatotropinu asociovaného se sodíkem
Depyrogenovaný a sterilovaný roztok 21,5 mg MBS na ml ve 4,5M močovině a 0,05M TRIS se při 4 °C a pH 9,5 dialyzuje. Nejdříve se vymění močovina za roztok hydrogenuhličitanu sodného, potom za destilovanou vodu. Výměna vody se zastaví, jakmile se MBS začne srážet. Roztok se pak zfiltruje 0,2 yum filtrem. Získá se vysrážeitf MBS, který lyofilizací poskytne sodnou sůl (NaMBS). Tuto sůl lze použít v prostředcích podle vynálezu.
Příklad 2
Příprava prostředku obsahujícího somatotropin asociovaný se zinkem Do trojhrdlé baňky s kulatým dnem se dá sezamový olej (Fischer
NF Grade). K oleji se přidává protihydratační činidlo (A1MS) do koncentrace 5 % a sezamový olej. Baňka se přemístí do olejové lázně o teplotě 155 °C. Směs se míchá tak, aby se A1MS dispergoval co nwjrychleji. V míchání se pokračuje dvacet minut. Během této doby se A1MS v oleji úplně rozpustí. Banka se z lázně odstraní, udržuje
-17se pod vakuem a ochladí se na 25 °C. Ochlazením se z roztoku stane hustý gel. Hustý gel se přenese do kulového mlýna s velkým nůžkovým míchadlem a s kuličkami z nerezavějící oceli o průměrech 0,32, 0,48, a 0,64 cm. Mlýn se připojí na vakům. Šroubovým podavačem se pomalu přidává prášek ZnMBS (který se přepraví postupem podle příkladu 1) dokud prostředek neobsahuje 40 % ZnMBS (hmotnostní poměr ZnMBS k A1MS je 13,3). V míchání se pokračuje 6 hodin. Během této doby se průměr částic ZnMBS zmenší z 20 yum na 5 yum. Výsledná, v podstatě nevodná olejová emulze ZnMBS ve formě gelu se odfiltruje od nerez kuliček.
Příklad 3
Tento příklad ilustruje účinné použití prostředku připraveného způsobem podle vynálezu s prodlouženým uvolňováním polypeptidu, tj. hovězího somatotropinu, kterým se dosahuje zvýšení produkce mléka u laktujících krav chovaných na mléko.
Rozpuštěním 5 % A1MS v sezamovém oleji zahřátím na 155 °C se připraví v podstatě nevodný prostředek prakticky stejným způsobem jako v příkladu 2, Ochlazením oleje se vytvoří gel, ZnMBS se v oleji disperguje a mele tak dlouho, dokud prostředek neobsahuje 32 % ZnMBS v kontinuální fázi oleje (hmotnostní poměr ZníTBS k A1VS je 9,4).
Injekční stříkačka s jehlou (JÍ8 gauge) dlouhou 3,S cm se naplní 2,54 gramu (2,5 ml) prostředku, což je dávka, která obsahuje 805 mg
cí z 5 9 AIRS v se-auovém oleji bez oolypeptidu. Dávkou 2,4 g tohoto prostředku se naplní stejná injekční stříkačka.
-18—
Prostředky byly injekčně podány 23 kravám pěstovaným pro mléko (Holstein) v druhém nebo třetím trimestru jejich druhé (nebo následující laktace). Dobytek byl náhodně seskupen do 4 skupin po 5 nebo 6 kusech. Dvěma skupinám byly injekce podány intramuskulárně do hýž 3ové (gluteální) oblasti, jedné skupině byl -podán prostředek obsahující ZnI.iBS a další (kontrolní) skupině byl podán slepý prostředek Podobně bylo dvěma jiným skupinám podkožní injekcí (SQ) do oblasti nad lopatkou (supraskapulárnš) podán prostředek, který obsahoval ZnMBS nebo slepý prostředek.
Souhrnné výsledky (metodou nejmenších čtverců) průměrné produk ce mléka (upravené vzhledem k rozdílům v produkci mléka před podáním prostředku) jsou uvedeny v tabulce 1. Produkce mléka je vyjádřena v kg mléka za den. Jak je uvedeno v tabulce 1, jediná intramus kulární nebo podkožní injekce vhodně podaného .prostředku připravené ho způsobem podle vynálezu způsobí rychlé a prodloužené zlepšení produkce mléka při velmi vysokých hladinách statistického významu.
-1909
O c+ »3
H
N g
g
OX d
d o
o co e+
O
N
A <0 d
αχ (0
A <
N
3*
A
CD
OCD
O
O
| <5 | x—s | CD | CSI | *r | |||
| «Cs | rv | A | O | a | o | p | o |
| N | >_z | c | 3 | «5? | 3 | ||
| •3 | cx | 0J | t+ | v3 | <+ | ||
| 3 | N | řT | 3 | ω | 3 | ω | |
| g | o | 3 | o | o | |||
| Q | 5=J | 3 | 3 | A | A | ||
| O | S3 | ¢+ | αχ | 3 | 0 | ||
| ω | ω | 3 | |||||
| c+ | O | A | |||||
| A | g | ||||||
| 0 | |||||||
| M | 3 | cn | cn | y | A | ||
| dO | o | s | |||||
| ω | |||||||
| *0 | £> | ||||||
| »* | |||||||
| o | |||||||
| c+ | |||||||
| z—x | |||||||
| H | fV | IV | rv | ΓΌ | rv | IV | |
| VI | IV | VI | FV | cn | A | ||
| »· | w | w | w | w | *· | w | |
| vo | VO | A | v | σ\ | VO |
| A | A | |
| A | kO | o |
| ** 1 | *· t | M |
| A | σ» | IV |
d
C· cc<
d □
(IX xo c+
O
A
A o
Od
O <
CTX
ΟΡΟ o
o o
A
A
4*·
| fV | IV | iv | iv | IV |
| FV | 4x | Ά | σ\ | IV |
| «· | M | w | «· | |
| IV | co | A | o | 4^ |
I-»
A *·
A
| o | IV | IV | IV | IV | IV | IV |
| w | 4X | A | 4X | A | IV | |
| o | *· | »· | w | |||
| O | -e> | M0 | O | 00 | o | |
| o |
M0 ** σ>
A a
w vO
| o | IV | IV | IV | IV | IV | IV |
| *· | fV | O | rv | σ | rv | A |
| o | «· | w | *· | «· | ||
| A | σ» | VO | A | σ\ | M0 | A |
| 03 |
M
A
Tabulka 1
Souhrnně upravená průměrná denní produkce mléka (kg/den) dávka způsob 7 dnů____14 dnů___21 dnů__30 dnů podání %čtrV®^ MP %ctrl MP %ctrl MP %ctrl
-20Vzorky krve byly analyzovány na hovězí somatotropin, který se bez podání podle tohoto vynálezu normálně vyskytuje v oběhových systémech hovězího dobytka. Reprezentativní analýzy radioimunotestem (RIA) jsou uvedeny v tabulce 2. Koncentrace hovězího somatotropinu v krevním seru je uvedena v nanogramech v jednom mililitru.
Tabulka 2
Průměrná koncentrace hovězího somatotropinu v plazmě (ng/ml) dnů po intrámuskulárně_ _podkožně
| injekci | kontrola | ZnMBS | kontrola | ZnMBS |
| 0 | 6,7 | 5,9 | 5,1 | 5,7 |
| 1 | 6,5 | 8,4 | 4,6 | θ,7 |
| 2 | 7,8 | 9,0 | 4,3 | n,i |
| 3 | 7,1 | 9,1 | 4,0 | 10,1 |
| 4 | 7,5 | 10,1 | 4,5 | 9,8 |
| 5 | θ,Ι | 12,0 | 3,1 | 11,2 |
| 6 | 8,1 ' | 18,2 | 3,9 | H,9 |
| 7 | 8,0 | 21,2 | 3,6 | 12,9 |
| 9 | 7,9 | 21,3 | 6,6 | 16,5 |
| 11 | 6,8 | 18,2 | 5,2 | 16,6 |
| 13 | 7,6 | 16,7 | 5,2 | 17,5 |
| 15 | 7,0 | 16,2 | 5,4 | 15,7 |
| 17 | 5,6 | 12,9 | 4,1 | H,7 |
| 19 | 5,4 | 13,8 | *,4 | 12,0 |
| 21 | 6,0 | 11,2 | 4,3 | 10,0 |
| 23 | 5,7 | 10,6 | 5,3 | 9,5 |
| 25 | 5,6 | 9,8 | 4,4 | 9,0 |
| 27 | 5,8 | 8,4 | 4,9 | 8,5 |
| 29 | 3,5 | 6,8 | 1,1 | 7,4 |
| 30 | 3,8 | 5,9 | 2,5 | 6,7 |
—21—
Příklad 4
Tento příklad ilustruje účinnost prostředků připravených způsobem podle vynálezu na prodloužení uvolňování polypeptidů (MBS) u živočichů v závislosti na typu látek v prostředku.
V tomto příkladu byly prostředky se ZnMBS formulovány v podstatě tak, jak je popsáno v příkladu 3 kombinací následujících složek:
bioslučitelný olej: sezamové semeno nebo podzemnice olejná protihydratační činidlo: 3% nebo 5% A1MS v oleji náplň polypeptidů: 20 %, 30 % nebo 40 % ZnMBS z celkového prostředku.
A1MS se disperguje v oleji. Disperze se zahřeje na 155 °0 a udržuje se na této teplotě 15 minut. Po ochlazení na 25 °C vznikne olej ve formě gelu. Přidá se ZnMBS a směs se disperguje mixerem s velkým nůžkovým míchadlem ($olytron Homogenizer), který vytvoří suspenzi ZnMBS s olejem ve formě gelu. Suspenzí se naplní tuberkuI 2.
linové injekční stříkačky a hypodermickou jehlou vÍ8 gauge).
Prostředky, které jsou uvedeny v tabulce 3, se podávají podkožní injekcí na dorsální (hřbetní) supraskapulární oblasti 16 skupinám 8 imunosuprimováných krysích samiček Sprague - Dawley (IFS-D).
-22—
Tabulka 3
| skupina | objem dávky (/ul) | injekční orostředky | |||
| olej | % AlMSCa) % | ZnMBS | ZnMBS:A1MS (hmot.poměr | ||
| 1 | 200 | sežamový | 3 | 0 | - |
| 2 | 200 | sezamový | 3 | 20 | 8,3 |
| 3 | 130 | sezamový | 3 | 30 | 14,3 |
| 4 | 100 | sezamový | 3 | 40 | 22,2 |
| 5 | 200 | sezamový | 5 | 0 | - |
| 6 | 200 | sezamový | 5 | 20 | 5,0 |
| 7 | 130 | sezamový | 5 | 30 | 8,6 |
| 8 | 100 | sezamový | 5 | 40 | 13,3 |
| 9 | 200 | podzemnicový | 3 | 0 | - |
| 10 | 200 | podzemnícový | 3 | 20 | 8,3 |
| 11 | 130 | podzemnicový | 3 | 30 | 14,3 |
| 12 | 100 | podzemnicový | 3 | 40 | 22,2 |
| 13 | 200 | podzemnicový | 5 | 0 | - |
| 14 | 200 | podzemnicový | 5 | 20 | 5,0 |
| 15 | 130 | podzemnicový | 5 | 30 | 8,6 |
| 16 | 100 | podzemnicový | 5 | 40 | 13,3 |
fib )
Vztaženo na hmotnost ole.je plus AlMS.
Vzorky krve se analyzují RIA metodou na hovězí somatotropin, údaje analýzy v tabulce 4 znamenají ng/ml krevní plasmy. Hladiny v plasmě vzorků krve, které jsou uvedeny v tabulce 4 znamenají hladiny před injekcí v den 0 (tj. v den podání injekce). Některá základní měření u krys v příkladech 4 až 7 jsou vyšší než některá základní měření a měření uvolňovaného polypeptidu v krav v příkladu
3. To je dáno zčásti mezidruhovými rozdíly v normálních hladinách somatotropinu a zčásti tím, že RIA metoda v příkladu 3 je presněj-23ší.
Tabulka 4
Průměrné koncentrace hovězího somatotropinu v plasmě (ng/ml) počet dnů po injekci
| 0 | 1 | 3 | 7 | 11 | 14 | 21 | 28 | 35 | |
| 2 | 9 | 765 | 440 | 304 | 138 | 83 | 21 | 18 | 22 |
| 3 | 10 | 494 | 309 | 337 | 141 | 113 | 60 | 31 | 15 |
| 4 | 6 | 381 | 245 | 239 | 169 | 136 | 49 | 35 | 65 |
| 6 | 11 | 255 | 91 | 146 | 119 | 86 | 49 | 40 | 48 |
| 7 | 6 | 338 | 194 | 181 | 203 | 141 | 83 | 44 | 53 |
| 8 | 6 | 468 | 258 | 151 | 134 | 149 | 103 | 48 | 35 |
| 10 | 6 | 735 | 470 | 255 | 152 | 94 | 32 | 25 | 10 |
| 11 | 6 | 582 | 391 | 221 | 166 | 134 | 47 | 30 | 32 |
| 12 | 11 | 753 | 361 | 224 | 171 | 146 | 72 | 41 | 52 |
| 14 | 7 | 383 | 178 | 143 | 95 | 77 | 41 | 34 | 29 |
| 15 | 8 | 479 | 246 | 183 | 197 | 215 | 106 | 67 | 70 |
| 16 | 7 | 413 | 281 | 146 | 142 | 135 | 66 | 39 | 49 |
| /Prům | ěrná zjištěná | končen | trace | pro kontrolní s | kupiny 1 | ,5, 9 a | 13 |
se pohybovala od 5 do 12 ng/ml pro každý z výše uvedených dnů/.
Příklad 5
Tento příklad ilustruje účinnost prostředků připravených způsobem podle vynálezu na prodloužení uvolňování polypeptidu (MBS) za použi· tí hlinitých solí mastných kyselin jako protihydratačních činidel. Jako protihydratační činidlo se v těchto prostředcích používají monolauran hlinitý (A1ML) a monopalmitan hlinitý (A1MP) spolu se sezamovým a podzemnícovým olejem.
Oleje ve formě gelu, obsahující 3 % A1ML nebo A1MP, se v tomto příkladu připravují v podstatě stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 4. ZnMBS se suspenduje v olejích ve formě gelu na koncentraci 30 % z celkového prostředku (hmotnostní poměr ZnMBS k A1ML nebo A1MP je 14,3)· Prostředek se podává injekčně skupině 8 krysr IFS-D v dávkách uvedených v tabulce 5.
-24Tabulka 5
| skupina | objem dávky (/ul) | injekčně Dodávané prostředky | |
| olej | protihydratační činidlo | ||
| 17 | 130 | sezamový | A1ML |
| 18 | 130 | sezamový | A1MP |
| 19 | 130 | podzemnícový | A1ML |
| 20 | 130 | podzemnícový | A1MP |
Analýzou vzorků krve krys uvedený den po injekci se získají koncentrace hovězího somatotropinu, které jsou uvedeny v tabulce
6. Za základ pro analýzu je vzata hodnota v den nula.
Tabulka 6
Průměrné koncentrace hovězího somatotropinu v plasmě (ng/ml)
| skupina | 0 | 1 | počet dnů po podání injekce | |||
| 3 | 7 | 14 | 21 | |||
| 17 | 9 | 431 | 143 | 172 | 49 | 30 |
| 18 | 10 | 632 | 229 | 277 | 58 | 33 |
| 19 | 11 | 421 | 162 | 198 | 32 | 23 |
| 20 | 9 | 492 | 164 | 210 | 17 | 35 |
Příklad 6
Tento příklad ilustruje účinnost prostředků připravených způsobem podle vynálezu na prodloužení uvolňování polypeptidů (MBS) za použití olivového nebo kukuřičného oleje.
V tomto příkladu se oleje ve formě gelu připravují v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 4 s použitím A1MS (vztaženo na součet A1MS plus olej). Dvěma skupinám 8 krys IFS—D se v dávkách které jsou uvedeny v tabulce 7, injekčně podávají 30# nebo 40# suspenze ZnMBS.
-25Tabulka 7 skupina objem dávky ( yul) in.iekčně podávané prostředky olej %ZnMBS hmot. poměr
ZnMBS :A1MS
100 olivový
130 kukuřičný
22,2
14,3
Analýzou vzorků krve krys uvedený den po podání injekce se získají koncentrace hovězího somatotropinu, které jsou uvedeny v ta bulce 8. Za základ pro analýzu je vzata hodnota v den 0.
Tabulka 8
S
Průměrné koncentrace hovězího eomatotropinu v plazmě (v ng/ml) skupina _ počet dnů po podáni injekce_
1 4 11 14 25
996 314 174 98
1314 444 158 98
Příklad 7
Tento příklad ilustruje prostředky, které obsahují asi 10 % po lypeptidů MBS a ZnMBS v podzemnicovém oleji. Tento příklad dále ilustruje, že prodloužený účinek polypeptidu lze zvýšit použitím polypeptidu asociovaného s kovem a použitím protihydratačního činidla. Prostředky v tabulce 9 pro injekční podávání se připravují v podstatě tak, jak je popsáno v příkladu 4.
-26Tabulka 9
Injekčně podávané prostředky skupina polypeptid dávka póly- olej % AlMS^ _ peptidu (%)
| 30 | MBS | 10 | podzemnicový | |
| 31 | ZnMBS | 10 | podzemnicový | - |
| 32 | MBS | 10 | podzemnicový | 1 |
| 33 | ZnMBS | 10 | podzemnicový | 1 |
(a)
Vztaženo na součet hmotnosti oleje s A1MS.
Každý prostředek se podává podkožně skupin&m 8 krys IFS-D v dávce 300 mikrolitrů. Analýzou vzrků krve krys uvedený den po injekci se získají koncentrace hovězího somatotropinu, které jsou uvedeny v tabulce 10. Za základ pro analýzu je vzata hodnota v den 0. Tabulka 10
Průměrné koncentrace hovězího somatotropinu v plasmě (ng/ml)
| skupina | počet dnů po injekčním podání | ||||||
| 0 | 1 | 3 | 5 | 7 | 11 | 14 | |
| 30 | 14 | 1350 | 375 | 145 | 75 | 50 | 20 |
| 31 | 15 | 1800 | 310 | 240 | 200 | 40 | 20 |
| 32 | 12 | 1200 | 250 | 123 | 64 | 35 | 21 |
| 33 | 18 | 620 | 350 | 330 | 280 | 175 | 125 |
Ze srovnání výsledků pro skupinu 30 s výsledky skupiny 31 plyne, že použitím asociovaného vícemocného kovu se zvýší prodloužené uvolňování MBS alespoň o 7 dnů. Ze srovnání výsledků skupiny 32 se skupinou 33 plyne, že použitím protihydratačního činidla spolu s MBS s asociovaným vícemocným kovem dojde ke zvýšení prodloužení uvolňování MBS.
-27Příklad 8
Tento příklad ilustruje prostředky, které obsahují 10 % hovězího somatotropinu bez protibydratačního činidla v následujících olejích: v sezamovém, podzemnicovém, kukuřičném, olivovém, saflo— rovém, v oleji ze semen bavlníku, v palmovém, řepkovém a sojovém. Oleje se udržují na některé z následujících teplot: 4 °C, 25 °C, °C, 75 °C, 100 °C a 125 °C« ZnMBS se disperguje a mele jako v příkladu 2 dokud jeho koncentrace nedosáhne 10 %. V mletí se pokračuje, dokud střední průměr částic somatotropinu není ne větší než 15 yum. Injektovatelnost každého ze zde připravených prostředků je větší než 0,1 ml/s.
Příklad 9
V tomto příkladu jsou ilustrovány prostředky, které se připravují jako v příkladu 8 s tím, že se před přidáním somatotropinu A1MS disperguje v oleji na 5% koncentraci (vzhledem k součtu olej+ A1MS). Injektovatelnost těchto prostředků je větší než 0,1 ml/s.
Příklad 10
Tento příklad ilustruje prostředky, které se připravují jako v příkladu 8 s tou výjimkou, že v přidávání somatotropinu se pokračuje tak dlouho, dokud prostředek neobsahuje 40 % hovězího somatotropinu. V dispergování a mletí se pokračuje dokud střední velikost průměru částic somatotropinu není větší než 15 ytim. Injektovatelnost těchto prostředků je větší než 0,03 ml/s.
Příklad 11
V tomto příkladu jsou ilustrovány prostředky, které se připravují jako v příkladu 10 s tím, že před přidáním somatotropinu se
-28A1MS disperguje v oleji na 5% koncentraci (vzhledem k součtu olej + AMS). Injektovatelnost těchto prostředků je větší než 0,03 ml/s.
Příklad 12
Tento příklad ilustruje prostředky, které obsahují 10 % hovězího somatotropinu v následujících olejích: v sezamovém, kukuřičném, olivovém, saflorovém, v oleji ze semen bavlníku, v palmovém, řepkovém a sojovém» Ojej se zahřeje na 160 °C. Rozpouštění A1MS se usnadní mícháním. Po rozpuštění 1 % A1MS se olej ochladí na 25 °C. ZnMBS se disperguje a mele v ochlazeném oleji jako v příkladu 2, dokud koncentrace Zní©S nedosáhne 10 % a dokud střední průměr částic menší není xĚtáf než 15 yum; injektovatelnost těchto prostředků je větší než 0,1 ml/s.
Příklad 13
Tento příklad ilustruje prostředky, které se připravují jako v příkladu 12 s tím, že v přidávání somatotropinu se pokračuje, dokud prostředek neobsahuje 40 % somatotropinu. Prostředky se melou jako v příkladu 2, dokud střední průměr částic není nejvýše 15 /um. Injektovatelnost prostředků podle tohoto příkladu je větší než 0,Q3 ml/s.
Příklad 14
Tento příklad ilustruje prostředky, které obsahují 10 % hovězího somatotropinu v následujících olejích, v nichž je rozpuštěn A1MS na 5% koncentraci (vztaženo na součet oleje a A1MS): v sezamovém, sojovém, kukuřičném, saflorovém, v oleji ze semen bavlníku, v palmovém, řepkovém a podzemnicovém. Oleje se zahřívají na 160 °C.
-29Hozpuštění A1M3 se usnadní mícháním. Po rozpuštění A1MS se oleje ochladí na 25 °C. ZnLBS se pak disperguje a mele v ochlazeném oleji jako v příkladu 2, dokud koncentrace ZnMBS nedosáhne 10 % a dokud se střední průměr částic nezmenší na maximálně 15 yum. Injektovatelnost těchto prostředků je větší než 0,1 ml/s.
Příklad 15
Prostředky obsahující 42 % hovězího somatotropinu se v tomto příkladu připravují tak, že se somatotropin nepřetržitě přidává k prostředkům podle příkladu 14, dokud prostředek neobsahuje 42 % somatotropinu. Somatotropin se disperguje a mele jako v příkladu 2 dokud střední průměr částic není maximálně 15yum. Injektovatelnost každého prostředku je větší než 0,03 ml/s.
Příklad 16
Tento příklad ilustruje prostředky, které obsahují 20 % hovězího somatotropinu v olejích podobně jako v příkladu 9 s tím rozdílem. že A1MS je substituován jedním z následujících protihydratačních činidel:distearanem nebo tristearanem hlinitým, monopalmitanem, dipalmitanem, tripalmitanem nebo lauranem hlinitým, monostea raném, distearanem, lauranem nebo palmitanem hořečnatým a monostearanem, distearanem, lauranem nebo palmitanem vápenatým. Před přidáním somatotropinu k oleji se k oleji přidá protihr/cratační činidlo. ZnLBS se přidává jako v příkladu 2, dokud jeho koncentrace není 20 %. 7 dispergo?ání a mletí se pokračuje dokud střední průměr částic somatotropinu není maximálně 15 yum. In.iektovatelnost každého prostředku je vetší než 0,03 ml/s.
-30Příklad 17
Tento příklad ilustruje prostředek obsahující jiné koncentrace hovězího somatotropinu v olejích podobně jako v příkladu 20, kde se používají oleje jako v příkladu 15 s tou výjimkou, že v přidávání somatotropinu se pokračuje tak dlouho, dokud jeho koncentrace
S nedosáhne 2? %t 30 % nebo 35 #· V dispergování a mletí de pokračuje dokud střední průměr částic somatotropinu není maximálně 15 /Um. Injektovatelnost každého prostředku je větší než 0,03 ml/s.
Příklad 18
Jestliže se hovězí somatotropin používá buS jako chemické individuum nebo je asociován se sodnými či draselnými ionty, získané výsledky jsou v podstatě stejné jako v příkladech 8 až 17,
Příklad 19
Jestliže se používají jiné hovězí somatotropiny, např. somatotropiny s následujícími aminokyselinovými sekvencemi:
NH2-met-phe(1)-pro(2)....val(126).....phe (19 0) -O OOH,
NH2-ala-phe(1)-pr o(2).....val(126).....phe(190)-000H,
NH2-ala-phe(l)-pro(2)....,leu(126)....,phe(190)-C00H,
NH2-phe(l)-pro(2).....leu(126).....phe(190)-C00H,
NH2-phe(l)-pro(2).....val (126).....phe (190)-000H,
NH2-met~asp-glu-phe(1)-pro(2 ) . . · · ·leu(126).....phe(190)-COOH, NH2-met-asp-glu-phe(1)-pro(2).... .val(12 6)...,.phe(190)-0OQH, NH2-met(4).....leu(126).....phe(190)-COOH, nebo
NH2-met(4).....val(126 ).... .phe(190)-0OOH, získají se výsledky stejné jako v příkladech 8 až 18.
Příklad 20 až 30
Jestliže se místo hovězího somatotropinu v postupech podle příkladu 8 až 18 používá vepřový somatotropin. získají se v podstatě shodné výsledky díky podobnosti hovězího a vepřového somatotropinu.
I když jsou zde popsány specifické příklady podle tohoto vynálezu. pracovníkům v oboru je zřejmé, že lze vytvořit jejich různé modifikace v rámci rozsahu vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Nevodný prostředek na somatotropinové bázi pro parenterální podávání, popřípadě prodlouženě uvolňující biologicky účinný somatotropin do oběhového systému zvířat po parenterálním podání, který je vhodný například pro zvýšení poměru libového masa k tučnému masu, ke zvýšení využitelnosti krmiv a zvýšení mléka v případě různých druhů savců včetně dobytka jako skotu, ovcí, koz a vepřů -
Claims (21)
- V É NÁROKY1. Nevodný prostředek na somatotropinové bázi pro parenterální podávání, popřípadě prodlouženě uvolňující biologicky účinný somatotropin do oběhového systému zvířat, po parenterálním podání, vyznačující se tím , že vztaženo na prostředek jako celek, obsahuje alespoň hmotnostně 10 % somatotropinu a jakožto kontinuální fázi biokompatibilni olej.
- 2. Nevodný prostředek podle nároku 1 .vyznačující se tím, že jakožto somatotropin obsahuhuje hovězí somatotropin .
- 3. Nevodný prostředek podle nároku 1 .vyznačuj ící se t í m , že jakožto somatotropin obsahuhuje vepřový somatotropin .
- 4. Nevodný prostředek podle nároku 1 až 3,vyznačující se tím , že vztažena na prostředek jako celek, obsahuje alespoň hmotnostně 15 % somatotropinu.
- 5. Nevodný prostředek podle nároku 1 až 4, vyznaču j í c í se tím , že vztaženo na prostředek jako celek, obsahuje hmotnostně 15 až 42 % somatotropinu
- 6. Nevodný prostředek podle nároku 1 až 5, vyznaču j í cí se tím , že vztaženo na prostředek jako celek, obsahuje hmotnostně alespoň 20 % somatotropinu.
- 7. Nevodný prostředek podle nároku 1 až 6, vyznaču j í cí se tím , že vztaženo na prostředek jako celek, obsahuje hmotnostně alespoň 1 % antihydratačního činidla
- 8. Nevodný prostředek podle nároku 7,vyznačuj ící se tím .že jako antihydratační činidlo obsahuje hlinitou, vápenatou nebo hořečnatou sfll mastné kyseliny s 8 až 22 atomy uh33 líku.
- 9. Nevodný prostředek podle nároku 8,vyznačující se tím, že obsahuje sůl mastné kyseliny, volené ze souboru zahrnujícího kyselinu stearovou, palmitovou, laurovou a jejich směsi
- 10. Nevodný prostředek podle nároku 7, 8 nebo 9, v y z n a čující se tím, že hmotnostní poměr somatotropinu k antihydratačnímu činidlu je alespoň 1.
- 11. Nevodný prostředek podle nároku 1 až 10, vyznačuČující se tím, že somatotropin je asociován s netoxickým kovovým i ontem.
- 12. Nevodný prostředek podle nároku 11, vyznaču j í c í se tím, že kov je volen ze souboru zahrnujícího zinek, sodík, draslík, železo, vápník, bismut, barium, hořčík, mangan, hliník, měď , kobalt, nikl a kadmium.
- 13. Nevodný prostředek podle nároku 12, vyznaču j í cí se tím, že kovem je zinek.
- 14. Nevodný prostředek podle nároku 12, vyznaču j í c í se t í m, že kovem je sodík nebo draslík.
- 15. Nevodný prostředek podle nároku 1 až 14, vyznačující se tím, že má vstřikováte1nost alespoň 0,03 ml/s, přičemž vstřikováte1ností se rozumí objem prostředku v ml, procházející hypodermickou jehlou o vnitřním průměru 0,838 mm a o délce 4 cm za sekundu za tlaku 1193 kPa na prostředek v jehle.
- 16. Nevodný prostředek podle nároku 1 až 15, vyznačující se tím, že somatotropin má průměr částic nejvýše 15 mikrometrů34
- 17. Nevodný prostředek podle nároku 1 až 16. vyznačující se tím. že somatotropin má průměr částic nejvýše 10 mikrometrů.
- 18. Nevodný prostředek podle nároku 1 až 17, vyznačující se tím. že olej je volen ze souboru zahrujícího olej kukuřičný, podzemnicový, sesamový, olivový, světíicový, sojový. bavlníkových semen, řepkový a jejich směsi.
- 19. Nevodný prostředek na somatotropinové bázi pro parenterální podávání, vyznačující se tím , že vztaženo na prostředek jako celek, obsahuje hmotnostně 15 až 42 % hovězího somatotropinu o průměru, částic nejvýše 10 mikrometrů, 2 až 5 % monostearátu nebo distearátu hlinitého a jako kontinuální fázi biokompatibilni rostlinný olej za hmotnostního poměru somatotropinu ke stearátu alespoň 3.
- 20. Nevodný prostředek podle nároku 19, vyznačuj í c í se tím, že somatotropin je chemicky asociován se zinkem.
- 21. Nevodný prostředek podle nároku 19 a 20, vyznaču jící se tím, že má střední průměr částic nejvýše 5 m i krometrů.Použití živočišného somatotropinu pro příprajtu—ríevodného prostředku~~^na-~5^matotropinové bázi podle^nárGřu 1 až 21 pro parenter á lni podáván í . popř4ííoděPix»d-lfíuženě uvolňujícího biologicky účinný somatotropjja--t}cr^oběhovéRS'—systému zvířat jako skotu, ovcí, koz a>epfu po parenterálním podání pro zvýšecXponěru masa lepší využití krmivá a zvýšení produkce mléka.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65771384A | 1984-10-04 | 1984-10-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ815687A3 true CZ815687A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ284472B6 CZ284472B6 (cs) | 1998-12-16 |
Family
ID=24638364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS878156A CZ284472B6 (cs) | 1984-10-04 | 1985-10-03 | Nevodný prostředek na somatotropinové bázi |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5013713A (cs) |
| EP (1) | EP0177478B2 (cs) |
| JP (1) | JPH0745409B2 (cs) |
| KR (1) | KR890002631B1 (cs) |
| CN (2) | CN1007124B (cs) |
| AT (1) | ATE132372T1 (cs) |
| AU (1) | AU573904B2 (cs) |
| BG (1) | BG47039A3 (cs) |
| CA (1) | CA1309018C (cs) |
| CS (1) | CS274717B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ284472B6 (cs) |
| DD (1) | DD244914A5 (cs) |
| DE (2) | DE3588074D1 (cs) |
| DK (1) | DK449585A (cs) |
| ES (1) | ES8702440A1 (cs) |
| GE (1) | GEP19960332B (cs) |
| GR (1) | GR852398B (cs) |
| HU (1) | HU196714B (cs) |
| IE (1) | IE65392B1 (cs) |
| IL (1) | IL76554A (cs) |
| NO (1) | NO173975C (cs) |
| NZ (1) | NZ213701A (cs) |
| PL (2) | PL261273A1 (cs) |
| PT (2) | PT81248B (cs) |
| SU (1) | SU1595330A3 (cs) |
| UA (1) | UA8352A1 (cs) |
| YU (1) | YU45281B (cs) |
| ZA (1) | ZA857642B (cs) |
Families Citing this family (300)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5411951A (en) * | 1984-10-04 | 1995-05-02 | Monsanto Company | Prolonged release of biologically active somatotropin |
| US5086041A (en) * | 1984-10-04 | 1992-02-04 | Monsanto Company | Methods of using prolonged release somatotropin compositions |
| ES8702440A1 (es) * | 1984-10-04 | 1986-12-16 | Monsanto Co | Un procedimiento para la preparacion de una composicion de polipeptido inyectable sustancialmente no acuosa. |
| US5474980A (en) * | 1984-10-04 | 1995-12-12 | Monsanto Company | Prolonged release of biologically active somatotropins |
| US5037806A (en) * | 1985-02-22 | 1991-08-06 | Monsanto Company | Biologically active method using somatotropins |
| US4775659A (en) * | 1985-08-19 | 1988-10-04 | Eli Lilly And Company | Injectable semi-solid formulations |
| IL79765A (en) * | 1985-08-23 | 1992-02-16 | Lilly Co Eli | Injectable sustained release formulations of bovine somatotropin |
| US4977140A (en) * | 1985-08-23 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | Injectable sustained release formulation |
| US4857506A (en) * | 1987-01-12 | 1989-08-15 | American Cyanamid Company | Sustained release growth hormone compositions for parenteral administration and their use |
| EP0279616A3 (en) * | 1987-02-17 | 1990-03-07 | International Minerals And Chemical Corporation | Swine growth promotion |
| US4863736A (en) | 1987-03-16 | 1989-09-05 | Monsanto Company | Somatotropin prolonged release |
| GB8725427D0 (en) * | 1987-10-30 | 1987-12-02 | Lilly Industries Ltd | Somatotropin formulations |
| US5021554A (en) * | 1989-02-24 | 1991-06-04 | Eli Lilly And Company | Process for protein particle size reduction using a fluid-energy mill |
| US6894023B1 (en) | 1990-07-13 | 2005-05-17 | Novo Nordisk A/S | Growth hormone crystals and a process for production of these GH-crystals |
| US5780599A (en) * | 1990-07-13 | 1998-07-14 | Novo Nordisk A/S | Growth hormone crystals and a process for production of growth hormone crystals |
| DK168790D0 (cs) * | 1990-07-13 | 1990-07-13 | Novo Nordisk As | |
| YU87892A (sh) * | 1991-10-01 | 1995-12-04 | Eli Lilly And Company Lilly Corporate Center | Injektibilne formulacije produženog otpuštanja i postupci za njihovo dobijanje i primenu |
| US6063910A (en) * | 1991-11-14 | 2000-05-16 | The Trustees Of Princeton University | Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation |
| DK0661989T3 (da) * | 1992-09-21 | 1998-03-02 | Upjohn Co | Proteinsammensætninger med vedvarende frigivelse |
| CA2155322C (en) * | 1993-03-12 | 2000-02-29 | Michael J. Dunn | Crystalline ceftiofur free acid |
| US6284727B1 (en) | 1993-04-07 | 2001-09-04 | Scios, Inc. | Prolonged delivery of peptides |
| US6087324A (en) | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
| ZA949350B (en) | 1994-01-25 | 1996-05-24 | Upjohn Co | Aqueous prolonged release formulation |
| PT779806E (pt) * | 1994-09-09 | 2001-02-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparacao de libertacao sustentada contendo um sal metalico de um peptido |
| DK0873134T3 (da) * | 1996-01-11 | 2003-08-11 | Upjohn Co | Langvarig frigørelsesformulering omfattende bovin væksthormon frigørende faktor |
| US5767080A (en) * | 1996-05-01 | 1998-06-16 | Cargill, Incorporated | Enhanced milk production in dairy cattle |
| KR100890125B1 (ko) | 2000-02-24 | 2009-03-24 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 소마토트로핀의 지속적인 방출을 위한 비수성 주사제제들 |
| AU2001271491A1 (en) * | 2000-06-26 | 2002-01-08 | Monsanto Technology Llc | Non-aqueous surfactant-containing formulations for extended release of somatotropin |
| US6664234B1 (en) * | 2000-06-30 | 2003-12-16 | Monsanto Technology Llc | Non-aqueous injectable formulation preparation with pH adjusted for extended release of somatotropin |
| EP1309312A2 (en) | 2000-08-07 | 2003-05-14 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation |
| US7829100B2 (en) * | 2000-09-12 | 2010-11-09 | Teagarden Dirk L | Pharmaceutical composition having modified carrier |
| DE10161078A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-08-28 | Achim Goepferich | Matrizes zur Stabilisierung und kontrollierten Freisetzung von Problemarzneistoffen |
| US7659061B2 (en) * | 2002-11-19 | 2010-02-09 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical compositions having a modified vehicle |
| JP2006199589A (ja) * | 2003-09-03 | 2006-08-03 | Ltt Bio-Pharma Co Ltd | 生理活性タンパク質またはペプチドを含有するナノ粒子およびその製造方法、ならびに当該ナノ粒子からなる外用剤 |
| WO2006130217A2 (en) * | 2005-04-01 | 2006-12-07 | The Regents Of The University Of California | Substituted phosphate esters of nucleoside phosphonates |
| CN101189249B (zh) | 2005-04-01 | 2013-04-17 | 加利福尼亚大学董事会 | 膦酰基-戊-2-烯-1-基核苷和类似物 |
| GB0511269D0 (en) | 2005-06-02 | 2005-07-13 | Creative Peptides Sweden Ab | Sustained release preparation of pro-insulin C-peptide |
| EP1981525B1 (en) | 2005-12-30 | 2015-01-21 | Zensun (Shanghai) Science and Technology Limited | Extended release of neuregulin for improved cardiac function |
| WO2007106494A2 (en) * | 2006-03-13 | 2007-09-20 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treatment of diastolic heart failure |
| RU2008136315A (ru) * | 2006-03-13 | 2010-04-20 | Инсайсив Фармасьютикалз, Инк. (US) | Композиции ситаксентана натрия |
| PL2383271T3 (pl) * | 2006-03-13 | 2013-12-31 | Kyorin Seiyaku Kk | Aminochinolony jako inhibitory GSK-3 |
| US20080026061A1 (en) * | 2006-06-22 | 2008-01-31 | Reichwein John F | Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide |
| PL2066662T3 (pl) | 2006-09-21 | 2013-05-31 | Kyorin Seiyaku Kk | Inhibitory hydrolaz serynowych |
| CA2666149A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
| US20100137421A1 (en) * | 2006-11-08 | 2010-06-03 | Emmanuel Theodorakis | Small molecule therapeutics, synthesis of analogues and derivatives and methods of use |
| WO2008106167A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases |
| EP2144604B1 (en) | 2007-02-28 | 2011-09-21 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of chronic viral hepatitis C using RO 113-0830 |
| WO2008140859A1 (en) | 2007-03-15 | 2008-11-20 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated venlafaxines and 0-desmetylvenlafaxines with serotoninergic and / or norepinephrinergic activity |
| US7892776B2 (en) | 2007-05-04 | 2011-02-22 | The Regents Of The University Of California | Screening assay to identify modulators of protein kinase A |
| BRPI0814542A2 (pt) * | 2007-07-12 | 2014-09-30 | Tragara Pharmaceuticals Inc | Métodos e composições para o tratamento de câncer, tumores e desordens relacionadas a tumores |
| AU2008299903B2 (en) * | 2007-09-11 | 2013-08-29 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd | Cyanoaminoquinolones and tetrazoloaminoquinolones as GSK-3 inhibitors |
| US8476261B2 (en) | 2007-09-12 | 2013-07-02 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Spirocyclic aminoquinolones as GSK-3 inhibitors |
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| SI2268623T1 (sl) * | 2008-03-17 | 2016-01-29 | Ambit Biosciences Corporation | Derivati kinazolina kot modulatorji raf-kinaze in postopki uporabe le-teh |
| WO2009139880A1 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Celgene Corporation | Thioxoisoindoline compounds and compositions and methods of using the same |
| JP2011521915A (ja) * | 2008-05-20 | 2011-07-28 | セレニス セラピューティクス エス．エー． | ナイアシン及びｎｓａｉｄ併用療法 |
| RU2519947C2 (ru) | 2008-07-02 | 2014-06-20 | Айденикс Фармасьютикалз, Инк. | Соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций |
| US8431562B2 (en) * | 2008-08-22 | 2013-04-30 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic |
| AU2009334790B2 (en) | 2008-12-31 | 2016-09-08 | Scynexis, Inc. | Derivatives of cyclosporin A |
| WO2010088450A2 (en) | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Celladon Corporation | Methods for treating diseases associated with the modulation of serca |
| US8568793B2 (en) | 2009-02-11 | 2013-10-29 | Hope Medical Enterprises, Inc. | Sodium nitrite-containing pharmaceutical compositions |
| TWI476192B (zh) | 2009-02-27 | 2015-03-11 | Ambit Biosciences Corp | Ｊａｋ激酶調節化合物及其使用方法 |
| US8193372B2 (en) | 2009-03-04 | 2012-06-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors |
| WO2010105016A1 (en) | 2009-03-11 | 2010-09-16 | Ambit Biosciences Corp. | Combination of an indazolylaminopyrrolotriazine and taxane for cancer treatment |
| CN102421784B (zh) * | 2009-03-11 | 2015-09-30 | 杏林制药株式会社 | 作为gsk-3抑制剂的7-环烷基氨基喹诺酮 |
| CA2756067A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Pathway Therapeutics, Inc. | Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy |
| WO2010110686A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Pathway Therapeutics Limited | Pyrimidinyl and 1,3,5 triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy |
| HUE025647T2 (en) | 2009-04-22 | 2016-04-28 | Axikin Pharmaceuticals Inc | Arylsulfonamide CCR3 antagonists |
| NZ595797A (en) | 2009-04-22 | 2014-03-28 | Axikin Pharmaceuticals Inc | 2,5-disubstituted arylsulfonamide ccr3 antagonists |
| ES2664984T3 (es) | 2009-04-22 | 2018-04-24 | SMA Therapeutics, Inc. | Arilsulfonamidas 2,5-disustituidas antagonistas de CCR3 |
| WO2011003870A2 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Creabilis S.A. | Mini-pegylated corticosteroids, compositions including same, and methods of making and using same |
| WO2011005119A1 (en) | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Pathway Therapeutics Limited | Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy |
| HUE035519T2 (en) | 2009-07-08 | 2018-05-02 | Hope Medical Entpr Inc D B A Hope Pharmaceuticals | Sodium thiosulfate-containing pharmaceutical composition |
| EP2467144A1 (en) | 2009-07-24 | 2012-06-27 | ViroLogik GmbH | Combination of proteasome inhibitors and anti-hepatitis medication for treating hepatitis |
| US9284307B2 (en) | 2009-08-05 | 2016-03-15 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Macrocyclic serine protease inhibitors |
| MX2012001974A (es) | 2009-08-19 | 2012-04-11 | Ambit Biosciences Corp | Compuestos de biarilo y metodos de uso de los mismos. |
| TW201120037A (en) | 2009-10-26 | 2011-06-16 | Sunesis Pharmaceuticals Inc | Compounds and methods for treatment of cancer |
| WO2011056764A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Ambit Biosciences Corp. | Isotopically enriched or fluorinated imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazoles |
| WO2011064769A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hot flashes |
| WO2011069002A1 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Alquest Therapeutics, Inc. | Organoselenium compounds and uses thereof |
| MX2012006877A (es) | 2009-12-18 | 2012-08-31 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado. |
| US20120283171A1 (en) | 2009-12-21 | 2012-11-08 | Ambrx, Inc. | Modified bovine somatotropin polypeptides and their uses |
| SG181769A1 (en) | 2009-12-21 | 2012-07-30 | Ambrx Inc | Modified porcine somatotropin polypeptides and their uses |
| EP2515654A4 (en) * | 2009-12-23 | 2013-04-24 | Map Pharmaceuticals Inc | NEW ERGOLINANALOGA |
| AU2010339460A1 (en) | 2009-12-30 | 2012-07-19 | Scynexis Inc. | Cyclosporine analogues |
| WO2011089166A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Virologik Gmbh | Semicarbazone proteasome inhibitors for treating hiv and hepatitis infection |
| WO2011094890A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Argusina Inc. | Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators |
| EA027622B1 (ru) | 2010-02-05 | 2017-08-31 | ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НоваМедика" | Твердофазные формы макроциклических ингибиторов киназы |
| ES2730763T3 (es) | 2010-02-11 | 2019-11-12 | Celgene Corp | Derivados de arilmetoxi isoindolina y composiciones que los comprenden y métodos de uso de los mismos |
| EP2542542B1 (en) | 2010-03-02 | 2015-04-22 | Axikin Pharmaceuticals, Inc. | Isotopically enriched arylsulfonamide ccr3 antagonists |
| WO2011112689A2 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Ambit Biosciences Corp. | Saltz of an indazolylpyrrolotriazine |
| MX336559B (es) | 2010-03-17 | 2016-01-25 | Axikin Pharmaceuticals Inc | Antagonistas de ccr3 de arilsulfonamida. |
| WO2011150198A1 (en) | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Ambit Biosciences Corporation | Azolyl urea compounds and methods of use thereof |
| WO2011150201A2 (en) | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Ambit Biosciences Corporation | Azolyl amide compounds and methods of use thereof |
| US20130178503A1 (en) | 2010-06-01 | 2013-07-11 | Biotheryx Inc. | Methods of treating hematologic malignancies using 6-cyclohexyl-1-hydroxy-4-methyl-2(1h)-pyridone |
| EP2576513A1 (en) | 2010-06-01 | 2013-04-10 | Biotheryx Inc. | Hydroxypyridone derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic use for treating proliferative diseases |
| US8722731B2 (en) | 2010-06-07 | 2014-05-13 | Novomedix, Llc | Furanyl compounds and the use thereof |
| NZ605860A (en) | 2010-07-19 | 2015-04-24 | Summa Health System | Use of vitamin c, and chromium-free vitamin k or 2-methyl-1,4-naphthalendione, and compositions thereof for treating a polycystic disease |
| US20130225614A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-08-29 | Ambit Biosciences Corporation | 4-azolylaminoquinazoline derivatives and methods of use thereof |
| US20130317045A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-11-28 | Ambit Biosciences Corporation | Thienopyridine and thienopyrimidine compounds and methods of use thereof |
| AU2011296046B2 (en) | 2010-09-01 | 2015-05-14 | Ambit Biosciences Corporation | Hydrobromide salts of a pyrazolylaminoquinazoline |
| CN103298805A (zh) | 2010-09-01 | 2013-09-11 | 埃姆比特生物科学公司 | 喹唑啉化合物及其使用方法 |
| JP5933554B2 (ja) | 2010-09-01 | 2016-06-15 | アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン | 光学活性のあるピラゾリルアミノキナゾリン及びその医薬組成物及び使用方法 |
| US20120053176A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-01 | Ambit Biosciences Corp. | Adenosine a3 receptor modulating compounds and methods of use thereof |
| EP2611448A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Ambit Biosciences Corporation | 7-cyclylquinazoline derivatives and methods of use thereof |
| EP2663553B1 (en) | 2010-09-01 | 2015-08-26 | Ambit Biosciences Corporation | Quinoline and isoquinoline derivatives for use as jak modulators |
| EP2611809A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Ambit Biosciences Corporation | Azolopyridine and azolopyrimidine compounds and methods of use thereof |
| EP2611793A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Ambit Biosciences Corporation | 2-cycloquinazoline derivatives and methods of use thereof |
| WO2012044641A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Pathway Therapeutics Inc. | 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy |
| JP2013543512A (ja) | 2010-10-11 | 2013-12-05 | アクシキン ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | アリールスルホンアミドｃｃｒ３アンタゴニストの塩 |
| JP2013545749A (ja) | 2010-11-10 | 2013-12-26 | インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 複素環化合物及びその使用 |
| BR112013014021A8 (pt) | 2010-12-06 | 2017-10-03 | Follica Inc | Métodos para tratamento de calvície e promoção de crescimento de cabelos |
| WO2012080050A1 (en) | 2010-12-14 | 2012-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound |
| CA2824197C (en) | 2011-01-10 | 2020-02-25 | Michael Martin | Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones |
| CN103338753A (zh) | 2011-01-31 | 2013-10-02 | 细胞基因公司 | 胞苷类似物的药物组合物及其使用方法 |
| AR085352A1 (es) | 2011-02-10 | 2013-09-25 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv |
| BR112013023280A2 (pt) | 2011-03-11 | 2017-09-19 | Celgene Corp | uso de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolina-3(4h)-il)-piperidina-2,6-diona em tratamento de doenças inflamatórias e relacionadas ao sistema imune |
| EP2691388A1 (en) | 2011-03-28 | 2014-02-05 | MEI Pharma, Inc. | (fused ring arylamino and heterocyclylamino) pyrimidynyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases |
| WO2012135175A1 (en) | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Pathway Therapeutics Inc. | (alpha-substituted cycloalkylamino and heterocyclylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases |
| US9056852B2 (en) | 2011-03-28 | 2015-06-16 | Mei Pharma, Inc. | (Alpha-substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases |
| CA2843324A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-11-15 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| US20120252721A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor |
| MX2013015373A (es) | 2011-06-23 | 2014-02-11 | Map Pharmaceuticals Inc | Nuevos analogos de fluoroergolina. |
| CA2842190A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| CN103930422A (zh) | 2011-07-19 | 2014-07-16 | 无限药品股份有限公司 | 杂环化合物及其用途 |
| AR091790A1 (es) | 2011-08-29 | 2015-03-04 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Derivados de isoquinolin-1-ona y sus usos |
| EP2755983B1 (en) | 2011-09-12 | 2017-03-15 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| AU2012308900A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-05-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| WO2013049332A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
| CA2851155C (en) | 2011-10-14 | 2021-02-23 | Ambit Biosciences Corporation | Heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| US8507460B2 (en) | 2011-10-14 | 2013-08-13 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| SG11201403434YA (en) | 2011-12-19 | 2014-09-26 | Map Pharmaceuticals Inc | Novel iso-ergoline derivatives |
| SG10201506202RA (en) | 2011-12-21 | 2015-09-29 | Map Pharmaceuticals Inc | Novel neuromodulatory compounds |
| WO2013130600A1 (en) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Ambit Biosciences Corporation | Solid forms comprising optically active pyrazolylaminoquinazoline, compositions thereof, and uses therewith |
| RU2014141674A (ru) | 2012-03-16 | 2016-05-10 | Аксикин Фармасьютикалз, Инк. | 3,5-диаминопиразоловые ингибиторы киназы |
| US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2013177195A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
| MX355708B (es) | 2012-05-22 | 2018-04-27 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Compuestos de d-aminoacidos para enfermedades del higado. |
| US9109001B2 (en) | 2012-05-22 | 2015-08-18 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection |
| US9012640B2 (en) | 2012-06-22 | 2015-04-21 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Cabergoline derivatives |
| CA2878954C (en) | 2012-08-09 | 2020-12-08 | Benjamin M. Cohen | Salts and solid forms of (s)-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and compositions comprising and methods of using the same |
| EP3741372A1 (en) | 2012-08-09 | 2020-11-25 | Celgene Corporation | (s)-3-[4-(4-morphlin-4-ylmethylbenzyloxy)-1- oxo-1,3-dihydro-isoindo-2-yl]piperidine-2,6-dione for use in the treatment of immune-related and inflammatory diseases |
| CA2922849A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Ixchel Pharma, Llc | Agents useful for treating obesity, diabetes and related disorders |
| WO2014039748A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-13 | Axikin Pharmaceuticals, Inc. | Isotopically enriched arylsulfonamide ccr3 antagonists |
| WO2014055647A1 (en) | 2012-10-03 | 2014-04-10 | Mei Pharma, Inc. | (sulfinyl and sulfonyl benzimidazolyl) pyrimidines and triazines, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating proliferative diseases |
| CA2887578A1 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Idenix Pharamaceuticals, Inc. | 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection |
| EP2909223B1 (en) | 2012-10-19 | 2017-03-22 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Dinucleotide compounds for hcv infection |
| US10723754B2 (en) | 2012-10-22 | 2020-07-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection |
| AU2013337717B2 (en) | 2012-11-01 | 2018-10-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators |
| US20150272924A1 (en) | 2012-11-08 | 2015-10-01 | Summa Health System | Vitamin c, vitamin k, a polyphenol, and combinations thereof for wound healing |
| US20140140951A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog |
| EP2938624A1 (en) | 2012-11-14 | 2015-11-04 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine ester of sp-nucleoside analog |
| WO2014085633A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Novomedix, Llc | Substituted biaryl sulfonamides and the use thereof |
| EP2935304A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
| BR112015014964A2 (pt) | 2012-12-21 | 2017-07-11 | Map Pharmaceuticals Inc | novos derivados de metisergida |
| WO2014110305A1 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Vitamins c and k for treating polycystic diseases |
| US9339541B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-05-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV |
| US9309275B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-04-12 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV |
| NZ629037A (en) | 2013-03-15 | 2017-04-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
| WO2014165542A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
| RU2019134551A (ru) | 2013-05-30 | 2019-11-22 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы |
| EP3004130B1 (en) | 2013-06-05 | 2019-08-07 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
| US20150037282A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
| KR20160055170A (ko) | 2013-08-30 | 2016-05-17 | 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 | 바이아릴 아세트아미드 화합물 및 이의 사용 방법 |
| NZ631142A (en) | 2013-09-18 | 2016-03-31 | Axikin Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
| EP3046924A1 (en) | 2013-09-20 | 2016-07-27 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
| US9700549B2 (en) | 2013-10-03 | 2017-07-11 | David Wise | Compositions and methods for treating pelvic pain and other conditions |
| MX2016004340A (es) | 2013-10-04 | 2016-08-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos. |
| WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2015061204A1 (en) | 2013-10-21 | 2015-04-30 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2015061683A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv |
| US20160271162A1 (en) | 2013-11-01 | 2016-09-22 | Idenix Pharmacueticals, Llc | D-alanine phosphoramide pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv |
| CN105934438A (zh) | 2013-11-27 | 2016-09-07 | 艾登尼克斯药业有限公司 | 用于治疗肝癌的核苷酸 |
| WO2015081297A1 (en) | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection |
| CN103746201B (zh) * | 2013-12-18 | 2016-04-20 | 宁波意欧迅网络通信有限公司 | 高频数据插头和电子配线线缆 |
| EP3083654A1 (en) | 2013-12-18 | 2016-10-26 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 4'-or nucleosides for the treatment of hcv |
| WO2015134560A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof |
| PT3119397T (pt) | 2014-03-19 | 2022-04-11 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compostos heterocíclicos para utilização no tratamento de distúrbios mediados por pi3k-gama |
| KR102663309B1 (ko) | 2014-03-20 | 2024-05-03 | 카펠라 테라퓨틱스, 인크. | 암 치료용의 ｅｒｂｂ 티로신 키나제 억제제로서의 벤즈이미다졸 유도체 |
| JP6568926B2 (ja) | 2014-03-20 | 2019-08-28 | カペラ セラピューティクス，インコーポレーテッド | 癌の治療のためのｅｒｂｂチロシンキナーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体 |
| WO2015157559A2 (en) | 2014-04-09 | 2015-10-15 | Siteone Therapeutics, Inc. | 10',11'-modified saxitoxins for the treatment of pain |
| EP3131914B1 (en) | 2014-04-16 | 2023-05-10 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
| WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
| MX2016014731A (es) | 2014-05-12 | 2017-05-04 | Conatus Pharmaceuticals Inc | Tratamiento de las complicaciones de la enfermedad cronica del higado con enfermedades de caspasa. |
| JP2017516779A (ja) | 2014-05-28 | 2017-06-22 | アイデニクス・ファーマシューティカルズ・エルエルシー | 癌治療のためのヌクレオシド誘導体 |
| US9527815B2 (en) | 2014-06-18 | 2016-12-27 | Biotheryx, Inc. | Hydroxypyridone derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic use for treating inflammatory, neurodegenerative, or immune-mediated diseases |
| MA40240B1 (fr) | 2014-06-19 | 2019-03-29 | Ariad Pharma Inc | Composés hétéroaryle d'inhibition de la kinase |
| US9499514B2 (en) | 2014-07-11 | 2016-11-22 | Celgene Corporation | Antiproliferative compounds and methods of use thereof |
| RU2723559C2 (ru) | 2014-09-12 | 2020-06-16 | Тобира Терапьютикс, Инк. | Комбинированная терапия с применением препарата ценикривирок для лечения фиброза |
| US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
| RS60737B1 (sr) | 2014-10-21 | 2020-09-30 | Ariad Pharma Inc | Kristalni oblici 5-hloro-n4-[-2-(dimetilfosforil)fenil]-n2-{2-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina |
| WO2016065264A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | Biogen Ma Inc. | Diterpenoid derivatives and methods of use thereof |
| UA118312C2 (uk) | 2014-12-23 | 2018-12-26 | Ексікін Фармасутікалз, Інк. | 3,5-діамінопіразолові інгібітори кінази |
| JP2018502889A (ja) | 2015-01-20 | 2018-02-01 | エックスオーシー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＸｏｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ | イソエルゴリン化合物およびその使用 |
| BR112017015487A2 (pt) | 2015-01-20 | 2018-01-30 | Xoc Pharmaceuticals Inc | Composto; composição; método de tratamento e/ou prevenção de enxaqueca, als, doença de alzheimer, doença de parkinson, distúrbios extrapirimidais, depressão, náusea, êmese, síndrome das pernas inquietas, insônia, agressão, doença de huntington, doença cardiopulmonar, fibrogênese, hipertensão arterial pulmonar, ansiedade, dependências a drogas, distonia, parassonia ou hiperlactinemia em um indivíduo; métodos de agonização dos receptores d2, 5-ht1d, 5-ht1a e 5-ht2c, em um indivíduo; método de antagonização do receptor d3 em um indivíduo; métodos de agonização seletiva dos receptores 5 -ht1d, e 5-ht2c, método de fornecimento de atividade de antagonista funcional no receptor 5 -ht2b ou no receptor 5-ht7, ou em ambos, em um indivíduo; método de fornecimento de atividade de antagonista funcional nos receptores adrenérgicos em um indivíduo |
| EP3303361A1 (en) | 2015-05-27 | 2018-04-11 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Nucleotides for the treatment of cancer |
| JP6919099B2 (ja) | 2015-06-23 | 2021-08-18 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド | 神経学的疾患または障害を処置するためのｖｍａｔ２阻害剤 |
| ES2901506T3 (es) | 2015-08-17 | 2022-03-22 | Kura Oncology Inc | Métodos para tratar pacientes con cáncer con inhibidores de la farnesiltransferasa |
| CA3000708A1 (en) | 2015-09-30 | 2017-04-06 | Siteone Therapeutics, Inc. | 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain |
| EP3875459B1 (en) | 2015-10-30 | 2023-12-13 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Valbenazine dihydrochloride salts and polymorphs thereof |
| WO2017079566A1 (en) | 2015-11-05 | 2017-05-11 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Caspase inhibitors for use in the treatment of liver cancer |
| US10112924B2 (en) | 2015-12-02 | 2018-10-30 | Astraea Therapeutics, Inc. | Piperdinyl nociceptin receptor compounds |
| US10160757B2 (en) | 2015-12-23 | 2018-12-25 | Neuroscrine Biosciences, Inc. | Synthetic methods for preparation of (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-yl 2-amino-3-methylbutanoate di(4-methylbenzenesulfonate) |
| US20190022043A1 (en) | 2015-12-31 | 2019-01-24 | Conatus Pharmaceuticals Inc. | Methods of using caspase inhibitors in treatment of liver disease |
| SG10202003099XA (en) | 2016-01-08 | 2020-05-28 | Celgene Corp | Antiproliferative compounds, and their pharmaceutical compositions and uses |
| KR20180095094A (ko) | 2016-01-08 | 2018-08-24 | 셀진 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 방법 및 치료요법에 대한 임상 감수성의 예측변수로서 바이오마커의 용도 |
| CA3010794A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | Celgene Corporation | Solid forms of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide, and their pharmaceutical compositions and uses |
| WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
| WO2017180589A1 (en) | 2016-04-11 | 2017-10-19 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated ketamine derivatives |
| US10047077B2 (en) | 2016-04-13 | 2018-08-14 | Skyline Antiinfectives, Inc. | Deuterated O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids and deuterated N-sulfated beta-lactams |
| US20190119758A1 (en) | 2016-04-22 | 2019-04-25 | Kura Oncology, Inc. | Methods of selecting cancer patients for treatment with farnesyltransferase inhibitors |
| MX2018013221A (es) | 2016-04-29 | 2019-06-24 | Fgh Biotech Inc | Compuestos de pirazol disustituidos para el tratamiento de enfermedades. |
| TWI753910B (zh) | 2016-05-16 | 2022-02-01 | 美商拜歐斯瑞克斯公司 | 吡啶硫酮、其醫藥組合物及其治療增生性、炎性、神經退化性或免疫介導疾病之治療用途 |
| US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2018049080A1 (en) | 2016-09-07 | 2018-03-15 | Fgh Biotech, Inc. | Di-substituted pyrazole compounds for the treatment of diseases |
| SG10202102845XA (en) | 2016-09-19 | 2021-05-28 | Mei Pharma Inc | Combination therapy |
| PT3534885T (pt) | 2016-11-03 | 2021-04-13 | Kura Oncology Inc | Inibidores de farnesiltransferase para usar em métodos de tratamento do cancro |
| WO2018089427A1 (en) | 2016-11-09 | 2018-05-17 | Novomedix, Llc | Nitrite salts of 1, 1-dimethylbiguanide, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| US10106521B2 (en) | 2016-11-09 | 2018-10-23 | Phloronol, Inc. | Eckol derivatives, methods of synthesis and uses thereof |
| CN110191705A (zh) | 2016-12-01 | 2019-08-30 | 亚尼塔公司 | 治疗癌症的方法 |
| TW201827051A (zh) | 2016-12-02 | 2018-08-01 | 美商神經性分泌生物科學公司 | 戊苯那嗪（valbenazine）於治療精神分裂症或情感性精神分裂症之用途 |
| EA201991780A1 (ru) | 2017-01-27 | 2021-10-26 | Нейрокрин Байосайенсиз, Инк. | Способы введения некоторых vmat2-ингибиторов |
| EP4119142A1 (en) | 2017-02-21 | 2023-01-18 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| US10137121B2 (en) | 2017-02-21 | 2018-11-27 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| WO2018164996A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-13 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Dosing regimen for valbenazine |
| EP3601326A4 (en) | 2017-03-20 | 2020-12-16 | The Broad Institute, Inc. | COMPOUNDS AND METHODS OF REGULATING INSULIN SECRETION |
| MX2019010060A (es) | 2017-03-27 | 2019-10-21 | Univ California | Composiciones y metodo para tratar cancer. |
| WO2018183782A1 (en) | 2017-03-29 | 2018-10-04 | Siteone Therapeutics, Inc. | 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain |
| WO2018183781A1 (en) | 2017-03-29 | 2018-10-04 | Siteone Therapeutics, Inc. | 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain |
| US20200179352A1 (en) | 2017-04-26 | 2020-06-11 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Use of valbenazine for treating levodopa-induced dyskinesia |
| JOP20190219A1 (ar) | 2017-05-09 | 2019-09-22 | Cardix Therapeutics LLC | تركيبات صيدلانية وطرق لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية |
| US10085999B1 (en) | 2017-05-10 | 2018-10-02 | Arixa Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors and uses thereof |
| WO2018213810A1 (en) | 2017-05-19 | 2018-11-22 | Nflection Therapeutics, Inc. | Pyrrolopyridine-aniline compounds for treatment of dermal disorders |
| KR102659322B1 (ko) | 2017-05-19 | 2024-04-22 | 엔플렉션 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 피부병 치료를 위한 융합된 헤테로방향족-아닐린 화합물 |
| WO2018223065A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Ergoline derivatives for use in medicine |
| MX2020001207A (es) | 2017-08-07 | 2020-03-20 | Kura Oncology Inc | Metodos de tratamiento del cancer con inhibidores de farnesiltransferasa. |
| US10806730B2 (en) | 2017-08-07 | 2020-10-20 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| IL273300B2 (en) | 2017-09-21 | 2024-06-01 | Neurocrine Biosciences Inc | High dose valbenazine formulation and related preparations, methods and kits |
| EP3691658A4 (en) | 2017-10-04 | 2021-06-23 | The Regents of The University of California | IMMUNOMODULATOR OLIGOSACCHARIDES |
| JP2021502959A (ja) | 2017-10-10 | 2021-02-04 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド | 特定のｖｍａｔ２インヒビターを投与するための方法 |
| US10993941B2 (en) | 2017-10-10 | 2021-05-04 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors |
| WO2019113269A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
| TW201929847A (zh) | 2018-01-10 | 2019-08-01 | 美商克拉治療有限責任公司 | 包含二羧酸之醫藥組合物及其治療應用 |
| EP3737382A1 (en) | 2018-01-10 | 2020-11-18 | Cura Therapeutics, LLC | Pharmaceutical compositions comprising phenylsulfonamides, and their therapeutic applications |
| WO2019241555A1 (en) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Vmat2 inhibitor compounds, compositions, and methods relating thereto |
| WO2020006341A1 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | (s)-3-(2-(4-(benzyl)-3-oxopiperazin-1-yl)acetamido)-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)pentanoic acid derivatives and related compounds as caspase inhibitors for treating cardiovascular diseases |
| JP2021528481A (ja) | 2018-08-15 | 2021-10-21 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド | 特定のｖｍａｔ２阻害剤を投与するための方法 |
| WO2020072835A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Siteone Therapeutics, Inc. | 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain |
| JP2022506463A (ja) | 2018-11-01 | 2022-01-17 | クラ オンコロジー， インコーポレイテッド | ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤でがんを治療する方法 |
| MA55148A (fr) | 2018-11-20 | 2021-09-29 | Nflection Therapeutics Inc | Composés d'aryl-aniline et d'hétéroaryl-aniline pour le traitement de marques de naissance |
| US20220087989A1 (en) | 2018-11-20 | 2022-03-24 | Nflection Therapeutics, Inc. | Aryl-aniline and heteroaryl-aniline compounds for treatment of skin cancers |
| JP7393808B2 (ja) | 2018-11-20 | 2023-12-07 | エヌフレクション セラピューティクス インコーポレイテッド | 皮膚障害の処置のためのナフチリジノン－アニリン化合物 |
| US11572344B2 (en) | 2018-11-20 | 2023-02-07 | Nflection Therapeutics, Inc. | Cyanoaryl-aniline compounds for treatment of dermal disorders |
| US20230078755A1 (en) | 2018-12-19 | 2023-03-16 | Shy Therapeutics, Llc | Compounds that Interact with the RAS Superfamily for the Treatment of Cancers, Inflammatory Diseases, Rasopathies, and Fibrotic Disease |
| EP3897638A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-10-27 | Kura Oncology, Inc. | Therapies for squamous cell carcinomas |
| WO2020132700A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Fgh Biotech Inc. | Methods of using inhibitors of srebp in combination with niclosamide and analogs thereof |
| EP3921038A1 (en) | 2019-02-06 | 2021-12-15 | Dice Alpha, Inc. | Il-17a modulators and uses thereof |
| WO2020180663A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| AU2020231396A1 (en) | 2019-03-07 | 2021-10-21 | Nobo Medicine Inc. | Caspase inhibitors and methods of use thereof |
| US20220143006A1 (en) | 2019-03-15 | 2022-05-12 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| KR20210144778A (ko) | 2019-03-29 | 2021-11-30 | 쿠라 온콜로지, 인크. | 파르네실트랜스퍼라제 억제제를 사용한 편평 세포 암종의 치료 방법 |
| WO2020205387A1 (en) | 2019-04-01 | 2020-10-08 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| WO2020223583A1 (en) | 2019-05-02 | 2020-11-05 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating acute myeloid leukemia with farnesyltransferase inhibitors |
| CA3146157A1 (en) | 2019-07-11 | 2021-01-14 | Cura Therapeutics, Llc | Sulfone compounds and pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications for the treatment of neurodegenerative diseases |
| US20220274921A1 (en) | 2019-07-11 | 2022-09-01 | Cura Therapeutics, Llc | Phenyl compounds and pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications |
| EP4003314B1 (en) | 2019-07-26 | 2024-07-10 | Espervita Therapeutics, Inc. | Functionalized long-chain hydrocarbon mono- and di-carboxylic acids useful for the prevention or treatment of disease |
| US10940141B1 (en) | 2019-08-23 | 2021-03-09 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors |
| AU2020348685A1 (en) | 2019-09-16 | 2022-04-14 | Dice Alpha, Inc. | IL-17A modulators and uses thereof |
| US20230008367A1 (en) | 2019-09-26 | 2023-01-12 | Abionyx Pharma Sa | Compounds useful for treating liver diseases |
| CA3151626A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-08 | Molecular Skin Therapeutics, Inc. | Benzoxazinone compounds as klk5/7 dual inhibitors |
| US11529331B2 (en) | 2020-05-29 | 2022-12-20 | Boulder Bioscience Llc | Methods for improved endovascular thrombectomy using 3,3′-diindolylmethane |
| US20230227466A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-07-20 | Shy Therapeutics, Llc | Substituted thienopyrimidines that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
| WO2022006228A1 (en) | 2020-06-30 | 2022-01-06 | Prosetta Biosciences, Inc. | Isoquinoline derivatives, methods of synthesis and uses thereof |
| IL300626A (en) | 2020-08-14 | 2023-04-01 | Siteone Therapeutics Inc | Ketone-free inhibitors of NAV1.7 for the treatment of pain |
| US20240309015A1 (en) | 2021-01-27 | 2024-09-19 | Shy Therapeutics, Llc | Methods for the Treatment of Fibrotic Disease |
| EP4284377A1 (en) | 2021-01-27 | 2023-12-06 | Shy Therapeutics LLC | Methods for the treatment of fibrotic disease |
| WO2022189856A1 (en) | 2021-03-08 | 2022-09-15 | Abionyx Pharma Sa | Compounds useful for treating liver diseases |
| CR20230472A (es) | 2021-03-10 | 2024-03-21 | Dice Molecules Sv Inc | Inhibidores de integrina alpha v beta 6 y alpha v beta 1 y sus usos |
| WO2022226166A1 (en) | 2021-04-22 | 2022-10-27 | Protego Biopharma, Inc. | Spirocyclic imidazolidinones and imidazolidinediones for treatment of light chain amyloidosis |
| WO2022251533A1 (en) | 2021-05-27 | 2022-12-01 | Protego Biopharma, Inc. | Heteroaryl diamide ire1/xbp1s activators |
| WO2023069770A1 (en) | 2021-10-22 | 2023-04-27 | Prosetta Biosciences, Inc. | Novel host-targeted pan-respiratory antiviral small molecule therapeutics |
| TW202327590A (zh) | 2021-11-30 | 2023-07-16 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 大環化合物及組合物以及其製備及使用方法 |
| EP4433040A2 (en) | 2022-01-03 | 2024-09-25 | Lilac Therapeutics, Inc. | Acyclic thiol prodrugs |
| WO2023129577A1 (en) | 2022-01-03 | 2023-07-06 | Lilac Therapeutics, Inc. | Cyclic thiol prodrugs |
| WO2023192817A1 (en) | 2022-03-28 | 2023-10-05 | Isosterix, Inc. | Inhibitors of the myst family of lysine acetyl transferases |
| TW202342070A (zh) | 2022-03-30 | 2023-11-01 | 美商拜奧馬林製藥公司 | 肌萎縮蛋白外顯子跳躍寡核苷酸 |
| GB2619907A (en) | 2022-04-01 | 2023-12-27 | Kanna Health Ltd | Novel crystalline salt forms of mesembrine |
| TW202406901A (zh) | 2022-04-14 | 2024-02-16 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 新穎gspt1化合物以及新穎化合物之使用方法 |
| WO2023201348A1 (en) | 2022-04-15 | 2023-10-19 | Celgene Corporation | Methods for predicting responsiveness of lymphoma to drug and methods for treating lymphoma |
| WO2023211990A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Siteone Therapeutics, Inc. | Bicyclic heterocyclic amide inhibitors of na v1.8 for the treatment of pain |
| WO2023215781A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Method of treating duchenne muscular dystrophy |
| US20240158370A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-05-16 | Innovo Therapeutics, Inc. | CK1 alpha AND DUAL CK1 alpha / GSPT1 DEGRADING COMPOUNDS |
| WO2024073473A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Boulder Bioscience Llc | Compositions comprising 3,3'-diindolylmethane for treating non-hemorrhagic closed head injury |
| WO2024086246A2 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Eluciderm Inc. | 2-substituted 3,4 a, 5, 7, 8, 8 a-hexahydro-4h-thiop yrano [4,3- djpyrimidin-4-ones for wound treatment |
| WO2024092037A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-02 | Protego Biopharma, Inc. | Spirocycle containing pyridone compounds |
| US20240174673A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-30 | Protego Biopharma, Inc. | Spirocycle Containing Pyridine Compounds |
| WO2024092040A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-02 | Protego Biopharma, Inc. | Spirocycle containing bicyclic heteroaryl compounds |
| WO2024118801A1 (en) | 2022-11-30 | 2024-06-06 | Protego Biopharma, Inc. | Linear heteroaryl diamide ire1/xbp1s activators |
| WO2024118810A1 (en) | 2022-11-30 | 2024-06-06 | Protego Biopharma, Inc. | Cyclic pyrazole diamide ire1/xbp1s activators |
| WO2024145662A1 (en) | 2022-12-30 | 2024-07-04 | Altay Therapeutics, Inc. | 2-substituted thiazole and benzothiazole compositions and methods as dux4 inhibitors |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2491537A (en) * | 1947-06-03 | 1949-12-20 | Welch Henry | Liquid injectable oil-pectin-drug therapeutic compositions |
| US2807569A (en) * | 1953-01-17 | 1957-09-24 | Organon | Adrenocorticotropic hormone composition |
| GB807692A (en) * | 1957-05-07 | 1959-01-21 | Lilly Co Eli | Corticotropin reaction complexes |
| US2964448A (en) * | 1959-01-27 | 1960-12-13 | Anschel Joachim | Relaxin composition and process for preparing same |
| US3118815A (en) * | 1959-09-28 | 1964-01-21 | Upjohn Co | Growth hormone and recovery thereof |
| NL289055A (cs) * | 1963-02-15 | |||
| US3810881A (en) * | 1971-06-18 | 1974-05-14 | Ciba Geigy Corp | Peptides having d-alpha-phenylglycine,l-lysine and l-ornithine in positions 1,17 and 18,respectively |
| BE795516A (fr) * | 1972-02-17 | 1973-08-16 | Ciba Geigy | Preparations de peptides huileuses et injectables et procede pour leur preparation |
| GB1454105A (en) * | 1972-11-04 | 1976-10-27 | Hoechst Ag | Preparation containing luteinizing hormone-releasing factor |
| US4172138A (en) * | 1977-03-23 | 1979-10-23 | Rhodes Russell E | Method and composition of matter for the treatment of dry cows for mastitis |
| US4256737A (en) * | 1979-06-11 | 1981-03-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Long acting depot injectable formulations for LH-RH analogues |
| US4328214A (en) * | 1979-07-04 | 1982-05-04 | Ciba-Geigy Corporation | Cyclopeptides and pharmaceutical preparations thereof and also processes for their manufacture |
| CA1146866A (en) * | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
| DE3378250D1 (en) * | 1982-04-22 | 1988-11-24 | Ici Plc | Continuous release formulations |
| US4659696A (en) * | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
| US4452775A (en) * | 1982-12-03 | 1984-06-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules |
| EP0177342A3 (en) * | 1984-10-04 | 1987-12-02 | Genentech, Inc. | Oral formulation of therapeutic proteins |
| US5086041A (en) * | 1984-10-04 | 1992-02-04 | Monsanto Company | Methods of using prolonged release somatotropin compositions |
| ES8702440A1 (es) * | 1984-10-04 | 1986-12-16 | Monsanto Co | Un procedimiento para la preparacion de una composicion de polipeptido inyectable sustancialmente no acuosa. |
| US5474980A (en) * | 1984-10-04 | 1995-12-12 | Monsanto Company | Prolonged release of biologically active somatotropins |
| US5411951A (en) * | 1984-10-04 | 1995-05-02 | Monsanto Company | Prolonged release of biologically active somatotropin |
-
1985
- 1985-10-02 ES ES547489A patent/ES8702440A1/es not_active Expired
- 1985-10-02 HU HU854931A patent/HU196714B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-02 KR KR1019850007270A patent/KR890002631B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-10-03 DD DD85281414A patent/DD244914A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-03 CS CS711885A patent/CS274717B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-10-03 JP JP60221112A patent/JPH0745409B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-03 BG BG071902A patent/BG47039A3/xx unknown
- 1985-10-03 PT PT81248A patent/PT81248B/pt unknown
- 1985-10-03 GR GR852398A patent/GR852398B/el unknown
- 1985-10-03 PL PL1985261273A patent/PL261273A1/xx unknown
- 1985-10-03 IL IL76554A patent/IL76554A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-03 PL PL1985255622A patent/PL152711B1/pl unknown
- 1985-10-03 IE IE242285A patent/IE65392B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-03 NO NO853909A patent/NO173975C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-10-03 NZ NZ213701A patent/NZ213701A/xx unknown
- 1985-10-03 AU AU48237/85A patent/AU573904B2/en not_active Ceased
- 1985-10-03 DE DE3588074T patent/DE3588074D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-03 AT AT89113657T patent/ATE132372T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-03 DK DK449585A patent/DK449585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-03 CN CN85109638A patent/CN1007124B/zh not_active Expired
- 1985-10-03 CZ CS878156A patent/CZ284472B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-10-03 EP EP85870135A patent/EP0177478B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-03 UA UA3963358A patent/UA8352A1/uk unknown
- 1985-10-03 ZA ZA857642A patent/ZA857642B/xx unknown
- 1985-10-03 SU SU853963358A patent/SU1595330A3/ru active
- 1985-10-03 DE DE8585870135T patent/DE3582548D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-03 CA CA000490016A patent/CA1309018C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-04 YU YU1584/85A patent/YU45281B/xx unknown
-
1988
- 1988-07-14 PT PT81248A patent/PT81248B1/pt not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-08-12 CN CN89106684A patent/CN1031038C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-29 US US07/414,503 patent/US5013713A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-07-14 GE GEAP19931022A patent/GEP19960332B/en unknown
-
1995
- 1995-12-11 US US08/570,304 patent/US5739108A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ815687A3 (cs) | Nevodný prostředek na somatotropinové bázi | |
| US5411951A (en) | Prolonged release of biologically active somatotropin | |
| US4985404A (en) | Prolonged release of biologically active polypeptides | |
| US7037516B2 (en) | Non-aqueous surfactant-containing formulations for extended release of somatotropin | |
| JP2664398B2 (ja) | 徐放性ソマトトロピンおよび投与方法 | |
| EP0216485A1 (en) | Prolonged release of growth promoting hormones | |
| US5595971A (en) | Prolonged release of biologically active polypeptides | |
| JPH04211018A (ja) | 生物学的活性を有するポリペプチドを持続的に放出する組成物 | |
| US5086041A (en) | Methods of using prolonged release somatotropin compositions | |
| US7030091B2 (en) | Non-aqueous injectable formulation preparation with pH adjusted for extended release of somatotropin | |
| EP0343696B1 (en) | Zinc-associated somatotropins | |
| US7048938B2 (en) | Non-aqueous injectable formulations for extended release of somatotropin | |
| NO314387B1 (no) | Sinkbundet somatotropinkompleks og i det vesentlige ikke- vandig somatropinpreparat med langvarige frigivelseskarakteristika for parenteraladministrering til et dyr for vekst- og produktivitetsökning | |
| KR920005688B1 (ko) | 생체내 활성을 갖는 폴리펩티드를 지속적으로 방출시키는 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20021003 |