KR20210144778A - 파르네실트랜스퍼라제 억제제를 사용한 편평 세포 암종의 치료 방법 - Google Patents

파르네실트랜스퍼라제 억제제를 사용한 편평 세포 암종의 치료 방법 Download PDF

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KR20210144778A
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프란시스 버로우즈
이 리우
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쿠라 온콜로지, 인크.
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Abstract

본 발명은 암 치료 분야에 관한 것이다. 구체적으로, H-Ras의 발현 수준에 기반하여 대상체가 FTI 치료에 반응할 가능성이 있는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 파르네실트랜스퍼라제 억제제 (FTI)로 대상체의 편평 세포 암종을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

파르네실트랜스퍼라제 억제제를 사용한 편평 세포 암종의 치료 방법
상호 참조
본 출원은 2020년 3월 20일에 출원된 미국 가출원 제 62/992,749의 우선권 이익을 주장하고, 추가로 2019년 3월 29일에 출원된 미국 가출원 제 62/826,771의 우선권의 이익을 주장한다. 전술한 관련 출원 각각은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 암 치료 분야에 관한 것이다. 특히, 파르네실트랜스퍼라제 억제제로 편평 세포 암종을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다.
배경
치료 반응률을 개선하기 위한 환자 집단의 계층화는 암 환자의 임상 관리에서 점점 더 중요해지고 있다. 파르네실트랜스퍼라제 억제제 (FTI)는 편평 세포 암종(“SCC”)과 같은 암의 치료에 유용한 치료제이다. 그러나 환자들은 FTI 치료에 다르게 반응한다. 따라서 FTI 치료에 대한 암 환자의 반응성을 예측하는 방법 또는 FTI 치료를 위한 암 환자를 선택하는 방법에 대한 수요가 여전히 충족되지 않고 있다. 본 명세서에서 제공되는 방법 및 조성물은 이러한 수요를 충족시키고 다른 관련 이점들을 제공한다.
요약
H-Ras 과발현 SCC를 가진 대상체에게 치료적 유효량의 파르네실트랜스퍼라제 억제제 (FTI)를 투여함으로써 대상체의 SCC를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예에서, 대상체는 참조 수준보다 최소한 2배, 최소한 3배, 최소한 4배, 최소한 5배, 최소한 10배, 최소한 15배, 또는 최소한 20배 더 큰 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 건강한 대상체 집단에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준이다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 SCC를 가진 대상체 집단에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준이다.
일부 구체예에서, 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 SCC를 치료하는 방법이 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현 비율을 가진다. 일부 구체예에서, 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 SCC를 치료하는 방법이 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은, N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가진다. 일부 구체예에서, 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 SCC를 치료하는 방법이 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras와 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가진다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 비율이다.
일부 구체예에서, SCC는 또한 H-Ras 돌연변이를 가진다. 일부 구체예에서, H-Ras 돌연변이는 G12, G13, Q61, Q22, K117, A146, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 코돈에서 아미노산 치환을 포함한다.
일부 구체예들에서, 돌연변이체 HRAS 유전자는 돌연변이체 H-Ras 단백질을 인코딩하며, 이때 HRAS 유전자 돌연변이는 상응하는 돌연변이체 H-Ras 단백질에서 G12, G13, Q61, Q22, K117, A146, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 특정 위치의 아미노산 치환을 인코딩하는 코돈 내 변형이거나 이러한 변형을 포함한다.
일부 구체예들에서, SCC는 두경부 SCC (HNSCC), 폐 SCC (LSCC), 갑상선 SCC (TSCC), 식도 SCC (ESCC), 방광 SCC (BSCC) 또는 요로상피 암종 (UC)이다.
일부 구체예들에서, SCC는 HNSCC이다. HNSCC는 기관 (trachea)의 HNSCC일 수 있다. HNSCC는 상악골의 HNSCC일 수 있다. HNSCC는 구강의 HNSCC일 수 있다.
일부 구체예들에서, SCC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성이다. 일부 구체예들에서, SCC는 진행 단계 또는 전이성이다. 일부 구체예들에서, SCC는 재발성이다. 일부 구체예들에서, SCC는 난치성이다.
일부 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 대상체의 샘플에서 H-Ras 발현 수준을 분석하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 대상체의 샘플에서 K-Ras 발현 수준을 분석하는 단계를 포함한다.
일부 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 방법들은 H-Ras, K-Ras, N-Ras, 또는 이들의 임의의 조합의 단백질 수준을 측정하는 단계를 포함한다. 단백질 수준은 면역조직화학 (IHC) 접근법, 면역블롯팅 분석, 유세포분석 (FACS) 또는 ELISA를 사용하여 결정될 수 있다.
일부 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 방법들은 H-Ras, K-Ras, N-Ras, 또는 이들의 임의의 조합의 mRNA 수준을 측정하는 단계를 포함한다. mRNA 수준은 qPCR, RT-PCR, RNA-seq, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술 또는 FISH를 사용하여 측정될 수 있다.
일부 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 샘플에서 H-Ras의 돌연변이 상태를 결정하는 단계를 포함한다.
일부 구체예들에서, 샘플은 조직 생검이다. 일부 구체예들에서, 샘플은 종양 생검이다. 일부 구체예들에서, 샘플은 단리된 세포이다.
일부 구체예들에서, 본 명세서에서 제공된 방법에 사용되는 FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI- 277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 및 BMS-214662로 구성된 그룹에서 선택된다.
일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이다. 일부 구체예들에서, FTI는 로나파닙이다. 일부 구체예들에서, FTI는 BMS-214662이다.
일부 구체예들에서, 티피파닙은 0.05-500 mg/kg 체중의 투여량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 티피파닙은 1일 2회 투여된다.
일부 구체예들에서, 티피파닙은 100-1200 mg의 투여량으로 1일 2회 투여된다. 일부 구체예들에서, 티피파닙은 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg, 900 mg 또는 1200 mg 투여량으로 1일 2회 투여된다.
일부 구체예들에서, 티피파닙은 28-일 치료 사이클의 1-7일차 및 15-21일차에 투여된다. 일부 구체예들에서, 티피파닙은 28-일 치료 사이클의 1-21일차에 투여된다.
일부 구체예들에서, 티피파닙은 28-일 치료 사이클의 1-7일차에 투여된다.
일부 구체예들에서, 티피파닙은 최소한 1 사이클 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 티피파닙은 최소한 3사이클, 6사이클, 9사이클 또는 12사이클 동안 투여된다.
일부 구체예들에서, 티피파닙은 방사선 조사 전, 조사 중 또는 조사 후에 투여된다.
일부 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 치료적 유효량의 제2 활성제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 티피파닙은 제2 활성제의 투여 전, 투여 중 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제와 조합하여 투여되는 티피파닙의 양은 단독요법 치료에서 투여되는 티피파닙의 양보다 적다.
일부 구체예들에서, 제2 활성제는 DNA-저메틸화제, 알킬화제, 토포이소머라제 억제제, 암 항원에 특이적으로 결합하는 치료 항체, 조혈 성장 인자, 사이토카인, 항생제, 콕스-2 억제제, CDK 억제제, PI3K-α 억제제, AKT 억제제 MTOR 1/2 억제제, 면역조절제, 항흉선세포 글로불린, 면역억제제, 코르티코스테로이드 또는 이의 약리학적 유도체로 구성된 그룹에서 선택된다.
일부 구체예들에서, 제2 활성제는 EGFR 억제제이다. 일부 구체예들에서, EGFR 억제제는 세툭시맙이다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 알킬화제이다. 일부 구체예들에서, 알킬화제는 시스플라틴이다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 CDK 억제제이다. 일부 구체예들에서, CDK 억제제는 팔보시클립이다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 항-PD1 항체, 항-PDL1 항체, 또는 항-CTLA-4 항체이다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 PI3K-α 억제제다. 일부 구체예들에서, PI3K-α 억제제는 BYL719이다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 AKT 억제제이다. 일부 구체예들에서, AKT 억제제는 GSK2141795이다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 MTOR 1/2 억제제이다. 일부 구체예들에서, MTOR 1/2 억제제는 INK-128이다.
일부 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 지지 치료 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
도면의 간단한 설명
도 1A-1D. H-Ras 발현 수준이 높거나 H-Ras/K-Ras+N-Ras(“H/K+N”) 비율이 높은 HNSCC PDX 모델에서 티피파닙의 효능 증가. 도 1A-1D는 일차 인간 HNSCC 조직으로 접종되고 티피파닙 또는 비히클로 치료된 마우스의 종양 성장 곡선을 도시한다. 다양한 H-Ras 발현 수준과 H/K+N 비율을 가진 4개의 HNSCC PDX 모델을 테스트했다. 도 1A. 티피파닙 치료는 HNSCC PDX 모델 HN2576에서 종양 퇴행을 초래하였다(H/K+N=4.6; H-Ras=3.0x중앙값). 도 1B. 티피파닙 치료는 HNSCC PDX 모델 HN2594에서 종양 성장을 억제했다(H/K+N=3.6; H-Ras=2.8×중앙값). 도 1C. 티피파닙 치료는 HNSCC PDX 모델 HN 5111에서 종양 성장의 적절한 억제를 초래했다 (H/K+N=2.2; H-Ras=1.3x중앙값). 도 1D. 티피파닙 치료는 HNSCC PDX 모델 HN5123에서 종양 성장의 적절한 억제를 초래했다 (H/K+N=2.1; H-Ras=1.6×중앙값).
도 2A-2D. H-Ras/K-Ras+N-Ras 비율이 높은 유방암 PDX 모델이 아닌 ESCC에서 티피파닙의 효능 증가. 도 2A 및 2B는 일차 인간 ESCC 조직으로 접종되고 티피파닙 또는 비히클로 치료된 마우스의 종양 성장 곡선을 도시한다. 도 2A. 티피파닙 치료는 ESCC PDX 모델 ES0204에서 종양 퇴행을 초래하였다(H/K+N=6.3). 도 2B. 티피파닙 치료는 ESCC PDX 모델 ES0172에서 종양 성장을 억제했다(H/K+N=6.3). 도 2C 및 2D는 일차 인간 유방암 조직으로 접종되고 티피파닙 또는 비히클로 치료된 마우스의 종양 성장 곡선을 도시한다. 도 2C. 티피파닙 치료는 유방암 PDX 모델 BR1282에서 종양 성장을 억제하지 않았다 (H/K+N=22.6). 도 2D. 티피파니브 치료는 유방암 PDX 모델 BR1458에서 종양 성장의 적절한 억제를 가져왔다 (H/K+N=10.4).
도 3A-3C. HNSCC PDX 모델 HN3411에서 티피파닙과 제2 제제의 조합 치료가 종양 성장을 상승적으로 억제하였다 (H-Ras=4.1×중앙값; H/K+N=2.7). 도 3A. 비히클, 티피파닙, 세툭시맙 또는 두 제제 모두로 치료된 마우스의 종양 성장 곡선. 도 3B. 비히클, 티피파닙, 시스플라틴 또는 두 제제 모두로 치료된 마우스의 종양 성장 곡선. 도 3C. 비히클, 티피파닙, 팔보시클립 또는 두 제제 모두로 치료된 마우스의 종양 성장 곡선.
도 4A-4C. HNSCC PDX 모델 HN2594에서 티피파닙과 제2 제제의 조합 치료가 종양 성장을 상승적으로 억제하였다 (H-Ras=2.8×중앙값; H/K+N=3.6). 도 4A. 비히클, 티피파닙, 세툭시맙 또는 두 제제 모두로 치료된 마우스의 종양 성장 곡선. 도 4B. 비히클, 티피파닙, 시스플라틴 또는 두 제제 모두로 치료된 마우스의 종양 성장 곡선. 도 4C. 비히클, 티피파닙, 팔보시클립 또는 두 제제 모두로 치료된 마우스의 종양 성장 곡선.
도 5A-5D. H-Ras 발현 수준이 높거나 H-Ras/K-Ras+N-Ras(“H/K+N”) 비율이 높은 HNSCC PDX 모델에서 티피파닙의 효능 증가. 도 5A-5D는 일차 인간 HNSCC 조직으로 접종되고 티피파닙 또는 비히클로 치료된 마우스의 종양 성장 곡선을 도시한다. 높은 H-Ras 발현 수준 및/또는 H/K+N 비율을 가진 4개의 HNSCC PDX 모델을 테스트했다. 도 5A. 티피파닙 치료는 HNSCC PDX 모델 HN2576에서 종양 퇴행을 초래하였다. 도 5B. 티피파닙 치료는 HNSCC PDX 모델 HN2594에서 종양 성장을 억제했다. 도 5C. 티피파닙 치료는 HNSCC PDX 모델 HN3461에서 종양 성장을 억제했다. 도 5D. 티피파닙 치료는 HNSCC PDX 모델 HN3679에서 종양 성장을 억제했다.
도 6A-6D. H-Ras 발현 수준이 낮거나 H-Ras/K-Ras+N-Ras(“H/K+N”) 비율이 낮은 HNSCC PDX 모델에서 티피파닙의 중간 효능. 도 6A-6D는 일차 인간 HNSCC 조직으로 접종되고 티피파닙 또는 비히클로 치료된 마우스의 종양 성장 곡선을 도시한다. 낮은 H-Ras 발현 수준 및/또는 H/K+N 비율을 가진 4개의 HNSCC PDX 모델을 테스트했다. 도 6A. 티피파닙 치료는 HNSCC PDX 모델 HN2222에서 종양 성장을 부분적으로 억제 내지 전혀 억제하지 않았다 (비활성). 티피파닙 치료는 HNSCC PDX 모델 HN5111 (도 6B)에서, HNSCC PDX 모델 HN5115 (도 6C)에서, 그리고 HNSCC PDX 모델 HN5123 (도 6D)에서 종양 성장을 부분적으로 억제하였다.
도 7A-7D. 티피파닙과 제2 제제 (시스플라틴)의 조합 치료는 돌연변이된 H-Ras HNSCC PDX 모델 HN2579 (도 7A), HN2581 (도 7B), HN1420 (도 7C) 및 HN3504 (도 7D)에서 종양 성장을 상승적으로 억제하였으며, 각 도면은 각각의 모델에서 비히클, 티피파닙, 시스플라틴, 또는 두 제제의 조합 요법으로 치료된 마우스의 종양 성장 곡선을 보여준다.
도 8A-8D. 티피파닙과 제2 제제 (시스플라틴)의 조합 치료는 HNSCC PDX 모델 HN3792 (도 8A), HN0586 (도 8B), HN2576 (도 8C) 및 HN3067 (도 8D)에서 종양 성장을 억제했으며, 이때 이 모델들은 높은 H-Ras 발현 및/또는 높은 H/N+K 비율을 가지며, 도면들은 각 모델에서 비히클, 티피파닙, 시스플라틴 또는 두 제제의 조합 요법으로 치료된 마우스의 종양 성장 곡선을 보여준다.
도 9A-9D. 티피파닙과 제2 제제 (시스플라틴)의 조합 치료는 HNSCC PDX 모델 HN2594 (도 9A), HN3461 (도 9B), HN3776 (도 9C), 및 HN3474 (도 9D)에서 종양 성장을 억제했으며, 이때 모델들은 높은 H-Ras 발현 및/또는 높은 H/N+K 비율을 가지며, 도면들은 각 모델에서 비히클, 티피파닙, 시스플라틴 또는 두 제제의 조합 요법으로 치료된 마우스의 종양 성장 곡선을 보여준다.
도 10A-10D. 티피파닙과 제2 제제 (팔보시클립)의 조합 치료는 HNSCC PDX 모델 HN2576 (도 10A), HN3067 (도 10B), HN2594 (도 10C), 및 HN3679 (도 10D)에서 종양 성장을 억제했으며, 이때 모델들은 높은 H-Ras 발현 및/또는 높은 H/N+K 비율을 가지며, 도면들은 각 모델에서 비히클, 티피파닙, 팔보시클립 또는 두 제제의 조합 요법으로 치료된 마우스의 종양 성장 곡선을 보여준다.
도 11A-11D. 티피파닙과 제2 제제 (세툭시맙)의 조합 치료는 HNSCC PDX 모델 HN2576 (도 11A), HN3067 (도 11B), HN2594 (도 11C), 및 HN3679 (도 11D)에서 종양 성장을 억제했으며, 이때 모델들은 높은 H-Ras 발현 및/또는 높은 H/N+K 비율을 가지며, 도면들은 각 모델에서 비히클, 티피파닙, 세툭시맙 또는 두 제제의 조합 요법으로 치료된 마우스의 종양 성장 곡선을 보여준다.
도 12A-12C. 티피파닙과 제2 제제 (PI3K-α 억제제 BYL719)의 조합 치료는 HNSCC PDX 모델 HN2594 (도 12A) 및 HN2576 (도 12B)에서 (이때 이 두 모델들은 높은 H-Ras 발현 및/또는 높은 H/N+K 비율을 가짐), 그리고 (HRAS A146P에 대한 코돈에서) 돌연변이된 H-Ras 유전자 발현을 가진 PDX HNSCC 모델 HN1420 (도 12C)에서 종양 성장을 억제하였으며, 이때 도 12A-12C는 각 모델에서 비히클, 티피파닙, BYL719 또는 두 제제의 조합 요법으로 치료된 마우스의 종양 성장 곡선을 보여준다.
도 13A-13C. 티피파닙과 제2 제제 (AKT 억제제 GSK2141795)의 조합 치료는 HNSCC PDX 모델 HN2594 (도 13A) 및 HN2576 (도 13B)에서 (이때 이 두 모델들은 높은 H-Ras 발현 및/또는 높은 H/N+K 비율을 가짐), 그리고 (HRAS A146P에 대한 코돈에서) 돌연변이된 H-Ras 유전자 발현을 가진 PDX HNSCC 모델 HN1420 (도 13C)에서 종양 성장을 억제하였으며, 이때 도 13A-13C는 각 모델에서 비히클, 티피파닙, GSK2141795 또는 두 제제의 조합 요법으로 치료된 마우스의 종양 성장 곡선을 보여준다.
도 14A-14C. 티피파닙과 제2 제제 (MTORC 1/2 억제제 INK-128)의 조합 치료는 HNSCC PDX 모델 HN2594 (도 14A) 및 HN2576 (도 14B)에서 (이때 이 두 모델들은 높은 H-Ras 발현 및/또는 높은 H/N+K 비율을 가짐), 그리고 (HRAS A146P에 대한 코돈에서) 돌연변이된 H-Ras 유전자 발현을 가진 PDX HNSCC 모델 HN1420 (도 14C)에서 종양 성장을 억제하였으며, 이때 도 14A-14C는 각 모델에서 비히클, 티피파닙, INK-128 또는 두 제제의 조합 요법으로 치료된 마우스의 종양 성장 곡선을 보여준다.
도 15A-15D. 티피파닙과 제2 제제 (PI3K-α 억제제 BYL719)의 조합 치료는 (각각 HRAS A146P, HRAS G13C, HRAS G12S, 및 HRAS K117L에 대한 코돈에서) 돌연변이된 H-Ras 유전자 발현을 가지는 HNSCC PDX 모델 HN1420 (도 15A), HN2581 (도 15B), HN2579 (도 15C), 및 HN3504 (도 15D)에서 종양 성장을 억제하였으며, 이때 도 15A-15D는 각각의 모델들에서 비히클, 티피파닙, BYL719, 또는 두 제제의 조합 요법으로 치료된 마우스의 종양 성장 곡선을 보여준다.
도 16A-16D. 티피파닙과 제2 제제 (PI3K-α 억제제 BYL719)의 조합 치료는 높은 H-Ras 발현 수준 및 야생형 PIK3CA 발현을 가지는 HNSCC PDX 모델 HN3067 (도 16A) 및 HN3411 (도 16C)에서 그리고 (각각 PI3K-α G118D 및 PI3K-α E454K에 대한 코돈에서) 높은 H-Ras 발현 수준 및 돌연변이된 PIK3CA 발현을 가지는 PDX HNSCC 모델 HN2593 (도 16B) 및 HN3690 (도 16D)에서 종양 성장을 억제하였으며, 이때 도 16A-16D는 각 모델에서 비히클, 티피파닙, BYL719, 또는 두 제제의 조합 요법으로 치료된 마우스의 종양 성장 곡선을 보여준다.
도 17. TCGA PanCancer Atlas 데이터베이스 내에서 이용가능한 데이터에 따른 편평 세포 암종 (HNSCC, LSCC 및 UC) 및 선암종 (CRC, PDAC 및 LUAD)을 가진 환자의 H-Ras 발현 수준.
도 18. TCGA PanCancer Atlas 데이터베이스 내에서 이용가능한 데이터에 따른, HNSCC 환자의 H-Ras 유전자 발현 수준과 PIK3CA 유전자 발현 수준 간의 상관관계.
도 19A-19B. TCGA PanCancer Atlas 데이터베이스 내에서 이용가능한 데이터에 따른, UC 환자 (도 19A) 및 LSCC 환자 (도 19B)의 H-Ras 유전자 발현 수준과 PIK3CA 유전자 발현 수준 간의 상관관계.
도 20. 데이터베이스 TCGA PanCancer Atlas 내에서 이용가능한 데이터에 따른, PIK3CA 유전자의 특정 유형의 돌연변이된 형태가 발현된 분포와 비교하여 야생형 PIK3CA 유전자 발현을 가지는 UC 환자 내의 H-Ras 발현 수준의 분포.
상세한 설명
본 명세서에서 사용된 관사 “하나” (a, an) 및 “그것” (the)은 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 둘 이상을 지칭한다. 예를 들어, 샘플은 하나의 샘플 또는 둘 이상의 샘플을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 “대상체”는 포유동물을 지칭한다. 대상체는 인간 또는 개, 고양이, 소, 말, 마우스, 래트, 토끼 또는 이들의 트랜스제닉 종과 같은 인간이 아닌 포유동물일 수 있다. 대상체는 인간일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “샘플”은 하나 이상의 관심 성분을 함유하는 물질 또는 물질들의 혼합물을 지칭한다. 대상체의 샘플은 생체내에서 또는 인시튜로 획득, 도달 또는 수집된 생물학적 조직 또는 유체 유래 샘플을 포함하여 대상체로부터 얻은 샘플을 지칭한다. 샘플은 전암성 또는 암 세포 또는 조직들을 내포하는 대상체의 한 영역으로부터 얻을 수 있다. 이러한 샘플은 포유동물로부터 분리된 기관, 조직, 분획 및 세포일 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 샘플은 림프절, 전혈, 부분적으로 정제된 혈액, 혈청, 혈장, 골수 및 말초 혈액 단핵 세포 (“PBMC”)를 포함한다. 샘플은 조직 생검일 수도 있다. 예시적인 샘플은 또한 세포 용해물, 세포 배양물, 세포주, 조직, 구강 조직, 위장 조직, 기관, 소기관, 생물학적 유체, 혈액 샘플, 소변 샘플, 피부 샘플 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “분석하는”은 샘플의 특정 특성 또는 특징에 관한 평가를 수행하기 위해 해당 분야에서 인정된 분석을 수행하는 것을 지칭한다. 샘플의 특성 또는 특징은, 예를 들어, 샘플에 있는 세포의 유형 또는 샘플에 있는 유전자의 발현 수준일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 “치료하다”, “치료하는” 및 “치료”는 암 환자와 관련하여 사용될 때 암의 중증도를 감소시키거나 암의 진행을 지연시키거나 늦추는 작용을 나타낼 수 있으며, (a) 암 성장 억제, 또는 암 발병 정지, 및 (b) 암 퇴행 유발, 또는 암 존재와 관련된 하나 이상의 증상 지연 또는 최소화를 포함한다. 예를 들어, 대상체에서 암, 가령, H-Ras 과발현 SCC를 “치료하는” 것은 대상체에서 암 성장을 억제하는 행위를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “투여하다”, “투여하는” 또는 “투여”는 본 명세서에 기재된 방법 또는 당업계에 알려져 있는 기타 방법에 의해 대상체의 신체에 화합물 또는 약학적 조성물을 전달하거나 전달되게 하는 행위를 지칭한다. 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 것은 환자의 체내로 전달될 화합물 또는 약학적 조성물을 처방하는 것을 포함한다. 투여의 예시적인 형태는 정제, 캡슐, 시럽, 현탁액과 같은 경구 투여 형태; 정맥내 (IV), 근육내 (IM), 또는 복강내 (IP)와 같은 주사 가능한 투여 형태; 크림, 젤리, 분말 또는 패치를 포함하는 경피 투여 형태; 협측 투여 형태; 흡입 분말, 스프레이, 현탁액 및 직장 좌약을 포함한다.
본 명세서에서 대상체와 관련하여 사용되는 용어 “선택” 및 “선택된”은 미리 결정된 참조 또는 한 세트의 미리 결정된 참조, 예를 들어, 참조 수준보다 높은 H-Ras 발현을 가지는 것을 충족시키는 특정 대상체에 기초하여 (이로 인해) 보다 큰 그룹의 대상체들로부터 특이적으로 선택된다. 유사하게, 대상체를 “선택적으로 치료하는”은 미리 결정된 참조 또는 한 세트의 미리 결정된 참조을 충족하는 대상체에게 치료를 제공하는 것을 지칭한다. 유사하게, “선택적으로 투여하는”은 미리 결정된 참조 또는 한 세트의 미리 결정된 참조을 충족하는 대상체에게 약물을 투여하는 것을 지칭한다. 선택하고, 선택적으로 치료하고, 선택적으로 투여한다는 것은 SCC를 가지고 있다는 것에만 근거하여 표준 치료 요법이 전달되는 것이 아니라 SCC를 가진 대상체에게 대상체의 생물학에 기초한 맞춤형 요법을 전달한다는 것을 의미한다.
질환 또는 장애와 관련하여 사용될 때 본 명세서에서 사용되는 화합물의 “치료적 유효량”이라는 용어는 질환 또는 장애의 치료에서 치료적 이점을 제공하거나 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양을 지칭한다. 질환 또는 장애는 SCC일 수 있다. 화합물의 치료학적 유효량은 단독으로 또는 다른 요법과 조합하여 사용될 때 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 치료적 이점을 제공할 화합물의 양을 의미한다. 이 용어는 전체 요법을 개선하거나, 증상을 감소 또는 회피하거나, 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함한다. 이 용어는 또한 생물학적 분자 (예: 단백질, 효소, RNA 또는 DNA), 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 충분히 이끌어내는 화합물의 양을 의미하며, 연구원, 수의사, 의사 또는 임상의가 찾는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 “발현하다” 또는 “발현”은 유전자와 관련하여 사용될 때 유전자가 전달하는 정보가 표현형으로 나타나게 되는 과정을 의미하며, 이는 유전자의 메신저 RNA(mRNA)로의 전사, mRNA 분자의 폴리펩타이드 사슬로의 후속 번역 및 최종 단백질로의 조립을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 유전자의 “발현 수준”이라는 용어는 유전자의 발현 생성물의 양 또는 축적, 예를 들어 유전자의 RNA 생성물의 양 (유전자의 mRNA 수준) 또는 유전자의 단백질 생성물의 양 (유전자의 단백질 수준)을 지칭한다. 유전자가 하나 이상의 대립유전자를 가지고 있는 경우, 유전자의 발현 수준은 달리 명시되지 않는 한 이 유전자에 대해 존재하는 모든 대립유전자의 발현 생성물의 총 축적량을 지칭한다.
정량화 가능한 값과 관련하여 사용될 때 본 명세서에서 사용되는 용어 “참조”는 샘플에서 측정된 값의 유의도를 결정하기 위해 사용할 수 있는 미리 결정된 값을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “참조 발현 수준”은 샘플에서 유전자의 발현 수준의 유의도를 결정하기 위해 사용할 수 있는 미리결정된 유전자 발현 수준을 지칭한다. 샘플은 세포, 세포 그룹 또는 조직일 수 있다. 예를 들어, 유전자의 참조 발현 수준은 또한 다양한 샘플 세포 집단에서 유전자의 발현 수준의 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정된 컷오프 값일 수 있다. 일부 구체예들에서, H-Ras의 참조 발현 수준은 건강한 대상체 집단에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준일 수 있다. 일부 구체예들에서, H-Ras의 참조 발현 수준은 동일한 유형의 종양을 가진 대상체 집단에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준일 수 있다. 예를 들어, HNSCC 환자에 대한 참조 발현 수준은 HNSCC 환자 집단에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준 일 수 있다. 또 다른 예를 들어, LSCC 환자에 대한 참조 발현 수준은 LSCC 환자 집단에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준 일 수 있다. 또 다른 예를 들어, BSCC 환자에 대한 참조 발현 수준은 BSCC 환자 집단에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준 일 수 있다. 또 다른 예를 들어, UC 환자에 대한 참조 발현 수준은 UC 환자 집단에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준 일 수 있다. 일부 구체예들에서, H-Ras의 참조 발현 수준은 동일한 유형의 종양을 가진 대상체 집단에서 H-Ras 발현의 컷오프 백분위수일 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 컷오프가 될 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 10% 컷오프가 될 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 15% 발현 컷오프가 될 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 20% 컷오프가 될 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 25% 컷오프가 될 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 30% 컷오프가 될 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 35% 컷오프가 될 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 40% 컷오프가 될 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 45% 컷오프가 될 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 50% 컷오프가 될 수 있다. 예를 들어, HNSCC 환자에 대한 참조 발현 수준은 HNSCC 환자 집단에서 H-Ras 발현의 상위 30% 컷오프가 될 수 있다. 예를 들어, LSCC 환자에 대한 참조 발현 수준은 LSCC 환자 집단에서 H-Ras 발현의 상위 30% 컷오프가 될 수 있다. 예를 들어, BSCC 환자에 대한 참조 발현 수준은 BSCC 환자 집단에서 H-Ras 발현의 상위 30% 컷오프가 될 수 있다. 예를 들어, UC 환자에 대한 참조 발현 수준은 UC 환자 집단에서 H-Ras 발현의 상위 30% 컷오프가 될 수 있다. 참조 발현 수준은 예를 들어 임상 코호트의 샘플에서 H-Ras 발현 수준의 통계 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
유전자와 관련하여 사용될 때 본 명세서에서 사용되는 용어 “과발현하다” 또는 “과발현”은 대상체의 조직에서 해당 유전자의 발현 수준이 참조 수준보다 더 높다는 것을 의미하며, 이때 참조 수준은 건강한 집단의 동일한 조직 내 유전자의 최소한 중앙값 발현 수준이다. 조직은 또한 종양일 수 있다. 일부 구체예들에서, 대상체에서 “과발현된” 유전자는 참조 수준보다 최소한 2배, 최소한 3배, 최소한 4배, 최소한 5배, 최소한 10배, 최소한 15배, 또는 최소한 20배 더 큰 수준으로 발현될 수 있다. 대상체의 특정 종양에서 과발현되는 유전자는 대상체의 종양 내 유전자의 발현 수준이 참조 수준보다 높다는 것을 의미하며, 이때 참조 수준은 건강한 집단의 상응하는 조직의 최소한 중앙값 유전자 발현 수준이다.
일부 구체예들에서, 대상체의 특정 SCC에서 과발현되는 유전자는 대상체의 SCC의 유전자 발현 수준이 동일한 종양을 가지는 대상체 집단에서 종양 샘플의 유전자 발현 수준 중앙값 보다 높다는 것을 의미할 수 있다. 예를 들어, H-Ras 과발현 HNSCC를 가진 대상체는 대상체의 HNSCC에서 H-Ras 발현 수준이 건강한 집단의 상응하는 두경부 조직에서 H-Ras의 최소한 중앙값 발현 수준 보다 높다, 또는, 일부 구체예에서, HNSCC 환자 집단의 종양 샘플에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준 보다 더 높다는 것을 의미할 수 있다. 참조 수준은 또한 동일한 유형의 종양을 가지는 대상체 집단에서 H-Ras 발현 수준의 컷오프 백분위수일 수 있으며, 따라서 H-Ras 과발현 HNSCC를 가진 대상체는 대상체의 HNSCC에서 H-Ras 발현 수준이 HNSCC 환자 집단에서 H-Ras 발현의 컷오프 백분위수보다 높음을 의미할 수 있다. 또 다른 예를 들어, H-Ras 과발현 LSCC를 가진 대상체는 대상체의 LSCC에서 H-Ras 발현 수준이 건강한 집단의 상응하는 폐 조직에서 H-Ras의 최소한 중앙값 발현 수준 보다 높다, 또는, 일부 구체예에서, LSCC 환자 집단의 종양 샘플에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준 보다 더 높다는 것을 의미할 수 있다. 참조 수준은 또한 동일한 유형의 종양을 가지는 대상체 집단에서 H-Ras 발현 수준의 컷오프 백분위수일 수 있으며, 따라서 H-Ras 과발현 LSCC를 가진 대상체는 대상체의 LSCC에서 H-Ras 발현 수준이 LSCC 환자 집단에서 H-Ras 발현의 컷오프 백분위수보다 높음을 의미할 수 있다. 또 다른 예를 들어, H-Ras 과발현 UC를 가진 대상체는 대상체의 UC에서 H-Ras 발현 수준이 건강한 집단의 상응하는 요로상피 조직에서 H-Ras의 최소한 중앙값 발현 수준 보다 높다, 또는, 일부 구체예에서, UC 환자 집단의 종양 샘플에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준 보다 더 높다는 것을 의미할 수 있다. 참조 수준은 또한 동일한 유형의 종양을 가지는 대상체 집단에서 H-Ras 발현 수준의 컷오프 백분위수일 수 있으며, 따라서 H-Ras 과발현 UC를 가진 대상체는 대상체의 UC에서 H-Ras 발현 수준이 UC 환자 집단에서 H-Ras 발현의 컷오프 백분위수보다 높음을 의미할 수 있다.
컷오프 백분위수는 상위 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 컷오프가 될 수 있다. 예를 들어, 컷오프 백분위수는 상위 25% 컷오프가 될 수 있다. 일부 구체예들에서, H-Ras 과발현 HNSCC를 가진 대상체들은 HNSCC 환자 집단에서 가장 높은 H-Ras 발현을 가진 집단의 25% 환자들일 수 있다. 일부 구체예들에서, H-Ras 과발현 LSCC를 가진 대상체들은 LSCC 환자 집단에서 가장 높은 H-Ras 발현을 가진 집단의 25% 환자들일 수 있다. 일부 구체예들에서, H-Ras 과발현 BSCC를 가진 대상체들은 BSCC 환자 집단에서 가장 높은 H-Ras 발현을 가진 집단의 25% 환자들일 수 있다. 일부 구체예들에서, H-Ras 과발현 UC를 가진 대상체들은 UC 환자 집단에서 가장 높은 H-Ras 발현을 가진 집단의 25% 환자들일 수 있다. 일부 구체예들에서, 대상체의 종양에서 과발현된 유전자의 발현 수준은 참조 수준보다 최소한 2배, 최소한 3배, 최소한 4배, 최소한 5배, 최소한 10배, 최소한 15배, 또는 최소한 20배 더 클 수 있다.
2개 이상의 유전자의 발현 수준과 관련하여 본 명세서에 사용된 용어 “참조 비율”은 샘플에서 이들 유전자 수준들의 비율의 유의도를 결정하기 위해 사용될 수 있는 당업자에 의해 미리 결정된 비율을 지칭한다. 샘플은 세포, 세포 그룹 또는 조직일 수 있다. 예를 들어, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 참조 비율은 K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 미리 결정된 비율일 수 있다. 2개 이상의 유전자의 발현 수준의 참조 비율은 대상체 집단에서 이들 유전자의 발현 수준의 중앙값 비율일 수 있다. 예를 들어, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 참조 비율은 건강한 집단의 중앙값 비율일 수 있다. 또 다른 예를 들어, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 참조 비율은 동일한 유형의 종양을 가진 환자 집단의 중앙값 비율일 수 있다. 참조 비율은 또한 동일한 유형의 종양을 가진 대상체 집단에서 발현 비율의 컷오프 백분위수일 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 컷오프가 될 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 10% 컷오프가 될 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 15% 발현 컷오프가 될 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 20% 컷오프가 될 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 25% 컷오프가 될 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 30% 컷오프가 될 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 35% 컷오프가 될 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 40% 컷오프가 될 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 45% 컷오프가 될 수 있다. 컷오프 백분위수는 상위 50% 컷오프가 될 수 있다. 예를 들어, HNSCC 환자에 대한 참조 발현 비율은 HNSCC 환자 집단에서 K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현 비율의 상위 30% 컷오프가 될 수 있다. 참조 비율은 또한 예를 들어 다양한 샘플 세포 집단에서 두 유전자의 발현 수준 비율의 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정된 컷오프 값일 수 있다. 특정 구체예들에서, 참조 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 또는 20이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/10이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/9이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/8이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/7이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/6이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/5이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/4이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/3이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/2이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 1이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 2이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 3이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 4이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 5이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 6이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 7이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 8이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 9이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 10이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 15이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 20이다.
본 명세서에서 사용된, 치료와 관련하여 사용되는 용어 “반응성” 또는 “반응하는”은 치료되는 질환의 증상을 경감 또는 감소시키는 치료의 효과를 지칭한다. SCC 환자와 관련하여 FTI 치료가 이러한 환자에서 SCC의 성장을 효과적으로 억제하거나 이의 발달을 정지시키거나 SCC의 퇴행을 유발하거나 SCC의 존재와 관련된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하는 경우 환자는 FTI 치료에 반응한다.
본 명세서에서 사용되는 “가능성”이라는 용어는 사건의 확률을 지칭한다. 조건이 충족될 때 대상체가 특정 치료에 반응할 “가능성이 있다”는 것은 조건이 충족되지 않을 때보다 조건이 충족될 때 대성체가 특정 치료에 반응할 확률이 더 높음을 의미한다. 특정 치료에 반응할 확률은 특정 조건을 충족하지 않는 대상체에 비해 특정 조건을 충족하는 대상체에서 예를 들어, 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200%, 또는 그 이상만큼 더 높을 수 있다. 예를 들어, SCC를 가진 대상체는 대상체가 높은 H-Ras 발현 또는 높은 H-Ras/N+K-Ras 발현 비율을 가질 때 FTI 치료에 반응할 “가능성”이 있으며 이는 H-Ras 과발현이 없거나 참조 비율 보다 낮은 H-Ras/N+K-Ras 발현 비율을 가지는 대상체에 비해 H-Ras 과발현을 가진 또는 참조 비율 보다 높은 H-Ras/N+K-Ras 발현 비율을 가지는 대상체에서 대상체가 FTI 치료에 반응할 확률이 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200%, 또는 그 이상 더 높음을 의미한다.
A. 방법
FTI를 사용한 치료를 위해 SCC를 가지는 대상체를 선택하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 본 명세서에서 제공되는 방법은 상이한 유전자 발현을 가지는 SCC 환자가 FTI 치료에 다르게 반응하고 FTI 치료의 임상적 이점이 특정 유전자의 발현 수준과 관련되어 있다는 발견에 일부 기초한다. 예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 방법은 H-Ras 과발현 SCC를 가지는 환자가 FTI 치료에 반응할 가능성이 있으며, FTI 치료를 위해 H-Ras 과발현하는 SCC를 가지는 환자 집단의 선택은 SCC에 대한 FTI 치료의 전체 반응률을 증가시킬 수 있다는 발견에 기초한다.
추가로, 본 명세서에서 제공되는 방법은 또한 K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 높은 비율 (“H/K 비율”), N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 높은 비율 (“H/N 비율”), 또는 K-Ras와 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 높은 비율 (“H/K+N 비율”)을 가지는 SCC 환자들이, FTI 치료에 반응할 가능성이 있으며, FTI 치료를 위해 높은 H/K 비율, 높은 H/N 비율, 또는 높은 H/N+K 비율을 가지는 SCC 환자 집단의 선택이 SCC에 대한 FTI 치료의 전체 반응률을 증가시킬 수 있다는 발견에 일부 기초한다.
따라서, H-Ras 과발현 SCC를 가진 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 SCC를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. H-Ras 과발현을 가지는 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 SCC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H-Ras의 발현 수준에 기초하여 SCC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 H-Ras 과발현을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다.
일부 구체예들에서, 본 명세서는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 SCC를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 대상체는 참조 수준보다 높은 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플내 H-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 샘플내 H-Ras 발현 수준이 참조 수준 보다 높은 경우 대상체가 H-Ras 과발현 SCC를 가지는 것으로 결정하는 단계를 포함한다.
FTI는 본 명세서에 기재된 것들을 비롯한 임의의 FTI 일 수 있다. 예를 들어, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 또는 BMS-214662 일 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이다. 따라서, H-Ras 과발현 SCC를 가진 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 SCC를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. H-Ras 과발현을 가지는 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 SCC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H-Ras의 발현 수준에 기초하여 SCC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 H-Ras 과발현을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다.
일부 구체예들에서, 본 명세서는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 SCC를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 대상체는 참조 수준보다 높은 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플내 H-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 샘플내 H-Ras 발현 수준이 참조 수준 보다 높은 경우 대상체가 H-Ras 과발현 SCC를 가지는 것으로 결정하는 단계를 포함한다.
일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 2 배, 최소한 2.5 배, 최소한 3 배, 최소한 3.5 배, 최소한 4 배, 최소한 4.5 배, 최소한 5 배, 최소한 6 배, 최소한 7 배, 최소한 8 배, 최소한 9 배, 최소한 10 배, 최소한 12 배, 최소한 15 배, 또는 최소한 20 배 더 큰 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 2배 더 큰 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 2.5배 더 큰 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 3배 더 큰 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 3.5배 더 큰 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 4배 더 큰 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 4.5배 더 큰 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 5배 더 큰 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 6배 더 큰 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 7배 더 큰 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 8배 더 큰 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 9배 더 큰 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 10배 더 큰 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 12배 더 큰 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 15배 더 큰 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 20배 더 큰 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 건강한 대상체 집단에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준이다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 SCC를 가진 대상체 집단에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준이다.
편평 세포 암종 (SCC)은 표피의 편평 세포에서 발생하는 비정상적인 세포의 통제되지 않은 성장이다. 일반적인 유형은 두경부 SCC (HNSCC), 폐 SCC (LSCC), 갑상선 SCC, 식도 SCC, 방광 SCC, 또는 요로상피 암종 (UC)을 포함한다. 인유두종 바이러스 감염 (HPV)은 SCC 발병과 관련이 있어 왔다.
HNSCC는 전 세계적으로 6번째로 흔한 암으로 전 세계적으로 연간 약 650,000건이 발생하고 200,000건이 사망하고 미국에서는 연간 약 54,000건의 신규 사례가 발생한다. 또한 중앙 아시아에서 가장 흔한 암이다. HNSCC에는 2가지 다른 병인과 해당 종양 유형이 있다. 첫 번째 하위유형은 흡연 및 알코올 소비와 관련이 있으며 인유두종 바이러스 (HPV 또는 HPV 음성)와는 관련이 없다. 두 번째 하위유형은 고위험 HPV (HPV+ 또는 HPV 양성) 감염과 관련이 있다. 두 번째 하위유형은 대부분 구강인두암으로 제한된다. HPV+ 종양은 예후가 더 좋은 별개의 엔터티이며 차등 치료가 필요할 수 있다. HNSCC, 특히 구강인두암의 상당 비율은 HPV 감염으로 인해 발생한다. 고위험 HPV 하위유형 16은 HNSCC의 모든 HPV+ 종양의 85%를 차지한다. P16은 HNSCC, 특히 구강인두에서 HPV 감염의 대용 마커로 사용될 수 있다. 보다 정확한 HPV 테스트가 가능하며 E6/E7 검출을 기반으로 한다 (Liang C, 등 Cancer Res. 2012;72:5004-5013).
HPV+ HNSCC는 HPV-HNSCC 보다 유의하게 더 낮은 EGFR 발현 수준을 보여준다. EGFR 증폭은 HPV-HNSCC에서만 발생한다. 높은 EGFR 유전자 카피 수와 단백질 발현은 진행성 HNSCC에서 좋지 않은 임상 결과와 관련이 있다.
현재, 재발성/전이성 HNSCC에 대한 1차 요법은 선택적으로 항-EGFR 항체 요법 (예: 세툭시맙, 파니투무맙, 아파티닙)과 조합된 백금-기반 이중요법 (예: 시스플라틴/5-FU 또는 카보플라틴/파클리탁셀)을 포함한다. 2차 요법은 탁산, 메토트렉세이트 및/또는 세툭시맙을 포함한다. 세툭시맙 (키메라 IgG1) 또는 파니투무맙과 같은 항-EGFR 항체 요법은 단일 제제로, 화학요법과 함께 (예: 백금/5-FU, 시스플라틴) 또는 방사선 요법과 함께 사용될 수 있다. HNSCC에서 높은 EGFR 발현 수준에도 불구하고, 세툭시맙에 대한 단일 제제 반응률은 단지 13%이고, SD 비율은 33%이며 현재 사용가능한 예측 바이오마커가 없다.
HNSCC를 위해 개발 중인 약물에는 PI3K 경로를 표적하는 것들: BKM120 (부팔리십) + 세툭시맙, BYL719 + 세툭시맙, 템시롤리무스 + 세툭시맙, 리고세르팁 + 세툭시맙; MET 경로를 표적하는 것들: 티반티닙 + 세툭시맙, 피클라투주맙 + 세툭시맙; EGFR/HER3 경로를 표적하는 것들: 아파티닙 + 세툭시맙 ± 파클리탁셀, 파트리투맙; FGFR 경로를 표적하는 것들: BGJ398; CDK4/6-세포 사이클 경로를 표적하는 것들: 팔보시클립, LEE011, 아베마시클립, 및 리보시클립; RTK 억제제: 안로티닙 안로티닙; PI3K-α 억제제: BYL719; AKT 억제제: MK2206, GSK2110183, 및 GSK2141795; MTOR 1/2 억제제: INK-128; 및 화학요법: 경구 아자시티딘. HNSCC에 대한 보다 최근의 치료 옵션에는 항-PD1 또는 항-PDL1 항체와 같은 면역요법제가 포함된다. 수술, 방사선, 화학방사선 및 유도 화학요법을 사용하여 국소 및 국부 부위 질환에 대해 높은 치료율을 달성했지만, 재발성/전이성 질환에 대한 생존율은 여전히 매우 낮고 더 나은 치료 옵션이 필요하다.
폐의 SCC (“LSCC”)는 모든 폐암의 약 30%를 차지한다. 이 유형의 폐암은 폐의 중앙에서 발견되는 경향이 있다. LSCC에 대해 승인된 치료 옵션에는 수술, 방사선 요법, 화학요법, 혈관신생 억제제 및 면역요법제가 포함된다. 한쪽 폐에만 있고 다른 장기로 전이되지 않은 폐암은 환자가 견딜 수 있다면 종종 수술로 치료한다. 방사선 요법은 수술이 불가능한 초기 편평세포폐암의 주요 치료법으로 제공될 수 있다. 이러한 경우 화학 요법과 함께 또는 없이 제공될 수 있다. 어떤 경우에는 수술 전이나 후에 방사선 요법이 사용된다.
폐암이 폐를 넘어 국소 림프절로 퍼진 환자는 종종 화학 요법과 방사선 요법을 받는다. LSCC 환자에게 종종 1차 요법으로 두 가지 화학요법제가 제공된다. 백금 기반 약물인 시스플라틴 또는 카보플라틴은 다른 화학요법 약물과 조합된다. 한 예는 젬시타빈과 조합된 시스플라틴이다. 약물인 네시투무맙(PortrazzaTM)은 또한 시스플라틴 및 젬시타빈과 함께 사용되는 전이성 LSCC 환자의 1차 치료제로 FDA 승인을 받았다. LSCC에 EGFR 돌연변이가 없는 것으로 확인되면 네시투무맙은 EGFR 단백질 발현을 차단함으로써 작용하는 것으로 보인다. LSCC에 대한 여러 다른 1차 요법 후 옵션, 가령, 혈관신생 억제제를 포함하거나 포함하지 않는 화학요법 또는 니볼루맙과 같은 면역요법제가 있다. 키나제 억제제 아파티닙 (Gilotrif®)은 백금 기반 화학 요법 후 진행된 전이성 LSCC 환자의 치료에 대해 FDA 승인을 받았다. 추가 치료 옵션에는 라무시루맙 (Cyramza®), 니볼루맙 (Opdivo®), 펨브롤리주맙 (Keytruda) 또는 아테졸리주맙 (Tecentriq®)이 포함된다.
갑상선의 SCC (“갑상선 SCC” 또는 “TSCC”)는 1차 또는 2차 질환일 수 있으며, 이 질병은 인접한 병변의 직접적인 확장 또는 다른 1차 병소로부터의 전이로 인한 것일 수 있다. 후자가 10배 더 흔하다. 갑상선의 1차 SCC는 갑상선 악성종양의 특이한 유형이다. 여성에게 더 흔하며 평균 발생 연령은 60대이다. 현재 보조 방사선요법과 화학요법을 통한 종양의 외과적 절제가 권장되는 옵션이다. 수술적 절제의 범위는 잘 정의되어 있지 않다. 그러나 진행된 병기에서는 갑상선 SCC의 광범위하고 침습적인 특성이 수술 실패의 주요 요인이 될 수 있다. 더욱이, 1차 갑상선 SCC는 또한 방사선 요법에 상대적으로 내성을 가진 반면, 표준 화학요법은 질병에 대한 반응이 미미하거나 없는 것으로 나타났다. 갑상선의 1차 SCC의 일반적인 예후는 치료에 관계없이 그 공격적인 특성으로 인해 매우 바람직하지 않다. 더 나은 치료 옵션이 필요하다.
식도 편평 세포 암종(“Esophageal SCC” 또는 “ESCC”)은 가장 공격적인 편평 세포 암종 중 하나이며 아시아에서 매우 우세하다. ESCC 환자는 종양 병기에 따라 내시경 또는 수술, 화학요법 또는 방사선요법으로 치료된다. 최소 침습적 치료는 이러한 치료를 받는 환자의 삶의 질을 향상시키는데 도움이 된다. 림프절로의 전이 위험을 무시할 만한 초기 ESCC는 ER 및/또는 절제 방법 (예: 고주파 절제 또는 광역학 요법)과 같은 내시경 국소 치료로 치료할 수 있다. 수술은 또한 국부 조절을 얻기 위해 널리 사용되며 식도암 치료에 중요한 역할을 한다. 선행 또는 선행 화학방사선 요법은 국소 진행성 ESCC에 대한 표준 치료로 수행된다. 시스플라틴과 5-FU의 조합은 절제불가능한 국소 진행성 또는 전이성 ESCC 환자의 화학요법에 일반적으로 사용되며, 이는 최상의 지지 요법보다 더 나은 것으로 여겨진다. 항-EGFR 항체(예: 세툭시맙), 항-PD1/PD-L1 항체와 같은 표적 치료제 또한 연구 중에 있다.
방광 편평 세포 암종 (“방광 SCC” 또는 “BSCC”)은 일반적으로 후기 단계에 나타나며 불량한 예후를 나타낸다. 방광 SCC는 미국에서 방광 악성 종양의 2-5%를 나타낸다. BSCC는 빌하르지아 감염 (주혈흡충증)과 관련된 BSCC, 즉, 빌하르지아-관련 BSCC (B-BSCC) 및 빌하르지아증과 관련이 없는 BSCC, 즉, 비-빌하르지아-관련 SCC (NB-BSCC)의 두 가지 하위유형으로 나뉜다. B-BSCC와 NB-BSCC는 역학, 자연사 및 임상 병리학적 특징에 있어 상이하다. B-BSCC는 주로 중동, 동남아시아 및 남미와 같이 주혈흡충증이 풍토병인 지역에서 발견된다. 미국에서 NB-BSCC는 특히 유치 카테터를 장기간 사용한 후 척수 손상 (SCI) 환자에서 보고되었다. NB-BSCC 환자는 일반적으로 후기 단계에서 진단되고 불량한 예후를 나타낸다. B-BSCC와 NB-BSCC는 모두 근치적 방광 절제술 (RC)로 치료되며; RC와 함께 선행요법 및 보조 요법을 포함한 다른 치료법의 사용은 잘 확립되어 있지 않다. 다중모드 접근법, 현대 방사선 기술, 면역요법 및 전신 요법을 통합하는 추가 연구도 필요하다.
요로상피 암종 (UC)은 5년 생존율이 77%인 적응증이다. UC의 세포는 일반적으로 세포간 가교, 각질화 또는 둘 모두의 존재로 정의되는 편평 분화 및 특성을 나타낸다. Liu 등, Cancer Control 24(1):78-82 (2017).
본 명세서에서 제공되는 방법의 일부 구체예들에서, SCC는 인유두종바이러스 (HPV) 음성 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, SCC는 전이성 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 재발된 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 난치성이다. SCC는 특정 유형의 SCC일 수 있다. 예를 들어, SCC는 두경부 SCC (HNSCC), 폐 SCC (LSCC), 갑상선 SCC, 식도 SCC, 방광 SCC, 또는 요로상피 암종 (UC)을 포함한다.
일부 구체예들에서, SCC는 HNSCC이고, H-Ras 과발현 HNSCC를 가진 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 HNSCC를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. H-Ras 과발현을 가지는 HNSCC 대상체를 선택적으로 치료함으로써 HNSCC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H-Ras의 발현 수준에 기초하여 HNSCC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 H-Ras 과발현을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다.
일부 구체예들에서, 본 명세서는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HNSCC를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 대상체는 참조 수준보다 높은 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플내 H-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 샘플내 H-Ras 발현 수준이 참조 수준 보다 높은 경우 대상체가 H-Ras 과발현 HNSCC를 가지는 것으로 결정하는 단계를 포함한다.
FTI는 본 명세서에 기재된 것들을 비롯한 임의의 FTI 일 수 있다. 예를 들어, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 또는 BMS-214662 일 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이다. 따라서, H-Ras 과발현 HNSCC를 가진 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 HNSCC를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. H-Ras 과발현을 가지는 HNSCC 대상체를 선택적으로 치료함으로써 HNSCC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H-Ras의 발현 수준에 기초하여 HNSCC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 H-Ras 과발현을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다.
일부 구체예들에서, 본 명세서는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HNSCC를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 대상체는 참조 수준보다 높은 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플내 H-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 샘플내 H-Ras 발현 수준이 참조 수준 보다 높은 경우 대상체가 H-Ras 과발현 HNSCC를 가지는 것으로 결정하는 단계를 포함한다.
일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 2 배, 최소한 2.5 배, 최소한 3 배, 최소한 3.5 배, 최소한 4 배, 최소한 4.5 배, 최소한 5 배, 최소한 6 배, 최소한 7 배, 최소한 8 배, 최소한 9 배, 최소한 10 배, 최소한 12 배, 최소한 15 배, 또는 최소한 20 배 더 큰 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 건강한 대상체 집단에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준이다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 HNSCC를 가진 대상체 집단에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준이다.
일부 구체예들에서, HNSCC는 기관의 HNSCC이다. 일부 구체예들에서, HNSCC는 상악의 HNSCC이다. 일부 구체예들에서, HNSCC는 구강의 HNSCC이다. 일부 구체예들에서, HNSCC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성 HNSCC이다. 일부 구체예들에서, HNSCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, HNSCC는 전이성 HNSCC이다. 일부 구체예들에서, HNSCC는 재발성 HNSCC이다. 일부 구체예들에서, HNSCC는 난치성 HNSCC이다.
일부 구체예들에서, SCC는 LSCC이고, H-Ras 과발현 LSCC를 가진 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 LSCC를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. H-Ras 과발현을 가지는 LSCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 LSCC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H-Ras의 발현 수준에 기초하여 LSCC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 H-Ras 과발현을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다.
일부 구체예들에서, 본 명세서는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 LSCC를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 대상체는 참조 수준보다 높은 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플내 H-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 샘플내 H-Ras 발현 수준이 참조 수준 보다 높은 경우 대상체가 H-Ras 과발현 LSCC를 가지는 것으로 결정하는 단계를 포함한다.
FTI는 본 명세서에 기재된 것들을 비롯한 임의의 FTI 일 수 있다. 예를 들어, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 또는 BMS-214662 일 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이다. 따라서, H-Ras 과발현 LSCC를 가진 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 LSCC를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. H-Ras 과발현을 가지는 LSCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 LSCC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H-Ras의 발현 수준에 기초하여 LSCC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 H-Ras 과발현을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다.
일부 구체예들에서, 본 명세서는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 LSCC를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 대상체는 참조 수준보다 높은 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플내 H-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 샘플내 H-Ras 발현 수준이 참조 수준 보다 높은 경우 대상체가 H-Ras 과발현 LSCC를 가지는 것으로 결정하는 단계를 포함한다.
일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 2 배, 최소한 2.5 배, 최소한 3 배, 최소한 3.5 배, 최소한 4 배, 최소한 4.5 배, 최소한 5 배, 최소한 6 배, 최소한 7 배, 최소한 8 배, 최소한 9 배, 최소한 10 배, 최소한 12 배, 최소한 15 배, 또는 최소한 20 배 더 큰 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 건강한 대상체 집단에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준이다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 LSCC를 가진 대상체 집단에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준이다.
일부 구체예들에서, LSCC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성 LSCC이다. 일부 구체예들에서, LSCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, LSCC는 전이성 LSCC이다. 일부 구체예들에서, LSCC는 재발성 LSCC이다. 일부 구체예들에서, LSCC는 난치성 LSCC이다.
일부 구체예들에서, SCC는 갑상선 SCC이고, H-Ras 과발현 갑상선 SCC를 가진 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 갑상선 SCC를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. H-Ras 과발현을 가지는 갑상선 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 갑상선 SCC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H-Ras의 발현 수준에 기초하여 갑상선 SCC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 H-Ras 과발현을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다.
일부 구체예들에서, 본 명세서는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 갑상선 SCC를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 대상체는 참조 수준보다 높은 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플내 H-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 샘플내 H-Ras 발현 수준이 참조 수준 보다 높은 경우 대상체가 H-Ras 과발현 갑상선 SCC를 가지는 것으로 결정하는 단계를 포함한다.
FTI는 본 명세서에 기재된 것들을 비롯한 임의의 FTI 일 수 있다. 예를 들어, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 또는 BMS-214662 일 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이다. 따라서, H-Ras 과발현 갑상선 SCC를 가진 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 갑상선 SCC를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. H-Ras 과발현을 가지는 갑상선 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 갑상선 SCC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H-Ras의 발현 수준에 기초하여 갑상선 SCC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 H-Ras 과발현을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다.
일부 구체예들에서, 본 명세서는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 갑상선 SCC를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 대상체는 참조 수준보다 높은 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플내 H-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 샘플내 H-Ras 발현 수준이 참조 수준 보다 높은 경우 대상체가 H-Ras 과발현 갑상선 SCC를 가지는 것으로 결정하는 단계를 포함한다.
일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 2 배, 최소한 2.5 배, 최소한 3 배, 최소한 3.5 배, 최소한 4 배, 최소한 4.5 배, 최소한 5 배, 최소한 6 배, 최소한 7 배, 최소한 8 배, 최소한 9 배, 최소한 10 배, 최소한 12 배, 최소한 15 배, 또는 최소한 20 배 더 큰 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 건강한 대상체 집단에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준이다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 갑상선 SCC를 가진 대상체 집단에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준이다.
일부 구체예들에서, 갑상선 SCC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성 갑상선 SCC이다. 일부 구체예들에서, 갑상선 SCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, 갑상선 SCC는 전이성 갑상선 SCC이다. 일부 구체예들에서, 갑상선 SCC는 재발성 갑상선 SCC이다. 일부 구체예들에서, 갑상선 SCC는 난치성 갑상선 SCC이다.
일부 구체예들에서, SCC는 식도 SCC이고, H-Ras 과발현 식도 SCC를 가진 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 식도 SCC를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. H-Ras 과발현을 가지는 식도 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 식도 SCC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H-Ras의 발현 수준에 기초하여 식도 SCC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 H-Ras 과발현을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다.
일부 구체예들에서, 본 명세서는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 식도 SCC를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 대상체는 참조 수준보다 높은 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플내 H-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 샘플내 H-Ras 발현 수준이 참조 수준 보다 높은 경우 대상체가 H-Ras 과발현 식도 SCC를 가지는 것으로 결정하는 단계를 포함한다.
FTI는 본 명세서에 기재된 것들을 비롯한 임의의 FTI 일 수 있다. 예를 들어, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 또는 BMS-214662 일 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이다. 따라서, H-Ras 과발현 식도 SCC를 가진 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 식도 SCC를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. H-Ras 과발현을 가지는 식도 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 식도 SCC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H-Ras의 발현 수준에 기초하여 식도 SCC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 H-Ras 과발현을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다.
일부 구체예들에서, 본 명세서는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 식도 SCC를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 대상체는 참조 수준보다 높은 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플내 H-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 샘플내 H-Ras 발현 수준이 참조 수준 보다 높은 경우 대상체가 H-Ras 과발현 식도 SCC를 가지는 것으로 결정하는 단계를 포함한다.
일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 2 배, 최소한 2.5 배, 최소한 3 배, 최소한 3.5 배, 최소한 4 배, 최소한 4.5 배, 최소한 5 배, 최소한 6 배, 최소한 7 배, 최소한 8 배, 최소한 9 배, 최소한 10 배, 최소한 12 배, 최소한 15 배, 또는 최소한 20 배 더 큰 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 건강한 대상체 집단에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준이다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 식도 SCC를 가진 대상체 집단에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준이다.
일부 구체예들에서, 식도 SCC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성 식도 SCC이다. 일부 구체예들에서, 식도 SCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, 식도 SCC는 전이성 식도 SCC이다. 일부 구체예들에서, 식도 SCC는 재발성 식도 SCC이다. 일부 구체예들에서, 식도 SCC는 난치성 식도 SCC이다.
일부 구체예들에서, SCC는 방광 SCC이고, H-Ras 과발현 방광 SCC를 가진 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 방광 SCC를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. H-Ras 과발현을 가지는 방광 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 방광 SCC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H-Ras의 발현 수준에 기초하여 방광 SCC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 H-Ras 과발현을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다.
일부 구체예들에서, 본 명세서는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 방광 SCC를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 대상체는 참조 수준보다 높은 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플내 H-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 샘플내 H-Ras 발현 수준이 참조 수준 보다 높은 경우 대상체가 H-Ras 과발현 방광 SCC를 가지는 것으로 결정하는 단계를 포함한다.
FTI는 본 명세서에 기재된 것들을 비롯한 임의의 FTI 일 수 있다. 예를 들어, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 또는 BMS-214662 일 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이다. 따라서, H-Ras 과발현 방광 SCC를 가진 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 방광 SCC를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. H-Ras 과발현을 가지는 방광 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 방광 SCC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H-Ras의 발현 수준에 기초하여 방광 SCC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 H-Ras 과발현을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다.
일부 구체예들에서, 본 명세서는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 방광 SCC를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 대상체는 참조 수준보다 높은 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플내 H-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 샘플내 H-Ras 발현 수준이 참조 수준 보다 높은 경우 대상체가 H-Ras 과발현 방광 SCC를 가지는 것으로 결정하는 단계를 포함한다.
일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 2 배, 최소한 2.5 배, 최소한 3 배, 최소한 3.5 배, 최소한 4 배, 최소한 4.5 배, 최소한 5 배, 최소한 6 배, 최소한 7 배, 최소한 8 배, 최소한 9 배, 최소한 10 배, 최소한 12 배, 최소한 15 배, 또는 최소한 20 배 더 큰 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 건강한 대상체 집단에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준이다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 방광 SCC를 가진 대상체 집단에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준이다.
일부 구체예들에서, 방광 SCC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성 방광 SCC이다. 일부 구체예들에서, 방광 SCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, 방광 SCC는 전이성 방광 SCC이다. 일부 구체예들에서, 방광 SCC는 재발성 방광 SCC이다. 일부 구체예들에서, 방광 SCC는 난치성 방광 SCC이다.
일부 구체예들에서, SCC는 UC이고, H-Ras 과발현 UC를 가진 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 UC를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. H-Ras 과발현을 가지는 UC 환자를 선택적으로 치료함으로써 UC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H-Ras의 발현 수준에 기초하여 UC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 H-Ras 과발현을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다.
일부 구체예들에서, 본 명세서는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 UC를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 대상체는 참조 수준보다 높은 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플내 H-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 샘플내 H-Ras 발현 수준이 참조 수준 보다 높은 경우 대상체가 H-Ras 과발현 UC를 가지는 것으로 결정하는 단계를 포함한다.
FTI는 본 명세서에 기재된 것들을 비롯한 임의의 FTI 일 수 있다. 예를 들어, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 또는 BMS-214662 일 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이다. 따라서, H-Ras 과발현 UC를 가진 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 UC를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. H-Ras 과발현을 가지는 UC 환자를 선택적으로 치료함으로써 UC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H-Ras의 발현 수준에 기초하여 UC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 H-Ras 과발현을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다.
일부 구체예들에서, 본 명세서는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 UC를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 대상체는 참조 수준보다 높은 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플내 H-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 샘플내 H-Ras 발현 수준이 참조 수준 보다 높은 경우 대상체가 H-Ras 과발현 UC를 가지는 것으로 결정하는 단계를 포함한다.
일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 2 배, 최소한 2.5 배, 최소한 3 배, 최소한 3.5 배, 최소한 4 배, 최소한 4.5 배, 최소한 5 배, 최소한 6 배, 최소한 7 배, 최소한 8 배, 최소한 9 배, 최소한 10 배, 최소한 12 배, 최소한 15 배, 또는 최소한 20 배 더 큰 H-Ras 발현을 가진다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 건강한 대상체 집단에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준이다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 UC를 가진 대상체 집단에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준이다.
일부 구체예들에서, UC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성 UC이다. 일부 구체예들에서, UC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, UC는 전이성 UC이다. 일부 구체예들에서, UC는 재발성 UC이다. 일부 구체예들에서, UC는 난치성 UC이다.
참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 SCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 SCC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K 비율에 기초하여 SCC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 K-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우 대상체를 FTI 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 SCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 SCC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/N 비율에 기초하여 SCC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우 대상체를 FTI 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 SCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 SCC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K+N 비율에 기초하여 SCC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras, K-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우 대상체를 FTI 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다.
일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 1/10과 10 사이의 임의의 수치값이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/10이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/9이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/8이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/7이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/6이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/5이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/4이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/3이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/2이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 1이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 2이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 3이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 4이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 5이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 6이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 7이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 8이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 9이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 10이다.
FTI는 본 명세서에 기재된 것들을 비롯한 임의의 FTI 일 수 있다. 예를 들어, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 또는 BMS-214662 일 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이다. 따라서, 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 SCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 SCC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K 비율에 기초하여 SCC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 K-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우 대상체를 티피파닙 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 SCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 SCC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/N 비율에 기초하여 SCC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우 대상체를 티피파닙 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 SCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 SCC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K+N 비율에 기초하여 SCC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras, K-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우 대상체를 티피파닙 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다.
일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 1/10과 10 사이의 임의의 수치값이다.
일부 구체예들에서, SCC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성이다. 일부 구체예들에서, SCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, SCC는 전이성 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 재발된 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 난치성이다. SCC는 특정 유형의 SCC일 수 있다. 예를 들어, SCC는 두경부 SCC (HNSCC), 폐 SCC (LSCC), 갑상선 SCC, 식도 SCC, 방광 SCC, 또는 요로상피 암종 (UC)을 포함한다.
참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 HNSCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 HNSCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 HNSCC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K 비율에 기초하여 HNSCC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 K-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우 대상체를 FTI 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 HNSCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 HNSCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 HNSCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 HNSCC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/N 비율에 기초하여 HNSCC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우 대상체를 FTI 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 HNSCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 HNSCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 HNSCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 HNSCC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K+N 비율에 기초하여 HNSCC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras, K-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우 대상체를 FTI 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 HNSCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다.
일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 1/10과 10 사이의 임의의 수치값이다. 일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/10이다.
FTI는 본 명세서에 기재된 것들을 비롯한 임의의 FTI 일 수 있다. 예를 들어, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 또는 BMS-214662 일 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이다. 따라서, 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 HNSCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 HNSCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 HNSCC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K 비율에 기초하여 HNSCC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 K-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우 대상체를 티피파닙 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 HNSCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 HNSCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 HNSCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 HNSCC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/N 비율에 기초하여 HNSCC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우 대상체를 티피파닙 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 HNSCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 HNSCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 HNSCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 HNSCC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K+N 비율에 기초하여 HNSCC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras, K-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우 대상체를 티피파닙 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 HNSCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다.
일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 1/10과 10 사이의 임의의 수치값이다.
일부 구체예들에서, HNSCC는 기관의 HNSCC이다. 일부 구체예들에서, HNSCC는 상악의 HNSCC이다. 일부 구체예들에서, HNSCC는 구강의 HNSCC이다. 일부 구체예들에서, HNSCC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성 HNSCC이다. 일부 구체예들에서, HNSCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, HNSCC는 전이성 HNSCC이다. 일부 구체예들에서, HNSCC는 재발성 HNSCC이다. 일부 구체예들에서, HNSCC는 난치성 HNSCC이다.
참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 LSCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 LSCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 LSCC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K 비율에 기초하여 LSCC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 K-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우 대상체를 FTI 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 LSCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 LSCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 LSCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 LSCC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/N 비율에 기초하여 LSCC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우 대상체를 FTI 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 LSCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 LSCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 LSCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 LSCC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K+N 비율에 기초하여 LSCC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras, K-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우 대상체를 FTI 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 LSCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다.
일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 1/10과 10 사이의 임의의 수치값이다.
일부 구체예들에서, LSCC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성 LSCC이다. 일부 구체예들에서, LSCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, LSCC는 전이성 LSCC이다. 일부 구체예들에서, LSCC는 재발성 LSCC이다. 일부 구체예들에서, LSCC는 난치성 LSCC이다.
FTI는 본 명세서에 기재된 것들을 비롯한 임의의 FTI 일 수 있다. 예를 들어, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 또는 BMS-214662 일 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이다. 따라서, 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 LSCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 LSCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 LSCC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K 비율에 기초하여 LSCC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 K-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우 대상체를 티피파닙 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 LSCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 LSCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 LSCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 LSCC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/N 비율에 기초하여 LSCC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우 대상체를 티피파닙 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 LSCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 LSCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 LSCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 LSCC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K+N 비율에 기초하여 LSCC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras, K-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우 대상체를 티피파닙 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 LSCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다.
일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 1/10과 10 사이의 임의의 수치값이다.
일부 구체예들에서, LSCC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성 LSCC이다. 일부 구체예들에서, LSCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, LSCC는 전이성 LSCC이다. 일부 구체예들에서, LSCC는 재발성 LSCC이다. 일부 구체예들에서, LSCC는 난치성 LSCC이다.
참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 갑상선 SCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 갑상선 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 갑상선 SCC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K 비율에 기초하여 갑상선 SCC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 K-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우 대상체를 FTI 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 갑상선 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 갑상선 SCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 갑상선 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 갑상선 SCC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/N 비율에 기초하여 갑상선 SCC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우 대상체를 FTI 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 갑상선 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 갑상선 SCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 갑상선 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 갑상선 SCC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K+N 비율에 기초하여 갑상선 SCC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras, K-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우 대상체를 FTI 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 갑상선 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다.
일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 1/10과 10 사이의 임의의 수치값이다.
일부 구체예들에서, 갑상선 SCC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성 갑상선 SCC이다. 일부 구체예들에서, 갑상선 SCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, 갑상선 SCC는 전이성 갑상선 SCC이다. 일부 구체예들에서, 갑상선 SCC는 재발성 갑상선 SCC이다. 일부 구체예들에서, 갑상선 SCC는 난치성 갑상선 SCC이다.
FTI는 본 명세서에 기재된 것들을 비롯한 임의의 FTI 일 수 있다. 예를 들어, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 또는 BMS-214662 일 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이다. 따라서, 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 갑상선 SCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 갑상선 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 갑상선 SCC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K 비율에 기초하여 갑상선 SCC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 K-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우 대상체를 티피파닙 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 갑상선 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 갑상선 SCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 갑상선 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 갑상선 SCC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/N 비율에 기초하여 갑상선 SCC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우 대상체를 티피파닙 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 갑상선 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 갑상선 SCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 갑상선 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 갑상선 SCC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K+N 비율에 기초하여 갑상선 SCC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras, K-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우 대상체를 티피파닙 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 갑상선 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다.
일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 1/10과 10 사이의 임의의 수치값이다.
일부 구체예들에서, 갑상선 SCC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성 갑상선 SCC이다. 일부 구체예들에서, 갑상선 SCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, 갑상선 SCC는 전이성 갑상선 SCC이다. 일부 구체예들에서, 갑상선 SCC는 재발성 갑상선 SCC이다. 일부 구체예들에서, 갑상선 SCC는 난치성 갑상선 SCC이다.
참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 식도 SCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 식도 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 식도 SCC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K 비율에 기초하여 식도 SCC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 K-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우 대상체를 FTI 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 식도 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 식도 SCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 식도 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 식도 SCC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/N 비율에 기초하여 식도 SCC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우 대상체를 FTI 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 식도 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 식도 SCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 식도 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 식도 SCC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K+N 비율에 기초하여 식도 SCC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras, K-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우 대상체를 FTI 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 식도 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다.
일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 1/10과 10 사이의 임의의 수치값이다.
일부 구체예들에서, 식도 SCC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성 식도 SCC이다. 일부 구체예들에서, 식도 SCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, 식도 SCC는 전이성 식도 SCC이다. 일부 구체예들에서, 식도 SCC는 재발성 식도 SCC이다. 일부 구체예들에서, 식도 SCC는 난치성 식도 SCC이다.
FTI는 본 명세서에 기재된 것들을 비롯한 임의의 FTI 일 수 있다. 예를 들어, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 또는 BMS-214662 일 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이다. 따라서, 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 식도 SCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 식도 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 식도 SCC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K 비율에 기초하여 식도 SCC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 K-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우 대상체를 티피파닙 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 식도 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 식도 SCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 식도 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 식도 SCC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/N 비율에 기초하여 식도 SCC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우 대상체를 티피파닙 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 식도 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 식도 SCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 식도 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 식도 SCC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K+N 비율에 기초하여 식도 SCC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras, K-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우 대상체를 티피파닙 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 식도 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다.
일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 1/10과 10 사이의 임의의 수치값이다.
일부 구체예들에서, 식도 SCC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성 식도 SCC이다. 일부 구체예들에서, 식도 SCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, 식도 SCC는 전이성 식도 SCC이다. 일부 구체예들에서, 식도 SCC는 재발성 식도 SCC이다. 일부 구체예들에서, 식도 SCC는 난치성 식도 SCC이다.
참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 방광 SCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 방광 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 방광 SCC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K 비율에 기초하여 방광 SCC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 K-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우 대상체를 FTI 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 방광 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 방광 SCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 방광 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 방광 SCC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/N 비율에 기초하여 방광 SCC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우 대상체를 FTI 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 방광 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 방광 SCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 방광 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 방광 SCC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K+N 비율에 기초하여 방광 SCC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras, K-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우 대상체를 FTI 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 방광 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다.
일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 1/10과 10 사이의 임의의 수치값이다.
일부 구체예들에서, 방광 SCC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성 방광 SCC이다. 일부 구체예들에서, 방광 SCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, 방광 SCC는 전이성 방광 SCC이다. 일부 구체예들에서, 방광 SCC는 재발성 방광 SCC이다. 일부 구체예들에서, 방광 SCC는 난치성 방광 SCC이다.
FTI는 본 명세서에 기재된 것들을 비롯한 임의의 FTI 일 수 있다. 예를 들어, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 또는 BMS-214662 일 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이다. 따라서, 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 방광 SCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 방광 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 방광 SCC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K 비율에 기초하여 방광 SCC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 K-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우 대상체를 티피파닙 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 방광 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 방광 SCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 방광 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 방광 SCC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/N 비율에 기초하여 방광 SCC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우 대상체를 티피파닙 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 방광 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 방광 SCC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 방광 SCC 환자를 선택적으로 치료함으로써 방광 SCC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K+N 비율에 기초하여 방광 SCC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras, K-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우 대상체를 티피파닙 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 방광 SCC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다.
일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 1/10과 10 사이의 임의의 수치값이다.
일부 구체예들에서, 방광 SCC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성 방광 SCC이다. 일부 구체예들에서, 방광 SCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, 방광 SCC는 전이성 방광 SCC이다. 일부 구체예들에서, 방광 SCC는 재발성 방광 SCC이다. 일부 구체예들에서, 방광 SCC는 난치성 방광 SCC이다.
참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 요로상피세포 암종 (UC)를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 UC 환자를 선택적으로 치료함으로써 UC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K 비율에 기초하여 UC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 K-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우 대상체를 FTI 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 UC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 UC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 UC 환자를 선택적으로 치료함으로써 UC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/N 비율에 기초하여 UC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우 대상체를 FTI 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 UC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여함으로써 대상체에서 UC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 UC 환자를 선택적으로 치료함으로써 UC에 대한 FTI 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K+N 비율에 기초하여 UC를 가지는 대상체의 FTI 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras, K-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우 대상체를 FTI 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 UC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다.
일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 1/10과 10 사이의 임의의 수치값이다.
일부 구체예들에서, UC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성 UC이다. 일부 구체예들에서, UC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, UC는 전이성 UC이다. 일부 구체예들에서, UC는 재발성 UC이다. 일부 구체예들에서, UC는 난치성 UC이다.
FTI는 본 명세서에 기재된 것들을 비롯한 임의의 FTI 일 수 있다. 예를 들어, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 또는 BMS-214662 일 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이다. 따라서, 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 UC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 UC 환자를 선택적으로 치료함으로써 UC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K 비율에 기초하여 UC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 K-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K 비율을 가지는 경우 대상체를 티피파닙 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 UC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 UC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 UC 환자를 선택적으로 치료함으로써 UC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/N 비율에 기초하여 UC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/N 비율을 가지는 경우 대상체를 티피파닙 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 UC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/N 비율이다.
참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여함으로써 대상체에서 UC를 치료하는 방법 또한 본 명세서에서 제공된다. 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 UC 환자를 선택적으로 치료함으로써 UC에 대한 티피파닙 치료의 반응성을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. H/K+N 비율에 기초하여 UC를 가지는 대상체의 티피파닙 치료에 대한 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 이때 대상체는 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플 내 H-Ras, K-Ras 및 N-Ras의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대상체가 참조 비율보다 더 높은 H/K+N 비율을 가지는 경우 대상체를 티피파닙 치료를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 참조 비율은 통계적 분석을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다. 일부 구체예에서, 참조 비율은 UC를 가진 대상체 집단의 중앙값 H/K+N 비율이다.
일부 구체예들에서, 참조 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 1/10과 10 사이의 임의의 수치값이다.
일부 구체예들에서, UC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성 UC이다. 일부 구체예들에서, UC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, UC는 전이성 UC이다. 일부 구체예들에서, UC는 재발성 UC이다. 일부 구체예들에서, UC는 난치성 UC이다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 유전자의 참조 발현 수준 또는 두 유전자의 발현 수준들 간의 참조 비율은 환자 그룹의 결과, 즉, FTI 치료에 대한 환자의 반응성, 유전자의 발현 수준 또는 환자 그룹의 유전자들 간의 발현 수준들의 비율을 포함하여 이전 임상 시험의 데이터에 대한 통계적 분석을 기반으로 결정될 수도 있다. 특정 치료에 대한 환자의 반응성을 예측하거나 특정 치료에 대해 환자를 계층화하기 위해 사용될 때 하나 이상의 유전자의 참조 수준 (또는 “컷오프 값”이라고 함)을 결정하기 위한 다수의 통계적 방법이 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명의 한 방법은 반응자와 비반응자를 구별하는 본 명세서에서 확인된 유전자들에 대한 발현 프로파일을 분석하여 하나 이상의 유전자에 대한 참조 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 반응자와 비반응자 간의 비교는 맨-휘트니 U-검정, 카이제곱 검정 또는 피셔의 정확 검정을 사용하여 수행할 수 있다. 기술 통계의 분석 및 비교는 SigmaStat Software(Systat Software, Inc., San Jose, CA, USA)를 사용하여 수행할 수 있다.
일부 구체예들에서, 분류 및 회귀 트리 (CART) 분석을 채택하여 참조 수준을 결정할 수 있다. CART 분석은 이진 재귀 분할 알고리즘을 기반으로 하며 다중 선형 회귀와 같은 기존 방법에서는 명확하지 않을 수 있는 복잡한 예측 변수 상호 작용을 발견할 수 있다. 이진 재귀 분할은 다음과 같은 분석을 지칭한다: 1) 두 가지 가능한 결과 변수, 즉 “반응자”와 “비반응자”가 있으며 환자를 2개의 그룹으로 나누는 효과가 있음을 의미하는, 이진; 2) 분석을 여러 번 수행할 수 있음을 의미하는 재귀; 3) 전체 데이터 세트를 섹션으로 분할할 수 있는, 분할. 이 분석에는 성능이 좋지 않은 예측 변수를 제거하는 기능도 있다. Salford Predictive Modeler v6.6 (Salford Systems, San Diego, CA, USA)을 사용하여 분류 트리를 작성할 수 있다.
수신자 조작 특성 (ROC) 분석을 사용하여 참조 발현 수준 또는 참조 발현 비율을 결정하거나 개별 유전자 및/또는 여러 유전자의 전체 예측 값을 테스트할 수 있다. ROC 분석에 대한 리뷰는 Soreide, J Clin Pathol 10.1136(2008)에서 찾을 수 있으며, 이 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
높은 감도와 높은 특이성을 모두 보장하기 위해 훈련 세트의 ROC 곡선으로부터 참조 수준을 결정할 수 있다. 오분류 오류율, 민감도, 특이도, 두 예측 그룹의 카플란-마이어 곡선의 분리를 측정하는 p 값을 기반으로 유전자 개수가 다른 예측 변수의 성능을 평가할 수 있다.
Geman 등에 의해 처음 소개된 TSP(Top Scoring Pair) 알고리즘. (2004)를 사용할 수 있다. 본질적으로 이 알고리즘은 클래스 C1에서 C2 사이의 샘플에서 유전자 i가 유전자 j보다 더 높은 발현 값을 가지는 이벤트 빈도의 절대 차이 (Dij)를 기반으로 모든 유전자 쌍 (유전자 i 및 j)의 순위를 지정한다. 최고 점수 쌍이 여러 개 있는 경우 (모두 동일한 Dij를 공유함), 하나의 유전자 쌍 내에서 한 분류에서 다른 분류로 유전자 발현 수준의 역전이 발생하는 정도를 측정하는 2차 순위 점수에 의해 최고 쌍이 선택된다. 모든 샘플에서 절대 Dij > 2배의 가장 높은 빈도를 가지는 최고 쌍이 후보 쌍으로 선택된다. 그런 다음 후보 쌍을 독립적인 테스트 데이터 세트에서 평가할 수 있다. 훈련 데이터 세트에서 리브-원-아웃 교차 검증 (leave-one-out cross validation, LOOCV)를 수행하여 알고리즘의 성능을 평가할 수 있다. 예측 변수의 성능은 최대 오분류 오류율을 기반으로 평가할 수 있다. 모든 통계 분석은 R (R Development Core Team, 2006)을 사용하여 수행할 수 있다.
임상 보고가능 범위 (CRR)는 분석법이 측정할 수 있는 분석 물질 값의 범위로, 표본 희석, 농도 또는 직접 분석 측정 범위를 확장하는 데 사용되는 기타 전처리를 가능하게 한다. Westgard 박사의 기본 방법 검증에서 제공된 바와 같이, 수행되는 실험을 종종 “선형성 실험”이라고 하지만 2점 교정을 사용하지 않는 한 기술적으로 해당 방법이 선형 응답을 제공해야 한다는 요구 사항은 없다. 이 범위는 해당 방법의 “선형 범위”, “분석 범위” 또는 “작업 범위”라고도 지칭될 수 있다.
보고가능 범위는 선형 그래프 검사로 평가된다. 이 검사에는 점의 선형 부분을 통해 최상의 직선을 수동으로 그리거나 모든 점을 통해 점-대-점 선을 그린 다음 최상의 직선과 비교하거나 선형 범위의 점을 통해 회귀선을 핏팅하는 작업이 포함될 수 있다. 분석 방법의 선형성을 평가하기 위한 임상 검사 표준 연구소 (Clinical Laboratory Standards Institute, CLSI)의 EP-6 프로토콜과 같은 일부 지침에서는 더 복잡한 통계 계산을 권장한다. 그러나 일반적으로 보고가능 범위는 “시각적” 평가, 즉, 시리즈의 최저점들에 핏팅되는 최상의 직선을 수동으로 그려서 적절하게 결정될 수 있는 것으로 인정된다. 임상 검사 표준 연구소 (Clinical Laboratory Standards Institute, CLSI)는 최소 4가지, 바람직하게는 5가지 서로 다른 수준의 농도를 권장한다. 특히 보고가능 범위의 상한을 최대화해야 하는 경우 5개 이상을 사용할 수 있지만 5개 수준이 편리하고 거의 항상 충분하다.
참조 간격은 일반적으로 신중하게 정의된 기준을 충족하는 개체들 (참조 샘플 그룹)으로부터 얻은 표본을 분석하여 설정한다. 프로토콜, 가령, 참조 값 이론에 대한 국제 임상 화학회 (IFCC) 전문가 패널 및 CLSI의 프로토콜은 신중하게 선택한 참조 샘플 그룹을 사용하여 참조 간격을 설정하는 포괄적이고 체계적인 프로세스를 설명한다. 이러한 프로토콜은 일반적으로 특성화해야 하는 각 그룹 (또는 하위그룹)에 대해 최소 120명의 참조 개체들을 필요로 한다.
CLSI 승인 가이드라인 C28-A2는 설정된 참조 간격의 개개 실험실에 대한 이전을 실험실이 검증하는, 다음을 포함하는 다양한 방법을 설명한다: 1. 실험실은 제출된 정보를 단순히 검토하며 채택된 실험실의 환자 집단 및 테스트 방법에 참조 간격이 적용될 수 있음을 주관적으로 확인하는, 신성한 판단; 2. 20개의 샘플을 사용한 검증, 이때 실험적 검증은 참조 샘플 모집단을 대표하는 20명의 개인으로부터 표본을 수집하고 분석하여 수행됨; 3. 60개의 샘플을 사용한 추정, 이때 실험적 검증은 참조 샘플 모집단을 대표하는 60명의 개인으로부터 표본을 수집하고 분석하여 수행되고; 실제 참조 구간을 추정하고 두 모집단의 평균과 표준 편차를 비교하는 통계 공식을 사용하여 청구 또는 보고된 구간과 비교함; 그리고 4. 비교 방법으로부터 계산, 이때 사용 중인 분석 방법들 사이에서 입증된 수학적 관계 및 관찰된 방법론적 편향을 기반으로 청구 또는 보고된 참조 간격을 조정하거나 수정할 수 있음.
당업자는 본 명세서에 개시된 유전자의 참조 발현 수준, 뿐만 아니라 2개 이상의 유전자 사이의 참조 비율이 본 명세서에서 제공되는 바와 같은 하나 이상의 방법 또는 당업계에 공지된 다른 방법에 의해 결정될 수 있음을 이해할 것이다.
일부 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 대상체로부터 샘플을 얻는 단계 또한 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 방법에 사용된 샘플은 대상체의 체액 또는 대상체의 종양 생검을 포함한다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 방법에 사용된 샘플은 생검 (예: 종양 생검)을 포함한다. 생검은 임의의 기관 또는 조직, 예를 들어 피부, 간, 폐, 심장, 결장, 신장, 골수, 치아, 림프절, 모발, 비장, 뇌, 유방 또는 기타 기관의 것일 수 있다. 대상체로부터 샘플을 단리하기 위해 당업자에게 공지된 임의의 생검 기술, 예를 들어 개방 생검, 근접 생검, 코어 생검, 절개 생검, 절제 생검 또는 미세 바늘 흡인 생검이 사용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 발명의 방법에 사용된 샘플에는 흡인물 (예: 골수 흡인물)이 포함된다. 일부 구체예들에서, 샘플은 림프절 생검이다. 일부 구체예들에서, 샘플은 냉동 조직 샘플일 수 있다. 일부 구체예들에서, 샘플은 포르말린 고정 파라핀 포매 (“FFPE”) 조직 샘플일 수 있다. 일부 구체예들에서, 샘플은 탈파라핀화된 조직 섹션일 수 있다. 일부 구체예들에서, 샘플은 간 샘플일 수 있다. 일부 구체예들에서, 샘플은 고환 샘플일 수 있다. 일부 구체예들에서, 샘플은 비장 샘플일 수 있다. 일부 구체예들에서, 샘플은 림프절 샘플일 수 있다.
일부 구체예들에서, 샘플은 체액 샘플이다. 체액의 비제한적인 예는 혈액 (예: 말초 전혈, 말초혈액), 혈장, 골수, 양수, 방수, 담즙, 림프액, 월경액, 혈청, 소변, 뇌 및 척수를 둘러싸고 있는 뇌척수액, 뼈 관절을 둘러싸고 있는 활액을 포함한다. 일부 구체예들에서, 샘플은 척수액 샘플일 수 있다.
일부 구체예들에서, 샘플은 혈액 샘플이다. 혈액 샘플은 전혈 샘플, 부분적으로 정제된 혈액 샘플 또는 말초 혈액 샘플일 수 있다. 혈액 샘플은 예를 들어, Innis 외, 편집자 공저, PCR 프로토콜 (Academic Press, 1990)에 기재된 통상의 기술들을 사용하여 얻을 수 있다. 백혈구는 통상적인 기술 또는 상업적으로 이용가능한 키트, 예를 들어, RosetteSep 키트 (Stein Cell Technologies, Vancouver, Canada)를 사용하여 혈액 샘플에서 분리할 수 있다. 백혈구의 하위집단, 예를 들어, 단핵 세포, NK 세포, B 세포, T 세포, 단핵구, 과립구 또는 림프구는 통상적인 기술, 예를 들어, 자기 활성화 세포 분류(MACS)(Miltenyi Biotec, Auburn, California) 또는 형광 활성화 세포 분류(FACS)(Becton Dickinson, San Jose, California)를 사용하여 추가로 단리될 수 있다. 일부 구체예들에서, 샘플은 혈청이다. 일부 구체예들에서, 샘플은 혈장이다. 한 구체예에서, 샘플은 골수 샘플이다.
특정 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법에 사용된 샘플은 복수의 세포를 포함한다. 이러한 세포는 임의의 유형의 세포, 예를 들어 줄기 세포, 혈액 세포(예를 들어, PBMC), 림프구, NK 세포, B 세포, T 세포, 단핵구, 과립구, 면역 세포, 또는 종양 또는 암 세포를 포함할 수 있다. 특정 세포 집단은 상업적으로 구입가능한 항체들 (예: Quest Diagnostic (San Juan Capistrano, CA); Dako (덴마크))의 조합을 사용하여 얻을 수 있다. 일부 구체예들에서, 샘플은 단리된 세포이다.
특정 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법에 사용된 샘플은 질병 조직, 예를 들어 SCC를 가지는 대상체의 종양 샘플로부터 얻은 복수의 세포를 포함한다. 일부 구체예들에서, 세포는 종양 생검 또는 종양 외식편과 같은 종양 조직에서 얻을 수 있다. 특정 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법에 사용되는 세포의 수는 단일 세포 내지 약 109개 세포들의 범위일 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 방법들에서 사용되는 세포들의 수는 약 1 x 104, 5 x 104, 1 x 105, 5 x 105, 1 x 106, 5 x 106, 1 x 107, 5 x 107, 1 x 108, 또는 5 x 108개이다. 피부 생검, 면도 (접선) 생검, 펀치 생검, 절개 생검 (종양의 일부를 제거함) 및 절제 생검 (전체 종양을 제거함)을 비롯하여 환자로부터 종양 생검을 얻는 다양한 유형의 절차를 사용할 수 있다. 림프절 생검은 일반적으로 암이 퍼졌는지 여부를 검사하기 위해 수행된다. 미세 바늘 흡인 (FNA) 생검과 수술 (절제) 림프절 생검 모두 옵션으로 가능하다. FNA 생검을 통해 환자는 얇은 바늘을 사용하여 림프절의 작은 조각을 얻을 수 있는데, 이는 수술 옵션보다 덜 침습적이지만 항상 암세포를 찾을 만큼 충분히 큰 샘플을 제공하지는 않을 수 있다.
대상체로부터 수집된 세포의 수와 유형은 예를 들어 유세포분석, 세포 분류, 면역세포화학 (예를 들어, 조직 특이적 또는 세포 마커 특이적 항체로 염색) 형광 활성화 세포 분류 (FACS), 자기 활성화 세포 분류 (MACS)와 같은 표준 세포 검출 기술을 사용하여 형태 및 세포 표면 마커의 변화를 측정함으로써, 광 또는 공초점 현미경을 사용하여 세포의 형태를 검사함으로써, 및/또는 당업계에 잘 알려진 기술, PCR 및 유전자 발현 프로파일링을 사용하여 유전자 발현의 변화를 측정함으로써 모니터될 수 있다. 이러한 기술은 하나 이상의 특정 마커에 대해 양성인 세포를 식별하는 데에도 사용될 수 있다. 형광 활성화 세포 분류 (FACS)는 입자의 형광 특성을 기반으로 세포를 비롯하여 입자를 분리하는 잘 알려진 방법이다 (Kamarch, 1987, Methods Enzymol, 151:150-165). 개별 입자들에 있는 형광 모이어티들의 레이저 여기는 혼합물로부터 양극 및 음극 입자의 전자기 분리를 가능하게 하는 작은 전하를 생성한다. 한 구체예에서, 세포 표면 마커-특이적 항체 또는 리간드는 별개의 형광 표지로 표지된다. 세포는 세포 분류기를 통해 처리되며, 사용된 항체에 결합하는 능력에 따라 세포를 분리할 수 있다. FACS 분류된 입자들은 분리 및 클로닝을 용이하게 하기 위해 96-웰 또는 384-웰 플레이트의 개별 웰에 직접 침착될 수 있다.
특정 구체예에서, 세포들의 서브세트들이 본 명세서에서 제공되는 방법에 사용된다. 세포의 특정 집단을 분류하고 단리하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며 세포 크기, 형태, 또는 세포내 또는 세포외 마커에 기초할 수 있다. 이러한 방법에는 유세포 분석, 유동 분류, FACS, 자기 세포 분류와 같은 비드 기반 분리, 크기 기반 분리 (예: 체, 장애물 어레이 또는 필터), 미세유체 장치, 항체 기반 분리, 침강, 친화성 흡착, 친화성 추출, 밀도 구배 원심분리, 레이저 포획 미세 해부 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
유전자의 발현 수준은 유전자의 단백질 수준 또는 mRNA 수준을 의미할 수 있다. 일부 구체예들에서, 유전자의 발현 수준은 유전자의 mRNA 수준을 말하며, 본 명세서에서 제공되는 방법은 유전자의 mRNA 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, 유전자의 발현 수준은 유전자의 단백질 수준을 말하며, 본 명세서에서 제공되는 방법은 유전자의 단백질 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
일부 구체예들에서, 유전자의 발현 수준은 유전자의 mRNA 수준을 의미할 수 있다. 따라서, H-Ras 발현 수준은 샘플에서 H-Ras의 mRNA 수준을 의미할 수 있다. N-Ras 발현, 또는 K-Ras 발현은 이들의 각 mRNA 수준을 의미할 수 있다. PIK3CA 발현은 샘플에서 PIK3CA의 mRNA 수준을 의미할 수 있다. H/K 비율은 K-Ras의 mRNA 수준에 대한 H-Ras의 mRNA 수준의 비율을 의미할 수 있다. H/N 비율은 K-Ras의 mRNA 수준에 대한 N-Ras의 mRNA 수준의 비율을 의미할 수 있다. H/K+N 비율은 K-Ras 및 N-Ras의 조합된 mRNA 수준에 대한 H-Ras의 mRNA 수준의 비율을 의미할 수 있다.
따라서, 일부 구체예들에서, 본 명세서는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 SCC를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 대상체는 참조 수준보다 높은 H-Ras mRNA 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플내 H-Ras의 mRNA 수준을 측정하는 단계, 및 샘플내 H-Ras mRNA: 수준이 참조 수준 보다 높은 경우 대상체가 H-Ras 과발현 SCC를 가지는 것으로 결정하는 단계를 포함한다.
FTI는 본 명세서에 기재된 것들을 비롯한 임의의 FTI 일 수 있다. 예를 들어, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 또는 BMS-214662 일 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이고, 본 명세서는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 SCC를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 대상체는 참조 수준보다 높은 H-Ras mRNA 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플내 H-Ras의 mRNA 수준을 측정하는 단계, 및 샘플내 H-Ras mRNA: 수준이 참조 수준 보다 높은 경우 대상체가 H-Ras 과발현 SCC를 가지는 것으로 결정하는 단계를 포함한다.
일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 2 배, 최소한 2.5 배, 최소한 3 배, 최소한 3.5 배, 최소한 4 배, 최소한 4.5 배, 최소한 5 배, 최소한 6 배, 최소한 7 배, 최소한 8 배, 최소한 9 배, 최소한 10 배, 최소한 12 배, 최소한 15 배, 또는 최소한 20 배 더 큰 H-Ras mRNA 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 2배 더 큰 H-Ras mRNA 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 2.5배 더 큰 H-Ras mRNA 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 3배 더 큰 H-Ras mRNA 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 3.5배 더 큰 H-Ras mRNA 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 4배 더 큰 H-Ras mRNA 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 4.5배 더 큰 H-Ras mRNA 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 5배 더 큰 H-Ras mRNA 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 6배 더 큰 H-Ras mRNA 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 7배 더 큰 H-Ras mRNA 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 8배 더 큰 H-Ras mRNA 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 9배 더 큰 H-Ras mRNA 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 10배 더 큰 H-Ras mRNA 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 12배 더 큰 H-Ras mRNA 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 15배 더 큰 H-Ras mRNA 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 20배 더 큰 H-Ras mRNA 수준을 가진다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 건강한 대상체 집단에서 H-Ras의 중앙값 mRNA 수준이다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 SCC를 가진 대상체 집단에서 H-Ras의 중앙값 mRNA 수준이다.
본 명세서에서 제공되는 방법의 일부 구체예들에서, 유전자의 발현 수준은 이의 mRNA 수준에 의해 결정되며, SCC는 인유두종바이러스 (HPV) 음성 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, SCC는 전이성 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 재발된 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 난치성이다. SCC는 특정 유형의 SCC일 수 있다. 일부 구체예들에서, SCC는 두경부 SCC (HNSCC)이다. 일부 구체예들에서, SCC는 폐 SCC (LSCC)이다. 일부 구체예들에서, SCC는 갑상선 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 식도 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 방광 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 요로상피 암종 (UC)이다.
일부 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 유전자의 mRNA 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 일부 구체예들에서, mRNA 수준은 중합효소 연쇄 반응 (PCR), qPCR, qRT-PCR, RNA-seq, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, 차세대 시퀀싱 또는 FISH에 의해 결정될 수 있다.
mRNA 수준을 검출하거나 정량하는 예시적인 방법에는 PCR 기반 방법, 노던 블롯, 리보뉴클레아제 보호 분석법 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. mRNA 서열은 적어도 부분적으로 상보적인 프로브를 제조하는 데 사용될 수 있다. 그 다음, 프로브는, PCR 기반 방법, 노던 블롯팅, 딥스틱 분석 등과 같은 임의의 적합한 분석을 사용하여 샘플에서 mRNA 서열을 검출하는 데 사용될 수 있다.
샘플에서 mRNA 발현을 정량화하기 위해 일반적으로 사용되는 당업계에 공지된 방법은 노던 블롯팅 및 인시튜 혼성화 (Parker & Barnes, Methods in Molecular Biology 106:247-283 (1999)); RNAse 보호 분석 (Hod, Biotechniques 13:852-854(1992)); 및 중합효소 연쇄 반응 (PCR) (Weis 등, Trends in Genetics 8:263-264 (1992))을 포함한다. 대안적으로, DNA 듀플렉스, RNA 듀플렉스, 및 DNA-RNA 하이브리드 듀플렉스 또는 DNA-단백질 듀플렉스를 포함하는 특정 듀플렉스를 인식할 수 있는 항체가 사용될 수 있다. 시퀀싱 기반 유전자 발현 분석을 위한 대표적인 방법은 유전자 발현의 연속 분석(SAGE) 및 대규모 병렬 시그너처 시퀀싱 (MPSS)에 의한 유전자 발현 분석을 포함한다.
민감하고 유연한 정량적 방법은 PCR이다. PCR 방법의 예는 문헌에서 찾을 수 있다. PCR 분석의 예들은 미국 특허 제 6,927,024에서 찾을 수 있으며, 이 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다. RT-PCR 분석의 예들은 미국 특허 제 7,122,799에서 찾을 수 있으며, 이 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다. 형광 인시튜 PCR 방법은 미국 특허 제7,186,507호에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
그러나, 다른 핵산 증폭 프로토콜 (즉, PCR 이외의 것) 또한 본 명세서에 기재된 핵산 분석 방법에 사용될 수 있음을 주목하라. 예를 들어, 적합한 증폭 방법은 리가제 연쇄 반응 (예를 들어, Wu & Wallace, Genomics 4:560-569, 1988 참조); 가닥 치환 분석 (예를 들어, Walker 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:392-396, 1992; 미국 특허 제 5,455,166 참조); 및 미국 특허 제 5,437,990; 5,409,818; 및 5,399,491에 기재된 방법들; 전사 증폭 시스템 (TAS) (Kwoh 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 1173- 1177, 1989); 및 자가-지속성 서열 복제 (3SR) (Guatelli 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 1874-1878, 1990; WO 92/08800)을 포함하는 몇 가지 전사-기반 증폭 시스템을 포함한다. 대안적으로, 검출가능한 수준으로 프로브를 증폭하는 방법, 예를 들어, Q-복제효소 증폭을 사용할 수 있다 (Kramer & Lizardi, Nature 339:401-402, 1989; Lomeli 등, Clin. Chem. 35: 1826-1831, 1989). 알려진 증폭 방법에 대한 검토는 예를 들어, Abramson and Myers in Current Opinion in Biotechnology 4:41-47(1993)에 의해 제공된다.
mRNA는 샘플에서 분리될 수 있다. 샘플은 조직 샘플일 수 있다. 조직 샘플은 림프절 생검과 같은 종양 생검일 수 있다. 일반적인 mRNA 추출 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며 Ausubel 등, Current Protocols of Molecular Biology, John Wiley and Sons(1997)를 비롯한 분자 생물학의 표준 교과서에 개시되어 있다. 특히, RNA 단리는 제조업체의 지침에 따라 Qiagen과 같은 상용 제조업체의 정제 키트, 버퍼 세트 및 프로테아제를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 배양 중인 세포의 총 RNA를 Qiagen RNeasy 미니 컬럼을 사용하여 단리할 수 있다. 기타 상업적으로 구입가능한 RNA 단리 키트에는 MASTERPURE® Complete DNA 및 RNA 정제 키트 (EPICENTRE®, Madison, WI) 및 파라핀 블록 RNA 단리 키트 (Ambion, Inc.)가 포함된다. 조직 샘플의 총 RNA는 RNA Stat-60 (Tel-Test)을 사용하여 단리될 수 있다. 종양으로부터 준비된 RNA는 예를 들어 염화세슘 밀도 구배 원심분리에 의해 단리될 수 있다.
일부 구체예들에서, PCR에 의한 유전자 발현 프로파일링의 첫 번째 단계는 RNA 주형을 cDNA로 역전사한 다음 PCR 반응에서 기하급수적으로 증폭하는 것이다. 다른 구체예들에서, 예를 들어, 미국 특허 제 5,310,652; 5,322,770; 5,561,058; 5,641,864; 및 5,693,517에 기재된 바와 같은 역전사-중합효소 연쇄 반응 (RT-PCR)의 조합 반응이 사용될 수 있다. 일반적으로 사용되는 두 가지 역전사효소는 아빌로 골수아세포증 바이러스 역전사효소 (AMV-RT)와 몰로니 쥐 백혈병 바이러스 역전사효소 (MMLV-RT)이다. 역전사 단계는 일반적으로 발현 프로파일링의 목표 및 상황 따라 특정 프라이머, 무작위 헥사머 또는 올리고-dT 프라이머를 사용하여 프라이밍된다. 예를 들어, 추출된 RNA는 제조업체의 지시에 따라 GENEAMP™RNA PCR 키트 (Perkin Elmer, Calif, USA)를 사용하여 역전사될 수 있다. 그런 다음 파생된 cDNA를 후속 PCR 반응에서 템플릿으로 사용할 수 있다.
일부 구체예들에서, 실시간 역전사-PCR(qRT-PCR)은 RNA 표적의 검출 및 정량 모두에 사용할 수 있다 (Bustin, 등, 2005, Clin. Sci., 109:365-379). qRT-PCR 기반 방법의 예는, 예를 들어, 미국 특허 번호 7,101,663에서 찾을 수 있으며, 이 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다. 시약과 마찬가지로 Applied Biosystems 7500과 같은 실시간 PCR용 기기를 상업적으로, 가령, TaqMan Sequence Detection chemistry와 같이 이용가능하다.
예를 들어, 제조업체의 지시에 따라 TaqMan® 유전자 발현 분석이 사용될 수 있다. 이 키트는 인간, 마우스 및 쥐 mRNA 전사물의 빠르고 안정적인 검출 및 정량화를 위해 사전 제제화된 유전자 발현 분석법이다. 미국 특허 제 5,210,015; 5,487,972; 및 5,804,375에; 그리고 Holland 등, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7276-7280에 기재된 TaqMan® 또는 5'-뉴클레아제 분석이 사용될 수 있다. TAQMAN® PCR은 일반적으로 이의 표적 앰플리콘에 결합된 혼성화 프로브를 가수분해하기 위해 Taq 또는 Tth 중합효소의 5'-뉴클레아제 활성을 이용하지만, 동등한 5' 뉴클레아제 활성을 가지는 임의의 효소를 사용할 수 있다. 2개의 올리고뉴클레오티드 프라이머는 PCR 반응의 전형적인 앰플리콘을 생성하는 데 사용된다. 세 번째 올리고뉴클레오티드 또는 프로브는 두 PCR 프라이머 사이에 위치한 뉴클레오티드 서열을 검출하도록 설계되었다. 프로브는 Taq DNA 중합효소에 의해 확장되지 않으며, 리포터 형광 염료와 소광제 형광 염료로 표지된다. 리포터 염료에서 나오는 모든 레이저 유도 방출은 두 염료가 프로브 상에 존재하는 것처럼 서로 가까이 있을 때 소광 염료에 의해 소멸된다. 증폭 반응 동안 Taq DNA 중합효소 효소는 템플릿 의존 방식으로 프로브를 절단한다. 생성된 프로브 단편은 용액에서 해리되고 방출된 리포터 염료의 신호는 두 번째 형광단의 소광 효과가 없다. 합성된 각각의 새로운 분자에 대해 한 분자의 리포터 염료가 방출되고, 소광되지 않은 리포터 염료의 검출은 데이터의 정량적 해석을 위한 기초를 제공한다.
5' 뉴클레아제 분석에서 분해 생성물을 검출하기에 적합한 모든 방법을 사용할 수 있다. 종종, 검출 프로브는 두 개의 형광 염료로 표지되며, 그 중 하나는 다른 염료의 형광을 소광시킬 수 있다. 염료는 프로브에 부착되며, 바람직하게는 하나는 5' 말단에 부착되고 다른 하나는 내부 부위에 부착되어 프로브가 혼성화되지 않은 상태에 있을 때 소광이 일어나고 DNA 중합효소의 5' -> 3' 엑소뉴클레아제 활성에 의한 프로브의 절단이 두 염료 사이에서 발생한다.
증폭은 소광의 동시 제거 및 초기 소광된 염료에서 관찰할 수 있는 형광의 증가와 함께 염료 사이의 프로브 절단을 가져온다. 분해 생성물의 축적은 반응 형광의 증가를 측정하여 모니터한다. 모두 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제 5,491,063호 및 제5,571,673호는 증폭과 동시에 발생하는 프로브의 분해를 검출하기 위한 대안적인 방법을 기재하고 있다. 5'-뉴클레아제 분석 데이터는 초기에 Ct 또는 임계 사이클로 표시될 수 있다. 상기 논의한 바와 같이 형광 값은 모든 사이클 동안 기록되며 증폭 반응에서 해당 시점까지 증폭된 생성물의 양을 나타낸다. 형광 신호가 처음 통계적으로 유의한 것으로 기록되는 시점이 임계 사이클(Ct)이다.
오류와 샘플 간 변동의 영향을 최소화하기 위해 PCR은 일반적으로 내부 표준을 사용하여 수행된다. 이상적인 내부 표준은 상이한 조직들 중에서 일정한 수준으로 표현되며 실험 치료에 영향을 받지 않는다. 유전자 발현 패턴을 정규화하는데 가장 자주 사용되는 RNA는 하우스키핑 유전자 글리세르알데하이드-3-포스페이트-탈수소효소 (GAPDH) 및 P-액틴에 대한 mRNA이다.
PCR 프라이머 및 프로브는 증폭될 유전자에 존재하는 인트론 서열을 기반으로 설계된다. 이 구체예에서, 프라이머/프로브 설계의 첫 번째 단계는 유전자 내의 인트론 서열의 묘사이다. 이는 공중 이용가능한 소프트웨어, 가령, Kent, W.에 의해 개발된 DNA BLAST 소프트웨어에 의해, Genome Res. 12(4):656-64 (2002), 또는 이의 변형을 포함하는 BLAST 소프트웨어에 의해 수행될 수 있다. 후속 단계는 잘 확립된 PCR 프라이머 및 프로브 설계 방법을 따른다.
비특이적 신호를 피하기 위해 프라이머 및 프로브를 설계할 때 인트론 내에서 반복적인 서열을 마스킹하는 것이 중요할 수 있다. 이것은 Baylor College of Medicine을 통해 온라인으로 제공되는 Repeat Masker 프로그램을 사용하여 쉽게 수행할 수 있는데, 이것은 DNA 서열을 반복 요소들의 라이브러리에 대해 스크리닝하고 반복 요소가 마스킹된 쿼리 시퀀스를 반환한다. 이후 마스킹된 인트론 서열들은 임의의 시판 또는 기타 공중이 이용가능한 프라이머/프로브 설계 패키지, 가령, Primer Express (Applied Biosystems); MGB assay-by-design (Applied Biosystems); Primer3 (Rozen and Skaletsky (2000) Primer3 on the WWW for general users and for biologist programmers. In: Krawetz S, Misener S (eds) Bioinformatics Methods and Protocols: Methods in Molecular Biology. Humana Press, Totowa, N.J., pp 365-386)을 사용하여 프라이머 및 프로브 서열들을 설계하기 위해 사용될 수 있다.
전체 전사물 샷건 시퀀싱 (Whole Transcriptome Shotgun Sequencing, WTSS)으로도 불리는 RNA-Seq은 샘플의 RNA 함량에 대한 정보를 얻기 위해 고처리량 시퀀싱 기술을 사용하여 cDNA를 시퀀싱하는 것을 지칭한다. RNA-Seq를 설명하는 간행물은 다음과 같다: Wang 등, Nature Reviews Genetics 10 (1): 57-63 (January 2009); Ryan 등 BioTechniques 45 (1): 81-94 (2008); 및 Maher 등, Nature 458 (7234): 97-101 (January 2009); 이 문헌들은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함된다.
차등 유전자 발현은 또한 마이크로어레이 기술을 사용하여 동정 또는 확인될 수 있다. 이 방법에서는 관심 있는 폴리뉴클레오티드 서열 (cDNA 및 올리고뉴클레오티드 포함)을 마이크로칩 기판에 플레이팅하거나 배열한다. 그 후 배열된 서열은 관심 세포 또는 조직의 특정 DNA 프로브와 혼성화된다.
마이크로어레이 기술의 한 구체예에서, cDNA 클론의 PCR 증폭된 삽입물이 고밀도 어레이의 기질에 적용된다. 바람직하게는 최소한 10,000개의 뉴클레오티드 서열이 기질에 적용된다. 각각 10,000개의 요소로 마이크로칩에 고정된 마이크로어레이된 유전자는 엄격한 조건에서 혼성화 하기에 적합하다. 형광 표지된 cDNA 프로브는 관심 조직에서 추출한 RNA의 역전사에 의한 형광 뉴클레오티드의 통합을 통해 생성될 수 있다. 칩에 적용된 표지된 cDNA 프로브는 어레이의 각 DNA 지점에 특이적으로 혼성화된다. 비특이적으로 결합된 프로브를 제거하기 위해 엄격한 세척 후, 칩은 공초점 레이저 현미경 또는 CCD 카메라와 같은 다른 검출 방법으로 스캔된다. 배열된 각 요소의 혼성화 정량을 통해 해당 mRNA 존재비 (abundance)를 평가할 수 있다. 이중 색상 형광을 이용하여, 두 가지 RNA 공급원으로부터 생성된 별도로 표지된 cDNA 프로브는 어레이에 쌍으로 혼성화된다. 그러므로 각각의 특이적 유전자에 상응하는 두 가지 공급원으로부터 얻은 전사물들의 상대적 존재비가 동시에 결정된다. 축소된 혼성화 크기는 많은 수의 유전자들에 대한 발현 패턴을 편리하고 신속하게 평가할 수 있게 한다. 이러한 방법은 세포 당 수 개의 카피로 발현되는 희소 전사물을 검출하는데 필요한 민감도를 가지며 발현 수준에서 최소한 대략 2배 차이를 재현가능하게 검출하는 것으로 나타났다 (Schena 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93(2): 106-149 (1996)). 마이크로어레이 분석은 제조업체의 프로토콜에 따라, 시판 장비에 의해 가령, Affymetrix GENCHIP™기술 또는 Incyte의 마이크로어레이 기술을 이용함으로써 수행될 수 있다.
유전자 발현의 연속 분석 (SAGE)은 각 전사물을 위한 개별 혼성화 프로브를 제공할 필요없이, 많은 유전자 전사물의 동시 정량 분석을 가능하게 하는 방법이다. 먼저, 짧은 서열 태그(약 10-14 bp)가 각 전사물 내 고유한 위치로부터 수득되는 한, 전사물을 고유하게 동정하기에 충분한 정보를 함유하는 상기 태그가 생성된다. 그 후, 많은 전사물이 함께 연결되어 긴 연속 분자를 형성하고, 이는 시퀀싱되어 다수의 태그들의 실체를 동시에 밝히게 된다. 임의의 전사물 집단의 발현 패턴은 개별 태그의 존재비를 결정하고 각 태그에 상응하는 유전자를 동정함으로써 정량적으로 평가될 수 있다. 보다 상세한 사항은, 예를 들어, Velculescu 등, Science 270:484- 487 (1995); and Velculescu 등, Cell 88:243-51 (1997)를 참조하라.
MassARRAY (Sequenom, San Diego, Calif.) 기술은 검출을 위하여 질량 분석법(MS)을 이용하는 자동화된 고처리량 유전자 발현 분석 방법이다. 이 방법에 따라, RNA의 단리, 역전사 및 PCR 증폭 이후, cDNA는 프라이머 연장된다. cDNA-유래 프라이머 연장 생성물은 정제되고, MALTI-TOF MS 샘플 제조를 위해 필요한 성분들로 사전-로딩된 칩 어레이 상에 분배된다. 반응에 존재하는 다양한 cDNA는 수득된 질량 스펙트럼에서 피크 영역을 분석함으로써 정량된다.
mRNA 수준은 또한 혼성화에 기반한 분석에 의해 측정될 수 있다. 전형적인 mRNA 분석 방법은 1) 표면-결합된 대상체 프로브를 얻는 단계; 2) 특이적 결합을 제공하기에 충분한 조건하에서 표면-결합된 프로브에 대한 mRNA 집단의 혼성화 단계, (3) 혼성화에서 결합되지 않은 핵산을 제거하기 위한 혼성화후 세척 단계; 및 (4) 혼성화된 mRNA의 검출 단계를 포함할 수 있다. 이들 단계 각각에서 사용되는 시약 및 그들의 사용 조건은 구체적인 응용에 따라 달라질 수 있다.
임의의 적합한 분석 플랫폼을 사용하여 샘플 내 mRNA 수준을 결정할 수 있다. 예를 들어, 분석은 딥스틱, 막, 칩, 디스크, 테스트 스트립, 필터, 미소구체, 슬라이드, 다중웰 플레이트 또는 광학 섬유 형태일 수 있다. 분석 시스템은 mRNA에 상응하는 핵산이 부착되는 고체 지지체를 가질 수 있다. 고체 지지체는 예를 들어, 플라스틱, 규소, 금속, 수지, 유리, 막, 입자, 침전물, 겔, 중합체, 시트, 구체, 다당류, 모세관, 필름, 플레이트 또는 슬라이드를 가질 수 있다. 분석 성분들은 제조되어 mRNA를 검출하기 위한 키트로서 함께 포장될 수 있다.
원한다면, 핵산은 표지된 mRNA 집단을 만들기 위하여 표지될 수 있다. 일반적으로, 샘플은 본 기술 분야에 잘 알려진 방법을 이용하여 표지될 수 있다 (예를 들어, DNA 리가제, 말단 트랜스퍼라제를 이용하여, 또는 RNA 백본을 표지함으로써, 등; 예를 들어, Ausubel, 등, Short Protocols in Molecular Biology, 3rd ed., Wiley & Sons 1995 및 Sambrook 등, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Third Edition, 2001 Cold Spring Harbor, N.Y. 참고). 일부 구체예들에서, 샘플은 형광 라벨로 표지된다. 예시적인 형광 염료는 잔텐 염료, 플루오르세인 염료, 로다민 염료, 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC), 6 카르복시플루오레세인 (FAM), 6 카르복시-2',4',7',4,7-헥사클로로플루오레세인(HEX), 6 카르복시 4', 5' 디클로로 2', 7' 디메톡시 플루오르세인(JOE 또는 J), N,N,N',N' 테트라메틸 6 카르복시로다민(TAMRA 또는 T), 6 카르복시 X 로다민 (ROX 또는 R), 5 카르복시로다민 6G (R6G5 또는 G5), 6 카르복시로다민 6G (R6G6 또는 G6), 및 로다민 110; 시아닌 염료, 예를 들어, Cy3, Cy5 및 Cy7 염료; 알렉사 (Alexa) 염료, 예를 들어, 알렉사-플루오르-555; 쿠마린, 디에틸아미노쿠마린, 움벨리페론; 벤즈이미드 염료, 예를 들어, Hoechst 33258; 페난트리딘 염료, 예를 들어, 텍사스 레드(Texas Red); 에티듐 염료; 아크리딘 염료; 카르바졸 염료; 페녹사진 염료; 포르피린 염료; 폴리메틴 염료, BODIPY 염료, 퀴놀린 염료, 파이렌 (Pyrene), 플루오레세인 클로로트리아지닐 (Fluorescein Chlorotriazinyl), R110, 에오신(Eosin), JOE, R6G, 테트라메틸로다민, 리사민(Lissamine), ROX, 나프토플루오레세인 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
혼성화는 적합한 혼성화 조건하에서 수행될 수 있으며, 이는 필요에 따라 엄격도가 달라질 수 있다. 전형적인 조건은 상보적 결합 구성원들 사이, 즉, 표면-결합된 대상체 프로브와 샘플 내의 상보적 mRNA 사이에서 고체 표면 상의 프로브/표적 복합체를 생성하기에 충분하다. 일부 구체예에서, 엄격한 혼성화 조건이 이용될 수 있다.
혼성화는 통상적으로 엄격한 혼성화 조건하에서 수행된다. (예를 들어, 샘플 내의 표적 mRNA의 프로브에 대한 특이적 결합을 제공하기에 충분한 조건하의) 표준 혼성화 기술은 Kallioniemi 등, Science 258:818-821 (1992) 및 WO 93/18186호에 개시된다. 일반적인 기술에 대한 여러 가이드, 예를 들어, Tijssen, Hybridization with Nucleic Acid Probes, Parts I and II (Elsevier, Amsterdam 1993)를 이용가능하다. 인 시튜 혼성화에 적합한 기술들의 설명은, Gall 등 Meth. Enzymol., 21:470-480 (1981); 및 Angerer 등 in Genetic Engineering: Principles and Methods (Setlow and Hollaender, Eds.) Vol 7, pgs 43-65 (Plenum Press, New York 1985)를 참고한다. 온도, 염 농도, 폴리뉴클레오티드 농도, 혼성화 시간, 세척 조건의 엄격도 등을 비롯한 적절한 조건의 선택은 샘플 공급원, 포획 제제의 실체, 예상되는 상보성 정도 등을 포함하는 실험 설계에 따라 달라질 것이며, 당업자가 관례적으로 실험하여 결정할 수 있다. 당업자는 유사한 엄격성의 조건을 제공하기 위해 대안적이지만 비등한 혼성화 및 세척 조건이 이용될 수 있음을 쉽게 알고 있을 것이다.
mRNA 혼성화 절차 후, 표면 결합된 폴리뉴클레오티드는 통상적으로 미결합 핵산을 제거하기 위하여 세척된다. 세척은 임의의 편리한 세척 프로토콜을 이용하여 수행될 수 있으며, 세척 조건은 통상적으로 상기와 같이 엄격하다. 이후 표준 기술을 이용하여 프로브에 대한 표적 mRNA의 혼성화가 검출된다.
본 명세서에 기재되거나 그 외 해당 분야에 알려진 임의의 방법을 사용하여 본 명세서에 기재된 대상체의 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정할 수 있다. 예로서, 일부 구체예들에서, 본 명세서는 qRT-PCR을 사용하여 대상체의 샘플에서 FLT3LG의 mRNA 수준을 결정하는 단계, 샘플에서 FLT3LG의 mRNA 수준이 FLT3LG의 참조 발현 수준보다 높은 경우 치료적 유효량의 FTI를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 AML을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 유전자의 발현 수준은 유전자의 단백질 수준을 지칭할 수 있다. 따라서, H-Ras 발현 수준은 샘플 내 H-Ras의 단백질 수준을 지칭할 수 있다. N-Ras 발현, 또는 K-Ras 발현은 이들의 각 단백질 수준을 의미할 수 있다. PIK3CA 발현은 샘플에서 PIK3CA의 mRNA 수준을 의미할 수 있다. H/K 비율은 K-Ras 단백질 수준에 대한 H-Ras 단백질 수준의 비율을 지칭할 수 있다. H/N 비율은 K-Ras 단백질 수준에 대한 N-Ras 단백질 수준의 비율을 지칭할 수 있다. H/K+N 비율은 K-Ras 및 N-Ras의 조합 단백질 수준에 대한 H-Ras 단백질 수준의 비율을 지칭할 수 있다.
따라서, 일부 구체예들에서, 본 명세서는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 SCC를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 대상체는 참조 수준보다 높은 H-Ras 단백질 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플내 H-Ras의 단백질 수준을 측정하는 단계, 및 샘플내 H-Ras 단백질 수준이 참조 수준 보다 높은 경우 대상체가 H-Ras 과발현 SCC를 가지는 것으로 결정하는 단계를 포함한다.
FTI는 본 명세서에 기재된 것들을 비롯한 임의의 FTI 일 수 있다. 예를 들어, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 또는 BMS-214662 일 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이고, 본 명세서는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 SCC를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 대상체는 참조 수준보다 높은 H-Ras 단백질 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 샘플내 H-Ras의 단백질 수준을 측정하는 단계, 및 샘플내 H-Ras 단백질 수준이 참조 수준 보다 높은 경우 대상체가 H-Ras 과발현 SCC를 가지는 것으로 결정하는 단계를 포함한다.
일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 2 배, 최소한 2.5 배, 최소한 3 배, 최소한 3.5 배, 최소한 4 배, 최소한 4.5 배, 최소한 5 배, 최소한 6 배, 최소한 7 배, 최소한 8 배, 최소한 9 배, 최소한 10 배, 최소한 12 배, 최소한 15 배, 또는 최소한 20 배 더 큰 H-Ras 단백질 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 2배 더 큰 H-Ras 단백질 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 2.5배 더 큰 H-Ras 단백질 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 3배 더 큰 H-Ras 단백질 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 3.5배 더 큰 H-Ras 단백질 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 4배 더 큰 H-Ras 단백질 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 4.5배 더 큰 H-Ras 단백질 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 5배 더 큰 H-Ras 단백질 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 6배 더 큰 H-Ras 단백질 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 7배 더 큰 H-Ras 단백질 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 8배 더 큰 H-Ras 단백질 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 9배 더 큰 H-Ras 단백질 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 10배 더 큰 H-Ras 단백질 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 12배 더 큰 H-Ras 단백질 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 15배 더 큰 H-Ras 단백질 수준을 가진다. 일부 구체예들에서, 대상체는 참조 수준 보다 최소한 20배 더 큰 H-Ras 단백질 수준을 가진다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 건강한 대상체 집단에서 H-Ras의 중앙값 단백질 수준이다. 일부 구체예에서, 참조 수준은 SCC를 가진 대상체 집단에서 H-Ras의 중앙값 단백질 수준이다.
본 명세서에서 제공되는 방법의 일부 구체예들에서, 유전자의 발현 수준은 이의 단백질 수준에 의해 결정되며, SCC는 인유두종바이러스 (HPV) 음성 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, SCC는 전이성 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 재발된 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 난치성이다. SCC는 특정 유형의 SCC일 수 있다. 일부 구체예들에서, SCC는 두경부 SCC (HNSCC)이다. 일부 구체예들에서, SCC는 폐 SCC (LSCC)이다. 일부 구체예들에서, SCC는 갑상선 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 식도 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 방광 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 요로상피 암종 (UC)이다.
샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 일부 구체예들에서, 단백질 수준은 면역조직화학 (IHC) 분석, 면역블롯팅 (IB) 분석, 면역형광 (IF) 분석, 유세포분석 (FACS), 또는 효소-결합 면역흡착 분석 (ELISA)에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예들에서, 단백질 수준은 헤마톡실린 및 에오신 염색 (“H&E 염색”)에 의해 결정될 수 있다.
유전자의 단백질 수준은 다양한 (IHC) 접근법 또는 기타 면역분석 방법에 의해 검출될 수 있다. 조직 절편의 IHC 염색은 샘플에서 단백질의 존재를 평가하거나 검출하는 신뢰할 수 있는 방법인 것으로 나타났다. 면역조직화학 기술은 프로브에 대한 항체를 이용하고 일반적으로 발색 또는 형광 방법에 의해 인 시튜로 세포 항원을 가시화한다. 따라서, 각 유전자에 특이적인 항체 또는 항혈청 (예를 들어 폴리클로날 항혈청 포함), 또는 모노클로날 항체를 사용하여 발현을 검출한다. 하기에서 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 항체는 예를 들어, 방사성 라벨, 형광 라벨, 합텐 라벨, 예를 들어, 비오틴, 또는 호스래디쉬 퍼옥시다제 또는 알칼리성 포스파타제와 같은 효소를 이용하여 항체 그 자체를 직접 표지함으로써 검출될 수 있다. 대안적으로, 표지되지 않은 일차 항체는 일차 항체에 대해 특이적인 항혈청, 다클론 항혈청 또는 단클론 항체를 포함하는 표지된 이차 항체와 함께 이용된다. 면역조직화학 프로토콜 및 키트는 해당 분야에 잘 알려져 있으며 시판된다. 슬라이드 제조 및 IHC 프로세싱을 위한 자동화 시스템은 시판된다. Ventana® BenchMark XT 시스템이 이러한 자동화 시스템의 예이다.
표준 면역학적 및 면역분석 절차는 Basic and Clinical Immunology (Stites & ds., 7th ed. 1991)에서 찾을 수 있다. 또한, 면역분석법은 임의의 몇 가지 형태들로 수행될 수 있으며, 이러한 형태들은 상기 Enzyme Immunoassay (Maggio, ed., 1980); and Harlow & Lane에 광범위하게 검토되어 있다. 일반적인 면역분석법에 관한 검토는 또한, Methods in Cell Biology: Antibodies in Cell Biology, volume 37 (Asai, ed. 1993); Basic and Clinical Immunology (Stites & Ten, eds., 7th ed. 1991)를 참고하라.
유전자의 단백질 수준을 검출하기 위하여 일반적으로 이용되는 분석법은 비경쟁적 분석, 예를 들어, 샌드위치 분석, 및 경쟁적 분석을 포함한다. 통상적으로, ELISA 분석법과 같은 분석이 이용될 수 있다. ELISA 분석은 예를 들어, 혈액, 혈장, 혈청, 종양 생검, 림프절, 또는 골수를 비롯한 매우 다양한 조직과 샘플들의 분석을 위한 것으로 해당 분야에 공지되어있다. 일부 구체예들에서, 샘플은 골수 생검이다. 일부 구체예들에서, 샘플은 골수 흡인물이다. 일부 구체예들에서, 샘플은 척수액 샘플, 간 샘플, 고환 샘플, 비장 샘플 또는 림프절 샘플일 수 있다. 일부 구체예들에서, 샘플은 단리된 세포이다.
이러한 분석 포맷을 이용하는 광범위한 면역분석 기술을 이용할 수 있으며, 예를 들어, 미국 특허 제 4,016,043호, 4,424,279호, 및 4,018,653호를 참고하며 이들은 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다. 여기에는 비-경쟁적 유형의 단일-부위 및 2-부위 또는 “샌드위치” 분석, 뿐만 아니라 전형적인 경쟁적 결합 분석이 포함된다. 이러한 분석에는 또한 표적 유전자에 대한 표지된 항체의 직접 결함이 포함된다. 샌드위치 분석이 일반적으로 사용되는 분석이다. 샌드위치 분석 기술의 많은 변형이 존재한다. 예를 들어, 일반적인 정방향 분석에서 표지되지 않은 항체는 고체 기질에 고정되고 테스트할 샘플은 결합된 분자와 접촉하게 된다. 적절한 배양 기간 후, 이어서 항체-항원 복합체의 형성을 허용하기에 충분한 기간 동안, 검출 가능한 신호를 생성할 수 있는 리포터 분자로 표지된, 항원에 특이적인 두 번째 항체를 첨가하고 배양하여, 항체-항원-표지된 항체의 또 다른 복합체 형성에 충분한 시간을 허용한다. 미반응 물질을 세척해내고 항원의 존재는 리포터 분자에 의해 생성된 신호의 관찰에 의해 결정된다. 결과는 간단히 시각 신호를 관찰함에 의한 정성적인 것일 수 있고, 또는 공지된 양의 유전자를 함유하는 대조 샘플과 비교함에 의한 정량적인 것일 수 있다.
정방향 분석의 변형에는 결합된 항체에 샘플과 표지된 항체 모두가 동시에 추가되는 동시 분석이 포함된다. 이들 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 용이하게 인식되는 임의의 사소한 변형들을 포함한다. 일반적인 정방향 샌드위치 분석에서 유전자에 대한 특이성을 가지는 첫 번째 항체는 고체 표면에 공유적으로 또는 수동적으로 결합된다. 고체 표면은 유리 또는 중합체일 수 있으며 가장 일반적으로 사용되는 중합체는 셀룰로오스, 폴리아크릴아미드, 나일론, 폴리스티렌, 폴리염화비닐 또는 폴리프로필렌이다. 고체 지지체는 튜브, 비드, 마이크로플레이트의 디스크 또는 면역분석을 수행하기에 적합한 기타 표면의 형태일 수 있다. 결합 과정은 당업계에 잘 알려져 있으며 일반적으로 가교 공유 결합 또는 물리적 흡착으로 구성되며, 중합체-항체 복합체는 테스트 샘플 준비시 세척된다. 이어서 테스트 샘플 분취액이 고체상 복합체에 첨가되고 항체에 존재하는 임의의 서브유닛의 결합을 허용하기에 충분한 시간 (예를 들어, 2-40분 또는 더 편하다면 밤새) 그리고 적합한 조건하에서 (예를 들어, 실온 내지 40℃예를 들어, 25℃내지 32℃배양된다. 배양 기간 후, 항체 서브유닛 고체상이 세척되고 건조되며 해당 유전자의 일부에 대해 특이적인 이차 항체와 함께 배양된다. 이차 항체는 분자 마커에 대한 이차 항체의 결합을 나타내기 위해 사용되는 리포터 분자에 연결된다.
대안적인 방법은 샘플 내의 표적 유전자를 고정시킨 후 고정된 표적을 리포터 분자로 표지되거나 표지되지 않을 수 있는 특이적 항체에 노출시키는 것에 관한 것이다. 표적의 양 및 리포터 분자 신호의 강도에 따라, 결합된 표적은 항체를 이용한 직접 표지에 의해 검출가능할 수 있다. 대안적으로, 일차 항체에 특이적인, 표지된 2차 항체가 표적-일차 항체 복합체에 노출되어, 표적-일차 항체-2차 항체 삼원 복합체를 형성한다. 이 복합체는 표지된 리포터 분자에 의해 방출되는 신호에 의해 검출된다.
효소 면역분석의 경우에는, 효소가 일반적으로 글루타르알데히드 또는 페리오데이트에 의해 2차 항체에 접합된다. 그러나, 용이하게 인식되는 바와 같이, 당업자가 용이하게 이용가능한 매우 광범위한 다양한 서로 다른 접합 기술들이 존재한다. 일반적으로 이용되는 효소는 호스래디쉬 퍼옥시다제, 글루코스 옥시다제, 베타-갈락토시다제, 및 알칼리성 포스파타제를 포함하며, 그외 다른 것들도 본 명세서에서 논의된다. 특정 효소와 사용될 기질은 일반적으로 상응하는 효소에 의한 가수분해시에, 검출가능한 색상 변화를 생성하도록 선택된다. 적합한 효소의 예는 알칼리성 포스파타제 및 퍼옥시다제를 포함한다. 상기에 개시한 발색 기질들 이외에 형광 생성물을 생산하는 형광원성 기질을 이용하는 것도 가능하다. 모든 경우에, 효소-표지된 항체는 일차 항체-분자 마커 복합체에 첨가되어 결합이 허용되고, 그 후 과량의 시약은 세척된다. 이후 적절한 기질을 함유한 용액이 항체-항원-항체 복합체에 첨가된다. 기질은 2차 항체에 연결된 효소와 반응하여, 정량적인 시각 신호를 생성할 것이며, 이는 보통 분광광도법에 의해 추가로 정량되어, 샘플 내에 존재하는 유전자의 양의 지표를 제공할 수 있다. 대안적으로, 플루오레세인 및 로다민과 같은 형광 화합물이 항체의 결합능을 변화시키지 않고 항체에 화학적으로 결합될 수 있다. 특정 파장의 빛으로 조사하여 활성화된 경우, 형광색소-표지된 항체는 광 에너지를 흡수하여, 분자에서의 상태를 여기로 유도하며, 이어서 광현미경으로 시각적으로 검출가능한 특징적 색상의 빛이 방출된다. EIA에서처럼, 형광 표지된 항체는 일차 항체-분자 마커 복합체에 결합하게 된다. 미결합 시약을 세척하여 제거한 후, 나머지 삼원 복합체는 그 후 적절한 파장의 빛에 노출되고, 관찰된 형광은 관심 분자 마커의 존재를 나타낸다. 면역형광 및 EIA 기술은 모두 해당 기술분야에서 잘 확립되어 있으며 본 명세서에 개시되어 있다.
본 명세서에 기재되거나 그 외 해당 분야에 알려진 임의의 방법을 사용하여 본 명세서에 기재된 대상체의 샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정할 수 있다. 예로서, 일부 구체예들에서, 본 명세서는 IF 분석을 사용하여 대상체의 샘플에서 H-Ras의 단백질 수준을 결정하는 단계, 샘플에서 H-Ras의 단백질 수준이 H-Ras 단백질의 참조 발현 수준보다 높은 경우 치료적 유효량의 티피파닙을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HNSCC를 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 기술된 또는 그외 당업계에 공지된 바와 같은, 발현 수준 (예를 들어, 단백질 수준 또는 mRNA 수준)을 분석하기 위한 임의의 방법, 가령, IHC 분석, IB 분석, IF 분석, FACS, ELISA, 단백질 마이크로어레이 분석, qPCR, qRT-PCR, RNA-seq, RNA 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, 차세대 시퀀싱 또는 FISH를 사용하여 샘플에서 추가 유전자의 수준을 결정할 수 있다.
일부 구체예들에서, 본 명세서는 대상체에게 치료적 유효량의 FTI를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 SCC를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 대상체는 H-Ras 유전자 돌연변이를 보유한다. 일부 구체예들에서, H-Ras 유전자 돌연변이는 상응하는 H-Ras 단백질의 활성화를 초래한다. 일부 구체예들에서, H-Ras 유전자 돌연변이는 H-Ras 단백질의 아미노산 서열을 변경시키고, 이는 활성화를 초래한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 대상체의 H-Ras 돌연변이 상태를 결정하는 것을 포함한다.
FTI는 본 명세서에 기재된 것들을 비롯한 임의의 FTI 일 수 있다. 예를 들어, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 또는 BMS-214662 일 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이고, 본 명세서는 대상체에게 치료적 유효량의 티피파닙을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 SCC를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 대상체는 H-Ras 유전자 돌연변이를 보유한다. 일부 구체예들에서, H-Ras 유전자 돌연변이는 상응하는 H-Ras 단백질의 활성화를 초래한다. 일부 구체예들에서, H-Ras 유전자 돌연변이는 H-Ras 단백질의 아미노산 서열을 변경시키고, 이는 활성화를 초래한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 대상체의 샘플을 분석하여 대상체의 H-Ras 돌연변이 상태를 결정하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 제공되는 방법의 일부 구체예들에서, 대상체는 H-Ras 유전자 돌연변이를 보유하고, SCC는 인유두종바이러스 (HPV) 음성 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, SCC는 전이성 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 재발된 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 난치성이다. SCC는 특정 유형의 SCC일 수 있다. 일부 구체예들에서, SCC는 두경부 SCC (HNSCC)이다. 일부 구체예들에서, SCC는 폐 SCC (LSCC)이다. 일부 구체예들에서, SCC는 갑상선 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 식도 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 방광 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 요로상피 암종 (UC)이다.
본 명세서에서 제공되는 방법은 또한 다른 환자 계층화 접근법과 관련하여 사용되어, FTI 치료에 대한 환자 집단의 반응률을 추가로 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 대상체가 H-Ras 돌연변이를 보유하는 경우 H-Ras의 돌연변이 상태를 결정하는 단계 및 대상체를 FTI 치료를 위해 선택하는 단계를 추가로 포함한다. 본 명세서에서 “H-Ras 돌연변이”라는 용어는 HRAS 유전자 또는 H-Ras 단백질의 활성화 돌연변이를 지칭한다. H-Ras 돌연변이는 상응하는 H-Ras 단백질을 활성화시키는 HRAS 유전자의 DNA 서열의 유전적 변경 또는 활성화를 가져오는 H-Ras 단백질의 아미노산 서열의 변경을 지칭할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 사용된 용어 “H-Ras 돌연변이”는 H-Ras 단백질의 활성화를 초래하지 않는 HRAS 유전자의 변경, 또는 그 활성화를 초래하지 않는 H-Ras 단백질 서열의 변경을 포함하지 않는다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 “H-Ras 돌연변이”가 없는 샘플 또는 대상체는 여전히 H-Ras 단백질의 활성에 영향을 미치지 않는 HRAS 유전자 돌연변이 또는 H-Ras 단백질의 활성을 손상시키는 돌연변이를 가질 수 있거나, 또는 활성에 영향을 주지 않는 H-Ras 단백질에서의 돌연변이 또는 활성을 손상시키는 돌연변이를 가진다. 샘플 또는 피험자는 HRAS 유전자의 여러 사본을 가질 수 있다. 샘플 또는 대상체는 또한 야생형 및 돌연변이체 H-Ras 단백질을 모두 가질 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, H-Ras 돌연변이를 가지는 샘플 또는 대상체는 또한 야생형 HRAS 유전자 및/또는 야생형 H-Ras 단백질의 사본을 가질 수 있다. 본 명세서에 사용된 “야생형 H-Ras를 가지는” 것으로 결정된 샘플 또는 대상체는 야생형 HRAS 유전자 및 야생형 H-Ras만 갖고 H-Ras 돌연변이가 없는 샘플 또는 대상체를 지칭한다. 일부 구체예들에서, 돌연변이체 HRAS 유전자는 돌연변이체 H-Ras 단백질을 인코딩하며, 이때 HRAS 유전자 돌연변이는 상응하는 돌연변이체 H-Ras 단백질에서 G12, G13, Q61, Q22, K117, A146, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 특정 위치의 아미노산 치환을 인코딩하는 코돈 내 변형이거나 이러한 변형을 포함한다. 일부 구체예들에서, HRAS 유전자 돌연변이는 돌연변이체 H-Ras 단백질에서 G12 위치의 아미노산 치환을 인코딩하는 코돈에서의 돌연변이이다. 일부 구체예들에서, HRAS 유전자 돌연변이는 돌연변이체 H-Ras 단백질에서 G12R 치환을 인코딩하는 코돈에 존재한다. HRAS 유전자 돌연변이는 돌연변이체 H-Ras 단백질에서 G12C, G12D, G12A, G12V, G12S, G12F, G12R 또는 G12N 치환을 인코딩하는 코돈에서의 돌연변이일 수 있다. 일부 구체예들에서, HRAS 유전자 돌연변이는 돌연변이체 H-Ras 단백질에서 G12V 치환을 인코딩하는 코돈에서의 돌연변이이다. 일부 구체예들에서, HRAS 유전자 돌연변이는 돌연변이체 H-Ras 단백질에서 G13 위치의 아미노산 치환을 인코딩하는 코돈에서의 돌연변이이다. HRAS 유전자 돌연변이는 돌연변이체 H-Ras 단백질에서 G13A, G13C, G13V, G13D, G13R, G13S, 또는 G13N 치환을 인코딩하는 코돈에서의 돌연변이일 수 있다. 일부 구체예들에서, HRAS 유전자 돌연변이는 돌연변이체 H-Ras 단백질에서 G13C 치환을 인코딩하는 코돈에서의 돌연변이이다. 일부 구체예들에서, HRAS 유전자 돌연변이는 돌연변이체 H-Ras 단백질에서 G13R 치환을 인코딩하는 코돈에서의 돌연변이이다. 일부 구체예들에서, HRAS 유전자 돌연변이는 돌연변이체 H-Ras 단백질에서 Q61 위치의 아미노산 치환을 인코딩하는 코돈에서의 돌연변이이다. HRAS 유전자 돌연변이는 돌연변이체 H-Ras 단백질에서 Q61E, Q61K, Q61H, Q61L, Q61P, 또는 Q61R 치환을 인코딩하는 코돈에서의 돌연변이일 수 있다. 일부 구체예들에서, HRAS 유전자 돌연변이는 돌연변이체 H-Ras 단백질에서 Q61L 치환을 인코딩하는 코돈에서의 돌연변이이다. 일부 구체예들에서, HRAS 유전자 돌연변이는 돌연변이체 H-Ras 단백질에서 Q61R 치환을 인코딩하는 코돈에서의 돌연변이이다. 일부 구체예들에서, HRAS 유전자 돌연변이는 돌연변이체 H-Ras 단백질에서 Q22 위치의 아미노산 치환을 인코딩하는 코돈에서의 돌연변이이다. 일부 구체예들에서, HRAS 유전자 돌연변이는 돌연변이체 H-Ras 단백질에서 Q22K 치환을 인코딩하는 코돈에서의 돌연변이이다. 일부 구체예들에서, HRAS 유전자 돌연변이는 돌연변이체 H-Ras 단백질에서 K117 위치의 아미노산 치환을 인코딩하는 코돈에서의 돌연변이이다. 일부 구체예들에서, HRAS 유전자 돌연변이는 돌연변이체 H-Ras 단백질에서 K117N 또는 K117L 치환을 인코딩하는 코돈에서의 돌연변이이다. 일부 구체예들에서, HRAS 유전자 돌연변이는 돌연변이체 H-Ras 단백질에서 A146 위치의 아미노산 치환을 인코딩하는 코돈에서의 돌연변이이다. HRAS 유전자 돌연변이는 돌연변이체 H-Ras 단백질에서 A146V 또는 A146P 치환을 인코딩하는 코돈에서의 돌연변이일 수 있다. 일부 구체예들에서, HRAS 유전자 돌연변이는 돌연변이체 H-Ras 단백질에서 A146P 치환을 인코딩하는 코돈에서의 돌연변이이다. 일부 구체예들에서, 돌연변이는 H-Ras 단백질의 활성화를 초래하는 또 다른 코돈에서의 돌연변이일 수 있다.
돌연변이 상태를 결정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 일부 구체예들에서, 이러한 방법에는 시퀀싱, 중합효소연쇄반응 (PCR), DNA 마이크로어레이, 질량분석법 (MS), 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) 분석, 변성 고성능 액체 크로마토그래피 (DHPLC) 또는 제한 단편 길이 다형성 (RFLP) 분석이 포함된다. 일부 구체예들에서, HRAS 유전자의 돌연변이 상태는 예를 들어 Sanger 시퀀싱, 차세대 시퀀싱 (NGS)을 포함하는 표준 시퀀싱 방법을 사용하여 결정된다. 일부 구체예들에서, HRAS 유전자의 돌연변이 상태는 NGS 기반 분석으로 결정될 수 있다. 일부 구체예들에서, HRAS 유전자의 돌연변이 상태는 정성적 PCR 기반 분석에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예들에서, SNV 및/또는 돌연변이 상태는 MS를 사용하여 결정된다. 일부 구체예들에서, HRAS 돌연변이 상태는 샘플에서 얻은 단백질을 분석하여 결정된다. 돌연변이된 Ras H-단백질은 다양한 면역조직화학(IHC) 접근법, 면역블롯팅 분석, 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA) 또는 당업계에 공지된 다른 면역분석 방법에 의해 검출될 수 있다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 본 명세서에 기재된 또는 그 외 당업계에 공지된 임의의 Ras 돌연변이 분석방법을 사용하여 H-Ras 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정할 수 있다.
B. 약학 조성물
일부 구체예들에서, 본 명세서는 FTI 또는 FTI를 가지는 약학 조성물로 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 본 명세서에서 제공되는 약학 조성물은 치료적 유효량의 FTI 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유한다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙; 로나파닙 (SCH-66336로도 공지); 아르글라빈; 페릴릴 알콜; CP-609,754, BMS 214662; L778123; L744832; L739749; R208176; AZD3409; 또는 FTI-277이다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이다.
FTI는 경구 투여를 위한 용액, 현탁액, 정제, 분산성 정제, 환제, 캡슐, 분말, 지속 방출 제제 또는 엘릭서제와 같은 적합한 약학 제제로, 안과 또는 비경구 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액으로, 뿐만 아니라 경피 패치 제재 및 건조 분말 흡입기로 제제화될 수 있다. 일반적으로 FTI는 당업계에 잘 알려진 기술 및 절차를 사용하여 약제학적 조성물로 제제화된다 (예를 들어, Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Seventh Edition 1999 참조).
조성물에서, FTI 및 약학적으로 허용되는 염의 유효 농도는 적합한 약학적 담체 또는 비히클과 혼합된다. 특정 구체예에서, 조성물 중 FTI의 농도는 투여시 혈액암 및 고형 종양을 비롯한 암의 증상 및/또는 진행 중 하나 이상을 치료, 예방 또는 개선하는 양의 전달에 효과적이다.
조성물은 단일 투약 투여용으로 제형화될 수 있다. 조성물을 제형화하기 위해, 치료된 병태가 완화되거나 개선되도록 하기에 효과적인 농도로 선택된 비히클에 FTI의 중량 분율이 용해, 현탁, 분산 또는 혼합된다. 본 명세서에서 제공되는 FTI의 투여에 적합한 약제학적 담체 또는 비히클은 특정 투여 방식에 적합한 것으로 당업자에게 공지된 이러한 임의의 담체를 포함한다.
또한, FTI는 조성물에서 유일한 약학적 활성 성분으로 제형화되거나 다른 활성 성분과 조합될 수 있다. 종양 표적 리포좀과 같은 조직 표적 리포좀을 포함하는 리포좀 현탁액도 약학적으로 허용되는 담체로서 적합할 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포좀 제형은 당업계에 공지된 바와 같이 제조될 수 있다. 간단히 말해서, 다층 소포 (MLV's)와 같은 리포좀은 플라스크 내부에서 계란 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티딜 세린 (7:3 몰비)을 건조시켜 형성될 수 있다. 2가 양이온 (PBS)이 없는 인산염 완충 식염수에 본 명세서에서 제공되는 FTI를 가진 용액을 첨가하고 지질 필름이 분산될 때까지 플라스크를 진탕하였다. 생성된 소포를 세척하여 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하고, 원심분리에 의해 펠릿화한 다음, PBS에 재현탁시킨다.
FTI는 치료받는 환자에게 바람직하지 않은 부작용이 없는 상태에서 치료적으로 유용한 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 약학적으로 허용가능한 담체에 포함된다. 치료적 유효 농도는 본 명세서에 기재된 시험관내 및 생체내 시스템에서 화합물을 테스트하고 이로부터 인간에 대한 투여량에 대해 외삽함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
약학 조성물 중 FTI의 농도는 FTI의 흡수, 조직 분포, 불활성화 및 배설 속도, FTI의 물리화학적 특성, 투여 일정 및 투여되는 양 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 기타 요인에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 전달되는 양은 조혈암 및 고형 종양을 비롯한 암의 증상 중 하나 이상을 개선하기에 충분하다.
특정 구체예에서, 치료적 유효 투여량은 약 0.1 ng/ml 내지 약 50-100 μg/ml의 활성 성분의 혈청 농도를 생성해야 한다. 한 구체예에서, 약학 조성물은 1일 체중 킬로그램당 화합물 약 0.001 mg 내지 약 2000 mg의 투여량을 제공한다. 약학적 투약 단위 형태는 투약 단위 형태당 약 1 mg 내지 약 1000 mg 및 특정 구체예에서 약 10 내지 약 500 mg의 필수 활성 성분 또는 필수 성분들의 조합을 제공하도록 제조된다.
FTI는 한 번에 투여될 수 있거나 일정 시간 간격들로 투여될 수 있는 여러회의 더 작은 투여량으로 분할될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 질병의 함수이며 공지된 테스트 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 시험관내 테스트 데이터로부터 외삽함으로써 경험적으로 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 농도 및 투여량 값은 또한 완화될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다는 점에 유의해야 한다. 임의의 특정 개체에 있어서, 구체적인 투여량 요법은 개개인의 필요 및 조성물들을 투여하거나 조성물들의 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간경과에 걸쳐 조절되어야 하며, 본 출원에 설정된 농도 범위는 단지 예시적인 것일 뿐이며 청구된 조성물들의 범위 또는 실시를 제한하고자 하는 것이 아님을 또한 이해하여야 한다.
따라서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효 농도 또는 양은 전신, 외용 또는 국소 투여에 적합한 약학적 담체 또는 비히클과 혼합되어 약학 조성물을 형성한다. 화합물은 하나 이상의 증상의 개선, 또는 치료, 진행 지연 또는 예방에 효과적인 양으로 포함된다. 조성물 중 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수, 조직 분포, 불활성화 및 배설 속도, 투여 일정, 투여되는 양, 특정 제형, 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 기타 요인에 따라 달라질 것이다.
조성물은 경구, 비경구, 직장, 외용 및 국소를 비롯한 그러나 이에 제한되지 않는 적절한 경로에 의해 투여되는 것으로 한다. 경구 투여를 위해 캡슐 및 정제가 제제화될 수 있다. 조성물은 액체, 반액체 또는 고체 형태이고 각각의 투여 경로에 적합한 방식으로 제형화된다.
비경구, 피내, 피하 또는 외용 분야에 사용되는 용액 또는 현탁액에는 다음 성분이 포함될 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들어, 주사용수, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 디메틸 아세트아미드 또는 기타 합성 용매; 항균제, 예를 들어, 벤질알코올 및 메틸파라벤; 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산 및 소듐 바이설파이트; 킬레이트제, 예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA); 완충제, 예를 들어, 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트; 및 장성 조절제, 예를 들어, 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 앰플, 펜, 일회용 주사기 또는 유리, 플라스틱 또는 기타 적절한 재료로 만든 단일 또는 다중 투여량 바이알에 봉입될 수 있다.
FTI가 불충분한 용해도를 나타내는 경우, 화합물을 용해시키는 방법을 사용할 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 알려져 있으며, 디메틸설폭사이드 (DMSO)와 같은 공용매의 사용, TWEEN®과 같은 계면활성제의 사용, 또는 수성 소듐 바이카보네이트에서의 용해를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
화합물(들)의 혼합 또는 첨가 시, 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀전 등일 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도한 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클에서의 화합물의 용해도를 비롯한 여러 요인에 따라 달라진다. 유효 농도는 치료되는 질병, 장애 또는 병태의 증상을 개선하기에 충분하며 경험적으로 결정될 수 있다.
약학 조성물은 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 적절한 양의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 유수 에멀전 (oil water emulsions)과 같은 단위 투약 형태로 인간 및 동물에게 투여하기 위해 제공된다. 약학적 치료적 활성 화합물 및 이의 염은 단위 투약 형태 또는 다중 투약 형태로 제형화 및 투여된다. 본 명세서에 사용된 단위 투약 형태는 인간 및 동물 대상체에 적합하고 당업계에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 각 단위 투여량은 필요한 약학적 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 원하는 치료 효과를 생성하기에 충분한 미리 결정된 양의 치료적 활성 화합물을 함유한다. 단위 투여량 형태의 예에는 앰플 및 주사기 및 개별 포장된 정제 또는 캡슐이 포함된다. 단위 투약 형태는 분획 또는 이의 다수로 투여될 수 있다. 다중 투약 형태는 분리된 단위 투여 형태로 투여될 단일 용기에 포장된 복수의 동일한 단위 투약 형태이다. 다중 투약 형태의 예는 바이얼, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트 또는 갤런의 병을 포함한다. 다중 투약 형태는 포장내에서 분리되지 않은 다수의 단위 투여량이다.
서방형 제제 (Sustained-release preparation) 또한 제조될 수 있다. 서방형 제제의 적합한 예는 본 발명에서 제공되는 화합물을 함유한 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이러한 매트릭스는 성형품의 형태, 예를 들어, 필름, 또는 마이크로캡슐이다. 서방형 매트릭스의 예는 이온도입법 패치, 폴리에스터, 하이드로겔 (예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락타이드, L-글루탐산과 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 가령, LUPRON DEPOT™(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 구성된 주사용 마이크로구), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시 부티르산을 포함한다. 에틸렌-비닐 아세테이트 및 락트산-글리콜산과 같은 중합체는 100일 이상 동안 분자의 방출을 가능하게 하는 한편, 일부 하이드로겔은 더 짧은 시기 동안 단백질을 방출한다. 캡슐화된 화합물이 장기간 신체내에 남아 있을 경우, 그들은 37℃에서 수분에 노출된 결과로 변성되거나 응집되어, 생물학적 활성이 소실되고 이들의 구조가 변할 수 있다. 관련된 작용 기전에 따라 안정화를 위한 합리적인 전략이 설계될 수 있다. 예를 들어, 만일 응집 기전이 티오-디설파이드 상호교환을 통한 분자간 S--S 결합 형성인 것으로 밝혀지면, 안정화는 설프하이드릴 잔기의 변형, 산성 용액으로부터의 동결건조, 수분 함량의 제어, 적절한 첨가제의 이용, 및 특정 중합체 매트릭스 조성물의 개발에 의해 이루어질 수 있다.
0.005% 내지 100% 범위의 활성 성분을 함유하고 나머지는 무독성 담체로 함유하는 투약 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 경구 투여를 위해, 약학적으로 허용되는 무독성 조성물은 예를 들어 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 셀룰로스 유도체, 소듐 크로스카멜로스, 글루코스, 수크로스, 마그네슘 카보네이트 또는 소듐 사카린과 같은 일반적으로 사용되는 부형제 중 어느 하나를 혼입함으로써 형성된다. 이러한 조성물에는 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 분말 및 지속 방출 제형, 가령, 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템 (그러나 이에 제한되지 않음), 및 생분해성 생체적합성 중합체, 가령, 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 및 기타가 포함된다. 이들 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 고려되는 조성물은 약 0.001% 100% 활성 성분, 특정 구체예에서 약 0.1-85% 또는 약 75-95%를 함유할 수 있다.
FTI 또는 약학적으로 허용되는 염은 시간 방출 제형 또는 코팅과 같이 신체로부터의 신속한 제거에 대해 화합물을 보호하는 담체와 함께 제조될 수 있다.
조성물은 원하는 특성 조합을 얻기 위해 다른 활성 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명에서 제공되는 화합물 또는 본 명세서에 개시된 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 산화성 스트레스에 관련된 질병과 같은, 상기 언급된 질병 또는 의학적 병태 중 하나 이상을 치료하는데 있어서 중요한 것으로 일반적인 기술분야에 공지되어 있는 다른 약리학적 제제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명에서 제공되는 무-락토스 조성물은 해당 분야에 잘 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국 약전(USP) SP (XXI)/NF (XVI)에 열거된 부형제를 함유할 수 있다. 일반적으로, 무-락토스 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제, 및 활택제를 약학적으로 양립가능하며 약학적으로 허용되는 양으로 함유한다 예시적인 무-락토스 투약 형태는 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스, 전호화 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 함유한다.
본 명세서에서 제공되는 화합물을 함유하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태가 추가로 포함된다. 예를 들어, 물의 추가 (예: 5%)는 유통 기한 또는 시간 경과에 따른 제형의 안정성과 같은 특성을 결정하기 위해 장기 저장을 시뮬레이션하는 수단으로 제약 분야에서 널리 받아 들여지고 있다. 예를 들어, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80을 참고하라. 사실상, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 가속화한다. 따라서, 수분 및/또는 습도는 제형의 제조, 취급, 포장, 저장, 선적 및 사용 동안 흔히 접하게 되므로 제형에 대한 물의 영향은 상당히 중요할 수 있다.
본 발명에서 제공되는 무수 약학 조성물 및 투약 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습도 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 제조, 포장 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와의 상당한 접촉이 예상되는 경우 락토스 및 일차 또는 이차 아민을 포함하는 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 약학 조성물 및 투약 형태는 무수성이다.
무수 약학 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조되고 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 그들이 적합한 의약품 키트에 포함될 수 있도록 물에의 노출을 방지하는 것으로 알려진 물질을 이용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는 밀봉 차단 호일, 플라스틱, 단위 투약 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
경구 약학 투약 형태는 고체, 젤 또는 액체이다. 고체 투약 형태는 정제, 캡슐, 과립 및 대투여량 분말이다. 경구 정제의 유형은 장용 코팅, 당 코팅 또는 필름 코팅될 수 있는, 압축, 저작성 로젠지 및 정제를 포함한다. 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있으며, 과립 및 분말은 당업자에게 알려진 다른 성분의 조합과 함께 비기포성 또는 기포성 형태로 제공될 수 있다.
일부 구체예에서, 제형은 캡슐 또는 정제와 같은 고체 투약 형태이다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키제 등은 다음 성분 중 어느 하나 또는 유사한 특성의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제; 희석제; 붕해제; 윤활제; 활택제; 감미제; 및 착향료.
결합제의 예는 미세결정질 셀룰로스, 검 트라가칸트, 글루코스 용액, 아카시아 점액, 젤라틴 용액, 수크로스 및 전분 페이스트를 포함한다. 윤활제는 활석, 전분, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 석송 및 스테아르산을 포함한다. 희석제는 예를 들어, 락토스, 수크로스, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 디칼슘 포스페이트를 포함한다. 활택제는 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로오스, 한천 및 카르복시메틸셀룰로스를 포함한다. 착색제는 예를 들어, 승인되고 공인된 수용성 FD 및 C 염료, 그 혼합물; 및 알루미나 하이드레이트상에 현탁된 수불용성 FD 및 C 염료 중 어느 하나를 포함한다. 감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨 및 인공 감미제, 예를 들어, 사카린, 및 임의의 수의 분무건조 향미료를 포함한다. 착향료는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향미료 및 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트와 같은 (그러나 이에 제한되지 않는) 기분 좋은 느낌을 생성하는 화합물들의 합성 블렌드를 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올리에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우랄 에테르를 포함한다. 토제 코팅은 지방산, 지방, 왁스, 셸락, 암모니아화 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름 코팅은 하이드록시에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다.
투약 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 이외에도, 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 또한, 투약 단위 형태는 투약 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 다른 물질, 예를 들어, 당 및 다른 장용제의 코팅을 함유할 수 있다. 화합물은 또한 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 스프링클, 츄잉검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은 활성 화합물에 더하여, 감미제로서 수크로스 및 일부 방부제, 염료 및 착색제 및 향미료를 함유할 수 있다.
정제에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 착향료 및 습윤제이다. 장용 코팅된 정제는 장용 코팅 때문에 위산의 작용에 저항하며 중성 또는 염기성 장에서 용해되거나 붕해된다. 당 코팅된 정제는 약학적으로 허용되는 물질의 상이한 층들이 적용되는 압축 정제이다. 필름 코팅된 정제는 중합체 또는 다른 적합한 코팅으로 코팅된 압축 정제이다. 다중 압축 정제는 앞서 언급된 약학적으로 허용되는 물질을 이용하여 1회 초과의 압축 사이클에 의해 제조된 압축 정제이다. 착색제 또한 상기 투약 형태에서 이용될 수 있다. 착향료 및 감미제는 압축 정제, 당 코팅, 다중 압축 및 저작성 정제에서 사용된다. 착향료 및 감미제는 특히 저작성 정제 및 로젠지의 형성에서 유용하다.
액체 경구 투약 형태는 수용액, 에멀젼, 현탁액, 비기포성 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액 및 기포성 과립으로부터 재구성된 기포성 제제를 포함한다. 수용액은 예를 들어, 엘릭시르 및 시럽을 포함한다. 에멀젼은 수중유 또는 유중수이다.
엘릭시르는 투명의 감미된 하이드로알콜 제제이다. 엘릭시르에서 사용되는 약학적으로 허용되는 담체는 용매를 포함한다. 시럽은 당, 예를 들어, 수크로스의 농축 수용액이며 방부제를 함유할 수 있다. 에멀젼은 하나의 액체가 다른 액체 전체에 걸쳐 작은 소구체 형태로 분산되어 있는 2상 시스템이다. 에멀젼에서 사용되는 약학적으로 허용되는 담체는 비수성 액체, 유화제 및 방부제이다. 현탁액은 약학적으로 허용되는 현탁제 및 방부제를 이용한다. 액체 경구 투약 형태로 재구성될, 비기포성 과립에서 사용되는 약학적으로 허용되는 물질은 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함한다. 액체 경구 투약 형태로 재구성될, 기포성 과립에서 사용되는 약학적으로 허용되는 물질은 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함한다. 착색제 및 착향료는 상기 투약 형태 모두에서 사용된다.
용매는 글리세린, 솔비톨, 에틸 알콜 및 시럽을 포함한다. 방부제의 예는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 소듐 벤조에이트 및 알콜을 포함한다. 에멀젼에서 사용되는 비수성 액체의 예는 광유 및 면화씨유를 포함한다. 유화제의 예는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트, 및 계면활성제, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트를 포함한다. 현탁제는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검(Veegum) 및 아카시아를 포함한다. 희석제는 락토스 및 수크로스를 포함한다. 감미제는 수크로스, 시럽, 글리세린 및 인공감미제, 예를 들어, 사카린을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올리에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 유기산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소 공급원은 소듐 바이카보네이트 및 소듐 카보네이트를 포함한다. 착색제는 승인되고 공인된 수용성 FD 및 C 염료, 및 그 혼합물 중 어느 하나를 포함한다. 착향료는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 감미료, 및 기분좋은 미각을 생성하는 화합물들의 합성 블렌드를 포함한다.
고체 투약 형태의 경우, 예를 들어, 프로필렌 카보네이트, 식물유 또는 트리글리세라이드 중의 용액 또는 현탁액이 젤라틴 캡슐내에 캡슐화된다. 이러한 용액, 및 이의 제재 및 캡슐화는 미국 특허 4,328,245호; 4,409,239호; 및 4,410,545호에 개시된다. 액체 투약 형태의 경우, 예컨대, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액이 투여시 용이하게 측정되도록, 충분한 양의 약학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들어, 물로 희석될 수 있다.
대안적으로, 액체 또는 반 고체 경구 제형은 활성 화합물 또는 염을 식물유, 글리콜, 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 에스테르 (예를 들어, 프로필렌 카보네이트) 및 기타 이러한 담체 중에 용해 또는 분산시키고, 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 쉘에 캡슐화시킴으로써 제조될 수 있다. 다른 유용한 제형은 본 발명에서 제공되는 화합물, 디알킬화 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜 [1,2-디메톡시메탄, 디글림, 트리글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 말함], 및 하나 이상의 산화방지제, 예를 들어, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 솔비톨, 인산, 티오디프로피온산 및 그의 에스테르, 및 디티오카르바메이트를 함유하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다른 제형은 약학적으로 허용되는 아세탈을 포함하는 수성 알콜 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이들 제형에서 사용되는 알콜은 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 하이드록실기를 가진 임의의 약학적으로 허용되는 수혼화성 용매이다. 아세탈은 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬)아세탈, 예를 들어, 아세트알데히드 디에틸 아세탈을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
모든 구체예에서, 정제 및 캡슐 제형은 활성 성분의 용해를 변형하거나 지속하기 위하여 당업자에게 알려진 바와 같이 코팅될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 그들은 페닐살리실레이트, 왁스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트와 같은 종래의 장에서 소화가능한 코팅으로 코팅될 수 있다.
일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내의 주사를 특징으로 하는 비경구 투여가 또한 본 발명에서 제공된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액으로서의 종래 형태로, 주사 전에 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 또한, 원하면, 투여될 약학 조성물은 또한 습윤 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 향상제 및 이러한 다른 제제, 예를 들어, 소듐 아세테이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트 및 시클로덱스트린과 같은 비독성 보조 물질 소량을 함유할 수 있다. 일정한 수준의 투여량이 유지되도록 하는 지연 방출 또는 서방 방출 시스템의 이식이 또한 본 발명에서 고려된다. 요약하면, 본 발명에서 제공되는 화합물은 고체 내부 매트릭스, 예를 들어, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소 부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 하이드로겔과 같은 친수성 중합체, 콜라겐, 가교된 폴리비닐 알콜 및 가교된 부분 가수분해 폴리비닐 아세테이트에서 분산되며, 상기 매트릭스는 체액에서 불용성인 외부 중합체 막, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼량체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체에 의해 둘러싸인다. 화합물은 방출 속도 제어 단계에서 외부 중합체 막을 통해 확산한다. 이러한 비경구 조성물내에 함유된 활성 화합물의 백분율은 그 특이적 특성, 및 화합물의 활성과 개체의 필요에 매우 의존한다.
조성물의 비경구 투여는 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 포함한다. 비경구 투여를 위한 제제는 주사 준비가 된 멸균 용액, 피하 정제를 비롯하여 사용 직전에 용매와 조합될 준비가 된 멸균 건조 가용성 생성물, 예를 들어, 동결건조 분말, 주사 준비가 된 멸균 현탁액, 사용 직전에 비히클과 조합될 준비가 된 멸균 건조 불용성 생성물 및 멸균 에멀젼을 포함한다. 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다.
정맥내로 투여되는 경우, 적합한 담체는 생리학적 염수 또는 포스페이트 완충된 염수(PBS), 및 증점제 및 가용화제, 예를 들어, 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜 및 그 혼합물을 함유한 용액을 포함한다.
비경구 제제에서 사용되는 약학적으로 허용되는 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항균제, 등장제, 완충제, 산화방지제, 국소 마취제, 현탁 및 분산제, 유화제, 격리 또는 킬레이트제 및 기타 약학적으로 허용되는 물질을 포함한다.
수성 비히클의 예는 소듐 클로라이드 주사액(Sodium Chloride Injection), 링거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사액을 포함한다. 비수성 비경구 비히클은 식물 기원의 고정유, 면화씨유, 옥수수유, 참기름 및 땅콩유를 포함한다. 정균 또는 정진균 농도의 항균제가 다중 투약 용기에 포장된 비경구 제제에 첨가되어야 하며 페놀 또는 크레졸, 수은함유물질, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p 하이드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드를 포함한다. 등장제는 소듐 클로라이드 및 덱스트로스를 포함한다. 완충제는 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 산화방지제는 소듐 바이설페이트를 포함한다. 국소 마취제는 프로케인 하이드로클로라이드를 포함한다. 현탁 및 분산제는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 유화제는 폴리소르베이트 80 (TWEEN® 80)을 포함한다. 금속 이온의 격리 또는 킬레이트제는 EDTA를 포함한다. 약학 담체는 또한 수 혼화성 비히클을 위한 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 및 pH 조정을 위한 소듐 하이드록사이드, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.
FTI의 농도는 주사가 원하는 약리 효과를 생성하기에 효과적인 양을 제공하도록 조정된다. 정확한 투여량은 본 기술분야에 공지된 바와 같이 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 병태에 의존한다. 단위 투약 비경구 제제는 앰플, 바이알 또는 바늘을 가진 주사기에 포장된다. 비경구 투여를 위한 모든 제제는 본 기술분야에 공지되고 실시되는 바와 같이 멸균되어야 한다.
예시적으로, FTI를 함유하는 멸균 수용액의 정맥내 또는 동맥내 주입이 효과적인 투여 방식이다. 다른 구체예는 원하는 약리 효과를 생성하기 위하여 필요에 따라 주사되는 활성 물질을 함유한 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액이다.
주사제는 국부 및 전신 투여를 위해 설계된다. 통상적으로 치료적 유효 투여량은 치료되는 조직(들)에 적어도 약 0.1% w/w 내지 약 90% w/w 이상, 예를 들어, 1% w/w 초과의 활성 화합물의 농도를 함유하도록 제형화된다. 활성 성분은 한 번에 투여될 수 있거나 일정 시간 간격들로 투여될 수 있는 여러회의 더 작은 투여량으로 분할될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 조직의 함수이며 공지된 테스트 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 시험관내 테스트 데이터로부터 외삽함으로써 경험적으로 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 농도 및 투여량 값은 또한 치료되는 개체의 연령에 따라 달라질 수 있음을 유의하라. 임의의 특정 개체에 있어서, 구체적인 투여량 요법은 개개인의 필요 및 조성물들을 투여하거나 제형들의 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간경과에 걸쳐 조절되어야 하며, 본 출원에 설정된 농도 범위는 단지 예시적인 것일 뿐이며 청구된 제형들의 범위 또는 실시를 제한하고자 하는 것이 아님을 또한 이해하여야 한다.
FTI는 미세화되거나 다른 적합한 형태로 현탁될 수 있거나 또는 더욱 가용성인 활성 생성물을 생성하거나 전구 약물을 생성하기 위하여 유도체화될 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도한 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클에서의 화합물의 용해도를 비롯한 여러 요인에 따라 달라진다. 유효 농도는 병태의 증상을 완화하기에 충분하며 실험적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 관심은 또한 투여를 위하여 용액, 에멀젼 및 기타 혼합물로서 재구성될 수 있는 동결건조 분말이다. 그들은 또한 고체 또는 젤로서 재구성되고 제형화될 수 있다.
멸균 동결건조 분말은 본 발명에서 제공되는 FTI 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 적합한 용매에서 용해시켜 제조된다. 용매는 분말의 다른 약리학적 성분 또는 분말로부터 제조된 재구성된 용액의 안정성을 개선하는 부형제를 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는 덱스트로스, 솔비탈, 프럭토스, 옥수수 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 다른 적합한 제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용매는 또한 완충액, 예를 들어, 시트레이트, 소듐 또는 포타슘 포스페이트, 또는 일 구체예에서는 약 중성 pH의, 당업자에게 알려진 이러한 다른 완충액을 함유할 수 있다. 용액의 후속 멸균 여과 및 이어서 당업자에게 알려진 표준 조건하에서의 동결건조는 원하는 제형을 제공한다. 일반적으로, 생성되는 용액은 동결건조를 위해 바이알에 분배될 것이다. 각 바이알은 화합물의 단일 투여량 (10-1000 mg 또는 100-500 mg을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 다중 투여량을 함유할 것이다. 동결건조 분말은 약 4℃내지 실온과 같은, 적절한 조건하에서 저장될 수 있다.
주사용수를 사용하여 이러한 동결건조 분말을 재구성하는 것은 비경구 투여에서 사용하기 위한 제형을 제공한다. 재구성을 위하여, 약 1-50 mg, 약 5-35 mg, 또는 약 9-30 mg의 동결건조 분말이 멸균수 또는 다른 적합한 담체의 mL 당 첨가된다. 정확한 양은 선택된 화합물에 의존한다. 이러한 양은 실험적으로 결정될 수 있다.
국소 혼합물은 국부 및 전신 투여를 위해 개시된 바와 같이 제조된다. 생성되는 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있으며 크림, 젤, 연고, 에멀젼, 용액, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 포옴, 에어로졸, 관류제 (irrigations), 스프레이, 좌약, 붕대, 피부 패치 또는 국소 투여를 위해 적합한 임의의 다른 제형으로 제형화된다.
FTI 또는 FTI를 가진 약학 조성물은 흡입에 의해서와 같이, 국소 적용을 위한 에어로졸로서 제형화될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 4,044,126호, 4,414,209호, 및 4,364,923호를 참고하며, 이 문헌들은 염증성 질병, 특히 천식의 치료를 위하여 유용한 스테로이드의 전달을 위한 에어로졸을 개시함). 호흡기에의 투여를 위한 이들 제형 은 네뷸라이저를 위한 에어로졸 또는 용액의 형태, 또는 단독의 또는 락토스와 같은 불활성 담체와 조합된, 흡 입제를 위한 마이크로미세(microfine) 분말일 수 있다. 이러한 경우에, 제형의 입자는 50 마이크론 미만 또는 10 마이크론 미만의 직경을 가질 것이다.
FTI 또는 FTI를 가진 약학 조성물은 젤, 크림 및 로션의 형태로 피부 및 점막, 예를 들어, 눈 내의 국소 적용을 위해서 그리고 눈에의 적용을 위해 또는 낭내(intracisternal) 또는 척수내 적용을 위해서와 같은 국부 또는 국소 적용을 위해 제형화될 수 있다. 국소 투여는 경피 전달을 위해 그리고 또한 눈 또는 점막에의 투여를 위해 또는 흡입 요법에 고려된다. 단독의 또는 다른 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 활성 화합물의 비강 용액이 또한 투여될 수 있다. 이들 용액, 특히 안과 용도를 위해 의도된 용액은 적절한 염을 이용하여 0.01% - 10% 등장 용액, pH 약 5-7로서 제형화될 수 있다.
경피 패치 및 직장 투여와 같은 다른 투여 경로가 또한 본 발명에서 고려된다. 예를 들어, 직장 투여를 위한 약학적 투약 형태는 전신 효과를 위한 직장 좌약, 캡슐 및 정제이다. 본 명세서에서 사용되는 직장 좌약은 신체 온도에서 용융되거나 연화되어 하나 이상의 약리학적 또는 치료적 활성 성분을 방출하는, 직장내로의 삽입을 위한 고체 물체를 의미한다. 직장 좌약에서 사용되는 약학적으로 허용되는 물질은 베이스 또는 비히클 및 용융점을 상승시키기 위한 제제이다. 베이스의 예는 코코아 버터 (카카오나무 오일), 글리세린 젤라틴, 카르보왁스 (폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 지방산의 모노, 디 및 트리글리세라이드의 적절한 혼합물을 포함한다. 다양한 베이스의 조합이 이용될 수 있다. 좌약의 용융점을 상승시키기 위한 제제는 경랍 및 왁스를 포함한다. 직장 좌약은 압축 방법에 의해 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 직장 좌약의 예시적인 중량은 약 2 내지 3 그램이다. 직장 투여를 위한 정제 및 캡슐은 경구 투여를 위한 제형에 대한 것과 동일한 약학적으로 허용되는 물질을 이용하여 그리고 동일한 방법에 의해 제조된다.
본 발명에서 제공되는 FTI 또는 FTI를 가진 약학 조성물은 제어된 방출 수단에 의해 또는 당업자에게 잘 알려진 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예에는 미국 특허 제: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; and 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 5,639,480, 5,733,566, 5,739,108, 5,891,474, 5,922,356, 5,972,891, 5,980,945, 5,993,855, 6,045,830, 6,087,324, 6,113,943, 6,197,350, 6,248,363, 6,264,970, 6,267,981, 6,376,461,6,419,961, 6,589,548, 6,613,358, 6,699,500 및 6,740,634호에 개시된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 이들 각각은 참고로 본 명세서에 포함된다. 이러한 투약 형태는 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위하여 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 젤, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 리포좀, 미소구체, 또는 그 조합을 이용하여 FTI의 지연 또는 제어된-방출을 제공하기 위하여 이용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 것들을 비롯하여, 당업자에게 알려진 적합한 방출 제어형(controlled-release) 제형은 본 발명에서 제공되는 활성 성분들과 함께 이용하기 위하여 용이하게 선택될 수 있다.
모든 방출 제어형 약학 제품은 그들의 제어되지 않는 대응물에 의해 구현되는 것에 비하여 약물 요법을 개선하는 공통된 목표를 가진다. 일 구체예에서, 의학적 치료에서 최적으로 설계된 방출 제어형 제제의 사용은 최소의 시간에 병태를 치유하거나 제어하기 위해 최소의 약물 물질이 이용됨을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 방출 제어형 제형의 효과는 약물의 활성 연장, 투약 빈도 감소, 및 환자 순응도 증가를 포함한다. 또한, 방출 제어형 제형은 작용의 개시 시점 또는 약물의 혈액 수준과 같은 다른 특징에 영향을 주기 위해 이용될 수 있으며, 따라서 부작용 (예를 들어, 유해효과)의 발생에 영향을 줄 수 있다.
대부분의 방출 제어형 제형은 원하는 치료 효과를 즉시 생성하는 약물(활성 성분)의 양을 처음에 방출하고, 점차 그리고 계속적으로 연장된 기간에 걸쳐 이 수준의 치료 효과를 유지하기 위한 다른 양의 약물을 방출하도록 설계된다. 신체에서 약물의 이러한 일정한 수준을 유지하기 위하여, 약물은, 대사되어 신체로부터 배출되는 약물의 양을 대체하는 속도로 투약 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어된 방출은 pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 비롯한 하지만 이에 제한되지 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
일부 구체예에서, FTI는 정맥내 주입, 이식성 삼투 펌프, 경피 패치, 리포좀 또는 다른 투여 방식을 이용하여 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 펌프가 이용될 수 있다 (Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald 등, Surgery 88:507 (1980); Saudek 등, N. Engl. J. Med. 321:574 (1989) 참고). 다른 구체예에서, 중합체 물질이 이용될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 방출 제어형 시스템이 치료 표적 근처에 배치될 수 있으며, 즉, 따라서 전신 투여량의 단지 일부만을 필요로 할 수 있다 (예를 들어, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984) 참고).
일부 구체예들에서, 방출 제어 장치는 부적절한 면역 활성화 또는 종양 부위의 근처에서 개체 내로 도입된다. 다른 방출 제어 시스템은 Langer에 의한 검토 (Science 249:1527-1533 (1990))에서 논의된다. F는 고체 내부 매트릭스, 예를 들어, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소 부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 하이드로겔과 같은 친수성 중합체, 콜라겐, 가교된 폴리비닐 알콜 및 가교된 부분 가수분해 폴리비닐 아세테이트에서 분산될 수 있으며, 상기 매트릭스는 체액에서 불용성인 외부 중합체 막, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼량체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체에 의해 둘러싸인다. 그 후 활성 성분은 방출 속도 제어 단계에서 외부 중합체 막을 통해 확산한다. 이러한 비경구 조성물내에 함유된 활성 성분의 백분율은 그 특이적 특성, 및 개체의 필요에 매우 의존한다.
FTI 또는 FTI의 약학 조성물은 포장 재료, 혈액암 및 고형 종양을 비롯한 암의 하나 이상의 증상 또는 진행의 치료, 예방 또는 완화를 위해 사용되는 본 발명에서 제공되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 혈액암 및 고형 종양을 비롯한 암의 하나 이상의 증상 또는 진행의 치료, 예방 또는 완화를 위해 사용됨을 나타내는 라벨을 함유하는 제조 물품으로서 포장될 수 있다.
본 발명에서 제공되는 제조 물품은 포장 재료를 함유한다. 약학 제품을 포장하는데 사용하기 위한 포장 재료는 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,323,907, 5,052,558 및 5,033,252를 참고하라. 약학적 포장 재료의 예는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 시린지, 펜, 병, 및 선택된 제형과 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 포장 재료를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명에서 제공되는 화합물과 조성물의 광범위한 제형이 고려된다.
일부 구체예들에서, FTI를 가진 약학 조성물의 치료적 유효량은 경구로 또는 비경구로 투여된다.
일부 구체예들에서, FTI는 0.05 내지 최대 1800 mg/kg의 일일 투여량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 0.05 내지 최대 1500 mg/kg의 일일 투여량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 0.05 내지 최대 500 mg/kg의 일일 투여량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 0.05 mg/kg, 일일 0.1 mg/kg, 일일 0.2 mg/kg, 일일 0.5 mg/kg, 일일 1 mg/kg, 일일 2 mg/kg, 일일 5 mg/kg, 일일 10 mg/kg, 일일 20 mg/kg, 일일 50 mg/kg, 일일 100 mg/kg, 일일 200 mg/kg, 일일 300 mg/kg, 일일 400 mg/kg, 일일 500 mg/kg, 일일 600 mg/kg, 일일 700 mg/kg, 일일 800 mg/kg, 일일 900 mg/kg, 일일 1000 mg/kg, 일일 1100 mg/kg, 일일 1200 mg/kg, 일일 1300 mg/kg, 일일 1400 mg/kg, 또는 일일 1500 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 1 mg/kg으로 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 2 mg/kg으로 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 5 mg/kg으로 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 10 mg/kg으로 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 20 mg/kg으로 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 50 mg/kg으로 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 100 mg/kg으로 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 200 mg/kg으로 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 500 mg/kg으로 투여된다. FTI는 단일 투여량으로 투여하거나 1회 이상의 투여량으로 세분화될 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이다.
일부 구체예들에서, FTI는 일일 50-2400 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 100-1800 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 100-1200 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg, 2000 mg, 2100 mg, 2200 mg, 1200 mg, 또는 2400 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 200 mg의 투여량으로 투여된다. FTI는 일일 300 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. FTI는 일일 400 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. FTI는 일일 500 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. FTI는 일일 600 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. FTI는 일일 700 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. FTI는 일일 800 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. FTI는 일일 900 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. FTI는 일일 1000 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. FTI는 일일 1100 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. FTI는 일일 1200 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. FTI는 일일 1300 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. FTI는 일일 1400 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. FTI는 일일 1500 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. FTI는 일일 1600 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. FTI는 일일 1700 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. FTI는 일일 1800 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. FTI는 일일 1900 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. FTI는 일일 2000 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. FTI는 일일 2100 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. FTI는 일일 2200 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. FTI는 일일 2300 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. FTI는 일일 2400 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. FTI는 단일 투여량으로 투여하거나 1회 이상의 투여량으로 세분화될 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이다.
일부 구체예들에서, FTI는 일일 2회 (b.i.d) 100, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1025, 1050, 1075, 1100, 1125, 1150, 1175, 또는 1200 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 100- 1400 mg의 투여량으로 b.i.d 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 100-1200 mg의 투여량으로 b.i.d 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 300-1200 mg의 투여량으로 b.i.d 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 300-900 mg의 투여량으로 b.i.d 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 300 mg의 투여량으로 b.i.d 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 400 mg의 투여량으로 b.i.d 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 500 mg의 투여량으로 b.i.d 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 600 mg의 투여량으로 b.i.d 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 700 mg의 투여량으로 b.i.d 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 800 mg의 투여량으로 b.i.d 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 900 mg의 투여량으로 b.i.d 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 1000 mg의 투여량으로 b.i.d 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 1100 mg의 투여량으로 b.i.d 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 1200 mg의 투여량으로 b.i.d 투여된다. 일부 구체예들에서, 본 발명에서 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 FTI는 티피파닙이다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 투여량은 이용되는 투약 형태, 환자의 병태 및 민감도, 투여 경로 및 기타 인자들에 따라 달라진다. 정확한 투여량은 치료를 요하는 개체에 관련된 인자들에 비추어, 실무자에 의해 결정될 것이다. 투여량과 투여는 충분한 수준의 활성 성분을 제공하기 위하여 또는 원하는 효과를 유지하기 위하여 조정된다. 고려될 수 있는 인자들은 질병 상태의 중증도, 대상체의 일반적 건강, 대상체의 연령, 체중 및 성별, 식이, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감도, 및 치료법에 대한 용인/반응을 포함한다. 치료 사이클 동안, 일일 투여량은 변화될 수 있다. 일부 구체예들에서, 시작 투여량은 치료 사이클 내에서 하향 적정될 수 있다. 일부 구체예들에서, 시작 투여량은 치료 사이클 내에서 상향 적정될 수 있다. 최종 투여량은 투여량 제한 독성의 발생 및 다른 인자에 의존할 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 300 mg의 시작 투여량으로 투여되고 일일 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 또는 1200 mg의 최대 투여량까지 상승된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 400 mg의 시작 투여량으로 투여되고 일일 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 또는 1200 mg의 최대 투여량까지 상승된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 500 mg의 시작 투여량으로 투여되고 일일 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 또는 1200 mg의 최대 투여량까지 상승된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 600 mg의 시작 투여량으로 투여되고 일일 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 또는 1200 mg의 최대 투여량까지 상승된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 700 mg의 시작 투여량으로 투여되고 일일 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 또는 1200 mg의 최대 투여량까지 상승된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 800 mg의 시작 투여량으로 투여되고 일일 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 또는 1200 mg의 최대 투여량까지 상승된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 900 mg의 시작 투여량으로 투여되고 일일 1000 mg, 1100 mg, 또는 1200 mg의 최대 투여량까지 상승된다. 투여량 상승은 한번에, 또는 단계별로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 일일 600 mg의 시작 투여량은 4일의 과정에 걸쳐서 일일 100 mg씩 증가시켜 또는 2일의 과정에 걸쳐서 일일 200 mg씩 증가시켜 또는 한번에 400 mg을 증가시켜, 일일 1000 mg의 최종 투여량까지 상승될 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이다.
일부 구체예들에서, FTI는 상대적으로 높은 시작 투여량으로 투여되고 환자 반응 및 다른 인자에 따라 더 낮은 투여량으로 하향 적정된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 1200 mg의 시작 투여량으로 투여되고 일일 1100 mg, 1000 mg, 900 mg, 800 mg, 700mg, 600mg, 500 mg, 400 mg, 또는 300 mg의 최종 투여량으로 감소된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 1100 mg의 시작 투여량으로 투여되고 일일 1000 mg, 900 mg, 800 mg, 700mg, 600mg, 500 mg, 400 mg, 또는 300 mg의 최종 투여량으로 감소된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 1000 mg의 시작 투여량으로 투여되고 일일 900 mg, 800 mg, 700mg, 600mg, 500 mg, 400 mg, 또는 300 mg의 최종 투여량으로 감소된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 900 mg의 시작 투여량으로 투여되고 일일 800 mg, 700mg, 600mg, 500 mg, 400 mg, 또는 300 mg의 최종 투여량으로 감소된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 800 mg의 시작 투여량으로 투여되고 일일 700mg, 600mg, 500 mg, 400 mg, 또는 300 mg의 최종 투여량으로 감소된다. 일부 구체예들에서, FTI는 일일 600 mg의 시작 투여량으로 투여되고 일일 500 mg, 400 mg, 또는 300 mg의 최종 투여량으로 감소된다. 투여량 감소는 한번에, 또는 단계별로 이루어질 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이다. 예를 들어, 하루에 900 mg의 시작 투여량은 3일의 과정에 걸쳐서 하루 100 mg씩 감소함에 의해 또는 한번에 300 mg 감소함에 의해 600 mg의 최종 투여량으로 감소될 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이다.
치료 사이클은 길이가 상이할 수 있다. 일부 구체예들에서, 일부 구체예에서, 치료 사이클은 1주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 또는 12 개월일 수 있다. 일부 구체예들에서, 치료 사이클은 4 주이다. 치료 사이클은 간헐적 스케쥴을 가질 수 있다. 일부 구체예들에서, 2-주 치료 사이클은 5-일 투약 후 9-일 휴식을 가질 수 있다. 일부 구체예들에서, 2-주 치료 사이클은 6-일 투약 후 8-일 휴식을 가질 수 있다. 일부 구체예들에서, 2-주 치료 사이클은 7-일 투약 후 7-일 휴식을 가질 수 있다. 일부 구체예들에서, 2-주 치료 사이클은 8-일 투약 후 6-일 휴식을 가질 수 있다. 일부 구체예들에서, 2-주 치료 사이클은 9-일 투약 후 5-일 휴식을 가질 수 있다. 일부 구체예들에서, 4-주 치료 사이클은 7-일 투약 후 21-일 휴식을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 4 주 치료 사이클은 21일 투약 후, 7-일 휴식을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 4 주 치료 사이클은 1-7 및 15-21일차 투약, 및 8-14 및 22-28일차 휴식을 가질 수 있다.
일부 구체예들에서, FTI는 최소한 1 치료 사이클 동안 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 최소한 2, 최소한 3, 최소한 4, 최소한 5, 최소한 6, 최소한 7, 최소한 8, 최소한 9, 최소한 10, 최소한 11, 또는 최소한 12 치료 사이클 동안 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 최소한 2 치료 사이클 동안 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 최소한 3 치료 사이클 동안 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 최소한 6 치료 사이클 동안 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 최소한 9 치료 사이클 동안 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 최소한 12 치료 사이클 동안 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이다.
일부 구체예들에서, FTI는 최대 2주 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 최대 3주, 최대 1개월, 최대 2개월, 최대 3개월, 최대 4개월, 최대 5개월, 최대 6개월, 최대 7개월, 최대 8개월, 최대 9개월, 최대 10개월, 최대 11개월, 또는 최대 12개월 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 최대 1개월 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 최대 3개월 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 최대 6개월 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 최대 9개월 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 최대 12개월 동안 투여된다.
일부 구체예들에서, FTI는 반복되는 4주 사이클에서 4주 중 3주 동안 매일 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 반복되는 4주 사이클에서 격주로 (1주 온, 1주 오프) 매일 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 반복되는 4주 사이클에서 4주 중 3주 동안 300 mg의 투여량으로 b.i.d. 경구 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 반복되는 4주 사이클에서 4주 중 3주 동안 경구로 600 mg의 투여량으로 b.i.d. 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 반복되는 4주 사이클에서 격주로 (1주 온, 1주 오프) 900 mg의 투여량으로 b.i.d. 경구 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 격주로 (반복되는 28-일 사이클의 1-7일차 및 15-21일차) 1200 mg의 투여량으로 b.i.d. 경구 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 반복되는 28-일 사이클의 1-5일차 및 15-19일차 동안 1200 mg의 투여량으로 b.i.d. 경구 투여된다.
일부 구체예들에서, 300 mg b.i.d. 티피파닙 격주 요법이 채택되어 사용될 수 있다. 이 요법 하에서, 환자는 28-일 치료 사이클의 1-7일차 및 15-21일차에 300 mg의 시작 투여량을 bid po 제공받는다. 관리할 수 없는 독성이 없으면, 대상체는 최대 12개월 동안 티피파닙 치료를 계속 받을 수 있다. 만일 대상체가 치료를 잘 용인하면 투여량은 또한 1200 mg b.i.d.까지 증가될 수 있다. 치료-관련, 치료-후 발생 독성을 제어하기 위하여 단계적인 300 mg 투여량 감소가 또한 포함될 수 있다.
일부 구체예들에서, 600 mg b.i.d. 티피파닙 격주 요법이 채택되어 사용될 수 있다. 이 요법 하에서, 환자는 28-일 치료 사이클의 1-7일차 및 15-21일차에 600 mg의 시작 투여량을 bid po 제공받는다. 관리할 수 없는 독성이 없으면, 대상체는 최대 12개월 동안 티피파닙 치료를 계속 받을 수 있다. 만일 대상체가 치료를 잘 용인하면 투여량은 또한 1200 mg b.i.d.까지 증가될 수 있다. 치료-관련, 치료-후 발생 독성을 제어하기 위하여 단계적인 300 mg 투여량 감소가 또한 포함될 수 있다.
일부 구체예들에서, 900 mg b.i.d. 티피파닙 격주 요법이 채택되어 사용될 수 있다. 이 요법 하에서, 환자는 28-일 치료 사이클의 1-7일차 및 15-21일차에 900 mg의 시작 투여량을 bid po 제공받는다. 관리할 수 없는 독성이 없으면, 대상체는 최대 12개월 동안 티피파닙 치료를 계속 받을 수 있다. 만일 대상체가 치료를 잘 용인하면 투여량은 또한 1200 mg b.i.d.까지 증가될 수 있다. 치료-관련, 치료-후 발생 독성을 제어하기 위하여 단계적인 300 mg 투여량 감소가 또한 포함될 수 있다.
일부 다른 구체예들에서, 티피파닙은 28-일 치료 사이클에서 21일 동안 매일 300 mg의 투여량으로 bid 경구 제공된 후, 1주의 휴식이 후속된다 (21-일 일정; Cheng DT, 등, J Mol Diagn. (2015) 17(3):251-64). 일부 구체예들에서, 25 내지 1300 mg 범위의 5-일 b.i.d. 투약 후 9-일 휴식이 채택된다 (5-일 일정; Zujewski J., J Clin Oncol., (2000) Feb;18(4):927-41). 일부 구체예들에서, 7-일 b.i.d. 투약 후 7-일 휴식이 채택된다 (7-일 일정; Lara PN Jr., Anticancer Drugs., (2005) 16(3):317-21; Kirschbaum MH, Leukemia., (2011) Oct;25(10):1543-7). 7-일 일정에서, 환자는 300 mg의 시작 투여량을 bid 제공받고 계획된 최대 투여량 1800 mg까지 300 mg씩 상승시키면서 투여량을 bid 제공받을 수 있다. 7-일 일정 연구에서, 환자들은 또한 티피파닙을 bid로 28-일 사이클 중 1-7일차 및 15-21 일차에 최대 1600 mg 투여량으로 bid 제공받을 수 있다.
이전의 연구에서 FTI는 일일 1회 투약 일정으로 투여될 경우 포유동물 종양의 성장을 억제하는 것으로 나타났다. 1 내지 5일 동안 매일 단일 투여량의 FTI 투여는 적어도 21일까지 지속되는 주목할만한 종양 성장 억제를 생성하였던 것으로 나타났다. 일부 구체예들에서, FTI는 50-400 mg/kg의 투여량 범위로 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 200 mg/kg로 투여된다. 구체적인 FTI들의 투약 요법 또한 해당 분야에 공지이다 (예를 들어, 미국 특허 제 6838467, 이 문헌은 본 명세서에 그 전문이 참고문헌으로 포함됨). 예를 들어, 화합물 아르글라빈 (WO98/28303), 페릴릴 알콜 (WO 99/45712), SCH-66336 (미국 특허 제 5,874,442), L778123 (WO 00/01691), 2(S)-[2(S)-[2(R)-아미노-3-머캡토]프로필아미노-3(S)-메틸]-펜틸옥시-3-페닐프로피오닐-메티오닌 설폰 (WO94/10138), BMS 214662 (WO 97/30992), AZD3409; Pfizer 화합물 A 및 B (WO 00/12499 및 WO 00/12498)가 전술한 특허 명세서에 제공되어 있으며 이들은 본 명세서에 참고문헌으로 포함되고 해당 분야의 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
페릴릴 알콜과 관련하여, 약제는 150 lb 인간 환자 당 1일 1-4g 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 150 lb 인간 환자 당 1일 1-2g이다. SCH-66336은 통상적으로 약 0.1 mg 내지 100 mg, 더욱 바람직하게는 특정 응용에 따라 약 1 mg 내지 300 mg의 단위 투여량으로 투여될 수 있다. 화합물 L778123 및 1-(3-클로로페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-5-이미다졸릴메틸]-2-피페라지논은 1일 약 0.1 mg/kg 체중 내지 약 20 mg/kg 체중, 바람직하게는 1일 0.5 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 양으로 인간 환자에게 투여될 수 있다.
Pfizer 화합물 A 및 B는 단일 또는 분할 (즉, 다중) 투약으로 1일 약 1.0 mg 내지 약 500 mg, 바람직하게는 1일 약 1 내지 약 100 mg 범위의 투여량으로 투여될 수 있다. 치료 화합물은 보통은 단일 또는 분할 투약으로, 1일 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중 범위의 일일 투여량으로 투여될 것이다. BMS 214662는 단일 투약으로 또는 2 내지 4 분할 투약으로 약 0.05 내지 200 mg/kg/일, 바람직하게는 100 mg/kg/일 미만의 투여량 범위로 투여될 수 있다.
C. 조합 요법
본 명세서에 기재된 FTI 치료는 또한 H-Ras 과발현, 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 참조 비율보다 더 높은, N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 또는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가지는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 추가 제2 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 FTI 치료는 또한 H-Ras 유전자 돌연변이를 보유하는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 추가 제2 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 방법의 일부 구체예들에서, SCC는 인유두종바이러스 (HPV) 음성이다. 일부 구체예들에서, SCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, SCC는 전이성 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 재발된 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 난치성이다. SCC는 본 명세서에 기재되거나 그외 당업계에 공지된 특정 유형의 SCC일 수 있다. SCC는 HNSCC 일 수 있다. SCC는 식도 SCC 일 수 있다. SCC는 갑상선 SCC 일 수 있다. SCC는 LSCC 일 수 있다. SCC는 방광 SCC 일 수 있다. SCC는 요로상피 암종 (UC) 일 수 있다.
FTI는 본 명세서에 기재되거나 그외 당업계에 공지된 임의의 FTI일 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 또는 BMS-214662 일 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이다.
일부 구체예들에서, FTI 치료는 방사선치료 또는 방사선 요법과. 조합되어 투여된다. 방사선치료는 γ선, X-선, 및/또는 종양 세포에 대한 방사성동위원소의 직접 전달을 이용하는 것을 포함한다. 다른 형태의 DNA 손상 인자들, 가령, 마이크로파, 양성자 빔 조사 (미국 특허 제 5,760,395 및 4,870,287호; 이 문헌들 모두는 그 전문이 참고로 본 명세서에 포함됨), 및 UV-조사 또한 고려된다. 이러한 인자들 모두 DNA에, DNA의 전구물질에, DNA의 복제 및 복원에, 그리고 염색체의 어셈블리 및 유지에 광범위한 손상을 줄 가능성이 크다.
일부 구체예들에서, 숙주 내의 종양을 조사에 효과적으로 민감화시키는, FTI를 가진 약학 조성물의 치료적 유효량이 투여된다. (그 전문이 참고로 본 명세서에 포함되는 미국 특허 6,545,020호). 조사는 이온화 방사선 그리고 특히 감마 방사선일 수 있다. 일부 구체예들에서, 감마 방사선은 선형 가속기에 의해 또는 방사성핵종에 의해 방출된다. 방사성핵종에 의한 종양의 조사는 외부적이거나 내부적일 수 있다.
조사는 또한 X-선 방사선일 수 있다. X-선의 선량 범위는 장기간의 시기 (3 내지 4주) 동안 일일 50 내지 200 뢴트겐 선량 내지 1회 2000 내지 6000 뢴트겐 선량 범위이다. 방사성동위원소에 관한 선량 범위는 광범위하게 달라질 수 있으며, 동위원소의 반감기, 방출되는 방사선의 강도와 유형 및 신생물 세포에 의한 흡수에 따라 달라진다.
일부 구체예들에서, 약학 조성물의 투여는 종양의 조사 전, 최대 1개월 전에, 특히 최대 10일 또는 1주일 전에 시작한다. 추가적으로, 종양의 조사는 분할되고 첫번째 및 마지막 조사 세션 사이의 간격에서 약학 조성물의 투여가 유지된다.
FTI의 양, 조사의 선량 및 조사 선량의 간헐상태는 종양 유형, 그 위치, 환자의 화학- 또는 방사선치료에 대한 반응과 같은 일련의 파라미터에 따라 달라질 것이며 궁극적으로는 각 개별 경우에 의사 및 방사선전문의가 결정한다. 일부 구체예들에서, FTI는 방사선치료 투여 전 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 방사선치료와 동시에 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 방사선치료 투여 후 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이다.
일부 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 치료적 유효량의 제2 활성제 또는 보조 캐어 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 제2 활성제는 화학요법제일 수 있다. 화학요법제 또는 약물은 세포내에서의 이들의 작용 방식, 예를 들어, 이들이 세포 사이클에 영향을 주는지 여부 및 어느 단계에서 영향을 주는지에 의해 분류된다. 대안적으로, 제제는 DNA에 직접 교차 결합하는, DNA 내부에 삽입되는, 또는 핵산 합성에 영향을 줌으로써 염색체 및 유사분열 이상을 유도하는 능력을 기준으로 특징될 수 있다. FTI는 제2 활성제 투여 전 투여될 수 있다. FTI는 제2 활성제와 동시에 투여될 수 있다. FTI는 제2 활성제 투여 후 투여될 수 있다.
화학요법제들의 예들에는, 알킬화제, 가령, 싸이오테파 및 사이클로포스파미드; 알킬 설포네이트, 가령, 부설판, 임프로설판, 및 피포설판; 아지리딘, 가령, 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포라미드, 트라이에틸렌싸이오포스포라미드, 및 트라이메틸롤로멜라민을 비롯한 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체들 포함); 크립토파이신 (특히, 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스터드, 가령, 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 및 우라실 머스터드; 니트로소우레아, 가령, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님너스틴; 항생제, 가령, 에네다인 항생제 (예컨대, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마lI 및 칼리케아미신 오메가I1); 다이네미신 A를 비롯한 다이네미신; 비스포스포네이트, 가령, 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색단백질 에네다인 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 사이아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 가령, 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 폿피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 유베니멕스, 지노스타틴, 및 조루비신; 항-대사물질, 가령, 메토트렉세이트 및5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 가령, 데노프테린, 프테로프테린, 및 트라이메트렉세이트; 퓨린 유사체, 가령, 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 싸이아미프린, 및 싸이오구아닌; 피리미딘 유사체, 가령, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 및 플록수리딘; 안드로겐, 가령, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 및 테스토락톤; 항-부신제, 가령, 미토탄 및 트라이로스탄; 엽산 보충물, 가령, 프롤린산 (frolinic acid); 아세글라톤; 알도포스파미드 글라이코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 다이아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난 (lentinan); 로니다이닌; 마이탄시노이드, 가령, 마이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; PSK다당류 복합체; 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라이아지쿠온; 2,2',2”트라이클로로트라이에틸아민; 트라이코테센 (특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드 (“Ara-C”); 사이클로포스파미드; 탁소이드, 예컨대, 파클리탁셀 및 도세탁셀 겜시타빈; 6-싸이오구아닌; 메르캅토퓨린; 백금 배위결합 착물, 가령, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다 (xeloda); 이반드로네이트; 이리노테칸 (예컨대, CPT-11); 국소이성화효소 억제제 RFS 2000; 다이플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 가령, 레티노산; 카페시타빈; 카르보플라틴, 프로카르바진, 플리코마이신, 겜시타비엔, 나벨빈, 트랜스플래티늄, 및 상기 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 산, 또는 유도체가 포함된다.
제2 활성제는 대분자(예를 들어, 단백질) 또는 소분자(예를 들어, 합성 무기, 유기금속, 또는 유기 분자)일 수 있다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 DNA-저메틸화 제제, 알킬화제, 토포이소머라제 억제제, CDK 억제제, PI3K-α 억제제, AKT 억제제, MTOR 1/2 억제제, 또는 암 항원에 특이적으로 결합하는 치료 항체이다. 제2 활성제는 또한 조혈 성장 인자, 사이토카인, 항생제, cox-2 억제제, 면역조절제, 항-흉선세포 글로불린, 면역억제제, 코르티코스테로이드 또는 이의 약리학적 활성 돌연변이체 또는 유도체일 수 있다.
일부 구체예들에서, 제2 요법은 화학요법, 가령, 시스플라틴, 5-FU, 카보플라틴, 파클리탁셀, 또는 백금-기반 이중요법 (예를 들어, 시스플라틴/5-FU 또는 카보플라틴/파클리탁셀)이다. 일부 구체예들에서, 제2 요법은 탁센 및/또는 메토트렉세이트이다. 일부 구체예들에서, 제2 요법은 PI3K 경로를 표적하는 것들: BKM120 (부팔리십), BYL719 (PI3K-α 억제제), 템시롤리무스, 리고세르팁; MET 경로를 표적하는 것들: 티반티닙, 피클라투주맙; HER3 경로를 표적하는 것들: 파트리투맙; FGFR 경로를 표적하는 것들: BGJ398; CDK4/6-세포 사이클 경로를 표적하는 것들: 팔보시클립, LEE011, 아베마시클립, 및 리보시클립; RTK 억제제: 안로티닙; AKT 억제제: MK2206, GSK2110183, 및 GSK2141795; MTOR 1/2 억제제: INK-128; 및 화학요법: 경구 아자시티딘에서 선택될 수 있다. 일부 구체예들에서, 제2 요법은 항-PD1 항체, 항-PDL1 항체 또는 항-CTLA-4 항체와 같은 면역요법제이다. 일부 구체예들에서, 제2 요법은 탁센이다.
일부 구체예들에서, 제2 활성제는 알킬화제이고, H-Ras 과발현, 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 참조 비율보다 더 높은, N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 또는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가지는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 알킬화제와 FTI의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 알킬화제이고, H-Ras 유전자 돌연변이를 보유하는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 알킬화제와 FTI의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, 알킬화제는 알트레타민, 부설판, 카보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 로무스틴, 멜팔란, 옥살리플라틴, 테모졸로미드 또는 티오테파이다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 또는 BMS-214662 일 수 있다. FTI는 알킬화제 투여 전 투여될 수 있다. FTI는 알킬화제와 동시에 투여될 수 있다. FTI는 알킬화제 투여 후 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, 제2 활성제는 시스플라틴이고, H-Ras 과발현, 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 참조 비율보다 더 높은, N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 또는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가지는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 시스플라틴과 FTI의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 시스플라틴이고, H-Ras 유전자 돌연변이를 보유하는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 시스플라틴과 FTI의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이고, H-Ras 과발현, 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 참조 비율보다 더 높은, N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 또는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가지는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 시스플라틴과 티피파닙의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이고, H-Ras 유전자 돌연변이를 보유하는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 시스플라틴과 티피파닙의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 티피파닙은 시스플라틴 투여 전 투여될 수 있다. 티피파닙은 시스플라틴과 동시에 투여될 수 있다. 티피파닙은 시스플라틴 투여 후 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, SCC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성이다. 일부 구체예들에서, SCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, SCC는 전이성 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 재발된 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 난치성이다. SCC는 본 명세서에 기재되거나 그외 당업계에 공지된 특정 유형의 SCC일 수 있다. SCC는 HNSCC 일 수 있다. SCC는 식도 SCC 일 수 있다. SCC는 갑상선 SCC 일 수 있다. SCC는 LSCC 일 수 있다. SCC는 방광 SCC 일 수 있다. SCC는 요로상피 암종 (UC) 일 수 있다. FTI는 본 명세서에 기재되거나 그외 당업계에 공지된 임의의 FTI일 수 있다. 시스플라틴은 당업계에 공지된 표준 투여량 또는 종양 전문의가 적절하다고 간주하는 다른 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 시스플라틴은 20 mg/m², 50 mg/m², 80 mg/m², 100 mg/m², 120 mg/m², 150 mg/m², 또는 200 mg/m²의 일일 투여량으로 정맥내 투여될 수 있다. 시스플라틴은 매주 (QW), 14일 마다 (Q14D), 21일 마다 (Q21D), 또는 28일 마다 (Q28D) 투여될 수 있다. 시스플라틴은 최소한 1 사이클, 최소한 2 사이클, 최소한 3 사이클, 최소한 4 사이클, 최소한 5 사이클, 또는 최소한 6 사이클 동안 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 시스플라틴은 100 mg/m² 의 일일 투여량으로 3 사이클 동안 Q21D 투여된다.
일부 구체예들에서, 제2 활성제는 CDK 억제제이고, H-Ras 과발현, 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 참조 비율보다 더 높은, N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 또는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가지는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 FTI와 CDK 억제제의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. CDK 억제제는 팔보시클립 (Ibrance), 리보시클립 (Kisqali), 또는 아베마시클립일 수 있다. FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 또는 BMS-214662 일 수 있다. FTI는 CDK 억제제 투여 전 투여될 수 있다. FTI는 CDK 억제제와 동시에 투여될 수 있다. FTI는 CDK 억제제 투여 후 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, SCC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성이다. 일부 구체예들에서, SCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, SCC는 전이성 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 재발된 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 난치성이다. SCC는 본 명세서에 기재되거나 그외 당업계에 공지된 특정 유형의 SCC일 수 있다. SCC는 HNSCC 일 수 있다. SCC는 식도 SCC 일 수 있다. SCC는 갑상선 SCC 일 수 있다. SCC는 LSCC 일 수 있다. SCC는 방광 SCC 일 수 있다. SCC는 요로상피 암종 (UC) 일 수 있다.
예를 들어, CDK 억제제는 팔보시클립이고, H-Ras 과발현, 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 참조 비율보다 더 높은, N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 또는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가지는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 FTI와 팔보시클립의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이고, H-Ras 과발현, 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 참조 비율보다 더 높은, N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 또는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가지는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 티피파닙과 팔보시클립의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, SCC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성이다. 일부 구체예들에서, SCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, SCC는 전이성 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 재발된 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 난치성이다. SCC는 본 명세서에 기재되거나 그외 당업계에 공지된 특정 유형의 SCC일 수 있다. SCC는 HNSCC 일 수 있다. SCC는 식도 SCC 일 수 있다. SCC는 갑상선 SCC 일 수 있다. SCC는 LSCC 일 수 있다. SCC는 방광 SCC 일 수 있다. SCC는 요로상피 암종 (UC) 일 수 있다.
티피파닙은 팔보시클립 투여 전 투여될 수 있다. 티피파닙은 팔보시클립과 동시에 투여될 수 있다. 티피파닙은 팔보시클립 투여 후 투여될 수 있다. 팔보시클립은 당업계에 공지된 표준 투여량 또는 종양 전문의가 적절하다고 간주하는 다른 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 팔보시클립은 25 mg/일, 50 mg/일, 75 mg/일, 100 mg/일, 125 mg/일, 150 mg/일, 175 mg/일, 200 mg/일, 225 mg/일, 또는 250 mg/일의 투여량으로 경구 투여될 수 있다. 팔보시클립은 14 일 치료 사이클 또는 28 일 치료 사이클로 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 2-주 치료 사이클은 7-일 투약 후 7-일 휴식을 가질 수 있다. 일부 구체예들에서, 4-주 치료 사이클은 7-일 투약 후 21-일 휴식을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 4 주 치료 사이클은 21일 투약 후, 7-일 휴식을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 4 주 치료 사이클은 1-7 및 15-21일차 투약, 및 8-14 및 22-28일차 휴식을 가질 수 있다. 일부 구체예들에서, 팔보시클립은 최소한 1 사이클, 최소한 2 사이클, 최소한 3 사이클, 최소한 4 사이클, 최소한 5 사이클, 또는 최소한 6 사이클 동안 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 팔보시클립은 28-일 사이클 중 1-21일차에 125 mg/일로 경구 투여된다.
일부 구체예들에서, 제2 활성제는 EGFR 억제제이고, H-Ras 과발현, 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 참조 비율보다 더 높은, N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 또는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가지는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 FTI와 EGFR 억제제의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. EGFR 억제제는 항-EGFR 항체, 예를 들어 게피티닙, 에를로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 반데타닙, 세툭시맙, 네시투무맙, 오시머티닙 또는 파니투무맙일 수 있다. FTI는 EGFR 억제제 투여 전 투여될 수 있다. FTI는 EGFR 억제제와 동시에 투여될 수 있다. FTI는 EGFR 억제제 투여 후 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, 제2 활성제는 세툭시맙이고, H-Ras 과발현, 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 참조 비율보다 더 높은, N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 또는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가지는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 FTI와 세툭시맙의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 파니투무맙이고, H-Ras 과발현, 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 참조 비율보다 더 높은, N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 또는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가지는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 FTI와 파니투무맙의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, SCC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성이다. 일부 구체예들에서, SCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, SCC는 전이성 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 재발된 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 난치성이다. SCC는 본 명세서에 기재되거나 그외 당업계에 공지된 특정 유형의 SCC일 수 있다. SCC는 HNSCC 일 수 있다. SCC는 식도 SCC 일 수 있다. SCC는 갑상선 SCC 일 수 있다. SCC는 LSCC 일 수 있다. SCC는 방광 SCC 일 수 있다. SCC는 요로상피 암종 (UC) 일 수 있다.
FTI는 본 명세서에 기재되거나 그외 당업계에 공지된 임의의 FTI일 수 있다. FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 또는 BMS-214662 일 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이고, H-Ras 과발현, 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 참조 비율보다 더 높은, N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 또는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가지는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 티피파닙과 EGFR 억제제의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다.
일부 구체예들에서, H-Ras 과발현, 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 참조 비율보다 더 높은, N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 또는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가지는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 티피파닙과 파니투무맙의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, SCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, SCC는 전이성 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 재발된 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 난치성이다. SCC는 본 명세서에 기재되거나 그외 당업계에 공지된 특정 유형의 SCC일 수 있다. SCC는 HNSCC 일 수 있다. SCC는 식도 SCC 일 수 있다. SCC는 갑상선 SCC 일 수 있다. SCC는 LSCC 일 수 있다. SCC는 방광 SCC 일 수 있다. SCC는 요로상피 암종 (UC) 일 수 있다.
티피파닙은 파니투무맙 투여 전 투여될 수 있다. 티피파닙은 파니투무맙과 동시에 투여될 수 있다. 티피파닙은 파니투무맙 투여 후 투여될 수 있다. 파니투무맙은 당업계에 공지된 표준 투여량 또는 종양 전문의가 적절하다고 간주하는 다른 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 파니투무맙은 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 또는 18 mg/kg 체중의 일일 투여량으로 경구 투여될 수 있다. 세툭시맙은 매주 (QW), 14일 마다 (Q14D), 21일 마다 (Q21D), 또는 28일 마다 (Q28D) 투여될 수 있다. 파니투무맙은 최소한 1 사이클, 최소한 2 사이클, 최소한 3 사이클, 최소한 4 사이클, 최소한 5 사이클, 또는 최소한 6 사이클 동안 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 파니투무맙은 6 mg/kg으로 Q14D 투여된다.
일부 구체예들에서, H-Ras 과발현, 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 참조 비율보다 더 높은, N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 또는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가지는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 티피파닙과 세툭시맙의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, SCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, SCC는 전이성 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 재발된 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 난치성이다. SCC는 본 명세서에 기재되거나 그외 당업계에 공지된 특정 유형의 SCC일 수 있다. SCC는 HNSCC 일 수 있다. SCC는 식도 SCC 일 수 있다. SCC는 갑상선 SCC 일 수 있다. SCC는 LSCC 일 수 있다. SCC는 방광 SCC 일 수 있다. SCC는 요로상피 암종 (UC) 일 수 있다.
티피파닙은 세툭시맙 투여 전 투여될 수 있다. 티피파닙은 세툭시맙과 동시에 투여될 수 있다. 티피파닙은 세툭시맙 투여 후 투여될 수 있다. 세툭시맙은 당업계에 공지된 표준 투여량 또는 종양 전문의가 적절하다고 간주하는 다른 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 세툭시맙은 50 mg/m2, 100 mg/m2, 150 mg/m2, 200 mg/m2, 250 mg/m2 300 mg/m2, 350 mg/m2, 400 mg/m2, 450 mg/m2, 또는 500 mg/m2의 일일 투여량으로 경구 투여될 수 있다. 세툭시맙은 매주 (QW), 14일 마다 (Q14D), 21일 마다 (Q21D), 또는 28일 마다 (Q28D) 투여될 수 있다. 세툭시맙은 로딩 투여량으로, 후속하여 표준 투여량으로 투여될 수 있다. 로딩 투여량은 표준 투여량 보다 최소한 1.5 배, 2 배, 2.5 배, 3 배 더 클 수 있다. 일부 구체예들에서, 로딩 투여량은 400 mg/m2, 450 mg/m2, 500 mg/m2, 600 mg/m2, 700 mg/m2, 800 mg/m2, 900 mg/m2 또는 1000 mg/m2 일 수 있다. 세툭시맙은 최소한 1 사이클, 최소한 2 사이클, 최소한 3 사이클, 최소한 4 사이클, 최소한 5 사이클, 또는 최소한 6 사이클 동안 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 세툭시맙은 400 mg/m2, 후속하여 250 mg/m2의 로딩 투여량으로 QW 투여된다.
일부 구체예들에서, 제2 활성제는 PI3K 경로를 표적하며, H-Ras 과발현, 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 참조 비율보다 더 높은, N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 또는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가지는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 PI3K 경로 표적화제와 FTI의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 PI3K 경로를 표적하며, H-Ras 유전자 돌연변이를 보유하는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 PI3K 경로 표적화제와 FTI의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 PI3K 경로를 표적하며, H-Ras 유전자 돌연변이 및 PIK3CA 유전자 돌연변이를 보유하는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 PI3K 경로 표적화제와 FTI의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, PI3K 경로 표적화제는 BKM120 (부팔리십), BYL719 (PI3K-α 억제제), 템시롤리무스, 또는 리고세르팁이다. 일부 구체예들에서, PI3K 경로 표적화제는 PI3K-α 억제제다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 또는 BMS-214662 일 수 있다. FTI는 PI3K 경로 표적화제 투여 전 투여될 수 있다. FTI는 PI3K 경로 표적화제와 동시에 투여될 수 있다. FTI는 PI3K 경로 표적화제 투여 후 투여될 수 있다. FTI는 PI3K-α 억제제 투여 전 투여될 수 있다. FTI는 PI3K-α 억제제와 동시에 투여될 수 있다. FTI는 PI3K-α 억제제 투여 후 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, PI3K-α 억제제는 BYL719이고, H-Ras 과발현, 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 참조 비율보다 더 높은, N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 또는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가지는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 BYL719와 FTI의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 BYL719이고, H-Ras 유전자 돌연변이를 보유하는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 BYL719과 FTI의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 BYL719이고, H-Ras 유전자 돌연변이 및 PIK3CA 유전자 돌연변이를 보유하는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 BYL719과 FTI의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이고, H-Ras 과발현, 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 참조 비율보다 더 높은, N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 또는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가지는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 BYL719와 티피파닙의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이고, H-Ras 유전자 돌연변이를 보유하는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 BYL719와 티피파닙의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이고, H-Ras 유전자 돌연변이 및 PIK3CA 유전자 돌연변이를 보유하는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 BYL719와 티피파닙의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 티피파닙은 BYL719 투여 전 투여될 수 있다. 티피파닙은 BYL719와 동시에 투여될 수 있다. 티피파닙은 BYL719 투여 후 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, SCC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성이다. 일부 구체예들에서, SCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, SCC는 전이성 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 재발된 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 난치성이다. SCC는 본 명세서에 기재되거나 그외 당업계에 공지된 특정 유형의 SCC일 수 있다. SCC는 HNSCC 일 수 있다. SCC는 식도 SCC 일 수 있다. SCC는 갑상선 SCC 일 수 있다. SCC는 LSCC 일 수 있다. SCC는 방광 SCC 일 수 있다. SCC는 요로상피 암종 (UC) 일 수 있다.
일부 구체예들에서, 제2 활성제는 AKT 억제제이고, H-Ras 과발현, 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 참조 비율보다 더 높은, N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 또는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가지는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 AKT 억제제와 FTI의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 AKT 억제제이고, H-Ras 유전자 돌연변이를 보유하는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 AKT 억제제와 FTI의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, AKT 억제제는 MK2206, GSK2110183, 또는 GSK2141795이다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 또는 BMS-214662 일 수 있다. FTI는 AKT 억제제 투여 전 투여될 수 있다. FTI는 AKT 억제제와 동시에 투여될 수 있다. FTI는 AKT 억제제 투여 후 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, AKT 억제제는 GSK2141795이고, H-Ras 과발현, 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 참조 비율보다 더 높은, N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 또는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가지는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 GSK2141795와 FTI의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 GSK2141795이고, H-Ras 유전자 돌연변이를 보유하는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 GSK2141795과 FTI의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이고, H-Ras 과발현, 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 참조 비율보다 더 높은, N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 또는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가지는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 GSK2141795와 티피파닙의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이고, H-Ras 유전자 돌연변이를 보유하는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 GSK2141795와 티피파닙의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 티피파닙은 GSK2141795 투여 전 투여될 수 있다. 티피파닙은 GSK2141795와 동시에 투여될 수 있다. 티피파닙은 GSK2141795 투여 후 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, SCC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성이다. 일부 구체예들에서, SCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, SCC는 전이성 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 재발된 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 난치성이다. SCC는 본 명세서에 기재되거나 그외 당업계에 공지된 특정 유형의 SCC일 수 있다. SCC는 HNSCC 일 수 있다. SCC는 식도 SCC 일 수 있다. SCC는 갑상선 SCC 일 수 있다. SCC는 LSCC 일 수 있다. SCC는 방광 SCC 일 수 있다. SCC는 요로상피 암종 (UC) 일 수 있다.
일부 구체예들에서, 제2 활성제는 MTOR 1/2 억제제이고, H-Ras 과발현, 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 참조 비율보다 더 높은, N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 또는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가지는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 MTOR 1/2 억제제와 FTI의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 MTOR 1/2 억제제이고, H-Ras 유전자 돌연변이를 보유하는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 MTOR 1/2 억제제와 FTI의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, MTOR 1/2 억제제는 INK-128이다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알코올, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 또는 BMS-214662 일 수 있다. FTI는 MTOR 1/2 억제제 투여 전 투여될 수 있다. FTI는 MTOR 1/2 억제제와 동시에 투여될 수 있다. FTI는 MTOR 1/2 억제제 투여 후 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, MTOR 1/2 억제제는 INK-128이고, H-Ras 과발현, 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 참조 비율보다 더 높은, N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 또는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가지는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 INK-128과 FTI의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 INK-128이고, H-Ras 유전자 돌연변이를 보유하는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 INK-128과 FTI의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이고, H-Ras 과발현, 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 참조 비율보다 더 높은, N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율, 또는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras 및 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가지는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 INK-128과 티피파닙의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구체예들에서, FTI는 티피파닙이고, H-Ras 유전자 돌연변이를 보유하는 대상체에서 SCC를 선택적으로 치료함에 있어서 INK-128과 티피파닙의 조합 사용이 본 명세서에서 제공된다. 티피파닙은 INK-128 투여 전 투여될 수 있다. 티피파닙은 INK-128과 동시에 투여될 수 있다. 티피파닙은 INK-128 투여 후 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, SCC는 인유두종바이러스 (HPV)-음성이다. 일부 구체예들에서, SCC는 진행 단계에 있다. 일부 구체예들에서, SCC는 전이성 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 재발된 SCC이다. 일부 구체예들에서, SCC는 난치성이다. SCC는 본 명세서에 기재되거나 그외 당업계에 공지된 특정 유형의 SCC일 수 있다. SCC는 HNSCC 일 수 있다. SCC는 식도 SCC 일 수 있다. SCC는 갑상선 SCC 일 수 있다. SCC는 LSCC 일 수 있다. SCC는 방광 SCC 일 수 있다. SCC는 요로상피 암종 (UC) 일 수 있다.
일부 구체예들에서, 제2 활성제는 시티딘 유사체 (예: 아자시티딘) 또는 5-아자데옥시시티딘 (예: 데시타빈)과 같은 DNA 저메틸화제이다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 인덕션(Induction), 토포테칸, 하이드레아, PO 에토포시드, 레날리도마이드, LDAC, 및 티오구아닌을 포함하지만 이에 제한되지 않는 세포환원제이다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 미톡산트론, 에토포시드, 시타라빈 또는 발스포다르이다. 일부 구체예에서, 제2 활성제는 미톡산트론 + 발스포다르, 에토포시드 + 발스포다르, 또는 시타라빈 + 발스포다르이다. 일부 구체예에서, 제2 활성제는 이다루비신, 플루다라빈, 토포테칸, 또는 아라-C이다. 일부 다른 구체예들에서, 제2 활성제는 이다루비신 + 아라-C, 플루다라빈 + 아라-C, 미톡산트론 + 아라-C, 또는 토포테칸 + 아라-C이다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 퀴닌이다. 상기에 개시된 제제들의 다른 조합이 사용될 수 있으며, 투여량은 의사가 결정할 수 있다.
본 명세서에 기재된 치료제들 또는 해당 분야의 그외 이용가능한 치료제가 FTI 치료와 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, FTI와 조합되어 이용될 수 있는 약물은 Spectrum Pharmaceuticals사가 판매하는 벨리노스타트 (Beleodaq®) 및 프랄라트렉세이트 (Folotyn®), Celgene사가 판매하는 로미뎁신 (Istodax®), 및 Seattle Genetics사가 판매하는 브렌툭시맙 베도틴 (Adcetris®); Celgene사가 판매하는 아자시티딘 (Vidaza®) 및 레날리도마이드 (Revlimid®), 및 Otsuka 및 Johnson & Johnson사가 판매하는 데시타빈 (Dacogen®); 반데타닙 (Caprelsa®), Bayer사의 소라페닙 (Nexavar®), Exelixis사의 카보잔티닙 (Cometriq®) 및 Eisai사의 렌바티닙 (Lenvima®)을 포함한다.
비-세포독성 치료제, 가령, 프랄라트렉세이트 (Folotyn®), 로미뎁신 (Istodax®) 및 벨리노스타트 (Beleodaq®) 또한 FTI 치료와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구체예들에서, 제2 활성제는 DNA-저메틸화제이다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 시타라빈, 다우루비신, 이다루비신, 또는 젠투주맙, 또는 오조가마이신이다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 DNA- 저메틸화제, 가령, 아자시티딘 또는 데시타빈이다.
일부 구체예들에서, 제2 활성제는 면역요법제이다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 항-PD1 항체이다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 항-PDL1 항체이다. 일부 구체예들에서, 제2 활성제는 항- CTLA-4 항체이다.
일부 구체예들에서, FTI와 조합되어 사용되는 제2 활성제 또는 제2 요법은 FTI 치료 전에, 동시에, 또는 후에 투여될 수 있는 것으로 간주된다. 일부 구체예들에서, FTI와 조합되어 사용되는 제2 활성제 또는 제2 요법은 FTI 치료 전에 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI와 조합되어 사용되는 제2 활성제 또는 제2 요법은 FTI 치료와 동시에 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, FTI와 조합되어 사용되는 제2 활성제 또는 제2 요법은 FTI 치료 후에 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, FTI 치료는 또한 골수 이식과 조합되어 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 골수 이식 투여 전 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 골수 이식과 동시에 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 골수 이식 투여 후 투여된다.
일부 구체예들에서, FTI 치료는 또한 줄기 세포 이식5 조합되어 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 줄기 세포 이식 투여 전 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 줄기 세포 이식과 동시에 투여된다. 일부 구체예들에서, FTI는 줄기 세포 이식 투여 후 투여된다.
당업자는 본 명세서에 기재된 방법이 본 명세서에 기재된 대상체를 치료하기 위한 구체적인 FTI, 제제, 투여 요법, 추가 요법의 임의의 순열 또는 조합을 사용하는 것을 포함한다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 다양한 구체예의 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 변형 또한 본 명세서에서 제공되는 본 발명의 정의 내에서 제공되는 것으로 이해된다. 따라서, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지 이를 한정하는 것은 아니다. 본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 참고로 포함된다.
실시예 I
높은 H-Ras 발현 또는 높은 H/N+K 비율을 가진 HNSCC에서 티피파닙의 생체내 효능 증가
암컷 BALB/c 누드 또는 Nu/nu 마우스(6-8주)에 종양 발달을 위해 일차 인간 종양 모델 단편 직경 (2-3mm)을 오른쪽 옆구리에 피하 접종했다. 평균 종양 크기가 약 250-350 mm3에 도달했을 ‹š, 마우스들을 투약 그룹들로 무작위 그룹화하였다. 동물들에게 3-4주 동안 80mg/kg의 투여량으로 티피파닙 비히클(20% w/v 하이드록시프로필-β사이클로덱스트린) 또는 티피파닙을 BID PO 투여하고 종양 크기를 주 2회 측정했다.
종양 성장을 억제하는 티피파닙의 능력은 선택된 HNSCC 환자 유래 이종이식 (PDX) 모델을 사용하여 결정되었다. 선택된 모델들은 상이한 수준의 H-Ras를 발현하였거나 K-Ras와 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 높은 비율 (“H/K+N 비율”)이 상이하였다. 이들 PDX 모델들의 H-Ras, K-Ras 및 N-Ras의 발현 수준들은 RNAseq에 의해 결정되었다. 이들 모델들의 이러한 H-Ras 발현 수준 및 H/K+N 비율들을 표 1에 요약한다. 표 1의 모든 모델들은 야생형 H-Ras를 발현한다.
표 1. PDX 모델에서 H-Ras 발현 수준 및 H-Ras:K-Ras+N-Ras 비율 (“H/K+N”)
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* Crown Bio PDX 코호트 (n = 866)에서 H-Ras의 중앙값 발현에 대하여 표현된 H-Ras 발현 데이터; ND = 결정되지 않음;
** Crown Bio HNSCC PDX 코호트 (n = 66)에서 중앙값 H/K+N 비율 = 2.8; Crown Bio ESCC PDX 코호트 (n = 32)에서 중앙값 H/K+N 비율 = 2.7; Crown Bio 유방암 PDX 코호트 (n = 27)에서 중앙값 H/K+N 비율 = 3.1; 2개의 이상치 BR1282 및 BR1458를 제외한 Crown Bio 유방암 PDX 코호트 (n = 25)에서 중앙값 H/K+N 비율 = 2.0; ND = 결정되지 않음.
도 1A-1D는 상이한 H-Ras 발현 수준 및 상이한 H/K+N 비율을 가지는 HNSCC PDX 모델에서 티피파닙의 효능을 보여준다. 도시된 바와 같이, 상대적으로 높은 H-Ras 발현 및/또는 높은 H/K+N 비율을 가지는 HNSCC PDX 모델 (HN2576 및 HN2594)은 상대적으로 낮은 H-Ras 발현 및/또는 낮은 H/K+N 비율을 가지는 모델 (HN5111 및 HN5123; 도 1C 및 1D)에 비해 티피파닙 치료에 더 반응성이었다 (도 1A 및 1B). 특히, 티피파닙은 모델 HN2576 및 HN2594에서 종양 성장을 유의하게 억제하고 모델 HN2576에서는 심지어 종양 퇴행을 유도하였다 (도 1A 및 1B). 티피파닙은 또한 비히클 대조군과 비교하여 모델 HN5111 및 HN5123에서 종양 성장을 억제했지만, 그 효능은 모델 HN2576 또는 HN2594에서보다 현저하게 덜 두드러졌다.
도 5A-5D는 야생형 H-Ras의 높은 H-Ras 발현 수준을 가지는 HNSCC PDX 모델에서 티피파닙의 효능을 보여준다. 도시된 바와 같이, 각각 213, 138, 104, 및 125 유닛 (H-Ras 발현 RNAseq V2로서 표현된 단위 (선형))를 가지는, 상대적으로 높은 H-Ras 발현을 가지는 도 5A (HN2576), 도 5B (HN2594), 도 5C (HN3461), 및 도 5D (HN3679)의 HNSCC PDX 모델들은 상대적으로 낮은 H-Ras 발현을 가지는 모델들 (HN5111 및 HN5123; 각각 도 1C 및 1D)에 비해 티피파닙 치료에 보다 반응성이었다. 특히, 티피파닙은 각 모델 HN2576, HN2594, HN3461, 및 HN3679에서 종양 성장을 유의하게 억제하였다.
도 6A-6D는 야생형 H-Ras의 낮은 H-Ras 발현 수준을 가지는 HNSCC PDX 모델에서 티피파닙의 효능을 보여준다. 도시된 바와 같이, 각각 24, 57, ND, 및 65 유닛 (H-Ras 발현 RNAseq V2로서 표현된 유닛 (선형))을 가지는, 상대적으로 낮은 H-Ras 발현을 가지는 도 6A (HN2222), 도 6B (HN5111), 도 6C (HN5115), 및 도 6D (HN5123)의 HNSCC PDX 모델들은 상대적으로 높은 H-Ras 발현을 가지는 모델들에 비해 티피파닙 치료에 불활성이거나 또는 반응성이 작았다 (도 1C, 1D, 및 도 5A-5D). 티피파닙은 또한 비히클 대조군과 비교하여 모델 HN2222, HN5111, HN5115, 및 HN5123에서 종양 성장을 억제했지만, 그 효능은 모델 HN2576, HN2594, HN3461, 및 HN3679에서보다 현저하게 덜 두드러졌다.
실시예 II
높은 H/N+K 비율을 가지는, 유방암이 아닌 식도 편평 세포 암종에서 티피파닙의 생체내 효능 증가
실시예 1에 기재된 바와 같이, 누드 마우스의 옆구리에 식도 편평 세포 암종 (ESCC)의 PDX 모델 (ES0204 또는 ES0172) 또는 유방암의 PDX 모델 (BR1282 또는 BR1458)을 피하 접종하였다. 이들 모델의 H/K+N 비율을 표 1에 상세히 기재한다. 도 2A 및 도 2B에 도시된 바와 같이, 티피파닙은 상대적으로 높은 H/K+N 비율을 가지는 ES0172 (p = 0.02) 및 ES0204 (p = 0.04) 모델 모두에서 종양 성장을 효과적으로 억제하였다 (도 2A). 그러나 이러한 효능은 BR1282 (p = 0.53) 또는 BR1458 (p = 0.28) 유방암 PDX 모델에서 관찰되지 않았으나, 이들 모델들 또한 상대적으로 높은 H/K+N 비율을 가졌다 (도 2C 및 도 2D). 따라서, 높은 H-Ras 발현 또는 높은 H/K+N 비율은 SCC, 가령, HNSCC, ESCC, 및 요로상피 암종에서 FTI (예를 들어, 티피파닙) 효능과 특정한 상관관계를 가졌으나, 그외 비-편평 유형의 암들, 가령, 유방암에서는 그러하지 않았다.
실시예 III
높은 H-Ras 발현 또는 높은 H/N+K 비율을 가지는 HNSCC에서 티피파닙과 제2 요법의 상승작용 효과
실시예 I에 기재된 바와 같이, 마우스의 옆구리에 PDX HNSCC 모델(HN3411 및 HN2594)을 피하 접종하였다. 종양 발달 후, 마우스들에게 비히클, 티피파닙, 제2 활성제, 또는 티피파닙과 제2 활성제의 조합을 투여하였다. 제2 활성제는 알킬화제 시스플라틴, EGFR 억제제 세툭시맙, 또는 CDK 억제제 팔보시클립이었다. 도시된 바와 같이, HN3411 모델 (H-Ras=4.1×중앙값; H/K+N=2.7)은, 단독 사용시 시스플라틴 (도 3B), 또는 팔보시클립 (도 3C) 어느 것도 어떠한 활성도 가지지 않았다. 그러나, 티피파닙과 조합된 경우, 시스플라틴 및 팔보시클립은 모두 티피파닙 단독과 비교하여 종양 성장을 추가로 억제하였다 (도 3B 및 3C). 이와 같이 티피파닙은 HNSCC에서 종양 성장을 직접적으로 억제했을 뿐만 아니라 시스플라틴이나 팔보시클립과 같은 다른 치료제에도 종양을 민감하게 만들었다.
세툭시맙 및 티피파닙 모두 단일 제제로서 종양 성장을 부분적으로 억제하였다 (도 3A). 조합시, HN3411 모델에서 종양 성장의 정체에 가까운 상태 (near-stasis)가 관찰되었으며, 이는 이들 두 제제들의 상승작용 활성을 입증하는 것이다 (도 3A).
티피파닙과 제2 제제의 상승작용 효과는 또한 HNSCC 모델 HN2594에서도 관찰되었다 (H-Ras=2.8×중앙값; H/K+N=3.6; 도 4A-4C). 도시된 바와 같이, 티피파닙 단독 또는 제2 요법 (세툭시맙, 시스플라틴, 또는 팔보시클립) 단독은 부분 반응에 도달하였던 반면 (종양 성장을 억제하였음), 모든 조합은 종양 퇴행을 유도하였다 (도 4A-4C).
실시예 IV
H-Ras 돌연변이체 발현을 가지는 HNSCC에서 티피파닙과 제2 요법의 효과
종양 성장을 억제하는, 제2 요법과 조합된 티피파닙의 능력은 선택된 HNSCC 환자 유래 이종이식 (PDX) 모델을 사용하여 결정되었으며, 이때 선택된 모델들은 돌연변이된 H-Ras를 발현하였다. 이들 PDX 모델들에서 H-Ras 돌연변이체의 발현 수준들은 RNAseq에 의해 결정되었다. 이들 모델들의 이러한 H-Ras 돌연변이체 발현 수준 및 H/K+N 비율들을 표 2에 요약한다. 표 2의 모든 모델들은 돌연변이체 H-Ras를 발현한다.
표 2. PDX 모델들에서 H-Ras 돌연변이체 발현 수준, H/K+N 비율, 및 H-Ras 돌연변이
Figure pct00002
* Crown Bio HNSCC PDX 코호트 (n = 886)에서 H-Ras의 중앙값 발현에 대하여 표현된 HNSCC 데이터;
** Crown Bio HNSCC PDX 코호트 (n = 66)에서 중앙값 H/K+N 비율 = 2.8;
*** 돌연변이는 상응하는 돌연변이체 H-Ras 단백질의 특정 위치에서의 아미노산 치환을 인코딩하는 H-Ras 유전자의 코돈의 변형이거나 이러한 변형을 포함한다.
실시예 I에 기재된 바와 같이, 마우스의 옆구리에 PDX HNSCC 모델들 (특정 위치의 아미노산을 인코딩하는 돌연변이체 H-Ras 유전자의 코돈에서 변형이 존재하거나 변형을 포함하는 돌연변이를 가져서 결과적으로 각각 돌연변이된 H-Ras 단백질 HRAS G12S, HRAS G13C, HRAS A146P, 및 HRAS K117L을 제공하는, HN2579, HN2581, HN1420, 및 HN3504)을 피하 접종하였다. 종양 발달 후, 마우스들에게 비히클, 티피파닙 (80mg/kg PO BID), 제2 활성제, 또는 티피파닙과 제2 활성제의 조합을 투여하였다. 제2 활성제 알킬화제 시스플라틴 (3mg/kg IP QW)이었다. 시스플라틴 단독요법은 비히클에 비해, HN2579 모델 (도 7A) 및 HN2581 모델 (도 7B)에서 활성을 가졌으나, HN1420 모델 (도 7C) 및 HN3504 모델 (도 7D)에서는 불활성이었다. 티피파닙 단독요법은 비히클에 비해 4가지 모델 각각에서 높은 활성을 가졌고 종양 퇴행을 유도하였다 (도 7A-7D). 시스플라틴을 티피파닙과 조합하였을 때, 시스플라틴 단독요법이 활성을 보였던 모델들 (도 7A 및 7B)에서 이는 티피파닙 단독요법에 비해 종양 성장을 추가로 억제하였던 반면, 조합 요법은 시스플라틴 단독요법이 비활성이었던 모델들에서 티피파닙 단독요법보다 더 우수하지 않았다 (도 7C 및 7D). 따라서, 티피파닙은 H-Ras 돌연변이 발현을 가지는 HNSCC에서 종양 성장을 직접 억제할 뿐만 아니라 (도 7A-7D), 종양이 시스플라틴에 대해 약간의 민감도를 가지는 것으로 나타난 경우에 종양을 시스플라틴 치료에 대해 민감화시켰다 (도 7A 및 7B).
실시예 V
높은 H-Ras 발현 및/또는 높은 H/N+K 비율을 가지는 HNSCC에서 티피파닙과 제2 요법의 효과
실시예 I에 기재된 바와 같이, 마우스의 옆구리에 PDX HNSCC 모델들 HN3792, HN0586, HN2576, HN3067, HN2594, HN3461, HN3776, HN3474, 및 HN3679를 피하 접종하였으며, 9개의 모델들 각각은 표 1에 상세히 기재한 바와 같이 높은 H-Ras 발현 수준 및/또는 높은 H/N+K 비율을 가졌다). 종양 발달 후, 마우스들에게 비히클, 티피파닙 (80mg/kg PO BID), 제2 활성제, 또는 티피파닙과 제2 활성제의 조합을 투여하였다. 제2 활성제는 알킬화제 시스플라틴 (3mg/kg IP QW), CDK 억제제 팔보시클립 (35mg/kg PO QD), 또는 EGFR 억제제 세툭시맙 (1mg/마우스 IP QW) 이었다.
시스플라틴 단독요법은, 비히클에 비해, 모델 HN3792, HN3067, 및 HN3776에서 불활성이었으며 (각각 도 8A, 8D, 및 9C) 모델 HN0586, HN2576, HN2594, HN3461, 및 HN3474에서 활성을 가졌다 (각각 도 8B-8C, 9A-9B, 및 9D). 티피파닙 단독요법은 비히클에 비해, 각 모델에서 활성을 가졌으며 (도 8A-8D 및 9A-9D) 하나의 모델에서 종양 퇴행을 유도하였다 (도 8C). 시스플라틴을 티피파닙과 조합하였을 때, 시스플라틴 단독요법이 활성을 보였던 모델들에서 티피파닙 단독요법에 비해 종양 성장을 추가로 억제하였다 (도 8B-8C 및 9A). 또한, 시스플라틴 단독요법이 불활성이었던 모델들에서, 조합 요법은 티피파닙 단독요법에 비해 활성을 증가시켰다 (도 8A, 8D, 9A, 및 9C). 따라서, 티피파닙은 높은 H-Ras 돌연변이 발현을 가지는 HNSCC에서 종양 성장을 직접 억제할 뿐만 아니라 (도 8A-8D 및 9A-9D), 종양이 시스플라틴에 대해 민감도를 전혀 갖지 않는 것으로 나타난 경우 조차도 (도 8A, 8D, 및 9C) 종양을 시스플라틴 치료에 대해 민감화시켰다 (도 8A-8D, 9A, 및 9C).
팔보시클립 단독요법은 비히클에 비해, 모델 HN2576, HN2594, 및 HN3679에서 활성을 가졌으며 (각각 도 10A 및 10C-10D), 모델 HN3067에서 적절한 활성을 가졌다 (도 10B). 티피파닙 단독요법은, 비히클에 비해, 모델 HN2576, HN2594, 및 HN3679에서 활성을 가졌으며 (각각 도 10A 및 10C-10D), 하나의 모델에서 종양 퇴행을 유도하였고 (도 10A), 그리고 모델 HN3067에서 적절한 활성을 가졌다 (도 10B). 팔보시클립을 티피파닙과 조합하였을 때, 팔보시클립 단독요법이 활성을 나타냈던 경우, 종양 성장을 추가로 억제하였으며 (도 10A-10D), 팔보시클립 단독요법이 단지 적절한 활성에 불과했던 모델에서는 상기 모델들에서 티피파닙 단독요법에 비해 심지어 종양 성장의 억제를 증가시켰다 (도 10B). 따라서, 티피파닙은 높은 H-Ras 돌연변이 발현을 가지는 HNSCC에서 종양 성장을 직접 억제할 뿐만 아니라 (도 10A-10D), 종양이 팔보시클립에 대해 적절한 민감도를 가지는 것으로 나타난 경우 조차도 (도 10B) 종양을 팔보시클립 치료에 대해 민감화시켰다 (도 10A-10D).
세툭시맙 단독요법은 비히클에 비해, 모델 HN2576, HN3067, 및 HN3679에서 높은 활성을 가졌으며 (각각 도 11A-11B 및 11D), 모델 HN2594에서 활성을 가졌다 (도 11C). 티피파닙 단독요법은, 비히클에 비해, 모델 HN2576 및 HN3679에서 높은 활성을 가졌으며 (각각 도 11A 및 11D), 하나의 모델에서 종양 퇴행을 유도하였고 (도 11A), 모델 HN3067 및 HN2594에서 활성을 가졌다 (각각 도 11B-11C). 세툭시맙을 티피파닙과 조합하였을 때, 세툭시맙 단독요법이 활성을 나타냈던 경우 (도 11B-11C) 상기 모델에서 세툭시맙 단독요법에 비해 또는 티피파닙 단독요법에 비해 종양 성장을 추가로 억제하였다. 따라서, 티피파닙은 높은 H-Ras 발현을 가지는 HNSCC에서 종양 성장을 직접 억제할 뿐만 아니라 (도 11A-11D), 세툭시맙 치료에 대한 종양의 민감도를 증가시켰다 (도 11B-11C).
실시예 VI
높은 H-Ras 발현 또는 돌연변이체 H-Ras 발현을 가지는 HNSCC에서 티피파닙과 제2 요법의 효과
실시예 I에 기재된 바와 같이, 마우스의 옆구리에 각 모델이 높은 H-Ras 발현 수준 및/또는 높은 H/N+K 비율을 가지는 (표 1에 상세히 기재) PDX HNSCC 모델들 HN2594 및 HN2576, 그리고, 특정 위치의 아미노산을 인코딩하는 돌연변이체 H-Ras 유전자의 코돈에서 변형이 존재하거나 변형을 포함하는 돌연변이를 가져서 결과적으로 돌연변이된 H-Ras 단백질 HRAS A146P를 제공하는 PDX HNSCC 모델 HN1420을 피하 접종하였다. 종양 발달 후, 마우스들에게 비히클, 티피파닙 (60mg/kg의 감소된 투여량으로 PO BID), 제2 활성제, 또는 티피파닙과 제2 활성제의 조합을 투여하였다. 제2 활성제는 PI3K-α 억제제 BYL719 (50mg/kg PO QD) (도 12A-12C), AKT 억제제 GSK2141795 (30mg/kg PO QD) (도 13A-13C), 또는 MTORC 1/2 억제제 INK-128 (0.3mg/kg PO QD) (도 14A-14C)였다.
PI3K-α 억제제 BYL719 단독요법 및 티피파닙 단독요법은 높은 H-Ras 발현 수준 모델들 HN2594 및 HN2576 (도 12A-12B), 그리고 돌연변이된 H-Ras 모델 HN1420 (도 12C)에서, 비히클에 비해 활성을 가졌다. 티피파닙 단독요법은 하나의 모델에서 비히클에 비해 종양 퇴행을 유도하였다 (도 12C). PI3K-α 억제제 BYL719를 티피파닙과 조합하였을 때, 높은 H-Ras 발현 수준 모델들 HN2594 및 HN2576 (도 12A-12B) 그리고 돌연변이된 H-Ras 모델 HN1420 (도 12C)에서, 상기 모델들에서 티피파닙 단독요법에 비해 또는 PI3K-α 억제제 BYL719 단독요법에 비해, 종양 성장을 추가로 억제하였다. 조합 요법은 각 모델들에서, 비히클에 비해 종양 퇴행을 유도하였다 (도 12A-12C). 따라서, 티피파닙은 높은 H-Ras 발현 (도 12A-12B) 또는 돌연변이된 H-Ras 발현 (도 12C)을 가지는 HNSCC에서 종양 성장을 직접 억제할 뿐만 아니라 높은 H-Ras 발현 수준 모델들 (도 12A-12B) 및 돌연변이된 H-Ras 모델 (도 12C)에서 PI3K-α 억제제 BYL719 치료에 대한 종양의 민감도를 증가시켰다.
AKT 억제제 GSK2141795 단독요법은 비히클에 비해 높은 H-Ras 발현 수준 모델들 HN2594 및 HN2576에서는 활성을 가졌으나 (도 13A-13B), 돌연변이된 H-Ras 모델 HN1420에서는 불활성이었다 (도 13C). 티피파닙 단독요법은, 높은 H-Ras 발현 수준 모델들 HN2594 및 HN2576 (도 13A-13B) 및 돌연변이된 H-Ras 모델 HN1420 (도 13C)에서 비히클에 비해 활성을 가졌으며, 하나의 모델에서 (도 13C) 비히클에 비해 종양 퇴행을 유도하였다. AKT 억제제 GSK2141795를 티피파닙과 조합하였을 때, 높은 H-Ras 발현 수준 모델들 HN2594 및 HN2576 (도 13A-13B) 그리고 돌연변이된 H-Ras 모델 HN1420 (도 13C)에서, 상기 모델들에서 티피파닙 단독요법에 비해 또는 AKT 억제제 GSK2141795 단독요법에 비해, 종양 성장을 추가로 억제하였다. 조합 요법은 높은 H-Ras 발현 수준 모델 HN2576 (도 13B) 및 돌연변이된 H-Ras 모델 HN1420 (도 13C)에서, 비히클에 비해 종양 퇴행을 유도하였다. 따라서, 티피파닙은 높은 H-Ras 발현 (도 13A-13B) 또는 돌연변이된 H-Ras 발현 (도 13C)을 가지는 HNSCC에서 종양 성장을 직접 억제할 뿐만 아니라 높은 H-Ras 발현 수준 모델들 (도 13A-13B)에서 AKT 억제제 GSK2141795 치료에 대한 종양의 민감도를 증가시켰다. 티피파닙과의 조합은 또한 돌연변이된 H-Ras 모델에서 종양이 AKT 억제제 GSK2141795에 대한 민감도를 갖지 않는 것으로 나타났던 경우 AKT 억제제 GSK2141795 치료에 대해 종양을 민감화시켰다 (도 13C).
MTORC 1/2 억제제 INK-128 단독요법 및 티피파닙 단독요법은 높은 H-Ras 발현 수준 모델들 HN2594 및 HN2576 (도 14A-14B), 그리고 돌연변이된 H-Ras 모델 HN1420 (도 14C)에서, 비히클에 비해 활성을 가졌다. 티피파닙 단독요법은 하나의 모델에서 비히클에 비해 종양 퇴행을 유도하였다 (도 14C). MTORC 1/2 억제제 INK-128을 티피파닙과 조합하였을 때, 높은 H-Ras 발현 수준 모델들 HN2594 및 HN2576 (도 14A-14B) 그리고 돌연변이된 H-Ras 모델 HN1420 (도 14C)에서, 상기 모델들에서 티피파닙 단독요법에 비해 또는 MTORC 1/2 억제제 INK-128 단독요법에 비해, 종양 성장을 추가로 억제하였다. 조합 요법은 각 모델들에서, 비히클에 비해 종양 퇴행을 유도하였다 (도 14A-14C). 따라서, 티피파닙은 높은 H-Ras 발현 (도 14A-14B) 또는 돌연변이된 H-Ras 발현 (도 14C)을 가지는 HNSCC에서 종양 성장을 직접 억제할 뿐만 아니라 높은 H-Ras 발현 수준 모델들 (도 14A-14B) 및 돌연변이된 H-Ras 모델 (도 14C)에서 MTORC 1/2 억제제 INK-128 치료에 대한 종양의 민감도를 증가시켰다.
실시예 VII
돌연변이체 H-Ras 발현을 가지는 HNSCC에서 티피파닙과 제2 요법의 효과
실시예 I에 기재된 바와 같이, 마우스의 옆구리에 특정 위치의 아미노산을 인코딩하는 돌연변이체 H-Ras 유전자의 코돈에서 변형이 존재하거나 변형을 포함하는 돌연변이를 가져서 결과적으로 각각 돌연변이된 H-Ras 단백질 HRAS A146P, HRAS G13C, HRAS G12S, 및 HRAS K117L을 제공하는, PDX HNSCC 모델들 HN1420 (도 15A), HN2581 (도 15B), HN2579 (도 15C), 및 HN3504 (도 15D)를 피하 접종하였다. 종양 발달 후, 마우스들에게 비히클, 티피파닙 (60mg/kg의 감소된 투여량으로 PO BID), 제2 활성제, 또는 티피파닙과 제2 활성제의 조합을 투여하였다. 제2 활성제는 PI3K-α 억제제 BYL719 (50mg/kg PO QD)였다.
PI3K-α 억제제 BYL719 단독요법은 각 돌연변이된 H-Ras 모델들에서 비히클에 비해 활성을 가졌다 (도 15A-15D). 티피파닙 단독요법은 비히클에 비해 각 돌연변이된 H-Ras 모델들에서 활성을 가졌으며 (도 15A-15D), 두 개의 모델들에서 종양 퇴행을 유도하였다 (도 15A-15B). PI3K-α 억제제 BYL719를 티피파닙과 조합하였을 때, 각 돌연변이된 H-Ras 모델들 (도 15A- 15D)에서, 상기 모델들에서 티피파닙 단독요법에 비해 또는 PI3K-α 억제제 BYL719 단독요법에 비해, 종양 성장을 추가로 억제하였다. 조합 요법은 각 모델들에서, 비히클에 비해 종양 퇴행을 유도하였다 (도 15A-15D). 따라서, 티피파닙은 돌연변이된 H-Ras 발현 HNSCC 모델들에서 종양 성장을 직접 억제할 뿐만 아니라 (도 15A-15D), 돌연변이된 H-Ras 모델들에서 PI3K-α 억제제 BYL719 치료에 대한 종양의 민감도를 증가시켰다 (도 15A- 15D).
실시예 VIII
돌연변이체 H-Ras 발현을 가지고 PIK3CA에서 공동-돌연변이가 있거나 없는 HNSCC에서 티피파닙과 제2 요법의 효과
실시예 I에 기재된 바와 같이, 마우스의 옆구리에 높은 H-Ras 발현 수준을 가지며 야생형 PIK3CA 발현 수준을 가지는 PDX HNSCC 모델들 HN3067 (도 16A) 및 HN3411 (도 16C), 또는 높은 H-Ras 발현 수준을 가지며 돌연변이된 PIK3CA 발현 수준을 가지는 모델들 HN2593 (도 16B) 및 HN3690 (도 16D)을 피하 접종하였으며, 이때 돌연변이는 특정 위치의 아미노산을 인코딩하는 돌연변이체 PIK3CA 유전자 (각각 도 16B 및 16D에서 PIK3CAG118D 및 PIK3CAE454K으로 지칭됨)의 코돈에서 변형이 존재하거나 변형을 포함하여 결과적으로 각각 돌연변이된 PI3K-α 단백질 PI3K-α G118D 및 PI3K-α E454K를 제공한다. 종양 발달 후, 마우스들에게 비히클, 티피파닙 (60mg/kg의 감소된 투여량으로 PO BID), 제2 활성제, 또는 티피파닙과 제2 활성제의 조합을 투여하였다. 제2 활성제는 PI3K-α 억제제 BYL719 (50mg/kg PO QD)였다.
PI3K-α 억제제 BYL719 단독요법 및 티피파닙 단독요법은 높은 H-Ras 발현/야생형 PIK3CA 발현 모델들에서 (도 16A 및 16C), 그리고 높은 H-Ras 발현/돌연변이된 PIK3CA 발현 모델들에서 (도 16B 및 16D), 비히클에 비해 활성을 가졌다. PI3K-α 억제제 BYL719를 티피파닙과 조합하였을 때, 각 모델들 (도 16A-16D)에서, 상기 모델들에서 티피파닙 단독요법에 비해 또는 PI3K-α 억제제 BYL719 단독요법에 비해, 종양 성장을 추가로 억제하였다. 조합 요법은 높은 H-Ras 발현/야생형 PIK3CA 발현 모델들 중 하나에서, 비히클에 비해 종양 퇴행을 유도하였다 (도 16A). 따라서, 티피파닙은 높은 H-Ras 발현/야생형 PIK3CA 발현 모델들에서 (도 16A 및 16C) 그리고 높은 H-Ras 발현/돌연변이된 PIK3CA 발현 모델들에서 (도 16B 및 16D) 종양 성장을 직접 억제할 뿐만 아니라, 이들 각 모델들에서 (도 16A-16D) PI3K-α 억제제 BYL719 치료에 대한 종양의 민감도를 증가시켰다.
실시예 IX
TCGA PanCancer Atlas 데이터 분석
H-Ras 발현 수준은 TCGA PanCancer Atlas 데이터베이스 내의 연구에서 사용가능한 데이터를 기반으로 조사 및 평가되었다. 특히, H-Ras 발현 수준은 다음 두 가지 하위집합의 암종 내에서 평가되었다: 편평 세포 암종 (HNSCC, LSCC 및 UC) 및 선암종 (대장직장암(“CRC”), 췌관 선암종(“PDAC”) 및 폐 선암종(“LUAD”)). H-Ras 발현 RNAseq V2(log) 값 11은 H-Ras 과발현에 대한 컷오프로 설정되었다. 데이터의 요약을 도 17 및 하기 표 3에 제공한다.
표 3. 편평 세포 암종에서 그리고 선암종 내부에서 H-Ras 돌연변이체 발현 수준
Figure pct00003
*vs. CRC.
도 17에 도시된 바와 같이 그리고 표 3에 상세히 기재된 바와 같이, 편평 세포 암종 (HNSCC, LSCC, 및 UC)을 가지는 환자들에서 관찰된 H-Ras 유전자 발현 수준은, 일반적으로 발현 수준의 평균 에버리지 및 이러한 컷오프 수준 이상의 수 (또는 백분율) 측면에서 H-Ras 과발현에 대한 컷오프에 비해 결장직장, 췌관 또는 폐 선암종 (CRC, PDAC, 및 LUAD)을 가지는 환자들에서의 수준들 보다 높다. 예를 들어, 데이터베이스 TCGA PanCancer Atlas 내부의 연구들로부터 사용할 수 있는 데이터에 따르면, H-Ras 유전자는 각각 CRC, PDAC 및 LUAD 환자의 0.2%, 1.2%, 및 0.2%에 비해 HNSCC 환자의 30.3%에서, LSCC 환자의 8.5%에서, 그리고 UC 환자의 25.5%에서 과발현된다.
HNSCC 환자 집단 내에서, 데이터베이스 TCGA PanCancer Atlas 내부의 연구들로부터 이용가능한 데이터를 H-Ras 유전자 발현 수준 및 PIK3CA 유전자 발현 수준 모두에 기반하여 (TCGA 기본 설정 사용) 추가로 평가하였으며, H-Ras 유전자 및 PIK3CA 유전자 발현 수준은 mRNA 발현, RSEM (Illumina HiSeq_RNASeqV2로부터 정규화된 배치) (log2)으로 제공되었고, (스피어만 값 -0.49 (p = 3.91e-33), 및 피어슨 값 -0.57 (p = 7.18e-45)과 함께) 도 18에 도시되어 있다. 이 데이터의 요약은 하기 표 4에 제공된다.
표 4. HNSCC 환자들에서 H-Ras 및 PIK3CA 유전자 발현 수준
Figure pct00004
도 18에 도시된 바와 같이 그리고 표 4에 상세히 기재된 바와 같이, 이용가능한 TCGA 데이터로부터, HNSCC 환자 집단 내에서 H-Ras 유전자 발현과 PIK3CA 유전자 발현 사이에 역 관계를 가진 것으로 보인다. 예를 들어, H-Ras 유전자 발현 수준이 증가함에 따라 PIK3CA 유전자 발현 수준이 감소하는 것으로 보이며, 이는 HNSCC 환자 집단 내에서 H-Ras 유전자 발현과 PIK3CA 유전자 발현 사이에 보상 관계가 있을 수 있음을 나타낸다. 또한, 표 4에 제공된 데이터에서 H-Ras 유전자 발현과 MTOR 유전자 발현 사이에 적절한 역 관계를 가진 것으로 보이며, 이는 HNSCC 환자 집단에서 H-Ras 유전자 발현과 MTOR 유전자 발현 사이에 적절한 보상 관계가 있을 수 있음을 나타낸다. 대조적으로, 표 4에 제공된 데이터로부터, KRAS 유전자 발현과 PIK3CA 유전자 발현 사이에 HNSCC 환자 집단 내에서 양의 상관관계를 가진 것으로 보이며, 이는 이들의 발현이 중복 기능 (redundant function)을 제공할 수 있음을 시사한다. 표 4에 제공된 데이터에서 HNSCC 환자 집단 내에서 H-Ras 유전자 발현과 AKT 유전자 발현 사이에는 상관관계를 가진 것으로 보이지 않는다.
TCGA PanCancer Atlas 데이터베이스 (TCGA 기본 설정 사용) 내에서 이용가능한 H-Ras 유전자 발현 수준 및 PIK3CA 유전자 발현 수준에 관한 데이터는 편평 세포 암종, 특히 UC(도 19A) 및 LSCC (도 19B)의 유형에 따라 추가로 평가되었다. I특히, UC에 대한 H-Ras 유전자 발현 수준과 PIK3CA 유전자 발현 수준 사이의 관계를 도 19A (스피어만 값 - 0.38; p = 3.47e-15)에 그리고 LSCC에 대한 것은 도 19B (스피어만 값 -0.04; p = 0.349)에 도시한다. 이 데이터는 LSCC를 가지는 환자 (도 19B)보다 UC를 가지는 환자(도 19A)에서 H-Ras 유전자 발현과 PIK3CA 유전자 발현 사이에 더 많은 보상 관계 (역 관계)가 있을 수 있음을 나타낸다. 따라서, 높은 H-Ras 발현을 가지는 UC 환자는 LSCC 환자에 비해 PI3K-α 억제제와 티피파닙의 조합에 반응하여 이로부터 이점을 얻을 가능성이 더 높을 수 있다.
야생형 및 다양한 돌연변이 형태의 PIK3CA 유전자 발현에 대한 H-Ras 유전자 발현 수준에 관한 데이터는 UC 환자 집단 내 TCGA PanCancer Atlas 데이터베이스 내에서 이용가능한 데이터로부터 추가로 평가되었다. 특히, UC를 가지는 환자의 경우, TCGA PanCancer Atlas 데이터에 따르면, 야생형 PIK3CA 유전자 발현을 가지는 UC 환자들 내에서의 H-Ras 발현 수준의 분포는, 특정 유형의 돌연변이된 형태의 PIK3CA 유전자 (가령, 절두형 또는 미스센스 형태)가 발현된 분포에 비해, H-Ras 과발현에 대한 컷오프 값에 대해 유사하게 분포된 것으로 보인다 (H-Ras 발현 RNAseq V2 (log) 값 11로 설정) (도 20). 따라서, 높은 H-Ras 발현 및 야생형 또는 돌연변이된 PIK3CA 유전자 발현을 가지는 UC 환자들은, 특히, PI3K-α 억제제 치료에 민감한 종양을 가지는 UC 환자들에서 PI3K-α 억제제와 티피파닙의 조합으로부터 이점을 얻을 수 있다.
실시예 X
HNSCC 환자에 대한 개별화된 치료 결정
HNSCC 환자가 티피파닙 치료와 같은 FTI 치료에 적합한지 여부를 결정하기 위해 다음 절차를 수행할 수 있다.
종양 생검은 치료 전에 환자로부터 수집된다. Trizol 키트 (Qiagen, Santa Clarita, CA)를 사용하여 세포 샘플에서 총 RNA를 추출한다. RNA 품질은 Agilent 바이오분석기 (Agilent, Palo Alto, CA)에서 리보솜 밴드의 존재를 평가하여 결정된다. 마이크로어레이 분석을 위해 양질의 샘플을 추가로 프로세싱한다.
각 샘플에 대해 1g 총 RNA (OD260에 의해 평가됨)를 제조업체의 지침에 따라 고투여량 cDNA 역전사 키트(Applied Biosystems, Foster City, CA)를 사용하여 역전사한다. 그런 다음 최적의 RNA 전환을 위해 샘플을 25°C에서 10분 동안 배양한 다음 37°C에서 30분 동안 배양할 수 있다. QPCR은 ABI Prism 7900HT 서열 검출 시스템(Applied Biosystems)을 사용하여 수행되며 모든 샘플은 3중으로 실행된다. 각 반응은 총 10 μL 반응 부피에 우라실-N-글리코실라제를 함유하는 5 μL Taqman Universal PCR 마스터 믹스 (Applied Biosystems), 4.5 μL cDNA 템플릿, 및 0.5 μL의 20X Assay on Demand Gene Expression 어세이 믹스 (Applied Biosystems) 또는 9 pmol의 정방향 및 역방향 프라이머 모두 및 2.5 pmol의 프로브를 함유한다. 모든 프라이머 및 플루오레세인 아미다이트 (FAM) 형광 프로브 세트는 100개 미만의 뉴클레오티드 앰플리콘들을 생성하도록 선택되어 분해된 RNA 샘플로부터 전사체를 증폭시킬 수 있다. 프라이머와 프로브는 h-ras, k-ras 및 n-ras 유전자의 특이적 증폭을 위해 설계되었다. 모든 프라이머 세트는 엑손 경계에 걸쳐 있으므로 게놈 DNA가 아닌 mRNA 전사체를 특이적으로 증폭시킨다.
이어서 H-Ras, K-Ras 및 N-Ras 발현 수준을 당업계에 공지된 방법을 사용하여 계산한다. 원시 Ct 값은 샘플 세트에서 평균 Ct를 빼고 표준 편차로 나눈 다음 각 유전자의 정규화된 Ct 값들의 차이를 계산하여 정규화된다. 적절한 크기의 HNSCC 환자 집단에서 중앙값 H-Ras 발현 수준 또는 컷오프 백분위수 (예: 상위 30%)를 참조 발현 수준으로 사용할 수 있으며 적절한 크기의 HNSCC 환자 집단에서 중앙값 H/K+N 비율 또는 H/K+N 비율의 컷오프 백분위수 (예: 상위 30%)를 참조 비율로 사용할 수 있다. HNSCC 환자의 H-Ras 발현이 참조 수준보다 높은 것으로 결정되거나 HNSCC 환자의 H/K+N 비율이 참조 비율보다 높은 것으로 결정되고 환자가 티피파닙 치료를 받는 것이 달리 금지되지 않으면 티피파닙 치료가 처방된다. 한편, HNSCC 환자의 H-Ras 발현이 참조 수준 이하로 결정되고, HNSCC 환자의 H/K+N 비율이 참조 비율 이하로 결정되면, 티피파닙 치료는 권장되지 않는다.
HNSCC 환자에게 티피파닙 치료가 처방되는 경우 HNSCC 환자는 종양 전문의가 적합하다고 판단시 세툭시맙, 시스플라틴 또는 팔보시클립과 같은 다른 치료를 동시에 받을 수 있다.
본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 문헌들을 참고하였다. GenBank 및 GI 번호 문헌을 비롯한 이들 문헌들의 개시내용은 개시된 주제가 속하는 기술 분야의 상태를 보다 완벽하게 기재하기 위하여 그 전문이 본 출원에 참고문헌으로 포함된다. 본 발명은 상기 제공된 실시예를 참조하여 설명되었지만, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (62)

  1. 대상체의 편평 세포 암종 (SCC)을 치료하는 방법으로서, H-Ras 과발현 SCC를 가지는 상기 대상체에게 치료적 유효량의 파르네실트랜스퍼라제 억제제 (FTI)를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 대상체는 참조 수준보다 최소한 2배, 최소한 3배, 최소한 4배, 최소한 5배, 최소한 10배, 최소한 15배, 또는 최소한 20배 더 큰 H-Ras 발현을 가지는, 방법.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 참조 수준은 건강한 대상체 집단에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준인, 방법.
  4. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 참조 수준은 SCC를 가지는 대상체 집단에서 H-Ras의 중앙값 발현 수준인, 방법.
  5. 대상체의 SCC를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 FTI를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 이때 상기 대상체는 참조 비율 보다 더 높은, K-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현 비율을 가지는, 방법.
  6. 대상체의 SCC를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 FTI를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 이때 상기 대상체는 참조 비율 보다 더 높은, N-Ras 발현에 대한 H-Ras 발현 비율을 가지는, 방법.
  7. 대상체의 SCC를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 FTI를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 이때 상기 대상체는 참조 비율보다 더 높은, K-Ras와 N-Ras의 조합 발현에 대한 H-Ras 발현의 비율을 가지는, 방법.
  8. 청구항 5 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 참조 비율은 건강한 대상체 집단의 중앙값 비율인, 방법.
  9. 청구항 5 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 참조 비율은 SCC를 가지는 대상체 집단의 중앙값 비율인, 방법.
  10. 청구항 5 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 참조 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10인, 방법.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SCC는 H-Ras 돌연변이를 가지는, 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 H-Ras 돌연변이는 상응하는 돌연변이체 H-Ras 단백질에서 G12, G13, Q61, Q22, K117, A146, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 특정 위치의 아미노산 치환을 인코딩하는 코돈 내 변형이거나 이러한 변형을 포함하는, 방법.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, SCC는 두경부 SCC (HNSCC), 폐 SCC (LSCC), 갑상선 SCC (TSCC), 식도 SCC (ESCC), 방광 SCC (BSCC), 또는 요로상피 암종 (UC)인, 방법.
  14. 청구항 13에 있어서, SCC는 HNSCC인, 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 HNSCC는 기관의 HNSCC인, 방법.
  16. 청구항 14에 있어서, 상기 HNSCC는 상악골의 HNSCC인, 방법.
  17. 청구항 14에 있어서, 상기 HNSCC는 구강의 HNSCC인, 방법.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SCC는 인유두종 바이러스 (HPV)-음성인, 방법.
  19. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SCC는 진행 단계이거나 또는 전이성인, 방법.
  20. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SCC는 재발성인, 방법.
  21. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SCC는 난치성인, 방법.
  22. 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 샘플에서 H-Ras 발현 수준을 분석하는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 샘플에서 K-Ras 발현 수준, N-Ras 발현 수준, 또는 둘 모두를 분석하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  24. 청구항 22 또는 23에 있어서, H-Ras, K-Ras, N-Ras, 또는 이들의 임의의 조합의 단백질 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. 청구항 24에 있어서, 단백질 수준은 면역조직화학 (IHC) 접근법, 면역블롯팅 분석, 유세포분석 (FACS) 또는 ELISA를 사용하여 결정되는, 방법.
  26. 청구항 22 또는 23에 있어서, H-Ras, K-Ras, N-Ras, 또는 이들의 임의의 조합의 mRNA 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 방법.
  27. 청구항 26에 있어서, mRNA 수준은 qPCR, RT-PCR, RNA-seq, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술 또는 FISH를 사용하여 측정되는, 방법.
  28. 청구항 22 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 샘플에서 H-Ras의 돌연변이 상태를 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  29. 청구항 22 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플은 조직 생검인, 방법.
  30. 청구항 22 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플은 종양 생검인, 방법.
  31. 청구항 22 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 샘플은 단리된 세포인, 방법.
  32. 청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, FTI는 티피파닙, 로나파닙, 아르글라빈, 페릴릴 알콜, L778123, L739749, FTI- 277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 및 BMS-214662로 구성된 그룹에서 선택되는, 방법.
  33. 청구항 32에 있어서, FTI는 티피파닙인, 방법.
  34. 청구항 32에 있어서, FTI는 로나파닙인, 방법.
  35. 청구항 32에 있어서, FTI는 BMS-214662인, 방법.
  36. 청구항 33에 있어서, 티피파닙은 0.05-500 mg/kg 체중의 투여량으로 투여되는, 방법.
  37. 청구항 33에 있어서, 티피파닙은 1일 2회 투여되는, 방법.
  38. 청구항 33에 있어서, 티피파닙은 100-1200 mg의 투여량으로 1일 2회 투여되는, 방법.
  39. 청구항 33에 있어서, 티피파닙은 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg, 900 mg 또는 1200 mg 투여량으로 1일 2회 투여되는, 방법.
  40. 청구항 33에 있어서, 티피파닙은 28-일 치료 사이클의 1-7일차 및 15-21일차에 투여되는, 방법.
  41. 청구항 33에 있어서, 티피파닙은 28-일 치료 사이클의 1-21일차에 투여되는, 방법.
  42. 청구항 33에 있어서, 티피파닙은 28-일 치료 사이클의 1-7일차에 투여되는, 방법.
  43. 청구항 40 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, 티피파닙은 최소한 1 사이클 동안 투여되는, 방법.
  44. 청구항 43에 있어서, 티피파닙은 최소한 3 사이클, 6 사이클, 9 사이클, 또는 12 사이클 동안 투여되는, 방법.
  45. 청구항 33 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 티피파닙은 방사선 이전, 도중, 또는 이후에 투여되는, 방법.
  46. 청구항 1 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 제2 활성제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  47. 청구항 46에 있어서, 티피파닙은 상기 제2 활성제 투여 이전, 도중, 또는 이후에 투여되는, 방법.
  48. 청구항 46 또는 47에 있어서, 상기 제2 활성제는 DNA-저메틸화제, 알킬화제, 토포이소머라제 억제제, 암 항원에 특이적으로 결합하는 치료 항체, 조혈 성장 인자, 사이토카인, 항생제, 콕스-2 억제제, CDK 억제제, PI3K-α 억제제, AKT 억제제, MTOR 1/2 억제제, 면역조절제, 항흉선세포 글로불린, 면역억제제, 코르티코스테로이드 또는 이의 약리학적 유도체로 구성된 그룹에서 선택되는, 방법.
  49. 청구항 46 또는 47에 있어서, 상기 제2 활성제는 EGFR 억제제인, 방법.
  50. 청구항 49에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 세툭시맙인, 방법.
  51. 청구항 46 또는 47에 있어서, 상기 제2 활성제는 알킬화제인, 방법.
  52. 청구항 51에 있어서, 상기 제2 활성제는 알킬화제인, 방법.
  53. 청구항 46 또는 47에 있어서, 상기 제2 활성제는 CDK 억제제인, 방법.
  54. 청구항 53에 있어서, 상기 CDK 억제제는 팔보시클립인, 방법.
  55. 청구항 46 또는 47에 있어서, 상기 제2 활성제는 PI3K-α 억제제인, 방법.
  56. 청구항 49에 있어서, 상기 PI3K-α 억제제는 BYL719인, 방법.
  57. 청구항 46 또는 47에 있어서, 상기 제2 활성제는 AKT 억제제인, 방법.
  58. 청구항 49에 있어서, 상기 AKT 억제제는 GSK2141795인, 방법.
  59. 청구항 46 또는 47에 있어서, 상기 제2 활성제는 MTOR 1/2 억제제인, 방법.
  60. 청구항 49에 있어서, 상기 MTOR 1/2 억제제는 INK-128인, 방법.
  61. 청구항 46 또는 47에 있어서, 상기 제2 활성제는 항-PD1 항체, 항-PDL1 항체, 또는 항-CTLA-4 항체인, 방법.
  62. 청구항 1 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, 지지 치료 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
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