CN113795253A - 用法呢基转移酶抑制剂治疗鳞状细胞癌的方法 - Google Patents

用法呢基转移酶抑制剂治疗鳞状细胞癌的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及癌症治疗领域。具体来说，提供了用法呢基转移酶抑制剂(FTI)治疗受试者的鳞状细胞癌的方法，所述方法包括基于H‑Ras的表达水平来确定所述受试者是否可能对所述FTI治疗有反应。

Description

用法呢基转移酶抑制剂治疗鳞状细胞癌的方法
交叉引用
本申请要求2020年3月20日提交的美国临时申请第62/992,749号的优先权益，并且还要求2019年3月29日提交的美国临时申请第62/826,771号的优先权益。前述相关申请中的每一者通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及癌症治疗领域。特别是，本文提供了用法呢基转移酶(farnesyltransferase)抑制剂治疗鳞状细胞癌的方法。
背景技术
为了提高治疗反应率而对患者群体进行分层在癌症患者的临床管理中越来越有价值。法呢基转移酶抑制剂(FTI)是在例如鳞状细胞癌(“SCC”)的癌症的治疗中具有效用的治疗剂。然而，患者对FTI治疗具有不同反应。因此，对预测患有癌症的受试者对FTI治疗的反应性的方法或选择癌症患者以进行FTI治疗的方法的需求有待满足。本文所提供的方法和组合物满足这些需求并且提供其他相关优势。
发明内容
本文提供了通过向患有H-Ras过表达型SCC的受试者施用治疗有效量的法呢基转移酶抑制剂(FTI)来治疗受试者的SCC的方法。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍或至少20倍的H-Ras表达。在一些实施方案中，参考水平是健康受试者群体中的中位数H-Ras表达水平。在一些实施方案中，参考水平是患有SCC的受试者群体中的中位数H-Ras表达水平。
在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的SCC的方法，其中所述受试者的H-Ras表达/K-Ras表达比率高于参考比率。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的SCC的方法，其中所述受试者的H-Ras表达/N-Ras表达比率高于参考比率。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的SCC的方法，其中所述受试者的H-Ras表达/K-Ras和N-Ras的组合表达比率高于参考比率。在一些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数比率。在一些实施方案中，参考比率是患有SCC的受试者群体中的中位数比率。
在一些实施方案中，SCC还具有H-Ras突变。在一些实施方案中，H-Ras突变包括选自由以下组成的组的密码子处的氨基酸取代：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146和它们的任何组合。
在一些实施方案中，突变HRAS基因编码突变H-Ras蛋白质，其中HRAS基因突变是或包含对相应突变H-Ras蛋白质中的特定位置处的氨基酸取代进行编码的密码子的修饰，所述特定位置选自由以下组成的组：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146和它们的任何组合。
在一些实施方案中，SCC是头颈部SCC(HNSCC)、肺SCC(LSCC)、甲状腺SCC(TSCC)、食道SCC(ESCC)、膀胱SCC(BSCC)或尿道上皮癌(UC)。
在一些实施方案中，SCC是HNSCC。HNSCC可为气管的HNSCC。HNSCC可为上颌骨的HNSCC。HNSCC可为口腔的HNSCC。
在一些实施方案中，SCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性的。在一些实施方案中，SCC处于晚期或是转移性的。在一些实施方案中，SCC是复发性的。在一些实施方案中，SCC是难治性的。
在一些实施方案中，本文所提供的方法包括分析来自受试者的样品中的H-Ras表达水平。在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括分析样品中的K-Ras表达、N-Ras表达或两者。
在一些实施方案中，本文所提供的方法包括测量H-Ras、K-Ras、N-Ras或它们的任何组合的蛋白质水平。可使用免疫组织化学(IHC)方法、免疫印迹测定、流式细胞术(FACS)或ELISA来测定蛋白质水平。
在一些实施方案中，本文所提供的方法包括测量H-Ras、K-Ras、N-Ras或它们的任何组合的mRNA水平。可使用qPCR、RT-PCR、RNA-seq、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术或FISH来测量mRNA水平。
在一些实施方案中，本文所提供的方法包括确定样品中H-Ras的突变状态。
在一些实施方案中，样品是组织活检体。在一些实施方案中，样品是肿瘤活检体。在一些实施方案中，样品是分离的细胞。
在一些实施方案中，本文所提供的方法中使用的FTI选自由以下组成的组：替吡法尼(tipifarnib)、洛那法尼(lonafarnib)、阿格拉宾(arglabin)、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409和BMS-214662。
在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。在一些实施方案中，FTI是洛那法尼。在一些实施方案中，FTI是BMS-214662。
在一些实施方案中，替吡法尼是以每公斤体重0.05至500mg的剂量施用。在一些实施方案中，替吡法尼是一天施用两次。
在一些实施方案中，替吡法尼是一天两次以100至1200mg的剂量施用。在一些实施方案中，替吡法尼是一天两次以100mg、200mg、300mg、400mg、600mg、900mg或1200mg的剂量施用。
在一些实施方案中，替吡法尼是在28天治疗周期的第1至7天和第15至21天施用。在一些实施方案中，替吡法尼是在28天治疗周期的第1至21天施用。在一些实施方案中，替吡法尼是在28天治疗周期的第1至7天施用。
在一些实施方案中，替吡法尼施用至少1个周期。在一些实施方案中，替吡法尼施用至少3个周期、6个周期、9个周期或12个周期。
在一些实施方案中，替吡法尼是在放射线之前、期间或之后施用。
在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括施用治疗有效量的第二活性剂。替吡法尼可在施用第二活性剂之前、期间或之后施用。在一些实施方案中，与第二活性剂组合施用的替吡法尼的量少于单药疗法治疗中施用的替吡法尼的量。
在一些实施方案中，第二活性剂选自由以下组成的组：DNA低甲基化剂、烷基化剂、拓扑异构酶抑制剂、特异性结合于癌症抗原的治疗性抗体、造血生长因子、细胞因子、抗生素、cox-2抑制剂、CDK抑制剂、PI3K-α抑制剂、AKT抑制剂、MTOR 1/2抑制剂、免疫调节剂、抗胸腺细胞球蛋白、免疫抑制剂和皮质类固醇或其药理学衍生物。
在一些实施方案中，第二活性剂是EGFR抑制剂。在一些实施方案中，所述EGFR抑制剂是西妥昔单抗(cetuximab)。在一些实施方案中，第二活性剂是烷基化剂。在一些实施方案中，所述烷基化剂是顺铂(cisplatin)。在一些实施方案中，第二活性剂是CDK抑制剂。在一些实施方案中，所述CDK抑制剂是哌柏西利(palbociclib)。在一些实施方案中，第二活性剂是抗PD1抗体、抗PDL1抗体或抗CTLA-4抗体。在一些实施方案中，第二活性剂是PI3K-α抑制剂。在一些实施方案中，所述PI3K-α抑制剂是BYL719。在一些实施方案中，第二活性剂是AKT抑制剂。在一些实施方案中，所述AKT抑制剂是GSK2141795。在一些实施方案中，第二活性剂是MTOR 1/2抑制剂。在一些实施方案中，所述MTOR 1/2抑制剂是INK-128。
在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括施用支持性护理疗法。
附图说明
图1A至图1D.替吡法尼在具有高H-Ras表达水平或高H-Ras/K-Ras+N-Ras(“H/K+N”)比率的HNSCC PDX模型中的增强功效。图1A至图1D描绘接种原发性人类HNSCC组织并用替吡法尼或媒介物治疗的小鼠的肿瘤生长曲线。测试四个具有不同H-Ras表达水平和H/K+N比率的HNSCC PDX模型。图1A.替吡法尼治疗在HNSCC PDX模型HN2576(H/K+N＝4.6；H-Ras＝3.0×中位数)中引起肿瘤消退。图1B.替吡法尼治疗在HNSCC PDX模型HN2594(H/K+N＝3.6；H-Ras＝2.8×中位数)中抑制肿瘤生长。图1C.替吡法尼治疗在HNSCC PDX模型HN 5111(H/K+N＝2.2；H-Ras＝1.3×中位数)中引起肿瘤生长的中度抑制。图1D.替吡法尼治疗在HNSCCPDX模型HN5123(H/K+N＝2.1；H-Ras＝1.6×中位数)中引起肿瘤生长的中度抑制。
图2A至图2D.替吡法尼在具有高H-Ras/K-Ras+N-Ras比率的ESCC PDX模型中的增强功效，但在乳腺癌PDX模型中未增加。图2A和图2B描绘接种原发性人类ESCC组织并用替吡法尼或媒介物治疗的小鼠的肿瘤生长曲线。图2A.替吡法尼治疗在ESCC PDX模型ES0204(H/K+N＝6.3)中引起肿瘤消退。图2B.替吡法尼治疗在ESCC PDX模型ES0172(H/K+N＝6.3)中抑制肿瘤生长。图2C和图2D描绘接种原发性人类乳腺癌组织并用替吡法尼或媒介物治疗的小鼠的肿瘤生长曲线。图2C.替吡法尼治疗在乳腺癌PDX模型BR1282(H/K+N＝22.6)中并未抑制肿瘤生长。图2D.替吡法尼治疗在乳腺癌PDX模型BR1458(H/K+N＝10.4)中引起肿瘤生长的中度抑制。
图3A至图3C.替吡法尼与第二药剂的组合治疗在HNSCC PDX模型HN3411(H-Ras＝4.1×中位数；H/K+N＝2.7)中协同抑制肿瘤生长。图3A.用媒介物、替吡法尼、西妥昔单抗或两种药剂治疗的小鼠的肿瘤生长曲线。图3B.用媒介物、替吡法尼、顺铂或两种药剂治疗的小鼠的肿瘤生长曲线。图3C.用媒介物、替吡法尼、哌柏西利或两种药剂治疗的小鼠的肿瘤生长曲线。
图4A至图4C.替吡法尼与第二药剂的组合治疗在HNSCC PDX模型HN2594(H-Ras＝2.8×中位数；H/K+N＝3.6)中协同抑制肿瘤生长。图4A.用媒介物、替吡法尼、西妥昔单抗或两种药剂治疗的小鼠的肿瘤生长曲线。图4B.用媒介物、替吡法尼、顺铂或两种药剂治疗的小鼠的肿瘤生长曲线。图4C.用媒介物、替吡法尼、哌柏西利或两种药剂治疗的小鼠的肿瘤生长曲线。
图5A至图5D.替吡法尼在具有高H-Ras表达水平或高H-Ras/K-Ras+N-Ras(“H/K+N”)比率的HNSCC PDX模型中的增强功效。图5A至图5D描绘接种原发性人类HNSCC组织并用替吡法尼或媒介物治疗的小鼠的肿瘤生长曲线。测试四个具有高H-Ras表达水平和/或H/K+N比率的HNSCC PDX模型。图5A.替吡法尼治疗在HNSCC PDX模型HN2576中引起肿瘤消退。图5B.替吡法尼治疗在HNSCC PDX模型HN2594中抑制肿瘤生长。图5C.替吡法尼治疗在HNSCCPDX模型HN3461中抑制肿瘤生长。图5D.替吡法尼治疗在HNSCC PDX模型HN3679中抑制肿瘤生长。
图6A至图6D.替吡法尼在具有低H-Ras表达水平或低H-Ras/K-Ras+N-Ras(“H/K+N”)比率的HNSCC PDX模型中的中度功效。图6A至图6D描绘接种原发性人类HNSCC组织并用替吡法尼或媒介物治疗的小鼠的肿瘤生长曲线。测试四个具有低H-Ras表达水平和/或H/K+N比率的HNSCC PDX模型。图6A.替吡法尼治疗在HNSCC PDX模型HN2222中引起肿瘤生长的部分抑制至无抑制(无活性)。替吡法尼治疗在HNSCC PDX模型HN5111(图6B)、HNSCC PDX模型HN5115(图6C)和HNSCC PDX模型HN5123(图6D)中引起肿瘤生长的部分抑制。
图7A至图7D.替吡法尼与第二药剂(顺铂)的组合治疗在突变型H-Ras HNSCC PDX模型HN2579(图7A)、HN2581(图7B)、HN1420(图7C)和HN3504(图7D)中协同抑制肿瘤生长，每个图显示在个别模型中用媒介物、替吡法尼、顺铂或两种药剂的组合疗法治疗的小鼠的肿瘤生长曲线。
图8A至图8D.替吡法尼与第二药剂(顺铂)的组合治疗在HNSCC PDX模型HN3792(图8A)、HN0586(图8B)、HN2576(图8C)和HN3067(图8D)中抑制肿瘤生长，其中所述模型具有高H-Ras表达和/或高H/N+K比率，并且图显示在个别模型中用媒介物、替吡法尼、顺铂或两种药剂的组合疗法治疗的小鼠的肿瘤生长曲线。
图9A至图9D.替吡法尼与第二药剂(顺铂)的组合治疗在HNSCC PDX模型HN2594(图9A)、HN3461(图9B)、HN3776(图9C)和HN3474(图9D)中抑制肿瘤生长，其中所述模型具有高H-Ras表达和/或高H/N+K比率，并且图显示在个别模型中用媒介物、替吡法尼、顺铂或两种药剂的组合疗法治疗的小鼠的肿瘤生长曲线。
图10A至图10D.替吡法尼与第二药剂(哌柏西利)的组合治疗在HNSCC PDX模型HN2576(图10A)、HN3067(图10B)、HN2594(图10C)和HN3679(图10D)中抑制肿瘤生长，其中所述模型具有高H-Ras表达和/或高H/N+K比率，并且图显示在个别模型中用媒介物、替吡法尼、哌柏西利或两种药剂的组合疗法治疗的小鼠的肿瘤生长曲线。
图11A至图11D.替吡法尼与第二药剂(西妥昔单抗)的组合治疗在HNSCC PDX模型HN2576(图11A)、HN3067(图11B)、HN2594(图11C)和HN3679(图11D)中抑制肿瘤生长，其中所述模型具有高H-Ras表达和/或高H/N+K比率，并且图显示在个别模型中用媒介物、替吡法尼、西妥昔单抗或两种药剂的组合疗法治疗的小鼠的肿瘤生长曲线。
图12A至图12C.替吡法尼与第二药剂(PI3K-α抑制剂BYL719)的组合治疗在HNSCCPDX模型HN2594(图12A)和HN2576(图12B)(其中两个模型具有高H-Ras表达和/或高H/N+K比率)中并且在(HRAS A146P的密码子处)具有突变型H-Ras基因表达的PDX HNSCC模型HN1420(图12C)中抑制肿瘤生长，其中图12A至图12C显示在个别模型中用媒介物、替吡法尼、BYL719或两种药剂的组合疗法治疗的小鼠的肿瘤生长曲线。
图13A至图13C.替吡法尼与第二药剂(AKT抑制剂GSK2141795)的组合治疗在HNSCCPDX模型HN2594(图13A)和HN2576(图13B)(其中两个模型具有高H-Ras表达和/或高H/N+K比率)中并且在(HRAS A146P的密码子处)具有突变型H-Ras基因表达的PDX HNSCC模型HN1420(图13C)中抑制肿瘤生长，其中图13A至图13C显示在个别模型中用媒介物、替吡法尼、GSK2141795或两种药剂的组合疗法治疗的小鼠的肿瘤生长曲线。
图14A至图14C.替吡法尼与第二药剂(MTORC 1/2抑制剂INK-128)的组合治疗在HNSCC PDX模型HN2594(图14A)和HN2576(图14B)(其中两个模型具有高H-Ras表达和/或高H/N+K比率)中并且在(HRAS A146P的密码子处)具有突变型H-Ras基因表达的PDX HNSCC模型HN1420(图14C)中抑制肿瘤生长，其中图14A至图14C显示在个别模型中用媒介物、替吡法尼、INK-128或两种药剂的组合疗法治疗的小鼠的肿瘤生长曲线。
图15A至图15D.替吡法尼与第二药剂(PI3K-α抑制剂BYL719)的组合治疗在(分别于HRAS A146P、HRAS G13C、HRAS G12S和HRAS K117L的密码子处)具有突变型H-Ras基因表达的HNSCC PDX模型HN1420(图15A)、HN2581(图15B)、HN2579(图15C)和HN3504(图15D)中抑制肿瘤生长，其中图15A至图15D显示在个别模型中用媒介物、替吡法尼、BYL719或两种药剂的组合疗法治疗的小鼠的肿瘤生长曲线。
图16A至图16D.替吡法尼与第二药剂(PI3K-α抑制剂BYL719)的组合治疗在具有高H-Ras表达水平和野生型PIK3CA表达的HNSCC PDX模型HN3067(图16A)和HN3411(图16C)中并且在具有高H-Ras表达水平并(分别于PI3K-αG118D和PI3K-αE454K的密码子处)具有突变型PIK3CA表达的PDX HNSCC模型HN2593(图16B)和HN3690(图16D)中抑制肿瘤生长，其中图16A至图16D显示在个别模型中用媒介物、替吡法尼、BYL719或两种药剂的组合疗法治疗的小鼠的肿瘤生长曲线。
图17.根据数据库TCGA泛癌症图谱(PanCancer Atlas)内的可用数据，患有鳞状细胞癌(HNSCC、LSCC和UC)和腺癌(CRC、PDAC和LUAD)的患者的H-Ras表达水平。
图18.根据数据库TCGA泛癌症图谱内的可用数据，HNSCC患者的H-Ras基因表达水平与PIK3CA基因表达水平之间的相关性。
图19A至图19B.根据数据库TCGA泛癌症图谱内的可用数据，UC患者(图19A)和LSCC患者(图19B)的H-Ras基因表达水平与PIK3CA基因表达水平之间的相关性。
图20.根据数据库TCGA泛癌症图谱内的可用数据，具有野生型PIK3CA基因表达的UC患者内的H-Ras表达水平分布与具有特定类型突变形式的PIK3CA基因表达的分布的比较。
具体实施方式
如本文所用，冠词“一个”、“一种”和“所述”是指所述冠词的一个(种)或超过一个(种)语法对象。例如，一个样品是指一个样品或两个或更多个样品。
如本文所用，术语“受试者”是指哺乳动物。受试者可为人类或非人类哺乳动物，例如犬、猫、牛、马、小鼠、大鼠、兔或其转基因物种。受试者可为人类。
如本文所用，术语“样品”是指含有一种或多种目标组分的材料或材料混合物。来自受试者的样品是指从受试者获得的样品，包括在体内或原位获得、达到或收集的生物组织或体液来源的样品。样品可从受试者含有癌变前或癌细胞或组织的区域获得。此类样品可为(但不限于)从哺乳动物分离的器官、组织、碎片和细胞。示例性样品包括淋巴结、全血、部分纯化的血液、血清、血浆、骨髓和外周血液单核细胞(“PBMC”)。样品还可为组织活检体。示例性样品还包括细胞溶胞物、细胞培养物、细胞系、组织、口腔组织、胃肠组织、器官、细胞器、生物体液、血液样品、尿液样品、皮肤样品等。
如本文所用，术语“分析”样品是指执行本领域公认的测定以关于样品的特定性质或特性作出评估。样品的性质或特性可例如是样品中的细胞的类型或样品中的基因的表达水平。
如本文所用，术语“治疗(treat/treating/treatment)”当用于癌症患者时可指降低癌症的严重程度或者延迟或减缓癌症的进展的活动，包括(a)抑制癌症生长，或遏制癌症发展，以及(b)使癌症消退，或者使与癌症的存在相关的一种或多种症状延迟或减至最少。例如，“治疗”受试者的癌症(例如H-Ras过表达型SCC)是指抑制所述受试者的癌症生长的活动。
如本文所用，术语“施用(administer/administering/administration)”是指通过本文所描述的方法或本领域中已知的其他方式将化合物或药物组合物递送至受试者体内或促使化合物或药物组合物递送至受试者体内的动作。施用化合物或药物组合物包括出具将化合物或药物组合物递送至患者体内的处方。示例性施用形式包括口服剂型，例如片剂、胶囊、糖浆、悬浮液；可注射剂型，例如静脉内(IV)、肌肉内(IM)或腹膜内(IP)；透皮剂型，包括乳膏、凝胶剂、散剂或贴剂；经颊剂型；吸入散剂、喷雾剂、悬浮液和直肠栓剂。
如本文所用，关于受试者的术语“选择(selecting/selected)”用于表示基于(由于)特定受试者符合预定准则或预定准则集合(例如具有比参考水平更高的H-Ras表达)而从较大受试者群组中特定选择出所述特定受试者。类似地，“选择性治疗”受试者是指向符合预定准则或预定准则集合的受试者提供治疗。类似地，“选择性地施用”是指向符合预定准则或预定准则集合的受试者施用药物。选择、选择性治疗和选择性施用意味着向患有SCC的受试者递送基于受试者的生物学的个性化治疗，而非递送仅基于患有SCC的标准治疗方案。
如本文所用，术语化合物的“治疗有效量”当与疾病或病症结合使用时，是指足以在所述疾病或病症的治疗中提供治疗益处，或足以使与所述疾病或病症相关的一种或多种症状延迟或减至最少的量。所述疾病或病症可为SCC。化合物的治疗有效量是指化合物在单独或与其他疗法组合使用时将在疾病或病症的治疗或管理中提供治疗益处的量。所述术语涵盖改善总体疗法、减少或避免症状，或增强另一治疗剂的治疗功效的量。所述术语还指足以引起研究人员、兽医、医生或临床医师所寻求的生物分子(例如，蛋白质、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的化合物的量。
如本文所用，术语“表达(express/expression)”当与基因结合使用时是指使得所述基因所携带的信息以表型显现的过程，包括基因转录成信使RNA(mRNA)、mRNA分子随后翻译成多肽链和其组装成最终蛋白质。
如本文所用，术语基因的“表达水平”是指基因的表达产物的量或累积，例如基因的RNA产物的量(基因的mRNA水平)或基因的蛋白质产物的量(基因的蛋白质水平)。如果基因具有多于一种等位基因，则除非另外规定，否则基因的表达水平是指这种基因的所有现有等位基因的表达产物的累积总量。
如本文所用，术语“参考”在与可定量值结合使用时是指可用于确定如样品中所测量的值的显著性的预定值。
如本文所用，术语“参考表达水平”是指基因的预定表达水平，其可用于确定样品中所述基因的表达水平的显著性。样品可为细胞、细胞群或组织。例如，基因的参考表达水平也可为本领域的普通技术人员经由对各种样品细胞群中的基因的表达水平进行统计分析而确定的截止值。在一些实施方案中，H-Ras的参考表达水平可为健康受试者群体中的中位数H-Ras表达水平。在一些实施方案中，H-Ras的参考表达水平可为患有相同类型肿瘤的受试者群体中的中位数H-Ras表达水平。例如，HNSCC患者的参考表达水平可为HNSCC患者群体中的中位数H-Ras表达水平。对于另一实例，LSCC患者的参考表达水平可为LSCC患者群体中的中位数H-Ras表达水平。对于另一实例，BSCC患者的参考表达水平可为BSCC患者群体中的中位数H-Ras表达水平。对于另一实例，UC患者的参考表达水平可为UC患者群体中的中位数H-Ras表达水平。在一些实施方案中，H-Ras的参考表达水平可为患有相同类型肿瘤的受试者群体中的H-Ras表达的截止百分比。截止百分比可为前10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％截止。截止百分比可为前10％截止。截止百分比可为前15％表达截止。截止百分比可为前20％截止。截止百分比可为前25％截止。截止百分比可为前30％截止。截止百分比可为前35％截止。截止百分比可为前40％截止。截止百分比可为前45％截止。截止百分比可为前50％截止。例如，HNSCC患者的参考表达水平可为HNSCC患者群体中的H-Ras表达的前30％截止。例如，LSCC患者的参考表达水平可为LSCC患者群体中的H-Ras表达的前30％截止。例如，BSCC患者的参考表达水平可为BSCC患者群体中的H-Ras表达的前30％截止。例如，UC患者的参考表达水平可为UC患者群体中的H-Ras表达的前30％截止。参考表达水平可通过本领域的普通技术人员例如经由对来自临床群组的样品中的H-Ras表达水平进行统计分析而确定。
如本文所用，术语“过表达(overexpress/overexpression)”当与基因结合使用时是指所述基因在受试者的组织中的表达水平高于参考水平，其中所述参考水平至少是所述基因在健康群体中的相同组织中的中位数表达水平。组织也可为肿瘤。在一些实施方案中，在受试者中“过表达”的基因的表达水平可比参考水平高至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍或至少20倍。在受试者的特定肿瘤中过表达的基因表示所述基因在所述受试者中的所述肿瘤中的表达水平高于参考水平，其中所述参考水平至少是所述基因在健康群体中的对应组织中的中位数表达水平。
在一些实施方案中，在受试者中的特定SCC中过表达的基因可表示所述基因在所述受试者的所述SCC中的表达水平高于所述基因在患有相同肿瘤的受试者群体中的肿瘤样品中的中位数表达水平。例如，患有H-Ras过表达型HNSCC的受试者可表示所述受试者的HNSCC中的H-Ras表达水平至少高于健康群体中的对应头颈部组织中的中位数H-Ras表达水平，或者在一些实施方案中高于来自HNSCC患者群体的肿瘤样品中的中位数H-Ras表达水平。参考水平也可为患有相同类型肿瘤的受试者群体中的H-Ras表达水平的截止百分比，并且因此患有H-Ras过表达型HNSCC的受试者可表示所述受试者的HNSCC中的H-Ras表达水平高于HNSCC患者群体中的H-Ras表达的截止百分比。对于另一实例，患有H-Ras过表达型LSCC的受试者可表示所述受试者的LSCC中的H-Ras表达水平至少高于健康群体中的对应肺组织中的中位数H-Ras表达水平，或者在一些实施方案中高于来自LSCC患者群体的肿瘤样品中的中位数H-Ras表达水平。参考水平也可为患有相同类型肿瘤的受试者群体中的H-Ras表达水平的截止百分比，并且因此患有H-Ras过表达型LSCC的受试者可表示所述受试者的LSCC中的H-Ras表达水平高于LSCC患者群体中的H-Ras表达的截止百分比。对于另一实例，患有H-Ras过表达型UC的受试者可表示所述受试者的UC中的H-Ras表达水平至少高于健康群体中的对应尿道上皮组织中的中位数H-Ras表达水平，或者在一些实施方案中高于来自UC患者群体的肿瘤样品中的中位数H-Ras表达水平。参考水平也可为患有相同类型肿瘤的受试者群体中的H-Ras表达水平的截止百分比，并且因此患有H-Ras过表达型UC的受试者可表示所述受试者的UC中的H-Ras表达水平高于UC患者群体中的H-Ras表达的截止百分比。
截止百分比可为前10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％截止。例如，截止百分比可为前25％截止。在一些实施方案中，患有H-Ras过表达型HNSCC的受试者可为HNSCC患者群体的在所述群体中具有最高H-Ras表达的25％患者。在一些实施方案中，患有H-Ras过表达型LSCC的受试者可为LSCC患者群体的在所述群体中具有最高H-Ras表达的25％患者。在一些实施方案中，患有H-Ras过表达型BSCC的受试者可为BSCC患者群体的在所述群体中具有最高H-Ras表达的25％患者。在一些实施方案中，患有H-Ras过表达型UC的受试者可为UC患者群体的在所述群体中具有最高H-Ras表达的25％患者。在一些实施方案中，在受试者的肿瘤中过表达的基因的表达水平可比参考水平高至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍或至少20倍。
如本文结合两种或更多种基因的表达水平所使用的术语“参考比率”是指由本领域的普通技术人员预定的比率，其可用于确定这些基因在样品中的表达水平的比率的显著性。样品可为细胞、细胞群或组织。例如，H-Ras表达与K-Ras和N-Ras的组合表达的参考比率可为H-Ras表达与K-Ras和N-Ras的组合表达的预定比率。两种或更多种基因的表达水平的参考比率可为受试者群体中这些基因的表达水平的中位数比率。例如，H-Ras表达与K-Ras和N-Ras的组合表达的参考比率可为健康群体中的中位数比率。对于另一实例，H-Ras表达与K-Ras和N-Ras的组合表达的参考比率可为患有相同类型肿瘤的患者群体中的中位数比率。参考比率还可为患有相同类型肿瘤的受试者群体中的表达比率的截止百分比。截止百分比可为前10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％截止。截止百分比可为前10％截止。截止百分比可为前15％表达截止。截止百分比可为前20％截止。截止百分比可为前25％截止。截止百分比可为前30％截止。截止百分比可为前35％截止。截止百分比可为前40％截止。截止百分比可为前45％截止。截止百分比可为前50％截止。例如，HNSCC患者的参考表达比率可为HNSCC患者群体中的H-Ras表达与K-Ras和N-Ras的组合表达的比率的前30％截止。参考比率也可为本领域的普通技术人员例如经由对各种样品细胞群中的两种基因的表达水平比率进行统计分析而确定的截止值。在某些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或20。在一些实施方案中，参考比率是1/10。在一些实施方案中，参考比率是1/9。在一些实施方案中，参考比率是1/8。在一些实施方案中，参考比率是1/7。在一些实施方案中，参考比率是1/6。在一些实施方案中，参考比率是1/5。在一些实施方案中，参考比率是1/4。在一些实施方案中，参考比率是1/3。在一些实施方案中，参考比率是1/2。在一些实施方案中，参考比率是1。在一些实施方案中，参考比率是2。在一些实施方案中，参考比率是3。在一些实施方案中，参考比率是4。在一些实施方案中，参考比率是5。在一些实施方案中，参考比率是6。在一些实施方案中，参考比率是7。在一些实施方案中，参考比率是8。在一些实施方案中，参考比率是9。在一些实施方案中，参考比率是10。在一些实施方案中，参考比率是15。在一些实施方案中，参考比率是20。
如本文所用，术语“反应”或“反应性”当与治疗结合使用时，是指所述治疗在减轻或减少所治疗的疾病的症状方面的有效性。关于SCC患者，如果FTI治疗有效地抑制此患者中的SCC生长，或遏制SCC发展，使得SCC消退，或者使与SCC的存在相关的一种或多种症状延迟或减至最少，则所述患者对FTI治疗起反应。
如本文所用，术语“可能性”是指一个事件的概率。当满足一种条件时，受试者“可能”对特定治疗有反应，表示受试者对特定治疗有反应的概率在满足所述条件时高于在不满足所述条件时。满足特定条件的受试者对特定治疗有反应的概率可比不满足所述条件的受试者高例如5％、10％、25％、50％、100％、200％或更多。例如，当患有SCC的受试者具有高H-Ras表达或高H-Ras/N+K-Ras表达比率时，所述受试者“可能”对FTI治疗有反应，表示在具有H-Ras过表达或高于参考比率的H-Ras/N+K-Ras表达比率的受试者中受试者对FTI治疗有反应的概率比不具有H-Ras过表达或具有低于参考比率的H-Ras/N+K-Ras表达比率的受试者高5％、10％、25％、50％、100％、200％或更多。
A.方法
本文提供了用于选择患有SCC的受试者以用FTI治疗的方法。本文所提供的方法是部分地基于发现具有不同基因表达的SCC患者对FTI治疗的反应不同，并且FTI治疗的临床益处与特定基因的表达水平相关联。例如，本文所提供的方法是基于发现患有H-Ras过表达型SCC的患者可能对FTI治疗有反应，并且选择患有H-Ras过表达型SCC的患者群体以进行FTI治疗可增加用于SCC的FTI治疗的整体反应率。
另外，本文所提供的方法还部分地基于发现具有高H-Ras表达/K-Ras表达比率(“H/K比率”)、高H-Ras表达/N-Ras表达比率(“H/N比率”)或高H-Ras表达/K-Ras和N-Ras的组合表达比率(“H/K+N比率”)的SCC患者可能对FTI治疗有反应，并且选择具有高H/K比率、高H/N比率或高H/N+K比率的SCC患者群体以进行FTI治疗可增加用于SCC的FTI治疗的整体反应率。
因此，本文提供了通过向患有H-Ras过表达型SCC的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有H-Ras过表达的SCC患者来增加用于SCC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H-Ras的表达水平来预测患有SCC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有H-Ras过表达，则预测所述受试者可能有反应。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗受试者的SCC的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的FTI，其中所述受试者具有高于参考水平的H-Ras表达。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras的表达水平，并且在所述样品中的H-Ras表达水平高于参考水平时确定所述受试者患有H-Ras过表达型SCC。
FTI可为任何FTI，包括本文所描述的那些FTI。例如，FTI可为替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。因此，本文提供了通过向患有H-Ras过表达型SCC的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有H-Ras过表达的SCC患者来增加用于SCC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H-Ras的表达水平来预测患有SCC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有H-Ras过表达，则预测所述受试者可能有反应。
在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的SCC的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的替吡法尼，其中所述受试者具有高于参考水平的H-Ras表达。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras的表达水平，并且在所述样品中的H-Ras表达水平高于参考水平时确定所述受试者患有H-Ras过表达型SCC。
在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少12倍、至少15倍或至少20倍的H-Ras表达。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少2倍的H-Ras表达。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少2.5倍的H-Ras表达。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少3倍的H-Ras表达。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少3.5倍的H-Ras表达。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少4倍的H-Ras表达。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少4.5倍的H-Ras表达。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少5倍的H-Ras表达。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少6倍的H-Ras表达。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少7倍的H-Ras表达。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少8倍的H-Ras表达。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少9倍的H-Ras表达。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少10倍的H-Ras表达。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少12倍的H-Ras表达。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少15倍的H-Ras表达。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少20倍的H-Ras表达。在一些实施方案中，参考水平是健康受试者群体中的中位数H-Ras表达水平。在一些实施方案中，参考水平是患有SCC的受试者群体中的中位数H-Ras表达水平。
鳞状细胞癌(SCC)是由表皮中的鳞状细胞引起的异常细胞的不可控生长。常见类型包括头颈部SCC(HNSCC)、肺SCC(LSCC)、甲状腺SCC、食道SCC、膀胱SCC或尿道上皮癌(UC)。人类乳头状瘤病毒感染(HPV)已与SCC出现相关联。
HNSCC是全世界第6大最常见癌症，全世界每年有约650,000例病例和200,000例死亡，并且在US每年有约54,000例新增病例。它也是中亚最常见癌症。HNSCC具有2种不同致病源和相应肿瘤类型。第一亚型与抽烟和饮酒相关，并且与人类乳头状瘤病毒无关(HPV-或HPV阴性)。第二亚型与高风险HPV感染相关(HPV+或HPV阳性)。第二亚型大部分局限于口咽癌。HPV+肿瘤是具有更好预后的不同实体并且可能需要差异性治疗。相当大一部分HNSCC，特别是口咽癌，是由HPV感染引起。高风险HPV亚型16在HNSCC中的所有HPV+肿瘤中占85％。P16可用作HNSCC中，特别是口咽中HPV感染的替代标志物。更精确的HPV测试可用并且基于E6/E7检测(Liang C等人,Cancer Res.2012；72:5004-5013)。
HPV+HNSCC显示的EGFR表达水平显著地低于HPV-HNSCC。EGFR扩增仅出现在HPV-HNSCC中。高EGFR基因拷贝数和蛋白质表达与晚期HNSCC中较差的临床结果相关。
当前，再发性/转移性HNSCC的一线疗法包括基于铂的双重疗法(doublet)(例如，顺铂/5-FU或卡铂(carboplatin)/太平洋紫杉醇(paclitaxel))，其任选地组合抗EGFR抗体疗法(例如，西妥昔单抗、帕尼单抗(panitumumab)、阿法替尼(afatinib))。二线疗法包括紫杉烷(taxane)、甲氨蝶呤(methotrexate)和/或西妥昔单抗。例如西妥昔单抗(一种嵌合IgG1)或帕尼单抗的抗EGFR抗体疗法可作为单一药剂、与化学疗法(例如，铂/5-FU、顺铂)或与放射线疗法一起使用。尽管在HNSCC中存在高EGFR表达水平，但针对西妥昔单抗的单一药剂反应率仅为13％并且SD比率为33％，并且当前无可用的预测性生物标志物。
开发用于HNSCC的药物包括靶向PI3K途径者：BKM120(布帕昔布(buparlisib))+西妥昔单抗、BYL719+西妥昔单抗、西罗莫司(Temsirolimus)+西妥昔单抗、瑞戈替布(Rigosertib)+西妥昔单抗；靶向MET途径者：提瓦替尼(Tivantinib)+西妥昔单抗、费拉妥珠单抗(Ficlatuzumab)+西妥昔单抗；靶向EGFR/HER3途径者：阿法替尼+西妥昔单抗±太平洋紫杉醇、帕曲妥单抗(Patritumab)；靶向FGFR途径者：BGJ398；靶向CDK4/6细胞周期途径者：哌柏西利、LEE011、阿贝西利(abemaciclib)和瑞波西利(ribociclib)；RTK抑制剂：安罗替尼(Anlotinib)；PI3K-α抑制剂：BYL719；AKT抑制剂：MK2206、GSK2110183和GSK2141795；MTOR 1/2抑制剂：INK-128；和化学疗法：口服阿扎胞苷(Azacitidine)。最新的HNSCC治疗选项包括免疫疗法，例如抗PD1或抗PDL1抗体。尽管使用手术、放射线、化学放射线和诱导化学疗法已经达到局部和局部区域疾病的高治愈率，但再发性/转移性疾病的存活率仍极差，并且需要更好的治疗选项。
肺SCC(“LSCC”)占所有肺癌的约30％。这种类型的肺癌趋向于在肺中部发现。用于LSCC的批准治疗选项包括手术、放射线疗法、化学疗法、血管生成抑制剂以及免疫疗法。如果患者可忍受手术，则通常以手术治疗仅在一个肺中并且尚未扩散至其他器官的肺癌。如果手术是不可能的，则可考虑放射线疗法作为早期鳞状细胞肺癌的主治疗。在这种情况下，可考虑具有或不具有化学疗法。在一些情况下，在手术之前或之后使用放射线疗法。
肺癌已扩散超出肺至局部淋巴结的患者通常考虑化学疗法和放射线疗法。患有LSCC的患者通常考虑两种化学治疗剂作为一线疗法。基于铂的药物顺铂或卡铂与另一化学治疗药物组合。一个实例是顺铂与吉西他滨(gemcitabine)的组合。药物莱西单抗(necitumumab)(PortrazzaTM)也由FDA批准而与顺铂和吉西他滨组合使用作为患有转移性LSCC的人群的一线治疗。如果LSCC未显示具有EGFR突变，则莱西单抗似乎通过阻断EGFR蛋白表达来起作用。存在用于LSCC的多个其他一线后治疗选项，例如具有或不具有血管生成抑制剂的化学疗法，或免疫疗法，例如纳武单抗(nivolumab)。激酶抑制剂阿法替尼
Figure BDA0003333556250000131
被FDA批准用于治疗患有在基于铂的化学疗法后已发展的转移性LSCC的患者。额外治疗选项包括雷莫芦单抗(ramucirumab)
Figure BDA0003333556250000133
纳武单抗
Figure BDA0003333556250000135
派立珠单抗(Pembrolizumab)(Keytruda)或阿特珠单抗(Atezolizumab)
Figure BDA0003333556250000134
甲状腺的SCC(“甲状腺SCC”或“TSCC”)可能是原发性或继发性疾病，其中其可能是由于邻接病变的直接扩展或来自其他原发病灶(foci)的癌转移。后者更常见10倍。甲状腺的原发性SCC是不常见类型的甲状腺恶性肿瘤。其更常见于女性，其中发病的平均年龄是六十岁。当前，通过在辅助放射疗法和化学疗法下手术切除肿瘤是建议选项。手术切除的程度难以界定。然而，在晚期疾病中，甲状腺SCC的外延和侵入性本质可为手术失败的主要因素。此外，原发性甲状腺SCC也对放射疗法具有相对地抵抗性，同时标准化学疗法已展示对疾病的最小至不存在的反应。甲状腺的原发性SCC的一般预后由于其侵袭性本质而极为不利，无关于治疗。需要更好的治疗选项。
食道鳞状细胞癌(“食道SCC”或“ESCC”)是最具侵袭性鳞状细胞癌中的一者并且在亚洲非常普遍。患有ESCC的患者基于肿瘤阶段而经内窥镜或通过手术、化学疗法或放射疗法来治疗。极小侵入性治疗有助于改善经历此类治疗的患者的生活质量。具有可忽略的癌转移至淋巴结的风险的早期ESCC可通过内窥镜局部治疗治愈，例如ER和/或烧蚀方法(例如，射频烧蚀或光动力疗法)。手术也广泛用于获得局部控制并且在治疗食道癌中具有重要的作用。执行新辅助或新辅助化学放射线作为用于局部晚期ESCC的标准治疗。顺铂和5-FU的组合常用于患有不可切除的局部晚期或转移性ESCC的患者的化学疗法中，所述组合被认为比最好的支持性护理更好。例如抗EGFR抗体(例如西妥昔单抗)、抗PD1/PD-L1抗体的靶向疗法也在研究中。
膀胱鳞状细胞癌(“膀胱SCC”或“BSCC”)通常在晚期呈现并且预示不良预后。膀胱SCC占美国的膀胱恶性肿瘤的2-5％。BSCC被划分成两个亚型，与住血吸虫(bilharzia)感染(血吸虫病)相关的BSCC，即住血吸虫相关BSCC(B-BSCC)；和不与住血吸虫相关的BSCC，即非住血吸虫相关SCC(NB-BSCC)。B-BSCC和NB-BSCC不同之处在于其流行病学、天然历史和临床病理学特征。B-BSCC主要发现于血吸虫病是地方流行性的区域，例如中东、东南亚以及南美洲。在USA，已在患有脊髓损伤(spinal cord injury；SCI)的患者，特别是在长期使用留置导管之后的患者中报告有NB-BSCC。患有NB-BSCC的患者通常在晚期诊断并且存在不良预后。B-BSCC和NB-BSCC两者是通过根治性膀胱切除术(radical cystectomy；RC)治疗；并不明确结合RC使用其他治疗，包括新辅助和辅助疗法。也需要并入多模式方法、当代放射线技术、免疫疗法和全身性疗法的额外研究。
尿道上皮癌(UC)是5年存活率77％的适应症。UC的细胞通常显示鳞状分化和由细胞间桥、角质化或两者的存在定义的特性。Liu等人,Cancer Control24(1):78-82(2017)。
在本文所提供的方法的一些实施方案中，SCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性SCC。在一些实施方案中，SCC处于晚期。在一些实施方案中，SCC是转移性SCC。在一些实施方案中，SCC是复发性SCC。在一些实施方案中，SCC是难治性的。SCC可为特定类型的SCC。例如，SCC可为头颈部SCC(HNSCC)、肺SCC(LSCC)、甲状腺SCC、食道SCC、膀胱SCC或尿道上皮癌(UC)。
在一些实施方案中，SCC是HNSCC，并且本文提供了通过向患有H-Ras过表达型HNSCC的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的HNSCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有H-Ras过表达的HNSCC受试者来增加用于HNSCC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H-Ras的表达水平来预测患有HNSCC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有H-Ras过表达，则预测所述受试者可能有反应。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗受试者的HNSCC的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的FTI，其中所述受试者具有高于参考水平的H-Ras表达。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras的表达水平，并且在所述样品中的H-Ras表达水平高于参考水平时确定所述受试者患有H-Ras过表达型HNSCC。
FTI可为任何FTI，包括本文所描述的那些FTI。例如，FTI可为替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。因此，本文提供了通过向患有H-Ras过表达型HNSCC的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的HNSCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有H-Ras过表达的HNSCC受试者来增加用于HNSCC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H-Ras的表达水平来预测患有HNSCC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有H-Ras过表达，则预测所述受试者可能有反应。
在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的HNSCC的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的替吡法尼，其中所述受试者具有高于参考水平的H-Ras表达。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras的表达水平，并且在所述样品中的H-Ras表达水平高于参考水平时确定所述受试者患有H-Ras过表达型HNSCC。
在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少12倍、至少15倍或至少20倍的H-Ras表达。在一些实施方案中，参考水平是健康受试者群体中的中位数H-Ras表达水平。在一些实施方案中，参考水平是患有HNSCC的受试者群体中的中位数H-Ras表达水平。
在一些实施方案中，HNSCC是气管的HNSCC。在一些实施方案中，HNSCC是上颌骨的HNSCC。在一些实施方案中，HNSCC是口腔的HNSCC。在一些实施方案中，HNSCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性HNSCC。在一些实施方案中，HNSCC处于晚期。在一些实施方案中，HNSCC是转移性HNSCC。在一些实施方案中，HNSCC是复发性HNSCC。在一些实施方案中，HNSCC是难治性HNSCC。
在一些实施方案中，SCC是LSCC，并且本文提供了通过向患有H-Ras过表达型LSCC的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的LSCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有H-Ras过表达的LSCC患者来增加用于LSCC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H-Ras的表达水平来预测患有LSCC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有H-Ras过表达，则预测所述受试者可能有反应。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗受试者的LSCC的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的FTI，其中所述受试者具有高于参考水平的H-Ras表达。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras的表达水平，并且在所述样品中的H-Ras表达水平高于参考水平时确定所述受试者患有H-Ras过表达型LSCC。
FTI可为任何FTI，包括本文所描述的那些FTI。例如，FTI可为替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。因此，本文提供了通过向患有H-Ras过表达型LSCC的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的LSCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有H-Ras过表达的LSCC患者来增加用于LSCC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H-Ras的表达水平来预测患有LSCC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有H-Ras过表达，则预测所述受试者可能有反应。
在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的LSCC的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的替吡法尼，其中所述受试者具有高于参考水平的H-Ras表达。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras的表达水平，并且在所述样品中的H-Ras表达水平高于参考水平时确定所述受试者患有H-Ras过表达型LSCC。
在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少12倍、至少15倍或至少20倍的H-Ras表达。在一些实施方案中，参考水平是健康受试者群体中的中位数H-Ras表达水平。在一些实施方案中，参考水平是患有LSCC的受试者群体中的中位数H-Ras表达水平。
在一些实施方案中，LSCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性LSCC。在一些实施方案中，LSCC处于晚期。在一些实施方案中，LSCC是转移性LSCC。在一些实施方案中，LSCC是复发性LSCC。在一些实施方案中，LSCC是难治性LSCC。
在一些实施方案中，SCC是甲状腺SCC，并且本文提供了通过向患有H-Ras过表达型甲状腺SCC的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的甲状腺SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有H-Ras过表达的甲状腺SCC患者来增加用于甲状腺SCC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H-Ras的表达水平来预测患有甲状腺SCC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有H-Ras过表达，则预测所述受试者可能有反应。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗受试者的甲状腺SCC的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的FTI，其中所述受试者具有高于参考水平的H-Ras表达。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras的表达水平，并且在所述样品中的H-Ras表达水平高于参考水平时确定所述受试者患有H-Ras过表达型甲状腺SCC。
FTI可为任何FTI，包括本文所描述的那些FTI。例如，FTI可为替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。因此，本文提供了通过向患有H-Ras过表达型甲状腺SCC的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的甲状腺SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有H-Ras过表达的甲状腺SCC患者来增加用于甲状腺SCC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H-Ras的表达水平来预测患有甲状腺SCC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有H-Ras过表达，则预测所述受试者可能有反应。
在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的甲状腺SCC的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的替吡法尼，其中所述受试者具有高于参考水平的H-Ras表达。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras的表达水平，并且在所述样品中的H-Ras表达水平高于参考水平时确定所述受试者患有H-Ras过表达型甲状腺SCC。
在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少12倍、至少15倍或至少20倍的H-Ras表达。在一些实施方案中，参考水平是健康受试者群体中的中位数H-Ras表达水平。在一些实施方案中，参考水平是患有甲状腺SCC的受试者群体中的中位数H-Ras表达水平。
在一些实施方案中，甲状腺SCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性甲状腺SCC。在一些实施方案中，甲状腺SCC处于晚期。在一些实施方案中，甲状腺SCC是转移性甲状腺SCC。在一些实施方案中，甲状腺SCC是复发性甲状腺SCC。在一些实施方案中，甲状腺SCC是难治性甲状腺SCC。
在一些实施方案中，SCC是食道SCC，并且本文提供了通过向患有H-Ras过表达型食道SCC的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的食道SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有H-Ras过表达的食道SCC患者来增加用于食道SCC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H-Ras的表达水平来预测患有食道SCC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有H-Ras过表达，则预测所述受试者可能有反应。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗受试者的食道SCC的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的FTI，其中所述受试者具有高于参考水平的H-Ras表达。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras的表达水平，并且在所述样品中的H-Ras表达水平高于参考水平时确定所述受试者患有H-Ras过表达型食道SCC。
FTI可为任何FTI，包括本文所描述的那些FTI。例如，FTI可为替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。因此，本文提供了通过向患有H-Ras过表达型食道SCC的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的食道SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有H-Ras过表达的食道SCC患者来增加用于食道SCC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H-Ras的表达水平来预测患有食道SCC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有H-Ras过表达，则预测所述受试者可能有反应。
在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的食道SCC的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的替吡法尼，其中所述受试者具有高于参考水平的H-Ras表达。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras的表达水平，并且在所述样品中的H-Ras表达水平高于参考水平时确定所述受试者患有H-Ras过表达型食道SCC。
在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少12倍、至少15倍或至少20倍的H-Ras表达。在一些实施方案中，参考水平是健康受试者群体中的中位数H-Ras表达水平。在一些实施方案中，参考水平是患有食道SCC的受试者群体中的中位数H-Ras表达水平。
在一些实施方案中，食道SCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性食道SCC。在一些实施方案中，食道SCC处于晚期。在一些实施方案中，食道SCC是转移性食道SCC。在一些实施方案中，食道SCC是复发性食道SCC。在一些实施方案中，食道SCC是难治性食道SCC。
在一些实施方案中，SCC是膀胱SCC，并且本文提供了通过向患有H-Ras过表达型膀胱SCC的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的膀胱SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有H-Ras过表达的膀胱SCC患者来增加用于膀胱SCC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H-Ras的表达水平来预测患有膀胱SCC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有H-Ras过表达，则预测所述受试者可能有反应。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗受试者的膀胱SCC的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的FTI，其中所述受试者具有高于参考水平的H-Ras表达。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras的表达水平，并且在所述样品中的H-Ras表达水平高于参考水平时确定所述受试者患有H-Ras过表达型膀胱SCC。
FTI可为任何FTI，包括本文所描述的那些FTI。例如，FTI可为替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。因此，本文提供了通过向患有H-Ras过表达型膀胱SCC的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的膀胱SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有H-Ras过表达的膀胱SCC患者来增加用于膀胱SCC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H-Ras的表达水平来预测患有膀胱SCC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有H-Ras过表达，则预测所述受试者可能有反应。
在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的膀胱SCC的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的替吡法尼，其中所述受试者具有高于参考水平的H-Ras表达。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras的表达水平，并且在所述样品中的H-Ras表达水平高于参考水平时确定所述受试者患有H-Ras过表达型膀胱SCC。
在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少12倍、至少15倍或至少20倍的H-Ras表达。在一些实施方案中，参考水平是健康受试者群体中的中位数H-Ras表达水平。在一些实施方案中，参考水平是患有膀胱SCC的受试者群体中的中位数H-Ras表达水平。
在一些实施方案中，膀胱SCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性膀胱SCC。在一些实施方案中，膀胱SCC处于晚期。在一些实施方案中，膀胱SCC是转移性膀胱SCC。在一些实施方案中，膀胱SCC是复发性膀胱SCC。在一些实施方案中，膀胱SCC是难治性膀胱SCC。
在一些实施方案中，SCC是UC，并且本文提供了通过向患有H-Ras过表达型UC的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的UC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有H-Ras过表达的UC患者来增加用于UC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H-Ras的表达水平来预测患有UC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有H-Ras过表达，则预测所述受试者可能有反应。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗受试者的UC的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的FTI，其中所述受试者具有高于参考水平的H-Ras表达。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras的表达水平，并且在所述样品中的H-Ras表达水平高于参考水平时确定所述受试者患有H-Ras过表达型UC。
FTI可为任何FTI，包括本文所描述的那些FTI。例如，FTI可为替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。因此，本文提供了通过向患有H-Ras过表达型UC的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的UC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有H-Ras过表达的UC患者来增加用于UC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H-Ras的表达水平来预测患有UC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有H-Ras过表达，则预测所述受试者可能有反应。
在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的UC的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的替吡法尼，其中所述受试者具有高于参考水平的H-Ras表达。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras的表达水平，并且在所述样品中的H-Ras表达水平高于参考水平时确定所述受试者患有H-Ras过表达型UC。
在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少12倍、至少15倍或至少20倍的H-Ras表达。在一些实施方案中，参考水平是健康受试者群体中的中位数H-Ras表达水平。在一些实施方案中，参考水平是患有UC的受试者群体中的中位数H-Ras表达水平。
在一些实施方案中，UC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性UC。在一些实施方案中，UC处于晚期。在一些实施方案中，UC是转移性UC。在一些实施方案中，UC是复发性UC。在一些实施方案中，UC是难治性UC。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K比率的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K比率的SCC患者来增加用于SCC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K比率来预测患有SCC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras和K-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K比率时选择所述受试者进行FTI治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K比率。在一些实施方案中，参考比率是患有SCC的受试者群体中的中位数H/K比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/N比率的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/N比率的SCC患者来增加用于SCC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/N比率来预测患有SCC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/N比率时选择所述受试者进行FTI治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有SCC的受试者群体中的中位数H/N比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K+N比率的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K+N比率的SCC患者来增加用于SCC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K+N比率来预测患有SCC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K+N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras、K-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K+N比率时选择所述受试者进行FTI治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K+N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有SCC的受试者群体中的中位数H/K+N比率。
在一些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10与10之间的任何数值。在一些实施方案中，参考比率是1/10。在一些实施方案中，参考比率是1/9。在一些实施方案中，参考比率是1/8。在一些实施方案中，参考比率是1/7。在一些实施方案中，参考比率是1/6。在一些实施方案中，参考比率是1/5。在一些实施方案中，参考比率是1/4。在一些实施方案中，参考比率是1/3。在一些实施方案中，参考比率是1/2。在一些实施方案中，参考比率是1。在一些实施方案中，参考比率是2。在一些实施方案中，参考比率是3。在一些实施方案中，参考比率是4。在一些实施方案中，参考比率是5。在一些实施方案中，参考比率是6。在一些实施方案中，参考比率是7。在一些实施方案中，参考比率是8。在一些实施方案中，参考比率是9。在一些实施方案中，参考比率是10。
FTI可为任何FTI，包括本文所描述的那些FTI。例如，FTI可为替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。因此，本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K比率的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K比率的SCC患者来增加用于SCC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K比率来预测患有SCC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量样品中H-Ras和K-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K比率时选择所述受试者进行替吡法尼治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K比率。在一些实施方案中，参考比率是患有SCC的受试者群体中的中位数H/K比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/N比率的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/N比率的SCC患者来增加用于SCC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/N比率来预测患有SCC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量样品中H-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/N比率时选择所述受试者进行替吡法尼治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有SCC的受试者群体中的中位数H/N比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K+N比率的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K+N比率的SCC患者来增加用于SCC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K+N比率来预测患有SCC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K+N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量样品中H-Ras、K-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K+N比率时选择所述受试者进行替吡法尼治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K+N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有SCC的受试者群体中的中位数H/K+N比率。
在一些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10与10之间的任何数值。
在一些实施方案中，SCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性的。在一些实施方案中，SCC处于晚期。在一些实施方案中，SCC是转移性SCC。在一些实施方案中，SCC是复发性SCC。在一些实施方案中，SCC是难治性的。SCC可为特定类型的SCC。例如，SCC可为头颈部SCC(HNSCC)、肺SCC(LSCC)、甲状腺SCC、食道SCC、膀胱SCC或尿道上皮癌(UC)。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K比率的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的HNSCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K比率的HNSCC患者来增加用于HNSCC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K比率来预测患有HNSCC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras和K-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K比率时选择所述受试者进行FTI治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K比率。在一些实施方案中，参考比率是患有HNSCC的受试者群体中的中位数H/K比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/N比率的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的HNSCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/N比率的HNSCC患者来增加用于HNSCC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/N比率来预测患有HNSCC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/N比率时选择所述受试者进行FTI治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有HNSCC的受试者群体中的中位数H/N比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K+N比率的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的HNSCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K+N比率的HNSCC患者来增加用于HNSCC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K+N比率来预测患有HNSCC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K+N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras、K-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K+N比率时选择所述受试者进行FTI治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K+N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有HNSCC的受试者群体中的中位数H/K+N比率。
在一些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10与10之间的任何数值。在一些实施方案中，参考比率是1/10。
FTI可为任何FTI，包括本文所描述的那些FTI。例如，FTI可为替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。因此，本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K比率的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的HNSCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K比率的HNSCC患者来增加用于HNSCC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K比率来预测患有HNSCC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量样品中H-Ras和K-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K比率时选择所述受试者进行替吡法尼治疗。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K比率。在一些实施方案中，参考比率是患有HNSCC的受试者群体中的中位数H/K比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/N比率的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的HNSCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/N比率的HNSCC患者来增加用于HNSCC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/N比率来预测患有HNSCC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量样品中H-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/N比率时选择所述受试者进行替吡法尼治疗。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有HNSCC的受试者群体中的中位数H/N比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K+N比率的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的HNSCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K+N比率的HNSCC患者来增加用于HNSCC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K+N比率来预测患有HNSCC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K+N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量样品中H-Ras、K-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K+N比率时选择所述受试者进行替吡法尼治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K+N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有HNSCC的受试者群体中的中位数H/K+N比率。
在一些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10与10之间的任何数值。
在一些实施方案中，HNSCC是气管的HNSCC。在一些实施方案中，HNSCC是上颌骨的HNSCC。在一些实施方案中，HNSCC是口腔的HNSCC。在一些实施方案中，HNSCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性HNSCC。在一些实施方案中，HNSCC处于晚期。在一些实施方案中，HNSCC是转移性HNSCC。在一些实施方案中，HNSCC是复发性HNSCC。在一些实施方案中，HNSCC是难治性HNSCC。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K比率的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的LSCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K比率的LSCC患者来增加用于LSCC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K比率来预测患有LSCC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras和K-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K比率时选择所述受试者进行FTI治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K比率。在一些实施方案中，参考比率是患有LSCC的受试者群体中的中位数H/K比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/N比率的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的LSCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/N比率的LSCC患者来增加用于LSCC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/N比率来预测患有LSCC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/N比率时选择所述受试者进行FTI治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有LSCC的受试者群体中的中位数H/N比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K+N比率的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的LSCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K+N比率的LSCC患者来增加用于LSCC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K+N比率来预测患有LSCC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K+N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras、K-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K+N比率时选择所述受试者进行FTI治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K+N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有LSCC的受试者群体中的中位数H/K+N比率。
在一些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10与10之间的任何数值。
在一些实施方案中，LSCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性LSCC。在一些实施方案中，LSCC处于晚期。在一些实施方案中，LSCC是转移性LSCC。在一些实施方案中，LSCC是复发性LSCC。在一些实施方案中，LSCC是难治性LSCC。
FTI可为任何FTI，包括本文所描述的那些FTI。例如，FTI可为替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。因此，本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K比率的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的LSCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K比率的LSCC患者来增加用于LSCC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K比率来预测患有LSCC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量样品中H-Ras和K-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K比率时选择所述受试者进行替吡法尼治疗。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K比率。在一些实施方案中，参考比率是患有LSCC的受试者群体中的中位数H/K比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/N比率的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的LSCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/N比率的LSCC患者来增加用于LSCC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/N比率来预测患有LSCC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量样品中H-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/N比率时选择所述受试者进行替吡法尼治疗。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有LSCC的受试者群体中的中位数H/N比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K+N比率的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的LSCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K+N比率的LSCC患者来增加用于LSCC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K+N比率来预测患有LSCC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K+N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量样品中H-Ras、K-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K+N比率时选择所述受试者进行替吡法尼治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K+N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有LSCC的受试者群体中的中位数H/K+N比率。
在一些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10与10之间的任何数值。
在一些实施方案中，LSCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性LSCC。在一些实施方案中，LSCC处于晚期。在一些实施方案中，LSCC是转移性LSCC。在一些实施方案中，LSCC是复发性LSCC。在一些实施方案中，LSCC是难治性LSCC。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K比率的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的甲状腺SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K比率的甲状腺SCC患者来增加用于甲状腺SCC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K比率来预测患有甲状腺SCC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras和K-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K比率时选择所述受试者进行FTI治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K比率。在一些实施方案中，参考比率是患有甲状腺SCC的受试者群体中的中位数H/K比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/N比率的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的甲状腺SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/N比率的甲状腺SCC患者来增加用于甲状腺SCC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/N比率来预测患有甲状腺SCC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/N比率时选择所述受试者进行FTI治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有甲状腺SCC的受试者群体中的中位数H/N比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K+N比率的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的甲状腺SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K+N比率的甲状腺SCC患者来增加用于甲状腺SCC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K+N比率来预测患有甲状腺SCC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K+N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras、K-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K+N比率时选择所述受试者进行FTI治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K+N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有甲状腺SCC的受试者群体中的中位数H/K+N比率。
在一些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10与10之间的任何数值。
在一些实施方案中，甲状腺SCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性甲状腺SCC。在一些实施方案中，甲状腺SCC处于晚期。在一些实施方案中，甲状腺SCC是转移性甲状腺SCC。在一些实施方案中，甲状腺SCC是复发性甲状腺SCC。在一些实施方案中，甲状腺SCC是难治性甲状腺SCC。
FTI可为任何FTI，包括本文所描述的那些FTI。例如，FTI可为替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。因此，本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K比率的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的甲状腺SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K比率的甲状腺SCC患者来增加用于甲状腺SCC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K比率来预测患有甲状腺SCC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量样品中H-Ras和K-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K比率时选择所述受试者进行替吡法尼治疗。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K比率。在一些实施方案中，参考比率是患有甲状腺SCC的受试者群体中的中位数H/K比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/N比率的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的甲状腺SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/N比率的甲状腺SCC患者来增加用于甲状腺SCC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/N比率来预测患有甲状腺SCC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量样品中H-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/N比率时选择所述受试者进行替吡法尼治疗。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有甲状腺SCC的受试者群体中的中位数H/N比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K+N比率的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的甲状腺SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K+N比率的甲状腺SCC患者来增加用于甲状腺SCC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K+N比率来预测患有甲状腺SCC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K+N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量样品中H-Ras、K-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K+N比率时选择所述受试者进行替吡法尼治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K+N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有甲状腺SCC的受试者群体中的中位数H/K+N比率。
在一些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10与10之间的任何数值。
在一些实施方案中，甲状腺SCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性甲状腺SCC。在一些实施方案中，甲状腺SCC处于晚期。在一些实施方案中，甲状腺SCC是转移性甲状腺SCC。在一些实施方案中，甲状腺SCC是复发性甲状腺SCC。在一些实施方案中，甲状腺SCC是难治性甲状腺SCC。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K比率的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的食道SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K比率的食道SCC患者来增加用于食道SCC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K比率来预测患有食道SCC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras和K-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K比率时选择所述受试者进行FTI治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K比率。在一些实施方案中，参考比率是患有食道SCC的受试者群体中的中位数H/K比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/N比率的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的食道SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/N比率的食道SCC患者来增加用于食道SCC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/N比率来预测患有食道SCC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/N比率时选择所述受试者进行FTI治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有食道SCC的受试者群体中的中位数H/N比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K+N比率的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的食道SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K+N比率的食道SCC患者来增加用于食道SCC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K+N比率来预测患有食道SCC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K+N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras、K-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K+N比率时选择所述受试者进行FTI治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K+N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有食道SCC的受试者群体中的中位数H/K+N比率。
在一些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10与10之间的任何数值。
在一些实施方案中，食道SCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性食道SCC。在一些实施方案中，食道SCC处于晚期。在一些实施方案中，食道SCC是转移性食道SCC。在一些实施方案中，食道SCC是复发性食道SCC。在一些实施方案中，食道SCC是难治性食道SCC。
FTI可为任何FTI，包括本文所描述的那些FTI。例如，FTI可为替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。因此，本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K比率的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的食道SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K比率的食道SCC患者来增加用于食道SCC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K比率来预测患有食道SCC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量样品中H-Ras和K-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K比率时选择所述受试者进行替吡法尼治疗。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K比率。在一些实施方案中，参考比率是患有食道SCC的受试者群体中的中位数H/K比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/N比率的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的食道SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/N比率的食道SCC患者来增加用于食道SCC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/N比率来预测患有食道SCC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量样品中H-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/N比率时选择所述受试者进行替吡法尼治疗。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有食道SCC的受试者群体中的中位数H/N比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K+N比率的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的食道SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K+N比率的食道SCC患者来增加用于食道SCC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K+N比率来预测患有食道SCC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K+N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量样品中H-Ras、K-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K+N比率时选择所述受试者进行替吡法尼治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K+N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有食道SCC的受试者群体中的中位数H/K+N比率。
在一些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10与10之间的任何数值。
在一些实施方案中，食道SCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性食道SCC。在一些实施方案中，食道SCC处于晚期。在一些实施方案中，食道SCC是转移性食道SCC。在一些实施方案中，食道SCC是复发性食道SCC。在一些实施方案中，食道SCC是难治性食道SCC。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K比率的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的膀胱SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K比率的膀胱SCC患者来增加用于膀胱SCC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K比率来预测患有膀胱SCC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras和K-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K比率时选择所述受试者进行FTI治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K比率。在一些实施方案中，参考比率是患有膀胱SCC的受试者群体中的中位数H/K比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/N比率的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的膀胱SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/N比率的膀胱SCC患者来增加用于膀胱SCC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/N比率来预测患有膀胱SCC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/N比率时选择所述受试者进行FTI治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有膀胱SCC的受试者群体中的中位数H/N比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K+N比率的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的膀胱SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K+N比率的膀胱SCC患者来增加用于膀胱SCC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K+N比率来预测患有膀胱SCC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K+N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras、K-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K+N比率时选择所述受试者进行FTI治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K+N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有膀胱SCC的受试者群体中的中位数H/K+N比率。
在一些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10与10之间的任何数值。
在一些实施方案中，膀胱SCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性膀胱SCC。在一些实施方案中，膀胱SCC处于晚期。在一些实施方案中，膀胱SCC是转移性膀胱SCC。在一些实施方案中，膀胱SCC是复发性膀胱SCC。在一些实施方案中，膀胱SCC是难治性膀胱SCC。
FTI可为任何FTI，包括本文所描述的那些FTI。例如，FTI可为替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。因此，本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K比率的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的膀胱SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K比率的膀胱SCC患者来增加用于膀胱SCC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K比率来预测患有膀胱SCC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量样品中H-Ras和K-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K比率时选择所述受试者进行替吡法尼治疗。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K比率。在一些实施方案中，参考比率是患有膀胱SCC的受试者群体中的中位数H/K比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/N比率的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的膀胱SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/N比率的膀胱SCC患者来增加用于膀胱SCC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/N比率来预测患有膀胱SCC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量样品中H-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/N比率时选择所述受试者进行替吡法尼治疗。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有膀胱SCC的受试者群体中的中位数H/N比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K+N比率的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的膀胱SCC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K+N比率的膀胱SCC患者来增加用于膀胱SCC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K+N比率来预测患有膀胱SCC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K+N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量样品中H-Ras、K-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K+N比率时选择所述受试者进行替吡法尼治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K+N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有膀胱SCC的受试者群体中的中位数H/K+N比率。
在一些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10与10之间的任何数值。
在一些实施方案中，膀胱SCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性膀胱SCC。在一些实施方案中，膀胱SCC处于晚期。在一些实施方案中，膀胱SCC是转移性膀胱SCC。在一些实施方案中，膀胱SCC是复发性膀胱SCC。在一些实施方案中，膀胱SCC是难治性膀胱SCC。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K比率的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的尿道上皮癌(UC)的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K比率的UC患者来增加用于UC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K比率来预测患有UC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras和K-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K比率时选择所述受试者进行FTI治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K比率。在一些实施方案中，参考比率是患有UC的受试者群体中的中位数H/K比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/N比率的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的UC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/N比率的UC患者来增加用于UC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/N比率来预测患有UC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/N比率时选择所述受试者进行FTI治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有UC的受试者群体中的中位数H/N比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K+N比率的受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的UC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K+N比率的UC患者来增加用于UC的FTI治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K+N比率来预测患有UC的受试者对FTI治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K+N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras、K-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K+N比率时选择所述受试者进行FTI治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K+N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有UC的受试者群体中的中位数H/K+N比率。
在一些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10与10之间的任何数值。
在一些实施方案中，UC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性UC。在一些实施方案中，UC处于晚期。在一些实施方案中，UC是转移性UC。在一些实施方案中，UC是复发性UC。在一些实施方案中，UC是难治性UC。
FTI可为任何FTI，包括本文所描述的那些FTI。例如，FTI可为替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。因此，本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K比率的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的UC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K比率的UC患者来增加用于UC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K比率来预测患有UC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量样品中H-Ras和K-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K比率时选择所述受试者进行替吡法尼治疗。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K比率。在一些实施方案中，参考比率是患有UC的受试者群体中的中位数H/K比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/N比率的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的UC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/N比率的UC患者来增加用于UC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/N比率来预测患有UC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量样品中H-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/N比率时选择所述受试者进行替吡法尼治疗。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有UC的受试者群体中的中位数H/N比率。
本文还提供了通过向具有高于参考比率的H/K+N比率的受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的UC的方法。本文还提供了通过选择性治疗具有高于参考比率的H/K+N比率的UC患者来增加用于UC的替吡法尼治疗的反应的方法。本文还提供了基于H/K+N比率来预测患有UC的受试者对替吡法尼治疗的反应的方法，其中如果受试者具有高于参考比率的H/K+N比率，则预测所述受试者可能有反应。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量样品中H-Ras、K-Ras和N-Ras的表达水平，并且在受试者具有高于参考比率的H/K+N比率时选择所述受试者进行替吡法尼治疗。参考比率可通过本领域的普通技术人员经由统计分析来确定。在一些实施方案中，参考比率是健康受试者群体中的中位数H/K+N比率。在一些实施方案中，参考比率是患有UC的受试者群体中的中位数H/K+N比率。
在一些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10与10之间的任何数值。
在一些实施方案中，UC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性UC。在一些实施方案中，UC处于晚期。在一些实施方案中，UC是转移性UC。在一些实施方案中，UC是复发性UC。在一些实施方案中，UC是难治性UC。
如本领域的普通技术人员应了解，一种基因的参考表达水平或两种基因的表达水平之间的参考比率也可基于来自先前临床试验的数据的统计分析来确定，包括一组患者的结果，即，所述患者对FTI治疗的反应，以及所述组患者的基因的表达水平或基因之间的表达水平比率。本领域中众所周知用于确定一种或多种基因的参考水平(或称为“截止值”)的多种统计学方法，所述基因用于预测患者对特定治疗的反应或用于对患者分层以进行特定治疗。
本发明的一种方法包括分析本文中所鉴定的区分反应者与无反应者的基因表达概况以确定一种或多种基因的参考表达水平。反应者与无反应者之间的比较可使用曼-惠特尼U检验(Mann-Whitney U-test)、卡方检验(Chi-square test)或费舍尔精准检验(Fisher's Exact test)进行。描述性统计分析和比较可使用SigmaStat软件(SystatSoftware,Inc.,San Jose,CA,USA)进行。
在一些实施方案中，可采用分类与回归树(CART)分析来确定参考水平。CART分析是基于二元递归分区算法并允许发现利用例如多元线性回归的较传统方法无法显而易见的复杂预测子变量相互作用。二元递归分区是指以下分析：1)二元，表示存在两个可能的结果变量，即，“反应者”与“无反应者”，其作用是将患者分成2组；2)递归，表示所述分析可进行多次；和3)分区，表示整个数据集可分成多个区段。这种分析还能够消除性能较差的预测子变量。分类树可使用Salford Predictive Modeler v6.6(Salford Systems,San Diego,CA,USA)构建。
可利用接受者操作特性(Receiver Operator Characteristic；ROC)分析来确定个别基因和/或多个基因的参考表达水平或参考表达比率，或测试个别基因和/或多个基因的整体预测值。有关ROC分析的综述可见于Soreide,J Clin Pathol 10.1136(2008)中，其特此通过引用整体并入。
参考水平可利用训练集的ROC曲线确定以确保高灵敏度与高特异性。预测子在不同数目个基因的情况下的性能可基于错分类错误率、灵敏度、特异性、测量两个预测组的卡普兰-迈耶曲线(Kaplan-Meier curve)的分离情况的p值进行评估。
可使用最先由Geman等人(2004)引入的最高得分对(Top Scoring Pair，TSP)算法。本质上，所述算法基于事件频率的绝对差异(Dij)对所有基因对(基因i和j)评级，其中在Cl至C2类中，样品中基因i的表达值高于基因j。在存在多个最高得分对(全部共有相同Dij)的情况下，选择第二等级评分的最高得分对，其测量在一对基因内从一类至另一类发生基因表达水平倒转的幅度。在所有样品中绝对Dij>2倍的频率最高的最高得分对将被选为候选对。可接着在独立测试数据集中评估所述候选对。可在训练数据集中进行留一交叉验证(LOOCV)以评价如何执行算法。预测子的性能可基于错分类错误率最大值来评估。所有统计学分析均可使用R(R Development Core Team，2006)进行。
临床可报告范围(CRR)是一种方法可测量的分析值的范围，其允许试样稀释、浓缩，或用于扩大直接分析测量范围的其他预处理。如Westgard博士的Basic MethodsValidation中所提供，有待进行的实验通常称为“线性实验”，不过在技术上不需要方法提供线性反应，除非正使用两点校准。该范围也可被称为方法的“线性范围”、“分析范围”或“工作范围”。
所述可报告范围是通过检查线性图进行评估。这种检查可涉及手动地绘制穿过所述点的线性部分的最佳直线，绘制穿过所有点的点至点线，接着与最佳直线相比较，或拟合穿过线性范围内的点的回归线。一些指导原则中推荐更复杂的统计计算，例如临床实验室标准协会(Clinical Laboratory Standards Institute(CLSI))的用于评价分析方法的线性的EP-6方案。但普遍接受的是，可报告范围可利用“目测”评估充分确定，即，通过手动地绘制与系列中的最低点拟合的最佳直线。临床实验室标准协会(CLSI)建议最少至少4种，优选5种不同的浓度水平。可使用超过5种，特别是在需要使可报告范围的上限最大化时，但5种水平是适宜的并且几乎总是足够的。
参考区间通常是通过测定从谨慎地满足所定义准则的受试者获得的试样(参考样品组)来确定。方案，例如国际临床化学联合会(International Federation of ClinicalChemistry，IFCC)专家组关于参考值的理论和CLSI的那些者，描绘全面的系统性程序，所述程序谨慎地使用所选参考样品组来建立参考区间。这些方案通常需要每组(或子组)最少120个需要表征的参考个体。
CLSI批准的指导原则C28-A2描述实验室验证确定的参考区间转移至个别实验室的不同方式，其包括1.推测判断，其中实验室简单地审查所提交的信息并且主观地检验所述参考区间适用于采用实验室的患者群和测试方法；2.用20份样品验证，其中通过收集和分析来自20位代表参考样品群的个体的试样来进行实验验证；3.用60份样品估算，其中通过收集和分析来自60位代表参考样品群的个体的试样进行实验验证，并且估算实际参考区间，并使用比较两个群体的平均值和标准偏差的统计公式与所要求或报告的区间相比较；和4.利用比较方法计算，其中可基于观察到的方法偏差和所使用的分析方法之间所展示的数学关系，调整或校正所要求或报告的参考区间。
本领域的普通技术人员应了解，可通过如本文所提供的一种或多种方法或本领域中已知的其他方法来确定本文所公开的基因的参考表达水平以及两个或更多个基因之间的参考比率。
在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括从受试者获得样品。本文所提供的方法中使用的样品包括来自受试者的体液或来自受试者的肿瘤活检体。
在一些实施方案中，本发明方法中使用的样品包括活检体(例如肿瘤活检体)。活检体可来自任何器官或组织，例如皮肤、肝脏、肺脏、心脏、结肠、肾脏、骨髓、牙齿、淋巴结、毛发、脾脏、脑、乳房或其他器官。本领域技术人员已知的任何活检技术均可用于从受试者分离样品，所述技术例如开放性活检、闭合性活检、芯针活检(core biopsy)、切取活检、切除活检或细针抽吸活检。在一些实施方案中，本发明方法中使用的样品包括抽吸物(例如骨髓抽吸物)。在一些实施方案中，样品是淋巴结活检体。在一些实施方案中，样品可为冷冻组织样品。在一些实施方案中，样品可为福尔马林固定石蜡包埋(“FFPE”)组织样品。在一些实施方案中，样品可为脱蜡组织切片。在一些实施方案中，样品可为肝脏样品。在一些实施方案中，样品可为睾丸样品。在一些实施方案中，样品可为脾脏样品。在一些实施方案中，样品可为淋巴结样品。
在一些实施方案中，样品是体液样品。体液的非限制性实例包括血液(例如外周全血、外周血液)、血浆、骨髓、羊膜液、水状液、胆汁、淋巴、月经、血清、尿液、包围脑部和脊髓的脑脊髓液、包围骨关节的滑液。在一些实施方案中，样品可为脊髓液样品。
在一些实施方案中，样品是血液样品。血液样品可为全血样品、部分纯化的血液样品或外周血液样品。血液样品可使用如例如Innis等人编,PCR Protocols(AcademicPress,1990)中所描述的常规技术获得。可使用常规技术或可商购的试剂盒，例如RosetteSep试剂盒(Stein Cell Technologies,Vancouver,Canada)从血液样品分离白细胞。可使用常规技术，例如磁性活化细胞分选(MACS)(Miltenyi Biotec,Auburn,California)或荧光活化细胞分选(FACS)(Becton Dickinson,San Jose,California)进一步分离白细胞亚群，例如单核细胞、NK细胞、B细胞、T细胞、单核细胞、粒细胞或淋巴细胞。在一些实施方案中，样品是血清。在一些实施方案中，样品是血浆。在一个实施方案中，样品是骨髓样品。
在某些实施方案中，本文所提供的方法中使用的样品包括多个细胞。此类细胞可包括任何类型的细胞，例如，干细胞、血细胞(例如，PBMC)、淋巴细胞、NK细胞、B细胞、T细胞、单核细胞、粒细胞、免疫细胞或者肿瘤或癌细胞。特定细胞群可使用可商购抗体的组合(例如，Quest Diagnostic(San Juan Capistrano,Calif.)；Dako(Denmark))获得。在一些实施方案中，样品是分离的细胞。
在某些实施方案中，本文所提供的方法中使用的样品包括来自病变组织的多个细胞，例如来自患有SCC的受试者的肿瘤样品。在一些实施方案中，细胞可从肿瘤组织(例如肿瘤活检体或肿瘤外植体)获得。在某些实施方案中，本文所提供方法中使用的细胞数目可在单一细胞至约109个细胞的范围内。在一些实施方案中，本文所提供方法中使用的细胞数目是约1×104、5×104、1×105、5×105、1×106、5×106、1×107、5×107、1×108或5×108个。不同类型的程序可用于从患者获得肿瘤活检体，包括皮肤活检体、剃削(切向)活检体、穿孔活检体、切取活检体(去除肿瘤的一部分)和切除活检体(去除整个肿瘤)。通常执行淋巴结活检以检查癌症是否已扩散。细针抽吸(FNA)活检和手术(切除)淋巴结活检两者是可用选项。FNA活检允许患者使用较细针头以获得淋巴结的较小片段，其相比于手术选项具有更低侵入性，但可能无法始终提供足够大样品以发现癌细胞。
从受试者收集的细胞的数目和类型可例如通过以下监测：使用标准细胞检测技术，例如流式细胞术、细胞分选、免疫细胞化学(例如，用组织特异性或细胞标志物特异性抗体染色)、荧光活化细胞分选(FACS)、磁性活化细胞分选(MACS)来测量形态变化和细胞表面标志物；使用光学或共焦显微术来检查细胞形态；和/或使用本领域众所周知的技术，例如PCR和基因表达谱分析来测量基因表达的变化。这些技术也可用于鉴定对一种或多种特定标志物呈阳性的细胞。荧光活化细胞分选(FACS)是基于粒子(包括细胞)的荧光性质来分离所述粒子的熟知方法(Kamarch,1987,Methods Enzymol,151:150-165)。个别粒子中荧光部分的激光激发产生较小电荷，使混合物中的正粒子与负粒子电磁分离。在一个实施方案中，细胞表面标志物特异性抗体或配体用不同荧光标记进行标记。细胞经由细胞分选仪处理，从而允许基于其结合至所用抗体的能力分离细胞。经FACS分选的粒子可直接沉积于96孔或384孔板的个别孔中以促进分离和克隆。
在某些实施方案中，本文所提供的方法中使用细胞亚群。分选和分离特定细胞群的方法是本领域中众所周知的并且可基于细胞大小、形态或细胞内或细胞外标志物。此类方法包括但不限于流式细胞术、流式分选、FACS、基于珠粒的分离(例如磁性细胞分选)、基于大小的分离(例如筛、障碍物阵列或过滤器)、在微流体装置中分选、基于抗体的分离、沉降、亲和吸附、亲和提取、密度梯度离心、激光捕捉显微切割等。
基因的表达水平可指基因的蛋白质水平或mRNA水平。在一些实施方案中，基因的表达水平是指基因的mRNA水平，并且本文所提供的方法包括测定基因的mRNA水平。在一些实施方案中，基因的表达水平是指基因的蛋白质水平，并且本文所提供的方法包括测定基因的蛋白质水平。
在一些实施方案中，基因的表达水平可指基因的mRNA水平。因此，H-Ras表达水平可指样品中H-Ras的mRNA水平。N-Ras表达或K-Ras表达可指其个别mRNA水平。PIK3CA表达可指样品中PIK3CA的mRNA水平。H/K比率可指H-Ras的mRNA水平与K-Ras的mRNA水平的比率。H/N比率可指H-Ras的mRNA水平与N-Ras的mRNA水平的比率。H/K+N比率可指H-Ras的mRNA水平与K-Ras和N-Ras的联合mRNA水平的比率。
因此，在一些实施方案中，本文提供了用于治疗受试者的SCC的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的FTI，其中所述受试者具有高于参考水平的H-Ras mRNA水平。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras的mRNA水平，并且在所述样品中的H-Ras mRNA水平高于参考水平时确定所述受试者患有H-Ras过表达型SCC。
FTI可为任何FTI，包括本文所描述的那些FTI。例如，FTI可为替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼，并且本文提供了治疗受试者的SCC的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的替吡法尼，其中所述受试者具有高于参考水平的H-Ras mRNA水平。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras的mRNA水平，并且在所述样品中的H-Ras mRNA水平高于参考水平时确定所述受试者患有H-Ras过表达型SCC。
在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少12倍、至少15倍或至少20倍的H-Ras mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少2倍的H-Ras mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少2.5倍的H-Ras mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少3倍的H-Ras mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少3.5倍的H-Ras mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少4倍的H-Ras mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少4.5倍的H-Ras mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少5倍的H-Ras mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少6倍的H-Ras mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少7倍的H-Ras mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少8倍的H-Ras mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少9倍的H-Ras mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少10倍的H-Ras mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少12倍的H-Ras mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少15倍的H-Ras mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少20倍的H-Ras mRNA水平。在一些实施方案中，参考水平是健康受试者群体中的中位数H-Ras mRNA水平。在一些实施方案中，参考水平是患有SCC的受试者群体中的中位数H-Ras mRNA水平。
在本文所提供的方法的一些实施方案中，其中基因的表达水平是通过其mRNA水平来测定，SCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性SCC。在一些实施方案中，SCC处于晚期。在一些实施方案中，SCC是转移性SCC。在一些实施方案中，SCC是复发性SCC。在一些实施方案中，SCC是难治性的。SCC可为特定类型的SCC。在一些实施方案中，SCC是头颈部SCC(HNSCC)。在一些实施方案中，SCC是肺SCC(LSCC)。在一些实施方案中，SCC是甲状腺SCC。在一些实施方案中，SCC是食道SCC。在一些实施方案中，SCC是膀胱SCC。在一些实施方案中，SCC是尿道上皮癌(UC)。
在一些实施方案中，本文提供的方法包括测定基因的mRNA水平。测定样品中基因的mRNA水平的方法是本领域中众所周知的。例如，在一些实施方案中，mRNA水平可通过聚合酶链反应(PCR)、qPCR、qRT-PCR、RNA-seq、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、下一代测序或FISH测定。
检测或定量mRNA水平的示例性方法包括(但不限于)基于PCR的方法、northern印迹法、核糖核酸酶保护测定等。mRNA序列可用于制备至少部分互补的探针。随后可使用所述探针，使用任何适合的测定法，例如基于PCR的方法、Northern印迹法、试纸测定等，检测样品中的mRNA序列。
本领域中已知的用于定量样品中的mRNA表达的常用方法包括northern印迹法和原位杂交(Parker和Barnes,Methods in Molecular Biology106:247-283(1999))；RNAse保护测定(Hod,Biotechniques 13:852-854(1992))；和聚合酶链反应(PCR)(Weis等人,Trends in Genetics 8:263-264(1992))。或者，可采用能识别特定双链体，包括DNA双链体、RNA双链体和DNA-RNA杂合双链体或DNA-蛋白质双链体的抗体。用于基于测序的基因表达分析的代表性方法包括基因表达系列分析(SAGE)和通过大规模并行特征标志测序(MPSS)进行的基因表达分析。
灵敏且灵活的定量方法是PCR。PCR方法的实例可见于文献中。PCR测定的实例可见于美国专利第6,927,024号中，其通过引用整体并入本文。RT-PCR方法的实例可见于美国专利第7,122,799号中，其通过引用整体并入本文。荧光原位PCR方法描述于美国专利第7,186,507号中，其通过引用整体并入本文。
然而，应注意，其他核酸扩增方案(即，除PCR外的方案)还可用于本文所描述的核酸分析方法中。例如，合适的扩增方法包括连接酶链反应(参见例如，Wu和Wallace,Genomics 4:560-569,1988)；链置换测定(参见例如，Walker等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:392-396,1992；美国专利第5,455,166号)；和若干基于转录的扩增系统，包括美国专利第5,437,990号、第5,409,818号和第5,399,491号中描述的方法；转录扩增系统(TAS)(Kwoh等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:1173-1177,1989)；和自主序列复制(3SR)(Guatelli等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA87:1874-1878,1990；WO 92/08800)。或者，可使用使探针扩增至可检测水平的方法，例如Q-复制酶扩增(Kramer和Lizardi,Nature 339:401-402,1989；Lomeli等人,Clin.Chem.35:1826-1831,1989)。已知扩增方法的综述例如由Abramson和Myers于Current Opinion in Biotechnology 4:41-47(1993)中提供。
可从样品分离mRNA。样品可为组织样品。组织样品可为肿瘤活检体，例如淋巴结活检体。通用的mRNA提取方法是本领域中众所周知的并且公开于分子生物学的标准教科书中，包括Ausubel等人,Current Protocols of Molecular Biology,John Wiley and Sons(1997)。特别是，可使用来自商业制造商(例如Qiagen)的纯化试剂盒、缓冲液集和蛋白酶，根据制造商的说明书进行RNA分离。例如，可使用Qiagen RNeasy小型柱分离培养物细胞中的总RNA。其他市售RNA分离试剂盒包括
Figure BDA0003333556250000391
完全DNA和RNA纯化试剂盒(
Figure BDA0003333556250000392
Madison,Wis.)和石蜡块RNA分离试剂盒(Ambion,Inc.)。可使用RNA Stat-60(Tel-Test)从组织样品分离总RNA。可例如通过氯化铯密度梯度离心分离从肿瘤制备的RNA。
在一些实施方案中，通过PCR进行基因表达谱分析中的第一步骤是RNA模板逆转录成cDNA，随后使其在PCR反应中指数扩增。在其他实施方案中，可使用组合的逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)反应，例如如美国专利第5,310,652号、第5,322,770号、第5,561,058号、第5,641,864号和第5,693,517号中所描述。两种常用的逆转录酶是禽类成髓细胞增多症病毒逆转录酶(AMV-RT)和莫罗尼鼠类(Moloney murine)白血病病毒逆转录酶(MMLV-RT)。视表达谱分析的环境和目标而定，逆转录步骤通常使用特定引物、无规六聚体或寡核苷酸-dT引物引发。例如，可使用GENEAMPTMRNA PCR试剂盒(Perkin Elmer,Calif,USA)，遵循制造商的说明书使提取的RNA逆转录。由此得到的cDNA接着可用作后续PCR反应的模板。
在一些实施方案中，实时逆转录-PCR(qRT-PCR)可用于检测与定量RNA靶标(Bustin等人,2005,Clin.Sci.,109:365-379)。基于qRT-PCR的方法的实例可见于例如美国专利第7,101,663号中，其通过引用整体并入本文。用于实时PCR的仪器(例如AppliedBiosystems 7500)以及试剂(例如TaqMan序列检测化学试剂)是市售的。
例如，可遵循制造商的说明书使用
Figure BDA0003333556250000393
基因表达测定。这些试剂盒是用于快速、可靠地检测和定量人类、小鼠和大鼠mRNA转录物的预配制基因表达测定。可使用如美国专利第5,210,015号、第5,487,972号和第5,804,375号，以及Holland等人,1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:7276-7280中所描述的
Figure BDA0003333556250000394
或5'-核酸酶测定。
Figure BDA0003333556250000395
PCR通产利用Taq或Tth聚合酶使结合至其靶扩增子的杂交探针水解的5'-核酸酶活性，但可使用具有等效5'核酸酶活性的任何酶。使用两个寡核苷酸引物产生PCR反应的典型扩增子。第三寡核苷酸或探针被设计成检测位于两个PCR引物之间的核苷酸序列。探针不可通过Taq DNA聚合酶延伸，并且用报告荧光染料和淬灭荧光染料标记。当两种染料在探针上紧密靠在一起时，来自报告染料的任何激光诱导的发射被淬灭染料淬灭。在扩增反应期间，Taq DNA聚合酶以模板依赖性方式切割探针。所得探针片段在溶液中解离，并且来自释放的报告染料的信号没有第二荧光团的淬灭作用。一个报告染料分子被释放用于每个合成的新分子，并且检测未淬灭的报告染料提供定量解释数据的基础。
适用于检测降解产物的任何方法可用于5'核酸酶测定。通常，检测探针用两种荧光染料标记，其中之一能够淬灭另一染料的荧光。所述染料连接至探针，优选一种连接至5'末端并且另一种连接至内部位点，使得当探针处于未杂交状态时发生淬灭并且使得在所述两种染料之间发生DNA聚合酶的5'至3'核酸外切酶活性对探针的切割。
扩增引起染料之间的探针切割，并且从最初淬灭的染料同时可观察到淬灭消除和荧光增加。通过测量反应荧光的增加来监测降解产物的累积。美国专利第5,491,063号和第5,571,673号(两者都通过引用并入本文)描述用于检测与扩增同时发生的探针的降解的替代方法。5'-核酸酶测定数据最初可表示为Ct，或临限循环。如上文所论述，记录每一循环期间的荧光值并且其表示在扩增反应中扩增至所述点的产物量。荧光信号最先记录为统计学显著时的点是临限循环(Ct)。
为了使误差和样品间偏差效应最小化，通常使用内标进行PCR。理想内标在不同组织间以恒定水平表示，并且不受实验处理影响。最常用于使基因表达模式归一化的RNA是管家基因甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)和P-肌动蛋白的mRNA。
PCR引物和探针是基于待扩增的基因中存在的内含子序列进行设计。在这个实施方案中，引物/探针设计中的第一步骤是界定基因内的内含子序列。这可通过公开可获得的软件(例如Kent,W.,Genome Res.12(4):656-64(2002)开发的DNA BLAST软件)或通过BLAST软件(包括其变化形式)进行。后续步骤遵循充分确立的PCR引物和探针设计方法。
为了避免非特异性信号，当设计引物和探针时，遮蔽内含子内的重复序列可为重要的。这可通过使用经由Baylor College of Medicine在线可用的Repeat Masker程序容易地实现，所述程序针对重复元件文库筛选DNA序列并且返回其中重复元件被遮蔽的查询序列。接着，可使用被遮蔽的内含子序列，使用在商业上或以其他方式公开可用的任何引物/探针设计套件来设计引物和探针序列，所述套件例如Primer Express(AppliedBiosystems)；MGB边测定边设计(Applied Biosystems)；Primer3(Rozen和Skaletsky(2000)Primer3 on the WWW for general users and for biologist programmers.于Krawetz S,Misener S(编)Bioinformatics Methods and Protocols:Methods inMolecular Biology.Humana Press,Totowa,N.J.,第365-386页)。
RNA-Seq，也称为全转录组鸟枪测序(Whole Transcriptome ShotgunSequencing，WTSS)，是指使用高通量测序技术对cDNA测序以便得到关于样品RNA含量的信息。描述RNA-Seq的出版物包括：Wang等人,Nature Reviews Genetics 10(1):57-63(2009年1月)；Ryan等人,BioTechniques 45(1):81-94(2008)；和Maher等人,Nature 458(7234):97-101(2009年1月)；所述出版物特此整体并入。
还可使用微阵列技术鉴定或证实差异性基因表达。在这种方法中，将目标多核苷酸序列(包括cDNA和寡核苷酸)涂铺或阵列化于微芯片基质上。接着使阵列化的序列与来自目标细胞或组织的特定DNA探针杂交。
在微阵列技术的一个实施方案中，将cDNA克隆的经PCR扩增的插入序列以致密阵列施加至基质上。优选将至少10,000个核苷酸序列施加至基质上。以各10,000个元件固定于微芯片上的微阵列化基因适合于在严格条件下杂交。可经由并入荧光核苷酸，通过逆转录从目标组织提取的RNA来产生荧光标记的cDNA探针。施加至芯片上的经标记的cDNA探针与阵列上的每个DNA斑点特异性杂交。在严格洗涤以去除未特异性结合的探针之后，通过共焦激光显微术或通过另一种检测方法(例如CCD摄像机)扫描芯片。对每个阵列化元件的杂交的定量允许评估相应mRNA丰度。使用双色荧光，分别标记的由两种RNA源产生的cDNA探针与所述阵列逐对杂交。由此同时测定来自两种来源的对应于每个指定基因的转录物的相对丰度。微型规模的杂交得到对大量基因的表达模式的便利且快速的评估。此类方法已表明具有检测罕见转录物(每个细胞以几个拷贝表达)所需的灵敏度，并且可再现地检测表达水平的至少约两倍差异(Schena等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93(2):106-149(1996))。微阵列分析可通过市售设备，遵循制造商的方案，例如通过使用Affymetrix GENCHIPTM技术或Incyte的微阵列技术进行。
基因表达系列分析(SAGE)是允许同时定量分析大量基因转录物而无需针对每个转录物提供个别杂交探针的方法。首先，产生短序列标签(约10-14bp)，所述标签含有足以唯一地鉴定转录物的信息，条件是所述标签是从每个转录物内的独特位置获得。随后，将许多转录物连接在一起以形成长连续分子，可对其进行测序，从而同时揭示多个标签的身份。可通过测定个别标签的丰度并且鉴定对应于每个标签的基因来定量评价任何转录物群体的表达模式。更多细节参见例如Velculescu等人,Science 270:484-487(1995)；和Velculescu等人,Cell 88:243-51(1997)。
MassARRAY(Sequenom,San Diego,Calif.)技术是使用质谱法(MS)检测进行基因表达分析的自动化高通量方法。根据这种方法，在分离RNA、逆转录和PCR扩增之后，对cDNA进行引物延伸。对cDNA衍生的引物延伸产物进行纯化，并且将其施配于预先装载有MALTI-TOF MS样品制备所需的组分的芯片阵列上。通过分析所得质谱中的峰面积来定量反应中存在的各种cDNA。
还可通过基于杂交的测定来测量mRNA水平。典型的mRNA测定方法可含有以下步骤：1)获得表面结合的受试者探针；2)在足以提供特异性结合的条件下，使mRNA群体与表面结合的探针杂交；(3)杂交后洗涤以去除在杂交中未结合的核酸；以及(4)检测杂交的mRNA。这些步骤各自使用的试剂和其使用条件可取决于特定应用而变化。
可使用任何合适的测定平台来确定样品中的mRNA水平。例如，测定可呈试纸、膜、芯片、圆盘、测试条、过滤器、微球体、载片、多孔板或光纤形式。测定系统可具有上面附着有对应于mRNA的核酸的固体支撑物。固体支撑物可具有例如塑料、硅、金属、树脂、玻璃、膜、粒子、沉淀物、凝胶、聚合物、薄片、球体、多糖、毛细管、薄膜、板或载片。测定组分可制备并包装在一起作为试剂盒用于检测mRNA。
必要时，核酸可经标记以制备经标记的mRNA群体。一般来说，样品可使用本领域中众所周知的方法标记(例如，使用DNA连接酶、末端转移酶，或通过标记RNA主链等；参见例如，Ausubel等人,Short Protocols in Molecular Biology,第3版,Wiley&Sons 1995和Sambrook等人,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第三版,2001Cold SpringHarbor,N.Y.)。在一些实施方案中，样品用荧光标记进行标记。示例性荧光染料包括(但不限于)氧杂蒽染料、荧光素染料、若丹明(rhodamine)染料、异硫氰酸荧光素(FITC)、6羧基荧光素(FAM)、6羧基-2',4',7',4,7-六氯荧光素(HEX)、6羧基4',5'二氯2',7'二甲氧基荧光素(JOE或J)、N,N,N',N'四甲基6羧基若丹明(TAMRA或T)、6羧基X若丹明(ROX或R)、5羧基若丹明6G(R6G5或G5)、6羧基若丹明6G(R6G6或G6)和若丹明110；花青染料，例如Cy3、Cy5和Cy7染料；Alexa染料，例如Alexa-fluor-555；香豆素、二乙基氨基香豆素、伞酮；苯甲酰亚胺染料，例如Hoechst 33258；啡啶染料，例如得克萨斯红(Texas Red)；乙锭染料；吖啶染料；咔唑染料；吩噁嗪染料；卟啉染料；聚甲川染料、BODIPY染料、喹啉染料、芘、氯三嗪荧光素、R110、曙红(Eosin)、JOE、R6G、四甲基若丹明、丽丝胺(Lissamine)、ROX、萘并荧光素等。
杂交可在合适的杂交条件下进行，必要时，所述杂交条件的严格度可变化。典型条件足以在固体表面上于互补结合成员之间，即在表面结合的受试者探针与样品中的互补mRNA之间产生探针/靶标复合物。在某些实施方案中，可采用严格杂交条件。
杂交通常在严格杂交条件下进行。标准杂交技术(例如在足以提供样品中的靶mRNA特异性结合至探针的条件下)描述于Kallioniemi等人,Science258:818-821(1992)和WO 93/18186中。通用技术的若干指南可获得于例如Tijssen,Hybridization withNucleic Acid Probes,I和II部分(Elsevier,Amsterdam 1993)。关于适用于原位杂交的技术的描述，参见Gall等人,Meth.Enzymol.,21:470-480(1981)；和Angerer等人GeneticEngineering:Principles and Methods(Setlow和Hollaender编)第7卷,第43-65页(Plenum Press,New York 1985)。适当条件(包括温度、盐浓度、多核苷酸浓度、杂交时间、洗涤条件的严格度等)的选择，将取决于实验设计，包括样品来源、捕捉剂的身份、预期互补程度等，并且可由本领域的普通技术人员按照常规实验确定。一般技术者将容易认识到，可利用替代性但类似的杂交和洗涤条件提供严格度类似的条件。
在mRNA杂交程序之后，通常洗涤表面结合的多核苷酸以去除未结合的核酸。洗涤可使用任何适宜的洗涤方案进行，其中洗涤条件典型地是严格条件，如上文所描述。随后使用标准技术检测靶mRNA与探针的杂交。
如本文所描述或本领域中另外已知的任何方法可用于测定来自本文所描述的受试者的样品中的基因的mRNA水平。举例来说，在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的AML的方法，所述方法包括通过使用qRT-PCR测定来自受试者的样品中的FLT3LG的mRNA水平，并且在样品中的FLT3LG的mRNA水平高于FLT3LG的参考表达水平时向受试者施用治疗有效量的FTI。
在一些实施方案中，基因的表达水平可指基因的蛋白质水平。因此，H-Ras表达水平可指样品中H-Ras的蛋白质水平。N-Ras表达或K-Ras表达可指其个别蛋白质水平。PIK3CA表达可指样品中PIK3CA的mRNA水平。H/K比率可指H-Ras蛋白质水平与K-Ras蛋白质水平的比率。H/N比率可指H-Ras蛋白质水平与N-Ras蛋白质水平的比率。H/K+N比率可指H-Ras蛋白质水平与K-Ras和N-Ras的联合蛋白质水平的比率。
因此，在一些实施方案中，本文提供了用于治疗受试者的SCC的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的FTI，其中所述受试者具有高于参考水平的H-Ras蛋白质水平。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras的蛋白质水平，并且在所述样品中的H-Ras蛋白质水平高于参考水平时确定所述受试者患有H-Ras过表达型SCC。
FTI可为任何FTI，包括本文所描述的那些FTI。例如，FTI可为替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼，并且本文提供了治疗受试者的SCC的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的替吡法尼，其中所述受试者具有高于参考水平的H-Ras蛋白质水平。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以测量所述样品中H-Ras的蛋白质水平，并且在所述样品中的H-Ras蛋白质水平高于参考水平时确定所述受试者患有H-Ras过表达型SCC。
在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少12倍、至少15倍或至少20倍的H-Ras蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少2倍的H-Ras蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少2.5倍的H-Ras蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少3倍的H-Ras蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少3.5倍的H-Ras蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少4倍的H-Ras蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少4.5倍的H-Ras蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少5倍的H-Ras蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少6倍的H-Ras蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少7倍的H-Ras蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少8倍的H-Ras蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少9倍的H-Ras蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少10倍的H-Ras蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少12倍的H-Ras蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高至少15倍的H-Ras蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有比参考水平高20倍的H-Ras蛋白质水平。在一些实施方案中，参考水平是健康受试者群体中的中位数H-Ras蛋白质水平。在一些实施方案中，参考水平是患有SCC的受试者群体中的中位数H-Ras蛋白质水平。
在本文所提供的方法的一些实施方案中，其中基因的表达水平是通过其蛋白质水平来测定，SCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性SCC。在一些实施方案中，SCC处于晚期。在一些实施方案中，SCC是转移性SCC。在一些实施方案中，SCC是复发性SCC。在一些实施方案中，SCC是难治性的。SCC可为特定类型的SCC。在一些实施方案中，SCC是头颈部SCC(HNSCC)。在一些实施方案中，SCC是肺SCC(LSCC)。在一些实施方案中，SCC是甲状腺SCC。在一些实施方案中，SCC是食道SCC。在一些实施方案中，SCC是膀胱SCC。在一些实施方案中，SCC是尿道上皮癌(UC)。
测定样品中的基因的蛋白质水平的方法是本领域众所周知的。例如，在一些实施方案中，蛋白质水平可通过免疫组织化学(IHC)测定、免疫印迹(IB)测定、免疫荧光(IF)测定、流式细胞术(FACS)或酶联免疫吸附测定(ELISA)来测定。在一些实施方案中，蛋白质水平可通过苏木精(Hematoxylin)和曙红染色(“H&E染色”)测定。
基因的蛋白质水平可通过多种(IHC)方法或其他免疫测定方法检测。组织切片的IHC染色已表明是评估或检测样品中蛋白质的存在的可靠方法。免疫组织化学技术利用抗体，一般通过发色或荧光方法原位探测和观察细胞抗原。因此，使用对每个基因具有特异性的抗体或抗血清(包括例如多克隆抗血清或单克隆抗体)来检测表达。如下文更详细地论述，抗体可通过用例如放射性标记、荧光标记、半抗原标记(例如生物素)或酶(例如辣根过氧化酶或碱性磷酸酶)直接标记抗体本身来检测。或者，未标记的初级抗体与对所述初级抗体具有特异性的经标记的二级抗体(包含抗血清、多克隆抗血清或单克隆抗体)结合使用。免疫组织化学方案和试剂盒是本领域众所周知的并且可商购。用于载片制备和IHC处理的自动化系统是可商购的。
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BenchMark XT系统是这种自动化系统的一个实例。
标准免疫学和免疫测定程序可见于Basic and Clinical Immunology(Stites和Terr编,第7版,1991)。此外，可以若干构型中的任一者进行免疫测定，其广泛综述于EnzymeImmunoassay(Maggio编,1980)；和Harlow和Lane，同上。通用免疫测定的综述也参见Methods in Cell Biology:Antibodies in Cell Biology,第37卷(Asai编,1993)；Basicand Clinical Immunology(Stites和Ten编,第7版,1991)。
检测基因的蛋白质水平的常用测定包括非竞争性测定，例如夹心测定；和竞争性测定。通常，可使用例如ELISA测定的测定。ELISA测定在本领域中已知例如用于测定多种组织和样品，包括血液、血浆、血清、肿瘤活检体、淋巴结或骨髓。在一些实施方案中，样品是骨髓活检体。在一些实施方案中，样品是骨髓抽吸物。在一些实施方案中，样品可为脊髓液样品、肝脏样品、睾丸样品、脾脏样品或淋巴结样品。在一些实施方案中，样品是分离的细胞。
可获得使用这种测定形式的各种免疫测定技术，参见例如美国专利第4,016,043号、第4,424,279号和第4,018,653号，其通过引用整体并入本文。这些测定包括非竞争类型的单点和双点或“夹心”测定，以及传统竞争性结合测定。这些测定还包括经标记抗体与靶基因的直接结合。夹心测定是常用的测定。存在夹心测定技术的多种变化形式。例如，在典型的正向测定中，将未标记的抗体固定在固体基质上，并且使待测试的样品与结合分子接触。在温育适合时段，即足以允许形成抗体-抗原复合物的时段之后，接着添加用能够产生可检测信号的报告分子标记的对抗原具有特异性的第二抗体并温育，给予足够的时间以形成抗体-抗原-经标记抗体的另一复合物。洗掉任何未反应的物质，并且通过观察由报告分子产生的信号来确定抗原的存在。结果可通过简单地观察可见信号进行定性，或者可通过与含有已知量基因的对照样品相比较进行定量。
正向测定的变化形式包括同时测定，其中将样品与经标记抗体同时添加至结合抗体中。这些技术是本领域技术人员众所周知的，包括显而易见的任何微小变化。在典型的正向夹心测定中，使对基因具有特异性的第一抗体共价或被动地结合至固体表面。固体表面可为玻璃或聚合物，最常用的聚合物是纤维素、聚丙烯酰胺、尼龙、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯。固体支撑物可呈管、珠粒、微量培养板的盘片或适合于进行免疫测定的任何其他表面的形式。结合程序是本领域众所周知的并且一般由交联、共价结合或物理吸附组成，洗涤聚合物-抗体复合物以制备测试样品。随后将待测试样品的等分试样添加至固相复合物，并且在适合条件(例如室温至40℃，例如25℃与32℃之间，包括端点在内)下温育充足时段(例如2至40分钟或更适宜时过夜)以使抗体中存在的任何亚基结合。在温育期之后，洗涤抗体亚基固相并干燥，并且与对基因的一部分具有特异性的第二抗体一起温育。第二抗体连接至报告分子，所述报告分子用于指示第二抗体与分子标志物的结合。
替代方法涉及固定样品中的靶基因并且随后使固定的靶标暴露于可用或可不用报告分子标记的特异性抗体。取决于靶标的量和报告分子信号的强度，结合靶标可通过用抗体直接标记进行检测。或者，使对第一抗体具有特异性的第二经标记抗体暴露于靶标-第一抗体复合物以形成靶标-第一抗体-第二抗体三元复合物。通过经标记报告分子所发射的信号来检测所述复合物。
在酶免疫测定的情况下，一般借助于戊二醛或高碘酸盐使酶与第二抗体缀合。然而，应容易认识到，存在本领域技术人员容易使用的多种不同缀合技术。常用酶包括辣根过氧化酶、葡萄糖氧化酶、β-半乳糖苷酶和碱性磷酸酶，并且其他如本文所论述。与特定酶一起使用的底物通常被选择用于在被相应酶水解后产生可检测的颜色变化。适合酶的实例包括碱性磷酸酶和过氧化酶。还有可能使用产生荧光产物的荧光底物，而非上文提及的发色底物。在所有情况下，将酶标记的抗体添加至第一抗体-分子标志物复合物中，使其结合，并且接着洗掉过量试剂。随后将含有适当底物的溶液添加至抗体-抗原-抗体复合物中。底物将与连接至第二抗体的酶反应，得到定性的目测信号，所述信号通常可进一步以分光光度法定量，得到样品中存在的基因的量的指示。或者，可使荧光化合物(例如荧光素和若丹明)与抗体化学偶联，而不改变其结合能力。当在特定波长的光照射下活化时，荧光染料标记的抗体吸收光能，诱导分子的可激发状态，随后发射可用光学显微镜目测检测的特征性颜色的光。如同EIA，使荧光标记的抗体结合至第一抗体-分子标志物复合物。在洗掉未结合的试剂之后，接着使残留三元复合物暴露于适当波长的光，观察到的荧光指示目标分子标志物的存在。免疫荧光和EIA技术都在本领域中充分确立并且论述于本文中。
如本文所描述或本领域中另外已知的任何方法都可用于测定来自本文所描述的受试者的样品中的基因的蛋白质水平。举例来说，在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的HNSCC的方法，所述方法包括通过使用IF测定来测定来自受试者的样品中的H-Ras的蛋白质水平，并且在样品中的H-Ras的蛋白质水平高于H-Ras蛋白质的参考水平时向所述受试者施用治疗有效量的替吡法尼。
如本文所描述或本领域中另外已知的用于分析表达水平(例如，蛋白质水平或mRNA水平)的任何方法都可用于测定样品中的另一基因的表达水平，所述方法例如IHC测定、IB测定、IF测定、FACS、ELISA、蛋白质微阵列分析、qPCR、qRT-PCR、RNA-seq、RNA微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、下一代测序或FISH。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗受试者的SCC的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的FTI，其中所述受试者携带H-Ras基因突变。在一些实施方案中，H-Ras基因突变引起相应H-Ras蛋白质的活化。在一些实施方案中，H-Ras基因突变引起H-Ras蛋白质的氨基酸序列改变，该改变引起所述H-Ras蛋白质的活化。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以确定受试者的H-Ras突变状态。
FTI可为任何FTI，包括本文所描述的那些FTI。例如，FTI可为替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼，并且本文提供了治疗受试者的SCC的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的替吡法尼，其中所述受试者携带H-Ras基因突变。在一些实施方案中，H-Ras基因突变引起相应H-Ras蛋白质的活化。在一些实施方案中，H-Ras基因突变引起H-Ras蛋白质的氨基酸序列改变，该改变引起所述H-Ras蛋白质的活化。在一些实施方案中，所述方法包括分析来自受试者的样品以确定受试者的H-Ras突变状态。
在本文所提供的方法的一些实施方案中，其中受试者携带H-Ras基因突变，SCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性SCC。在一些实施方案中，SCC处于晚期。在一些实施方案中，SCC是转移性SCC。在一些实施方案中，SCC是复发性SCC。在一些实施方案中，SCC是难治性的。SCC可为特定类型的SCC。在一些实施方案中，SCC是头颈部SCC(HNSCC)。在一些实施方案中，SCC是肺SCC(LSCC)。在一些实施方案中，SCC是甲状腺SCC。在一些实施方案中，SCC是食道SCC。在一些实施方案中，SCC是膀胱SCC。在一些实施方案中，SCC是尿道上皮癌(UC)。
本文所提供的方法还可结合其他患者分层方法使用以进一步增加患者群体对FTI治疗的反应率。例如，在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括确定H-Ras的突变状态，并且在受试者携带H-Ras突变时选择所述受试者进行FTI治疗。如本文所使用的术语“H-Ras突变”是指HRAS基因或H-Ras蛋白质的活化突变。H-Ras突变可指引起相应H-Ras蛋白质活化的HRAS基因的DNA序列中的基因交变，或引起H-Ras蛋白质活化的所述H-Ras蛋白质的氨基酸序列的改变。因此，如本文所使用的术语“H-Ras突变”不包括不引起H-Ras蛋白质活化的HRAS基因中的交变，或不引起H-Ras蛋白质活化的H-Ras蛋白质序列的交变。因此，如本文所用，不具有任何“H-Ras突变”的样品或受试者仍可在HRAS基因中具有不影响H-Ras蛋白质活性的突变或削弱H-Ras蛋白质的活性的突变，或在H-Ras蛋白质中具有不影响其活性的突变或削弱其活性的突变。样品或受试者可具有HRAS基因的多个拷贝。样品或受试者还可具有野生型与突变型H-Ras蛋白质两者。如本文所用，具有H-Ras突变的样品或受试者还可具有野生型HRAS基因和/或野生型H-Ras蛋白质的拷贝。如本文所用，被确定“具有野生型H-Ras”的样品或受试者是指仅具有野生型HRAS基因和野生型H-Ras蛋白质而无H-Ras突变的样品或受试者。在一些实施方案中，突变HRAS基因编码突变H-Ras蛋白质，其中HRAS基因突变是或包含对相应突变H-Ras蛋白质中的特定位置处的氨基酸取代进行编码的密码子的修饰，所述特定位置选自由以下组成的组：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146和它们的任何组合。在一些实施方案中，HRAS基因突变是对突变H-Ras蛋白质中的G12位置处的氨基酸取代进行编码的密码子处的突变。在一些实施方案中，HRAS基因突变位于对突变H-Ras蛋白质中的G12R取代进行编码的密码子处。HRAS基因突变可为对突变H-Ras蛋白质中的G12C、G12D、G12A、G12V、G12S、G12F、G12R或G12N取代进行编码的密码子处的突变。在一些实施方案中，HRAS基因突变是对突变H-Ras蛋白质中的G12V取代进行编码的密码子处的突变。在一些实施方案中，HRAS基因突变是对突变H-Ras蛋白质中的G13位置处的氨基酸取代进行编码的密码子处的突变。HRAS基因突变可为对突变H-Ras蛋白质中的G13A、G13C、G13V、G13D、G13R、G13S或G13N取代进行编码的密码子处的突变。在一些实施方案中，HRAS基因突变是对突变H-Ras蛋白质中的G13C取代进行编码的密码子处的突变。在一些实施方案中，HRAS基因突变是对突变H-Ras蛋白质中的G13R取代进行编码的密码子处的突变。在一些实施方案中，HRAS基因突变是对突变H-Ras蛋白质中的Q61位置处的氨基酸取代进行编码的密码子处的突变。HRAS基因突变可为对突变H-Ras蛋白质中的Q61E、Q61K、Q61H、Q61L、Q61P或Q61R取代进行编码的密码子处的突变。在一些实施方案中，HRAS基因突变是对突变H-Ras蛋白质中的Q61L取代进行编码的密码子处的突变。在一些实施方案中，HRAS基因突变是对突变H-Ras蛋白质中的Q61R取代进行编码的密码子处的突变。在一些实施方案中，HRAS基因突变是对突变H-Ras蛋白质中的Q22位置处的氨基酸取代进行编码的密码子处的突变。在一些实施方案中，HRAS基因突变是对突变H-Ras蛋白质中的Q22K取代进行编码的密码子处的突变。在一些实施方案中，HRAS基因突变是对突变H-Ras蛋白质中的K117位置处的氨基酸取代进行编码的密码子处的突变。在一些实施方案中，HRAS基因突变是对突变H-Ras蛋白质中的K117N或K117L取代进行编码的密码子处的突变。在一些实施方案中，HRAS基因突变是对突变H-Ras蛋白质中的A146位置处的氨基酸取代进行编码的密码子处的突变。HRAS基因突变可为对突变H-Ras蛋白质中A146V或A146P取代进行编码的密码子处的突变。在一些实施方案中，HRAS基因突变是对突变H-Ras蛋白质中的A146P取代进行编码的密码子处的突变。在一些实施方案中，突变可为引起H-Ras蛋白质活化的另一个密码子处的突变。
用于确定突变状态的方法是本领域众所周知的。在一些实施方案中，所述方法包括测序、聚合酶链反应(PCR)、DNA微阵列、质谱法(MS)、单核苷酸多态性(SNP)测定、变性高效液相色谱(DHPLC)或限制性片段长度多态性(RFLP)测定。在一些实施方案中，HRAS基因的突变状态是使用标准测序方法确定，包括例如桑格测序(Sanger sequencing)、下一代测序(NGS)。在一些实施方案中，HRAS基因的突变状态可通过基于NGS的测定确定。在一些实施方案中，HRAS基因的突变状态可通过基于PCR的定性测定确定。在一些实施方案中，SNV和/或突变状态是使用MS确定。在一些实施方案中，HRAS突变状态是通过分析从样品获得的蛋白质来确定。突变Ras H蛋白质可通过多种免疫组织化学(IHC)方法、免疫印迹测定、酶联免疫吸附分析(ELISA)或本领域中已知的其他免疫分析方法检测。
本领域的普通技术人员应了解，本文所描述或本领域中另外已知的用于分析Ras突变的任何方法均可用于确定H-Ras突变的存在或不存在。
B.药物组合物
在一些实施方案中，本文提供了一种用FTI或具有FTI的药物组合物治疗受试者的方法。本文中提供的药物组合物含有治疗有效量的FTI和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼；洛那法尼(也称为SCH-66336)；阿格拉宾；紫苏醇；CP-609,754；BMS 214662；L778123；L744832；L739749；R208176；AZD3409；或FTI-277。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。
FTI可配制成合适的药物制剂(例如溶液、悬浮液、片剂、可分散片剂、丸剂、胶囊、散剂、持续释放制剂或酏剂)以供口服施用或配制成无菌溶液或悬浮液以供经眼或肠胃外施用，以及配制成透皮贴剂制剂和干燥粉末吸入剂。通常，FTI是使用本领域众所周知的技术和程序配制成药物组合物(参见例如，Ansel Introduction to Pharmaceutical DosageForms,第七版,1999)。
在所述组合物中，将有效浓度的FTI和药学上可接受的盐与合适的药物载体或媒介物混合。在某些实施方案中，组合物中FTI的浓度有效递送在施用后治疗、预防或改善癌症(包括血液癌症和实体肿瘤)的一种或多种症状和/或其进展的量。
组合物可被配制用于单剂量施用。为配制组合物，将一定重量分率的FTI以使所治疗疾患缓解或改善的有效浓度溶解、悬浮、分散或以其他方式混合于所选媒介物中。适用于施用本文中提供的FTI的药物载体或媒介物包括本领域技术人员已知的适于特定施用模式的任何此类载体。
此外，FTI可被配制作为组合物中的唯一药物活性成分或者可与其他活性成分组合。脂质体悬浮液(包括靶向组织的脂质体，例如靶向肿瘤的脂质体)也可适用作药学上可接受的载体。这些载体可根据本领域技术人员已知的方法来制备。例如，脂质体制剂可如本领域中已知来制备。简言之，例如多层囊泡(MLV)的脂质体可通过在烧瓶内部干燥卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7:3摩尔比)而形成。添加本文所提供的FTI于不含二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液并且振荡烧瓶直至脂质膜分散。洗涤所得囊泡以去除未囊封化合物，通过离心造粒，并且随后重悬于PBS中。
FTI是以足以发挥治疗有用作用并且对所治疗患者无不希望的副作用的量包括于药学上可接受的载体中。治疗有效浓度可凭经验如下确定：在本文所描述的体外和体内系统中测试化合物并且随后由其外推用于人类的剂量。
药物组合物中FTI的浓度将取决于FTI的吸收、组织分布、失活和排泄速率；FTI的物理化学特性；给药时程；和施用量；以及本领域技术人员已知的其他因素。例如，递送量足以改善癌症(包括造血癌症和实体肿瘤)的一种或多种症状。
在某些实施方案中，治疗有效剂量应产生约0.1ng/ml至约50-100μg/ml的活性成分的血清浓度。在一个实施方案中，药物组合物提供每天每公斤体重约0.001mg至约2000mg化合物的剂量。制备药物单位剂型以提供每单位剂型约1mg至约1000mg并且在某些实施方案中约10至约500mg的必需活性成分或必需成分的组合。
FTI可一次性施用，或者可分成多个较小剂量以一定时间间隔施用。应理解，治疗的精确剂量和持续时间随所治疗疾病而变，并且可使用已知测试方案或通过从体内或体外测试数据外推而凭经验确定。应注意，浓度和剂量值还可随待缓解的疾患的严重程度变化。应进一步理解，对于任何特定受试者，特定给药方案应根据个体需要和施用组合物或监督组合物施用的人员的专业判断而随时间加以调整，并且本文所阐述的浓度范围仅是示例性的，而不旨在限制所要求的组合物的范围或实践。
因此，将有效浓度或量的本文所描述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐与适用于全身、表面或局部施用的药物载体或媒介物混合以形成药物组合物。化合物以有效改善一种或多种症状或治疗、推迟进展或预防的量包括在其中。组合物中活性化合物的浓度将取决于活性化合物的吸收、组织分布、失活、排泄速率；给药时程；施用量；特定制剂；以及本领域技术人员已知的其他因素。
组合物旨在通过合适途径施用，包括(但不限于)经口、肠胃外、经直肠、表面和局部施用。对于口服施用，可配制胶囊和片剂。组合物呈液体、半液体或固体形式并且以适用于每个投药途径的方式配制。
用于肠胃外、皮内、皮下或表面施用的溶液或悬浮液可包括以下组分中的任一者：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、二甲基乙酰胺或其他合成溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；以及张力调节剂，例如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂可封闭于安瓿、笔、一次性注射器或由玻璃、塑料或其他合适材料制成的单次或多次剂量小瓶中。
在FTI展现不足溶解性的情况下，可使用使化合物增溶的方法。此类方法是本领域技术人员已知的，并且包括(但不限于)使用共溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)；使用表面活性剂，例如
Figure BDA0003333556250000501
或溶解于碳酸氢钠水溶液中。
在混合或添加化合物之后，所得混合物可为溶液、悬浮液、乳液等。所得混合物的形式取决于多种因素，包括预定施用模式和化合物于选定的载体或媒介物中的溶解度。有效浓度足以改善所治疗的疾病、病症或疾患的症状并且可凭经验确定。
提供含有适量化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，从而以单位剂型向人类和动物施用，所述单位剂型例如片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒、无菌肠胃外溶液或悬浮液，和口服溶液或悬浮液，和油水乳液。药学上治疗活性化合物和其盐以单位剂型或多份剂型配制和施用。如本文所用的单位剂型是指适用于人类和动物受试者并且如本领域中已知独立包装的物理离散单元。每个单位剂量含有足以产生所需治疗作用的预定量的治疗学上的活性化合物以及所需药物载体、媒介物或稀释剂。单位剂型的实例包括安瓿和注射器以及独立包装的片剂或胶囊。单位剂型可以其分数份或倍数份施用。多份剂型是有待以分开的单位剂型施用的包装于单一容器内的多个相同单位剂型。多份剂型的实例包括小瓶、片剂或胶囊瓶或品脱或加仑瓶。因此，多份剂型是在包装中未分隔的多个单位剂量。
也可制备持续释放制剂。持续释放制剂的合适实例包括含有本文所提供化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，所述基质呈成形物品形式，例如薄膜或微胶囊。持续释放基质的实例包括离子导入贴剂、聚酯、水凝胶(例如聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯、L-谷氨酸与L-谷氨酸乙酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、例如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)构成的可注射微球体)的可降解乳酸-乙醇酸共聚物和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。虽然例如乙烯-乙酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸的聚合物允许持续超过100天释放分子，但某些水凝胶持续较短时段释放蛋白质。当囊封化合物长时间留存于体内时，其可因在37℃下暴露于水分而变性或聚集，引起生物活性损失并且其结构可能变化。可取决于所涉及的作用机制而设计合理稳定化策略。例如，如果发现聚集机制是经由硫基-二硫化物互换而形成分子间S--S键，则稳定化可通过修饰巯基残基、从酸性溶液冻干、控制水分含量、使用适当添加剂和开发特定聚合基质组合物来实现。
可制备含有在0.005％至100％范围内的活性成分并且其余部分由无毒性载体形成的剂型或组合物。对于口服施用，通过并入常用赋形剂中的任一者来形成药学上可接受的无毒组合物，所述赋形剂例如医药级甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或糖精钠。此类组合物包括溶液、悬浮液、片剂、胶囊、散剂和持续释放制剂，例如(但不限于)植入物和微胶囊化递送系统，以及生物可降解、生物相容性聚合物，例如胶原蛋白、乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等。本领域技术人员已知用于制备这些组合物的方法。所涵盖的组合物可含有约0.001％-100％，在某些实施方案中约0.1-85％或约75-95％活性成分。
FTI或药学上可接受的盐可用保护化合物免于从体内快速消除的载体，例如延时释放制剂或包衣来制备。
所述组合物可包括其他活性化合物以获得所需的特性组合。本文所提供的化合物或如本文中所描述的其药学上可接受的盐还可与一般技术中已知在治疗上文提及的一种或多种疾病或医学疾患(例如涉及氧化应激的疾病)方面有价值的另一种药理学药剂一起施用。
本文提供的无乳糖组合物可含有本领域众所周知并且例如U.S.Pharmocopia(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中列举的赋形剂。一般来说，无乳糖组合物含有药学上相容和药学上可接受的量的活性成分、粘合剂/填充剂和润滑剂。示例性无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
还涵盖含有本文提供的化合物的无水药物组合物和剂型。例如，添加水(例如5％)在制药技术中被广泛接受为模拟长期储存的方式以便确定制剂随时间变化的特性，例如存放期或稳定性。参见例如Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,第2版,Marcel Dekker,NY,NY,1995,第379-80页。实际上，水和热可加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可能非常显著，这是因为在制造、加工、包装、储存、装运和使用制剂期间常碰到水分和/或湿气。
本文中提供的无水药物组合物和剂型可使用无水或含有低水分的成分和低水分或低湿度的条件制备。如果预期在制造、包装和/或储存期间与水分和/或湿气实质上接触，则包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型是无水的。
无水药物组合物应以维持其无水性质的方式制备和储存。因此，使用已知防止暴露于水的材料包装无水组合物，使得其可包括于合适的处方药盒中。合适的包装的实例包括(但不限于)气密密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡壳包装和条带包装。
口服药物剂型是固体、凝胶或液体。固体剂型是片剂、胶囊、颗粒和块状散剂。口服片剂的类型包括压缩、可咀嚼的糖锭和可包覆肠溶包衣、糖包衣或膜包衣的片剂。胶囊可为硬或软明胶胶囊，同时颗粒和散剂可与本领域技术人员已知的其他成分组合以非发泡或发泡形式提供。
在某些实施方案中，制剂是固体剂型，例如胶囊或片剂。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有以下成分中的任一者或具有类似性质的化合物：粘合剂；稀释剂；崩解剂；润滑剂；滑动剂；甜味剂；和调味剂。
粘合剂的实例包括微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。润滑剂包括滑石、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、石松和硬脂酸。稀释剂包括例如乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土(kaolin)、盐、甘露糖醇和磷酸二钙。滑动剂包括(但不限于)胶态二氧化硅。崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、褐藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括例如以下中的任一者：经审核认证的水溶性FD和C染料、其混合物；以及悬浮于水合氧化铝上的不可溶于水的FD和C染料。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露糖醇和人造甜味剂如糖精，和任何数目的喷雾干燥调味剂。调味剂包括从植物(例如水果)提取的天然调味剂，和产生令人愉快感觉的化合物的合成掺合物，例如(但不限于)胡椒薄荷和水杨酸甲酯。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。肠溶包衣(Emetic-coating)包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨化虫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素。膜包衣包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。
当单位剂型是胶囊时，除上述类型的材料之外，其还可含有液体载体如脂肪油。另外，单位剂型可含有改变剂量单位的物理形式的多种其他材料，例如糖包衣和其他肠溶剂包衣。化合物也可作为酏剂、悬浮液、糖浆、粉片(wafer)、喷撒剂、口香糖等的组分施用。除活性化合物之外，糖浆可含有作为甜味剂的蔗糖，和某些防腐剂、染料以及着色剂和调味剂。
片剂中所包括的药学上可接受的载体是粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润湿剂。肠溶包衣片剂由于存在肠溶包衣而抵抗胃酸的作用并且在呈中性或碱性的肠中溶解或崩解。糖包衣片剂是涂覆药学上可接受的物质的不同层的压缩片剂。膜包衣片剂是包覆有聚合物或其他合适包衣的压缩片剂。多重压缩片剂是利用先前提及的药学上可接受的物质，通过超过一个压缩循环制备的压缩片剂。上述剂型中还可使用着色剂。调味剂和甜味剂用于压缩片剂、糖包衣片剂、多重压缩片剂和咀嚼片剂中。调味剂和甜味剂尤其适用于形成咀嚼片剂和糖锭。
液体口服剂型包括由非发泡颗粒重构的水溶液、乳液、悬浮液、溶液和/或悬浮液，和由发泡颗粒重构的发泡制剂。水溶液包括例如酏剂和糖浆。乳液是水包油或油包水乳液。
酏剂是澄清、增甜的水醇性制剂。酏剂中使用的药学上可接受的载体包括溶剂。糖浆是糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液并且可含有防腐剂。乳液是两相系统，其中一种液体以小液珠形式分散于整个另一液体中。乳液中使用的药学上可接受的载体是非水性液体、乳化剂和防腐剂。悬浮液使用药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。有待重构成液体口服剂型的非发泡颗粒中使用的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。有待重构成液体口服剂型的发泡颗粒中使用的药学上可接受的物质包括有机酸和二氧化碳源。所有上述剂型中均使用着色剂和调味剂。
溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。防腐剂的实例包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。乳液中利用的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。乳化剂的实例包括明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、维格姆(Veegum)和阿拉伯胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人造甜味剂，例如糖精。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括经审核认证的水溶性FD和C染料和其混合物中的任一者。调味剂包括从植物(例如水果)提取的天然调味剂，和产生令人愉快味觉的化合物的合成掺合物。
对于固体剂型，溶液或悬浮液(例如于碳酸丙烯酯、植物油或三甘油酯中的溶液或悬浮液)囊封于明胶胶囊中。此类溶液和其制备和囊封公开于美国专利第4,328,245号；第4,409,239号；和第4,410,545号中。对于液体剂型，溶液(例如于聚乙二醇中的溶液)可用足量药学上可接受的液体载体(例如水)稀释，以容易测量用于施用。
或者，可通过将活性化合物或盐溶解或分散于植物油、二醇、三甘油酯、丙二醇酯(例如碳酸丙烯酯)和其他此类载体中并且将这些溶液或悬浮液囊封于硬或软明胶胶囊外壳中来制备液体或半固体口服制剂。其他适用制剂包括(但不限于)含有以下的那些制剂：本文所提供的化合物；二烷基化单烷二醇或聚烷二醇，包括(但不限于)1,2-二甲氧甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚(其中350、550和750是指聚乙二醇的大致平均分子量)；和一种或多种抗氧化剂，例如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基大茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、硫代二丙酸和其酯，以及二硫代氨基甲酸酯。
其他制剂包括(但不限于)醇水溶液，包括药学上可接受的缩醛。这些制剂中使用的醇是具有一或多个羟基的任何药学上可接受的水可混溶性溶剂，包括(但不限于)丙二醇和乙醇。缩醛包括(但不限于)低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙醇缩乙醛。
在所有实施方案中，片剂和胶囊制剂可如本领域技术人员所知进行包覆，以便改变或维持活性成分的溶解。因此，例如，其可用常规肠溶可消化包衣，例如水杨酸苯酯、蜡和邻苯二甲酸乙酸纤维素包覆。
本文中还提供肠胃外施用，一般以皮下、肌肉内或静脉内注射为特征。可注射剂可以常规形式制备，呈液体溶液或悬浮液形式，适合于在注射前在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式，或呈乳液形式。合适的赋形剂是例如水、盐水、右旋糖、丙三醇或乙醇。另外，根据需要，待施用的药物组合物还可含有少量无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解增强剂和其他此类试剂，例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精。本文还涵盖植入缓慢释放或持续释放系统，以便维持恒定剂量水平。简言之，将本文所提供的化合物分散于固体内部基质(例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物(例如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶)、胶原蛋白、交联聚乙烯醇和部分水解的交联聚乙酸乙烯酯)中，所述固体内部基质由外部聚合膜(例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物)包围，所述外部聚合膜不溶于体液中。在释放速率控制步骤中，化合物扩散穿过外部聚合膜。此类肠胃外组合物中所含的活性化合物的百分比高度取决于其特定性质以及化合物的活性和受试者需求。
组合物的肠胃外施用包括静脉内、皮下和肌肉内施用。用于肠胃外施用的制剂包括可立即用于注射的无菌溶液、在临用之前可立即与溶剂组合的无菌无水可溶产品(例如冻干散剂)(包括皮下片剂)、可立即用于注射的无菌悬浮液、在临用之前可立即与媒介物组合的无菌无水不可溶产品以及无菌乳液。溶液可为水溶液或非水溶液。
如果静脉内施用，则合适的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)和含有增稠剂和增溶剂的溶液，例如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇和其混合物。
用于肠胃外制剂的药学上可接受的载体包括水性媒介物、非水性媒介物、抗菌剂、等张剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、乳化剂、钳合剂或螯合剂和其他药学上可接受的物质。
水性媒介物的实例包括氯化钠注射液、林格氏注射液(Ringers Injection)、等张右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸林格氏注射液。非水性肠胃外媒介物包括植物来源的不挥发性油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。必须将以抑制细菌或抑制真菌浓度的抗菌剂添加至包装于多剂量容器中的肠胃外制剂中，所述抗菌剂包括苯酚或甲酚、汞剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等张剂包括氯化钠和右旋糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因(procaine hydrochloride)。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇酯80(
Figure BDA0003333556250000541
80)。金属离子的钳合剂或螯合剂包括EDTA。药物载体也包括作为与水混溶的媒介物的乙醇、聚乙二醇和丙二醇，和用于pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
FTI的浓度被调节以使得注射提供产生所需药理学作用的有效量。如本领域中已知，确切剂量取决于患者或动物的年龄、体重和疾患。单位剂量肠胃外制剂包装于安瓿、小瓶或带针注射器中。如本领域中已知并且实践，用于肠胃外施用的所有制剂必须是无菌的。
说明性地，静脉内或动脉内输注含有FTI的无菌水溶液是一种有效的施用模式。另一个实施方案是含有根据需要注射以产生所需药理学作用的活性物质的无菌水性或油性溶液或悬浮液。
可注射剂被设计成用于局部和全身施用。通常，治疗有效剂量被配制以含有至少约0.1％w/w至约90％w/w或更多(例如多于1％w/w)的浓度的活性化合物以用于所治疗组织。活性成分可一次性施用，或者可分成多个较小剂量以一定间隔时间施用。应理解，治疗的精确剂量和持续时间随所治疗的组织而变，并且可使用已知测试方案或通过从体内或体外测试数据外推而凭经验确定。应注意，浓度和剂量值也可随所治疗个体的年龄而变化。应进一步理解，对于任何特定受试者，特定给药方案应根据个体需要和施用制剂或监督制剂施用的人员的专业判断而随时间加以调整，并且本文所阐述的浓度范围仅是示例性的，而不旨在限制所要求的制剂的范围或实践。
FTI可以微粉化或其他合适形式悬浮或可被衍生化以产生更易溶的活性产物或产生前药。所得混合物的形式取决于多种因素，包括预定施用模式和化合物于选定的载体或媒介物中的溶解度。有效浓度足以改善疾患的症状并且可凭经验确定。
本文中还关注冻干散剂，其可重构为溶液、乳液和其他混合物以供施用。它们也可被重构并配制成固体或凝胶。
无菌冻干散剂是通过将本文中提供的FTI或其药学上可接受的盐溶解于合适溶剂中来制备。溶剂可含有改进散剂或由所述散剂制备的重构溶液的稳定性或其他药理学组分的赋形剂。可使用的赋形剂包括(但不限于)右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他合适试剂。溶剂还可含有缓冲剂，例如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾，或本领域技术人员已知的其他此类缓冲剂，在一个实施方案中，其处于约中性pH。随后无菌过滤溶液，接着在本领域技术人员已知的标准条件下冻干，得到所需制剂。一般来说，所得溶液将分配至小瓶中用于冻干。每个小瓶将含有单一剂量(包括但不限于10-1000mg或100-500mg)或多个剂量的化合物。冻干散剂可在适当条件下，例如在约4℃至室温下储存。
用注射用水重构这种冻干散剂得到用于肠胃外施用的制剂。对于重构，每毫升无菌水或其他合适载体添加约1-50mg、约5-35mg或约9-30mg的冻干散剂。精确量取决于所选化合物。此量可凭经验确定。
表面混合物如关于局部和全身施用所描述来制备。所得混合物可为溶液、悬浮液、乳液等，并且配制成乳膏、凝胶、软膏、乳液、溶液、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、气雾剂、冲洗剂、喷雾、栓剂、绷带、透皮贴剂或适合于表面施用的任何其他制剂。
FTI或具有FTI的药物组合物可配制为气雾剂形式用于例如通过吸入表面施用(参见例如美国专利第4,044,126号、第4,414,209号和第4,364,923号，其描述递送适用于治疗发炎疾病、特别是哮喘的类固醇的气雾剂)。用于向呼吸道施用的这些制剂可单独或与例如乳糖的惰性载体组合而呈用于喷雾器的气雾剂或溶液形式，或呈用于吹入的微细粉末形式。在这种情况下，制剂的粒子将具有小于50微米或小于10微米的直径。
FTI或具有FTI的药物组合物可配制成凝胶、乳膏和洗剂形式以用于局部或表面施用，例如用于表面施用至皮肤和粘膜，例如眼中；以及用于施用至眼或用于脑池内或脊柱内施用。涵盖表面施用以用于透皮递送以及向眼睛或粘膜施用，或用于吸入治疗。还可施用单独或与其他药学上可接受的赋形剂组合的活性化合物的鼻用溶液。这些溶液，特别是旨在用于眼科用途的溶液，可用适当盐配制为0.01％-10％等张溶液，pH约5-7。
本文中也涵盖其他施用途径，例如透皮贴剂和直肠施用。例如，用于经直肠施用的药物剂型是用于全身作用的直肠栓剂、胶囊和片剂。直肠栓剂在本文中是指插入直肠的固体，其在体温下熔融或软化，从而释放一种或多种药理学或治疗活性成分。用于直肠栓剂中的药学上可接受的物质是基质或媒介物和提高熔点的试剂。基质的实例包括可可脂(可可属油)、甘油明胶、卡波蜡(carbowax)(聚氧乙二醇)以及脂肪酸的单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯的适当混合物。可使用各种基质的组合。提高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可通过压缩方法或通过模制来制备。直肠栓剂的示例性重量是约2至3克。用于经直肠施用的片剂和胶囊使用与口服施用制剂相同的药学上可接受的物质和通过相同方法制造。
本文中提供的FTI或具有FTI的药物组合物可通过控制释放方式或通过本领域的普通技术人员众所周知的递送装置施用。实例包括(但不限于)描述于以下美国专利中的那些：第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；以及第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、第5,639,480号、第5,733,566号、第5,739,108号、第5,891,474号、第5,922,356号、第5,972,891号、第5,980,945号、第5,993,855号、第6,045,830号、第6,087,324号、第6,113,943号、第6,197,350号、第6,248,363号、第6,264,970号、第6,267,981号、第6,376,461号、第6,419,961号、第6,589,548号、第6,613,358号、第6,699,500号和第6,740,634号，所述参考文献中的每一者通过引用并入本文。可使用此类剂型，使用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微米粒子、脂质体、微球体或它们的组合提供FTI的缓慢或控制释放，从而以变化的比例提供所需释放曲线。可容易选择本领域的普通技术人员已知的合适控制释放制剂(包括本文所描述的那些制剂)以与本文所提供的活性成分一起使用。
所有控制释放药物产品均具有优于由其未经控制的对应物所实现的改进药物疗法的共同目标。在一个实施方案中，在医学治疗中使用最佳设计的控制释放制剂的特征在于使用最少的原料药以最少时间量治愈或控制疾患。在某些实施方案中，控制释放制剂的优势包括延长药物活性、降低给药频率和增加患者顺应性。另外，控制释放制剂可用于影响起始作用时间或其他特性(例如药物的血液水平)，并且因此可影响副作用(例如不利作用)的发生。
大多数控制释放制剂被设计以便初始释放迅速产生所需治疗效果的量的药物(活性成分)，并且逐渐和持续地释放其余量的药物以在一段延长的时间内维持这种水平的治疗效果。为了在体内维持这种恒定药物水平，药物必须以置换从体内代谢和排泄的药物量的速率从剂型释放。活性成分的控制释放可通过各种条件刺激，包括(但不限于)pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。
在某些实施方案中，FTI可使用静脉内输注、可植入渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其他施用模式施用。在一个实施方案中，可使用泵(参见Sefton,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald等人,Surgery 88:507(1980)；Saudek等人,N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在另一个实施方案中，可使用聚合材料。在又一个实施方案中，可将控制释放系统置放于治疗靶标附近，即，仅需要全身性剂量的一部分(参见例如Goodson,Medical Applications of Controlled Release,第2卷,第115-138页(1984))。
在一些实施方案中，将控制释放装置引入受试者中的免疫活化异常位点或肿瘤附近。其他控制释放系统论述于Langer的综述(Science 249:1527-1533(1990))中。FTI可分散于固体内部基质(例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物(例如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶)、胶原蛋白、交联聚乙烯醇和部分水解的交联聚乙酸乙烯酯)中，所述固体内部基质由外部聚合膜(例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物)包围，所述外部聚合膜不溶于体液中。接着在释放速率控制步骤中，活性成分扩散穿过外部聚合膜。此类肠胃外组合物中所含的活性成分的百分比高度取决于其特定性质以及受试者需求。
FTI或FTI的药物组合物可被包装为制品，其含有包装材料；本文中所提供的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗、预防或改善癌症(包括血液癌和实体肿瘤)的一种或多种症状或进展；和标签，其指示用于治疗、预防或改善癌症(包括血液癌和实体肿瘤)的一种或多种症状或进展的化合物或其药学上可接受的盐。
本文所提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料是本领域技术人员众所周知的。参见例如美国专利第5,323,907号、第5,052,558号和第5,033,252号。药物包装材料的实例包括(但不限于)泡罩包装、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、笔、瓶子和适于所选制剂和预期施用和治疗模式的任何包装材料。涵盖本文提供的化合物和组合物的大量制剂。
在一些实施方案中，治疗有效量的具有FTI的药物组合物是经口或肠胃外施用的。
在一些实施方案中，FTI以0.05至1800mg/kg的日剂量施用。在一些实施方案中，FTI以0.05至1500mg/kg的日剂量施用。在一些实施方案中，FTI以0.05至500mg/kg的日剂量施用。在一些实施方案中，FTI以每天0.05mg/kg、每天0.1mg/kg、每天0.2mg/kg、每天0.5mg/kg、每天1mg/kg、每天2mg/kg、每天5mg/kg、每天10mg/kg、每天20mg/kg、每天50mg/kg、每天100mg/kg、每天200mg/kg、每天300mg/kg、每天400mg/kg、每天500mg/kg、每天600mg/kg、每天700mg/kg、每天800mg/kg、每天900mg/kg、每天1000mg/kg、每天1100mg/kg、每天1200mg/kg、每天1300mg/kg、每天1400mg/kg或每天1500mg/kg的量施用。在一些实施方案中，FTI以每天1mg/kg施用。在一些实施方案中，FTI以每天2mg/kg施用。在一些实施方案中，FTI以每天5mg/kg施用。在一些实施方案中，FTI以每天10mg/kg施用。在一些实施方案中，FTI以每天20mg/kg施用。在一些实施方案中，FTI以每天50mg/kg施用。在一些实施方案中，FTI以每天100mg/kg施用。在一些实施方案中，FTI以每天200mg/kg施用。在一些实施方案中，FTI以每天500mg/kg施用。FTI可以单一剂量或再分成超过一个剂量施用。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。
在一些实施方案中，FTI以每天50-2400mg的剂量施用。在一些实施方案中，FTI以每天100-1800mg的剂量施用。在一些实施方案中，FTI以每天100-1200mg的剂量施用。在一些实施方案中，FTI以每天50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、1200mg或2400mg的剂量施用。在一些实施方案中，FTI以每天200mg的剂量施用。FTI可以每天300mg的剂量施用。FTI可以每天400mg的剂量施用。FTI可以每天500mg的剂量施用。FTI可以每天600mg的剂量施用。FTI可以每天700mg的剂量施用。FTI可以每天800mg的剂量施用。FTI可以每天900mg的剂量施用。FTI可以每天1000mg的剂量施用。FTI可以每天1100mg的剂量施用。FTI可以每天1200mg的剂量施用。FTI可以每天1300mg的剂量施用。FTI可以每天1400mg的剂量施用。FTI可以每天1500mg的剂量施用。FTI可以每天1600mg的剂量施用。FTI可以每天1700mg的剂量施用。FTI可以每天1800mg的剂量施用。FTI可以每天1900mg的剂量施用。FTI可以每天2000mg的剂量施用。FTI可以每天2100mg的剂量施用。FTI可以每天2200mg的剂量施用。FTI可以每天2300mg的剂量施用。FTI可以每天2400mg的剂量施用。FTI可以单一剂量或再分成超过一个剂量施用。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。
在一些实施方案中，FTI以100、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1025、1050、1075、1100、1125、1150、1175或1200mg的剂量一天两次(b.i.d)施用。在一些实施方案中，FTI以100-1400mg的剂量一天两次施用。在一些实施方案中，FTI以100-1200mg的剂量一天两次施用。在一些实施方案中，FTI以300-1200mg的剂量一天两次施用。在一些实施方案中，FTI以300-900mg的剂量一天两次施用。在一些实施方案中，FTI以300mg的剂量一天两次施用。在一些实施方案中，FTI以400mg的剂量一天两次施用。在一些实施方案中，FTI以500mg的剂量一天两次施用。在一些实施方案中，FTI以600mg的剂量一天两次施用。在一些实施方案中，FTI以700mg的剂量一天两次施用。在一些实施方案中，FTI以800mg的剂量一天两次施用。在一些实施方案中，FTI以900mg的剂量一天两次施用。在一些实施方案中，FTI以1000mg的剂量一天两次施用。在一些实施方案中，FTI以1100mg的剂量一天两次施用。在一些实施方案中，FTI以1200mg的剂量一天两次施用。在一些实施方案中，用于本文所提供的组合物和方法中的FTI是替吡法尼。
如本领域的普通技术人员将了解，剂量根据所用剂型、患者的疾患和敏感性、施用途径和其他因素而变化。确切剂量将由从业者根据与需要治疗的受试者有关的因素来确定。剂量和施用被调整以提供足够水平的活性成分或维持所需作用。可考虑的因素包括疾病状况的严重程度；受试者的一般健康状况；受试者的年龄、体重和性别；饮食；施用的时间和频率；药物组合；反应敏感性；以及对疗法的耐受性/反应。在治疗周期期间，日剂量可变化。在一些实施方案中，起始剂量可在治疗周期内向下滴定。在一些实施方案中，起始剂量可在治疗周期内向上滴定。最终剂量可取决于剂量限制性毒性的发生和其他因素。在一些实施方案中，FTI是以每天300mg的起始剂量施用并递增至每天400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg或1200mg的最大剂量。在一些实施方案中，FTI是以每天400mg的起始剂量施用并递增至每天500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg或1200mg的最大剂量。在一些实施方案中，FTI是以每天500mg的起始剂量施用并递增至每天600mg、700mg、800mg、900mg、1000、1100或1200mg的最大剂量。在一些实施方案中，FTI是以每天600mg的起始剂量施用并递增至每天700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg或1200mg的最大剂量。在一些实施方案中，FTI是以每天700mg的起始剂量施用并递增至每天800mg、900mg、1000mg、1100mg或1200mg的最大剂量。在一些实施方案中，FTI是以每天800mg的起始剂量施用并递增至每天900mg、1000mg、1100mg或1200mg的最大剂量。在一些实施方案中，FTI是以每天900mg的起始剂量施用并递增至每天1000mg、1100mg或1200mg的最大剂量。剂量递增可一次性或逐步进行。例如，每天600mg的起始剂量可通过在4天疗程内每天增加100mg，或通过在2天疗程内每天增加200mg或通过一次性增加400mg而递增至每天1000mg的最终剂量。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。
在一些实施方案中，FTI是以相对较高起始剂量施用并取决于患者反应和其他因素而滴定降至较低剂量。在一些实施方案中，FTI是以每天1200mg的起始剂量施用并减少至每天1100mg、1000mg、900mg、800mg、700mg、600mg、500mg、400mg或300mg的最终剂量。在一些实施方案中，FTI是以每天1100mg的起始剂量施用并减少至每天1000mg、900mg、800mg、700mg、600mg、500mg、400mg或300mg的最终剂量。在一些实施方案中，FTI是以每天1000mg的起始剂量施用并减少至每天900mg、800mg、700mg、600mg、500mg、400mg或300mg的最终剂量。在一些实施方案中，FTI是以每天900mg的起始剂量施用并减少至每天800mg、700mg、600mg、500mg、400mg或300mg的最终剂量。在一些实施方案中，FTI是以每天800mg的起始剂量施用并减少至每天700mg、600mg、500mg、400mg或300mg的最终剂量。在一些实施方案中，FTI是以每天600mg的起始剂量施用并减少至每天500mg、400mg或300mg的最终剂量。剂量减少可一次性或逐步进行。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。例如，每天900mg的起始剂量可通过在3天疗程内每天减少100mg，或通过一次性减少300mg而减少至每天600mg的最终剂量。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。
治疗周期可具有不同长度。在一些实施方案中，治疗周期可为一周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月。在一些实施方案中，治疗周期是4周。治疗周期可具有间歇性时程。在一些实施方案中，2周治疗周期可具有5天给药，随后9天停药。在一些实施方案中，2周治疗周期可具有6天给药，随后8天停药。在一些实施方案中，2周治疗周期可具有7天给药，随后7天停药。在一些实施方案中，2周治疗周期可具有8天给药，随后6天停药。在一些实施方案中，2周治疗周期可具有9天给药，随后5天停药。在一些实施方案中，4周治疗周期可具有7天给药，随后21天停药。在一些实施方案中，4周治疗周期可具有21天给药，随后7天停药。在一些实施方案中，4周治疗周期可在第1-7天和第15-21天给药，并且在第8-14天和第22-28天停药。
在一些实施方案中，可施用FTI持续至少一个治疗周期。在一些实施方案中，可施用FTI持续至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个或至少十二个治疗周期。在一些实施方案中，可施用FTI持续至少两个治疗周期。在一些实施方案中，可施用FTI持续至少三个治疗周期。在一些实施方案中，可施用FTI持续至少六个治疗周期。在一些实施方案中，可施用FTI持续至少九个治疗周期。在一些实施方案中，可施用FTI持续至少十二个治疗周期。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。
在一些实施方案中，施用FTI持续至多两周。在一些实施方案中，施用FTI持续至多三周、至多一个月、至多两个月、至多三个月、至多四个月、至多五个月、至多六个月、至多七个月、至多八个月、至多九个月、至多十个月、至多十一个月或至多十二个月。在一些实施方案中，施用FTI持续至多一个月。在一些实施方案中，施用FTI持续至多三个月。在一些实施方案中，施用FTI持续至多六个月。在一些实施方案中，施用FTI持续至多九个月。在一些实施方案中，施用FTI持续至多十二个月。
在一些实施方案中，FTI是在重复4周周期中的4周中持续3周每天施用。在一些实施方案中，FTI是在重复4周周期中隔周(一周给药、一周停药)每天施用。在一些实施方案中，FTI是在重复4周周期中的4周中持续3周以300mg的剂量一天两次经口施用。在一些实施方案中，FTI是在重复4周周期中的4周中持续3周以600mg的剂量一天两次经口施用。在一些实施方案中，FTI是在重复4周周期中隔周(一周给药、一周停药)以900mg的剂量一天两次经口施用。在一些实施方案中，FTI是隔周(重复28天周期的第1-7天和第15-21天)以1200mg的剂量一天两次经口施用。在一些实施方案中，FTI是在重复28天周期的第1-5天和第15-19天以1200mg的剂量一天两次经口施用。
在一些实施方案中，可采用300mg(一天两次)替吡法尼隔周方案。在所述方案下，患者在28天治疗周期的第1-7天和第15-21天接受300mg(经口、一天两次)的起始剂量。在无不可管理的毒性存在下，受试者可继续接受替吡法尼治疗持续至多12个月。如果受试者对治疗耐受性良好，则剂量还可增加至1200mg(一天两次)。还可包括逐步减少300mg剂量以控制治疗相关、治疗引发的毒性。
在一些实施方案中，可采用600mg(一天两次)替吡法尼隔周方案。在所述方案下，患者在28天治疗周期的第1-7天和第15-21天接受600mg(经口、一天两次)的起始剂量。在无不可管理的毒性存在下，受试者可继续接受替吡法尼治疗持续至多12个月。如果受试者对治疗耐受性良好，则剂量还可增加至1200mg(一天两次)。还可包括逐步减少300mg剂量以控制治疗相关、治疗引发的毒性。
在一些实施方案中，可采用900mg(一天两次)替吡法尼隔周方案。在所述方案下，患者在28天治疗周期的第1-7天和第15-21天接受900mg(经口、一天两次)的起始剂量。在无不可管理的毒性存在下，受试者可继续接受替吡法尼治疗持续至多12个月。如果受试者对治疗耐受性良好，则剂量还可增加至1200mg(一天两次)。还可包括逐步减少300mg剂量以控制治疗相关、治疗引发的毒性。
在一些其他实施方案中，在28天治疗周期中，替吡法尼是以300mg(一天两次)的剂量每天经口给与持续21天，随后停药1周(21天时程；Cheng DT等人,J Mol Diagn.(2015)17(3):251-64)。在一些实施方案中，采用5天给药(剂量范围是25至1300mg，一天两次)，随后停药9天(5天时程；Zujewski J.,J Clin Oncol.,(2000)2月；18(4):927-41)。在一些实施方案中，采用7天(一天两次)给药，随后停药7天(7天时程；Lara PN Jr.,AnticancerDrugs.,(2005)16(3):317-21；Kirschbaum MH,Leukemia.,(2011)10月；25(10):1543-7)。在7天时程中，患者可接受300mg(一天两次)的起始剂量并且以300mg剂量递增至1800mg(一天两次)的最大计划剂量。在7天时程研究中，患者还可在28天周期的第1-7天和第15-21天以至多1600mg(一天两次)的剂量接受替吡法尼(一天两次)。
在先前研究中，FTI表明在以每天两次给药时程形式施用时抑制哺乳动物肿瘤的生长。已发现，持续一至五天每天以单次剂量施用FTI产生持续到至少21天的显著肿瘤生长抑制。在一些实施方案中，FTI是以50-400mg/kg的剂量范围施用。在一些实施方案中，FTI是以200mg/kg施用。特定FTI的给药方案也是本领域中众所周知的(例如美国专利第6838467号，其通过引用整体并入本文)。例如，化合物阿格拉宾(WO98/28303)、紫苏醇(WO 99/45712)、SCH-66336(美国专利第5,874,442号)、L778123(WO 00/01691)、2(S)-[2(S)-[2(R)-氨基-3-巯基]丙基氨基-3(S)-甲基]-戊氧基-3-苯基丙酰基-甲硫氨酸砜(WO94/10138)、BMS 214662(WO 97/30992)、AZD3409；Pfizer化合物A和B(WO 00/12499和WO 00/12498)的合适剂量提供于前述专利说明书(通过引用并入本文)或者已是本领域技术人员所知或可容易由本领域技术人员确定。
就紫苏醇而言，所述药剂可每位150lb人类患者每天施用1-4g。在一个实施方案中，每位150lb人类患者每天1-2g。SCH-66336通常可根据特定应用以约0.1mg至100mg、更优选约1mg至300mg的单位剂量施用。化合物L778123和1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苯甲基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮可以介于每天每公斤体重约0.1mg至每公斤体重约20mg之间，优选介于每天每公斤体重0.5mg至每公斤体重约10mg之间的量向人类患者施用。
Pfizer化合物A和B可以每天约1.0mg至约500mg、优选每天约1至约100mg范围内的剂量，以单次或分次(即多次)剂量施用。治疗性化合物通常以每天每公斤体重约0.01至约10mg范围内的日剂量，以单次或分次剂量施用。BMS214662可以每天约0.05至200mg/kg，优选每天低于100mg/kg的剂量范围，以单次剂量或分2至4次剂量施用。
C.组合疗法
如本文所描述的FTI治疗还可与额外第二疗法组合用于选择性治疗具有H-Ras过表达、高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras表达比率、高于参考比率的H-Ras表达/N-Ras表达比率或高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras和N-Ras的组合表达比率的受试者的SCC。如本文所描述的FTI治疗还可与额外第二疗法组合用于选择性治疗携载H-Ras基因突变的受试者的SCC。在本文所提供的方法的一些实施方案中，SCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性的。在一些实施方案中，SCC处于晚期。在一些实施方案中，SCC是转移性SCC。在一些实施方案中，SCC是复发性SCC。在一些实施方案中，SCC是难治性的。SCC可为如本文所描述或本领域中另外已知的特定类型的SCC。SCC可为HNSCC。SCC可为食道SCC。SCC可为甲状腺SCC。SCC可为LSCC。SCC可为膀胱SCC。SCC可为尿道上皮癌(UC)。
FTI可为如本文所描述或本领域中另外已知的任何FTI。在一些实施方案中，FTI可为替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。
在一些实施方案中，FTI治疗是与放射疗法或放射线疗法组合施用。放射疗法包括使用γ射线、X射线和/或将放射性同位素定向递送至肿瘤细胞。还涵盖其他形式的DNA破坏因素，例如微波、质子束照射(美国专利第5,760,395号和第4,870,287号；其都通过引用整体并入本文)和UV照射。最可能的情形是，所有这些因素对DNA、DNA的前体、DNA的复制和修复以及染色体的组装和维持造成大范围的破坏。
在一些实施方案中，施用治疗有效量的具有FTI的药物组合物，其有效地使宿主中的肿瘤对照射敏感。(美国专利第6545020号，其通过引用整体并入本文)。照射可为电离辐射，并且特别是γ辐射。在一些实施方案中，γ辐射是由线性加速器或通过放射性核素发射。放射性核素对肿瘤的照射可为外部或内部的。
照射也可为X射线辐射。X射线的剂量范围在50至200伦琴日剂量持续较长时段(3至4周)到2000至6000伦琴的单次剂量范围内。放射性同位素的剂量范围变化极大，并且取决于同位素的半衰期、所发射辐射的强度和类型以及赘生性细胞的摄取。
在一些实施方案中，在照射肿瘤之前，开始施用药物组合物持续至多一个月，特别是至多10天或一周。另外，肿瘤的照射是分次的，在第一次与最后一次照射阶段之间的时间间隔中维持药物组合物的施用。
FTI的量、照射剂量和照射剂量的间歇性将取决于一系列参数，例如肿瘤的类型、其位置、患者对化学疗法或放射疗法的反应，并且最终是由医师和放射学家针对各个别情况确定。在一些实施方案中，FTI是在施用放射线疗法之前施用。在一些实施方案中，FTI是与放射线疗法同时施用。在一些实施方案中，FTI是在施用放射线疗法之后施用。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。
在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括施用治疗有效量的第二活性剂或支持性护理疗法。第二活性剂可为化学治疗剂。化学治疗剂或药物可通过其在细胞内的活性模式，例如其是否和在哪一阶段影响细胞周期来分类。或者，药剂可基于其直接交联DNA、插入DNA中或通过影响核酸合成来诱导染色体和有丝分裂失常的能力表征。FTI可在施用第二活性剂之前施用。FTI可与第二活性剂同时施用。FTI可在施用第二活性剂之后施用。
化学治疗剂的实例包括：烷基化剂，例如噻替派(thiotepa)和环磷酰胺；磺酸烷基酯，例如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，例如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)和尤利多巴(uredopa)；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基三聚氰胺；多聚乙酰(尤其布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；海洋抑素(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(尤其念珠藻素1和念珠藻素8)；海兔毒素(dolastatin)；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成类似物、KW-2189和CB1-TM1)；软珊瑚醇(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑素(spongistatin)；氮芥(nitrogen mustard)，例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺、雌氮芥(estramustine)、异环磷酰胺、氮芥(mechlorethamine)、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼氮芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)和尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝基脲，例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如，卡奇霉素(calicheamicin)，尤其卡奇霉素γlI和卡奇霉素ωI1)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双膦酸盐，例如氯屈膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白(neocarzinostatin)发色团和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(anthramycin)、氮杂丝氨酸、博来霉素(bleomycin)、放线菌素c(cactinomycin)、卡拉比辛(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放线菌素d、道诺霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉素(包括吗啉基-阿霉素、氰基吗啉基-阿霉素、2-吡咯啉基-阿霉素和脱氧阿霉素)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、埃达霉素(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)(例如丝裂霉素C)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺加霉素(nogalarnycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泼非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、奎那霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链脲菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)和左柔比星(zorubicin)；抗代谢物，例如甲氨蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如迪诺特宁(denopterin)、蝶罗呤(pteropterin)和曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤类似物，例如氟达拉宾(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)和硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)和氟尿苷(floxuridine)；雄激素，例如卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)和睾内酯(testolactone)；抗肾上腺药物，例如米托坦(mitotane)和曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，例如亚叶酸；乙酰葡醛酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；贝斯布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾福米辛(elformthine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；磨菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；类美登素(maytansinoid)，例如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；尼曲吖啶(nitracrine)；喷司他丁(pentostatin)；苯来美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK多糖复合物；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西索菲兰(sizofiran)；螺旋锗；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯(trichothecene)(尤其T-2毒素、粘液霉素A(verracurin A)、杆孢菌素A(roridin A)和蛇形菌素(anguidine))；尿烷；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；类紫杉醇(taxoid)，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)和多烯紫杉醇吉西他滨(docetaxel gemcitabine)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；铂配位络合物，例如顺铂、奥沙利铂(oxaliplatin)和卡铂(carboplatin)；长春碱(vinblastine)；铂；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；长春瑞滨(vinorelbine)；诺安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙(edatrexate)；柔红霉素(daunomycin)；氨基喋呤(aminopterin)；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；伊立替康(irinotecan)(例如CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄素，例如视黄酸；卡培他滨(capecitabine)；卡铂、丙卡巴肼(procarbazine)、光辉霉素(plicomycin)、吉西他滨、温诺平(navelbine)、反铂(transplatinum)和以上中的任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
第二活性剂可为大分子(例如，蛋白质)或小分子(例如，合成无机分子、有机金属分子或有机分子)。在一些实施方案中，第二活性剂是DNA低甲基化剂、烷基化剂、拓扑异构酶抑制剂、CDK抑制剂、PI3K-α抑制剂、AKT抑制剂、MTOR1/2抑制剂或特异性结合于癌症抗原的治疗性抗体。第二活性剂还可为造血生长因子、细胞因子、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、抗胸腺细胞球蛋白、免疫抑制剂、皮质类固醇或其药理学活性突变体或衍生物。
在一些实施方案中，第二疗法是化学疗法，例如顺铂、5-FU、卡铂、太平洋紫杉醇或基于铂的双重疗法(例如顺铂/5-FU或卡铂/太平洋紫杉醇)。在一些实施方案中，第二疗法是紫杉烷和/或甲氨蝶呤。在一些实施方案中，第二疗法可选自：靶向PI3K途径者：BKM120(布帕昔布)、BYL719(PI3K-α抑制剂)、西罗莫司、瑞戈替布；靶向MET途径者：提瓦替尼、费拉妥珠单抗；靶向HER3途径者：帕曲妥单抗；靶向FGFR途径者：BGJ398；靶向CDK4/6细胞周期途径者：哌柏西利、LEE011、阿贝西利和瑞波西利；RTK抑制剂：安罗替尼；AKT抑制剂：MK2206、GSK2110183和GSK2141795；MTOR 1/2抑制剂：INK-128；和化学疗法：口服阿扎胞苷。在一些实施方案中，第二疗法是免疫疗法，例如抗PD1抗体、抗PDL1抗体或抗CTLA-4抗体。在一些实施方案中，第二疗法是紫杉烷。
在一些实施方案中，第二活性剂是烷基化剂，并且本文提供了烷基化剂和FTI用于选择性治疗具有H-Ras过表达、高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras表达比率、高于参考比率的H-Ras表达/N-Ras表达比率或高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras和N-Ras的组合表达比率的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，第二活性剂是烷基化剂，并且本文提供了烷基化剂和FTI用于选择性治疗携带H-Ras基因突变的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，烷基化剂是六甲蜜胺、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、洛莫司汀、美法仑、奥沙利铂、替莫唑胺或噻替派。在一些实施方案中，FTI可为替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。FTI可在施用烷基化剂之前施用。FTI可与烷基化剂同时施用。FTI可在施用烷基化剂之后施用。
在一些实施方案中，第二活性剂是顺铂，并且本文提供了顺铂和FTI用于选择性治疗具有H-Ras过表达、高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras表达比率、高于参考比率的H-Ras表达/N-Ras表达比率或高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras和N-Ras的组合表达比率的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，第二活性剂是顺铂，并且本文提供了顺铂和FTI用于选择性治疗携带H-Ras基因突变的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼，并且本文提供了顺铂和替吡法尼用于选择性治疗具有H-Ras过表达、高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras表达比率、高于参考比率的H-Ras表达/N-Ras表达比率或高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras和N-Ras的组合表达比率的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼，并且本文提供了顺铂和替吡法尼用于选择性治疗携带H-Ras基因突变的受试者的SCC的组合用途。替吡法尼可在施用顺铂之前施用。替吡法尼可与顺铂同时施用。替吡法尼可在施用顺铂之后施用。
在一些实施方案中，SCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性的。在一些实施方案中，SCC处于晚期。在一些实施方案中，SCC是转移性SCC。在一些实施方案中，SCC是复发性SCC。在一些实施方案中，SCC是难治性的。SCC可为如本文所描述或本领域中另外已知的特定类型的SCC。SCC可为HNSCC。SCC可为食道SCC。SCC可为甲状腺SCC。SCC可为LSCC。SCC可为膀胱SCC。SCC可为尿道上皮癌(UC)。FTI可为如本文所描述或本领域中另外已知的任何FTI。顺铂可以本领域中已知的标准剂量或肿瘤学家认为适当的其他剂量施用。例如，顺铂可以20mg/m2、50mg/m2、80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、150mg/m2或200mg/m2的日剂量经静脉内施用。顺铂可每周(QW)、每14天(Q14D)、每21天(Q21D)或每28天(Q28D)施用。可施用顺铂持续至少1个周期、至少2个周期、至少3个周期、至少4个周期、至少5个周期或至少6个周期。在一些实施方案中，顺铂以100mg/m2的日剂量(Q21D)施用，持续3个周期。
在一些实施方案中，第二活性剂是CDK抑制剂，并且本文提供了FTI和CDK抑制剂用于选择性治疗具有H-Ras过表达、高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras表达比率、高于参考比率的H-Ras表达/N-Ras表达比率或高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras和N-Ras的组合表达比率的受试者的SCC的组合用途。CDK抑制剂可为哌柏西利(Ibrance)、瑞波西利(Kisqali)或阿贝西利。FTI可为替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。FTI可在施用CDK抑制剂之前施用。FTI可与CDK抑制剂同时施用。FTI可在施用CDK抑制剂之后施用。在一些实施方案中，SCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性的。在一些实施方案中，SCC处于晚期。在一些实施方案中，SCC是转移性SCC。在一些实施方案中，SCC是复发性SCC。在一些实施方案中，SCC是难治性的。SCC可为如本文所描述或本领域中另外已知的特定类型的SCC。SCC可为HNSCC。SCC可为食道SCC。SCC可为甲状腺SCC。SCC可为LSCC。SCC可为膀胱SCC。SCC可为尿道上皮癌(UC)。
例如，在一些实施方案中，CDK抑制剂是哌柏西利，并且本文提供了FTI和哌柏西利用于选择性治疗具有H-Ras过表达、高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras表达比率、高于参考比率的H-Ras表达/N-Ras表达比率或高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras和N-Ras的组合表达比率的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼，并且本文提供了替吡法尼和哌柏西利用于选择性治疗具有H-Ras过表达、高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras表达比率、高于参考比率的H-Ras表达/N-Ras表达比率或高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras和N-Ras的组合表达比率的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，SCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性的。在一些实施方案中，SCC处于晚期。在一些实施方案中，SCC是转移性SCC。在一些实施方案中，SCC是复发性SCC。在一些实施方案中，SCC是难治性的。SCC可为如本文所描述或本领域中另外已知的特定类型的SCC。SCC可为HNSCC。SCC可为食道SCC。SCC可为甲状腺SCC。SCC可为LSCC。SCC可为膀胱SCC。SCC可为尿道上皮癌(UC)。
替吡法尼可在施用哌柏西利之前施用。替吡法尼可与哌柏西利同时施用。替吡法尼可在施用哌柏西利之后施用。哌柏西利可以本领域中已知的标准剂量或肿瘤学家认为适当的其他剂量施用。例如，哌柏西利可以25毫克/天、50毫克/天、75毫克/天、100毫克/天、125毫克/天、150毫克/天、175毫克/天、200毫克/天、225毫克/天或250毫克/天的剂量经口施用。哌柏西利可在14天治疗周期或28天治疗周期中施用。在一些实施方案中，2周治疗周期可具有7天给药，随后7天停药。在一些实施方案中，4周治疗周期可具有7天给药，随后21天停药。在一些实施方案中，4周治疗周期可具有21天给药，随后7天停药。在一些实施方案中，4周治疗周期可在第1-7天和第15-21天给药，并且在第8-14天和第22-28天停药。在一些实施方案中，可施用哌柏西利持续至少1个周期、至少2个周期、至少3个周期、至少4个周期、至少5个周期或至少6个周期。在一些实施方案中，哌柏西利在28天周期的第1-21天以125毫克/天经口施用。
在一些实施方案中，第二活性剂是EGFR抑制剂，并且本文提供了FTI和EGFR抑制剂用于选择性治疗具有H-Ras过表达、高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras表达比率、高于参考比率的H-Ras表达/N-Ras表达比率或高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras和N-Ras的组合表达比率的受试者的SCC的组合用途。EGFR抑制剂可为抗EGFR抗体，例如吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、来那替尼(neratinib)、拉帕替尼(lapatinib)、凡德他尼(vandetanib)、西妥昔单抗、莱西单抗、奥希替尼(osimertinib)或帕尼单抗。FTI可在施用EGFR抑制剂之前施用。FTI可与EGFR抑制剂同时施用。FTI可在施用EGFR抑制剂之后施用。
在一些实施方案中，第二活性剂是西妥昔单抗，并且本文提供了FTI和西妥昔单抗用于选择性治疗具有H-Ras过表达、高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras表达比率、高于参考比率的H-Ras表达/N-Ras表达比率或高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras和N-Ras的组合表达比率的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，第二活性剂是帕尼单抗，并且本文提供了FTI和帕尼单抗用于选择性治疗具有H-Ras过表达、高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras表达比率、高于参考比率的H-Ras表达/N-Ras表达比率或高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras和N-Ras的组合表达比率的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，SCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性的。在一些实施方案中，SCC处于晚期。在一些实施方案中，SCC是转移性SCC。在一些实施方案中，SCC是复发性SCC。在一些实施方案中，SCC是难治性的。SCC可为如本文所描述或本领域中另外已知的特定类型的SCC。SCC可为HNSCC。SCC可为食道SCC。SCC可为甲状腺SCC。SCC可为LSCC。SCC可为膀胱SCC。SCC可为尿道上皮癌(UC)。
FTI可为如本文所描述或本领域中另外已知的任何FTI。FTI可为替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼，并且本文提供了替吡法尼和EGFR抑制剂用于选择性治疗具有H-Ras过表达、高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras表达比率、高于参考比率的H-Ras表达/N-Ras表达比率或高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras和N-Ras的组合表达比率的受试者的SCC的组合用途。
在一些实施方案中，本文提供了替吡法尼和帕尼单抗用于选择性治疗具有H-Ras过表达、高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras表达比率、高于参考比率的H-Ras表达/N-Ras表达比率或高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras和N-Ras的组合表达比率的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，SCC处于晚期。在一些实施方案中，SCC是转移性SCC。在一些实施方案中，SCC是复发性SCC。在一些实施方案中，SCC是难治性的。SCC可为如本文所描述或本领域中另外已知的特定类型的SCC。SCC可为HNSCC。SCC可为食道SCC。SCC可为甲状腺SCC。SCC可为LSCC。SCC可为膀胱SCC。SCC可为尿道上皮癌(UC)。
替吡法尼可在施用帕尼单抗之前施用。替吡法尼可与帕尼单抗同时施用。替吡法尼可在施用帕尼单抗之后施用。帕尼单抗可以本领域中已知的标准剂量或肿瘤学家认为适当的其他剂量施用。例如，帕尼单抗可以每公斤体重1mg、每公斤体重2mg、每公斤体重3mg、每公斤体重4mg、每公斤体重5mg、每公斤体重6mg、每公斤体重7mg、每公斤体重8mg、每公斤体重9mg、每公斤体重10mg、每公斤体重11mg、每公斤体重12mg、每公斤体重13mg、每公斤体重14mg、每公斤体重15mg、每公斤体重16mg、每公斤体重17mg或每公斤体重18mg的日剂量经口施用。西妥昔单抗可每周(QW)、每14天(Q14D)、每21天(Q21D)或每28天(Q28D)施用。可施用帕尼单抗持续至少1个周期、至少2个周期、至少3个周期、至少4个周期、至少5个周期或至少6个周期。在一些实施方案中，帕尼单抗以6mg/kg(Q14D)施用。
在一些实施方案中，本文提供了替吡法尼和西妥昔单抗用于选择性治疗具有H-Ras过表达、高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras表达比率、高于参考比率的H-Ras表达/N-Ras表达比率或高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras和N-Ras的组合表达比率的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，SCC处于晚期。在一些实施方案中，SCC是转移性SCC。在一些实施方案中，SCC是复发性SCC。在一些实施方案中，SCC是难治性的。SCC可为如本文所描述或本领域中另外已知的特定类型的SCC。SCC可为HNSCC。SCC可为食道SCC。SCC可为甲状腺SCC。SCC可为LSCC。SCC可为膀胱SCC。SCC可为尿道上皮癌(UC)。
替吡法尼可在施用西妥昔单抗之前施用。替吡法尼可与西妥昔单抗同时施用。替吡法尼可在施用西妥昔单抗之后施用。西妥昔单抗可以本领域中已知的标准剂量或肿瘤学家认为适当的其他剂量施用。例如，西妥昔单抗可以50mg/m2、100mg/m2、150mg/m2、200mg/m2、250mg/m2、300mg/m2、350mg/m2、400mg/m2、450mg/m2或500mg/m2的日剂量经口施用。西妥昔单抗可每周(QW)、每14天(Q14D)、每21天(Q21D)或每28天(Q28D)施用。西妥昔单抗可以负荷剂量接着以标准剂量施用。负荷剂量可比标准剂量高至少1.5倍、2倍、2.5倍、3倍。在一些实施方案中，负荷剂量可为400mg/m2、450mg/m2、500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2或1000mg/m2。可施用西妥昔单抗持续至少1个周期、至少2个周期、至少3个周期、至少4个周期、至少5个周期或至少6个周期。在一些实施方案中，西妥昔单抗以400mg/m2负荷剂量接着以250mg/m2 QW施用。
在一些实施方案中，第二活性剂靶向PI3K途径，并且本文提供了PI3K途径靶向剂和FTI用于选择性治疗具有H-Ras过表达、高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras表达比率、高于参考比率的H-Ras表达/N-Ras表达比率或高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras和N-Ras的组合表达比率的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，第二活性剂靶向PI3K途径，并且本文提供了PI3K途径靶向剂和FTI用于选择性治疗携带H-Ras基因突变的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，第二活性剂靶向PI3K途径，并且本文提供了PI3K途径靶向剂和FTI用于选择性治疗携带H-Ras基因突变和PIK3CA基因突变的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，PI3K途径靶向剂是BKM120(布帕昔布)、BYL719(PI3K-α抑制剂)、西罗莫司或瑞戈替布。在一些实施方案中，PI3K途径靶向剂是PI3K-α抑制剂。在一些实施方案中，FTI可为替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。FTI可在施用PI3K途径靶向剂之前施用。FTI可与PI3K途径靶向剂同时施用。FTI可在施用PI3K途径靶向剂之后施用。FTI可在施用PI3K-α抑制剂之前施用。FTI可与PI3K-α抑制剂同时施用。FTI可在施用PI3K-α抑制剂之后施用。
在一些实施方案中，PI3K-α抑制剂是BYL719，并且本文提供了BYL719和FTI用于选择性治疗具有H-Ras过表达、高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras表达比率、高于参考比率的H-Ras表达/N-Ras表达比率或高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras和N-Ras的组合表达比率的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，第二活性剂是BYL719，并且本文提供了BYL719和FTI用于选择性治疗携带H-Ras基因突变的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，第二活性剂是BYL719，并且本文提供了BYL719和FTI用于选择性治疗携带H-Ras基因突变和PIK3CA基因突变的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼，并且本文提供了BYL719和替吡法尼用于选择性治疗具有H-Ras过表达、高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras表达比率、高于参考比率的H-Ras表达/N-Ras表达比率或高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras和N-Ras的组合表达比率的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼，并且本文提供了BYL719和替吡法尼用于选择性治疗携带H-Ras基因突变的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼，并且本文提供了BYL719和替吡法尼用于选择性治疗携带H-Ras基因突变和PIK3CA基因突变的受试者的SCC的组合用途。替吡法尼可在施用BYL719之前施用。替吡法尼可与BYL719同时施用。替吡法尼可在施用BYL719之后施用。
在一些实施方案中，SCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性的。在一些实施方案中，SCC处于晚期。在一些实施方案中，SCC是转移性SCC。在一些实施方案中，SCC是复发性SCC。在一些实施方案中，SCC是难治性的。SCC可为如本文所描述或本领域中另外已知的特定类型的SCC。SCC可为HNSCC。SCC可为食道SCC。SCC可为甲状腺SCC。SCC可为LSCC。SCC可为膀胱SCC。SCC可为尿道上皮癌(UC)。
在一些实施方案中，第二活性剂是AKT抑制剂，并且本文提供了AKT抑制剂和FTI用于选择性治疗具有H-Ras过表达、高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras表达比率、高于参考比率的H-Ras表达/N-Ras表达比率或高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras和N-Ras的组合表达比率的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，第二活性剂是AKT抑制剂，并且本文提供了AKT抑制剂和FTI用于选择性治疗携带H-Ras基因突变的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，AKT抑制剂是MK2206、GSK2110183或GSK2141795。在一些实施方案中，FTI可为替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。FTI可在施用AKT抑制剂之前施用。FTI可与AKT抑制剂同时施用。FTI可在施用AKT抑制剂之后施用。
在一些实施方案中，AKT抑制剂是GSK2141795，并且本文提供了GSK2141795和FTI用于选择性治疗具有H-Ras过表达、高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras表达比率、高于参考比率的H-Ras表达/N-Ras表达比率或高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras和N-Ras的组合表达比率的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，第二活性剂是GSK2141795，并且本文提供了GSK2141795和FTI用于选择性治疗携带H-Ras基因突变的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼，并且本文提供了GSK2141795和替吡法尼用于选择性治疗具有H-Ras过表达、高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras表达比率、高于参考比率的H-Ras表达/N-Ras表达比率或高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras和N-Ras的组合表达比率的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼，并且本文提供了GSK2141795和替吡法尼用于选择性治疗携带H-Ras基因突变的受试者的SCC的组合用途。替吡法尼可在施用GSK2141795之前施用。替吡法尼可与GSK2141795同时施用。替吡法尼可在施用GSK2141795之后施用。
在一些实施方案中，SCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性的。在一些实施方案中，SCC处于晚期。在一些实施方案中，SCC是转移性SCC。在一些实施方案中，SCC是复发性SCC。在一些实施方案中，SCC是难治性的。SCC可为如本文所描述或本领域中另外已知的特定类型的SCC。SCC可为HNSCC。SCC可为食道SCC。SCC可为甲状腺SCC。SCC可为LSCC。SCC可为膀胱SCC。SCC可为尿道上皮癌(UC)。
在一些实施方案中，第二活性剂是MTOR 1/2抑制剂，并且本文提供了MTOR 1/2抑制剂和FTI用于选择性治疗具有H-Ras过表达、高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras表达比率、高于参考比率的H-Ras表达/N-Ras表达比率或高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras和N-Ras的组合表达比率的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，第二活性剂是MTOR 1/2抑制剂，并且本文提供了MTOR 1/2抑制剂和FTI用于选择性治疗携带H-Ras基因突变的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，MTOR 1/2抑制剂是INK-128。在一些实施方案中，FTI可为替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。FTI可在施用MTOR 1/2抑制剂之前施用。FTI可与MTOR1/2抑制剂同时施用。FTI可在施用MTOR 1/2抑制剂之后施用。
在一些实施方案中，MTOR 1/2抑制剂是INK-128，并且本文提供了INK-128和FTI用于选择性治疗具有H-Ras过表达、高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras表达比率、高于参考比率的H-Ras表达/N-Ras表达比率或高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras和N-Ras的组合表达比率的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，第二活性剂是INK-128，并且本文提供了INK-128和FTI用于选择性治疗携带H-Ras基因突变的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼，并且本文提供了INK-128和替吡法尼用于选择性治疗具有H-Ras过表达、高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras表达比率、高于参考比率的H-Ras表达/N-Ras表达比率或高于参考比率的H-Ras表达/K-Ras和N-Ras的组合表达比率的受试者的SCC的组合用途。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼，并且本文提供了INK-128和替吡法尼用于选择性治疗携带H-Ras基因突变的受试者的SCC的组合用途。替吡法尼可在施用INK-128之前施用。替吡法尼可与INK-128同时施用。替吡法尼可在施用INK-128之后施用。
在一些实施方案中，SCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性的。在一些实施方案中，SCC处于晚期。在一些实施方案中，SCC是转移性SCC。在一些实施方案中，SCC是复发性SCC。在一些实施方案中，SCC是难治性的。SCC可为如本文所描述或本领域中另外已知的特定类型的SCC。SCC可为HNSCC。SCC可为食道SCC。SCC可为甲状腺SCC。SCC可为LSCC。SCC可为膀胱SCC。SCC可为尿道上皮癌(UC)。
在一些实施方案中，第二活性剂是DNA低甲基化剂，例如胞苷类似物(例如，阿扎胞苷)或5-氮杂脱氧胞苷(例如，地西他滨(decitabine))。在一些实施方案中，第二活性剂是细胞减积剂，包括(但不限于)诱导(Induction)、拓扑替康、爱治(Hydrea)、PO依托泊苷、来那度胺(Lenalidomide)、LDAC和硫鸟嘌呤。在一些实施方案中，第二活性剂是米托蒽醌、依托泊苷、阿糖胞苷或伐司扑达(Valspodar)。在一些实施方案中，第二活性剂是米托蒽醌加伐司扑达、依托泊苷加伐司扑达，或阿糖胞苷加伐司扑达。在一些实施方案中，第二活性剂是埃达霉素、氟达拉宾、拓扑替康或ara-C。在一些其他实施方案中，第二活性剂是埃达霉素加ara-C、氟达拉宾加ara-C、米托蒽醌加ara-C或拓扑替康加ara-C。在一些实施方案中，第二活性剂是奎宁(quinine)。可使用上文指定的药剂的其他组合，并且剂量可由医师确定。
如本文所描述或本领域中另外可供使用的治疗可与FTI治疗组合使用。例如，可与FTI组合使用的药物包括：由Spectrum Pharmaceuticals出售的贝林司他(belinostat)
Figure BDA0003333556250000711
和普拉曲沙(pralatrexate)
Figure BDA0003333556250000714
由Celgene出售的罗米地辛(romidepsin)
Figure BDA0003333556250000712
和由Seattle Genetics出售的维布妥昔单抗(brentuximabvedotin)
Figure BDA0003333556250000713
由Celgene出售的氮杂胞苷
Figure BDA0003333556250000715
和来那度胺
Figure BDA0003333556250000721
以及由Otsuka和Johnson&Johnson出售的地西他滨
Figure BDA0003333556250000729
凡德他尼
Figure BDA0003333556250000722
Bayer的索拉非尼(sorafenib)
Figure BDA0003333556250000728
Exelixis的卡博替尼(cabozantinib)
Figure BDA0003333556250000723
和Eisai的乐伐替尼(lenvatinib)
Figure BDA0003333556250000727
例如普拉曲沙
Figure BDA0003333556250000724
罗米地辛
Figure BDA0003333556250000725
和贝林司他
Figure BDA0003333556250000726
的非细胞毒性疗法还可与FTI治疗组合使用。
在一些实施方案中，第二活性剂是DNA低甲基化剂。在一些实施方案中，第二活性剂是阿糖胞苷、道诺霉素、埃达霉素或吉妥珠单抗(gentuzumab)或奥佐米星(ozogamicin)。在一些实施方案中，第二活性剂是DNA低甲基化剂，例如阿扎胞苷或地西他滨。
在一些实施方案中，第二活性剂是免疫治疗剂。在一些实施方案中，第二活性剂是抗PD1抗体。在一些实施方案中，第二活性剂是抗PDL1抗体。在一些实施方案中，第二活性剂是抗CTLA-4抗体。
在一些实施方案中，预期与FTI组合使用的第二活性剂或第二疗法可在FTI治疗之前、同时或之后施用。在一些实施方案中，与FTI组合使用的第二活性剂或第二疗法可在FTI治疗之前施用。在一些实施方案中，与FTI组合使用的第二活性剂或第二疗法可与FTI治疗同时施用。在一些实施方案中，与FTI组合使用的第二活性剂或第二疗法可在FTI治疗之后施用。
在一些实施方案中，FTI治疗与骨髓移植组合施用。在一些实施方案中，FTI在施用骨髓移植之前施用。在一些实施方案中，FTI与骨髓移植同时施用。在一些实施方案中，FTI在施用骨髓移植之后施用。
在一些实施方案中，FTI治疗与干细胞移植组合施用。在一些实施方案中，FTI在施用干细胞移植之前施用。在一些实施方案中，FTI与干细胞移植同时施用。在一些实施方案中，FTI在施用干细胞移植之后施用。
本领域的普通技术人员将理解，本文所描述的方法包括使用特定FTI、制剂、给药方案、额外疗法的任何排列或组合来治疗本文所描述的受试者。
应理解，基本上不影响本发明的各种实施方案的活性的修改也提供于本文所提供的本发明的定义内。因此，以下实施例旨在说明而并非限制本发明。本文所引用的所有参考文献均通过引用整体并入本文。
实施例I
替吡法尼在具有高H-Ras表达或高H/N+K比率的HNSCC中的增强体内功效
在雌性BALB/c裸小鼠或Nu/nu小鼠(6-8周)的右侧腹经皮下接种原发性人类肿瘤模型片段(直径2-3mm)以产生肿瘤。当平均肿瘤大小达到约250-350mm3时，将小鼠随机分组成给药组。以80mg/kg BID PO的剂量向动物给予替吡法尼媒介物(20％w/v羟基丙基-β-环糊精)或替吡法尼，持续3-4周，并且每周测量肿瘤尺寸两次。
使用所选择的HNSCC的患者来源的异种移植(PDX)模型来测定替吡法尼抑制肿瘤生长的能力。所选模型表达不同表达水平的H-Ras，或具有不同的较高H-Ras表达/K-Ras和N-Ras组合表达比率(“H/K+N比率”)。这些PDX模型中的H-Ras、K-Ras和N-Ras的表达水平通过RNAseq测定。这些模型的这些H-Ras表达水平和H/K+N比率汇总于表1中。表1中的所有模型都表达野生型H-Ras。
表1.PDX模型中的H-Ras表达水平和H-Ras:K-Ras+N-Ras比率(“H/K+N”)
Figure BDA0003333556250000731
*H-Ras表达数据相对于Crown Bio PDX群组(n＝866)中的中位数H-Ras表达来表示；ND是未测定；
**Crown Bio HNSCC PDX群组(n＝66)中的中位数H/K+N比率＝2.8；Crown BioESCC PDX群组(n＝32)中的中位数H/K+N比率＝2.7；Crown Bio乳腺癌PDX群组(n＝27)中的中位数H/K+N比率＝3.1；不具有两个离群值BR1282和BR1458的Crown Bio乳腺癌PDX群组(n＝25)中的中位数H/K+N比率＝2.0；ND是未测定。
图1A至图1D显示替吡法尼在具有不同H-Ras表达水平和不同H/K+N比率的HNSCCPDX模型中的功效。如所示，与具有相对较低H-Ras表达和/或低H/K+N比率的HNSCC PDX模型(HN5111和HN5123；图1C和图1D)相比，具有相对较高H-Ras表达和/或高H/K+N比率的HNSCCPDX模型(HN2576和HN2594)对替吡法尼治疗的反应更大(图1A和图1B)。值得注意的是，替吡法尼显著抑制模型HN2576和HN2594中的肿瘤生长，并且甚至在模型HN2576中诱导肿瘤消退(图1A和图1B)。尽管相比于媒介物对照，替吡法尼也抑制模型HN5111和HN5123中的肿瘤生长，但其功效显著低于在模型HN2576或HN2594中的功效。
图5A至图5D显示替吡法尼在具有野生型H-Ras的高H-Ras表达水平的HNSCC PDX模型中的功效。如所示，与具有相对较低H-Ras表达的HNSCC PDX模型(HN5111和HN5123；分别是图1C和图1D)相比，具有相对较高H-Ras表达的HNSCC PDX模型(图5A(HN2576)、图5B(HN2594)、图5C(HN3461)和图5D(HN3679)，其分别具有213、138、104和125单位(单位表示为H-Ras表达RNAseq V2(直链)))对替吡法尼治疗的反应更大。值得注意的是，替吡法尼显著抑制模型HN2576、HN2594、HN3461和HN3679中的每一者中的肿瘤生长。
图6A至图6D显示替吡法尼在具有野生型H-Ras的低H-Ras表达水平的HNSCC PDX模型中的功效。如所示，与具有相对较高H-Ras表达的HNSCC PDX模型(图1C、图1D和图5A至图5D)相比，具有相对较低H-Ras表达的HNSCC PDX模型(图6A(HN2222)、图6B(HN5111)、图6C(HN5115)和图6D(HN5123)，其分别具有24、57、ND和65单位(单位表示为H-Ras表达RNAseqV2(直链)))对替吡法尼治疗无反应或反应更小。尽管相比于媒介物对照，替吡法尼也抑制模型HN2222、HN5111、HN5115和HN5123中的肿瘤生长，但其功效显著低于在模型HN2576、HN2594、HN3461和HN3679中的功效。
实施例II
替吡法尼在具有高H/N+K比率的食道鳞状细胞癌而非乳腺癌中的增强体内功效
如实施例1中所描述，在裸鼠的侧腹经皮下接种食道鳞状细胞癌(ESCC)的PDX模型(ES0204或ES0172)或乳腺癌的PDX模型(BR1282或BR1458)。这些模型的H/K+N比率详述于表1中。如图2A和图2B中所示，替吡法尼有效抑制具有相对较高H/K+N比率(图2A)的ES0172(p＝0.02)和ES0204(p＝0.04)模型两者中的肿瘤生长。然而，尽管BR1282(p＝0.53)或BR1458(p＝0.28)乳腺癌PDX模型也具有相对较高H/K+N比率(图2C和图2D)，但未在这些模型中观测到这种功效。因此，高H-Ras表达或高H/K+N比率特定地与在例如HNSCC、ESCC和尿道上皮癌的SCC中的FTI(例如替吡法尼)功效相关，而非其他非鳞状类型的癌症(例如乳腺癌)。
实施例III
替吡法尼和第二疗法在具有高H-Ras表达或高H/N+K比率的HNSCC中的协同作用
如实施例I中所描述，在小鼠的侧腹经皮下接种PDX HNSCC模型(HN3411和HN2594)。在产生肿瘤之后，向小鼠施用媒介物、替吡法尼、第二活性剂或替吡法尼和第二活性剂的组合。第二药剂是烷基化剂顺铂、EGFR抑制剂西妥昔单抗或CDK抑制剂哌柏西利。如所示，在HN3411模型(H-Ras＝4.1×中位数；H/K+N＝2.7)中，顺铂(图3B)和哌柏西利(图3C)在单独使用时均不具有任何活性。然而，相比于单独的替吡法尼，顺铂和哌柏西利在与替吡法尼组合时均引起肿瘤生长的进一步抑制(图3B和图3C)。因此，替吡法尼不仅直接抑制HNSCC中的肿瘤生长，而且还使肿瘤对例如顺铂或哌柏西利的其他治疗敏感。
西妥昔单抗和替吡法尼作为单一药剂均部分地抑制肿瘤生长(图3A)。当组合时，在HN3411模型中观察到几乎停滞的肿瘤生长，其证实两种药剂的协同活性(图3A)。
在HNSCC模型HN2594(H-Ras＝2.8×中位数；H/K+N＝3.6；图4A至图4C)中也观察到替吡法尼和第二药剂的协同作用。如所示，虽然单独的替吡法尼或单独的第二疗法(西妥昔单抗、顺铂或哌柏西利)达到部分反应(抑制肿瘤生长)，但所有组合都诱导肿瘤消退(图4A至图4C)。
实施例IV
替吡法尼和第二疗法在具有H-Ras突变体表达的HNSCC中的作用
使用所选择的HNSCC的患者来源的异种移植(PDX)模型来测定替吡法尼与第二疗法的组合抑制肿瘤生长的能力，其中所选模型表达突变H-Ras。这些PDX模型中的H-Ras突变体的表达水平通过RNAseq测定。这些模型的这些H-Ras突变体表达水平和H/K+N比率汇总于表2中。表2中的所有模型都表达突变型H-Ras。
表2.PDX模型中的H-Ras突变体表达水平、H/K+N比率和H-Ras突变
Figure BDA0003333556250000751
*HNSCC数据相对于Crown Bio HNSCC PDX群组(n＝886)中的中位数H-Ras表达来表示；
**Crown Bio HNSCC PDX群组(n＝66)中的中位数H/K+N比率＝2.8；
***突变是或包含H-Ras基因中对相应突变型H-Ras蛋白质中的指定位置处的氨基酸取代进行编码的密码子的修饰。
如实施例I中所描述，在小鼠的侧腹经皮下接种PDX HNSCC模型(HN2579、HN2581、HN1420和HN3504，其具有突变，所述突变是或包含突变H-Ras基因中对指定位置处的氨基酸进行编码的密码子的修饰，从而分别得到所产生的突变H-Ras蛋白质HRAS G12S、HRASG13C、HRAS A146P和HRAS K117L)。在产生肿瘤之后，向小鼠施用媒介物、替吡法尼(80mg/kgPO BID)、第二活性剂或替吡法尼和第二活性剂的组合。第二药剂是烷基化剂顺铂(3mg/kgIP QW)。相对于媒介物，顺铂单药疗法在HN2579模型(图7A)和HN2581模型(图7B)中具有活性，但在HN1420模型(图7C)和HN3504模型(图7D)中没有活性。相对于媒介物，替吡法尼单药疗法在四个模型中的每一者中均具有高活性并诱导肿瘤消退(图7A至图7D)。在顺铂单药疗法显示活性的那些模型(图7A和图7B)中，相比于单独的替吡法尼，顺铂在与替吡法尼组合时引起肿瘤生长的进一步抑制，然而在顺铂单药疗法没有活性的那些模型(图7C和图7D)中，组合疗法并不比替吡法尼单药疗法更好。因此，在肿瘤显示对顺铂具有一定敏感性的情况下(图7A和7B)，替吡法尼不仅直接抑制具有H-Ras突变体表达的HNSCC中的肿瘤生长(图7A至图7D)，而且还使肿瘤对顺铂治疗敏感。
实施例V
替吡法尼和第二疗法在具有高H-Ras表达和/或高H/N+K比率的HNSCC中的作用
如实施例I中所描述，在小鼠的侧腹经皮下接种PDX HNSCC模型HN3792、HN0586、HN2576、HN3067、HN2594、HN3461、HN3776、HN3474和HN3679，其中九个模型中的每一者具有如表1中所详述的高H-Ras表达水平和/或高H/N+K比率。在产生肿瘤之后，向小鼠施用媒介物、替吡法尼(80mg/kg PO BID)、第二活性剂或替吡法尼和第二活性剂的组合。第二药剂是烷基化剂顺铂(3mg/kg IP QW)、CDK抑制剂哌柏西利(35mg/kg PO QD)或EGFR抑制剂西妥昔单抗(每只小鼠1mg IP QW)。
相对于媒介物，顺铂单药疗法在模型HN3792、HN3067和HN3776(分别图8A、图8D和图9C)中不具有活性，而在模型HN0586、HN2576、HN2594、HN3461和HN3474(分别图8B至图8C、图9A至图9B和图9D)中具有活性。相对于媒介物，替吡法尼单药疗法在所述模型(图8A至图8D和图9A至图9D)中的每一者中均具有活性并且在一个模型(图8C)中诱导肿瘤消退。在顺铂单药疗法显示活性的模型(图8B至图8C和图9A)中，与单独的替吡法尼相比，顺铂在与替吡法尼组合时引起肿瘤生长的进一步抑制。另外，在顺铂单药疗法不具有活性的那些模型中，相对于替吡法尼单药疗法，组合疗法的活性增加(图8A、图8D、图9A和图9C)。因此，甚至在肿瘤显示对顺铂不具有敏感性的情况下(图8A、图8D和图9C)，替吡法尼不仅直接抑制具有高H-Ras表达的HNSCC中的肿瘤生长(图8A至图8D和图9A至图9D)，而且还使肿瘤对顺铂治疗敏感(图8A至图8D、图9A和图9C)。
相对于媒介物，哌柏西利单药疗法在模型HN2576、HN2594和HN3679(分别图10A和图10C至图10D)中具有活性，并且在模型HN3067(图10B)中具有中度活性。相对于媒介物，替吡法尼单药疗法在模型HN2576、HN2594和HN3679(分别图10A和图10C至图10D)中具有活性，在一个模型(图10A)中诱导肿瘤消退，并且在模型HN3067(图10B)中具有中度活性。在所述模型中，相对于替吡法尼单药疗法，哌柏西利当与替吡法尼组合时在哌柏西利单药疗法显示活性的情况下引起肿瘤生长的进一步抑制(图10A至图10D)，并且甚至在哌柏西利单药疗法仅具有中度活性的模型中提高对肿瘤生长的抑制(图10B)。因此，甚至在肿瘤显示对哌柏西利具有中度敏感性的情况下(图10B)，替吡法尼不仅直接抑制具有高H-Ras表达的HNSCC中的肿瘤生长(图10A至图10D)，而且还使肿瘤对哌柏西利治疗敏感(图10A至图10D)。
相对于媒介物，西妥昔单抗单药疗法在模型HN2576、HN3067和HN3679(分别图11A至图11B和图11D)中具有高活性，并且在模型HN2594(图11C)中具有活性。相对于媒介物，替吡法尼单药疗法在模型HN2576和HN3679(分别图11A和图11D)中具有高活性，在一个模型(图11A)中诱导肿瘤消退，并且在模型HN3067和HN2594(分别图11B至图11C)中具有活性。在所述模型中，相对于西妥昔单抗单药疗法或相对于替吡法尼单药疗法，西妥昔单抗当与替吡法尼组合时在西妥昔单抗单药疗法显示活性的情况下引起肿瘤生长的进一步抑制(图11B至图11C)。因此，替吡法尼不仅直接抑制具有高H-Ras表达的HNSCC中的肿瘤生长(图11A至图11D)，而且还增加肿瘤对西妥昔单抗治疗的敏感性(图11B至图11C)。
实施例VI
替吡法尼和第二疗法在具有高H-Ras表达或突变H-Ras表达的HNSCC中的作用
如实施例I中所描述，在小鼠的侧腹经皮下接种PDX HNSCC模型HN2594和HN2576(其中每个模型具有高H-Ras表达水平和/或高H/N+K比率(如表1中所详述))和PDX HNSCC模型HN1420(其具有突变，所述突变是或包含突变H-Ras基因中对指定位置处的氨基酸进行编码的密码子的修饰，从而得到所产生的突变H-Ras蛋白质HRAS A146P)。在产生肿瘤之后，向小鼠施用媒介物、替吡法尼(以60mg/kg PO BID的减少剂量)、第二活性剂或替吡法尼和第二活性剂的组合。第二药剂是PI3K-α抑制剂BYL719(50mg/kg PO QD)(图12A至图12C)、AKT抑制剂GSK2141795(30mg/kg PO QD)(图13A至图13C)或MTORC 1/2抑制剂INK-128(0.3mg/kg PO QD)(图14A至图14C)。
相对于媒介物，PI3K-α抑制剂BYL719单药疗法和替吡法尼单药疗法在高H-Ras表达水平模型HN2594和HN2576(图12A至图12B)和突变H-Ras模型HN1420(图12C)中具有活性。相对于媒介物，替吡法尼单药疗法在一个模型中诱导肿瘤消退(图12C)。在所述模型中，相对于替吡法尼单药疗法或相对于PI3K-α抑制剂BYL719单药疗法，PI3K-α抑制剂BYL719当与替吡法尼组合时在高H-Ras表达水平模型HN2594和HN2576(图12A至图12B)和突变H-Ras模型HN1420(图12C)中引起肿瘤生长的进一步抑制。相对于媒介物，组合疗法在所述模型中的每一者中均诱导肿瘤消退(图12A至图12C)。因此，替吡法尼不仅直接抑制具有高H-Ras表达(图12A至图12B)或突变H-Ras表达(图12C)的HNSCC中的肿瘤生长，而且还增加在高H-Ras表达水平模型(图12A至图12B)和突变H-Ras模型(图12C)中肿瘤对PI3K-α抑制剂BYL719治疗的敏感性。
相对于媒介物，AKT抑制剂GSK2141795单药疗法在高H-Ras表达水平模型HN2594和HN2576(图13A至图13B)中具有活性，但在突变H-Ras模型HN1420(图13C)中不具有活性。替吡法尼单药疗法相对于媒介物在高H-Ras表达水平模型HN2594和HN2576(图13A至图13B)和突变H-Ras模型HN1420(图13C)中具有活性，相对于媒介物在一个模型(图13C)中诱导肿瘤消退。在所述模型中，相对于替吡法尼单药疗法或相对于AKT抑制剂GSK2141795单药疗法，AKT抑制剂GSK2141795当与替吡法尼组合时在高H-Ras表达水平模型HN2594和HN2576(图13A至图13B)和突变H-Ras模型HN1420(图13C)中引起肿瘤生长的进一步抑制。相对于媒介物，组合疗法在高H-Ras表达水平模型HN2576(图13B)和突变H-Ras模型HN1420(图13C)中诱导肿瘤消退。因此，替吡法尼不仅直接抑制具有高H-Ras表达(图13A至图13B)或突变H-Ras表达(图13C)的HNSCC中的肿瘤生长，其还增加在高H-Ras表达水平模型(图13A至图13B)中肿瘤对AKT抑制剂GSK2141795治疗的敏感性。在突变H-Ras模型(图13C)中，在肿瘤显示对AKT抑制剂GSK2141795不具有敏感性的情况下，与替吡法尼的组合还使肿瘤对AKT抑制剂GSK2141795治疗敏感。
相对于媒介物，MTORC 1/2抑制剂INK-128单药疗法和替吡法尼单药疗法在高H-Ras表达水平模型HN2594和HN2576(图14A至图14B)和突变H-Ras模型HN1420(图14C)中具有活性。相对于媒介物，替吡法尼单药疗法在一个模型(图14C)中诱导肿瘤消退。在所述模型中，相对于替吡法尼单药疗法或相对于MTORC 1/2抑制剂INK-128单药疗法，MTORC 1/2抑制剂INK-128当与替吡法尼组合时在高H-Ras表达水平模型HN2594和HN2576(图14A至图14B)和突变H-Ras模型HN1420(图14C)中引起肿瘤生长的进一步抑制。相对于媒介物，组合疗法在所述模型中的每一者中均诱导肿瘤消退(图14A至图14C)。因此，替吡法尼不仅直接抑制具有高H-Ras表达(图14A至图14B)或突变H-Ras表达(图14C)的HNSCC中的肿瘤生长，而且还增加在高H-Ras表达水平模型(图14A至图14B)和突变H-Ras模型(图14C)中肿瘤对MTORC 1/2抑制剂INK-128治疗的敏感性。
实施例VII
替吡法尼和第二疗法在具有突变H-Ras表达的HNSCC中的作用
如实施例I中所描述，在小鼠的侧腹经皮下接种PDX HNSCC模型HN1420(图15A)、HN2581(图15B)、HN2579(图15C)和HN3504(图15D)，所述模型具有突变，所述突变是或包含突变H-Ras基因中对指定位置处的氨基酸进行编码的密码子的修饰，从而分别得到所产生的突变H-Ras蛋白质HRAS A146P、HRAS G13C、HRAS G12S和HRAS K117L。在产生肿瘤之后，向小鼠施用媒介物、替吡法尼(以60mg/kg PO BID的减少剂量)、第二活性剂或替吡法尼和第二活性剂的组合。第二药剂是PI3K-α抑制剂BYL719(50mg/kg PO QD)。
相对于媒介物，PI3K-α抑制剂BYL719单药疗法在突变H-Ras模型(图15A至图15D)中的每一者中均具有活性。相对于媒介物，替吡法尼单药疗法在突变H-Ras模型(图15A至图15D)中的每一者中均具有活性，并且在两个模型(图15A至图15B)中诱导肿瘤消退。在所述模型中，相对于替吡法尼单药疗法或相对于PI3K-α抑制剂BYL719单药疗法，PI3K-α抑制剂BYL719当与替吡法尼组合时在突变H-Ras模型(图15A至图15D)中的每一者中均引起肿瘤生长的进一步抑制。相对于媒介物，组合疗法在所述模型中的每一者中均诱导肿瘤消退(图15A至图15D)。因此，替吡法尼不仅直接抑制突变H-Ras表达HNSCC模型(图15A至图15D)中的肿瘤生长，而且还增加在突变H-Ras模型(图15A至图15D)中肿瘤对PI3K-α抑制剂BYL719治疗的敏感性。
实施例VIII
替吡法尼和第二疗法在具有突变H-Ras表达并且具有或不具有PIK3CA并发突变的HNSCC中的作用
如实施例I中所描述，在小鼠的侧腹经皮下接种具有高H-Ras表达水平并且具有野生型PIK3CA表达水平的PDX HNSCC模型HN3067(图16A)和HN3411(图16C)或具有高H-Ras表达水平并且具有突变PIK3CA表达水平的PDX HNSCC模型HN2593(图16B)和HN3690(图16D)，其中所述突变是或包含突变PIK3CA基因(在图16B和图16D中分别称为PIK3CAG118D和PIK3CAE454K)中对指定位置处的氨基酸进行编码的密码子的修饰，从而分别得到所产生的突变PI3K-α蛋白质PI3K-αG118D和PI3K-αE454K。在产生肿瘤之后，向小鼠施用媒介物、替吡法尼(以60mg/kg PO BID的减少剂量)、第二活性剂或替吡法尼和第二活性剂的组合。第二药剂是PI3K-α抑制剂BYL719(50mg/kg PO QD)。
相对于媒介物，PI3K-α抑制剂BYL719单药疗法和替吡法尼单药疗法在高H-Ras表达/野生型PIK3CA表达模型(图16A和图16C)和高H-Ras表达/突变型PIK3CA表达模型(图16B和图16D)中具有活性。在所述模型中，相对于替吡法尼单药疗法或相对于PI3K-α抑制剂BYL719单药疗法，PI3K-α抑制剂BYL719当与替吡法尼组合时在所述模型(图16A至图16D)中的每一者中均引起肿瘤生长的进一步抑制。相对于媒介物，组合疗法在高H-Ras表达/野生型PIK3CA表达模型中的一者中诱导肿瘤消退(图16A)。因此，替吡法尼不仅直接抑制高H-Ras表达/野生型PIK3CA表达模型(图16A和图16C)和高H-Ras表达/突变型PIK3CA表达模型(图16B和图16D)中的肿瘤生长，而且还增加在这些模型(图16A至图16D)中的每一者中肿瘤对PI3K-α抑制剂BYL719治疗的敏感性。
实施例IX
TCGA泛癌症图谱数据分析
基于可从数据库TCGA泛癌症图谱内的研究获得的数据来调查和评价H-Ras表达水平。特别是，H-Ras表达水平在两个癌瘤子集内进行评价：鳞状细胞癌(HNSCC、LSCC和UC)；和腺癌(结肠直肠癌(“CRC”)、胰管腺癌(“PDAC”)和肺腺癌(“LUAD”))。将H-Ras表达RNAseq V2(log)值11设定为H-Ras过表达的截止值。数据的汇总提供于图17和下表3中。
表3.鳞状细胞癌中和腺癌内的H-Ras突变体表达水平
癌瘤 平均值 SEM z评分* >截止值的数目 总数 高％
HNSCC 10.63 0.04 24.96 146 482 30.3
LSCC 9.96 0.03 19.75 39 461 8.5
UC 10.31 0.04 21.56 78 306 25.5
CRC 8.92 0.03 NA 1 520 0.2
PDAC 9.30 0.05 6.37 2 163 1.2
LUAD 8.86 0.03 1.13 1 498 0.2
*相对于CRC。
如图17中所示并且如表3中详述，相对于H-Ras过表达的截止值，就表达水平的平均值和超过截止水平的数目(或百分比)而言，在患有鳞状细胞癌(HNSCC、LSCC和UC)的患者中观察到的H-Ras基因表达水平通常高于在患有结肠直肠腺癌、胰管腺癌或肺腺癌(CRC、PDAC和LUAD)的患者中观察到的H-Ras基因表达水平。例如，根据可从数据库TCGA泛癌症图谱内的研究获得的数据，H-Ras基因在30.3％HNSCC患者、8.5％LSCC患者和25.5％UC患者中过表达，分别相比于0.2％CRC患者、1.2％PDAC患者和0.2％LUAD患者。
在HNSCC患者群体内，基于H-Ras基因表达水平和PIK3CA基因表达水平(使用TCGA默认设置)进一步评价可从数据库TCGA泛癌症图谱内的研究获得的数据，其中H-Ras基因和PIK3CA基因表达水平以mRNA表达、RSEM(从Illumina HiSeq_RNASeqV2归一化的批量)(log2)提供，并且显示于图18(Spearman值-0.49(p＝3.91e-33)，和Pearson值-0.57(p＝7.18e-45))。此数据的汇总提供于下表4中。
表4.HNSCC患者中的H-Ras和PIK3CA基因表达水平
基因1 基因2 Spearman p值
PIK3CA HRAS -0.49 3.91E-33
PIK3R1 HRAS -0.33 3.77e-14
PIK3CA KRAS 0.49 1.98E-30
PIK3R1 KRAS 0.22 1.01e-6
HRAS AKT1 -0.05 2.96E-01
HRAS AKT2 -0.01 7.45E-01
HRAS MTOR -0.35 2.48E-15
如图18中所示并且如表4中所详述，根据可获得的TCGA数据，在HNSCC患者群体内，H-Ras基因表达与PIK3CA基因表达之间似乎存在相反关系。例如，随着H-Ras基因表达水平增加，PIK3CA基因表达水平似有下降，这表明在HNSCC患者群体内H-Ras基因表达与PIK3CA基因表达之间可能存在补偿关系。另外，根据表4中所提供的数据，H-Ras基因表达与MTOR基因表达之间似乎存在中度相反关系，这表明在HNSCC患者群体内H-Ras基因表达与MTOR基因表达之间可能存在中度补偿关系。相比之下，根据表4中所提供的数据，在HNSCC患者群体内KRAS基因表达与PIK3CA基因表达之间似乎存在正相关关系，这表明其表达可得到冗余函数。根据表4中所提供的数据，在HNSCC患者群体内H-Ras基因表达与AKT基因表达之间似乎不存在相关性。
基于鳞状细胞癌的类型(具体来说UC(图19A)和LSCC(图19B))进一步评价关于数据库TCGA泛癌症图谱内可获得的H-Ras基因表达水平和PIK3CA基因表达水平(使用TCGA默认设置)的数据。具体来说，UC的H-Ras基因表达水平与PIK3CA基因表达水平之间的关系显示于图19A(Spearman值-0.38；p＝3.47e-15)中，并且LSCC的H-Ras基因表达水平与PIK3CA基因表达水平之间的关系显示于图19B(Spearman值-0.04；p＝0.349)中。此数据表明，相比于患有LSCC(图19B)的患者，患有UC(图19A)的患者中H-Ras基因表达与PIK3CA基因表达之间更可能存在补偿关系(相反关系)。因此，相对于LSCC患者，具有高H-Ras表达的UC患者更可能有反应并且得益于替吡法尼与PI3K-α抑制剂的组合。
在UC患者群体内，根据数据库TCGA泛癌症图谱内可获得的数据进一步评价关于H-Ras基因表达水平相对于野生型和各种突变形式的PIK3CA基因表达的数据。特别是，根据TCGA泛癌症图谱数据，对于患有UC的患者，相对于H-Ras过表达的截止值(设定为H-Ras表达RNAseq V2(log)值11)(图20)，具有野生型PIK3CA基因表达的UC患者内H-Ras表达水平的分布相比于表达特定类型的突变形式PIK3CA基因(例如截短或错义形式)的UC患者内H-Ras表达水平的分布似乎以类似方式分布。因此，具有高H-Ras表达并且具有野生型或突变型PIK3CA基因表达的UC患者可得益于替吡法尼与PI3K-α抑制剂的组合，特别是在患有对PI3K-α抑制剂治疗敏感的肿瘤的那些UC患者中。
实施例X
关于HNSCC患者的个体化治疗决策
可采用以下程序确定HNSCC患者是否适用于FTI治疗，例如替吡法尼治疗。
在治疗前从患者采集肿瘤活检体。使用Trizol试剂盒(Qiagen,Santa Clarita,CA)从细胞样品提取总RNA。通过在Agilent生物分析仪(Agilent,Palo Alto,CA)上评估核糖体谱带的存在来测定RNA质量。进一步处理良好质量样品以用于微阵列分析。
对于每个样品，使用高容量cDNA逆转录试剂盒(Applied Biosystems,FosterCity,CA)，根据制造商的说明书来逆转录1g总RNA(如通过OD260评估)。可接着在25℃下温育样品10分钟，并且接着在37℃下温育30分钟以实现最佳RNA转化。使用ABI Prism 7900HT序列检测系统(Applied Biosystems)进行QPCR，其中所有样品一式三份操作。每个反应包括含有尿嘧啶-N-糖苷酶的5μLTaqman Universal PCR主混合物(Applied Biosystems)、4.5μLcDNA模板和0.5μL20XAssay on Demand基因表达测定混合物(Applied Biosystems)或9pmol正向引物和反向引物，以及2.5pmol探针，总反应体积为10μL。选择所有引物和荧光素氨基酸酯(FAM)荧光探针集以产生低于100个核苷酸的扩增子，从而允许从降解的RNA样品扩增转录物。引物和探针被设计用于特异性扩增h-ras、k-ras和n-ras基因。所有引物集横跨外显子边界并且因此特异性扩增mRNA转录物而非基因组DNA。
随后使用本领域中已知的方法来计算H-Ras、K-Ras和N-Ras表达水平。通过减去来自样品集的平均Ct，除以标准偏差并且接着计算每个基因的归一化Ct值的差值来对原始Ct值进行归一化。具有适当规模的HNSCC患者群体中的中位数H-Ras表达水平或H-Ras表达的截止百分比(例如前30％)可用作参考表达水平，并且具有适当规模的HNSCC患者群体中的中位数H/K+N比率或H/K+N比率的截止百分比(例如前30％)可用作参考比率。如果测定HNSCC患者的H-Ras表达高于参考水平，或测定HNSCC患者中的H/K+N比率高于参考比率，并且并未以另外的方式防止所述患者接受替吡法尼治疗，则出具替吡法尼治疗的处方。另一方面，如果测定HNSCC患者的H-Ras表达不超过参考水平，并且测定HNSCC患者中的H/K+N比率不超过参考比率，则不建议替吡法尼治疗。
如果向HNSCC患者出具替吡法尼治疗的处方，则HNSCC患者可同时接受如肿瘤学家认为合适的另一种治疗，例如西妥昔单抗、顺铂或哌柏西利。
在整个本申请中引用了各种出版物。这些出版物的公开内容(包括GenBank和GI编号出版物)特此通过引用整体并入本申请中，以更充分描述本发明所属领域的目前先进技术。虽然本发明已关于上文提供的实施例进行描述，但应了解，可在不脱离本发明的精神的情况下进行各种修改。

Claims (62)

1.一种治疗受试者的鳞状细胞癌(SCC)的方法，所述方法包括向患有H-Ras过表达型SCC的所述受试者施用治疗有效量的法呢基转移酶抑制剂(FTI)。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者具有比参考水平高至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍或至少20倍的H-Ras表达。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述参考水平是健康受试者群体中的中位数H-Ras表达水平。
4.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述参考水平是患有SCC的受试者群体中的中位数H-Ras表达水平。
5.一种治疗受试者的SCC的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的FTI，其中所述受试者的H-Ras表达与K-Ras表达比率高于参考比率。
6.一种治疗受试者的SCC的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的FTI，其中所述受试者的H-Ras表达与N-Ras表达比率高于参考比率。
7.一种治疗受试者的SCC的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的FTI，其中所述受试者的H-Ras表达与K-Ras和N-Ras的组合表达比率高于参考比率。
8.如权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述参考比率是健康受试者群体中的中位数比率。
9.如权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述参考水平是患有SCC的受试者群体中的中位数比率。
10.如权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述SCC具有H-Ras突变。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述H-Ras突变是或包含对相应突变H-Ras蛋白质中的特定位置处的氨基酸取代进行编码的密码子的修饰，所述特定位置选自由以下组成的组：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146和它们的任何组合。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述SCC是头颈部SCC(HNSCC)、肺SCC(LSCC)、甲状腺SCC(TSCC)、食道SCC(ESCC)、膀胱SCC(BSCC)或尿道上皮癌(UC)。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述SCC是HNSCC。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述HNSCC是气管的HNSCC。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述HNSCC是上颌骨的HNSCC。
17.如权利要求14所述的方法，其中所述HNSCC是口腔的HNSCC。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述SCC是人类乳头状瘤病毒(HPV)阴性的。
19.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述SCC处于晚期或是转移性的。
20.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述SCC是复发性的。
21.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述SCC是难治性的。
22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，所述方法包括分析来自所述受试者的样品中的H-Ras表达水平。
23.如权利要求22所述的方法，所述方法还包括分析所述样品中的K-Ras表达水平、N-Ras表达水平或两者。
24.如权利要求22或23所述的方法，所述方法包括测量H-Ras、K-Ras、N-Ras或它们的任何组合的蛋白质水平。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述蛋白质水平是使用免疫组织化学(IHC)方法、免疫印迹测定、流式细胞术(FACS)或ELISA测定的。
26.如权利要求22或23所述的方法，所述方法包括测量H-Ras、K-Ras、N-Ras或它们的任何组合的mRNA水平。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述mRNA水平是使用qPCR、RT-PCR、RNA-seq、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术或FISH测量的。
28.如权利要求22至27中任一项所述的方法，所述方法还包括确定所述样品中H-Ras的突变状态。
29.如权利要求22至28中任一项所述的方法，其中所述样品是组织活检体。
30.如权利要求22至28中任一项所述的方法，其中所述样品是肿瘤活检体。
31.如权利要求22至28中任一项所述的方法，其中所述样品是分离的细胞。
32.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述FTI选自由以下组成的组：替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409和BMS-214662。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述FTI是替吡法尼。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述FTI是洛那法尼。
35.如权利要求32所述的方法，其中所述FTI是BMS-214662。
36.如权利要求33所述的方法，其中替吡法尼是以每公斤体重0.05-500mg的剂量施用。
37.如权利要求33所述的方法，其中替吡法尼是一天施用两次。
38.如权利要求33所述的方法，其中替吡法尼是一天两次以100-1200mg的剂量施用。
39.如权利要求33所述的方法，其中所述替吡法尼是一天两次以100mg、200mg、300mg、400mg、600mg、900mg或1200mg的剂量施用。
40.如权利要求33所述的方法，其中所述替吡法尼是在28天治疗周期的第1-7天和第15-21天施用。
41.如权利要求33所述的方法，其中所述替吡法尼是在28天治疗周期的第1-21天施用。
42.如权利要求33所述的方法，其中所述替吡法尼是在28天治疗周期的第1-7天施用。
43.如权利要求40至42中任一项所述的方法，其中替吡法尼施用至少1个周期。
44.如权利要求43所述的方法，其中替吡法尼施用至少3个周期、6个周期、9个周期或12个周期。
45.如权利要求33至44中任一项所述的方法，其中替吡法尼是在放射线之前、期间或之后施用。
46.如权利要求1至45中任一项所述的方法，所述方法还包括施用治疗有效量的第二活性剂。
47.如权利要求46所述的方法，其中替吡法尼是在施用所述第二活性剂之前、期间或之后施用。
48.如权利要求46或47所述的方法，其中所述第二活性剂选自由以下组成的组：DNA低甲基化剂、烷基化剂、拓扑异构酶抑制剂、特异性结合于癌症抗原的治疗性抗体、造血生长因子、细胞因子、抗生素、cox-2抑制剂、CDK抑制剂、PI3K-α抑制剂、AKT抑制剂、MTOR 1/2抑制剂、免疫调节剂、抗胸腺细胞球蛋白、免疫抑制剂和皮质类固醇或其药理学衍生物。
49.如权利要求46或47所述的方法，其中所述第二活性剂是EGFR抑制剂。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述EGFR抑制剂是西妥昔单抗。
51.如权利要求46或47所述的方法，其中所述第二活性剂是烷基化剂。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述烷基化剂是顺铂。
53.如权利要求46或47所述的方法，其中所述第二活性剂是CDK抑制剂。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述CDK抑制剂是哌柏西利。
55.如权利要求46或47所述的方法，其中所述第二活性剂是PI3K-α抑制剂。
56.如权利要求49所述的方法，其中所述PI3K-α抑制剂是BYL719。
57.如权利要求46或47所述的方法，其中所述第二活性剂是AKT抑制剂。
58.如权利要求49所述的方法，其中所述AKT抑制剂是GSK2141795。
59.如权利要求46或47所述的方法，其中所述第二活性剂是MTOR 1/2抑制剂。
60.如权利要求49所述的方法，其中所述MTOR 1/2抑制剂是INK-128。
61.如权利要求46或47所述的方法，其中所述第二活性剂是抗PD1抗体、抗PDL1抗体或抗CTLA-4抗体。
62.如权利要求1至45中任一项所述的方法，所述方法还包括施用支持性护理疗法。
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