TW202043487A - 以法尼基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療鱗狀細胞癌之方法 - Google Patents

以法尼基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療鱗狀細胞癌之方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於癌症療法之領域。特定言之，本發明提供用法尼基轉移酶抑制劑(farnesyltransferase inhibitor；FTI)來治療個體中鱗狀細胞癌的方法，其包括基於H-Ras之表現量來判定個體是否對FTI治療可能有反應。

Description

以法尼基轉移酶(FARNESYLTRANSFERASE)抑制劑治療鱗狀細胞癌之方法
本發明係關於癌症療法之領域。特定言之，本文提供以法尼基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療鱗狀細胞癌之方法。
為了提高治療反應率而對患者群體進行分層在癌症患者之臨床管理中愈來愈有價值。法尼基轉移酶抑制劑(FTI)係在諸如鱗狀細胞癌(「SCC」)之癌症之治療中具有效用的治療劑。然而，患者對FTI治療具有不同反應。因此，對預測患有癌症之個體對FTI治療之反應性之方法或選擇癌症患者以進行FTI治療之方法的需求有待滿足。本文所提供之方法及組合物滿足此等需求且提供其他相關優勢。
本文提供藉由向患有H-Ras過度表現型SCC之個體投與治療有效量之法尼基轉移酶抑制劑(FTI)來治療個體之SCC的方法。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍或至少20倍的H-Ras表現。在一些實施例中，參考量為健康個體群體中之中位數H-Ras表現量。在一些實施例中，參考量為患有SCC之個體群體中之中位數H-Ras表現量。
在一些實施例中，本文提供藉由向個體投與治療有效量之FTI來治療個體之SCC的方法，其中該個體的H-Ras表現/K-Ras表現比率高於參考比率。在一些實施例中，本文提供藉由向個體投與治療有效量之FTI來治療個體之SCC的方法，其中該個體的H-Ras表現/N-Ras表現比率高於參考比率。在一些實施例中，本文提供藉由向個體投與治療有效量之FTI來治療個體之SCC的方法，其中該個體的H-Ras表現/K-Ras及N-Ras之聯合表現比率高於參考比率。在一些實施例中，參考比率為1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數比率。在一些實施例中，參考比率為患有SCC之個體群體中之中位數比率。
在一些實施例中，SCC亦具有H-Ras突變。在一些實施例中，H-Ras突變包括選自由以下組成之群之密碼子處的胺基酸取代：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合。
在一些實施例中，突變HRAS 基因編碼突變H-Ras蛋白質，其中HRAS 基因突變係或包含對相應突變H-Ras蛋白質中之特定位置處之胺基酸取代進行編碼的密碼子之修飾，該特定位置選自由以下組成之群：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合。
在一些實施例中，SCC為頭頸部SCC (HNSCC)、肺SCC (LSCC)、甲狀腺SCC (TSCC)、食道SCC (ESCC)、膀胱SCC (BSCC)或尿道上皮癌(UC)。
在一些實施例中，SCC為HNSCC。HNSCC可為氣管之HNSCC。HNSCC可為上頜骨之HNSCC。HNSCC可為口腔之HNSCC。
在一些實施例中，SCC係人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性的。在一些實施例中，SCC處於晚期或係轉移性的。在一些實施例中，SCC係復發性的。在一些實施例中，SCC係頑固性的。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括分析來自個體之樣品中之H-Ras表現量。在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括分析樣品中之K-Ras表現、N-Ras表現或兩者。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括量測H-Ras、K-Ras、N-Ras或其任何組合之蛋白質表現量。可使用免疫組織化學(IHC)方法、免疫墨點分析、流式細胞量測術(FACS)或ELISA來測定蛋白質表現量。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括量測H-Ras、K-Ras、N-Ras或其任何組合之mRNA表現量。可使用qPCR、RT-PCR、RNA-seq、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術或FISH來量測mRNA表現量。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括判定樣品中H-Ras之突變狀態。
在一些實施例中，樣品為組織活檢體。在一些實施例中，樣品為腫瘤活檢體。在一些實施例中，樣品為經分離細胞。
在一些實施例中，本文所提供之方法中使用的FTI係選自由以下組成之群：替吡法尼(tipifarnib)、洛那法尼(lonafarnib)、阿格拉賓(arglabin)、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409及BMS-214662。
在一些實施例中，FTI為替吡法尼。在一些實施例中，FTI為洛那法尼。在一些實施例中，FTI為BMS-214662。
在一些實施例中，替吡法尼係以每公斤體重0.05至500 mg之劑量投與。在一些實施例中，替吡法尼係一天投與兩次。
在一些實施例中，替吡法尼係一天兩次以100至1200 mg之劑量投與。在一些實施例中，替吡法尼係一天兩次以100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、600 mg、900 mg或1200 mg之劑量投與。
在一些實施例中，替吡法尼係在28天治療週期之第1至7天及第15至21天投與。在一些實施例中，替吡法尼係在28天治療週期之第1至21天投與。在一些實施例中，替吡法尼係在28天治療週期之第1至7天投與。
在一些實施例中，替吡法尼投與至少1個週期。在一些實施例中，替吡法尼投與至少3個週期、6個週期、9個週期或12個週期。
在一些實施例中，替吡法尼係在輻射之前、期間或之後投與。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括投與治療有效量之第二活性劑。替吡法尼可在投與第二活性劑之前、期間或之後投與。在一些實施例中，與第二活性劑組合投與的替吡法尼之量少於單藥療法治療中投與的替吡法尼之量。
在一些實施例中，第二活性劑係選自由以下組成之群：DNA低甲基化劑、烷基化劑、拓樸異構酶抑制劑、特異性結合於癌症抗原之治療性抗體、造血生長因子、細胞介素、抗生素、cox-2抑制劑、CDK抑制劑、PI3K-α抑制劑、AKT抑制劑、MTOR 1/2抑制劑、免疫調節劑、抗胸腺細胞球蛋白、免疫抑制劑及皮質類固醇或其藥理學衍生物。
在一些實施例中，第二活性劑為EGFR抑制劑。在一些實施例中，該EGFR抑制劑為西妥昔單抗(cetuximab)。在一些實施例中，第二活性劑為烷基化劑。在一些實施例中，該烷基化劑為順鉑(cisplatin)。在一些實施例中，第二活性劑為CDK抑制劑。在一些實施例中，該CDK抑制劑為哌柏西利(palbociclib)。在一些實施例中，第二活性劑為抗PD1抗體、抗PDL1抗體或抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，第二活性劑為PI3K-α抑制劑。在一些實施例中，該PI3K-α抑制劑為BYL719。在一些實施例中，第二活性劑為AKT抑制劑。在一些實施例中，該AKT抑制劑為GSK2141795。在一些實施例中，第二活性劑為MTOR 1/2抑制劑。在一些實施例中，該MTOR 1/2抑制劑為INK-128。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括投與支持性護理療法。
交叉引用
本申請案主張2020年3月20日申請之美國臨時申請案第62/992,749號之優先權益，且進一步主張2019年3月29日申請之美國臨時申請案第62/826,771號之優先權益。前述相關申請案中之每一者以全文引用之方式併入本文中。
如本文所使用，冠詞「一(a/an)」及「該(等)」係指該冠詞之一個(種)或超過一個(種)文法賓語。舉例而言，一樣品係指一個樣品或兩個或更多個樣品。
如本文所使用，術語「個體」係指哺乳動物。個體可為人類或非人類哺乳動物，諸如犬、貓、牛、馬、小鼠、大鼠、兔或其轉殖基因物種。個體可為人類。
如本文所使用，術語「樣品」係指含有一或多種所關注組分之材料或材料混合物。來自個體之樣品係指自個體獲得之樣品，包括在活體內或原位獲得、達到或收集的生物組織或體液來源之樣品。樣品可自個體含有癌變前或癌細胞或組織之區域獲得。此類樣品可為(但不限於)自哺乳動物分離之器官、組織、碎片及細胞。例示性樣品包括淋巴結、全血、經部分純化的血液、血清、血漿、骨髓及外周血液單核細胞(「PBMC」)。樣品亦可為組織活檢體。例示性樣品亦包括細胞溶胞物、細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、器官、細胞器、生物體液、血液樣品、尿液樣品、皮膚樣品及其類似物。
如本文所使用，術語「分析」樣品係指執行此項技術中公認的分析以關於樣品之特定性質或特性作出評估。樣品之性質或特性可例如為樣品中的細胞之類型或樣品中的基因之表現量。
如本文所使用，術語「治療(treat/treating/treatment)」當用於癌症患者時可指降低癌症之嚴重程度或者延遲或減緩癌症之進展的活動，包括(a)抑制癌症生長，或遏制癌症發展，及(b)使癌症消退，或者使與癌症之存在有關的一或多種症狀延遲或減至最少。舉例而言，「治療」個體之癌症(諸如H-Ras過度表現型SCC)係指抑制該個體之癌症生長的活動。
如本文所使用，術語「投與(administer/administering/administration)」係指藉由本文所描述之方法或此項技術中已知之其他方式將化合物或醫藥組合物遞送至個體體內或促使化合物或醫藥組合物遞送至個體體內的動作。投與化合物或醫藥組合物包括出具將化合物或醫藥組合物遞送至患者體內之處方。投藥之例示性形式包括口服劑型，諸如錠劑、膠囊、糖漿、懸浮液；可注射劑型，諸如靜脈內(IV)、肌肉內(IM)或腹膜內(IP)；經皮劑型，包括乳膏、凝膠劑、散劑或貼片；經頰劑型；吸入散劑、噴霧劑、懸浮液及直腸栓劑。
如本文所使用，關於個體之術語「選擇(selecting/selected)」用於意謂基於(由於)特定個體符合預定準則或預定準則集合(例如具有比參考量更高的H-Ras表現)而自較大個體群組中特定選擇出該特定個體。類似地，「選擇性治療」個體係指向符合預定準則或預定準則集合之個體提供治療。類似地，「選擇性地投與」係指向符合預定準則或預定準則集合之個體投與藥物。選擇、選擇性治療及選擇性投與意謂向患有SCC之個體遞送基於個體之生物學之個體化治療，而非遞送僅基於患有SCC之標準治療方案。
如本文所使用，術語化合物之「治療有效量」當與疾病或病症結合使用時，係指足以在該疾病或病症之治療中提供治療益處，或足以使與該疾病或病症有關之一或多種症狀延遲或減至最少的量。該疾病或病症可為SCC。化合物之治療有效量意謂化合物在單獨或與其他療法組合使用時將在疾病或病症之治療或管理中提供治療益處之量。該術語涵蓋改善總體療法、減少或避免症狀，或增強另一治療劑之治療功效的量。該術語亦指足以引起研究人員、獸醫、醫生或臨床醫師所尋求的生物分子(例如，蛋白質、酶、RNA或DNA)、細胞、組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應的化合物之量。
如本文所使用，術語「表現(express/expression)」當與基因結合使用時係指使得該基因所攜帶之資訊以表型顯現之過程，包括基因轉錄成信使RNA (mRNA)、mRNA分子隨後轉譯成多肽鏈及其組裝成最終蛋白質。
如本文所使用，術語基因之「表現量」係指基因之表現產物之累積量，諸如基因之RNA產物之量(基因之mRNA表現量)或基因之蛋白質產物之量(基因之蛋白質表現量)。若基因具有多於一種對偶基因，則除非另外規定，否則基因之表現量係指此基因的所有現有對偶基因之表現產物的累積總量。
如本文所使用，術語「參考」在與可定量值結合使用時係指可用以判定如樣品中所量測之值的顯著性的預定值。
如本文所使用，術語「參考表現量」係指基因之預定表現量，其可用於判定樣品中該基因之表現量的顯著性。樣品可為細胞、一群細胞或組織。舉例而言，基因之參考表現量亦可為一般熟習此項技術者經由對各種樣品細胞群中之基因之表現量進行統計分析而判定的截止值。在一些實施例中，H-Ras之參考表現量可為健康個體群體中之中位數H-Ras表現量。在一些實施例中，H-Ras之參考表現量可為患有相同類型腫瘤之個體群體中之中位數H-Ras表現量。舉例而言，HNSCC患者之參考表現量可為HNSCC患者群體中之中位數H-Ras表現量。對於另一實例，LSCC患者之參考表現量可為LSCC患者群體中之中位數H-Ras表現量。對於另一實例，BSCC患者之參考表現量可為BSCC患者群體中之中位數H-Ras表現量。對於另一實例，UC患者之參考表現量可為UC患者群體中之中位數H-Ras表現量。在一些實施例中，H-Ras之參考表現量可為患有相同類型腫瘤之個體群體中之H-Ras表現之截止百分比。截止百分比可為前10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%截止。截止百分比可為前10%截止。截止百分比可為前15%表現截止。截止百分比可為前20%截止。截止百分比可為前25%截止。截止百分比可為前30%截止。截止百分比可為前35%截止。截止百分比可為前40%截止。截止百分比可為前45%截止。截止百分比可為前50%截止。舉例而言，HNSCC患者之參考表現量可為HNSCC患者群體中之H-Ras表現之前30%截止。舉例而言，LSCC患者之參考表現量可為LSCC患者群體中之H-Ras表現之前30%截止。舉例而言，BSCC患者之參考表現量可為BSCC患者群體中之H-Ras表現之前30%截止。舉例而言，UC患者之參考表現量可為UC患者群體中之H-Ras表現之前30%截止。參考表現量可藉由一般熟習此項技術者例如經由對來自臨床群體之樣品中之H-Ras表現量進行統計分析而判定。
如本文所使用，術語「過度表現(overexpress/overexpression)」當與基因結合使用時意謂該基因在個體之組織中的表現量高於參考量，其中該參考量至少為該基因在健康群體中之相同組織中的中位數表現量。組織亦可為腫瘤。在一些實施例中，在個體中「過度表現」的基因之表現量可比參考量高至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍或至少20倍。在個體之特定腫瘤中過度表現的基因意謂該基因在該個體中之該腫瘤中的表現量高於參考量，其中該參考量至少為該基因在健康群體中之對應組織中的中位數表現量。
在一些實施例中，在個體中之特定SCC中過度表現的基因可意謂該基因在該個體之該SCC中的表現量高於該基因在患有相同腫瘤之個體群體中之腫瘤樣品中的中位數表現量。舉例而言，患有H-Ras過度表現型HNSCC之個體可意謂該個體之HNSCC中的H-Ras表現量至少高於健康群體中之對應頭頸部組織中的中位數H-Ras表現量，或在一些實施例中高於來自HNSCC患者群體之腫瘤樣品中的中位數H-Ras表現量。參考量亦可為患有相同類型腫瘤之個體群體中的H-Ras表現量之截止百分比，且因此患有H-Ras過度表現型HNSCC之個體可意謂該個體之HNSCC中的H-Ras表現量高於HNSCC患者群體中的H-Ras表現之截止百分比。對於另一實例，患有H-Ras過度表現型LSCC之個體可意謂該個體之LSCC中的H-Ras表現量至少高於健康群體中之對應肺組織中的中位數H-Ras表現量，或在一些實施例中高於來自LSCC患者群體之腫瘤樣品中的中位數H-Ras表現量。參考量亦可為患有相同類型腫瘤之個體群體中的H-Ras表現量之截止百分比，且因此患有H-Ras過度表現型LSCC之個體可意謂該個體之LSCC中的H-Ras表現量高於LSCC患者群體中的H-Ras表現之截止百分比。對於另一實例，患有H-Ras過度表現型UC之個體可意謂該個體之UC中的H-Ras表現量至少高於健康群體中之對應尿道上皮組織中的中位數H-Ras表現量，或在一些實施例中高於來自UC患者群體之腫瘤樣品中的中位數H-Ras表現量。參考量亦可為患有相同類型腫瘤之個體群體中的H-Ras表現量之截止百分比，且因此患有H-Ras過度表現型UC之個體可意謂該個體之UC中的H-Ras表現量高於UC患者群體中的H-Ras表現之截止百分比。
截止百分比可為前10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%截止。舉例而言，截止百分比可為前25%截止。在一些實施例中，患有H-Ras過度表現型HNSCC之個體可為HNSCC患者群體之在該群體中具有最高H-Ras表現的25%患者。在一些實施例中，患有H-Ras過度表現型LSCC之個體可為LSCC患者群體之在該群體中具有最高H-Ras表現的25%患者。在一些實施例中，患有H-Ras過度表現型BSCC之個體可為BSCC患者群體之在該群體中具有最高H-Ras表現的25%患者。在一些實施例中，患有H-Ras過度表現型UC之個體可為UC患者群體之在該群體中具有最高H-Ras表現的25%患者。在一些實施例中，在個體之腫瘤中過度表現的基因之表現量可比參考量高至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍或至少20倍。
如本文結合兩種或更多種基因之表現量所使用的術語「參考比率」係指由一般熟習此項技術者預定的比率，其可用於判定此等基因在樣品中之表現量之比率的顯著性。樣品可為細胞、一群細胞或組織。舉例而言，H-Ras表現與K-Ras及N-Ras之聯合表現之參考比率可為H-Ras表現與K-Ras及N-Ras之聯合表現之預定比率。兩種或更多種基因之表現量的參考比率可為個體群體中此等基因之表現量的中位數比率。舉例而言，H-Ras表現與K-Ras及N-Ras之聯合表現之參考比率可為健康群體中之中位數比率。對於另一實例，H-Ras表現與K-Ras及N-Ras之聯合表現之參考比率可為患有相同類型腫瘤之患者群體中的中位數比率。參考比率亦可為患有相同類型腫瘤之個體群體中的表現比率之截止百分比。截止百分比可為前10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%截止。截止百分比可為前10%截止。截止百分比可為前15%表現截止。截止百分比可為前20%截止。截止百分比可為前25%截止。截止百分比可為前30%截止。截止百分比可為前35%截止。截止百分比可為前40%截止。截止百分比可為前45%截止。截止百分比可為前50%截止。舉例而言，HNSCC患者之參考表現比率可為HNSCC患者群體中之H-Ras表現與K-Ras及N-Ras之聯合表現的比率之前30%截止。參考比率亦可為一般熟習此項技術者例如經由對各種樣品細胞群中之兩種基因之表現量比率進行統計分析而判定的截止值。在某些實施例中，參考比率為1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或20。在一些實施例中，參考比率為1/10。在一些實施例中，參考比率為1/9。在一些實施例中，參考比率為1/8。在一些實施例中，參考比率為1/7。在一些實施例中，參考比率為1/6。在一些實施例中，參考比率為1/5。在一些實施例中，參考比率為1/4。在一些實施例中，參考比率為1/3。在一些實施例中，參考比率為1/2。在一些實施例中，參考比率為1。在一些實施例中，參考比率為2。在一些實施例中，參考比率為3。在一些實施例中，參考比率為4。在一些實施例中，參考比率為5。在一些實施例中，參考比率為6。在一些實施例中，參考比率為7。在一些實施例中，參考比率為8。在一些實施例中，參考比率為9。在一些實施例中，參考比率為10。在一些實施例中，參考比率為15。在一些實施例中，參考比率為20。
如本文所使用，術語「反應」或「反應性」當與治療結合使用時，係指該治療在減輕或減少所治療之疾病之症狀方面的有效性。關於SCC患者，若FTI治療有效地抑制此患者中之SCC生長，或遏制SCC發展，使得SCC消退，或者使與SCC之存在有關的一或多種症狀延遲或減至最少，則該患者對FTI治療起反應。
如本文所使用，術語「可能性」係指一個事件之概率。當滿足一種條件時，個體「可能」對特定治療有反應，此意謂個體對特定治療有反應之概率在滿足該條件時高於在不滿足該條件時。滿足特定條件之個體對特定治療有反應之概率可比不滿足該條件之個體高例如5%、10%、25%、50%、100%、200%或更多。舉例而言，當患有SCC之個體具有高H-Ras表現或高H-Ras/N+K-Ras表現比率時，該個體「可能」對FTI治療有反應，此意謂在具有H-Ras過度表現或高於參考比率之H-Ras/N+K-Ras表現比率之個體中個體對FTI治療有反應之概率比不具有H-Ras過度表現或具有低於參考比率之H-Ras/N+K-Ras表現比率之個體高5%、10%、25%、50%、100%、200%或更多。A. 方法
本文提供用於選擇患有SCC之個體以用FTI治療之方法。本文所提供之方法係部分地基於發現具有不同基因表現之SCC患者對FTI治療之反應不同，且FTI治療之臨床益處與特定基因之表現量相關聯。舉例而言，本文所提供之方法係基於發現患有H-Ras過度表現型SCC之患者可能對FTI治療有反應，且選擇患有H-Ras過度表現型SCC之患者群體以進行FTI治療可增加用於SCC之FTI治療的整體反應率。
另外，本文所提供之方法亦部分地基於發現具有高H-Ras表現/K-Ras表現比率(「H/K比率」)、高H-Ras表現/N-Ras表現比率(「H/N比率」)或高H-Ras表現/K-Ras及N-Ras之聯合表現比率(「H/K+N比率」)的SCC患者可能對FTI治療有反應，且選擇具有高H/K比率、高H/N比率或高H/N+K比率之SCC患者群體以進行FTI治療可增加用於SCC之FTI治療的整體反應率。
因此，本文提供藉由向患有H-Ras過度表現型SCC之個體投與治療有效量之FTI來治療個體之SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有H-Ras過度表現之SCC患者來增加用於SCC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H-Ras之表現量來預測患有SCC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有H-Ras過度表現，則預測該個體可能有反應。
在一些實施例中，本文提供用於治療個體之SCC的方法，其包括向該個體投與治療有效量之FTI，其中該個體具有高於參考量之H-Ras表現。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras之表現量，且在該樣品中之H-Ras表現量高於參考量時判定該個體患有H-Ras過度表現型SCC。
FTI可為任何FTI，包括本文所描述之彼等FTI。舉例而言，FTI可為替吡法尼、洛那法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。因此，本文提供藉由向患有H-Ras過度表現型SCC之個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有H-Ras過度表現之SCC患者來增加用於SCC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H-Ras之表現量來預測患有SCC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有H-Ras過度表現，則預測該個體可能有反應。
在一些實施例中，本文提供治療個體之SCC的方法，其包括向該個體投與治療有效量之替吡法尼，其中該個體具有高於參考量之H-Ras表現。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras之表現量，且在該樣品中之H-Ras表現量高於參考量時判定該個體患有H-Ras過度表現型SCC。
在一些實施例中，個體具有比參考量高至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少12倍、至少15倍或至少20倍的H-Ras表現。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少2倍的H-Ras表現。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少2.5倍的H-Ras表現。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少3倍的H-Ras表現。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少3.5倍的H-Ras表現。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少4倍的H-Ras表現。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少4.5倍的H-Ras表現。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少5倍的H-Ras表現。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少6倍的H-Ras表現。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少7倍的H-Ras表現。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少8倍的H-Ras表現。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少9倍的H-Ras表現。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少10倍的H-Ras表現。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少12倍的H-Ras表現。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少15倍的H-Ras表現。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少20倍的H-Ras表現。在一些實施例中，參考量為健康個體群體中之中位數H-Ras表現量。在一些實施例中，參考量為患有SCC之個體群體中之中位數H-Ras表現量。
鱗狀細胞癌(SCC)為由表皮中之鱗狀細胞引起的異常細胞之不可控生長。常見類型包括頭頸部SCC (HNSCC)、肺SCC (LSCC)、甲狀腺SCC、食道SCC、膀胱SCC或尿道上皮癌(UC)。人類乳頭狀瘤病毒感染(HPV)已與SCC出現相關聯。
HNSCC為全世界第6大最常見癌症，全世界每年有約650,000例病例及200,000例死亡，且在US每年有約54,000例新增病例。其亦為中亞最常見癌症。HNSCC具有2種不同致病源及對應腫瘤類型。第一亞型與抽菸及飲酒有關，且與人類乳頭狀瘤病毒無關(HPV-或HPV陰性)。第二亞型與高風險HPV感染有關(HPV+或HPV陽性)。第二亞型大部分侷限於口咽癌。HPV+腫瘤為具有較佳預後之不同實體且可能需要差異性治療。相當大一部分HNSCC，特定言之口咽癌，係由HPV感染引起。高危HPV亞型16在HNSCC中之所有HPV+腫瘤中佔85%。P16可用作HNSCC中，特定言之口咽中HPV感染之替代標記物。更準確的HPV測試可獲得且基於E6/E7偵測(Liang C等人, Cancer Res. 2012;72:5004-5013)。
HPV+ HNSCC顯示之EGFR表現量顯著地低於HPV- HNSCC。EGFR擴增僅出現於HPV- HNSCC中。高EGFR基因複本數及蛋白質表現與晚期HNSCC中較差之臨床結果有關。
當前，再發性/轉移性HNSCC之一線療法包括基於鉑之雙重療法(doublet) (例如，順鉑/5-FU或卡鉑(carboplatin)/太平洋紫杉醇(paclitaxel))，其視情況組合抗EGFR抗體療法(例如，西妥昔單抗、帕尼單抗(panitumumab)、阿法替尼(afatinib))。二線療法包括紫杉烷(taxane)、甲胺喋呤(methotrexate)及/或西妥昔單抗。諸如西妥昔單抗(一種嵌合IgG1)或帕尼單抗之抗EGFR抗體療法可作為單一藥劑、與化學療法(例如，鉑/5-FU、順鉑)或與輻射療法一起使用。儘管在HNSCC中存在高EGFR表現量，但針對西妥昔單抗之單一藥劑反應率僅為13%且SD比率為33%，且當前無可用之預測性生物標記物。
開發用於HNSCC之藥物包括靶向PI3K路徑者：BKM120 (布帕昔布(buparlisib))+西妥昔單抗、BYL719+西妥昔單抗、西羅莫司(Temsirolimus)+西妥昔單抗、瑞戈替布(Rigosertib)+西妥昔單抗；靶向MET路徑者：提瓦替尼(Tivantinib)+西妥昔單抗、費拉妥珠單抗(Ficlatuzumab)+西妥昔單抗；靶向EGFR/HER3路徑者：阿法替尼+西妥昔單抗±太平洋紫杉醇、帕曲妥單抗(Patritumab)；靶向FGFR路徑者：BGJ398；靶向CDK4/6細胞週期路徑者：哌柏西利、LEE011、阿貝西利(abemaciclib)及瑞波西利(ribociclib)；RTK抑制劑：安羅替尼(Anlotinib)；PI3K-α抑制劑：BYL719；AKT抑制劑：MK2206、GSK2110183及GSK2141795；MTOR 1/2抑制劑：INK-128；及化學療法：口服阿紮胞苷(Azacitidine)。最新的HNSCC治療選項包括免疫療法，諸如抗PD1或抗PDL1抗體。儘管使用手術、輻射、化學輻射及誘導化學療法已經達成局部及局部區域疾病之高治癒率，但再發性/轉移性疾病之存活率仍極差，且需要更佳治療選項。
肺之SCC (「LSCC」)佔所有肺癌之約30%。此類型肺癌趨向於在肺的中部中發現。用於LSCC之審批通過治療選項包括手術、輻射療法、化療、血管生成抑制劑以及免疫治療。若患者可忍受手術，則通常以手術治療僅在一個肺中且尚未擴散至其他器官之肺癌。若手術為不可能的，則可考慮輻射療法作為早期鱗狀細胞肺癌之主治療。在彼情況下，可考慮具有或不具有化療。在一些情況下，在手術之前或之後使用輻射療法。
肺癌已擴散超出肺至局部淋巴結之患者通常考慮化療及輻射療法。患有LSCC之患者通常考慮兩種化療劑作為一線療法。基於鉑之藥物順鉑或卡鉑與另一化療藥物組合。一實例為順鉑與吉西他濱(gemcitabine)之組合。藥物萊西單抗(necitumumab) (PortrazzaTM)亦由FDA審批通過而與順鉑及吉西他濱組合使用作為患有轉移性LSCC之人群的一線治療。若LSCC未顯示具有EGFR突變，則萊西單抗似乎藉由阻斷EGFR蛋白表現來起作用。存在用於LSCC之多個其他一線後治療選項，諸如具有或不具有血管生成抑制劑之化療，或免疫療法，諸如納武單抗(nivolumab)。激酶抑制劑阿法替尼(Gilotrif®)經FDA批准用於治療患有在基於鉑之化學治療後已發展的轉移性LSCC之患者。額外治療選項包括雷莫蘆單抗(ramucirumab) (Cyramza®)、納武單抗(Opdivo®)、派立珠單抗(Pembrolizumab) (Keytruda)或阿特珠單抗(Atezolizumab) (Tecentriq®)。
甲狀腺之SCC (「甲狀腺SCC」或「TSCC」)可能為原發性或繼發性疾病，其中其可能係由於鄰接病灶(lesion)之直接擴展或來自其他原發病灶(foci)之癌轉移。後者更常見10倍。甲狀腺之原發性SCC為不常見類型之甲狀腺惡性腫瘤。其更常見於女性，其中發病的平均年齡為六十歲。當前，藉由輔助放射線療法及化療手術切除腫瘤為建議選項。手術切除之程度難以界定。然而，在晚期疾病中，甲狀腺SCC之外延及侵入性本質可為手術失敗之主要因素。此外，原發性甲狀腺SCC亦對放射線療法具有相對地抵抗性，同時標準化療已展示對疾病的最小至不存在的反應。甲狀腺之原發性SCC之一般預後由於其侵襲性本質而極為不利，無關於治療。需要更佳治療選項。
食道鱗狀細胞癌(「食道SCC」或「ESCC」)為最具侵襲性鱗狀細胞癌中之一者且在亞洲高度普遍。患有ESCC之患者基於腫瘤階段而經內窺鏡或藉由手術、化療或放射線療法來治療。極小侵入性治療促進改善經歷此類治療之患者的生活品質。具有可忽略的癌轉移至淋巴結之風險的早期ESCC可藉由內窺鏡局部治療治癒，諸如ER及/或剝蝕方法(例如，射頻剝蝕或光動力療法)。手術亦廣泛用於獲得局部控制且在治療食道癌中具有至關重要的作用。執行新輔助或新輔助化學輻射作為用於局部晚期ESCC之標準治療。順鉑及5-FU之組合常用於患有不可切除之局部晚期或轉移性ESCC之患者的化療中，該組合被認為比最佳支持性護理更佳。諸如抗EGFR抗體(例如西妥昔單抗)、抗PD1/PD-L1抗體之靶向療法亦在研究中。
膀胱鱗狀細胞癌(「膀胱SCC」或「BSCC」)通常在晚期呈現且預示不良預後。膀胱SCC佔美國之膀胱惡性腫瘤的2-5%。BSCC經劃分成兩個亞型，與住血吸蟲(bilharzia)感染(血吸蟲病)相關之BSCC，亦即住血吸蟲相關BSCC (B-BSCC)；及不與住血吸蟲相關之BSCC，亦即非住血吸蟲相關SCC (NB-BSCC)。B-BSCC及NB-BSCC不同之處在於其流行病學、天然歷史及臨床病理學特徵。B-BSCC主要發現於血吸蟲病為地方流行性的區域，諸如中東、東南亞以及南美洲。在USA，已在患有脊髓損傷(spinal cord injury；SCI)之患者，特定言之在長期使用留置導管之後的患者中報告有NB-BSCC。患有NB-BSCC之患者通常在晚期經診斷且存在不良預後。B-BSCC及NB-BSCC兩者係藉由根治性膀胱切除術(radical cystectomy；RC)治療；並不明確結合RC使用其他治療，包括新輔助及輔助療法。亦需要併入多模式方法、當代輻射技術、免疫療法及全身性療法之額外研究。
尿道上皮癌(UC)為5年存活率77%之病症。UC之細胞通常顯示鱗狀分化及特性，其由細胞間橋、角質化或兩者之存在定義。Liu等人,Cancer Control 24(1):78-82 (2017)。
在本文所提供之方法之一些實施例中，SCC為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性SCC。在一些實施例中，SCC處於晚期。在一些實施例中，SCC為轉移性SCC。在一些實施例中，SCC為復發性SCC。在一些實施例中，SCC為頑固性的。SCC可為特定類型之SCC。舉例而言，SCC可為頭頸部SCC (HNSCC)、肺SCC (LSCC)、甲狀腺SCC、食道SCC、膀胱SCC或尿道上皮癌(UC)。
在一些實施例中，SCC為HNSCC，且本文提供藉由向患有H-Ras過度表現型HNSCC之個體投與治療有效量之FTI來治療個體之HNSCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有H-Ras過度表現之HNSCC個體來增加用於HNSCC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H-Ras之表現量來預測患有HNSCC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有H-Ras過度表現，則預測該個體可能有反應。
在一些實施例中，本文提供用於治療個體之HNSCC的方法，其包括向該個體投與治療有效量之FTI，其中該個體具有高於參考量之H-Ras表現。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras之表現量，且在該樣品中之H-Ras表現量高於參考量時判定該個體患有H-Ras過度表現型HNSCC。
FTI可為任何FTI，包括本文所描述之彼等FTI。舉例而言，FTI可為替吡法尼、洛那法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。因此，本文提供藉由向患有H-Ras過度表現型HNSCC之個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之HNSCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有H-Ras過度表現之HNSCC個體來增加用於HNSCC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H-Ras之表現量來預測患有HNSCC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有H-Ras過度表現，則預測該個體可能有反應。
在一些實施例中，本文提供治療個體之HNSCC的方法，其包括向該個體投與治療有效量之替吡法尼，其中該個體具有高於參考量之H-Ras表現。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras之表現量，且在該樣品中之H-Ras表現量高於參考量時判定該個體患有H-Ras過度表現型HNSCC。
在一些實施例中，個體具有比參考量高至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少12倍、至少15倍或至少20倍的H-Ras表現。在一些實施例中，參考量為健康個體群體中之中位數H-Ras表現量。在一些實施例中，參考量為患有HNSCC之個體群體中之中位數H-Ras表現量。
在一些實施例中，HNSCC為氣管之HNSCC。在一些實施例中，HNSCC為上頜骨之HNSCC。在一些實施例中，HNSCC為口腔之HNSCC。在一些實施例中，HNSCC為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性HNSCC。在一些實施例中，HNSCC處於晚期。在一些實施例中，HNSCC為轉移性HNSCC。在一些實施例中，HNSCC為復發性HNSCC。在一些實施例中，HNSCC為頑固性HNSCC。
在一些實施例中，SCC為LSCC，且本文提供藉由向患有H-Ras過度表現型LSCC之個體投與治療有效量之FTI來治療個體之LSCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有H-Ras過度表現之LSCC患者來增加用於LSCC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H-Ras之表現量來預測患有LSCC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有H-Ras過度表現，則預測該個體可能有反應。
在一些實施例中，本文提供用於治療個體之LSCC的方法，其包括向該個體投與治療有效量之FTI，其中該個體具有高於參考量之H-Ras表現。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras之表現量，且在該樣品中之H-Ras表現量高於參考量時判定該個體患有H-Ras過度表現型LSCC。
FTI可為任何FTI，包括本文所描述之彼等FTI。舉例而言，FTI可為替吡法尼、洛那法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。因此，本文提供藉由向患有H-Ras過度表現型LSCC之個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之LSCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有H-Ras過度表現之LSCC患者來增加用於LSCC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H-Ras之表現量來預測患有LSCC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有H-Ras過度表現，則預測該個體可能有反應。
在一些實施例中，本文提供治療個體之LSCC的方法，其包括向該個體投與治療有效量之替吡法尼，其中該個體具有高於參考量之H-Ras表現。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras之表現量，且在該樣品中之H-Ras表現量高於參考量時判定該個體患有H-Ras過度表現型LSCC。
在一些實施例中，個體具有比參考量高至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少12倍、至少15倍或至少20倍的H-Ras表現。在一些實施例中，參考量為健康個體群體中之中位數H-Ras表現量。在一些實施例中，參考量為患有LSCC之個體群體中之中位數H-Ras表現量。
在一些實施例中，LSCC為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性LSCC。在一些實施例中，LSCC處於晚期。在一些實施例中，LSCC為轉移性LSCC。在一些實施例中，LSCC為復發性LSCC。在一些實施例中，LSCC為頑固性LSCC。
在一些實施例中，SCC為甲狀腺SCC，且本文提供藉由向患有H-Ras過度表現型甲狀腺SCC之個體投與治療有效量之FTI來治療個體之甲狀腺SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有H-Ras過度表現之甲狀腺SCC患者來增加用於甲狀腺SCC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H-Ras之表現量來預測患有甲狀腺SCC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有H-Ras過度表現，則預測該個體可能有反應。
在一些實施例中，本文提供用於治療個體之甲狀腺SCC的方法，其包括向該個體投與治療有效量之FTI，其中該個體具有高於參考量之H-Ras表現。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras之表現量，且在該樣品中之H-Ras表現量高於參考量時判定該個體患有H-Ras過度表現型甲狀腺SCC。
FTI可為任何FTI，包括本文所描述之彼等FTI。舉例而言，FTI可為替吡法尼、洛那法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。因此，本文提供藉由向患有H-Ras過度表現型甲狀腺SCC之個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之甲狀腺SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有H-Ras過度表現之甲狀腺SCC患者來增加用於甲狀腺SCC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H-Ras之表現量來預測患有甲狀腺SCC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有H-Ras過度表現，則預測該個體可能有反應。
在一些實施例中，本文提供治療個體之甲狀腺SCC的方法，其包括向該個體投與治療有效量之替吡法尼，其中該個體具有高於參考量之H-Ras表現。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras之表現量，且在該樣品中之H-Ras表現量高於參考量時判定該個體患有H-Ras過度表現型甲狀腺SCC。
在一些實施例中，個體具有比參考量高至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少12倍、至少15倍或至少20倍的H-Ras表現。在一些實施例中，參考量為健康個體群體中之中位數H-Ras表現量。在一些實施例中，參考量為患有甲狀腺SCC之個體群體中之中位數H-Ras表現量。
在一些實施例中，甲狀腺SCC為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性甲狀腺SCC。在一些實施例中，甲狀腺SCC處於晚期。在一些實施例中，甲狀腺SCC為轉移性甲狀腺SCC。在一些實施例中，甲狀腺SCC為復發性甲狀腺SCC。在一些實施例中，甲狀腺SCC為頑固性甲狀腺SCC。
在一些實施例中，SCC為食道SCC，且本文提供藉由向患有H-Ras過度表現型食道SCC之個體投與治療有效量之FTI來治療個體之食道SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有H-Ras過度表現之食道SCC患者來增加用於食道SCC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H-Ras之表現量來預測患有食道SCC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有H-Ras過度表現，則預測該個體可能有反應。
在一些實施例中，本文提供用於治療個體之食道SCC的方法，其包括向該個體投與治療有效量之FTI，其中該個體具有高於參考量之H-Ras表現。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras之表現量，且在該樣品中之H-Ras表現量高於參考量時判定該個體患有H-Ras過度表現型食道SCC。
FTI可為任何FTI，包括本文所描述之彼等FTI。舉例而言，FTI可為替吡法尼、洛那法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。因此，本文提供藉由向患有H-Ras過度表現型食道SCC之個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之食道SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有H-Ras過度表現之食道SCC患者來增加用於食道SCC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H-Ras之表現量來預測患有食道SCC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有H-Ras過度表現，則預測該個體可能有反應。
在一些實施例中，本文提供治療個體之食道SCC的方法，其包括向該個體投與治療有效量之替吡法尼，其中該個體具有高於參考量之H-Ras表現。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras之表現量，且在該樣品中之H-Ras表現量高於參考量時判定該個體患有H-Ras過度表現型食道SCC。
在一些實施例中，個體具有比參考量高至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少12倍、至少15倍或至少20倍的H-Ras表現。在一些實施例中，參考量為健康個體群體中之中位數H-Ras表現量。在一些實施例中，參考量為患有食道SCC之個體群體中之中位數H-Ras表現量。
在一些實施例中，食道SCC為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性食道SCC。在一些實施例中，食道SCC處於晚期。在一些實施例中，食道SCC為轉移性食道SCC。在一些實施例中，食道SCC為復發性食道SCC。在一些實施例中，食道SCC為頑固性食道SCC。
在一些實施例中，SCC為膀胱SCC，且本文提供藉由向患有H-Ras過度表現型膀胱SCC之個體投與治療有效量之FTI來治療個體之膀胱SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有H-Ras過度表現之膀胱SCC患者來增加用於膀胱SCC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H-Ras之表現量來預測患有膀胱SCC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有H-Ras過度表現，則預測該個體可能有反應。
在一些實施例中，本文提供用於治療個體之膀胱SCC的方法，其包括向該個體投與治療有效量之FTI，其中該個體具有高於參考量之H-Ras表現。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras之表現量，且在該樣品中之H-Ras表現量高於參考量時判定該個體患有H-Ras過度表現型膀胱SCC。
FTI可為任何FTI，包括本文所描述之彼等FTI。舉例而言，FTI可為替吡法尼、洛那法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。因此，本文提供藉由向患有H-Ras過度表現型膀胱SCC之個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之膀胱SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有H-Ras過度表現之膀胱SCC患者來增加用於膀胱SCC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H-Ras之表現量來預測患有膀胱SCC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有H-Ras過度表現，則預測該個體可能有反應。
在一些實施例中，本文提供治療個體之膀胱SCC的方法，其包括向該個體投與治療有效量之替吡法尼，其中該個體具有高於參考量之H-Ras表現。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras之表現量，且在該樣品中之H-Ras表現量高於參考量時判定該個體患有H-Ras過度表現型膀胱SCC。
在一些實施例中，個體具有比參考量高至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少12倍、至少15倍或至少20倍的H-Ras表現。在一些實施例中，參考量為健康個體群體中之中位數H-Ras表現量。在一些實施例中，參考量為患有膀胱SCC之個體群體中之中位數H-Ras表現量。
在一些實施例中，膀胱SCC為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性膀胱SCC。在一些實施例中，膀胱SCC處於晚期。在一些實施例中，膀胱SCC為轉移性膀胱SCC。在一些實施例中，膀胱SCC為復發性膀胱SCC。在一些實施例中，膀胱SCC為頑固性膀胱SCC。
在一些實施例中，SCC為UC，且本文提供藉由向患有H-Ras過度表現型UC之個體投與治療有效量之FTI來治療個體之UC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有H-Ras過度表現之UC患者來增加用於UC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H-Ras之表現量來預測患有UC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有H-Ras過度表現，則預測該個體可能有反應。
在一些實施例中，本文提供用於治療個體之UC的方法，其包括向該個體投與治療有效量之FTI，其中該個體具有高於參考量之H-Ras表現。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras之表現量，且在該樣品中之H-Ras表現量高於參考量時判定該個體患有H-Ras過度表現型UC。
FTI可為任何FTI，包括本文所描述之彼等FTI。舉例而言，FTI可為替吡法尼、洛那法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。因此，本文提供藉由向患有H-Ras過度表現型UC之個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之UC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有H-Ras過度表現之UC患者來增加用於UC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H-Ras之表現量來預測患有UC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有H-Ras過度表現，則預測該個體可能有反應。
在一些實施例中，本文提供治療個體之UC的方法，其包括向該個體投與治療有效量之替吡法尼，其中該個體具有高於參考量之H-Ras表現。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras之表現量，且在該樣品中之H-Ras表現量高於參考量時判定該個體患有H-Ras過度表現型UC。
在一些實施例中，個體具有比參考量高至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少12倍、至少15倍或至少20倍的H-Ras表現。在一些實施例中，參考量為健康個體群體中之中位數H-Ras表現量。在一些實施例中，參考量為患有UC之個體群體中之中位數H-Ras表現量。
在一些實施例中，UC為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性UC。在一些實施例中，UC處於晚期。在一些實施例中，UC為轉移性UC。在一些實施例中，UC為復發性UC。在一些實施例中，UC為頑固性UC。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K比率的個體投與治療有效量之FTI來治療個體之SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K比率的SCC患者來增加用於SCC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K比率來預測患有SCC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras及K-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K比率時選擇該個體進行FTI治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K比率。在一些實施例中，參考比率為患有SCC之個體群體中之中位數H/K比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/N比率的個體投與治療有效量之FTI來治療個體之SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/N比率的SCC患者來增加用於SCC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H/N比率來預測患有SCC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/N比率時選擇該個體進行FTI治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/N比率。在一些實施例中，參考比率為患有SCC之個體群體中之中位數H/N比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K+N比率的個體投與治療有效量之FTI來治療個體之SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K+N比率的SCC患者來增加用於SCC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K+N比率來預測患有SCC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K+N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras、K-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K+N比率時選擇該個體進行FTI治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K+N比率。在一些實施例中，參考比率為患有SCC之個體群體中之中位數H/K+N比率。
在一些實施例中，參考比率為1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10與10之間的任何數值。在一些實施例中，參考比率為1/10。在一些實施例中，參考比率為1/9。在一些實施例中，參考比率為1/8。在一些實施例中，參考比率為1/7。在一些實施例中，參考比率為1/6。在一些實施例中，參考比率為1/5。在一些實施例中，參考比率為1/4。在一些實施例中，參考比率為1/3。在一些實施例中，參考比率為1/2。在一些實施例中，參考比率為1。在一些實施例中，參考比率為2。在一些實施例中，參考比率為3。在一些實施例中，參考比率為4。在一些實施例中，參考比率為5。在一些實施例中，參考比率為6。在一些實施例中，參考比率為7。在一些實施例中，參考比率為8。在一些實施例中，參考比率為9。在一些實施例中，參考比率為10。
FTI可為任何FTI，包括本文所描述之彼等FTI。舉例而言，FTI可為替吡法尼、洛那法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。因此，本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K比率的個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K比率的SCC患者來增加用於SCC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K比率來預測患有SCC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測樣品中H-Ras及K-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K比率時選擇該個體進行替吡法尼治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K比率。在一些實施例中，參考比率為患有SCC之個體群體中之中位數H/K比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/N比率的個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/N比率的SCC患者來增加用於SCC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H/N比率來預測患有SCC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測樣品中H-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/N比率時選擇該個體進行替吡法尼治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/N比率。在一些實施例中，參考比率為患有SCC之個體群體中之中位數H/N比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K+N比率的個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K+N比率的SCC患者來增加用於SCC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K+N比率來預測患有SCC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K+N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測樣品中H-Ras、K-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K+N比率時選擇該個體進行替吡法尼治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K+N比率。在一些實施例中，參考比率為患有SCC之個體群體中之中位數H/K+N比率。
在一些實施例中，參考比率為1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10與10之間的任何數值。
在一些實施例中，SCC係人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性的。在一些實施例中，SCC處於晚期。在一些實施例中，SCC為轉移性SCC。在一些實施例中，SCC為復發性SCC。在一些實施例中，SCC為頑固性的。SCC可為特定類型之SCC。舉例而言，SCC可為頭頸部SCC (HNSCC)、肺SCC (LSCC)、甲狀腺SCC、食道SCC、膀胱SCC或尿道上皮癌(UC)。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K比率的個體投與治療有效量之FTI來治療個體之HNSCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K比率的HNSCC患者來增加用於HNSCC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K比率來預測患有HNSCC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras及K-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K比率時選擇該個體進行FTI治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K比率。在一些實施例中，參考比率為患有HNSCC之個體群體中之中位數H/K比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/N比率的個體投與治療有效量之FTI來治療個體之HNSCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/N比率的HNSCC患者來增加用於HNSCC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H/N比率來預測患有HNSCC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/N比率時選擇該個體進行FTI治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/N比率。在一些實施例中，參考比率為患有HNSCC之個體群體中之中位數H/N比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K+N比率的個體投與治療有效量之FTI來治療個體之HNSCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K+N比率的HNSCC患者來增加用於HNSCC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K+N比率來預測患有HNSCC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K+N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras、K-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K+N比率時選擇該個體進行FTI治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K+N比率。在一些實施例中，參考比率為患有HNSCC之個體群體中之中位數H/K+N比率。
在一些實施例中，參考比率為1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10與10之間的任何數值。在一些實施例中，參考比率為1/10。
FTI可為任何FTI，包括本文所描述之彼等FTI。舉例而言，FTI可為替吡法尼、洛那法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。因此，本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K比率的個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之HNSCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K比率的HNSCC患者來增加用於HNSCC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K比率來預測患有HNSCC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測樣品中H-Ras及K-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K比率時選擇該個體進行替吡法尼治療。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K比率。在一些實施例中，參考比率為患有HNSCC之個體群體中之中位數H/K比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/N比率的個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之HNSCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/N比率的HNSCC患者來增加用於HNSCC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H/N比率來預測患有HNSCC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測樣品中H-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/N比率時選擇該個體進行替吡法尼治療。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/N比率。在一些實施例中，參考比率為患有HNSCC之個體群體中之中位數H/N比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K+N比率的個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之HNSCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K+N比率的HNSCC患者來增加用於HNSCC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K+N比率來預測患有HNSCC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K+N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測樣品中H-Ras、K-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K+N比率時選擇該個體進行替吡法尼治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K+N比率。在一些實施例中，參考比率為患有HNSCC之個體群體中之中位數H/K+N比率。
在一些實施例中，參考比率為1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10與10之間的任何數值。
在一些實施例中，HNSCC為氣管之HNSCC。在一些實施例中，HNSCC為上頜骨之HNSCC。在一些實施例中，HNSCC為口腔之HNSCC。在一些實施例中，HNSCC為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性HNSCC。在一些實施例中，HNSCC處於晚期。在一些實施例中，HNSCC為轉移性HNSCC。在一些實施例中，HNSCC為復發性HNSCC。在一些實施例中，HNSCC為頑固性HNSCC。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K比率的個體投與治療有效量之FTI來治療個體之LSCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K比率的LSCC患者來增加用於LSCC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K比率來預測患有LSCC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras及K-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K比率時選擇該個體進行FTI治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K比率。在一些實施例中，參考比率為患有LSCC之個體群體中之中位數H/K比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/N比率的個體投與治療有效量之FTI來治療個體之LSCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/N比率的LSCC患者來增加用於LSCC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H/N比率來預測患有LSCC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/N比率時選擇該個體進行FTI治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/N比率。在一些實施例中，參考比率為患有LSCC之個體群體中之中位數H/N比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K+N比率的個體投與治療有效量之FTI來治療個體之LSCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K+N比率的LSCC患者來增加用於LSCC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K+N比率來預測患有LSCC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K+N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras、K-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K+N比率時選擇該個體進行FTI治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K+N比率。在一些實施例中，參考比率為患有LSCC之個體群體中之中位數H/K+N比率。
在一些實施例中，參考比率為1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10與10之間的任何數值。
在一些實施例中，LSCC為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性LSCC。在一些實施例中，LSCC處於晚期。在一些實施例中，LSCC為轉移性LSCC。在一些實施例中，LSCC為復發性LSCC。在一些實施例中，LSCC為頑固性LSCC。
FTI可為任何FTI，包括本文所描述之彼等FTI。舉例而言，FTI可為替吡法尼、洛那法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。因此，本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K比率的個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之LSCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K比率的LSCC患者來增加用於LSCC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K比率來預測患有LSCC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測樣品中H-Ras及K-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K比率時選擇該個體進行替吡法尼治療。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K比率。在一些實施例中，參考比率為患有LSCC之個體群體中之中位數H/K比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/N比率的個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之LSCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/N比率的LSCC患者來增加用於LSCC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H/N比率來預測患有LSCC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測樣品中H-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/N比率時選擇該個體進行替吡法尼治療。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/N比率。在一些實施例中，參考比率為患有LSCC之個體群體中之中位數H/N比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K+N比率的個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之LSCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K+N比率的LSCC患者來增加用於LSCC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K+N比率來預測患有LSCC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K+N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測樣品中H-Ras、K-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K+N比率時選擇該個體進行替吡法尼治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K+N比率。在一些實施例中，參考比率為患有LSCC之個體群體中之中位數H/K+N比率。
在一些實施例中，參考比率為1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10與10之間的任何數值。
在一些實施例中，LSCC為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性LSCC。在一些實施例中，LSCC處於晚期。在一些實施例中，LSCC為轉移性LSCC。在一些實施例中，LSCC為復發性LSCC。在一些實施例中，LSCC為頑固性LSCC。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K比率的個體投與治療有效量之FTI來治療個體之甲狀腺SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K比率的甲狀腺SCC患者來增加用於甲狀腺SCC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K比率來預測患有甲狀腺SCC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras及K-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K比率時選擇該個體進行FTI治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K比率。在一些實施例中，參考比率為患有甲狀腺SCC之個體群體中之中位數H/K比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/N比率的個體投與治療有效量之FTI來治療個體之甲狀腺SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/N比率的甲狀腺SCC患者來增加用於甲狀腺SCC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H/N比率來預測患有甲狀腺SCC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/N比率時選擇該個體進行FTI治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/N比率。在一些實施例中，參考比率為患有甲狀腺SCC之個體群體中之中位數H/N比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K+N比率的個體投與治療有效量之FTI來治療個體之甲狀腺SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K+N比率的甲狀腺SCC患者來增加用於甲狀腺SCC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K+N比率來預測患有甲狀腺SCC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K+N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras、K-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K+N比率時選擇該個體進行FTI治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K+N比率。在一些實施例中，參考比率為患有甲狀腺SCC之個體群體中之中位數H/K+N比率。
在一些實施例中，參考比率為1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10與10之間的任何數值。
在一些實施例中，甲狀腺SCC為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性甲狀腺SCC。在一些實施例中，甲狀腺SCC處於晚期。在一些實施例中，甲狀腺SCC為轉移性甲狀腺SCC。在一些實施例中，甲狀腺SCC為復發性甲狀腺SCC。在一些實施例中，甲狀腺SCC為頑固性甲狀腺SCC。
FTI可為任何FTI，包括本文所描述之彼等FTI。舉例而言，FTI可為替吡法尼、洛那法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。因此，本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K比率的個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之甲狀腺SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K比率的甲狀腺SCC患者來增加用於甲狀腺SCC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K比率來預測患有甲狀腺SCC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測樣品中H-Ras及K-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K比率時選擇該個體進行替吡法尼治療。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K比率。在一些實施例中，參考比率為患有甲狀腺SCC之個體群體中之中位數H/K比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/N比率的個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之甲狀腺SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/N比率的甲狀腺SCC患者來增加用於甲狀腺SCC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H/N比率來預測患有甲狀腺SCC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測樣品中H-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/N比率時選擇該個體進行替吡法尼治療。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/N比率。在一些實施例中，參考比率為患有甲狀腺SCC之個體群體中之中位數H/N比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K+N比率的個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之甲狀腺SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K+N比率的甲狀腺SCC患者來增加用於甲狀腺SCC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K+N比率來預測患有甲狀腺SCC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K+N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測樣品中H-Ras、K-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K+N比率時選擇該個體進行替吡法尼治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K+N比率。在一些實施例中，參考比率為患有甲狀腺SCC之個體群體中之中位數H/K+N比率。
在一些實施例中，參考比率為1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10與10之間的任何數值。
在一些實施例中，甲狀腺SCC為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性甲狀腺SCC。在一些實施例中，甲狀腺SCC處於晚期。在一些實施例中，甲狀腺SCC為轉移性甲狀腺SCC。在一些實施例中，甲狀腺SCC為復發性甲狀腺SCC。在一些實施例中，甲狀腺SCC為頑固性甲狀腺SCC。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K比率的個體投與治療有效量之FTI來治療個體之食道SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K比率的食道SCC患者來增加用於食道SCC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K比率來預測患有食道SCC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras及K-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K比率時選擇該個體進行FTI治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K比率。在一些實施例中，參考比率為患有食道SCC之個體群體中之中位數H/K比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/N比率的個體投與治療有效量之FTI來治療個體之食道SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/N比率的食道SCC患者來增加用於食道SCC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H/N比率來預測患有食道SCC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/N比率時選擇該個體進行FTI治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/N比率。在一些實施例中，參考比率為患有食道SCC之個體群體中之中位數H/N比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K+N比率的個體投與治療有效量之FTI來治療個體之食道SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K+N比率的食道SCC患者來增加用於食道SCC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K+N比率來預測患有食道SCC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K+N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras、K-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K+N比率時選擇該個體進行FTI治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K+N比率。在一些實施例中，參考比率為患有食道SCC之個體群體中之中位數H/K+N比率。
在一些實施例中，參考比率為1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10與10之間的任何數值。
在一些實施例中，食道SCC為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性食道SCC。在一些實施例中，食道SCC處於晚期。在一些實施例中，食道SCC為轉移性食道SCC。在一些實施例中，食道SCC為復發性食道SCC。在一些實施例中，食道SCC為頑固性食道SCC。
FTI可為任何FTI，包括本文所描述之彼等FTI。舉例而言，FTI可為替吡法尼、洛那法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。因此，本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K比率的個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之食道SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K比率的食道SCC患者來增加用於食道SCC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K比率來預測患有食道SCC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測樣品中H-Ras及K-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K比率時選擇該個體進行替吡法尼治療。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K比率。在一些實施例中，參考比率為患有食道SCC之個體群體中之中位數H/K比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/N比率的個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之食道SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/N比率的食道SCC患者來增加用於食道SCC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H/N比率來預測患有食道SCC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測樣品中H-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/N比率時選擇該個體進行替吡法尼治療。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/N比率。在一些實施例中，參考比率為患有食道SCC之個體群體中之中位數H/N比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K+N比率的個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之食道SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K+N比率的食道SCC患者來增加用於食道SCC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K+N比率來預測患有食道SCC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K+N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測樣品中H-Ras、K-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K+N比率時選擇該個體進行替吡法尼治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K+N比率。在一些實施例中，參考比率為患有食道SCC之個體群體中之中位數H/K+N比率。
在一些實施例中，參考比率為1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10與10之間的任何數值。
在一些實施例中，食道SCC為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性食道SCC。在一些實施例中，食道SCC處於晚期。在一些實施例中，食道SCC為轉移性食道SCC。在一些實施例中，食道SCC為復發性食道SCC。在一些實施例中，食道SCC為頑固性食道SCC。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K比率的個體投與治療有效量之FTI來治療個體之膀胱SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K比率的膀胱SCC患者來增加用於膀胱SCC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K比率來預測患有膀胱SCC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras及K-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K比率時選擇該個體進行FTI治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K比率。在一些實施例中，參考比率為患有膀胱SCC之個體群體中之中位數H/K比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/N比率的個體投與治療有效量之FTI來治療個體之膀胱SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/N比率的膀胱SCC患者來增加用於膀胱SCC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H/N比率來預測患有膀胱SCC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/N比率時選擇該個體進行FTI治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/N比率。在一些實施例中，參考比率為患有膀胱SCC之個體群體中之中位數H/N比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K+N比率的個體投與治療有效量之FTI來治療個體之膀胱SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K+N比率的膀胱SCC患者來增加用於膀胱SCC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K+N比率來預測患有膀胱SCC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K+N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras、K-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K+N比率時選擇該個體進行FTI治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K+N比率。在一些實施例中，參考比率為患有膀胱SCC之個體群體中之中位數H/K+N比率。
在一些實施例中，參考比率為1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10與10之間的任何數值。
在一些實施例中，膀胱SCC為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性膀胱SCC。在一些實施例中，膀胱SCC處於晚期。在一些實施例中，膀胱SCC為轉移性膀胱SCC。在一些實施例中，膀胱SCC為復發性膀胱SCC。在一些實施例中，膀胱SCC為頑固性膀胱SCC。
FTI可為任何FTI，包括本文所描述之彼等FTI。舉例而言，FTI可為替吡法尼、洛那法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。因此，本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K比率的個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之膀胱SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K比率的膀胱SCC患者來增加用於膀胱SCC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K比率來預測患有膀胱SCC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測樣品中H-Ras及K-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K比率時選擇該個體進行替吡法尼治療。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K比率。在一些實施例中，參考比率為患有膀胱SCC之個體群體中之中位數H/K比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/N比率的個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之膀胱SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/N比率的膀胱SCC患者來增加用於膀胱SCC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H/N比率來預測患有膀胱SCC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測樣品中H-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/N比率時選擇該個體進行替吡法尼治療。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/N比率。在一些實施例中，參考比率為患有膀胱SCC之個體群體中之中位數H/N比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K+N比率的個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之膀胱SCC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K+N比率的膀胱SCC患者來增加用於膀胱SCC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K+N比率來預測患有膀胱SCC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K+N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測樣品中H-Ras、K-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K+N比率時選擇該個體進行替吡法尼治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K+N比率。在一些實施例中，參考比率為患有膀胱SCC之個體群體中之中位數H/K+N比率。
在一些實施例中，參考比率為1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10與10之間的任何數值。
在一些實施例中，膀胱SCC為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性膀胱SCC。在一些實施例中，膀胱SCC處於晚期。在一些實施例中，膀胱SCC為轉移性膀胱SCC。在一些實施例中，膀胱SCC為復發性膀胱SCC。在一些實施例中，膀胱SCC為頑固性膀胱SCC。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K比率的個體投與治療有效量之FTI來治療個體之尿道上皮癌(UC)的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K比率的UC患者來增加用於UC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K比率來預測患有UC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras及K-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K比率時選擇該個體進行FTI治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K比率。在一些實施例中，參考比率為患有UC之個體群體中之中位數H/K比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/N比率的個體投與治療有效量之FTI來治療個體之UC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/N比率的UC患者來增加用於UC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H/N比率來預測患有UC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/N比率時選擇該個體進行FTI治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/N比率。在一些實施例中，參考比率為患有UC之個體群體中之中位數H/N比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K+N比率的個體投與治療有效量之FTI來治療個體之UC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K+N比率的UC患者來增加用於UC之FTI治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K+N比率來預測患有UC之個體對FTI治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K+N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras、K-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K+N比率時選擇該個體進行FTI治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K+N比率。在一些實施例中，參考比率為患有UC之個體群體中之中位數H/K+N比率。
在一些實施例中，參考比率為1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10與10之間的任何數值。
在一些實施例中，UC為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性UC。在一些實施例中，UC處於晚期。在一些實施例中，UC為轉移性UC。在一些實施例中，UC為復發性UC。在一些實施例中，UC為頑固性UC。
FTI可為任何FTI，包括本文所描述之彼等FTI。舉例而言，FTI可為替吡法尼、洛那法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。因此，本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K比率的個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之UC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K比率的UC患者來增加用於UC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K比率來預測患有UC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測樣品中H-Ras及K-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K比率時選擇該個體進行替吡法尼治療。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K比率。在一些實施例中，參考比率為患有UC之個體群體中之中位數H/K比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/N比率的個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之UC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/N比率的UC患者來增加用於UC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H/N比率來預測患有UC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測樣品中H-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/N比率時選擇該個體進行替吡法尼治療。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/N比率。在一些實施例中，參考比率為患有UC之個體群體中之中位數H/N比率。
本文亦提供藉由向具有高於參考比率之H/K+N比率的個體投與治療有效量之替吡法尼來治療個體之UC的方法。本文亦提供藉由選擇性治療具有高於參考比率之H/K+N比率的UC患者來增加用於UC之替吡法尼治療之反應的方法。本文亦提供基於H/K+N比率來預測患有UC之個體對替吡法尼治療之反應的方法，其中若個體具有高於參考比率之H/K+N比率，則預測該個體可能有反應。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測樣品中H-Ras、K-Ras及N-Ras之表現量，且在個體具有高於參考比率之H/K+N比率時選擇該個體進行替吡法尼治療。參考比率可藉由一般熟習此項技術者經由統計分析來判定。在一些實施例中，參考比率為健康個體群體中之中位數H/K+N比率。在一些實施例中，參考比率為患有UC之個體群體中之中位數H/K+N比率。
在一些實施例中，參考比率為1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或1/10與10之間的任何數值。
在一些實施例中，UC為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性UC。在一些實施例中，UC處於晚期。在一些實施例中，UC為轉移性UC。在一些實施例中，UC為復發性UC。在一些實施例中，UC為頑固性UC。
如一般熟習此項技術者應瞭解，一種基因之參考表現量或兩種基因之表現量之間的參考比率亦可基於來自先前臨床試驗之資料的統計分析來判定，包括一組患者之結果，亦即，該等患者對FTI治療之反應，以及該組患者之基因之表現量或基因之間的表現量比率。此項技術中已熟知用於判定一或多種基因之參考量(或稱為「截止值」)的多種統計學方法，該等基因用於預測患者對特定治療之反應或用於對患者分層以進行特定治療。
本發明之一種方法包括分析本文中所鑑別的區分反應者與無反應者之基因表現譜以判定一或多種基因之參考表現量。反應者與無反應者之間的比較可使用曼-惠特尼U檢驗(Mann-Whitney U-test)、卡方檢驗(Chi-square test)或費舍爾精準檢驗(Fisher's Exact test)進行。描述性統計分析及比較可使用SigmaStat軟體(Systat Software, Inc., San Jose, CA, USA)進行。
在一些實施例中，可採用分類與回歸樹(CART)分析來判定參考量。CART分析係基於二元遞歸分區演算法且允許發現利用諸如多元線性回歸之較傳統方法無法顯而易見的複雜預測子變數相互作用。二元遞歸分區係指以下分析：1)二元，意謂存在兩個可能的結果變數，亦即，「反應者」與「無反應者」，其作用係將患者分成2組；2)遞歸，意謂該分析可進行多次；及3)分區，意謂整個資料集可分成多個區段。此分析亦能夠除去效能較差之預測子變數。分類樹可使用Salford Predictive Modeler v6.6 (Salford Systems, San Diego, CA, USA)構建。
可利用接受者操作特性(Receiver Operator Characteristic；ROC)分析來判定個別基因及/或多個基因之參考表現量或參考表現比率，或測試個別基因及/或多個基因之整體預測值。有關ROC分析之綜述可見於Soreide, J Clin Pathol 10.1136 (2008)中，其特此以全文引用之方式併入。
參考量可利用訓練集之ROC曲線判定以確保高靈敏度與高特異性。預測子在不同數目個基因之情況下的效能可基於錯分類錯誤率、靈敏度、特異性、量測兩個預測組之卡普蘭-邁耶曲線(Kaplan-Meier curve)之分離情況之p值進行評估。
可使用最先由Geman等人(2004)引入之最高得分對(Top Scoring Pair，TSP)演算法。本質上，該演算法基於事件頻率之絕對差異(Dij)對所有基因對(基因i及j)評級，其中在Cl至C2類中，樣品中基因i之表現值高於基因j。在存在多個最高得分對(全部共有相同Dij)之情況下，選擇第二等級評分之得分最高對，其量測在一對基因內自一類至另一類發生基因表現量倒轉之幅度。在所有樣品中絕對Dij ＞2倍之頻率最高的最高得分對將被選為候選對。可接著在獨立測試資料集中評估該候選對。可在訓練資料集中進行留一交叉驗證(LOOCV)以評估如何執行演算法。預測子之效能可基於錯分類錯誤率最大值來評估。所有統計學分析均可使用R (R Development Core Team，2006)進行。
臨床可報告範圍(CRR)為一種方法可量測之分析值的範圍，其允許試樣稀釋、濃縮，或用於擴大直接分析量測範圍之其他預處理。如Westgard博士之Basic Methods Validation中所提供，欲進行之實驗通常稱為「線性實驗」，不過在技術上不需要方法提供線性反應，除非正使用兩點校準。此範圍亦可被稱為方法之「線性範圍」、「分析範圍」或「工作範圍」。
該可報告範圍係藉由檢查線性圖進行評估。該檢查可涉及手動地繪製穿過該等點之線性部分的最佳直線，繪製穿過所有點之點至點線，接著與最佳直線相比較，或擬合穿過線性範圍內之點的回歸線。一些指導原則中推薦更複雜之統計計算，諸如臨床與實驗室標準學會(Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI))的用於評估分析方法之線性之EP-6方案。但普遍接受的為，可報告範圍可利用「目測」評估充分判定，亦即，藉由手動地繪製與系列中之最低點擬合的最佳直線。臨床與實驗室標準學會(CLSI)建議最少至少4種，較佳5種不同的濃度水準。可使用超過5種，尤其在需要使可報告範圍之上限最大化時，但5種水準為便利的且幾乎總是足夠的。
參考區間通常係藉由分析自謹慎地滿足所定義準則之個體獲得的試樣(參考樣品組)來確定。方案，諸如國際臨床化學聯合會(International Federation of Clinical Chemistry，IFCC)專家組關於參考值之理論及CLSI之彼等者，描繪全面的系統性程序，該等程序謹慎地使用所選參考樣品組來建立參考區間。此等方案通常需要每組(或子組)最少120個需要表徵之參考個體。
CLSI批准之指導原則C28-A2描述實驗室驗證確定之參考區間轉移至個別實驗室之不同方式，其包括1.推測判斷，其中實驗室簡單地審查所提交之資訊且主觀地檢驗該等參考區間適用於採用實驗室之患者群及測試方法；2.用20份樣品驗證，其中藉由收集及分析來自20位代表參考樣品群之個體的試樣來進行實驗驗證；3.用60份樣品評估，其中藉由收集及分析來自60位代表參考樣品群之個體的試樣進行實驗驗證，且估計實際參考區間，並使用比較兩個群體之平均值及標準差的統計公式與所主張或報告之區間相比較；及4.利用比較方法計算，其中可基於觀察到的方法偏差及所使用之分析方法之間所展示之數學關係，調整或校正所主張或報告之參考區間。
一般熟習此項技術者應瞭解，可藉由如本文所提供之一或多種方法或此項技術中已知之其他方法來判定本文所揭示之基因的參考表現量以及兩個或更多個基因之間的參考比率。
在一些實施例中，本文所提供之方法亦包括自個體獲得樣品。本文所提供之方法中使用的樣品包括來自個體之體液或來自個體之腫瘤活檢體。
在一些實施例中，本發明方法中使用之樣品包括活檢體(例如腫瘤活檢體)。活檢體可來自任何器官或組織，例如皮膚、肝臟、肺臟、心臟、結腸、腎臟、骨髓、牙齒、淋巴結、毛髮、脾臟、腦、乳房或其他器官。熟習此項技術者已知之任何活檢技術均可用於自個體分離樣品，該技術例如開放性活檢、閉合性活檢、芯針活檢(core biopsy)、切取活檢、切除活檢或細針抽吸活檢。在一些實施例中，本發明方法中使用之樣品包括抽吸物(例如骨髓抽吸物)。在一些實施例中，樣品為淋巴結活檢體。在一些實施例中，樣品可為冷凍組織樣品。在一些實施例中，樣品可為福馬林固定石蠟包埋(「FFPE」)組織樣品。在一些實施例中，樣品可為脫蠟組織切片。在一些實施例中，樣品可為肝臟樣品。在一些實施例中，樣品可為睾丸樣品。在一些實施例中，樣品可為脾臟樣品。在一些實施例中，樣品可為淋巴結樣品。
在一些實施例中，樣品為體液樣品。體液之非限制性實例包括血液(例如外周全血、外周血液)、血漿、骨髓、羊膜液、水狀液、膽汁、淋巴、月經、血清、尿液、包圍腦部及脊髓之腦脊髓液、包圍骨關節之滑液。在一些實施例中，樣品可為脊髓液樣品。
在一些實施例中，樣品為血液樣品。血液樣品可為全血樣品、部分純化之血液樣品或外周血液樣品。血液樣品可使用如例如Innis等人編, PCR Protocols (Academic Press, 1990)中所描述之習知技術獲得。可使用習知技術或可商購之套組，例如RosetteSep套組(Stein Cell Technologies, Vancouver, Canada)自血液樣品分離白血球。可使用習知技術，例如磁性活化細胞分選(MACS) (Miltenyi Biotec, Auburn, California)或螢光活化細胞分選(FACS) (Becton Dickinson, San Jose, California)進一步分離白血球亞群，例如單核細胞、NK細胞、B細胞、T細胞、單核細胞、粒細胞或淋巴細胞。在一些實施例中，樣品為血清。在一些實施例中，樣品為血漿。在一個實施例中，樣品為骨髓樣品。
在某些實施例中，本文所提供之方法中使用的樣品包括複數個細胞。該等細胞可包括任何類型之細胞，例如，幹細胞、血細胞(例如，PBMC)、淋巴細胞、NK細胞、B細胞、T細胞、單核細胞、粒細胞、免疫細胞或者腫瘤或癌細胞。特定細胞群可使用可商購抗體之組合(例如，Quest Diagnostic (San Juan Capistrano, Calif.)；Dako (Denmark))獲得。在一些實施例中，樣品為經分離細胞。
在某些實施例中，本文所提供之方法中使用的樣品包括來自病變組織之複數個細胞，例如來自患有SCC之個體之腫瘤樣品。在一些實施例中，細胞可自腫瘤組織(諸如腫瘤活檢體或腫瘤外植體)獲得。在某些實施例中，本文所提供方法中使用的細胞數目可在單一細胞至約109 個細胞之範圍內。在一些實施例中，本文所提供方法中使用的細胞數目為約1×104 、5×104 、1×105 、5×105 、1×106 、5×106 、1×107 、5×107 、1×108 或5×108 個。不同類型之程序可用於自患者獲得腫瘤活檢體，包括皮膚活檢體、剃削(切向)活檢體、穿孔活檢體、切取活檢體(自腫瘤移除一部分)及切除活檢體(移除整個腫瘤)。通常執行淋巴結活檢以審查癌症是否已擴散。細針抽吸(FNA)活檢及手術(切除)淋巴結活檢兩者為可用選項。FNA活檢允許患者使用較薄針頭以獲得淋巴結之較小片段，其相比於手術選項具有更低侵入性，但可能無法始終提供足夠大樣品以發現癌細胞。
自個體收集之細胞之數目及類型可例如藉由以下監測：使用標準細胞偵測技術，諸如流式細胞量測術、細胞分選、免疫細胞化學(例如，用組織特異性或細胞標記物特異性抗體染色)、螢光活化細胞分選(FACS)、磁性活化細胞分選(MACS)來量測形態變化及細胞表面標記物；使用光學或共焦顯微術來檢查細胞形態；及/或使用此項技術中熟知之技術，諸如PCR及基因表現譜分析來量測基因表現之變化。此等技術亦可用於鑑別對一或多種特定標記物呈陽性之細胞。螢光活化細胞分選(FACS)為基於粒子(包括細胞)之螢光性質來分離該等粒子之熟知方法(Kamarch, 1987, Methods Enzymol, 151:150-165)。個別粒子中螢光部分之雷射激發產生較小電荷，使混合物中之正粒子與負粒子電磁分離。在一個實施例中，細胞表面標記物特異性抗體或配位體經不同螢光標記進行標記。細胞經由細胞分選儀處理，從而允許基於其結合至所用抗體之能力分離細胞。經FACS分選之粒子可直接沈積於96孔或384孔盤之個別孔中以促進分離及選殖。
在某些實施例中，本文所提供之方法中使用細胞亞群。分選及分離特定細胞群之方法為此項技術中熟知的且可基於細胞大小、形態或細胞內或細胞外標記物。此類方法包括但不限於流式細胞量測術、流式分選、FACS、基於珠粒之分離(諸如磁性細胞分選)、基於大小之分離(例如篩、障礙物陣列或過濾器)、在微流體裝置中分選、基於抗體之分離、沈降、親和吸附、親和提取、密度梯度離心、雷射捕捉顯微切割等。
基因之表現量可指基因之蛋白質表現量或mRNA表現量。在一些實施例中，基因之表現量係指基因之mRNA表現量，且本文所提供之方法包括測定基因之mRNA表現量。在一些實施例中，基因之表現量係指基因之蛋白質表現量，且本文所提供之方法包括測定基因之蛋白質表現量。
在一些實施例中，基因之表現量可指基因之mRNA表現量。因此，H-Ras表現量可指樣品中H-Ras之mRNA表現量。N-Ras表現或K-Ras表現可指其各別mRNA表現量。PIK3CA表現可指樣品中PIK3CA之mRNA表現量。H/K比率可指H-Ras之mRNA表現量與K-Ras之mRNA表現量的比率。H/N比率可指H-Ras之mRNA表現量與N-Ras之mRNA表現量的比率。H/K+N比率可指H-Ras之mRNA表現量與K-Ras及N-Ras之聯合mRNA表現量的比率。
因此，在一些實施例中，本文提供用於治療個體之SCC的方法，其包括向該個體投與治療有效量之FTI，其中該個體具有高於參考量之H-Ras mRNA表現量。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras之mRNA表現量，且在該樣品中之H-Ras mRNA表現量高於參考量時判定該個體患有H-Ras過度表現型SCC。
FTI可為任何FTI，包括本文所描述之彼等FTI。舉例而言，FTI可為替吡法尼、洛那法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些實施例中，FTI為替吡法尼，且本文提供治療個體之SCC的方法，其包括向該個體投與治療有效量之替吡法尼，其中該個體具有高於參考量之H-Ras mRNA表現量。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras之mRNA表現量，且在該樣品中之H-Ras mRNA表現量高於參考量時判定該個體患有H-Ras過度表現型SCC。
在一些實施例中，個體具有比參考量高至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少12倍、至少15倍或至少20倍的H-Ras mRNA表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少2倍的H-Ras mRNA表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少2.5倍的H-Ras mRNA表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少3倍的H-Ras mRNA表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少3.5倍的H-Ras mRNA表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少4倍的H-Ras mRNA表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少4.5倍的H-Ras mRNA表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少5倍的H-Ras mRNA表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少6倍的H-Ras mRNA表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少7倍的H-Ras mRNA表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少8倍的H-Ras mRNA表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少9倍的H-Ras mRNA表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少10倍的H-Ras mRNA表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少12倍的H-Ras mRNA表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少15倍的H-Ras mRNA表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少20倍的H-Ras mRNA表現量。在一些實施例中，參考量為健康個體群體中之中位數H-Ras mRNA表現量。在一些實施例中，參考量為患有SCC之個體群體中之中位數H-Ras mRNA表現量。
在本文所提供之方法之一些實施例中，其中基因之表現量係藉由其mRNA表現量來測定，SCC為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性SCC。在一些實施例中，SCC處於晚期。在一些實施例中，SCC為轉移性SCC。在一些實施例中，SCC為復發性SCC。在一些實施例中，SCC為頑固性的。SCC可為特定類型之SCC。在一些實施例中，SCC為頭頸部SCC (HNSCC)。在一些實施例中，SCC為肺SCC (LSCC)。在一些實施例中，SCC為甲狀腺SCC。在一些實施例中，SCC為食道SCC。在一些實施例中，SCC為膀胱SCC。在一些實施例中，SCC為尿道上皮癌(UC)。
在一些實施例中，本文提供之方法包括測定基因之mRNA表現量。測定樣品中基因之mRNA表現量之方法為此項技術中所熟知。舉例而言，在一些實施例中，mRNA表現量可藉由聚合酶鏈反應(PCR)、qPCR、qRT-PCR、RNA-seq、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術、下一代測序或FISH測定。
偵測或定量mRNA表現量之例示性方法包括(但不限於)基於PCR之方法、北方墨點法(northern blots)、核糖核酸酶保護分析及類似方法。mRNA序列可用於製備至少部分互補之探針。隨後可使用該探針，使用任何適合之分析，諸如基於PCR之方法、北方墨點法、試紙分析及其類似方法偵測樣品中之mRNA序列。
此項技術中已知的用於定量樣品中之mRNA表現之常用方法包括北方墨點法及原位雜交(Parker及Barnes, Methods in Molecular Biology 106:247-283(1999))；RNAse保護分析(Hod, Biotechniques 13:852-854(1992))；及聚合酶鏈反應(PCR) (Weis等人, Trends in Genetics 8:263-264(1992))。替代地，可採用能識別特定雙螺旋體，包括DNA雙螺旋體、RNA雙螺旋體及DNA-RNA混合雙螺旋體或DNA-蛋白質雙螺旋體的抗體。用於基於測序之基因表現分析的代表性方法包括基因表現系列分析(SAGE)及藉由大規模同時特徵標誌測序(MPSS)進行之基因表現分析。
靈敏且靈活的定量方法為PCR。PCR方法之實例可見於文獻中。PCR分析之實例可見於美國專利第6,927,024號中，其以全文引用的方式併入本文中。RT-PCR方法之實例可見於美國專利第7,122,799號中，其以全文引用的方式併入本文中。螢光原位PCR方法描述於美國專利第7,186,507號中，其以全文引用的方式併入本文中。
然而，應注意，其他核酸擴增方案(亦即，除PCR外之方案)亦可用於本文所描述之核酸分析方法中。舉例而言，適合的擴增方法包括連接酶鏈反應(參見例如，Wu及Wallace, Genomics 4:560-569, 1988)；股置換分析(參見例如，Walker等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:392-396, 1992；美國專利第5,455,166號)；及若干基於轉錄之擴增系統，包括美國專利第5,437,990號、第5,409,818號及第5,399,491號中描述之方法；轉錄擴增系統(TAS) (Kwoh等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 1173-1177, 1989)；及自主序列複製(3SR) (Guatelli等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 1874-1878, 1990；WO 92/08800)。替代地，可使用使探針擴增至可偵測水準之方法，諸如Q-複製酶擴增(Kramer及Lizardi, Nature 339:401-402, 1989；Lomeli等人, Clin. Chem. 35: 1826-1831, 1989)。已知擴增方法之綜述例如由Abramson及Myers於Current Opinion in Biotechnology 4:41-47 (1993)中提供。
可自樣品分離mRNA。樣品可為組織樣品。組織樣品可為腫瘤活檢體，諸如淋巴結活檢體。通用的mRNA提取方法為此項技術中所熟知且揭示於分子生物學之標準教科書中，包括Ausubel等人, Current Protocols of Molecular Biology, John Wiley and Sons (1997)。特定言之，可使用來自商業製造商(諸如Qiagen)之純化套組、緩衝液組合及蛋白酶，根據製造商之說明書進行RNA分離。舉例而言，可使用Qiagen RNeasy小型管柱分離培養物細胞中之總RNA。其他市售RNA分離套組包括MASTERPURE®完全DNA及RNA純化套組(EPICENTRE®, Madison, Wis.)及石蠟塊RNA分離套組(Ambion, Inc.)。可使用RNA Stat-60 (Tel-Test)自組織樣品分離總RNA。可例如藉由氯化銫密度梯度離心分離由腫瘤製備之RNA。
在一些實施例中，藉由PCR進行基因表現譜分析中之第一步驟為RNA模板反轉錄成cDNA，隨後使其在PCR反應中指數擴增。在其他實施例中，可使用組合的反轉錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)反應，例如如美國專利第5,310,652號、第5,322,770號、第5,561,058號、第5,641,864號及第5,693,517號中所描述。兩種常用的反轉錄酶係禽類骨髓胚細胞過多症病毒反轉錄酶(AMV-RT)及莫洛尼鼠類(Moloney murine)白血病病毒反轉錄酶(MMLV-RT)。視表現譜分析之環境及目標而定，反轉錄步驟通常使用特定引子、無規六聚體或寡核苷酸-dT引子引發。舉例而言，可使用GENEAMP™ RNA PCR套組(Perkin Elmer, Calif, USA)，遵循製造商之說明書使提取之RNA反轉錄。由此得到的cDNA接著可用作後續PCR反應之模板。
在一些實施例中，即時反轉錄-PCR (qRT-PCR)可用於偵測與定量RNA標靶(Bustin等人, 2005,Clin. Sci. , 109:365-379)。基於qRT-PCR之方法的實例可見於例如美國專利第7,101,663號中，其以全文引用的方式併入本文中。用於即時PCR之儀器(諸如Applied Biosystems 7500)以及試劑(諸如TaqMan序列偵測化學試劑)係市售的。
舉例而言，可遵循製造商之說明書使用TaqMan® 基因表現分析。此等套組為用於快速、可靠地偵測及定量人類、小鼠及大鼠mRNA轉錄物之預調配基因表現分析。可使用如美國專利第5,210,015號、第5,487,972號及第5,804,375號，及Holland等人, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7276-7280中所描述之TaqMan®或5'-核酸酶分析。TAQMAN® PCR通產利用Taq或Tth聚合酶使結合至其標靶擴增子之雜交探針水解的5'-核酸酶活性，但可使用具有等效5'核酸酶活性之任何酶。使用兩個寡核苷酸引子產生PCR反應特有之擴增子。第三寡核苷酸或探針經設計以偵測位於兩個PCR引子之間的核苷酸序列。探針不可藉由Taq DNA聚合酶延伸，且經報導螢光染料及淬滅螢光染料標記。當兩種染料在探針上緊密靠在一起時，來自報導染料的任何雷射誘導之發射經淬滅染料淬滅。在擴增反應期間，Taq DNA聚合酶使探針以模板依賴性方式裂解。所得探針片段在溶液中解離，且來自釋放之報導染料的信號沒有第二螢光團之淬滅作用。一個報導染料分子經釋放用於各合成之新分子，且偵測未淬滅之報導染料提供定量解釋資料之基礎。
適用於偵測降解產物之任何方法可用於5'核酸酶分析。通常，偵測探針經兩種螢光染料標記，其中之一能夠淬滅另一染料之螢光。該等染料連接至探針，較佳一種連接至5'末端且另一種連接至內部位點，使得當探針處於未雜交狀態時發生淬滅且使得在該兩種染料之間發生DNA聚合酶之5'至3'外切核酸酶活性對探針之裂解。
擴增引起染料之間的探針裂解，且自首先淬滅之染料同時可觀察到淬滅消除及螢光增加。藉由量測反應螢光之增加來監測降解產物之累積。美國專利第5,491,063號及第5,571,673號(兩者皆以引用的方式併入本文中)描述用於偵測與擴增同時發生的探針之降解的替代方法。5'-核酸酶分析資料最初可表示為Ct，或臨限循環。如上文所論述，記錄每一循環期間之螢光值且其表示在擴增反應中擴增至該點之產物量。螢光信號最先記錄為統計學顯著時之點係臨限循環(Ct)。
為了使誤差及樣品間偏差效應最小化，通常使用內標進行PCR。理想內標在不同組織間以恆定水準表示，且不受實驗處理影響。最常用於使基因表現模式標準化之RNA為管家基因甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)及P-肌動蛋白之mRNA。
PCR引子及探針係基於待擴增之基因中存在的內含子序列進行設計。在此實施例中，引子/探針設計中之第一步驟係界定基因內之內含子序列。此可藉由公開可獲得之軟體(諸如Kent, W., Genome Res. 12(4):656-64 (2002)開發之DNA BLAST軟體)或藉由BLAST軟體(包括其變化形式)進行。後續步驟遵循沿用已久的PCR引子及探針設計方法。
為了避免非特異性信號，當設計引子及探針時，遮蔽內含子內之重複序列可為重要的。此可藉由使用經由Baylor College of Medicine在線可得之Repeat Masker程式容易地實現，該程式針對重複元件文庫篩選DNA序列且返回其中重複元件經遮蔽之查詢序列。接著，可使用經遮蔽之內含子序列，使用在商業上或以其他方式公開可得之任何引子/探針設計套件來設計引子及探針序列，該等套件諸如Primer Express (Applied Biosystems)；MGB邊分析邊設計(Applied Biosystems)；Primer3 (Rozen及Skaletsky (2000) Primer3 on the WWW for general users and for biologist programmers. 於Krawetz S, Misener S (編) Bioinformatics Methods and Protocols: Methods in Molecular Biology. Humana Press, Totowa, N.J., 第365-386頁)。
RNA-Seq，亦稱全轉錄組鳥槍測序(Whole Transcriptome Shotgun Sequencing，WTSS)，係指使用高通量測序技術對cDNA測序以便得到關於樣品RNA含量之資訊。描述RNA-Seq之出版物包括：Wang等人, Nature Reviews Genetics 10 (1): 57-63 (2009年1月)；Ryan等人, BioTechniques 45 (1): 81-94 (2008)；及Maher等人, Nature 458 (7234): 97-101 (2009年1月)；該等出版物全文併入本文中。
亦可使用微陣列技術鑑別或證實差異性基因表現。在此方法中，將所關注多核苷酸序列(包括cDNA及寡核苷酸)塗鋪或陣列化於微晶片基質上。接著使陣列化之序列與來自所關注細胞或組織之特定DNA探針雜交。
在微陣列技術之一實施例中，將cDNA純系之經PCR擴增之插入序列以緻密陣列施加至基質上。較佳將至少10,000個核苷酸序列施加至基質上。以各10,000個元件固定於微晶片上的微陣列化基因適合於在嚴格條件下雜交。可經由併入螢光核苷酸，藉由反轉錄自所關注組織提取之RNA來產生經螢光標記之cDNA探針。施加至晶片上的經標記之cDNA探針與陣列上之各DNA斑點特異性雜交。在嚴格洗滌以移除未特異性結合之探針之後，藉由共焦雷射顯微術或藉由另一偵測方法(諸如CCD攝影機)掃描晶片。對各陣列化元件之雜交的定量允許評估相應mRNA豐度。使用雙色螢光分別標記的由兩種RNA源產生之cDNA探針與該陣列逐對雜交。由此同時測定來自兩種來源的對應於各指定基因之轉錄物的相對豐度。微型規模之雜交得到對大量基因之表現模式之便利且快速的評估。此類方法已表明具有偵測罕見轉錄物(每個細胞以幾個複本表現)所需的靈敏度，且可再現地偵測表現量的至少約兩倍差異(Schena等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93(2): 106-149 (1996))。微陣列分析可藉由市售設備，遵循製造商之方案，諸如藉由使用Affymetrix GENCHIP™技術或Incyte之微陣列技術進行。
基因表現系列分析(SAGE)係允許同時定量分析大量基因轉錄物而無需針對各轉錄物提供個別雜交探針的方法。首先，產生短序列標籤(約10-14 bp)，該標籤含有足以唯一地鑑別轉錄物之資訊，其限制條件為該標籤係自各轉錄物內之獨特位置獲得。隨後，將許多轉錄物連接在一起以形成長連續分子，可對其進行測序，從而同時揭露多個標籤之身分。可藉由測定個別標籤之豐度且鑑別對應於各標籤之基因來定量評估任何轉錄物群體之表現模式。更多細節參見例如Velculescu等人, Science 270:484- 487 (1995)；及Velculescu等人, Cell 88:243-51 (1997)。
MassARRAY (Sequenom, San Diego, Calif.)技術為使用質譜法(MS)偵測進行基因表現分析之自動化高通量方法。根據此方法，在分離RNA、反轉錄及PCR擴增之後，對cDNA進行引子延伸。對cDNA衍生之引子延伸產物進行純化，且將其施配於預先裝載有MALTI-TOF MS樣品製備所需之組分的晶片陣列上。藉由分析所得質譜中之峰面積來定量反應中存在之各種cDNA。
亦可藉由基於雜交之分析來量測mRNA表現量。典型mRNA分析方法可含有以下步驟：1)獲得表面結合之個體探針；2)在足以提供特異性結合之條件下，使mRNA群體與表面結合之探針雜交；(3)雜交後洗滌以移除在雜交中未結合之核酸；及(4)偵測雜交之mRNA。此等步驟各自使用之試劑及其使用條件可視特定應用而變化。
可使用任何適合之分析平台測定樣品中之mRNA表現量。舉例而言，分析可呈試紙、膜、晶片、圓盤、測試條、過濾器、微球體、載片、多孔盤或光纖形式。分析系統可具有上面附著有對應於mRNA之核酸的固體支撐物。固體支撐物可具有例如塑膠、矽、金屬、樹脂、玻璃、膜、粒子、沈澱物、凝膠、聚合物、薄片、球體、多醣、毛細管、薄膜、盤或載片。分析組分可製備及封裝在一起作為套組用於偵測mRNA。
必要時，核酸可經標記以製備經標記之mRNA群體。一般而言，樣品可使用此項技術中熟知的方法標記(例如，使用DNA連接酶、末端轉移酶，或藉由標記RNA主鏈等；參見例如，Ausubel等人,Short Protocols in Molecular Biology , 第3版, Wiley及Sons 1995及Sambrook等人,Molecular Cloning: A Laboratory Manual , 第三版, 2001 Cold Spring Harbor, N.Y.)。在一些實施例中，樣品經螢光標記進行標記。例示性螢光染料包括(但不限於)二苯并哌喃染料、螢光素染料、若丹明(rhodamine)染料、異硫氰酸螢光素(FITC)、6羧基螢光素(FAM)、6羧基-2',4',7',4,7-六氯螢光素(HEX)、6羧基4',5'二氯2',7'二甲氧基螢光素(JOE或J)、N,N,N',N'四甲基6羧基若丹明(TAMRA或T)、6羧基X若丹明(ROX或R)、5羧基若丹明6G (R6G5或G5)、6羧基若丹明6G (R6G6或G6)及若丹明110；花青染料，例如Cy3、Cy5及Cy7染料；Alexa染料，例如Alexa-fluor-555；香豆素、二乙基胺基香豆素、傘酮；苯甲醯亞胺染料，例如Hoechst 33258；啡啶染料，例如德克薩斯紅(Texas Red)；乙錠染料；吖啶染料；咔唑染料；啡噁嗪染料；卟啉染料；聚甲川染料、BODIPY染料、喹啉染料、芘、螢光素氯三嗪、R110、伊紅(Eosin)、JOE、R6G、四甲基若丹明、麗絲胺(Lissamine)、ROX、萘并螢光素及其類似染料。
雜交可在適合的雜交條件下進行，必要時，該等雜交條件之嚴格度可變化。典型條件足以在固體表面上於互補結合成員之間，亦即在表面結合之個體探針與樣品中之互補mRNA之間產生探針/標靶複合物。在某些實施例中，可採用嚴格雜交條件。
雜交通常在嚴格雜交條件下進行。標準雜交技術(例如在足以提供樣品中之標靶mRNA特異性結合至探針的條件下)描述於Kallioniemi等人,Science 258:818-821 (1992)及WO 93/18186中。通用技術之若干指南可獲得於例如Tijssen,Hybridization with Nucleic Acid Probes , I及II部分(Elsevier, Amsterdam 1993)。關於適用於原位雜交之技術的描述，參見Gall等人Meth. Enzymol. , 21:470-480 (1981)；及Angerer等人Genetic Engineering: Principles and Methods (Setlow及Hollaender編)第7卷, 第43-65頁(Plenum Press, New York 1985)。適當條件之選擇，包括溫度、鹽濃度、聚核苷酸濃度、雜交時間、洗滌條件之嚴格度及其類似條件，將視實驗設計而定，包括樣品來源、捕捉劑之身分、預期互補程度等，且可由一般熟習此項技術者按照常規實驗判定。一般技術者將容易認識到，可利用替代性但類似的雜交及洗滌條件提供嚴格度類似之條件。
在mRNA雜交程序之後，通常洗滌表面結合之聚核苷酸以移除未結合之核酸。洗滌可使用任何便利的洗滌方案進行，其中洗滌條件典型地為嚴格條件，如上文所描述。隨後使用標準技術偵測標靶mRNA與探針之雜交。
如本文所描述或此項技術中另外已知的任何方法可用以測定來自本文所描述之個體之樣品中的基因之mRNA表現量。作為舉例，在一些實施例中，本文提供治療個體之AML的方法，其包括藉由使用qRT-PCR測定來自個體之樣品中的FLT3LG之mRNA表現量，且在樣品中的FLT3LG之mRNA表現量高於FLT3LG之參考表現量時向個體投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，基因之表現量可指基因之蛋白質表現量。因此，H-Ras表現量可指樣品中H-Ras之蛋白質表現量。N-Ras表現或K-Ras表現可指其各別蛋白質表現量。PIK3CA表現可指樣品中PIK3CA之mRNA表現量。H/K比率可指H-Ras蛋白質表現量與K-Ras蛋白質表現量之比率。H/N比率可指H-Ras蛋白質表現量與N-Ras蛋白質表現量之比率。H/K+N比率可指H-Ras蛋白質表現量與K-Ras及N-Ras之聯合蛋白質表現量的比率。
因此，在一些實施例中，本文提供用於治療個體之SCC的方法，其包括向該個體投與治療有效量之FTI，其中該個體具有高於參考量之H-Ras蛋白質表現量。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras之蛋白質表現量，且在該樣品中之H-Ras蛋白質表現量高於參考量時判定該個體患有H-Ras過度表現型SCC。
FTI可為任何FTI，包括本文所描述之彼等FTI。舉例而言，FTI可為替吡法尼、洛那法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些實施例中，FTI為替吡法尼，且本文提供治療個體之SCC的方法，其包括向該個體投與治療有效量之替吡法尼，其中該個體具有高於參考量之H-Ras蛋白質表現量。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以量測該樣品中H-Ras之蛋白質表現量，且在該樣品中之H-Ras蛋白質表現量高於參考量時判定該個體患有H-Ras過度表現型SCC。
在一些實施例中，個體具有比參考量高至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少12倍、至少15倍或至少20倍的H-Ras蛋白質表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少2倍的H-Ras蛋白質表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少2.5倍的H-Ras蛋白質表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少3倍的H-Ras蛋白質表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少3.5倍的H-Ras蛋白質表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少4倍的H-Ras蛋白質表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少4.5倍的H-Ras蛋白質表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少5倍的H-Ras蛋白質表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少6倍的H-Ras蛋白質表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少7倍的H-Ras蛋白質表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少8倍的H-Ras蛋白質表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少9倍的H-Ras蛋白質表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少10倍的H-Ras蛋白質表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少12倍的H-Ras蛋白質表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高至少15倍的H-Ras蛋白質表現量。在一些實施例中，個體具有比參考量高20倍的H-Ras蛋白質表現量。在一些實施例中，參考量為健康個體群體中之中位數H-Ras蛋白質表現量。在一些實施例中，參考量為患有SCC之個體群體中之中位數H-Ras蛋白質表現量。
在本文所提供之方法之一些實施例中，其中基因之表現量係藉由其蛋白質表現量來測定，SCC為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性SCC。在一些實施例中，SCC處於晚期。在一些實施例中，SCC為轉移性SCC。在一些實施例中，SCC為復發性SCC。在一些實施例中，SCC為頑固性的。SCC可為特定類型之SCC。在一些實施例中，SCC為頭頸部SCC (HNSCC)。在一些實施例中，SCC為肺SCC (LSCC)。在一些實施例中，SCC為甲狀腺SCC。在一些實施例中，SCC為食道SCC。在一些實施例中，SCC為膀胱SCC。在一些實施例中，SCC為尿道上皮癌(UC)。
測定樣品中的基因之蛋白質表現量之方法為此項技術中所熟知。舉例而言，在一些實施例中，蛋白質表現量可藉由免疫組織化學(IHC)分析、免疫墨點(IB)分析、免疫螢光(IF)分析、流式細胞量測術(FACS)或酶聯免疫吸附分析(ELISA)測定。在一些實施例中，蛋白質表現量可藉由蘇木精(Hematoxylin)及伊紅染色(「H&E染色」)測定。
基因之蛋白質表現量可藉由多種(IHC)方法或其他免疫分析方法偵測。組織切片之IHC染色已表明為評估或偵測樣品中蛋白質之存在的可靠方法。免疫組織化學技術利用抗體，一般藉由發色或螢光方法原位探測及觀察細胞抗原。因此，使用對各基因具有特異性之抗體或抗血清(包括例如多株抗血清或單株抗體)來偵測表現。如下文更詳細地論述，抗體可藉由用例如放射性標記、螢光標記、半抗原標記(諸如生物素)或酶(諸如辣根過氧化酶或鹼性磷酸酶)直接標記抗體本身來偵測。替代地，未標記之初級抗體與對該初級抗體具有特異性的經標記之二級抗體(包含抗血清、多株抗血清或單株抗體)結合使用。免疫組織化學方案及套組為此項技術中所熟知且可商購。用於載片製備及IHC處理之自動化系統係可商購的。Ventana® BenchMark XT系統係此類自動化系統之一實例。
標準免疫學及免疫分析程序可見於Basic and Clinical Immunology (Stites及Terr編, 第7版, 1991)。此外，可以若干組態中之任一者進行免疫分析，其廣泛綜述於Enzyme Immunoassay (Maggio編, 1980)；及Harlow及Lane，同上。通用免疫分析之綜述亦參見Methods in Cell Biology: Antibodies in Cell Biology , 第37卷(Asai編, 1993)；Basic and Clinical Immunology (Stites及Ten編, 第7版, 1991)。
偵測基因之蛋白質表現量的常用分析包括非競爭性分析，例如夾心分析；及競爭性分析。通常，可使用諸如ELISA分析之分析。ELISA分析在此項技術中已知例如用於分析多種組織及樣品，包括血液、血漿、血清、腫瘤活檢體、淋巴結或骨髓。在一些實施例中，樣品為骨髓活檢體。在一些實施例中，樣品為骨髓抽吸物。在一些實施例中，樣品可為脊髓液樣品、肝臟樣品、睾丸樣品、脾臟樣品或淋巴結樣品。在一些實施例中，樣品為經分離細胞。
可獲得使用此類分析形式之各種免疫分析技術，參見例如美國專利第4,016,043號、第4,424,279號及第4,018,653號，其以全文引用的方式併入本文中。此等分析包括非競爭類型之單點及雙點或「夾心」分析，以及傳統競爭性結合分析。此等分析亦包括經標記抗體與標靶基因之直接結合。夾心分析係常用之分析。存在夾心分析技術之多種變化形式。舉例而言，在典型正向分析中，將未經標記之抗體固定於固體基質上，且使待測試之樣品與經結合分子接觸。在培育適合時間段，即足以允許形成抗體-抗原複合物之時間段之後，接著添加用能夠產生可偵測信號之報導分子標記的對抗原具有特異性之第二抗體且培育，給予足夠的時間以形成抗體-抗原-經標記抗體之另一複合物。洗掉任何未反應之物質，且藉由觀察由報導分子產生之信號來判定抗原之存在。結果可藉由簡單地觀察可見信號進行定性，或可藉由與含有已知量基因之對照樣品相比較進行定量。
正向分析之變化形式包括同時分析，其中將樣品與經標記抗體同時添加至經結合抗體中。此等技術係熟習此項技術者熟知的，包括顯而易見之任何微小變化。在典型正向夾心分析中，使對基因具有特異性之第一抗體共價或被動地結合至固體表面。固體表面可為玻璃或聚合物，最常用之聚合物係纖維素、聚丙烯醯胺、耐綸、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯。固體支撐物可呈管、珠粒、微量培養盤之盤片或適合於進行免疫分析之任何其他表面的形式。結合程序為此項技術中所熟知且一般由交聯、共價結合或物理吸附組成，洗滌聚合物-抗體複合物以製備測試樣品。隨後將等分試樣之待測試樣品添加至固相複合物，且在適合條件(例如室溫至40℃，諸如25℃與32℃之間，包括端點在內)下培育充足時間段(例如2至40分鐘或更便利時隔夜)以使抗體中存在之任何次單元結合。在培育期之後，洗滌抗體次單元固相並乾燥，且與對基因之一部分具有特異性之第二抗體一起培育。第二抗體連接至報導分子，該報導分子用以指示第二抗體與分子標記物之結合。
替代方法涉及固定樣品中之標靶基因且隨後使固定之標靶暴露於可用或可不用報導分子標記之特異性抗體。視標靶之量及報導分子信號之強度而定，經結合標靶可藉由用抗體直接標記進行偵測。替代地，使對第一抗體具有特異性之第二經標記抗體暴露於標靶-第一抗體複合物以形成標靶-第一抗體-第二抗體三元複合物。藉由經標記報導分子所發射之信號來偵測該複合物。
在酶免疫分析之情況下，一般藉助於戊二醛或高碘酸鹽使酶與第二抗體結合。然而，應容易認識到，存在熟習此項技術者容易使用的多種不同結合技術。常用酶包括辣根過氧化酶、葡萄糖氧化酶、β-半乳糖苷酶及鹼性磷酸酶，且其他如本文所論述。所選欲用於特定酶之受質一般在經相應酶水解後產生可偵測之顏色變化。適合酶之實例包括鹼性磷酸酶及過氧化酶。亦有可能使用產生螢光產物之螢光受質，而非上文提及之發色受質。在所有情況下，將酶標記之抗體添加至第一抗體-分子標記物複合物中，使其結合，且接著洗掉過量試劑。隨後將含有適當受質之溶液添加至抗體-抗原-抗體複合物中。受質將與連接至第二抗體之酶反應，得到定性之目測信號，該信號通常可進一步以分光光度法定量，得到樣品中存在之基因之量的指示。替代地，可使螢光化合物(諸如螢光素及若丹明)與抗體化學偶合，而不改變其結合能力。當在特定波長之光照射下活化時，螢光染料標記之抗體吸收光能，誘導分子之可激發狀態，隨後發射可用光學顯微鏡目測偵測之特徵性顏色的光。如同EIA，使螢光標記之抗體結合至第一抗體-分子標記物複合物。在洗掉未結合之試劑之後，接著使殘留三元複合物暴露於適當波長之光，觀察到的螢光指示所關注分子標記物之存在。免疫螢光及EIA技術均在此項技術中沿用已久且論述於本文中。
如本文所描述或此項技術中另外已知的任何方法可用以測定來自本文所描述之個體之樣品中的基因之蛋白質表現量。作為舉例，在一些實施例中，本文提供治療個體之HNSCC的方法，其包括藉由使用IF分析來測定來自個體之樣品中的H-Ras之蛋白質表現量，且在樣品中的H-Ras之蛋白質表現量高於H-Ras蛋白質之參考量時向該個體投與治療有效量之替吡法尼。
如本文所描述或此項技術中另外已知的用於分析表現量(例如，蛋白質表現量或mRNA表現量)之任何方法可用以測定樣品中的另一基因之表現量，該等方法諸如IHC分析、IB分析、IF分析、FACS、ELISA、蛋白質微陣列分析、qPCR、qRT-PCR、RNA-seq、RNA微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術、下一代測序或FISH。
在一些實施例中，本文提供用於治療個體之SCC的方法，其包括向該個體投與治療有效量之FTI，其中該個體攜帶H-Ras基因突變。在一些實施例中，H-Ras基因突變引起相應H-Ras蛋白質之活化。在一些實施例中，H-Ras基因突變引起H-Ras蛋白質之胺基酸序列改變，此改變引起該H-Ras蛋白質之活化。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以判定個體之H-Ras突變狀態。
FTI可為任何FTI，包括本文所描述之彼等FTI。舉例而言，FTI可為替吡法尼、洛那法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些實施例中，FTI為替吡法尼，且本文提供治療個體之SCC的方法，其包括向該個體投與治療有效量之替吡法尼，其中該個體攜帶H-Ras基因突變。在一些實施例中，H-Ras基因突變引起相應H-Ras蛋白質之活化。在一些實施例中，H-Ras基因突變引起H-Ras蛋白質之胺基酸序列改變，此改變引起該H-Ras蛋白質之活化。在一些實施例中，該等方法包括分析來自個體之樣品以判定個體之H-Ras突變狀態。
在本文所提供之方法之一些實施例中，其中個體攜帶H-Ras基因突變，SCC為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性SCC。在一些實施例中，SCC處於晚期。在一些實施例中，SCC為轉移性SCC。在一些實施例中，SCC為復發性SCC。在一些實施例中，SCC為頑固性的。SCC可為特定類型之SCC。在一些實施例中，SCC為頭頸部SCC (HNSCC)。在一些實施例中，SCC為肺SCC (LSCC)。在一些實施例中，SCC為甲狀腺SCC。在一些實施例中，SCC為食道SCC。在一些實施例中，SCC為膀胱SCC。在一些實施例中，SCC為尿道上皮癌(UC)。
本文所提供之方法亦可結合其他患者分層方法使用以進一步增加患者群體對FTI治療之反應率。舉例而言，在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括判定H-Ras之突變狀態，且在個體攜帶H-Ras突變時選擇該個體進行FTI治療。如本文所使用之術語「H-Ras突變」係指HRAS 基因或H-Ras蛋白質之活化突變。H-Ras突變可指引起相應H-Ras蛋白質活化的HRAS 基因之DNA序列中之基因交變，或引起H-Ras蛋白質活化的該H-Ras蛋白質之胺基酸序列之改變。因此，如本文所使用之術語「H-Ras突變」不包括不引起H-Ras蛋白質活化的HRAS 基因中之交變，或不引起H-Ras蛋白質活化的H-Ras蛋白質序列之交變。因此，如本文所用，不具有任何「H-Ras突變」之樣品或個體仍可在HRAS 基因中具有不影響H-Ras蛋白質活性之突變或削弱H-Ras蛋白質之活性的突變，或在H-Ras蛋白質中具有不影響其活性之突變或削弱其活性之突變。樣品或個體可具有HRAS 基因之多個複本。樣品或個體亦可具有野生型與突變型H-Ras蛋白質兩者。如本文所用，具有H-Ras突變之樣品或個體亦可具有野生型HRAS 基因及/或野生型H-Ras蛋白質之複本。如本文所用，經判定「具有野生型H-Ras」之樣品或個體係指僅具有野生型HRAS 基因及野生型H-Ras蛋白質而無H-Ras突變的樣品或個體。在一些實施例中，突變HRAS 基因編碼突變H-Ras蛋白質，其中HRAS 基因突變係或包含對相應突變H-Ras蛋白質中之特定位置處之胺基酸取代進行編碼的密碼子之修飾，該特定位置選自由以下組成之群：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合。在一些實施例中，HRAS 基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之G12位置處之胺基酸取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中，HRAS 基因突變位於對突變H-Ras蛋白質中之G12R取代進行編碼的密碼子處。HRAS 基因突變可為對突變H-Ras蛋白質中之G12C、G12D、G12A、G12V、G12S、G12F、G12R或G12N取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中，HRAS 基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之G12V取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中，HRAS 基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之G13位置處之胺基酸取代進行編碼的密碼子處之突變。HRAS 基因突變可為對突變H-Ras蛋白質中之G13A、G13C、G13V、G13D、G13R、G13S或G13N取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中，HRAS 基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之G13C取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中，HRAS 基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之G13R取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中，HRAS 基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之Q61位置處之胺基酸取代進行編碼的密碼子處之突變。HRAS 基因突變可為對突變H-Ras蛋白質中之Q61E、Q61K、Q61H、Q61L、Q61P或Q61R取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中，HRAS 基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之Q61L取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中，HRAS 基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之Q61R取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中，HRAS 基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之Q22位置處之胺基酸取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中，HRAS 基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之Q22K取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中，HRAS 基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之K117位置處之胺基酸取代進行編碼的密碼子處之突變。。在一些實施例中，HRAS 基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之K117N或K117L取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中，HRAS 基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之A146位置處之胺基酸取代進行編碼的密碼子處之突變。HRAS 基因突變可為對突變H-Ras蛋白質中A146V或A146P取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中，HRAS 基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之A146P取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中，突變可為引起H-Ras蛋白質活化的另一密碼子處之突變。
用於判定突變狀態之方法為此項技術中所熟知。在一些實施例中，該等方法包括測序、聚合酶鏈反應(PCR)、DNA微陣列、質譜法(MS)、單核苷酸多態性(SNP)分析、變性高效液相層析(DHPLC)或限制性片段長度多態性(RFLP)分析。在一些實施例中，HRAS 基因之突變狀態係使用標準測序方法判定，包括例如桑格測序(Sanger sequencing)、下一代測序(NGS)。在一些實施例中，HRAS 基因之突變狀態可藉由基於NGS之分析判定。在一些實施例中，HRAS 基因之突變狀態可藉由基於PCR之定性分析判定。在一些實施例中，SNV及/或突變狀態係使用MS判定。在一些實施例中，HRAS突變狀態係藉由分析自樣品獲得之蛋白質來判定。突變Ras H蛋白質可藉由多種免疫組織化學(IHC)方法、免疫墨點分析、酶聯免疫吸附分析(ELISA)或此項技術中已知之其他免疫分析方法偵測。
一般熟習此項技術者應瞭解，本文所描述或此項技術中另外已知的用於分析Ras突變之任何方法均可用於判定H-Ras突變之存在或不存在。 B.        醫藥組合物
在一些實施例中，本文提供一種用FTI或具有FTI之醫藥組合物治療個體之方法。本文中提供之醫藥組合物含有治療有效量之FTI及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在一些實施例中，FTI為替吡法尼；洛那法尼(亦稱為SCH-66336)；阿格拉賓；紫蘇醇；CP-609,754；BMS 214662；L778123；L744832；L739749；R208176；AZD3409；或 FTI-277。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
FTI可調配成適合的醫藥製劑(諸如溶液、懸浮液、錠劑、可分散錠劑、丸劑、膠囊、散劑、持續釋放調配物或酏劑)以供經口投與或調配成無菌溶液或懸浮液以供經眼或非經腸投與，以及調配成經皮貼片製劑及乾燥粉末吸入劑。通產，FTI係使用此項技術中熟知的技術及程序調配成醫藥組合物(參見例如，Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第七版, 1999)。
在該等組合物中，將有效濃度之FTI及醫藥學上可接受之鹽與適合的醫藥載劑或媒劑混合。在某些實施例中，組合物中FTI之濃度有效遞送在投與後治療、預防或改善癌症(包括血液癌症及實體腫瘤)之一或多種症狀及/或其進展的量。
組合物可經調配用於單次劑量投藥。為調配組合物，將一定重量分率之FTI以使所治療病狀緩解或改善之有效濃度溶解、懸浮、分散或以其他方式混合於所選媒劑中。適用於投與本文中提供之FTI之醫藥載劑或媒劑包括熟習此項技術者已知之適於特定投與模式之任何此類載劑。
此外，FTI可經調配作為組合物中之唯一醫藥活性成分或可與其他活性成分組合。脂質體懸浮液(包括靶向組織之脂質體，諸如靶向腫瘤之脂質體)亦可適用作醫藥學上可接受之載劑。此等載劑可根據熟習此項技術者已知之方法來製備。舉例而言，脂質體調配物可如此項技術中已知來製備。簡言之，諸如多層囊泡(MLV)之脂質體可藉由在燒瓶內部乾燥蛋磷脂醯膽鹼及腦磷脂醯絲胺酸(7:3莫耳比)而形成。添加本文所提供之FTI於不含二價陽離子之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中的溶液且振盪燒瓶直至脂質膜分散。洗滌所得囊泡以移除未囊封化合物，藉由離心造粒，且隨後再懸浮於PBS中。
FTI係以足以發揮治療有用作用且對所治療患者無不希望之副作用之量包括於醫藥學上可接受之載劑中。治療有效濃度可憑經驗如下判定：在本文所描述之活體外及活體內系統中測試化合物且隨後由其外推用於人類之劑量。
醫藥組合物中FTI之濃度將取決於FTI之吸收、組織分佈、失活及排泄速率；FTI之物理化學特性；劑量時程；及投與量；以及熟習此項技術者已知之其他因素。舉例而言，遞送之量足以改善癌症(包括造血癌症及實體腫瘤)之一或多種症狀。
在某些實施例中，治療有效劑量應產生約0.1 ng/ml至約50-100 μg/ml之活性成分之血清濃度。在一個實施例中，醫藥組合物提供每天每公斤體重約0.001 mg至約2000 mg化合物之劑量。製備醫藥單位劑型以提供每單位劑型約1 mg至約1000 mg且在某些實施例中約10至約500 mg之必需活性成分或必需成分之組合。
FTI可一次性投與，或可分成多個較小劑量以一定時間間隔投與。應理解，治療之精確劑量及持續時間隨所治療疾病而變，且可使用已知測試方案或藉由自活體內或活體外測試資料外推而憑經驗判定。應注意，濃度及劑量值亦可隨待緩解之病狀的嚴重程度變化。應進一步理解，對於任何特定個體，特定給藥方案應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與之人員的專業判斷而隨時間加以調整，且本文所闡述之濃度範圍僅為例示性的，而不意欲限制所主張之組合物的範疇或實踐。
因此，將有效濃度或量的本文所描述之一或多種化合物或其醫藥學上可接受之鹽與適用於全身、表面或局部投與之醫藥載劑或媒劑混合以形成醫藥組合物。化合物以有效改善一或多種症狀或治療、延緩進展或預防之量包括在其中。組合物中活性化合物之濃度將取決於活性化合物之吸收、組織分佈、失活、排泄速率；劑量時程；投與量；特定調配物；以及熟習此項技術者已知之其他因素。
組合物意欲藉由適合途徑投與，包括(但不限於)經口、非經腸、經直腸、表面及局部投與。對於經口投與，可調配膠囊及錠劑。組合物呈液體、半液體或固體形式且以適用於各投藥途徑之方式調配。
用於非經腸、皮內、皮下或表面施用的溶液或懸浮液可包括以下組分中之任一者：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、二甲基乙醯胺或其他合成溶劑；抗菌劑，諸如苯甲醇及對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及張力調節劑，諸如氯化鈉或右旋糖。非經腸製劑可封閉於安瓿、筆、一次性注射器或由玻璃、塑膠或其他適合材料製成之單次或多次劑量小瓶中。
在FTI展現不足溶解度之情況下，可使用使化合物增溶之方法。此類方法係熟悉此項技術者已知的，且包括(但不限於)使用共溶劑，諸如二甲亞碸(DMSO)；使用界面活性劑，諸如TWEEN®；或溶解於碳酸氫鈉水溶液中。
在混合或添加化合物之後，所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或其類似物。所得混合物之形式取決於多種因素，包括預定投與模式及化合物於選定的載劑或媒劑中之溶解度。有效濃度足以改善所治療之疾病、病症或病狀之症狀且可憑經驗判定。
提供含有適量化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，從而以單位劑型向人類及動物投與，該等單位劑型諸如錠劑、膠囊、丸劑、散劑、顆粒、無菌非經腸溶液或懸浮液，及經口溶液或懸浮液，及油水乳液。醫藥學上治療活性化合物及其鹽以單位劑型或多份劑型調配及投與。如本文所用的單位劑型係指適用於人類及動物個體且如此項技術中已知獨立封裝的物理離散單元。各單位劑量含有足以產生所需治療作用之預定量的治療學上之活性化合物以及所需醫藥載劑、媒劑或稀釋劑。單位劑型之實例包括安瓿及注射器及獨立封裝之錠劑或膠囊。單位劑型可以其分數份或倍數份投與。多份劑型係待以分開之單位劑型投與的封裝於單一容器內之複數個相同單位劑型。多份劑型之實例包括小瓶、錠劑或膠囊瓶或品脫或加侖瓶。因此，多份劑型為在封裝中未分隔之多個單位劑量。
亦可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有本文所提供化合物之固體疏水性聚合物之半滲透基質，該等基質呈成形物品形式，例如薄膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括離子導入貼片、聚酯、水凝膠(例如聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯、L-麩胺酸與L-麩胺酸乙酯之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、諸如LUPRON DEPOTTM (由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)構成之可注射微球體)之可降解乳酸-乙醇酸共聚物及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。雖然諸如乙烯-乙酸乙烯酯及乳酸-乙醇酸之聚合物允許持續超過100天釋放分子，但某些水凝膠持續較短時間段釋放蛋白質。當囊封化合物長時間留存於體內時，其可因在37℃下暴露於水分而變性或聚集，引起生物活性損失且其結構可能變化。可視相關作用機制而設計合理穩定化策略。舉例而言，若發現聚集機制係經由硫基-二硫化物互換而形成分子間S--S鍵，則穩定化可藉由修飾巰基殘基、自酸性溶液凍乾、控制水分含量、使用適當添加劑及開發特定聚合基質組合物來達成。
可製備含有在0.005%至100%範圍內之活性成分且其餘部分由無毒性載劑形成的劑型或組成物。對於經口投與，藉由併入常用賦形劑中之任一者來形成醫藥學上可接受之無毒組合物，該等賦形劑諸如醫藥級甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、纖維素衍生物、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂或糖精鈉。此類組合物包括溶液、懸浮液、錠劑、膠囊、散劑及持續釋放調配物，諸如(但不限於)植入物及微膠囊化遞送系統，及生物可降解、生物相容性聚合物，諸如膠原蛋白、乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸及類似物。熟習此項技術者已知用於製備此等組合物之方法。所涵蓋之組合物可含有約0.001%-100%，在某些實施例中約0.1-85%或約75-95%活性成分。
FTI或醫藥學上可接受之鹽可用保護化合物免於自體內快速消除之載劑，諸如延時釋放調配物或包衣來製備。
該等組合物可包括其他活性化合物以獲得所需之特性組合。本文所提供之化合物或如本文中所描述之其醫藥學上可接受之鹽亦可與一般技術中已知在治療上文提及的一或多種疾病或醫學病狀(諸如涉及氧化應激之疾病)方面有價值的另一藥理學藥劑一起投與。
本文提供之無乳糖組合物可含有此項技術中熟知且例如U.S. Pharmocopia (USP) SP (XXI)/NF (XVI)中列舉之賦形劑。一般而言，無乳糖組合物含有醫藥學上相容及醫藥學上可接受之量的活性成分、黏合劑/填充劑及潤滑劑。例示性無乳糖劑型含有活性成分、微晶纖維素、預膠凝澱粉及硬脂酸鎂。
進一步涵蓋含有本文提供之化合物之無水醫藥組合物及劑型。舉例而言，添加水(例如5%)在醫藥技術中被廣泛接受為模擬長期儲存的方式以便判定調配物隨時間變化之特性，諸如存放期或穩定性。參見，例如Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 第2版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, 第379-80頁。實際上，水及熱可加速一些化合物之分解。因此，水對調配物之影響可能非常顯著，此係因為在製造、加工、封裝、儲存、裝運及使用調配物期間常碰到水分及/或濕氣。
本文中提供之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含有較低水分之成分及較低水分或較低濕度之條件製備。若預期在製造、封裝及/或儲存期間與水分及/或濕氣實質上接觸，則包含乳糖及至少一種包含一級胺或二級胺之活性成分的醫藥組合物及劑型為無水的。
無水醫藥組合物應以維持其無水性質的方式製備及儲存。因此，使用已知防止暴露於水之材料封裝無水組合物，使得其可包括於適合的處方集套組中。適合的封裝之實例包括(但不限於)氣密密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、泡殼包裝及條帶包裝。
經口醫藥劑型為固體、凝膠或液體。固體劑型為錠劑、膠囊、顆粒及塊狀散劑。經口錠劑之類型包括壓縮、可咀嚼之口含錠及可包覆腸溶包衣、糖包衣或膜包衣之錠劑。膠囊可為硬或軟明膠膠囊，同時顆粒及散劑可與熟習此項技術者已知之其他成分組合以非發泡或發泡形式提供。
在某些實施例中，調配物為固體劑型，諸如膠囊或錠劑。錠劑、丸劑、膠囊、糖衣錠及其類似物可含有以下成分中之任一者或具有類似性質之化合物：黏合劑；稀釋劑；崩解劑；潤滑劑；滑動劑；甜味劑；及調味劑。
黏合劑之實例包括微晶纖維素、黃蓍膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠、明膠溶液、蔗糖及澱粉糊。潤滑劑包括滑石、澱粉、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、石鬆及硬脂酸。稀釋劑包括例如乳糖、蔗糖、澱粉、高嶺土(kaolin)、鹽、甘露糖醇及磷酸二鈣。滑動劑包括(但不限於)膠態二氧化矽。崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、褐藻酸、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、膨潤土、甲基纖維素、瓊脂及羧甲基纖維素。著色劑包括例如以下中之任一者：經審核認證之水溶性FD及C染料、其混合物；及懸浮於水合氧化鋁上之不可溶於水的FD及C染料。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露糖醇及人造甜味劑，諸如糖精，及任何數目種噴霧乾燥調味劑。調味劑包括自植物(諸如水果)提取之天然調味劑，及產生令人愉快感覺之化合物的合成摻合物，諸如(但不限於)胡椒薄荷及水楊酸甲酯。濕潤劑包含丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂醚。催吐包衣(emetic-coating)包括脂肪酸、脂肪、蠟、蟲膠、氨化蟲膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。膜包衣包括羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。
當單位劑型為膠囊時，除上述類型之材料之外，其亦可含有液體載劑，諸如脂肪油。另外，單位劑型可含有改變劑量單位之物理形式的多種其他材料，例如糖包衣及其他腸溶劑包衣。化合物亦可作為酏劑、懸浮液、糖漿、粉片(wafer)、分散劑、口嚼錠或其類似物之組分投與。除活性化合物之外，糖漿可含有作為甜味劑之蔗糖，及某些防腐劑、染料以及著色劑及調味劑。
錠劑中所包括的醫藥學上可接受之載劑為黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑及濕潤劑。腸溶包衣錠劑由於存在腸溶包衣而抵抗胃酸之作用且在呈中性或鹼性之腸中溶解或崩解。糖包衣錠劑為塗覆醫藥學上可接受之物質之不同層的壓縮錠劑。膜包衣錠劑為包覆有聚合物或其他適合包衣之壓縮錠劑。多重壓縮錠劑為利用先前提及的醫藥學上可接受之物質，藉由超過一個壓縮循環製備的壓縮錠劑。上述劑型中亦可使用著色劑。調味劑及甜味劑用於壓縮錠劑、糖包衣錠劑、多重壓縮錠劑及咀嚼錠劑中。調味劑及甜味劑尤其適用於形成咀嚼錠劑及口含錠。
液體經口劑型包括由非發泡顆粒復原之水溶液、乳液、懸浮液、溶液及/或懸浮液，及由發泡顆粒復原之發泡製劑。水溶液包括例如酏劑及糖漿。乳液為水包油或油包水乳液。
酏劑為澄清、加糖之水醇性製劑。酏劑中使用的醫藥學上可接受之載劑包括溶劑。糖漿為糖(例如蔗糖)之濃縮水溶液且可含有防腐劑。乳液為兩相系統，其中一種液體以小液珠形式分散於整個另一液體中。乳液中使用的醫藥學上可接受之載劑為非水性液體、乳化劑及防腐劑。懸浮液使用醫藥學上可接受之懸浮劑及防腐劑。待復原成液體經口劑型之非發泡顆粒中使用的醫藥學上可接受之物質包括稀釋劑、甜味劑及濕潤劑。待復原成液體經口劑型之發泡顆粒中使用的醫藥學上可接受之物質包括有機酸及二氧化碳源。所有上述劑型中均使用著色劑及調味劑。
溶劑包括甘油、山梨糖醇、乙醇及糖漿。防腐劑之實例包括甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉及醇。乳液中利用的非水性液體之實例包括礦物油及棉籽油。乳化劑之實例包括明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨潤土及界面活性劑，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。懸浮劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、維格姆(Veegum)及阿拉伯膠。稀釋劑包括乳糖及蔗糖。甜味劑包括蔗糖、糖漿、甘油及人造甜味劑，諸如糖精。濕潤劑包括丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂醚。有機酸包括檸檬酸及酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氫鈉及碳酸鈉。著色劑包括經審核認證之水溶性FD及C染料及其混合物中之任一者。調味劑包括自植物(諸如水果)提取之天然調味劑，及產生令人愉快味覺之化合物的合成摻合物。
對於固體劑型，溶液或懸浮液(例如於碳酸伸丙酯、植物油或三甘油酯中之溶液或懸浮液)囊封於明膠膠囊中。此類溶液及其製備及囊封揭示於美國專利第4,328,245號；第4,409,239號；及第4,410,545號中。對於液體劑型，溶液(例如於聚乙二醇中之溶液)可用足量醫藥學上可接受之液體載劑(例如水)稀釋，以容易量測用於投藥。
替代地，可藉由將活性化合物或鹽溶解或分散於植物油、二醇、三甘油酯、丙二醇酯(例如碳酸伸丙酯)及其他此類載劑中且將此等溶液或懸浮液囊封於硬或軟明膠膠囊外殼中來製備液體或半固體經口調配物。其他適用調配物包括(但不限於)含有以下之彼等調配物：本文所提供之化合物；二烷基化單烷二醇或聚烷二醇，包括(但不限於) 1,2-二甲氧甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚(其中350、550及750係指聚乙二醇之大致平均分子量)；及一或多種抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基大茴香醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、對苯二酚、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨糖醇、磷酸、硫二丙酸及其酯，以及二硫代胺基甲酸酯。
其他調配物包括(但不限於)醇水溶液，包括醫藥學上可接受之縮醛。此等調配物中使用之醇為具有一或多個羥基的任何醫藥學上可接受之水可混溶性溶劑，包括(但不限於)丙二醇及乙醇。縮醛包括(但不限於)低碳數烷基醛之二(低碳數烷基)縮醛，諸如乙醛二乙醇縮乙醛。
在所有實施例中，錠劑及膠囊調配物可如熟習此項技術者所知進行包覆，以便改變或維持活性成分之溶解。因此，例如，其可用習知腸溶可消化包衣，諸如水楊酸苯酯、蠟及鄰苯二甲酸乙酸纖維素包覆。
本文中亦提供非經腸投藥，一般以皮下、肌肉內或靜脈內注射為特徵。可注射劑可以習知形式製備，呈液體溶液或懸浮液形式或適合於在注射前在液體中形成溶液或懸浮液之固體形式或呈乳液形式。適合之賦形劑為例如水、鹽水、右旋糖、丙三醇或乙醇。另外，視需要，待投與之醫藥組合物亦可含有少量無毒輔助物質，諸如濕潤劑或乳化劑、pH緩衝劑、穩定劑、溶解增強劑及其他此類試劑，諸如乙酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯及環糊精。本文亦涵蓋植入緩慢釋放或持續釋放系統，以便維持恆定劑量水準。簡言之，將本文所提供之化合物分散於固體內部基質(例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯)中，該固體內部基質由外部聚合膜(例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物)包圍，該外部聚合膜不溶於體液中。在釋放速率控制步驟中，化合物擴散穿過外部聚合膜。此類非經腸組合物中所含之活性化合物的百分比高度取決於其特定性質以及化合物之活性及個體需求。
組合物之非經腸投與包含靜脈內、皮下及肌肉內投與。用於非經腸投與之製劑包括可立即用於注射之無菌溶液、在臨用之前可立即與溶劑組合的無菌無水可溶產品(諸如凍乾散劑) (包括皮下錠劑)、可立即用於注射之無菌懸浮液、在臨用之前可立即與媒劑組合的無菌無水不可溶產品以及無菌乳液。溶液可為水溶液或非水溶液。
若靜脈內投與，則適合的載劑包括生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)及含有增稠劑及增溶劑之溶液，諸如葡萄糖、聚乙二醇及聚丙二醇及其混合物。
用於非經腸製劑之醫藥學上可接受之載劑包括水性媒劑、非水性媒劑、抗菌劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、乳化劑、鉗合劑或螯合劑及其他醫藥學上可接受之物質。
水性媒劑之實例包括氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringers Injection)、等張右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸林格氏注射液。非水性非經腸媒劑包括植物來源之不揮發性油、棉籽油、玉米油、芝麻油及花生油。必須將以抑菌或抑制真菌濃度之抗菌劑添加至封裝於多劑量容器中之非經腸製劑中，該等抗菌劑包括苯酚或甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯紮氯銨及苄索氯銨。等張劑包括氯化鈉及右旋糖。緩衝劑包括磷酸鹽及檸檬酸鹽。抗氧化劑包括硫酸氫鈉。局部麻醉劑包括鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。懸浮劑及分散劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。乳化劑包括聚山梨醇酯80 (TWEEN® 80)。金屬離子之鉗合劑或螯合劑包括EDTA。醫藥載劑亦包括作為與水混溶的媒劑之乙醇、聚乙二醇及丙二醇，及用於pH調節之氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸。
FTI之濃度經調節以使得注射提供產生所需藥理學作用之有效量。如此項技術中已知，確切劑量視患者或動物之年齡、體重及狀況而定。單位劑量非經腸製劑封裝於安瓿、小瓶或帶針注射器中。如此項技術中已知且實踐，用於非經腸投與之所有製劑必須為無菌的。
說明性地，靜脈內或動脈內輸注含有FTI之無菌水溶液為一種有效投與模式。另一實施例為含有視需要注射以產生所需藥理學作用之活性物質的無菌水性或油性溶液或懸浮液。
可注射劑經設計以用於局部及全身投與。典型地，治療有效劑量經調配以含有至少約0.1% w/w至約90% w/w或更多(諸如多於1% w/w)之濃度的活性化合物以用於所治療組織。活性成分可一次性投與，或可分成多個較小劑量以一定間隔時間投與。應理解，治療之精確劑量及持續時間隨所治療之組織而變，且可使用已知測試方案或藉由自活體內或活體外測試資料外推而憑經驗判定。應注意，濃度及劑量值亦可隨所治療個體之年齡而變化。應進一步理解，對於任何特定個體，特定給藥方案應根據個體需要及投與調配物或監督調配物投與之人員的專業判斷而隨時間加以調整，且本文所闡述之濃度範圍僅為例示性的，而不意欲限制所主張之調配物的範疇或實踐。
FTI可以微粉化或其他適合形式懸浮或可經衍生化以產生更易溶之活性產物或產生前藥。所得混合物之形式取決於多種因素，包括預定投與模式及化合物於選定的載劑或媒劑中之溶解度。有效濃度足以改善病狀之症狀且可憑經驗判定。
本文中亦關注凍乾散劑，其可復原為溶液、乳液及其他混合物以供投與。其亦可經復原且調配成固體或凝膠。
無菌凍乾散劑係藉由將本文中提供之FTI或其醫藥學上可接受之鹽溶解於適合溶劑中來製備。溶劑可含有改良散劑或由該散劑製備之復原溶液的穩定性或其他藥理學組分的賦形劑。可使用之賦形劑包括(但不限於)右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他適合試劑。溶劑亦可含有緩衝劑，諸如檸檬酸鹽、磷酸鈉或磷酸鉀，或熟習此項技術者已知的其他此類緩衝劑，在一個實施例中，其處於約中性pH值。隨後無菌過濾溶液，接著在熟習此項技術者已知之標準條件下凍乾，得到所要調配物。一般而言，所得溶液將分配至小瓶中用於凍乾。各小瓶將含有單一劑量(包括但不限於10-1000 mg或100-500 mg)或多個劑量之化合物。凍乾散劑可在適當條件下，諸如在約4℃至室溫下儲存。
用注射用水復原此凍乾散劑得到用於非經腸投與之調配物。對於復原，每毫升無菌水或其他適合載劑添加約1-50 mg、約5-35 mg或約9-30 mg之凍乾散劑。精確量取決於所選化合物。此類量可憑經驗判定。
表面混合物如關於局部及全身投與所描述來製備。所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或其類似物，且調配成乳膏、凝膠、軟膏、乳液、溶液、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫、氣霧劑、沖洗劑、噴霧、栓劑、繃帶、經皮貼片或適合於表面投與之任何其他調配物。
FTI或具有FTI之醫藥組合物可調配為氣霧劑形式用於諸如藉由吸入表面施用(參見例如美國專利第4,044,126號、第4,414,209號及第4,364,923號，其描述遞送適用於治療發炎疾病(特定言之哮喘)之類固醇的氣霧劑)。用於向呼吸道投與之此等調配物可單獨或與諸如乳糖之惰性載劑組合而呈用於噴霧器之氣霧劑或溶液形式，或呈用於吹入之微細粉末形式。在此類情況下，調配物的粒子將具有小於50微米或小於10微米之直徑。
FTI或具有FTI之醫藥組合物可調配為凝膠、乳膏及洗劑形式以用於局部或表面施用，諸如用於表面施用至皮膚及黏膜，諸如眼中；及用於施用至眼或用於腦池內或脊柱內施用。涵蓋表面投與以用於經皮遞送以及向眼睛或黏膜投與，或用於吸入治療。亦可投與單獨或與其他醫藥學上可接受之賦形劑組合的活性化合物之鼻用溶液。此等溶液，尤其意欲用於眼科用途之溶液，可用適當鹽調配為0.01%-10%等張溶液，pH值約5-7。
本文中亦涵蓋其他投與途徑，諸如經皮貼片及直腸投與。舉例而言，用於經直腸投與之醫藥劑型為用於全身作用之直腸栓劑、膠囊及錠劑。直腸栓劑在本文中意謂插入直腸之固體，其在體溫下熔融或軟化，從而釋放一或多種藥理學或治療活性成分。用於直腸栓劑中的醫藥學上可接受之物質為基質或媒劑及提高融點之試劑。基質之實例包括可可脂(可可屬油)、甘油明膠、卡波蠟(carbowax) (聚氧乙二醇)及脂肪酸之單甘油酯、二甘油酯及三甘油酯之適當混合物。可使用各種基質之組合。提高栓劑融點之試劑包括鯨蠟及蠟。直腸栓劑可藉由壓縮方法或藉由模製來製備。直腸栓劑之例示性重量為約2至3公克。用於經直腸投與之錠劑及膠囊使用與經口投與調配物相同之醫藥學上可接受之物質及藉由相同方法製造。
本文中提供之FTI或具有FTI之醫藥組合物可藉由控制釋放方式或藉由一般熟習此項技術者熟知之遞送裝置投與。實例包括(但不限於)描述於以下美國專利中之彼等者：第3,845,770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；以及第4,008,719號、第5,674,533號、第5,059,595號、第5,591,767號、第5,120,548號、第5,073,543號、第5,639,476號、第5,354,556號、第5,639,480號、第5,733,566號、第5,739,108號、第5,891,474號、第5,922,356號、第5,972,891號、第5,980,945號、第5,993,855號、第6,045,830號、第6,087,324號、第6,113,943號、第6,197,350號、第6,248,363號、第6,264,970號、第6,267,981號、第6,376,461號、第6,419,961號、第6,589,548號、第6,613,358號、第6,699,500號及第6,740,634號，該等參考文獻中之每一者以引用之方式併入本文中。可使用此類劑型，使用例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透系統、多層包衣、微米粒子、脂質體、微球體或其組合提供FTI之緩慢或控制釋放，從而以變化之比例提供所要釋放曲線。可容易選擇一般熟習此項技術者已知之適合控制釋放調配物(包括本文所描述之彼等調配物)以與本文所提供之活性成分一起使用。
所有控制釋放醫藥產物均具有優於由未經控制的對應物所實現的改良藥物療法之共同目標。在一個實施例中，在醫學治療中使用最佳設計之控制釋放製劑之特徵在於使用最少之原料藥以最少時間量治癒或控制病狀。在某些實施例中，控制釋放調配物之優勢包括延長藥物活性、降低給藥頻率及增加患者順應性。另外，控制釋放調配物可用於影響起始作用時間或其他特性(諸如藥物之血液含量)，且因此可影響副作用(例如不利作用)之發生。
大多數控制釋放調配物經設計以便初始釋放迅速產生所需治療效果之量之藥物(活性成分)，且逐漸及持續地釋放其餘量之藥物以在一段延長的時間內維持此程度之治療效果。為了在體內維持此恆定的藥物位準，藥物必須以置換自體內代謝及排泄之藥物量的速率自劑型釋放。活性成分之控制釋放可藉由各種條件刺激，包括(但不限於) pH、溫度、酶、水或其他生理條件或化合物。
在某些實施例中，FTI可使用靜脈內輸注、可植入滲透泵、經皮貼片、脂質體或其他投與模式投與。在一個實施例中，可使用泵(參見Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)；Buchwald等人, Surgery 88:507 (1980)；Saudek等人, N. Engl. J. Med. 321:574 (1989))。在另一實施例中，可使用聚合材料。在又一實施例中，可將控制釋放系統置放於治療標靶附近，亦即，僅需要全身性劑量之一部分(參見例如Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 第2卷, 第115-138頁(1984))。
在一些實施例中，將控制釋放裝置引入個體中之免疫活化異常位點或腫瘤附近。其他控制釋放系統論述於Langer之綜述(Science 249:1527-1533 (1990))中。FTI可分散於固體內部基質(例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯)中，該固體內部基質由外部聚合膜(例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物)包圍，該外部聚合膜不溶於體液中。接著在釋放速率控制步驟中，活性成分擴散穿過外部聚合膜。此類非經腸組合物中所含之活性成分的百分比高度取決於其特定性質以及個體需求。
FTI或FTI之醫藥組合物可經封裝為製品，其含有封裝材料；本文中所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療、預防或改善癌症(包括血液癌及實體腫瘤)之一或多種症狀或進展；及標籤，其指示用於治療、預防或改善癌症(包括血液癌及實體腫瘤)之一或多種症狀或進展之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所提供之製品含有封裝材料。用於封裝醫藥產品之封裝材料為熟習此項技術者所熟知。參見例如美國專利第5,323,907號、第5,052,558號及第5,033,252號。醫藥封裝材料之實例包括(但不限於)泡殼包裝、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、筆、瓶子及適於所選調配物及預期投與及治療模式的任何封裝材料。涵蓋本文提供之化合物及組合物之大量調配物。
在一些實施例中，治療有效量之具有FTI之醫藥組合物經口或非經腸投與。
在一些實施例中，FTI以0.05至1800 mg/kg之日劑量投與。在一些實施例中，FTI以0.05至1500 mg/kg之日劑量投與。在一些實施例中，FTI以0.05至500 mg/kg之日劑量投與。在一些實施例中，FTI以每日0.05 mg/kg、每日0.1 mg/kg、每日0.2 mg/kg、每日0.5 mg/kg、每日1 mg/kg、每日2 mg/kg、每日5 mg/kg、每日10 mg/kg、每日20 mg/kg 、每日50 mg/kg、每日100 mg/kg、每日200 mg/kg、每日300 mg/kg、每日400 mg/kg、每日500 mg/kg、每日600 mg/kg、每日700 mg/kg、每日800 mg/kg、每日900 mg/kg、每日1000 mg/kg、每日1100 mg/kg、每日1200 mg/kg、每日1300 mg/kg、每日1400 mg/kg或每日1500 mg/kg之量投與。在一些實施例中，FTI以每日1 mg/kg投與。在一些實施例中，FTI以每日2 mg/kg投與。在一些實施例中，FTI以每日5 mg/kg投與。在一些實施例中，FTI以每日10 mg/kg投與。在一些實施例中，FTI以每日20 mg/kg投與。在一些實施例中，FTI以每日50 mg/kg投與。在一些實施例中，FTI以每日100 mg/kg投與。在一些實施例中，FTI以每日200 mg/kg投與。在一些實施例中，FTI以每日500 mg/kg投與。FTI可以單一劑量或再分成超過一個劑量投與。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
在一些實施例中，FTI以每日50-2400 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI以每日100-1800 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI以每日100-1200 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI以每日50 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg、1200 mg、1300 mg、1400 mg、1500 mg、1600 mg、1700 mg、1800 mg、1900 mg、2000 mg、2100 mg、2200 mg、1200 mg或2400 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI以每日200 mg之劑量投與。FTI可以每日300 mg之劑量投與。FTI可以每日400 mg之劑量投與。FTI可以每日500 mg之劑量投與。FTI可以每日600 mg之劑量投與。FTI可以每日700 mg之劑量投與。FTI可以每日800 mg之劑量投與。FTI可以每日900 mg之劑量投與。FTI可以每日1000 mg之劑量投與。FTI可以每日1100 mg之劑量投與。FTI可以每日1200 mg之劑量投與。FTI可以每日1300 mg之劑量投與。FTI可以每日1400 mg之劑量投與。FTI可以每日1500 mg之劑量投與。FTI可以每日1600 mg之劑量投與。FTI可以每日1700 mg之劑量投與。FTI可以每日1800 mg之劑量投與。FTI可以每日1900 mg之劑量投與。FTI可以每日2000 mg之劑量投與。FTI可以每日2100 mg之劑量投與。FTI可以每日2200 mg之劑量投與。FTI可以每日2300 mg之劑量投與。FTI可以每日2400 mg之劑量投與。FTI可以單一劑量或再分成超過一個劑量投與。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
在一些實施例中，FTI以100、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1025、1050、1075、1100、1125、1150、1175或1200 mg之劑量一天兩次(b.i.d)投與。在一些實施例中，FTI以100-1400 mg之劑量一天兩次投與。在一些實施例中，FTI以100-1200 mg之劑量一天兩次投與。在一些實施例中，FTI以300-1200 mg之劑量一天兩次投與。在一些實施例中，FTI以300-900 mg之劑量一天兩次投與。在一些實施例中，FTI以300 mg之劑量一天兩次投與。在一些實施例中，FTI以400 mg之劑量一天兩次投與。在一些實施例中，FTI以500 mg之劑量一天兩次投與。在一些實施例中，FTI以600 mg之劑量一天兩次投與。在一些實施例中，FTI以700 mg之劑量一天兩次投與。在一些實施例中，FTI以800 mg之劑量一天兩次投與。在一些實施例中，FTI以900 mg之劑量一天兩次投與。在一些實施例中，FTI以1000 mg之劑量一天兩次投與。在一些實施例中，FTI以1100 mg之劑量一天兩次投與。在一些實施例中，FTI以1200 mg之劑量一天兩次投與。在一些實施例中，用於本文所提供之組合物及方法中之FTI為替吡法尼。
如一般熟習此項技術者將瞭解，劑量視所用劑型、患者之病狀及敏感性、投藥途徑及其他因素而變化。確切劑量將由從業者根據與需要治療之個體有關之因素來判定。劑量及投與經調整以提供足量之活性成分或維持所需作用。可考慮之因素包括疾病病況之嚴重程度；個體之一般健康狀況；個體之年齡、體重及性別；飲食；投藥之時間及頻率；藥物組合；反應敏感性；及對療法之耐受性/反應。在治療週期期間，日劑量可變化。在一些實施例中，起始劑量可在治療週期內向下滴定。在一些實施例中，起始劑量可在治療週期內向上滴定。最終劑量可取決於劑量限制性毒性之發生及其他因素。在一些實施例中，FTI係以每日300 mg之起始劑量投與且遞增至每日400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以每日400 mg之起始劑量投與且遞增至每日500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以每日500 mg之起始劑量投與且遞增至每日600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000、1100或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以每日600 mg之起始劑量投與且遞增至每日700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以每日700 mg之起始劑量投與且遞增至每日800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以每日800 mg之起始劑量投與且遞增至每日900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以每日900 mg之起始劑量投與且遞增至每日1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。劑量遞增可一次性或逐步進行。舉例而言，每日600 mg之起始劑量可藉由在4天療程內每天增加100 mg，或藉由在2天療程內每天增加200 mg或藉由一次性增加400 mg而遞增至每日1000 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
在一些實施例中，FTI係以相對較高起始劑量投與且取決於患者反應及其他因素而滴定降至較低劑量。在一些實施例中，FTI係以每天1200 mg之起始劑量投與且減少至每天1100 mg、1000 mg、900 mg、800 mg、700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以每天1100 mg之起始劑量投與且減少至每天1000 mg、900 mg、800 mg、700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以每天1000 mg之起始劑量投與且減少至每天900 mg、800 mg、700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以每天900 mg之起始劑量投與且減少至每天800 mg、700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以每天800 mg之起始劑量投與且減少至每天700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以每日600 mg之起始劑量投與且減少至每日500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。劑量減少可一次性或逐步進行。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。舉例而言，每日900 mg之起始劑量可藉由在3天療程內每天減少100 mg，或藉由一次性減少300 mg而減少至每日600 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
治療週期可具有不同長度。在一些實施例中，治療週期可為一週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月。在一些實施例中，治療週期為4週。治療週期可具有間歇性時程。在一些實施例中，2週治療週期可具有5天給藥，隨後9天停藥。在一些實施例中，2週治療循環可具有6天給藥，隨後8天停藥。在一些實施例中，2週治療週期可具有7天給藥，隨後7天停藥。在一些實施例中，2週治療週期可具有8天給藥，隨後6天停藥。在一些實施例中，2週治療週期可具有9天給藥，隨後5天停藥。在一些實施例中，4週治療週期可具有7天給藥，隨後21天停藥。在一些實施例中，4週治療週期可具有21天給藥，隨後7天停藥。在一些實施例中，4週治療週期可在第1-7天及第15-21天給藥，且在第8-14天及第22-28天停藥。
在一些實施例中，可投與FTI持續至少一個治療週期。在一些實施例中，可投與FTI持續至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個或至少十二個治療週期。在一些實施例中，可投與FTI持續至少兩個治療週期。在一些實施例中，可投與FTI持續至少三個治療循環。在一些實施例中，可投與FTI持續至少六個治療週期。在一些實施例中，可投與FTI持續至少九個治療週期。在一些實施例中，可投與FTI持續至少十二個治療週期。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
在一些實施例中，投與FTI持續至多兩週。在一些實施例中，投與FTI持續至多三週、至多一個月、至多兩個月、至多三個月、至多四個月、至多五個月、至多六個月、至多七個月、至多八個月、至多九個月、至多十個月、至多十一個月或至多十二個月。在一些實施例中，投與FTI持續至多一個月。在一些實施例中，投與FTI持續至多三個月。在一些實施例中，投與FTI持續至多六個月。在一些實施例中，投與FTI持續至多九個月。在一些實施例中，投與FTI持續至多十二個月。
在一些實施例中，FTI係在重複4週週期中之4週中持續3週每日投與。在一些實施例中，FTI係在重複4週週期中隔週(一週給藥、一週停藥)每日投與。在一些實施例中，FTI係在重複4週週期中之4週中持續3週以300 mg之劑量一天兩次經口投與。在一些實施例中，FTI係在重複4週週期中之4週中持續3週以600 mg之劑量一天兩次經口投與。在一些實施例中，FTI係在重複4週週期中隔週(一週給藥、一週停藥)以900 mg之劑量一天兩次經口投與。在一些實施例中，FTI係隔週(重複28天週期之第1-7天及第15-21天)以1200 mg之劑量一天兩次經口投與。在一些實施例中，FTI係在重複28天週期之第1-5天及第15-19天以1200 mg之劑量一天兩次經口投與。
在一些實施例中，可採用300 mg (一天兩次)替吡法尼隔週方案。在該方案下，患者在28天治療週期之第1-7天及第15-21天接受300 mg (經口、一天兩次)之起始劑量。在無不可管理之毒性存在下，個體可繼續接受替吡法尼治療持續至多12個月。若個體對治療耐受性良好，則劑量亦可增加至1200 mg (一天兩次)。亦可包括逐步減少300 mg劑量以控制治療相關、治療引發之毒性。
在一些實施例中，可採用600 mg (一天兩次)替吡法尼隔週方案。在該方案下，患者在28天治療週期之第1-7天及第15-21天接受600 mg (經口、一天兩次)之起始劑量。在無不可管理之毒性存在下，個體可繼續接受替吡法尼治療持續至多12個月。若個體對治療耐受性良好，則劑量亦可增加至1200 mg (一天兩次)。亦可包括逐步減少300 mg劑量以控制治療相關、治療引發之毒性。
在一些實施例中，可採用900 mg (一天兩次)替吡法尼隔週方案。在該方案下，患者在28天治療週期之第1-7天及第15-21天接受900 mg (經口、一天兩次)之起始劑量。在無不可管理之毒性存在下，個體可繼續接受替吡法尼治療持續至多12個月。若個體對治療耐受性良好，則劑量亦可增加至1200 mg (一天兩次)。亦可包括逐步減少300 mg劑量以控制治療相關、治療引發之毒性。
在一些其他實施例中，在28天治療週期中，替吡法尼係以300 mg (一天兩次)之劑量每天經口給與持續21天，隨後停藥1週(21天時程；Cheng DT等人,J Mol Diagn. (2015) 17(3):251-64)。在一些實施例中，採用5天給藥(劑量範圍為25至1300 mg，一天兩次)，隨後停藥9天(5天時程；Zujewski J.,J Clin Oncol. , (2000) 2月;18(4):927-41)。在一些實施例中，採用7天(一天兩次)給藥，隨後停藥7天(7天時程；Lara PN Jr.,Anticancer Drugs. , (2005) 16(3):317-21；Kirschbaum MH,Leukemia. , (2011) 10月;25(10):1543-7)。在7天時程中，患者可接受300 mg (一天兩次)之起始劑量且以300 mg劑量遞增至1800 mg (一天兩次)之最大計劃劑量。在7天時程研究中，患者亦可在28天週期之第1-7天及第15-21天以至多1600 mg (一天兩次)之劑量接受替吡法尼(一天兩次)。
在先前研究中，FTI展示在以每天兩次給藥時程形式投與時抑制哺乳動物腫瘤之生長。已發現，持續一至五天每天以單次劑量投與FTI產生持續至至少21天之顯著腫瘤生長抑制。在一些實施例中，FTI係以50-400 mg/kg之劑量範圍投與。在一些實施例中，FTI係以200 mg/kg投與。特定FTI之給藥方案亦為此項技術中熟知的(例如美國專利第6838467號，其以全文引用之方式併入本文中)。舉例而言，化合物阿格拉賓(WO98/28303)、紫蘇醇(WO 99/45712)、SCH-66336 (美國專利第5,874,442號)、L778123 (WO 00/01691)、2(S)-[2(S)-[2(R)-胺基-3-巰基]丙基胺基-3(S)-甲基]-戊氧基-3-苯基丙醯基-甲硫胺酸碸(WO94/10138)、BMS 214662 (WO 97/30992)、AZD3409；Pfizer化合物A及B (WO 00/12499及WO 00/12498)之適合劑量明示於前述專利說明書(以引用的方式併入本文中)中或已為熟習此項技術者所知或可容易由熟習此項技術者判定。
就紫蘇醇而言，該藥劑可每位150 lb人類患者每天投與1-4 g。在一個實施例中，每位150 lb人類患者每天1-2 g。SCH-66336通常可根據特定應用以約0.1 mg至100 mg、更佳約1 mg至300 mg之單位劑量投與。化合物L778123及1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苯甲基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮可以介於每天每公斤體重約0.1 mg至每公斤體重約20 mg之間，較佳介於每天每公斤體重0.5 mg至每公斤體重約10 mg之間的量向人類患者投與。
Pfizer化合物A及B可以每天約1.0 mg直至約500 mg、較佳每天約1至約100 mg範圍內之劑量，以單次或分次(亦即多次)劑量投與。治療性化合物通常以每天每公斤體重約0.01至約10 mg範圍內之日劑量，以單次或分次劑量投與。BMS 214662可以每天約0.05至200 mg/kg，較佳每天低於100 mg/kg之劑量範圍，以單次劑量或分2至4次劑量投與。 C.        組合療法
如本文所描述之FTI治療亦可與額外第二療法組合用於選擇性治療具有H-Ras過度表現、高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras表現比率、高於參考比率之H-Ras表現/N-Ras表現比率或高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras及N-Ras之聯合表現比率之個體的SCC。如本文所描述之FTI治療亦可與額外第二療法組合用於選擇性治療攜載H-Ras基因突變之個體之SCC。在本文所提供之方法之一些實施例中，SCC為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性的。在一些實施例中，SCC處於晚期。在一些實施例中，SCC為轉移性SCC。在一些實施例中，SCC為復發性SCC。在一些實施例中，SCC為頑固性的。SCC可為如本文所描述或此項技術中另外已知的特定類型之SCC。SCC可為HNSCC。SCC可為食道SCC。SCC可為甲狀腺SCC。SCC可為LSCC。SCC可為膀胱SCC。SCC可為尿道上皮癌(UC)。
FTI可為如本文所描述或此項技術中另外已知之任何FTI。在一些實施例中，FTI可為替吡法尼、洛那法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
在一些實施例中，FTI治療係與放射線療法或輻射療法組合投與。放射線療法包括使用γ射線、X射線及/或將放射性同位素定向遞送至腫瘤細胞。亦涵蓋其他形式之DNA破壞因素，諸如微波、質子束照射(美國專利第5,760,395號及第4,870,287號；其皆以全文引用之方式併入本文中)及UV照射。最可能之情形為，所有此等因素對DNA、DNA之前驅體、DNA之複製及修復以及染色體之組裝及維持造成大範圍的破壞。
在一些實施例中，投與治療有效量的具有FTI之醫藥組合物，其有效地使宿主中的腫瘤對照射敏感。(美國專利第6545020號，其以全文引用的方式併入本文中)。照射可為電離輻射，且特定言之γ輻射。在一些實施例中，γ輻射係由線性加速器或藉由放射核種發射。放射核種對腫瘤之照射可為外部或內部的。
照射亦可為X射線輻射。X射線之劑量範圍在50至200倫琴日劑量持續較長時段(3至4週)到2000至6000倫琴之單次劑量範圍內。放射性同位素之劑量範圍變化極大，且視同位素之半衰期、所發射輻射之強度及類型以及贅生性細胞之攝取而定。
在一些實施例中，在照射腫瘤之前，開始投與醫藥組合物持續至多一個月，特定言之至多10天或一週。另外，腫瘤之照射係分次的，在第一次與最後一次照射階段之間的時間間隔中維持醫藥組合物之投與。
FTI之量、照射劑量及照射劑量之間歇性將取決於一系列參數，諸如腫瘤之類型、其位置、患者對化學療法或放射線療法之反應，且最終係由醫師及放射學家針對各個別情況確定。在一些實施例中，FTI係在投與輻射療法之前投與。在一些實施例中，FTI係與輻射療法同時投與。在一些實施例中，FTI係在投與輻射療法之後投與。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括投與治療有效量的第二活性劑或支持性護理療法。第二活性劑可為化學治療劑。化學治療劑或藥物可藉由其在細胞內之活性模式，例如其是否及在哪一階段影響細胞週期來分類。替代地，藥劑可基於其直接交聯DNA、插入DNA中或藉由影響核酸合成來誘導染色體及有絲分裂失常之能力表徵。FTI可在投與第二活性劑之前投與。FTI可與第二活性劑同時投與。FTI可在投與第二活性劑之後投與。
化學治療劑之實例包括：烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺；磺酸烷基酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；乙烯亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；多聚乙醯(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(包括合成類似物拓朴替康(topotecan))；苔蘚抑素(bryostatin)；海洋抑素(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(cryptophycin) (尤其念珠藻素1及念珠藻素8)；海兔毒素(dolastatin)；倍癌黴素(duocarmycin) (包括合成類似物、KW-2189及CB1-TM1)；軟珊瑚醇(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥(nitrogen mustard)，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺、氮芥(mechlorethamine)、氮芥氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼氮芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)及尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如，卡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡奇黴素γlI及卡奇黴素ωI1)；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白(neocarzinostatin)發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(anthramycin)、偶氮絲胺酸、博來黴素(bleomycin)、放線菌素c (cactinomycin)、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素d、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、阿黴素(包括N-嗎啉基-阿黴素、氰基-N-嗎啉基-阿黴素、2-吡咯啉基-阿黴素及去氧阿黴素)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin) (諸如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalarnycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)及左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、蝶羅呤(pteropterin)及曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉賓(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)及硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)及氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)及睪內酯(testolactone)；抗腎上腺藥物，諸如米托坦(mitotane)及曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；乙醯葡醛酯(aceglatone)；醛磷醯胺醣苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝斯布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾福米辛(elformthine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；磨菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidainine)；類美登素(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；尼曲吖啶(nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；苯來美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK多醣複合物；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西索菲蘭(sizofiran)；螺旋鍺；細交鏈孢菌酮酸；三亞胺醌；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯(trichothecene) (尤其T-2毒素、黏液黴素A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；尿烷；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside) (「Ara-C」)；環磷醯胺；類紫杉醇(taxoid)，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多烯紫杉醇吉西他濱(docetaxel gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；鉑配位錯合物，諸如順鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新鹼(vincristine)；長春瑞濱(vinorelbine)；諾安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；柔紅黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；希羅達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；伊立替康(irinotecan) (例如CPT-11)；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃素，諸如視黃酸；卡培他濱(capecitabine)；卡鉑、丙卡巴肼(procarbazine)、光輝黴素(plicomycin)、吉西他濱、溫諾平(navelbine)、反鉑(transplatinum)及以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
第二活性劑可為大分子(例如，蛋白質)或小分子(例如，合成無機分子、有機金屬分子或有機分子)。在一些實施例中，第二活性劑為DNA低甲基化劑、烷基化劑、拓樸異構酶抑制劑、CDK抑制劑、PI3K-α抑制劑、AKT抑制劑、MTOR 1/2抑制劑或特異性結合於癌症抗原之治療性抗體。第二活性劑亦可為造血生長因子、細胞介素、抗生素、cox-2抑制劑、免疫調節劑、抗胸腺細胞球蛋白、免疫抑制劑、皮質類固醇或其藥理學活性突變體或衍生物。
在一些實施例中，第二療法為化學療法，諸如順鉑、5-FU、卡鉑、太平洋紫杉醇或基於鉑之雙重療法(例如順鉑/5-FU或卡鉑/太平洋紫杉醇)。在一些實施例中，第二療法為紫杉烷及/或甲胺喋呤。在一些實施例中，第二療法可選自：靶向PI3K路徑者：BKM120 (布帕昔布)、BYL719 (PI3K-α抑制劑)、西羅莫司、瑞戈替布；靶向MET路徑者：提瓦替尼、費拉妥珠單抗；靶向HER3路徑者：帕曲妥單抗；靶向FGFR路徑者：BGJ398；靶向CDK4/6細胞週期路徑者：哌柏西利、LEE011、阿貝西利及瑞波西利；RTK抑制劑：安羅替尼；AKT抑制劑：MK2206、GSK2110183及GSK2141795；MTOR 1/2抑制劑：INK-128；及化學療法：口服阿紮胞苷。在一些實施例中，第二療法為免疫療法，諸如抗PD1抗體、抗PDL1抗體或抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，第二療法為紫杉烷。
在一些實施例中，第二活性劑為烷基化劑，且本文提供烷基化劑及FTI用於選擇性治療具有H-Ras過度表現、高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras表現比率、高於參考比率之H-Ras表現/N-Ras表現比率或高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras及N-Ras之聯合表現比率之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，第二活性劑為烷基化劑，且本文提供烷基化劑及FTI用於選擇性治療攜帶H-Ras基因突變之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，烷基化劑為六甲蜜胺、白消安、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、環磷醯胺、達卡巴嗪、洛莫司汀、美法侖、奧沙利鉑、替莫唑胺或噻替派。在一些實施例中，FTI可為替吡法尼、洛那法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。FTI可在投與烷基化劑之前投與。FTI可與烷基化劑同時投與。FTI可在投與烷基化劑之後投與。
在一些實施例中，第二活性劑為順鉑，且本文提供順鉑及FTI用於選擇性治療具有H-Ras過度表現、高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras表現比率、高於參考比率之H-Ras表現/N-Ras表現比率或高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras及N-Ras之聯合表現比率之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，第二活性劑為順鉑，且本文提供順鉑及FTI用於選擇性治療攜帶H-Ras基因突變之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，FTI為替吡法尼，且本文提供順鉑及替吡法尼用於選擇性治療具有H-Ras過度表現、高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras表現比率、高於參考比率之H-Ras表現/N-Ras表現比率或高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras及N-Ras之聯合表現比率之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，FTI為替吡法尼，且本文提供順鉑及替吡法尼用於選擇性治療攜帶H-Ras基因突變之個體之SCC的組合用途。替吡法尼可在投與順鉑之前投與。替吡法尼可與順鉑同時投與。替吡法尼可在投與順鉑之後投與。
在一些實施例中，SCC係人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性的。在一些實施例中，SCC處於晚期。在一些實施例中，SCC為轉移性SCC。在一些實施例中，SCC為復發性SCC。在一些實施例中，SCC為頑固性的。SCC可為如本文所描述或此項技術中另外已知的特定類型之SCC。SCC可為HNSCC。SCC可為食道SCC。SCC可為甲狀腺SCC。SCC可為LSCC。SCC可為膀胱SCC。SCC可為尿道上皮癌(UC)。FTI可為如本文所描述或此項技術中另外已知之任何FTI。順鉑可以此項技術中已知之標準劑量或腫瘤學家認為適當之其他劑量投與。舉例而言，順鉑可以20 mg/m2 、50 mg/m2 、80 mg/m2 、100 mg/m2 、120 mg/m2 、150 mg/m2 或200 mg/m2 之日劑量經靜脈內投與。順鉑可每週(QW)、每14天(Q14D)、每21天(Q21D)或每28天(Q28D)投與。可投與順鉑持續至少1個週期、至少2個週期、至少3個週期、至少4個週期、至少5個週期或至少6個週期。在一些實施例中，順鉑以100 mg/m2 之日劑量(Q21D)投與，持續3個週期。
在一些實施例中，第二活性劑為CDK抑制劑，且本文提供FTI及CDK抑制劑用於選擇性治療具有H-Ras過度表現、高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras表現比率、高於參考比率之H-Ras表現/N-Ras表現比率或高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras及N-Ras之聯合表現比率之個體之SCC的組合用途。CDK抑制劑可為哌柏西利(Ibrance)、瑞波西利(Kisqali)或阿貝西利。FTI可為替吡法尼、洛那法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。FTI可在投與CDK抑制劑之前投與。FTI可與CDK抑制劑同時投與。FTI可在投與CDK抑制劑之後投與。在一些實施例中，SCC係人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性的。在一些實施例中，SCC處於晚期。在一些實施例中，SCC為轉移性SCC。在一些實施例中，SCC為復發性SCC。在一些實施例中，SCC為頑固性的。SCC可為如本文所描述或此項技術中另外已知的特定類型之SCC。SCC可為HNSCC。SCC可為食道SCC。SCC可為甲狀腺SCC。SCC可為LSCC。SCC可為膀胱SCC。SCC可為尿道上皮癌(UC)。
舉例而言，在一些實施例中，CDK抑制劑為哌柏西利，且本文提供FTI及哌柏西利用於選擇性治療具有H-Ras過度表現、高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras表現比率、高於參考比率之H-Ras表現/N-Ras表現比率或高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras及N-Ras之聯合表現比率之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，FTI為替吡法尼，且本文提供替吡法尼及哌柏西利用於選擇性治療具有H-Ras過度表現、高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras表現比率、高於參考比率之H-Ras表現/N-Ras表現比率或高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras及N-Ras之聯合表現比率之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，SCC係人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性的。在一些實施例中，SCC處於晚期。在一些實施例中，SCC為轉移性SCC。在一些實施例中，SCC為復發性SCC。在一些實施例中，SCC為頑固性的。SCC可為如本文所描述或此項技術中另外已知的特定類型之SCC。SCC可為HNSCC。SCC可為食道SCC。SCC可為甲狀腺SCC。SCC可為LSCC。SCC可為膀胱SCC。SCC可為尿道上皮癌(UC)。
替吡法尼可在投與哌柏西利之前投與。替吡法尼可與哌柏西利同時投與。替吡法尼可在投與哌柏西利之後投與。哌柏西利可以此項技術中已知之標準劑量或腫瘤學家認為適當之其他劑量投與。舉例而言，哌柏西利可以25毫克/天、50毫克/天、75毫克/天、100毫克/天、125毫克/天、150毫克/天、175毫克/天、200毫克/天、225毫克/天或250毫克/天之劑量經口投與。哌柏西利可在14天治療週期或28天治療週期中投與。在一些實施例中，2週治療週期可具有7天給藥，隨後7天停藥。在一些實施例中，4週治療週期可具有7天給藥，隨後21天停藥。在一些實施例中，4週治療週期可具有21天給藥，隨後7天停藥。在一些實施例中，4週治療週期可在第1-7天及第15-21天給藥，且在第8-14天及第22-28天停藥。在一些實施例中，可投與哌柏西利持續至少1個週期、至少2個週期、至少3個週期、至少4個週期、至少5個週期或至少6個週期。在一些實施例中，哌柏西利在28天週期之第1-21天以125毫克/天經口投與。
在一些實施例中，第二活性劑為EGFR抑制劑，且本文提供FTI及EGFR抑制劑用於選擇性治療具有H-Ras過度表現、高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras表現比率、高於參考比率之H-Ras表現/N-Ras表現比率或高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras及N-Ras之聯合表現比率之個體之SCC的組合用途。EGFR抑制劑可為抗EGFR抗體，例如吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、來那替尼(neratinib)、拉帕替尼(lapatinib)、凡德他尼(vandetanib)、西妥昔單抗、萊西單抗、奧希替尼(osimertinib)或帕尼單抗。FTI可在投與EGFR抑制劑之前投與。FTI可與EGFR抑制劑同時投與。FTI可在投與EGFR抑制劑之後投與。
在一些實施例中，第二活性劑為西妥昔單抗，且本文提供FTI及西妥昔單抗用於選擇性治療具有H-Ras過度表現、高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras表現比率、高於參考比率之H-Ras表現/N-Ras表現比率或高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras及N-Ras之聯合表現比率之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，第二活性劑為帕尼單抗，且本文提供FTI及帕尼單抗用於選擇性治療具有H-Ras過度表現、高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras表現比率、高於參考比率之H-Ras表現/N-Ras表現比率或高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras及N-Ras之聯合表現比率之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，SCC係人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性的。在一些實施例中，SCC處於晚期。在一些實施例中，SCC為轉移性SCC。在一些實施例中，SCC為復發性SCC。在一些實施例中，SCC為頑固性的。SCC可為如本文所描述或此項技術中另外已知的特定類型之SCC。SCC可為HNSCC。SCC可為食道SCC。SCC可為甲狀腺SCC。SCC可為LSCC。SCC可為膀胱SCC。SCC可為尿道上皮癌(UC)。
FTI可為如本文所描述或此項技術中另外已知之任何FTI。FTI可為替吡法尼、洛那法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些實施例中，FTI為替吡法尼，且本文提供替吡法尼及EGFR抑制劑用於選擇性治療具有H-Ras過度表現、高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras表現比率、高於參考比率之H-Ras表現/N-Ras表現比率或高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras及N-Ras之聯合表現比率之個體之SCC的組合用途。
在一些實施例中，本文提供替吡法尼及帕尼單抗用於選擇性治療具有H-Ras過度表現、高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras表現比率、高於參考比率之H-Ras表現/N-Ras表現比率或高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras及N-Ras之聯合表現比率之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，SCC處於晚期。在一些實施例中，SCC為轉移性SCC。在一些實施例中，SCC為復發性SCC。在一些實施例中，SCC為頑固性的。SCC可為如本文所描述或此項技術中另外已知的特定類型之SCC。SCC可為HNSCC。SCC可為食道SCC。SCC可為甲狀腺SCC。SCC可為LSCC。SCC可為膀胱SCC。SCC可為尿道上皮癌(UC)。
替吡法尼可在投與帕尼單抗之前投與。替吡法尼可與帕尼單抗同時投與。替吡法尼可在投與帕尼單抗之後投與。帕尼單抗可以此項技術中已知之標準劑量或腫瘤學家認為適當之其他劑量投與。舉例而言，帕尼單抗可以每公斤體重1 mg、每公斤體重2 mg、每公斤體重3 mg、每公斤體重4 mg、每公斤體重5 mg、每公斤體重6 mg、每公斤體重7 mg、每公斤體重8 mg、每公斤體重9 mg、每公斤體重10 mg、每公斤體重11 mg、每公斤體重12 mg、每公斤體重13 mg、每公斤體重14 mg、每公斤體重15 mg、每公斤體重16 mg、每公斤體重17 mg或每公斤體重18 mg之日劑量經口投與。西妥昔單抗可每週(QW)、每14天(Q14D)、每21天(Q21D)或每28天(Q28D)投與。可投與帕尼單抗持續至少1個週期、至少2個週期、至少3個週期、至少4個週期、至少5個週期或至少6個週期。在一些實施例中，帕尼單抗以6 mg/kg (Q14D)投與。
在一些實施例中，本文提供替吡法尼及西妥昔單抗用於選擇性治療具有H-Ras過度表現、高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras表現比率、高於參考比率之H-Ras表現/N-Ras表現比率或高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras及N-Ras之聯合表現比率之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，SCC處於晚期。在一些實施例中，SCC為轉移性SCC。在一些實施例中，SCC為復發性SCC。在一些實施例中，SCC為頑固性的。SCC可為如本文所描述或此項技術中另外已知的特定類型之SCC。SCC可為HNSCC。SCC可為食道SCC。SCC可為甲狀腺SCC。SCC可為LSCC。SCC可為膀胱SCC。SCC可為尿道上皮癌(UC)。
替吡法尼可在投與西妥昔單抗之前投與。替吡法尼可與西妥昔單抗同時投與。替吡法尼可在投與西妥昔單抗之後投與。西妥昔單抗可以此項技術中已知之標準劑量或腫瘤學家認為適當之其他劑量投與。舉例而言，西妥昔單抗可以50 mg/m2 、100 mg/m2 、150 mg/m2 、200 mg/m2 、250 mg/m2 、300 mg/m2 、350 mg/m2 、400 mg/m2 、450 mg/m2 或500 mg/m2 之日劑量經口投與。西妥昔單抗可每週(QW)、每14天(Q14D)、每21天(Q21D)或每28天(Q28D)投與。西妥昔單抗可以速效劑量接著以標準劑量投與。速效劑量可比標準劑量高至少1.5倍、2倍、2.5倍、3倍。在一些實施例中，速效劑量可為400 mg/m2 、450 mg/m2 、500 mg/m2 、600 mg/m2 、700 mg/m2 、800 mg/m2 、900 mg/m2 或1000 mg/m2 。可投與西妥昔單抗持續至少1個週期、至少2個週期、至少3個週期、至少4個週期、至少5個週期或至少6個週期。在一些實施例中，西妥昔單抗以400 mg/m2 速效劑量接著以250 mg/m2 QW投與。
在一些實施例中，第二活性劑靶向PI3K路徑，且本文提供PI3K路徑靶向劑及FTI用於選擇性治療具有H-Ras過度表現、高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras表現比率、高於參考比率之H-Ras表現/N-Ras表現比率或高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras及N-Ras之聯合表現比率之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，第二活性劑靶向PI3K路徑，且本文提供PI3K路徑靶向劑及FTI用於選擇性治療攜帶H-Ras基因突變之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，第二活性劑靶向PI3K路徑，且本文提供PI3K路徑靶向劑及FTI用於選擇性治療攜帶H-Ras基因突變及PIK3CA基因突變之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，PI3K路徑靶向劑為BKM120 (布帕昔布)、BYL719 (PI3K-α抑制劑)、西羅莫司或瑞戈替布。在一些實施例中，PI3K路徑靶向劑為PI3K-α抑制劑。在一些實施例中，FTI可為替吡法尼、洛那法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。FTI可在投與PI3K路徑靶向劑之前投與。FTI可與PI3K路徑靶向劑同時投與。FTI可在投與PI3K路徑靶向劑之後投與。FTI可在投與PI3K-α抑制劑之前投與。FTI可與PI3K-α抑制劑同時投與。FTI可在投與PI3K-α抑制劑之後投與。
在一些實施例中，PI3K-α抑制劑為BYL719，且本文提供BYL719及FTI用於選擇性治療具有H-Ras過度表現、高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras表現比率、高於參考比率之H-Ras表現/N-Ras表現比率或高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras及N-Ras之聯合表現比率之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，第二活性劑為BYL719，且本文提供BYL719及FTI用於選擇性治療攜帶H-Ras基因突變之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，第二活性劑為BYL719，且本文提供BYL719及FTI用於選擇性治療攜帶H-Ras基因突變及PIK3CA基因突變之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，FTI為替吡法尼，且本文提供BYL719及替吡法尼用於選擇性治療具有H-Ras過度表現、高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras表現比率、高於參考比率之H-Ras表現/N-Ras表現比率或高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras及N-Ras之聯合表現比率之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，FTI為替吡法尼，且本文提供BYL719及替吡法尼用於選擇性治療攜帶H-Ras基因突變之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，FTI為替吡法尼，且本文提供BYL719及替吡法尼用於選擇性治療攜帶H-Ras基因突變及PIK3CA基因突變之個體之SCC的組合用途。替吡法尼可在投與BYL719之前投與。替吡法尼可與BYL719同時投與。替吡法尼可在投與BYL719之後投與。
在一些實施例中，SCC係人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性的。在一些實施例中，SCC處於晚期。在一些實施例中，SCC為轉移性SCC。在一些實施例中，SCC為復發性SCC。在一些實施例中，SCC為頑固性的。SCC可為如本文所描述或此項技術中另外已知的特定類型之SCC。SCC可為HNSCC。SCC可為食道SCC。SCC可為甲狀腺SCC。SCC可為LSCC。SCC可為膀胱SCC。SCC可為尿道上皮癌(UC)。
在一些實施例中，第二活性劑為AKT抑制劑，且本文提供AKT抑制劑及FTI用於選擇性治療具有H-Ras過度表現、高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras表現比率、高於參考比率之H-Ras表現/N-Ras表現比率或高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras及N-Ras之聯合表現比率之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，第二活性劑為AKT抑制劑，且本文提供AKT抑制劑及FTI用於選擇性治療攜帶H-Ras基因突變之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，AKT抑制劑為MK2206、GSK2110183或GSK2141795。在一些實施例中，FTI可為替吡法尼、洛那法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。FTI可在投與AKT抑制劑之前投與。FTI可與AKT抑制劑同時投與。FTI可在投與AKT抑制劑之後投與。
在一些實施例中，AKT抑制劑為GSK2141795，且本文提供GSK2141795及FTI用於選擇性治療具有H-Ras過度表現、高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras表現比率、高於參考比率之H-Ras表現/N-Ras表現比率或高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras及N-Ras之聯合表現比率之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，第二活性劑為GSK2141795，且本文提供GSK2141795及FTI用於選擇性治療攜帶H-Ras基因突變之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，FTI為替吡法尼，且本文提供GSK2141795及替吡法尼用於選擇性治療具有H-Ras過度表現、高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras表現比率、高於參考比率之H-Ras表現/N-Ras表現比率或高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras及N-Ras之聯合表現比率之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，FTI為替吡法尼，且本文提供GSK2141795及替吡法尼用於選擇性治療攜帶H-Ras基因突變之個體之SCC的組合用途。替吡法尼可在投與GSK2141795之前投與。替吡法尼可與GSK2141795同時投與。替吡法尼可在投與GSK2141795之後投與。
在一些實施例中，SCC係人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性的。在一些實施例中，SCC處於晚期。在一些實施例中，SCC為轉移性SCC。在一些實施例中，SCC為復發性SCC。在一些實施例中，SCC為頑固性的。SCC可為如本文所描述或此項技術中另外已知的特定類型之SCC。SCC可為HNSCC。SCC可為食道SCC。SCC可為甲狀腺SCC。SCC可為LSCC。SCC可為膀胱SCC。SCC可為尿道上皮癌(UC)。
在一些實施例中，第二活性劑為MTOR 1/2抑制劑，且本文提供MTOR 1/2抑制劑及FTI用於選擇性治療具有H-Ras過度表現、高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras表現比率、高於參考比率之H-Ras表現/N-Ras表現比率或高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras及N-Ras之聯合表現比率之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，第二活性劑為MTOR 1/2抑制劑，且本文提供MTOR 1/2抑制劑及FTI用於選擇性治療攜帶H-Ras基因突變之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，MTOR 1/2抑制劑為INK-128。在一些實施例中，FTI可為替吡法尼、洛那法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。FTI可在投與MTOR 1/2抑制劑之前投與。FTI可與MTOR 1/2抑制劑同時投與。FTI可在投與MTOR 1/2抑制劑之後投與。
在一些實施例中，MTOR 1/2抑制劑為INK-128，且本文提供INK-128及FTI用於選擇性治療具有H-Ras過度表現、高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras表現比率、高於參考比率之H-Ras表現/N-Ras表現比率或高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras及N-Ras之聯合表現比率之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，第二活性劑為INK-128，且本文提供INK-128及FTI用於選擇性治療攜帶H-Ras基因突變之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，FTI為替吡法尼，且本文提供INK-128及替吡法尼用於選擇性治療具有H-Ras過度表現、高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras表現比率、高於參考比率之H-Ras表現/N-Ras表現比率或高於參考比率之H-Ras表現/K-Ras及N-Ras之聯合表現比率之個體之SCC的組合用途。在一些實施例中，FTI為替吡法尼，且本文提供INK-128及替吡法尼用於選擇性治療攜帶H-Ras基因突變之個體之SCC的組合用途。替吡法尼可在投與INK-128之前投與。替吡法尼可與INK-128同時投與。替吡法尼可在投與INK-128之後投與。
在一些實施例中，SCC係人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性的。在一些實施例中，SCC處於晚期。在一些實施例中，SCC為轉移性SCC。在一些實施例中，SCC為復發性SCC。在一些實施例中，SCC為頑固性的。SCC可為如本文所描述或此項技術中另外已知的特定類型之SCC。SCC可為HNSCC。SCC可為食道SCC。SCC可為甲狀腺SCC。SCC可為LSCC。SCC可為膀胱SCC。SCC可為尿道上皮癌(UC)。
在一些實施例中，第二活性劑為DNA低甲基化劑，諸如胞苷類似物(例如，阿紮胞苷)或5-氮雜脫氧胞苷(例如，地西他濱(decitabine))。在一些實施例中，第二活性劑為細胞減積劑，包括(但不限於)誘導(Induction)、拓朴替康、愛治(Hydrea)、PO依託泊苷、來那度胺(Lenalidomide)、LDAC及硫鳥嘌呤。在一些實施例中，第二活性劑為米托蒽醌、依託泊苷、阿糖胞苷或伐司撲達(Valspodar)。在一些實施例中，第二活性劑為米托蒽醌加伐司撲達、依託泊苷加伐司撲達，或阿糖胞苷加伐司撲達。在一些實施例中，第二活性劑為艾達黴素、氟達拉賓、拓朴替康或ara-C。在一些其他實施例中，第二活性劑為艾達黴素加ara-C、氟達拉賓加ara-C、米托蒽醌加ara-C或拓朴替康加ara-C。在一些實施例中，第二活性劑為奎寧(quinine)。可使用上文指定之藥劑之其他組合，且劑量可由醫師確定。
如本文所描述或此項技術中另外可供使用之治療可與FTI治療組合使用。舉例而言，可與FTI組合使用之藥物包括：由Spectrum Pharmaceuticals出售之貝林司他(belinostat) (Beleodaq® )及普拉曲沙(pralatrexate) (Folotyn® )；由Celgene出售之羅米地辛(romidepsin) (Istodax® )；及由Seattle Genetics出售之維布妥昔單抗(brentuximab vedotin) (Adcetris® )；由Celgene出售之氮雜胞苷(Vidaza® )及來那度胺(Revlimid® )；及由Otsuka及Johnson & Johnson出售之地西他濱(Dacogen® )；凡德他尼(Caprelsa® )、Bayer之索拉非尼(sorafenib) (Nexavar® )、Exelixis之卡博替尼(cabozantinib) (Cometriq® )及Eisai之樂伐替尼(lenvatinib) (Lenvima® )。
諸如普拉曲沙(Folotyn®)、羅米地辛(Istodax®)及貝林司他(Beleodaq®)之非細胞毒性療法亦可與FTI治療組合使用。
在一些實施例中，第二活性劑為DNA低甲基化劑。在一些實施例中，第二活性劑為阿糖胞苷、道諾黴素、艾達黴素或吉妥珠單抗(gentuzumab)或奧佐米星(ozogamicin)。在一些實施例中，第二活性劑為DNA低甲基化劑，諸如阿紮胞苷或地西他濱。
在一些實施例中，第二活性劑為免疫治療劑。在一些實施例中，第二活性劑為抗PD1抗體。在一些實施例中，第二活性劑為抗PDL1抗體。在一些實施例中，第二活性劑為抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，預期與FTI組合使用之第二活性劑或第二療法可在FTI治療之前、同時或之後投與。在一些實施例中，與FTI組合使用之第二活性劑或第二療法可在FTI治療之前投與。在一些實施例中，與FTI組合使用之第二活性劑或第二療法可與FTI治療同時投與。在一些實施例中，與FTI組合使用之第二活性劑或第二療法可在FTI治療之後投與。
在一些實施例中，FTI治療與骨髓移植組合投與。在一些實施例中，FTI在投與骨髓移植之前投與。在一些實施例中，FTI與骨髓移植同時投與。在一些實施例中，FTI在投與骨髓移植之後投與。
在一些實施例中，FTI治療與幹細胞移植組合投與。在一些實施例中，FTI在投與幹細胞移植之前投與。在一些實施例中，FTI與幹細胞移植同時投與。在一些實施例中，FTI在投與幹細胞移植之後投與。
一般熟習此項技術者將理解，本文所描述之方法包括使用特定FTI、調配物、給藥方案、額外療法之任何排列或組合來治療本文所描述之個體。
應理解，實質上不影響本發明之各種實施例之活性的修改亦提供於本文所提供之本發明之定義內。因此，以下實例意欲說明而並非限制本發明。本文所引用之所有參考文獻均以全文引用之方式併入本文中。實例 I 替吡法尼在具有高 H-Ras 表現或高 H/N+K 比率之 HNSCC 中之增強活體內功效
在雌性BALB/c裸小鼠或Nu/nu小鼠(6-8週齡)之右側腹經皮下接種原發性人類腫瘤模型片段(直徑2-3 mm)以產生腫瘤。當平均腫瘤大小達到約250-350 mm3 時，將小鼠隨機分組成給藥組。以80 mg/kg BID PO之劑量向動物給予替吡法尼媒劑(20% w/v羥基丙基-β-環糊精)或替吡法尼，持續3-4週，且每週量測腫瘤尺寸兩次。
使用所選擇的HNSCC之患者來源之異種移植(PDX)模型來測定替吡法尼抑制腫瘤生長之能力。所選模型表現不同表現量之H-Ras，或具有不同的較高H-Ras表現/K-Ras及N-Ras聯合表現比率(「H/K+N比率」)。此等PDX模型中之H-Ras、K-Ras及N-Ras之表現量藉由RNAseq測定。此等模型之此等H-Ras表現量及H/K+N比率概述於表1中。表1中之所有模型皆表現野生型H-Ras。表 1. PDX 模型中之 H-Ras 表現量及 H-Ras:K-Ras+N-Ras 比率 ( 「 H/K+N 」 )
PDX 模型 癌症類型 H-Ras 表現( 中位數倍數) * H/K+N **
HN0586 HNSCC 2.1 2.9
HN2222 HNSCC 0.49 0.48
HN2576 HNSCC 3.0 4.6
HN2593 HNSCC 3.4 4.5
HN2594 HNSCC 2.8 3.6
HN3067 HNSCC 2.7 2.8
HN3411 HNSCC 4.1 2.7
HN3461 HNSCC 2.1 2.4
HN3474 HNSCC 2.4 5.5
HN3679 HNSCC 2.6 3.6
HN3690 HNSCC 3.1 3.5
HN3776 HNSCC 2.2 2.7
HN3792 HNSCC 2.5 3.4
HN5111 HNSCC 1.3 2.2
HN5115 HNSCC ND ND
HN5123 HNSCC 1.6 2.1
ES0204 ESCC 3.1 6.3
ES0172 ESCC 2.2 6.3
BR1282 乳癌 3.6 22.6
BR1458 乳癌 1.4 10.4
* H-Ras表現資料相對於Crown Bio PDX群體(n = 866)中之中位數H-Ras表現進行表述；ND為未測定。 ** Crown Bio HNSCC PDX群體(n = 66)中之中位數H/K+N比率 = 2.8；Crown Bio ESCC PDX群體(n = 32)中之中位數H/K+N比率 = 2.7；Crown Bio乳癌PDX群體(n = 27)中之中位數H/K+N比率 = 3.1；不具有兩個離群值BR1282及BR1458之Crown Bio乳癌PDX群體(n = 25)中之中位數H/K+N比率 = 2.0；ND為未測定。
圖1A至圖1D展示替吡法尼在具有不同H-Ras表現量及不同H/K+N比率之HNSCC PDX模型中之功效。如所展示，與具有相對較低H-Ras表現及/或低H/K+N比率之HNSCC PDX模型(HN5111及HN5123；圖1C及圖1D)相比，具有相對較高H-Ras表現及/或高H/K+N比率之HNSCC PDX模型(HN2576及HN2594)對替吡法尼治療之反應更大(圖1A及圖1B)。值得注意的係，替吡法尼顯著抑制模型HN2576及HN2594中之腫瘤生長，且甚至在模型HN2576中誘導腫瘤消退(圖1A及圖1B)。儘管相比於媒劑對照，替吡法尼亦抑制模型HN5111及HN5123中之腫瘤生長，但其功效顯著低於在模型HN2576或HN2594中之功效。
圖5A至圖5D展示替吡法尼在具有野生型H-Ras之高H-Ras表現量之HNSCC PDX模型中的功效。如所展示，與具有相對較低H-Ras表現之HNSCC PDX模型(HN5111及HN5123；分別為圖1C及圖1D)相比，具有相對較高H-Ras表現之HNSCC PDX模型(圖5A (HN2576)、圖5B (HN2594)、圖5C (HN3461)及圖5D (HN3679)，其分別具有213、138、104及125單位(單位表述為H-Ras表現RNAseq V2 (直鏈)))對替吡法尼治療之反應更大。值得注意的係，替吡法尼顯著抑制模型HN2576、HN2594、HN3461及HN3679中之每一者中的腫瘤生長。
圖6A至圖6D展示替吡法尼在具有野生型H-Ras之低H-Ras表現量之HNSCC PDX模型中的功效。如所展示，與具有相對較高H-Ras表現之HNSCC PDX模型(圖1C、圖1D及圖5A至圖5D)相比，具有相對較低H-Ras表現之HNSCC PDX模型(圖6A (HN2222)、圖6B (HN5111)、圖6C (HN5115)及圖6D (HN5123)，其分別具有24、57、ND及65單位(單位表述為H-Ras表現RNAseq V2 (直鏈)))對替吡法尼治療無反應或反應更小。儘管相比於媒劑對照，替吡法尼亦抑制模型HN2222、HN5111、HN5115及HN5123中之腫瘤生長，但其功效顯著低於在模型HN2576、HN2594、HN3461及HN3679中之功效。實例 II 替吡法尼在具有高 H/N+K 比率之食道鱗狀細胞癌而非乳癌中之增強活體內功效
如實例1中所描述，在裸鼠之側腹經皮下接種食道鱗狀細胞癌(ESCC)之PDX模型(ES0204或ES0172)或乳癌之PDX模型(BR1282或BR1458)。此等模型之H/K+N比率詳述於表1中。如圖2A及圖2B中所展示，替吡法尼有效抑制具有相對較高H/K+N比率(圖2A)之ES0172 (p = 0.02)及ES0204 (p = 0.04)模型兩者中之腫瘤生長。然而，儘管BR1282 (p = 0.53)或BR1458 (p = 0.28)乳癌PDX模型亦具有相對較高H/K+N比率(圖2C及圖2D)，但未在此等模型中觀測到此功效。因此，高H-Ras表現或高H/K+N比率特定地與在諸如HNSCC、ESCC及尿道上皮癌之SCC中之FTI (例如替吡法尼)功效有關，而非其他非鱗狀類型之癌症(諸如乳癌)。實例 III 替吡法尼及第二療法在具有高 H-Ras 表現或高 H/N+K 比率之 HNSCC 中之協同作用
如實例I中所描述，在小鼠之側腹經皮下接種PDX HNSCC模型(HN3411及HN2594)。在產生腫瘤之後，向小鼠投與媒劑、替吡法尼、第二活性劑或替吡法尼及第二活性劑之組合。第二藥劑為烷基化劑順鉑、EGFR抑制劑西妥昔單抗或CDK抑制劑哌柏西利。如所展示，在HN3411模型(H-Ras=4.1×中位數；H/K+N=2.7)中，順鉑(圖3B)及哌柏西利(圖3C)在單獨使用時均不具有任何活性。然而，相比於單獨的替吡法尼，順鉑及哌柏西利在與替吡法尼組合時均引起腫瘤生長之進一步抑制(圖3B及圖3C)。因此，替吡法尼不僅直接抑制HNSCC中之腫瘤生長，且亦使腫瘤對諸如順鉑或哌柏西利之其他治療敏感。
西妥昔單抗及替吡法尼作為單一試劑均部分地抑制腫瘤生長(圖3A)。當組合時，在HN3411模型中觀察到幾乎停滯的腫瘤生長，其證實兩種藥劑之協同活性(圖3A)。
在HNSCC模型HN2594 (H-Ras=2.8×中位數；H/K+N=3.6；圖4A至圖4C)中亦觀察到替吡法尼及第二藥劑之協同作用。如所展示，雖然單獨的替吡法尼或單獨的第二療法(西妥昔單抗、順鉑或哌柏西利)達成部分反應(抑制腫瘤生長)，但所有組合皆誘導腫瘤消退(圖4A至圖4C)。實例 IV 替吡法尼及第二療法在具有突變 H-Ras 表現之 HNSCC 中之作用
使用所選擇的HNSCC之患者來源之異種移植(PDX)模型來測定替吡法尼與第二療法之組合抑制腫瘤生長的能力，其中該等所選模型表現突變H-Ras。此等PDX模型中之突變H-Ras之表現量藉由RNAseq測定。此等模型之此等突變H-Ras表現量及H/K+N比率概述於表2中。表2中之所有模型皆表現突變型H-Ras。表 2. PDX 模型中之 突變 H-Ras 表現量、 H/K+N 比率及 H-Ras 突變
PDX 模型 癌症類型 H-Ras 表現( 中位數倍數)* H/K+N ** 突變***
HN1420 HNSCC 8.8 10.4 HRAS A146P
HN2579 HNSCC 2.2 2.8 HRAS G12S
HN2581 HNSCC 3.1 3.7 HRAS G13C
HN3504 HNSCC 2.3 3.3 HRAS K117L
*HNSCC資料相對於Crown Bio HNSCC PDX群體(n = 886)中之中位數H-Ras表現進行表述； **Crown Bio HNSCC PDX群體(n = 66)中之中位數H/K+N比率 = 2.8； ***突變係或包含H-Ras基因中對相應突變型H-Ras蛋白質中之指定位置處之胺基酸取代進行編碼的密碼子之修飾。
如實例I中所描述，在小鼠之側腹經皮下接種PDX HNSCC模型(HN2579、HN2581、HN1420及HN3504，其具有突變，該突變係或包含突變H-Ras基因中對指定位置處之胺基酸進行編碼的密碼子之修飾，從而分別得到所產生的突變H-Ras蛋白質HRAS G12S、HRAS G13C、HRAS A146P及HRAS K117L)。在產生腫瘤之後，向小鼠投與媒劑、替吡法尼(80 mg/kg PO BID)、第二活性劑或替吡法尼及第二活性劑之組合。第二藥劑為烷基化劑順鉑(3 mg/kg IP QW)。相對於媒劑，順鉑單藥療法在HN2579模型(圖7A)及HN2581模型(圖7B)中具有活性，但在HN1420模型(圖7C)及HN3504模型(圖7D)中沒有活性。相對於媒劑，替吡法尼單藥療法在四個模型中之每一者中均具有高活性且誘導腫瘤消退(圖7A至圖7D)。在順鉑單藥療法展示活性之彼等模型(圖7A及圖7B)中，相比於單獨的替吡法尼，順鉑在與替吡法尼組合時引起腫瘤生長之進一步抑制，然而在順鉑單藥療法沒有活性之彼等模型(圖7C及圖7D)中，組合療法並不比替吡法尼單藥療法更好。因此，在腫瘤顯示對順鉑具有一定敏感性的情況下(圖7A及7B)，替吡法尼不僅直接抑制具有突變H-Ras表現之HNSCC中之腫瘤生長(圖7A至圖7D)，且亦使腫瘤對順鉑治療敏感。實例 V 替吡法尼及第二療法在具有高 H-Ras 表現及 / 或高 H/N+K 比率之 HNSCC 中之作用
如實例I中所描述，在小鼠之側腹經皮下接種PDX HNSCC模型HN3792、HN0586、HN2576、HN3067、HN2594、HN3461、HN3776、HN3474及HN3679，其中九個模型中之每一者具有如表1中所詳述之高H-Ras表現量及/或高H/N+K比率。在產生腫瘤之後，向小鼠投與媒劑、替吡法尼(80 mg/kg PO BID)、第二活性劑或替吡法尼及第二活性劑之組合。第二藥劑為烷基化劑順鉑(3 mg/kg IP QW)、CDK抑制劑哌柏西利(35 mg/kg PO QD)或EGFR抑制劑西妥昔單抗(每隻小鼠1 mg IP QW)。
相對於媒劑，順鉑單藥療法在模型HN3792、HN3067及HN3776 (分別圖8A、圖8D及圖9C)中不具有活性，而在模型HN0586、HN2576、HN2594、HN3461及HN3474 (分別圖8B至圖8C、圖9A至圖9B及圖9D)中具有活性。相對於媒劑，替吡法尼單藥療法在該等模型(圖8A至圖8D及圖9A至圖9D)中之每一者中均具有活性且在一個模型(圖8C)中誘導腫瘤消退。在順鉑單藥療法展現活性之模型(圖8B至圖8C及圖9A)中，與單獨的替吡法尼相比，順鉑在與替吡法尼組合時引起腫瘤生長之進一步抑制。另外，在順鉑單藥療法不具有活性之彼等模型中，相對於替吡法尼單藥療法，組合療法之活性增加(圖8A、圖8D、圖9A及圖9C)。因此，甚至在腫瘤顯示對順鉑不具有敏感性的情況下(圖8A、圖8D及圖9C)，替吡法尼不僅直接抑制具有高H-Ras表現之HNSCC中之腫瘤生長(圖8A至圖8D及圖9A至圖9D)，且亦使腫瘤對順鉑治療敏感(圖8A至圖8D、圖9A及圖9C)。
相對於媒劑，哌柏西利單藥療法在模型HN2576、HN2594及HN3679 (分別圖10A及圖10C至圖10D)中具有活性，且在模型HN3067 (圖10B)中具有中度活性。相對於媒劑，替吡法尼單藥療法在模型HN2576、HN2594及HN3679 (分別圖10A及圖10C至圖10D)中具有活性，在一個模型(圖10A)中誘導腫瘤消退，且在模型HN3067 (圖10B)中具有中度活性。在該等模型中，相對於替吡法尼單藥療法，哌柏西利當與替吡法尼組合時在哌柏西利單藥療法顯示活性的情況下引起腫瘤生長之進一步抑制(圖10A至圖10D)，且甚至在哌柏西利單藥療法僅具有中度活性之模型中提高對腫瘤生長之抑制(圖10B)。因此，甚至在腫瘤顯示對哌柏西利具有中度敏感性的情況下(圖10B)，替吡法尼不僅直接抑制具有高H-Ras表現之HNSCC中之腫瘤生長(圖10A至圖10D)，且亦使腫瘤對哌柏西利治療敏感(圖10A至圖10D)。
相對於媒劑，西妥昔單抗單藥療法在模型HN2576、HN3067及HN3679 (分別圖11A至圖11B及圖11D)中具有高活性，且在模型HN2594 (圖11C)中具有活性。相對於媒劑，替吡法尼單藥療法在模型HN2576及HN3679 (分別圖11A及圖11D)中具有高活性，在一個模型(圖11A)中誘導腫瘤消退，且在模型HN3067及HN2594 (分別圖11B至圖11C)中具有活性。在該等模型中，相對於西妥昔單抗單藥療法或相對於替吡法尼單藥療法，西妥昔單抗當與替吡法尼組合時在西妥昔單抗單藥療法顯示活性的情況下引起腫瘤生長之進一步抑制(圖11B至圖11C)。因此，替吡法尼不僅直接抑制具有高H-Ras表現之HNSCC中之腫瘤生長(圖11A至圖11D)，且亦增加腫瘤對西妥昔單抗治療之敏感性(圖11B至圖11C)。實例 VI 替吡法尼及第二療法在具有高 H-Ras 表現或突變 H-Ras 表現之 HNSCC 中之作用
如實例I中所描述，在小鼠之側腹經皮下接種PDX HNSCC模型HN2594及HN2576 (其中各模型具有高H-Ras表現量及/或高H/N+K比率(如表1中所詳述))及PDX HNSCC模型HN1420 (其具有突變，該突變係或包含突變H-Ras基因中對指定位置處之胺基酸進行編碼的密碼子之修飾，從而得到所產生的突變H-Ras蛋白質HRAS A146P)。在產生腫瘤之後，向小鼠投與媒劑、替吡法尼(以60 mg/kg PO BID之減少劑量)、第二活性劑或替吡法尼及第二活性劑之組合。第二藥劑為PI3K-α抑制劑BYL719 (50 mg/kg PO QD) (圖12A至圖12C)、AKT抑制劑GSK2141795 (30 mg/kg PO QD) (圖13A至圖13C)或MTORC 1/2抑制劑INK-128 (0.3 mg/kg PO QD) (圖14A至圖14C)。
相對於媒劑，PI3K-α抑制劑BYL719單藥療法及替吡法尼單藥療法在高H-Ras表現量模型HN2594及HN2576 (圖12A至圖12B)及突變H-Ras模型HN1420 (圖12C)中具有活性。相對於媒劑，替吡法尼單藥療法在一個模型中誘導腫瘤消退(圖12C)。在該等模型中，相對於替吡法尼單藥療法或相對於PI3K-α抑制劑BYL719單藥療法，PI3K-α抑制劑BYL719當與替吡法尼組合時在高H-Ras表現量模型HN2594及HN2576 (圖12A至圖12B)及突變H-Ras模型HN1420 (圖12C)中引起腫瘤生長之進一步抑制。相對於媒劑，組合療法在該等模型中之每一者中均誘導腫瘤消退(圖12A至圖12C)。因此，替吡法尼不僅直接抑制具有高H-Ras表現(圖12A至圖12B)或突變H-Ras表現(圖12C)之HNSCC中之腫瘤生長，且亦增加在高H-Ras表現量模型(圖12A至圖12B)及突變H-Ras模型(圖12C)中腫瘤對PI3K-α抑制劑BYL719治療之敏感性。
相對於媒劑，AKT抑制劑GSK2141795單藥療法在高H-Ras表現量模型HN2594及HN2576 (圖13A至圖13B)中具有活性，但在突變H-Ras模型HN1420 (圖13C)中不具有活性。替吡法尼單藥療法相對於媒劑在高H-Ras表現量模型HN2594及HN2576 (圖13A至圖13B)及突變H-Ras模型HN1420 (圖13C)中具有活性，相對於媒劑在一個模型(圖13C)中誘導腫瘤消退。在該等模型中，相對於替吡法尼單藥療法或相對於AKT抑制劑GSK2141795單藥療法，AKT抑制劑GSK2141795當與替吡法尼組合時在高H-Ras表現量模型HN2594及HN2576 (圖13A至圖13B)及突變H-Ras模型HN1420 (圖13C)中引起腫瘤生長之進一步抑制。相對於媒劑，組合療法在高H-Ras表現量模型HN2576 (圖13B)及突變H-Ras模型HN1420 (圖13C)中誘導腫瘤消退。因此，替吡法尼不僅直接抑制具有高H-Ras表現(圖13A至圖13B)或突變H-Ras表現(圖13C)之HNSCC中之腫瘤生長，其亦增加在高H-Ras表現量模型(圖13A至圖13B)中腫瘤對AKT抑制劑GSK2141795治療之敏感性。在突變H-Ras模型(圖13C)中，在腫瘤顯示對AKT抑制劑GSK2141795不具有敏感性的情況下，與替吡法尼之組合亦使腫瘤對AKT抑制劑GSK2141795治療敏感。
相對於媒劑，MTORC 1/2抑制劑INK-128單藥療法及替吡法尼單藥療法在高H-Ras表現量模型HN2594及HN2576 (圖14A至圖14B)及突變H-Ras模型HN1420 (圖14C)中具有活性。相對於媒劑，替吡法尼單藥療法在一個模型(圖14C)中誘導腫瘤消退。在該等模型中，相對於替吡法尼單藥療法或相對於MTORC 1/2抑制劑INK-128單藥療法，MTORC 1/2抑制劑INK-128當與替吡法尼組合時在高H-Ras表現量模型HN2594及HN2576 (圖14A至圖14B)及突變H-Ras模型HN1420 (圖14C)中引起腫瘤生長之進一步抑制。相對於媒劑，組合療法在該等模型中之每一者中均誘導腫瘤消退(圖14A至圖14C)。因此，替吡法尼不僅直接抑制具有高H-Ras表現(圖14A至圖14B)或突變H-Ras表現(圖14C)之HNSCC中之腫瘤生長，且亦增加在高H-Ras表現量模型(圖14A至圖14B)及突變H-Ras模型(圖14C)中腫瘤對MTORC 1/2抑制劑INK-128治療之敏感性。實例 VII 替吡法尼及第二療法在具有突變 H-Ras 表現之 HNSCC 中之作用
如實例I中所描述，在小鼠之側腹經皮下接種PDX HNSCC模型HN1420 (圖15A)、HN2581 (圖15B)、HN2579 (圖15C)及HN3504 (圖15D)，該等模型具有突變，該突變係或包含突變H-Ras基因中對指定位置處之胺基酸進行編碼的密碼子之修飾，從而分別得到所產生的突變H-Ras蛋白質HRAS A146P、HRAS G13C、HRAS G12S及HRAS K117L。在產生腫瘤之後，向小鼠投與媒劑、替吡法尼(以60 mg/kg PO BID之減少劑量)、第二活性劑或替吡法尼及第二活性劑之組合。第二藥劑為PI3K-α抑制劑BYL719 (50 mg/kg PO QD)。
相對於媒劑，PI3K-α抑制劑BYL719單藥療法在突變H-Ras模型(圖15A至圖15D)中之每一者中均具有活性。相對於媒劑，替吡法尼單藥療法在突變H-Ras模型(圖15A至圖15D)中之每一者中均具有活性，且在兩個模型(圖15A至圖15B)中誘導腫瘤消退。在該等模型中，相對於替吡法尼單藥療法或相對於PI3K-α抑制劑BYL719單藥療法，PI3K-α抑制劑BYL719當與替吡法尼組合時在突變H-Ras模型(圖15A至圖15D)中之每一者中均引起腫瘤生長之進一步抑制。相對於媒劑，組合療法在該等模型中之每一者中均誘導腫瘤消退(圖15A至圖15D)。因此，替吡法尼不僅直接抑制突變H-Ras表現HNSCC模型(圖15A至圖15D)中之腫瘤生長，且亦增加在突變H-Ras模型(圖15A至圖15D)中腫瘤對PI3K-α抑制劑BYL719治療之敏感性。實例 VIII 替吡法尼及第二療法在具有突變 H-Ras 表現且具有或不具有 PIK3CA 併發突變之 HNSCC 中之作用
如實例I中所描述，在小鼠之側腹經皮下接種具有高H-Ras表現量且具有野生型PIK3CA表現量之PDX HNSCC模型HN3067 (圖16A)及HN3411 (圖16C)或具有高H-Ras表現量且具有突變PIK3CA表現量之PDX HNSCC模型HN2593 (圖16B)及HN3690 (圖16D)，其中該突變係或包含突變PIK3CA基因(在圖16B及圖16D中分別稱為PIK3CAG118D 及PIK3CAE454K )中對指定位置處之胺基酸進行編碼的密碼子之修飾，從而分別得到所產生的突變PI3K-α蛋白質PI3K-α G118D及PI3K-α E454K。在產生腫瘤之後，向小鼠投與媒劑、替吡法尼(以60 mg/kg PO BID之減少劑量)、第二活性劑或替吡法尼及第二活性劑之組合。第二藥劑為PI3K-α抑制劑BYL719 (50 mg/kg PO QD)。
相對於媒劑，PI3K-α抑制劑BYL719單藥療法及替吡法尼單藥療法在高H-Ras表現/野生型PIK3CA表現模型(圖16A及圖16C)及高H-Ras表現/突變型PIK3CA表現模型(圖16B及圖16D)中具有活性。在該等模型中，相對於替吡法尼單藥療法或相對於PI3K-α抑制劑BYL719單藥療法，PI3K-α抑制劑BYL719當與替吡法尼組合時在該等模型(圖16A至圖16D)中之每一者中均引起腫瘤生長之進一步抑制。相對於媒劑，組合療法在高H-Ras表現/野生型PIK3CA表現模型中之一者中誘導腫瘤消退(圖16A)。因此，替吡法尼不僅直接抑制高H-Ras表現/野生型PIK3CA表現模型(圖16A及圖16C)及高H-Ras表現/突變型PIK3CA表現模型(圖16B及圖16D)中之腫瘤生長，且亦增加在此等模型(圖16A至圖16D)中之每一者中腫瘤對PI3K-α抑制劑BYL719治療之敏感性。實例 IX TCGA 泛癌症圖譜 資料分析
基於可自資料庫TCGA泛癌症圖譜內之研究獲得的資料來調查及評估H-Ras表現量。特定言之，H-Ras表現量在兩個癌瘤亞群內加以評估：鱗狀細胞癌(HNSCC、LSCC及UC)；及腺癌(結腸直腸癌(「CRC」)、胰管腺癌(「PDAC」)及肺腺癌(「LUAD」))。將H-Ras表現RNAseq V2 (log)值11設定為H-Ras過度表現之截止點。資料之概述提供於圖17及下表3中。表 3 . 鱗狀細胞癌及腺癌中之突變 H-Ras 表現量
癌瘤 平均值 SEM z- 評分* ＞ 截止點之數目 總數 高%
HNSCC 10.63 0.04 24.96 146 482 30.3
LSCC 9.96 0.03 19.75 39 461 8.5
UC 10.31 0.04 21.56 78 306 25.5
CRC 8.92 0.03 NA 1 520 0.2
PDAC 9.30 0.05 6.37 2 163 1.2
LUAD 8.86 0.03 1.13 1 498 0.2
*相對於CRC。
如圖17中所展示且如表3中詳述，相對於H-Ras過度表現之截止點，就表現量之平均值及超過截止表現量之數目(或百分比)而言，在患有鱗狀細胞癌(HNSCC、LSCC及UC)之患者中觀察到的H-Ras基因表現量通常高於在患有結腸直腸腺癌、胰管腺癌或肺腺癌(CRC、PDAC及LUAD)之患者中觀察到的H-Ras基因表現量。舉例而言，根據可自資料庫TCGA泛癌症圖譜內之研究獲得的資料，H-Ras基因在30.3% HNSCC患者、8.5% LSCC患者及25.5% UC患者中過度表現，分別相比於0.2% CRC患者、1.2% PDAC患者及0.2% LUAD患者。
在HNSCC患者群體內，基於H-Ras基因表現量及PIK3CA基因表現量(使用TCGA預設設置)進一步評估可自資料庫TCGA泛癌症圖譜內之研究獲得的資料，其中H-Ras基因及PIK3CA基因表現量以mRNA表現、RSEM (自Illumina HiSeq_RNASeqV2標準化之批量) (log2)提供，且展示圖18 (Spearman值-0.49 (p = 3.91e-33)，及Pearson值-0.57 (p = 7.18e-45))。此資料之概述提供於下表4中。表 4. HNSCC 患者中之 H-Ras 及 PIK3CA 基因表現量
基因1 基因2 Spearman p 值
PIK3CA HRAS -0.49 3.91E-33
PIK3R1 HRAS -0.33 3.77e-14
PIK3CA KRAS 0.49 1.98E-30
PIK3R1 KRAS 0.22 1.01e-6
HRAS AKT1 -0.05 2.96E-01
HRAS AKT2 -0.01 7.45E-01
HRAS MTOR -0.35 2.48E-15
如圖18中所展示且如表4中所詳述，根據可獲得的TCGA資料，在HNSCC患者群體內，H-Ras基因表現與PIK3CA基因表現之間似乎存在相反關係。舉例而言，隨著H-Ras基因表現量增加，PIK3CA基因表現量似有下降，此表明在HNSCC患者群體內H-Ras基因表現與PIK3CA基因表現之間可能存在補償關係。另外，根據表4中所提供之資料，H-Ras基因表現與MTOR基因表現之間似乎存在中度相反關係，此表明在HNSCC患者群體內H-Ras基因表現與MTOR基因表現之間可能存在中度補償關係。相比之下，根據表4中所提供之資料，在HNSCC患者群體內KRAS基因表現與PIK3CA基因表現之間似乎存在正相關關係，此表明其表現可得到冗餘函數。根據表4中所提供之資料，在HNSCC患者群體內H-Ras基因表現與AKT基因表現之間似乎不存在相關性。
基於鱗狀細胞癌之類型(特定言之UC (圖19A)及LSCC (圖19B))進一步評估關於資料庫TCGA泛癌症圖譜內可獲得之H-Ras基因表現量及PIK3CA基因表現量(使用TCGA預設設置)的資料。特定言之，UC之H-Ras基因表現量與PIK3CA基因表現量之間的關係展示於圖19A (Spearman值-0.38；p = 3.47e-15)中，且LSCC之H-Ras基因表現量與PIK3CA基因表現量之間的關係展示於圖19B (Spearman值-0.04；p = 0.349)中。此資料表明，相比於患有LSCC (圖19B)之患者，患有UC (圖19A)之患者中H-Ras基因表現與PIK3CA基因表現之間更可能存在補償關係(相反關係)。因此，相對於LSCC患者，具有高H-Ras表現之UC患者更可能有反應且得益於替吡法尼與PI3K-α抑制劑之組合。
在UC患者群體內，根據資料庫TCGA泛癌症圖譜內可獲得之資料進一步評估關於H-Ras基因表現量相對於野生型及各種突變形式之PIK3CA基因表現的資料。特定言之，根據TCGA泛癌症圖譜資料，對於患有UC之患者，相對於H-Ras過度表現之截止值(設定為H-Ras表現RNAseq V2 (log)值11) (圖20)，具有野生型PIK3CA基因表現之UC患者內H-Ras表現量之分佈相比於表現特定類型之突變形式PIK3CA基因(諸如截斷或錯義形式)之UC患者內H-Ras表現量之分佈似乎以類似方式分佈。因此，具有高H-Ras表現且具有野生型或突變型PIK3CA基因表現之UC患者可得益於替吡法尼與PI3K-α抑制劑之組合，尤其在患有對PI3K-α抑制劑治療敏感之腫瘤之彼等UC患者中。實例 X 關於 HNSCC 患者之個性化治療決定
可採用以下程序判定HNSCC患者是否適用於FTI治療，諸如替吡法尼治療。
在治療前自患者採集腫瘤活檢體。使用Trizol套組(Qiagen, Santa Clarita, CA)自細胞樣品提取總RNA。藉由在Agilent生物分析儀(Agilent, Palo Alto, CA)上評估核糖體譜帶之存在來測定RNA品質。進一步處理良好品質樣品以用於微陣列分析。
對於每一樣品，使用高容量cDNA反轉錄套組(Applied Biosystems, Foster City, CA)，根據製造商之說明書來反轉錄1 g總RNA (如藉由OD260評估)。可接著在25℃下培育樣品10分鐘，且接著在37℃下培育30分鐘以實現最佳RNA轉化。使用ABI Prism 7900HT序列偵測系統(Applied Biosystems)進行QPCR，其中所有樣品一式三份操作。每一反應包括含有尿嘧啶-N-醣苷酶之5 μL Taqman Universal PCR主混合物(Applied Biosystems)、4.5 μL cDNA模板及0.5 μL 20X Assay on Demand基因表現分析混合物(Applied Biosystems)或9 pmol正向引子及反向引子，以及2.5 pmol探針，總反應體積為10 μL。選擇所有引子及螢光素胺基酸酯(FAM)螢光探針集以產生低於100個核苷酸之擴增子，從而允許自降解之RNA樣品擴增轉錄物。引子及探針經設計用於特異性擴增h-ras 、k-ras 及n-ras 基因。所有引子集橫跨外顯子邊界且因此特異性擴增mRNA轉錄物而非基因組DNA。
隨後使用此項技術中已知之方法來計算H-Ras、K-Ras及N-Ras表現量。藉由減去來自樣品集之平均Ct，除以標準差且接著計算每一基因之標準化Ct值之差值來對原始Ct值進行標準化。具有適當規模之HNSCC患者群體中之中位數H-Ras表現量或H-Ras表現之截止百分比(例如前30%)可用作參考表現量，且具有適當規模之HNSCC患者群體中之中位數H/K+N比率或H/K+N比率之截止百分比(例如前30%)可用作參考比率。若測定HNSCC患者之H-Ras表現高於參考量，或測定HNSCC患者中之H/K+N比率高於參考比率，且並未以另外的方式防止該患者接受替吡法尼治療，則出具替吡法尼治療之處方。另一方面，若測定HNSCC患者之H-Ras表現不超過參考量，且測定HNSCC患者中之H/K+N比率不超過參考比率，則不建議替吡法尼治療。
若向HNSCC患者出具替吡法尼治療之處方，則HNSCC患者可同時接受如腫瘤學家認為合適的另一治療，諸如西妥昔單抗、順鉑或哌柏西利。
在本申請案通篇中參考各種公開案。此等公開案之揭示內容全文(包括GenBank及GI編號公開案)特此以引用之方式併入本申請案中以更充分描述本發明所屬之目前先進技術。雖然本發明已關於上文提供之實例進行描述，但應瞭解，可在不偏離本發明之精神之情況下進行各種修改。
圖 1A 至 圖 1D . 替吡法尼在具有高H-Ras表現量或高H-Ras/K-Ras+N-Ras (「H/K+N」)比率之HNSCC PDX模型中之增強功效。圖1A至圖1D描繪接種原發性人類HNSCC組織且用替吡法尼或媒劑治療之小鼠的腫瘤生長曲線。測試四個具有不同H-Ras表現量及H/K+N比率的HNSCC PDX模型。圖1A. 替吡法尼治療在HNSCC PDX模型HN2576 (H/K+N=4.6；H-Ras=3.0×中位數)中引起腫瘤消退。圖1B. 替吡法尼治療在HNSCC PDX模型HN2594 (H/K+N=3.6；H-Ras=2.8×中位數)中抑制腫瘤生長。圖1C. 替吡法尼治療在HNSCC PDX模型HN 5111 (H/K+N=2.2；H-Ras=1.3×中位數)中引起腫瘤生長之中度抑制。圖1D. 替吡法尼治療在HNSCC PDX模型HN5123 (H/K+N=2.1；H-Ras=1.6×中位數)中引起腫瘤生長之中度抑制。
圖 2A 至圖 2D . 替吡法尼在具有高H-Ras/K-Ras+N-Ras比率之ESCC PDX模型中之增強功效，但在乳癌PDX模型中未增加。圖2A及圖2B描繪接種原發性人類ESCC組織且用替吡法尼或媒劑治療之小鼠的腫瘤生長曲線。圖2A. 替吡法尼治療在ESCC PDX模型ES0204 (H/K+N=6.3)中引起腫瘤消退。圖2B. 替吡法尼治療在ESCC PDX模型ES0172 (H/K+N=6.3)中抑制腫瘤生長。圖2C及圖2D描繪接種原發性人類乳癌組織且用替吡法尼或媒劑治療之小鼠的腫瘤生長曲線。圖2C. 替吡法尼治療在乳癌PDX模型BR1282 (H/K+N=22.6)中並未抑制腫瘤生長。圖2D. 替吡法尼治療在乳癌PDX模型BR1458 (H/K+N=10.4)中引起腫瘤生長之中度抑制。
圖 3A 至 圖 3C . 替吡法尼與第二藥劑之組合治療在HNSCC PDX模型HN3411 (H-Ras=4.1×中位數；H/K+N=2.7)中協同抑制腫瘤生長。圖3A. 用媒劑、替吡法尼、西妥昔單抗或兩種藥劑治療之小鼠的腫瘤生長曲線。圖3B. 用媒劑、替吡法尼、順鉑或兩種藥劑治療之小鼠的腫瘤生長曲線。圖3C. 用媒劑、替吡法尼、哌柏西利或兩種藥劑治療之小鼠的腫瘤生長曲線。
圖 4A 至 圖 4C . 替吡法尼與第二藥劑之組合治療在HNSCC PDX模型HN2594 (H-Ras=2.8×中位數；H/K+N=3.6)中協同抑制腫瘤生長。圖4A. 用媒劑、替吡法尼、西妥昔單抗或兩種藥劑治療之小鼠的腫瘤生長曲線。圖4B. 用媒劑、替吡法尼、順鉑或兩種藥劑治療之小鼠的腫瘤生長曲線。圖4C. 用媒劑、替吡法尼、哌柏西利或兩種藥劑治療之小鼠的腫瘤生長曲線。
圖 5A 至 圖 5D . 替吡法尼在具有高H-Ras表現量或高H-Ras/K-Ras+N-Ras (「H/K+N」)比率之HNSCC PDX模型中之增強功效。圖5A至圖5D描繪接種原發性人類HNSCC組織且用替吡法尼或媒劑治療之小鼠的腫瘤生長曲線。測試四個具有高H-Ras表現量及/或H/K+N比率的HNSCC PDX模型。圖5A. 替吡法尼治療在HNSCC PDX模型HN2576中引起腫瘤消退。圖5B. 替吡法尼治療在HNSCC PDX模型HN2594中抑制腫瘤生長。圖5C. 替吡法尼治療在HNSCC PDX模型HN3461中抑制腫瘤生長。圖5D. 替吡法尼治療在HNSCC PDX模型HN3679中抑制腫瘤生長。
圖 6A 至圖 6D . 替吡法尼在具有低H-Ras表現量或低H-Ras/K-Ras+N-Ras (「H/K+N」)比率之HNSCC PDX模型中之中度功效。圖6A至圖6D描繪接種原發性人類HNSCC組織且用替吡法尼或媒劑治療之小鼠的腫瘤生長曲線。測試四個具有低H-Ras表現量及/或H/K+N比率的HNSCC PDX模型。圖6A. 替吡法尼治療在HNSCC PDX模型HN2222中引起腫瘤生長之部分抑制至無抑制(無活性)。替吡法尼治療在HNSCC PDX模型HN5111 (圖6B)、HNSCC PDX模型HN5115 (圖6C)及HNSCC PDX模型HN5123 (圖6D)中引起腫瘤生長之部分抑制。
圖 7A 至圖 7D . 替吡法尼與第二藥劑(順鉑)之組合治療在突變型H-Ras HNSCC PDX模型HN2579 (圖7A)、HN2581 (圖7B)、HN1420 (圖7C)及HN3504 (圖7D)中協同抑制腫瘤生長，各圖展示在各別模型中用媒劑、替吡法尼、順鉑或兩種藥劑之組合療法治療之小鼠的腫瘤生長曲線。
圖 8A 至圖 8D . 替吡法尼與第二藥劑(順鉑)之組合治療在HNSCC PDX模型HN3792 (圖8A)、HN0586 (圖8B)、HN2576 (圖8C)及HN3067 (圖8D)中抑制腫瘤生長，其中該等模型具有高H-Ras表現及/或高H/N+K比率，且圖展示在各別模型中用媒劑、替吡法尼、順鉑或兩種藥劑之組合療法治療之小鼠的腫瘤生長曲線。
圖 9A 至 圖 9D . 替吡法尼與第二藥劑(順鉑)之組合治療在HNSCC PDX模型HN2594 (圖9A)、HN3461 (圖9B)、HN3776 (圖9C)及HN3474 (圖9D)中抑制腫瘤生長，其中該等模型具有高H-Ras表現及/或高H/N+K比率，且圖展示在各別模型中用媒劑、替吡法尼、順鉑或兩種藥劑之組合療法治療之小鼠的腫瘤生長曲線。
圖 10A 至圖 10D . 替吡法尼與第二藥劑(哌柏西利)之組合治療在HNSCC PDX模型HN2576 (圖10A)、HN3067 (圖10B)、HN2594 (圖10C)及HN3679 (圖10D)中抑制腫瘤生長，其中該等模型具有高H-Ras表現及/或高H/N+K比率，且圖展示在各別模型中用媒劑、替吡法尼、哌柏西利或兩種藥劑之組合療法治療之小鼠的腫瘤生長曲線。
圖 11A 至圖 11D . 替吡法尼與第二藥劑(西妥昔單抗)之組合治療在HNSCC PDX模型HN2576 (圖11A)、HN3067 (圖11B)、HN2594 (圖11C)及HN3679 (圖11D)中抑制腫瘤生長，其中該等模型具有高H-Ras表現及/或高H/N+K比率，且圖展示在各別模型中用媒劑、替吡法尼、西妥昔單抗或兩種藥劑之組合療法治療之小鼠的腫瘤生長曲線。
圖 12A 至 圖 12C . 替吡法尼與第二藥劑(PI3K-α抑制劑BYL719)之組合治療在HNSCC PDX模型HN2594 (圖12A)及HN2576 (圖12B) (其中兩個模型具有高H-Ras表現及/或高H/N+K比率)中且在(於HRAS A146P之密碼子處)具有突變型H-Ras基因表現之PDX HNSCC模型HN1420 (圖12C)中抑制腫瘤生長，其中圖12A至圖12C展示在各別模型中用媒劑、替吡法尼、BYL719或兩種藥劑之組合療法治療之小鼠的腫瘤生長曲線。
圖 13A 至圖 13C . 替吡法尼與第二藥劑(AKT抑制劑GSK2141795)之組合治療在HNSCC PDX模型HN2594 (圖13A)及HN2576 (圖13B) (其中兩個模型具有高H-Ras表現及/或高H/N+K比率)中且在(於HRAS A146P之密碼子處)具有突變型H-Ras基因表現之PDX HNSCC模型HN1420 (圖13C)中抑制腫瘤生長，其中圖13A至圖13C展示在各別模型中用媒劑、替吡法尼、GSK2141795或兩種藥劑之組合療法治療之小鼠的腫瘤生長曲線。
圖 14A 至 圖 14C . 替吡法尼與第二藥劑(MTORC 1/2抑制劑INK-128)之組合治療在HNSCC PDX模型HN2594 (圖14A)及HN2576 (圖14B) (其中兩個模型具有高H-Ras表現及/或高H/N+K比率)中且在(於HRAS A146P之密碼子處)具有突變型H-Ras基因表現之PDX HNSCC模型HN1420 (圖14C)中抑制腫瘤生長，其中圖14A至圖14C展示在各別模型中用媒劑、替吡法尼、INK-128或兩種藥劑之組合療法治療之小鼠的腫瘤生長曲線。
圖 15A 至 圖 15D . 替吡法尼與第二藥劑(PI3K-α抑制劑BYL719)之組合治療在(分別於HRAS A146P、HRAS G13C、HRAS G12S及HRAS K117L之密碼子處)具有突變型H-Ras基因表現之HNSCC PDX模型HN1420 (圖15A)、HN2581 (圖15B)、HN2579 (圖15C)及HN3504 (圖15D)中抑制腫瘤生長，其中圖15A至圖15D展示在各別模型中用媒劑、替吡法尼、BYL719或兩種藥劑之組合療法治療之小鼠的腫瘤生長曲線。
圖 16A 至 圖 16D . 替吡法尼與第二藥劑(PI3K-α抑制劑BYL719)之組合治療在具有高H-Ras表現量及野生型PIK3CA表現之HNSCC PDX模型HN3067 (圖16A)及HN3411 (圖16C)中且在具有高H-Ras表現量且(分別於PI3K-α G118D及PI3K-α E454K之密碼子處)具有突變型PIK3CA表現之PDX HNSCC模型HN2593 (圖16B)及HN3690 (圖16D)中抑制腫瘤生長，其中圖16A至圖16D展示在各別模型中用媒劑、替吡法尼、BYL719或兩種藥劑之組合療法治療之小鼠的腫瘤生長曲線。
圖 17 . 根據資料庫TCGA泛癌症圖譜(PanCancer Atlas)內之可用資料，患有鱗狀細胞癌(HNSCC、LSCC及UC)及腺癌(CRC、PDAC及LUAD)之患者之H-Ras表現量。
圖 18 . 根據資料庫TCGA泛癌症圖譜內之可用資料，HNSCC患者之H-Ras基因表現量與PIK3CA基因表現量之間的相關性。
圖 19A 至 圖 19B . 根據資料庫TCGA泛癌症圖譜內之可用資料，UC患者(圖19A)及LSCC患者(圖19B)之H-Ras基因表現量與PIK3CA基因表現量之間的相關性。
圖 20 . 根據資料庫TCGA泛癌症圖譜內之可用資料，具有野生型PIK3CA基因表現之UC患者內之H-Ras表現量分佈與具有特定類型突變形式之PIK3CA基因表現之分佈的比較。

Claims (62)

  1. 一種治療個體中鱗狀細胞癌(SCC)的方法，其包含向患有H-Ras過度表現型SCC之該個體投與治療有效量之法尼基轉移酶抑制劑(farnesyltransferase inhibitor；FTI)。
  2. 如請求項1之方法，其中該個體具有比參考量高至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍或至少20倍的H-Ras表現。
  3. 如請求項1或請求項2之方法，其中參考量為健康個體群體中之中位數H-Ras表現量。
  4. 如請求項1或請求項2之方法，其中參考量為患有SCC之個體群體中之中位數H-Ras表現量。
  5. 一種治療個體中SCC的方法，其包含向該個體投與治療有效量之FTI，其中該個體的H-Ras表現與K-Ras表現比率高於參考比率。
  6. 一種治療個體中SCC的方法，其包含向該個體投與治療有效量之FTI，其中該個體的H-Ras表現與N-Ras表現比率高於參考比率。
  7. 一種治療個體中SCC的方法，其包含向該個體投與治療有效量之FTI，其中該個體的H-Ras表現與K-Ras及N-Ras之組合表現比率高於參考比率。
  8. 如請求項5至7中任一項之方法，其中參考比率為健康個體群體中之中位數比率。
  9. 如請求項5至7中任一項之方法，其中參考量為患有SCC之個體群體中之中位數比率。
  10. 如請求項5至7中任一項之方法，其中參考比率為1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該SCC具有H-Ras突變。
  12. 如請求項11之方法，其中該H-Ras突變係密碼子或包含密碼子的修飾，該密碼子在對應突變H-Ras蛋白質中之選自由以下組成之群之特定位置處編碼胺基酸取代：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中SCC為頭頸部SCC (HNSCC)、肺SCC (LSCC)、甲狀腺SCC (TSCC)、食道SCC (ESCC)、膀胱SCC (BSCC)或尿道上皮癌(UC)。
  14. 如請求項13之方法，其中SCC為HNSCC。
  15. 如請求項14之方法，其中該HNSCC為氣管之HNSCC。
  16. 如請求項14之方法，其中該HNSCC為上頜骨之HNSCC。
  17. 如請求項14之方法，其中該HNSCC為口腔之HNSCC。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該SCC係人類乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性的。
  19. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該SCC處於晚期或經轉移。
  20. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該SCC係復發性的。
  21. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該SCC係頑固性的。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其包含分析來自該個體之樣品中之H-Ras表現量。
  23. 如請求項22之方法，其進一步包含分析樣品中之K-Ras表現量、N-Ras表現量或兩者。
  24. 如請求項22或23之方法，其包含量測H-Ras、K-Ras、N-Ras或其任何組合之蛋白質表現量。
  25. 如請求項24之方法，其中蛋白質表現量係使用免疫組織化學(IHC)方法、免疫墨點分析、流式細胞量測術(FACS)或ELISA來測定。
  26. 如請求項22或23之方法，其包含量測H-Ras、K-Ras、N-Ras或其任何組合之mRNA表現量。
  27. 如請求項26之方法，其中mRNA表現量係使用qPCR、RT-PCR、RNA-seq、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術或FISH來量測。
  28. 如請求項22至27中任一項之方法，其進一步包含判定樣品中H-Ras之突變狀態。
  29. 如請求項22至28中任一項之方法，其中該樣品為組織活檢體。
  30. 如請求項22至28中任一項之方法，其中該樣品為腫瘤活檢體。
  31. 如請求項22至28中任一項之方法，其中樣品為經分離細胞。
  32. 如請求項1至31中任一項之方法，其中FTI係選自由以下組成之群：替吡法尼(tipifarnib)、洛那法尼(lonafarnib)、阿格拉賓(arglabin)、紫蘇醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409及BMS-214662。
  33. 如請求項32之方法，其中FTI為替吡法尼。
  34. 如請求項32之方法，其中FTI為洛那法尼。
  35. 如請求項32之方法，其中FTI為BMS-214662。
  36. 如請求項33之方法，其中替吡法尼係以每公斤體重0.05至500 mg之劑量投與。
  37. 如請求項33之方法，其中替吡法尼係一天投與兩次。
  38. 如請求項33之方法，其中替吡法尼係一天兩次以100至1200 mg之劑量投與。
  39. 如請求項33之方法，其中替吡法尼係一天兩次以100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、600 mg、900 mg或1200 mg之劑量投與。
  40. 如請求項33之方法，其中替吡法尼係在28天治療週期之第1至7天及第15至21天投與。
  41. 如請求項33之方法，其中替吡法尼係在28天治療週期之第1至21天投與。
  42. 如請求項33之方法，其中替吡法尼係在28天治療週期之第1至7天投與。
  43. 如請求項40至42中任一項之方法，其中替吡法尼投與至少1個週期。
  44. 如請求項43之方法，其中替吡法尼投與至少3個週期、6個週期、9個週期或12個週期。
  45. 如請求項33至44中任一項之方法，其中替吡法尼係在放療之前、期間或之後投與。
  46. 如請求項1至45中任一項之方法，其進一步包含投與治療有效量之第二活性劑。
  47. 如請求項46之方法，其中替吡法尼係在投與該第二活性劑之前、期間或之後投與。
  48. 如請求項46或47之方法，其中該第二活性劑係選自由以下組成之群：DNA低甲基化劑、烷基化劑、拓樸異構酶抑制劑、特異性結合於癌症抗原之治療性抗體、造血生長因子、細胞介素、抗生素、cox-2抑制劑、CDK抑制劑、PI3K-α抑制劑、AKT抑制劑、MTOR 1/2抑制劑、免疫調節劑、抗胸腺細胞球蛋白、免疫抑制劑及皮質類固醇或其藥理學衍生物。
  49. 如請求項46或47之方法，其中該第二活性劑為EGFR抑制劑。
  50. 如請求項49之方法，其中該EGFR抑制劑為西妥昔單抗(cetuximab)。
  51. 如請求項46或47之方法，其中該第二活性劑為烷基化劑。
  52. 如請求項51之方法，其中該烷基化劑為順鉑(cisplatin)。
  53. 如請求項46或47之方法，其中該第二活性劑為CDK抑制劑。
  54. 如請求項53之方法，其中該CDK抑制劑為哌柏西利(palbociclib)。
  55. 如請求項46或47之方法，其中該第二活性劑為PI3K-α抑制劑。
  56. 如請求項49之方法，其中該PI3K-α抑制劑為BYL719。
  57. 如請求項46或47之方法，其中該第二活性劑為AKT抑制劑。
  58. 如請求項49之方法，其中該AKT抑制劑為GSK2141795。
  59. 如請求項46或47之方法，其中該第二活性劑為MTOR 1/2抑制劑。
  60. 如請求項49之方法，其中該MTOR 1/2抑制劑為INK-128。
  61. 如請求項46或47之方法，其中該第二活性劑為抗PD1抗體、抗PDL1抗體或抗CTLA-4抗體。
  62. 如請求項1至45中任一項之方法，其進一步包含投與支持性護理療法。
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