CZ284472B6 - Nevodný prostředek na somatotropinové bázi - Google Patents
Nevodný prostředek na somatotropinové bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284472B6 CZ284472B6 CS878156A CS815687A CZ284472B6 CZ 284472 B6 CZ284472 B6 CZ 284472B6 CS 878156 A CS878156 A CS 878156A CS 815687 A CS815687 A CS 815687A CZ 284472 B6 CZ284472 B6 CZ 284472B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- somatotropin
- aqueous composition
- oil
- composition according
- weight
- Prior art date
Links
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims description 67
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims description 67
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims abstract description 74
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims abstract description 74
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 claims abstract description 31
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 20
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 17
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 139
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 36
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 30
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 21
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 claims description 17
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 claims description 17
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 claims description 16
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 11
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 10
- -1 fatty acid salt Chemical class 0.000 claims description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RDIVANOKKPKCTO-UHFFFAOYSA-K aluminum;octadecanoate;hydroxide Chemical compound [OH-].[Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RDIVANOKKPKCTO-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 claims description 5
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims description 5
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 claims description 4
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 claims description 4
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 claims description 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 4
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 4
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 claims 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims 1
- RGKMZNDDOBAZGW-UHFFFAOYSA-N aluminum calcium Chemical group [Al].[Ca] RGKMZNDDOBAZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 62
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 61
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 abstract description 58
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 abstract 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 19
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 18
- 241000207961 Sesamum Species 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 15
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 15
- 235000003276 Apios tuberosa Nutrition 0.000 description 14
- 235000010744 Arachis villosulicarpa Nutrition 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 12
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 12
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 7
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 7
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 7
- PYMGGGYYAVKIJL-UHFFFAOYSA-K aluminum hexadecanoate dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O PYMGGGYYAVKIJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- HGCNKOLVKRAVHD-RYUDHWBXSA-N Met-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HGCNKOLVKRAVHD-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 3
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 2
- 241001133760 Acoelorraphe Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940083916 aluminum distearate Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N Allobarbital Chemical compound C=CCC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPULECGSRAAKJH-UHFFFAOYSA-M CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Ca] Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Ca] RPULECGSRAAKJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 244000299507 Gossypium hirsutum Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N L-Met-L-Phe Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N N-formyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC=O PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- KMJRBSYFFVNPPK-UHFFFAOYSA-K aluminum;dodecanoate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCC([O-])=O KMJRBSYFFVNPPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000011082 depyrogenation Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- JROGBPMEKVAPEH-GXGBFOEMSA-N emetine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC JROGBPMEKVAPEH-GXGBFOEMSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000004459 forage Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000003668 hormone analog Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 235000020997 lean meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 108010068488 methionylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 210000001991 scapula Anatomy 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000001764 somatotrope Anatomy 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Feed For Specific Animals (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Holo Graphy (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Paper (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Nevodný prostředek na somatotropinové bázi pro panterální podávání, popřípadě prodlouženě uvolňující biologicky účinný somatropin do oběhového systému zvířat po parenterálním podání, obsahující, vztaženo na prostředek jako celek, alespoň hmotnostně 10 % somatropinu a jakožto kontinuální fázi biokiompatibilní olej. Prostředek je vhodný například pro zvýšení poměru masa k tuku, ke zvýšení využitelnosti krmiv a zvýšení mléka v případě různých druhů savců, jako skotu, ovcí, koz a vepřů.ŕ
Description
Vynález se týká nevodného prostředku na somatotropinové bázi pro parenterální podívání, popřípadě prodlouženě uvolňujícího biologicky účinný somatotropin do oběhového systému zvířat po parenterálním podání.
Dosavadní stav techniky
Výrazem „somatotropin“ se zde vždy míní polypeptid, jehož biologická účinnost a chemická struktura jsou v podstatě podobné vlastnostem somatotropinu, produkovaného v hypofyze zvířat. Jsou tedy míněny přírodní samototropiny, produkované somatotropními buňkami hypofyzy a somatotropimy, expresované geneticky transformovanými mikroorganismy, jako jsou například E. coli, jiné bakterie nebo kvasinky. Aminokyselinové sekvence těchto alternativně produkovaných somatotropinů mohou být identické s přírodním somatotropinem, nebo mohou být analogy se změnami v sekvenci aminokyselin se zvýšenou biologickou účinností a s delšími přednostmi. Jakož polypeptidy, obzvláště vhodné podle vynálezu, se uvádějí hovězí a vepřové somatotropiny, například mikrobiálně expresované a jiné zvířecí prolaktiny, faktory uvolňující růstový hormon, placentové laktogeny a růstové faktory podobné inzulínu. Tyto polypeptidy popřípadě naN-konci obsahují methioninový zbytek, například mehionin z mikrobiální translace iniciačního signálu ATG v genu polypeptidu. V některých případech však může být žádoucí, aby takové methioninové zbytky v polypeptidu znamenaly nejvýše asi 20 % (s výhodou nejvýše asi 10 %) formyl-methioninu. Tím se zmenší tendence zvířete k obraně proti cizím částicím a tedy i degradace polypeptidu.
Ačkoliv prodloužení účinnosti některých biologicky účinných (bioaktivních) polypeptidů lze dosáhnout parenterálním podáváním jen velmi malých dávek, jiné biologicky aktivní polypeptidy jsou vyžadovány v dostatečných koncentracích v séru a/nebo mají tak krátký poločas v séru, že pro získání žádoucího biologického efektu po delší dobu, jako je například týden nebo déle, se musí podávat vysoká dávka (např. alespoň 100 mg). Příklady takových polypeptidů jsou právě uvedené somatotropiny (růstové hormony).
Aby se předešlo nežádoucímu rychlému uvolňování do krevního oběhu zvířete, podávaly se jisté polypeptidy v kapalných nosičích, které mohou popřípadě obsahovat hydratační retardanty (zpomalovače) (antihydratační činidla) nebo v asociaci s kovy nebo kovovými sloučeninami, které dále snižují jejich rozpustnost v tělesných kapalinách. Výhodné by bylo, kdyby koncentrace polypeptidu v takovém nosiči byla značná, protože by se tím odstranila potřeba nepřijatelně velkého množství takového nosiče. Ve vyšších koncentracích je však většina bioaktivních peptidů velmi viskózní. Z toho plynou těžkosti při injekčním nebo jiném podávání v těchto vysokých koncentracích. Navíc, mnoho obvykle používaných antihydratačních činidel dále zvyšuje viskozitu a snižuje tak vhodnost takových sloučenin pro injekční podávání. Z tohoto a dalších důvodů lze normálně velice obtížně dosáhnout správné kombinace: 1) dostatečně rychlého uvolňování tak, aby se dosáhlo žádaného biologického účinku na živočicha, 2) dostatečně pomalého uvolňování tak, aby se dostatečně prodloužila účinnost, 3) dávky, která je vhodná pro uvolňování žádanou rychlostí po prodlouženou dobu a 4) dostatečně malého objemu a dostatečně nízké viskozity pro vhodné podávání.
Jelikož je každý polypeptid jiný, např. svoji trojrozměrnou strukturou a interakcí sjinými sloučeninami, je nemožné teoreticky předpovědět nebo demonstrovat snadnost dosažení prodlouženého efektivního uvolňování vysoké dávky polypeptidu ve vhodném nosiči. Přesto
- 1 CZ 284472 B6 musí být v mnoha případech vyvinuty prostředky s prodlouženým uvolňováním, jestliže se má biologická účinnost polypeptidu využívat užitečným a ekonomickým způsobem.
Dlouhou dobu jsou vyhledávány způsoby získání prodlouženého uvolňování bioaktivních látek, čímž by se snížila frekvence léčení a/nebo minimalizovala poranění léčených zvířat. Prodlouženého uvolňování bylo dosaženo u mnoha látek různými způsoby. Jedním ze systémů je použití olejových roztoků, které se mohou podávat intramuskulámí, podkožní nebo jinou injekcí. V některých případech, kdy jsou látky voleji málo rozpustné, se podávají v olejových suspenzích. Například Welch v US patentu č. 2491537 popisuje uvolňování až po dobu 24 hodin penicilinu, který je suspendován v oleji (například v rostlinném oleji) ve formě gelu s pektinem, celulózovou sloučeninou nebo· proteinem, jako je například želatina. Welch navrhuje také prodloužené uvolňování inzulínu a steroidních hormonů. Buckwalter v US patentu 2507193 popisuje uvolňování u králíků až po dobu 11 dnů při použití 300 000 jednotek/ml prokainpenicilin suspendovaného v podzemnicovém oleji ve formě gelu s 5% monostearanem hlinitým (A1MS). Jacobson v US patentu 3016330 popisuje penicilín potažený A1MS, který je suspendován v sezamovém oleji. Chien v Journal of Parenteral Science and Technology 35(3). 109 (1981) diskutuje prodlouženou biodostupnost prokain-penicilinu G suspendovaného v jedlém oleji ve formě gelu s 2% A1MS. Konstatuje, že více než 2 % A1MS se zdají mít pouze omezený přínos pro prodloužení účinných hladin penicilinu a že suspenze, které obsahují více než 2 % A1 MS, jsou pro praktické použití příliš viskózní.
Olejové suspenze se používají také pro určité terapeutické látky o nízké molekulové hmotnosti (MW) jiné než má penicilín. Například Lachman a spol. v US patentu 3676557 popisuje dlouhopůsobící prostředky s až 50 % pamoátových solí normorfinonů v olejových suspenzích ve formě gelu s A1MS. Sieger a spol. v US patentu 4016273 popisují prostředky s prodlouženým uvolňováním s až 40% pamoátových solí oxazepinů volejích ve formě gelu se stearanem hlinitým.
Byly popsány také systémy s prodlouženým uvolňováním jistých bioaktivních polypeptidů. Například Anschel v USA patentu 2964448 popisuje suspenzi popisuje suspenzi relaxinu (asi 2%) v rostlinném oleji ve formě gelu sAlMS. Anschel ukazuje, že tato suspenze zajišťuje uvolňování srovnatelné s prostředkem voleji bez činidla tvořícího gel (např. 5 až 7 dnů) a popisuje delší účinek (až na 23 dnů) tím, že se na suspenzi, které obsahuje A1MS, nechá působit teplo. Geller v US patentu 3869549 popisuje injektovatelné prostředky s prodlouženým uvolňováním, které obsahují „extrémně malé dávky“, např. „miligramové frakce“ peptidů. I když jsou tam uváděny růstové hormony, specifickými příklady jsou prostředky s kortikotroinem (ve vodě rozpustné) (ACTH) účinné po dobu sedmi až osmi dnů. Gellner popisuje prostředky, které obsahují adiční soli ACTH analog s kyselinou suspendované v podzemnicovém oleji ve formě gelu s distearanem hlinitým (AIDS) nebo adsorbované na AIDS a pak suspendované v takovém oleji. V kterémkoliv z těchto příkladů jsou v Gellerových injektovatelných prostředcích analoga obsaženy v koncentracích pouhých 0,03 až 0,1 % s hmotnostními poměry peptidů k hlinité soli ne větší než 0,5.
Prostředky se zpožděným uvolňováním analog LH-RH hormonu byly popsány Nestorem a spol. v US patentu č. 4256737. Takové prostředky obsahují soli tohoto hormonu včetně vícemocných kovů (např. zinku) v rostlinném oleji ve formě gelu s hlinitými solemi mastných kyselin. LH-RH analoga se podávají v koncentracích 0,01 až 1 % jako injektovatelný prostředek.
Jiní autoři popisují vodné suspenze solí kovů nebo komplexy polypeptidů s prodlouženým parenterálním uvolňováním. Např. Domini v US patentu č. 3852422 popisuje dlouhoaktivní suspenze vysráženého produktu ve vodě rozpustných gonadotropinů a hydroxidu hlinitého nebo zinečnatého. Jelikož je zinek přirozeně přítomný v pankreatickém inzulínu, bylo studováno prodloužené uvolňování inzulínu z vodných suspenzí díky interakci mezi inzulínem a různými
-2 CZ 284472 B6 kovy (např. zinkem, niklem, kobaltem a kadmiem) (americký patentový spis číslo 2 143590, 2 174862, 2 882203, 2 920014 a 3 102077).
Podstata vynálezu
Nevýhodný prostředek na somatotropinové bázi pro parenterální podávání, popřípadě prodlouženě uvolňující biologicky účinný somatotropin do oběhového systému zvířat po parenterálním podání, podle vynálezu spočívá v tom, že vztaženo na prostředek jako celek, 10 obsahuje alespoň hmotnostně 10% somatotropinu a jakožto kontinuální fázi biokompatibilní olej.
Takový prostředek se připravuje tak, že se dispergují jemně re nleté částice somatotropinu v bioslučitelném oleji v poměrech, kdy olej vytváří kontinuální f výsledné disperze, přičemž 15 výsledná disperze obsahuje alespoň hmotnostně 10% somato..opinu, je podstatě bezvodá a střední průměr částic somatotropinu v prostředku se zmenší mletím prostředku na velikost do 15 mikrometrů, dispergování a mletí se provádí při teplotě 4 až 125 °C a prostředek se izoluje filtrací, s výhodou za vakua.
Bioslučitelným olejem, který vytváří kontinuální fázi ve prostředcích podle vynálezu, je olej, který nemá žádný nepřijatelný nepříznivý vliv na polypeptid, na zvíře (v případě zvířete, jehož produkty vstupují do potravinového řetězce) nebo na spotřebitele takových produktů. Tyto oleje jsou s výhodou málo kyselé a v podstatě nežluknou. Výrazem „olej“ se zde rozumí vždy mastný olej nebo tuk, který je za tělesné teploty zvířete kapalný. Takový olej taje nebo alespoň začíná tát 25 při teplotě pod asi 40 °C, s výhodou pod asi 35 °C. Oleje, které jsou kapalné při teplotě asi 25 °C, usnadňují injekční nebo jiné podávání prostředků podle vynálezu. V některých případech mohou být pro svoji větší bioslučitelnost se zvířetem nebo zjiného důvodu výhodné několikrát nenasycené (například částečně hydrogenované) oleje.
S výhodou sestává bioslučitelný olej v podstatě z triglyceridů, to je esterů glycerolu s mastnými kyselinami s dlouhým řetězcem (obvykle s 8 až 24 atomy uhlíku, s výhodou s 12 až 18 atomy uhlíku), nebo ze směsí triglyceridů a těchto mastných kyselin (s výhodou v pouze minoritních podílech, např. méně než asi 10% volné mastné kyseliny). V některých případech se místo glycerolu mohou používat jiné trihydroxy- nebo polyhydroxysloučeniny. Mezi zvláště výhodné oleje patří rostlinné oleje, jako je například olivový olej, olej sezamových semen, podzemnicový olej, slunečnicový olej, sojový olej, olej z bavlníkových semen, kukuřičný olej, saflorový olej, palmový olej, řepkový olej a směsi těchto olejů. V mnoha případech jsou vysoce výhodné sezamový olej a podzemnicový olej. Lze používat také oleje živočišné, minerální nebo syntetické (včetně esterů glycerolu nebo propylenglykolu s mastnými kyselinami s dlouhým řetězcem) za předpokladu, že jsou dostatečně bioslučitelné.
V mnoha případech takový olej představuje převažující hmotnostní část těchto prostředků. Kontinuální fáze bioslučitelného oleje obsahuje ve většině případů jemné diskrétní částice polypeptidu, které jsou v něm stejnoměrně dispergované, např. v suspenzi. Horní mez množství 45 polypeptidu je dána tím, kdy olej přestane existovat v kontinuální fázi, protože již neexistuje dostatečné množství oleje pro plné obalení v podstatě veškerého polypeptidu v prostředku.
Při použití vysokých množství polypeptidu v těchto prostředcích, dokonce i tehdy, kdy viskozita je podstatně zvýšena, byly zjištěny překvapivé neočekávané výsledky. Navíc bylo při těchto 50 vysokých množstvích objeveno, že interakce mezi polypeptidem a olejem v mnoha případech příznivě ovlivňují prodloužení uvolňování polypeptidu z dlouhopřetrvávajících zásob (depot).
Prostředky připravené způsobem podle vynálezu tedy obsahují somatotropin (polypeptid) v žádoucích vysokých hladinách, například alespoň asi 10 %. Často jsou žádoucí a zvláště účinné
-3 CZ 284472 B6 dokonce vyšší hladiny polypeptidu, např. alespoň asi 15%, náplně o alespoň asi 20% nebo vyšší, např. alespoň 30 % nebo dokonce až asi 42 % nebo vyšší, se mohou s výhodou používat v parenterálních injektovatelných prostředcích obsahujících somatotropin (např. hovězí). Takové prostředky poskytují somatotropin s prodlouženým uvolňováním (měřeno v krevním toku dobytka nebo jiných zvířat) v období až 30 dnů nebo déle.
V podstatě nevodné prostředky, které obsahují tak vysoké hladiny somatotropinu jako je asi 10%, nebyly popsány podle znalostí autora tohoto vynálezu nikdy dříve v žádném odborné literatuře. V obdobné literatuře jsou olejové prostředky omezeny na prostředky s velmi nízkými náplněmi polypeptidů, tj. ne více než asi 2 % (viz US patenty 296448, 3869549 a 4256737).
Prostředky podle vynálezu mohou vedle bioslučitelného oleje obsahovat také „protihydratační činidlo“. Tento pojem zde znamená látku, která zabraňuje hydrataci daného prostředku podle vynálezu nebo somatotropinu a/nebo bioslučitelného oleje. Tím se snižuje a/nebo stabilizuje rychlost uvolňování polypeptidu z prostředku po podání zvířeti. Jsou známa mnohá různá netoxická protihydratační činidla. Příkladem jsou činidla „tvořící gel“, která po dispergování a v některých případech po zahřátí se rozpustí voleji. Tím se získá olej o větší viskoelasticitě (a tedy větší strukturní stabilitě) a tím se zpomaluje pronikání vodných (např. tělesných) kapalin do oleje.
Přesný mechanismus těchto činidel není úplně jasný. Tak bylo zjištěno, že některá známá činidla „tvořící gel“ vykazují žádoucí protihydratační účinek dokonce i tehdy, když olej obsahující toto činidlo nebyl zahřát tak, aby se zvýšil účinek tvorby gelu a nebo tehdy, když gel, který se už jednou vytvořil, byl v podstatě odstraněn (např. střihovými silami). Pro použití podle tohoto vynálezu jsou vhodná také různá protihydratační činidla, která v podstatě nemají schopnost tvořit s olejem gel. Příkladem je stearan hořečnatý.
Příklady protihydratačních činidel jsou různé soli organických kyselin, například mastných kyselin s asi 8 (s výhodou alespoň) asi 10) až asi 22 (výhodně až asi 20) atomy uhlíku, např. soli hlinité, zinečnaté, hořečnaté nebo vápenaté kyseliny laurové, palmitové, stearové nebo podobných kyselin. Takové soli mohou být mono- nebo disubstituované podle mocenství kovu a podle oxidačního stupně kovu kyselinou. Zvláště užitečné jsou hlinité soli těchto mastných kyselin. Zvláště výhodnými protihydratačními činidly jsou monostearan a distearan hlinitý. Mezi další užitečná protihydratační činidla patři tristearan hlinitý, mono- a distearan vápenatý, monoa distearan hořečnatý a odpovídající palmitany, laurany a podobné sloučeniny. V mnoha případech se koncentrace těchto protihydratačních činidel, vztaženo na součet hmotnosti oleje a tohoto činidla, s výhodou pohybuje mezi 1 % a asi 10 % (nejtypičtěji mezi asi 2 % a asi 5 %) i když v některých případech mohou být výhodné i jiné koncentrace.
Obecně jak somatotropin tak protihydratační činidla mají tendenci zvyšovat viskozitu prostředků podle vynálezu. U mnoha prostředků to znamená problém, který se však podařilo překonat relativně vysoký poměr hmotnosti přítomného polypeptidu k protihydratačnímu činidlu.
Somatotropiny jsou užitečné pro zvýšení poměru libového masa k tučnému, ke zvýšení účinnosti krmivá a produkce mléka u různých druhů savců včetně dobytka (tj. krav určených pro mléko), ovcí, koz a prasnic.
Zpozorování injekčních prostředků obsahujících somatotropin připravených způsobem podle vynálezu plyne, že v některých případech se podstatné množství přítomného polypeptidu uvolňuje již před injekcí. Tento jev se v angličtině označuje jako „burst“, v němž se předpokládá, že pochází z plochy povrchu při podání injekce nebo při jiném podání. V některých případech může být případný „burst“ žádoucí, např. pro aktivaci požadovaného biologického účinku.
Charakteristikou použitelnou pro formulaci prostředků podle tohoto vynálezu je vzájemný vztah hladiny původního „burstu“ stanovené změřením koncentrace v séru léčeného zvířete krátce po
-4CZ 284472 B6 podání k hladině prodlouženého uvolnění stanovené změřením koncentrace polypeptidu v séru zvířete později. Pro účely tohoto vynálezu hladina „burstu“ znamená koncentraci somatotropinu v séru 24 hodin po injekci, hladina prodlouženého uvolňování znamená pak koncentraci somatotropinu v séru 14 dnů po injekci. Tato koncentrace se používá k výpočtu poměru „burstu“ k prodlouženému uvolňování, který je obvykle považován za žádoucí mezi asi 1,2 a asi 6, přesněji mezi asi 1,5 a 3.
Další užitečnou vlastností při hodnocení a formulaci prostředků připravených způsobem podle vynálezu je „injektovatelnost“ - míra toho, jak dobře prostředek protéká hypodermickou injekční jehlou. Jestliže jsou částice somatotropinu příliš velké, nebo jestliže je prostředek příliš viskózní, může být pro protlačení prostředku injekční jehlou potřeba neobvyklý tlak. Pro účely tohoto vynálezu se „injektovatelnost“ stanovuje tím, že se změří čas projití jistého objemu prostředku hypodermickou jehlou (457,2 gm, 18 gauge) o vnitřním průměru 0,838 mm a délce 4 cm při tlaku 1193 Pa, který se působí na prostředek ve stříkačce s jehlou. Je žádoucí, aby „injektovatelnost“ prostředků podle tohoto vynálezu byla alespoň 0,03 mililitru za sekundu (ml/s). Výhodná injektovatelnost je vyšší, např. alespoň asi 0,1 ml/s nebo výhodněji alespoň asi 0,3 ml/s.
Prostředky podle předloženého vynálezu se mohou připravovat přidáním somatotropinu ksamotnému oleji nebo koleji s hydratačním činidlem suspendovaným nebo rozpuštěným v oleji. Často je výhodné rozpustit protihydratační činidlo za vzniku oleje ve formě gelu. Jestliže se prostředky podle vynálezu připravují postupem začínajícím tvorbou gelovaného oleje, koleji se přidá činidlo tvořící gel, jako je například hlinitá sůl mastné kyseliny, jako prášek. Mícháním se vytvoří suspenze tohoto prášku. Může být žádoucí, aby se míchaná suspenze zahřála na alespoň teplotu tání soli mastné kyseliny (např. alespoň 155 °C pro AI MS), při níž se sůl rozpustí voleji. Jestliže se činidlo tvořící gel nebo jiné protihydratační činidlo dostatečně rozpouští, lze použít nižších teplot. Rádné a neustálé míchání pomáhá tomu, že nedochází k aglomeraci soli mastné kyseliny a že se udržuje disperze. V zahřívání a míchání by se mělo pokračovat tak dlouho, dokud se suspendovaná sůl úplně nerozpustí. Často je žádoucí, aby se v míchání pokračovalo ještě po delší dobu, aby bylo zajištěno úplné rozpuštění. Olejový roztok soli mastné kyseliny se pak může ochladit např. na teplotu místnosti, při čemž se získá dosti stabilní gelová struktura. Gel by se měl uchovávat ve vakuu nebo nad sušidlem, aby se zabránilo kontaminaci vodou, která by mohla nepříznivě ovlivnit strukturu gelu.
Polypeptid se pak koleji může přidat za jakékoliv teploty (například za teploty místnosti), při které nedochází k nepřijatelně nepříznivým účinkům (např. k denaturaci). Například hovězí somatotropin se může k takovému oleji přidávat při teplotách od asi 4 °C do asi 125 °C, aniž by byla nepříznivě ovlivněna biologická účinnost. Toto přidání somatotropinu se s výhodou provádí ve vaku, čímž se zamezí kontaminaci vodou nebo bublinkami vzduchu. Přidání se s výhodou provádí tak, že se jemně rozemletý somatotropin přidává k oleji za intenzivního míchání velkým nůžkovým míchadlem. Dojde tak ke stejnoměrné disperzi částic polypeptidu. Často bývá důležité zmenšit velikost částic. To se dá provést například použitím kulového mlýna, v němž se suspenze somatotropinu smíchá s kuličkami z nerezavějící oceli, které mají průměr např. 0,3 až 0,6 cm. Tato úprava se s výhodou provádí současně s dispergováním v dolní části nádobky, v níž dochází k intenzivnímu míchání velkým nůžkovým míchadlem. Takový postup je zvláště výhodný u polypeptidů s velkým nábojem, u nichž se střední velikost částic obtížně zmenšuje na velikost ne větší než asi 15 mikrometrů, tj. 50 % částic má průměr ne větší než asi 15 μηι. Bylo zjištěno, že pro zvýšení injektovatelnosti prostředků podle vynálezu je žádoucí, aby se používaly polypeptidy o malé velikosti částic (např. částice o střední velikosti ne více než asi 10 gm v průměru, s výhodou o průměru ne větším než asi 5 mikrometrů). Použitím kulového mlýnu se částice polypeptidu mohou vhodně zmenšit až na částice o výhodném středním průměru ne větším než asi 5 gm. Prostředek podle tohoto vynálezu se pak z kulového mlýna izoluje filtrací (s výhodou ve vakuu).
-5CZ 284472 B6
V mnoha uspořádáních podle předloženého vynálezu se polypeptid podává v takové formě, že není chemicky vázán s jinou látkou. V mnoha jiných případech se polypeptid s výhodou používá v takové formě (např. chemicky vázaný s jinou látkou), v níž je podstatně méně rozpustný ve vodných (např. zvířecích tělesných) tekutinách než nevázaný polypeptid. Například polypeptid může být převážně (např. úplně) chemicky asociován s netoxickým kovem nebo v esterové, amidové či jiné formě (formách), které mají žádanou bioaktivitu a nemají nepřijatelné vedlejší účinky. Jestliže je s takovým kovem chemicky asociován, může být kov přítomen jako takový (např. v soli polypeptidu s kovem nebo komplexu s polypeptidem) nebo jako sůl či komplex kovu s jedním nebo s více jinými aionty.
I když se v některých prostředcích podle vynálezu s výhodou používají jednomocné kovy (například sodík nebo draslík), v mnoha jiných případech se s výhodou používají vícemocné kovy, mezi něž patří například zinek, železo, vápník, vismut, baryum, hořčík, mangan, hliník, měď, kobalt, nikl, kadmium a podobné kovy.
Jak bylo shora uvedeno, prostředky obsahující somatotropin podle předloženého vynálezu se výhodně používají při parenterálním podání, např. intraperitoneální injekcí, obvykle je více žádoucí podávání podkožní nebo vnitrosvalové. Trvání prodlouženého uvolňování je doba, během níž je polypeptid podáván rychlostí, která je potřebná pro biologický účinek. Tato rychlost se typicky udává koncentrací somatotropinu v krevním oběhu živočicha. Je žádoucí, aby doba uvolňování byla alespoň 7 dnů. V jiných případech může být alespoň asi 15 dnů, u mnoha aplikací je více žádoucí, aby tato doba byla alespoň asi 30 dnů nebo dokonce alespoň asi 60 dnů či déle. Bylo zjištěno, že prostředky obsahující hovězí somatotropin asociovaný se zinkem, přetrvávají v séru laktujících krav po injekční dávce 2,5 ml po dobu alespoň asi 7 dnů. Průměrná koncentrace hovězího somatotropinu je alespoň asi 12 h g/ml. Taková koncentrace je vysoce výhodná pro zvýšení produkce mléka a/nebo pro účinnost konverze krmivá na mléko u hovězího dobytka. Efektivní dávka hovězího somatotropinu pro krávy produkující mléko, např. pro zvýšení produkce mléka, je alespoň asi 300 mg somatotropinu asociovaného se zinkem, čímž se zvýší hladina aktivního hovězího somatotropinu v séru po dobu alespoň asi 15 dnů. Důležitým lákavým rysem tohoto vynálezu je to, že somatotropin asociovaný se zinkem je s výhodou přítomný v dostatečně vysoké koncentraci (např. alespoň asi 15%). To umožňuje používat výhodně malý objem prostředku (asi kolem 10 ml i méně) a tedy snažší podávání.
K prostředku se ovšem mohou přidávat i jiné materiály, za předpokladu, že takové materiály neinhibují nepřijatelně nežádoucí prodloužené uvolňování polypeptidu v účinných hladinách. Může být například žádoucí přidat k prostředku připravenému způsobem podle vynálezu protizánětlivá nebo jiná aditiva a tak snížit, předcházet nebo působit proti účinkům reakce (např. nealergické) na cizí těleso. Takovými aditivy mohou být steroidní a/nebo nesteroidní protizánětlivá činidla, která jsou v prostředku obsažena s výhodou v hladinách dostatečně nízkých tak, aby nedocházelo k systémovému účinku, ale postačujících pro to, aby byla účinná při potírání zánětu.
Podle čistoty použitého polypeptidu může být žádoucí depyrogenace a/nebo sterilizace. Pyrogeny (např. endotoxiny), pokud jsou přítomné, lze odstranit uvedením polypeptidu do kontaktu s iontoměničem. Většina pyrogenů se váže na pozitivně nabitá místa, např. na katex. Některé pyrogeny se mohou vázat na negativně nabitá místa. Pro zajištění dostatečného odstranění pyrogenů je pak užitečné použít směs iontoměničů. Polypeptidový roztok se může sterilizovat. Filtrací jemných filtrem např. filtrem o velikosti pórů 0,2 μιη, se odstraní nesterilní cizí tělesa, jako jsou například bakterie nebo příměsi z předcházejících postupů.
V dále uvedených příkladech jsou uváděné díly hmotnostní a teplota je uváděna ve °C pokud není uvedeno jinak.
-6CZ 284472 B6
Příklady slouží k bližšímu objasnění způsobu podle vynálezu a předložený vynález nijak neomezují.
Příklady provedení
Příklad 1
Příprava hovězího somatotropinu asociovaného se zinkem
Hovězí somatotropin s methioninem na N-konci (MBS) byl připraven postupem, který popisuje Seeburg a spol. v „Efficient Bacterial Expression of Bovine and Porcine Growth Hormone“ 2(1), DNA 37 až 45 (1983). Tato citace je zařazena v textu jako odkaz. Somatotropin se izoluje v použitelné formě lysí bakteriálních buněk, načež se samototropin oddělí od zbytků bakteriálních buněk.
Podle jednoho způsobu se MBS izoluje tak, že se bakterie působením 50% kyseliny sírové, která sníží pH fermentačního prostředí, zabíjí. Živný roztok se zneutralizuje působením hydroxidu sodného a odstředí. Získá se buněčná pasta, která se suspenduje v močovině, zhomogenizuje, ochladí asi na 4 °C (tato teplota se udržuje až do dále uvedené lyofilizace MBS), odstředí, třikrát promyje, rozpustí v hydrochloridu guanidinu (7M) a odstředěním se odstraní nerozpustný materiál. Roztok se zfiltruje, nechá projít kolonou se Sephadexem G 25, na níž se guanidin vymění za močovinu, opět se zfiltruje a nechá se projít kolonou iontoměniče DE52. Objem eluentu se ultrafiltrací dutými vlákny sníží asi 30x. Koncentrovaný roztok se nechá projít chromatografickou kolonou se Sephadexem G75, následuje další stupeň zmenšování objemu dutými vlákny, pak se dialýzou vymění močovina na roztok hydrogenuhličitanu sodného a nakonec se MBS vysráží destilovanou vodou. Sraženina se lyofilizuje. Zůstane bílá pevná látka (nepatrně rozpustná ve vodě) obsahující polypeptid (MBS) s aminokyselinovou sekvencí NH2met-phe(l)-pro(2)-...leu(126)...phe(190)-COOH, která byla získaná extrasí ve shora uvedené publikaci Seeburga a spol.
Tento MBS se rozpustí ve 4,5M močovině, 0,09M roztoku TRIS, tak, aby koncentrace byla 21,5 mg MBS na mililitr při 4 °C a pH 9,5. Roztok MBS se depyrogenuje smícháním s 0,2 g směsi kuliček anexu a katexu (Biorad AG-501X8) s každým mililitrem sterilního roztoku MBS. Směs se míchá asi 10 minut při 4 °C. Pak se zfiltruje 1 pm nylonovým filtrem, aby se odstranily perličky obsahující adsorbované pyrogeny.
Depyrogenovaný MBS se steriluje tím, že se roztok nechá projít radiačně sterilovaným skládaným filtrem s otvory 0,2 pm. Tím se odstraní nesterilní cizí tělesa, jako jsou například bakterie nebo nečistoty z předcházejících procesů.
Přidáním 1M chloridu zinečnatého za míchání k depyrogenovanému roztoku MS se převede MBS na zinečnatou sůl (ZnMBS). Vysrážená sůl ZnMBS obsahuje přibližně 1 % zinku. Roztok, který obsahuje částice ZnMBS se pak zředí sterilní depyrogenovanou vodou tak, aby koncentrace močoviny byla 1M.
ZnMBS se izoluje centrifugaci roztoku při 10 000 G po dobu 30 minut, přičemž se teplota roztoku udržuje na 4 °C. ZnMBS se suspenduje ve sterilní depyrogenované vodě v množství 50 mg ZnMBS/ml za použití velkého nůžkového míchadla. ZnMBS se opět izoluje centrifugaci při 10 000 G po dobu 30 minut, resuspenduje ve sterilní depyrogenované vodě sterilní
-7CZ 284472 B6 v množství 50 mg ZnMBS/ml opět za použití velkého nůžkového míchadla, načež se produkt lyofilizuje. Získá se bílý prachovitý prášek sterilního ZnMBS.
Příklad IA
Alternativní příprava ZnMBS.
Depyrogenovaný a sterilovaný roztok 21 mg MBS na mililitr ve 4,5M močovině a 0,05M TRIS se při 10°C a pH 8,8 nechá recirkulovat působením objemového čerpadla v zásobní nádrži. Do sací části čerpadla purmy se přidává 1M chlorid zinečnatý dokud roztok není 0,01M na chlorid zinečnatý, což má za důsledek vysrážení ZnMBS. Roztok se zředí vodou tak, aby obsahoval MBS v koncentraci 10 mg/ml, což vede k dalšímu srážení ZnMBS. Výsledná suspenze ZnMBS se pak recirkuluje při 25 °C diafiltrační membránou z dutých vláken s takovými póry, kterými projdou molekuly až do molekulové hmotnosti 100 000. Recirkulace se nechá probíhat dokud nedosáhne koncentrace MBS 40 mg/ml. Potom se přidá tolik vody, kolik odchází membránového filtrátu, a to tak dlouho, dokud se v podstatě všechen zinek, močovina a TRIS neodstraní ze suspenze. Přidávání vody se zastaví při koncentraci MBS asi 80 mg/ml. Koncentrovaná suspenze se pak lyofilizuje. Získá se suchý, bílý prášek ZnMBS s částicemi o velikosti v rozmezí od 0,5 do 11 pm.
Příklad IB
Příprava hovězího somatotropinu asociovaného se sodíkem
Depyrogenovaný a sterilovaný roztok 21,5 mg MBS na ml ve 4,5M močovině a 0,05M TRIS se při 4 1C a pH 9,5 dialyzuje. Nejdříve se vymění močovina za roztok hydrogenuhličitanu sodného, potom za destilovanou vodu. Výměna vody se zastaví, jakmile se MBS začne srážet. Roztok se pak zfiltruje 0,2 pm filtrátem. Získá se vysrážený MBS, který lyofilizací poskytne sodnou sůl (NaMBS). Tuto sůl lze použít v prostředcích podle vynálezu.
Příklad 2
Příprava prostředku obsahujícího samototropin asociovaný se zinkem
Do trojhrdlé baňky s kulatým dnem se dá sezamový olej (Fischer NF Grade). Koleji se přidá protihydratační činidlo (A1MS) do koncentrace 5% a sezamový olej. Baňka se přemístí do olejové lázně o teplotě 155 °C. Směs se míchá tak, aby se A1MS dispergoval co nejrychleji.
V míchání se pokračuje dvacet minut. Během této doby se A1MS v oleji úplně rozpustí. Baňka se z lázně odstraní, udržuje se pod vakuem a ochladí se na 25 °C. Ochlazením se z roztoku stane hustý gel. Hustý gel se přenese do kulového mlýna s velkým nůžkovým míchadlem a s kuličkami z nerezavějící oceli o průměrech 0,32, 0,48, 0,64 cm. Mlýn se připojí na vakům. Šroubovým podavačem se pomalu přidává prášek ZnMBS (který se připraví postupem podle příkladu 1) dokud prostředek neobsahuje 40% ZnMBS (hmotnostní poměr ZnMBS kAlMS je 13,3).
V míchání se pokračuje 6 hodin. Během této doby se průměr částic ZnMBS zmenší z 20 pm na 5 pm. Výsledná, v podstatě nevodná olejová emulze ZnMBS ve formě gelu se odfiltruje od nerez kuliček.
-8CZ 284472 B6
Příklad 3
Tento příklad ilustruje účinné použití prostředku připraveného způsobem podle vynálezu s prodlouženým uvolňováním polypeptidů, tj. hovězího somatotropinu, kterým se dosahuje zvýšení produkce mléka u taktujících krav chovaných na mléko.
Rozpuštěním 5 % A1MS v sezamovém oleji zahřátí na 155 °C se připraví v podstatě nevodný prostředek prakticky stejným způsobem jako v příkladu 2. Ochlazením oleje se vytvoří gel. ZnMBS se voleji disperguje a mele tak dlouho, pokud prostředek neobsahuje 32% ZnMBS v kontinuální fázi oleje (hmotnostní poměr ZnMBS k A1MS je 9,4). Injekční stříkačka s jehlou (457,2 pm, 18 gauge) dlouhou 3,8 cm se naplní 2,54 gramu (2,5 ml) prostředku, což je dávka, která obsahuje 805 mg ZnMBS. Prostředek má injektovatelnost 0,36 ml/s. Vedle toho se připraví slepý prostředek (tj. prostředek bez účinné látky) sestávající z 5 % A1MS v sezamovém oleji bez polypeptidů. Dávkou 2,4 g tohoto prostředku se naplní stejná injekční stříkačka.
Prostředky byly injekčně podány 23 kravám pěstovaným pro mléko (Holstein) v druhém nebo třetím trimestru jejich druhé (nebo následující laktace). Dobytek byl náhodně seskupen do 4 skupin po 5 nebo 6 kusech. Dvěma skupinám byly injekce podány intramuskulárně do hýžďové (gluteální) oblasti, jedné skupině byl podán prostředek obsahující ZnMBS a další (kontrolní) skupině byl podán slepý prostředek. Podobně bylo dvěma jiným skupinám podkožní injekcí (SQ) do oblasti nad lopatkou (supraskapulárně) podán prostředek, který obsahoval ZnMBS nebo slepý prostředek.
Souhrnné výsledky (metodou nejmenších čtverců) průměrné produkce mléka (upravené vzhledem k rozdílům v produkci mléka před podáním prostředku) jsou uvedeny v tabulce 1. Produkce mléka je vyjádřena v kg mléka za den. Jak je uvedeno v tabulce 1, jediná intramuskulární nebo podkožní injekce vhodně podaného prostředku připraveného způsobem podle vynálezu způsobí rychlé a prodloužené zlepšení produkce mléka při velmi vysokých hladinách statistického významu.
Tabulka 1
Souhrnně upravená průměrná denní produkce mléka (kg/den)
dávka | způsob podání | 7 dnů | 14 dnů | 21 dnů | 30 dnů | ||||
MP | %ctrl* (a) | MP | %ctrl | MP | %ctrl | MP | %ctrl | ||
Kontrola | IM | 23,3 | 22,4 | 22,0 | 21,1 | ||||
ZnMBS | IM | 26,6 | 16,2 | 26,0 | 17,1 | 24,9 | 13,9 | 22,9 | 9,6 |
kontrola | SQ | 22,5 | 21,1 | - | 21,8 | - | 20,6 | - | |
ZnMBS | SQ | 25,1 | 9,6 | 24,8 | 11,8 | 24,0 | 9,6 | 22,1 | 5,7 |
současně IM a SQ:
(1) kontrola | 22,9 | 22,2 | 21,9 | 20,9 | - |
(2) ZnMBS | 25,9 13,1 | 25,4 | 14,4 24,4 | 11,4 22,6 | 8,1 |
Významnost (2) proti (1):
0,001 0,0001 0,0004 0,0187 (a) %ctrl znamená procento zlepšení vzhledem k průměrné kontrolní odpovědi.
-9CZ 284472 B6
Vzorek krve byly analyzovány na hovězí somatotropin, který se bez podání podle tohoto vynálezu normálně vyskytuje v oběhových systémech hovězího dobytka. Reprezentativní analýzy radioimunotestem („RIA“) jsou uvedeny v tabulce 2. Koncentrace hovězího somatotropinu v krevním seru je uvedena v nanogramech v jednom mililitru.
Tabulka 2
Průměrná koncentrace hovězího somatotropinu v plazmě (ng/ml) dnů po __________intramuskulárně_______________________podkožně
injekci | kontrola | ZnMBS | kontrola | ZnMBS |
0 | 6,7 | 5,9 | 5,1 | 5,7 |
1 | 6,5 | 8,4 | 4,6 | 8,7 |
2 | 7,8 | 9,0 | 4,3 | H,1 |
3 | 7,1 | 9,1 | 4,0 | 10,1 |
4 | 7,5 | 10,1 | 4,5 | 9,8 |
5 | 8,1 | 12,0 | 3,1 | H,2 |
6 | 8,1 | 18,2 | 3,9 | H,9 |
7 | 8,0 | 21,2 | 3,6 | 12,9 |
9 | 7,9 | 21,3 | 6,6 | 16,5 |
11 | 6,8 | 18,2 | 5,2 | 16,6 |
13 | 7,6 | 16,7 | 5,2 | 17,5 |
15 | 7,0 | 16,2 | 5,4 | 15,7 |
17 | 5,6 | 12,9 | 4,1 | 11,7 |
19 | 5,4 | 13,8 | 4,4 | 12,0 |
21 | 6,0 | 11,2 | 4,3 | 10,0 |
23 | 5,7 | 10,6 | 5,3 | 9,5 |
25 | 5,6 | 9,8 | 4,4 | 9,0 |
27 | 5,8 | 8,4 | 4,9 | 8,5 |
29 | 3,5 | 6,8 | 1,1 | 7,4 |
30 | 3,8 | 5,9 | 2,5 | 67 |
Příklad 4
Tento příklad ilustruje účinnost prostředků připravených způsobem podle vynálezu na prodloužení uvolňování polypeptidů (MBS) u živočichů v závislosti na typu látek v prostředku.
V tomto příkladu byly prostředky se ZnMBS formulovány v podstatě tak, jak je popsáno v příkladu 3 kombinací následujících složek:
bioslučitelný olej: sezamové semeno nebo podzemnice olejná protihydratační činidlo: 3% nebo 5% A1MS v oleji náplň polypeptidů: 20 %, 30 % nebo 40 % ZnMBS z celkového prostředku.
A1MS se disperguje v oleji. Disperze se zahřeje na 155 °C a udržuje se na této teplotě 15 minut. Po ochlazení na 25 °C vznikne olej ve formě gelu. Přidá se ZnMBS a směs se disperguje mixerem s velkým nůžkovým míchadlem (Polytron Homogenizer), který vytvoří suspenzi ZnMBS s olejem ve formě gelu. Suspenzí se naplní tuberkulinové injekční stříkačky a hypodermickou jehlou (457,2 pm 18 gauge).
- 10CZ 284472 B6
Prostředky, které jsou uvedeny v tabulce 3, se podávají podkožní injekcí na dorsální (hřbetní) supraskapulární oblasti 16 skupinám 8 imunosuprimovaných krysích samiček Spraue - Dawley (IFS-D).
Tabulka 3 objem skupina dávky __________________injekční prostředky______________________________________ (μΐ) olej %AlMS(a) % ZnMBS ZnMBS:AlMS (hmot, poměr)
1 | 200 | sezamový | 3 | 0 | - |
2 | 200 | sezamový | 3 | 20 | 8,3 |
3 | 130 | sezamový | 3 | 30 | 1,3 |
4 | 100 | sezamový | 3 | 40 | 22,2 |
5 | 200 | sezamový | 5 | 0 | - |
6 | 200 | sezamový | 5 | 20 | 5,0 |
7 | 130 | sezamový | 5 | 30 | 8,6 |
8 | 100 | sezamový | 5 | 40 | 13,3 |
9 | 200 | podzemnicový | 3 | 0 | - |
10 | 200 | podzemnicový | 3 | 20 | 8,3 |
11 | 130 | podzemnicový | 3 | 30 | 14,3 |
12 | 100 | podzemnicový | 3 | 40 | 22,2 |
13 | 200 | podzemnicový | 5 | 0 | - |
14 | 200 | podzemnicový | 5 | 20 | 5,0 |
15 | 130 | podzemnicový | 5 | 30 | 8,6 |
16 | 100 | podzemnicový | 5 | 40 | 13,3 |
a) Vztaženo na hmotnost oleje plus AI MS.
Vzorky krve se analyzují RIA metodou na hovězí samototroin, údaje analýzy v tabulce 4 znamenají ng/ml krevní plasmy. Hladiny v plasmě vzorků krve, které jsou uvedeny v tabulce 4 znamenají hladiny před injekcí v den 0 (tj. v den podání injekce). Některá základní měření u krys v případech 4 až 7 jsou vyšší než některá základní měření a měření uvolňovaného polypeptidu u krav v přikladu 3. To je dáno zčásti mezidruhovými rozdíly v normálních hladinách somatotropinu a zčásti tím, že RIA metoda v příkladu 3 je přesnější.
- 11 CZ 284472 B6
Tabulka 4
Průměrné koncentrace hovězího somatotropinu v plasmě (ng/ml) skupina _______________________________počet dnů po injekci
0 | 1 | 3 | 7 | 11 | 14 | 21 | 28 | 35 | |
2 | 9 | 765 | 440 | 304 | 138 | 83 | 21 | 18 | 22 |
3 | 10 | 494 | 309 | 337 | 141 | 113 | 60 | 31 | 15 |
4 | 6 | 381 | 245 | 239 | 169 | 136 | 49 | 35 | 65 |
6 | 11 | 255 | 91 | 146 · | 119 | 86 | 49 | 40 | 48 |
7 | 6 | 338 | 194 | 181 | 203 | 141 | 83 | 44 | 53 |
8 | 6 | 468 | 258 | 151 | 134 | 149 | 103 | 48 | 35 |
10 | 6 | 735 | 470 | 255 | 152 | 94 | 32 | 25 | 10 |
11 | 6 | 582 | 391 | 221 | 166 | 134 | 47 | 30 | 32 |
12 | 11 | 753 | 361 | 224 | 171 | 146 | 72 | 41 | 52 |
14 | 7 | 383 | 178 | 143 | 95 | 77 | 41 | 34 | 29 |
15 | 8 | 479 | 246 | 183 | 197 | 215 | 106 | 67 | 70 |
16 | 7 | 413 | 281 | 146 | 142 | 135 | 66 | 39 | 49 |
(Průměrná zjištěná koncentrace pro kontrolní skupiny 1, 5, 9 a 13 se pohybovala od 5 do 12 ng/ml pro každý z výše uvedených dnů). ;
Příklad 5
Tento příklad ilustruje účinnost prostředků připravených způsobem podle vynálezu na prodloužení uvolňování polypeptidů (MBS) za použití hlinitých solí mastných kyselin jako protihydratačních činidel. Jako protihydratační činidlo se v těchto prostředcích používají monolauran hlinitý (A1ML) a monopalmitan hlinitý (A1MP) spolu se sezamovým a podzemnicovým olejem.
Oleje ve formě gelu, obsahující 3% A1ML nebo A1MP, se v tomto příkladu připravují v podstatě stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 4. ZnMBS se suspenduje v olejích ve formě gelu na koncentraci 30% z celkového prostředku (hmotnostní poměr ZnMBS kAIML nebo A1MP je 14,3). Prostředek se podává injekčně skupině 8 krys 1FS-D v dávkách uvedených v tabulce 5.
Tabulka 5
skupina | objem dávky (dl) | iniekčně Dodávané prostředky | |
olei | protihvdratační činidlo | ||
17 | 130 | sezamový | A1ML |
18 | 130 | sezamový | A1MP |
19 | 130 | podzemnicový | A1ML |
20 | 130 | podzemnicový | A1MP |
Analýzou vzorků krve krys uvedený den po injekci se získají koncentrace hovězího somatotropinu, které jsou uvedeny v tabulce 6. Za základ pro analýzu je vzata hodnota v den nula.
- 12 CZ 284472 B6
Tabulka 6
Průměrné koncentrace hovězího somatotropinu v plasmě (ng/ml) skupina __________________počet dnů po podání injekce
0 | 1 | 3 | 7 | 14 | 21 | |
17 | 9 | 431 | 143 | 172 | 49 | 30 |
18 | 10 | 632 | 229 | 277 | 58 | 33 |
19 | 11 | 421 | 162 | 198 | 32 | 28 |
20 | 9 | 492 | 164 | 210 | 17 | 35 |
Příklad 6
Tento příklad ilustruje účinnost prostředků připravených způsobem podle vynálezu na prodloužení uvolňování polypeptidu (MBS) za použití olivového nebo kukuřičného oleje.
V tomto příkladu se oleje ve formě gelu připravují v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 4 s použitím A1MS (vztaženo na součet A1MS plus olej). Dvěma skupinám 8 krys IFS-D se v dávkách které jsou uvedeny v tabulce 7, injekčně podávají 30% nebo 40% suspenze ZnMBS.
Tabulka Ί
skupina | objem dávky (μΐ) | injekčně podávané prostředky | ||
olej | %ZnMBS | hmot, poměr ZnMBS:AlMS | ||
21 | 100 | olivový | 40 | 22,2 |
22 | 130 | kukuřičný | 30 | 14,3 |
Analýzou vzorků krve krys uvedený den po podání injekce se získají koncentrace hovězího somatotropinu, které jsou uvedeny v tabulce 8. Za základ pro analýzu je vzata hodnota v den 0.
Tabulka 8
Průměr koncentrace hovězího Somatotropinu v plazmě (v ng/ml) ______________________počet dnů po podání injekce__________________________ skupina ______________0____________1____________4__________Π_________14________25
7 996 314 174 98 36
7 1314 444 158 98 35
Příklad 7
Tento příklad ilustruje prostředky, které obsahují asi 10% polypeptidu MBS a ZnMBS v podzemnicovém oleji. Tento příklad dále ilustruje, že prodloužený účinek polypeptidu lze zvýšit použitím polypeptidu asociovaného s kovem a použitím protihydratačního činidla. Prostředky v tabulce 9 pro injekční podávání se připravují v podstatě tak, jak je popsáno v příkladu 4.
- 13 CZ 284472 B6
Tabulka 9
Injekčně podávané prostředky
skupina | polypeptid | dávka polypeptidu (%) | olei | % AlMS(a) |
30 | MBS | 10 | podzemnicový | - |
31 | ZnMBS | 10 | podzemnicový | - |
32 | MBS | 10 | podzemnicový | 1 |
33 | ZnMBS | 10 | podzemnicový | 1 |
(a) Vztaženo na součet hmotnosti oleje s A1MS.
Každý prostředek se podává podkožně skupinám 8 krys IFS-D v dávce 300 mikrolitrů. Analýzou vzorků krve krys uvedený den po injekci se získají koncentrace hovězího somatotropinu, které jsou uvedeny v tabulce 10. Za základ pro analýzu je vzata hodnota v den 0.
Tabulka 10
Průměrné koncentrace hovězího somatotropinu v plasmě (ng/ml) počet dnů po injekčním podání skupina
0 | 1 | 3 | 5 | 7 | 11 | 14 | |
30 | 14 | 1350 | 375 | 145 | 75 | 50 | 20 |
31 | 15 | 1800 | 310 | 240 | 200 | 40 | 20 |
32 | 12 | 1200 | 250 | 123 | 64 | 35 | 21 |
33 | 18 | 620 | 350 | 330 | 280 | 175 | 125 |
Ze srovnání výsledků pro skupinu 30 s výsledky skupiny 31 plyne, že použitím asociovaného vícemocného kovu se zvýší prodloužené uvolňování MBS alespoň o 7 dnů. Ze srovnání výsledků skupiny 32 se skupinou 33 plyne, že použitím protihydratačního činidla spolu s MBS s asociovaným vícemocným kovem dojde ke zvýšení prodloužení uvolňování MBS.
Příklad 8
Tento příklad ilustruje prostředky, které obsahují 10% hovězího somatotropinu bez protihydratačního činidla v následujících olejích: v sezamovém, podzemnicovém, kukuřičném, olivovém, saflorovém, voleji ze semen bavlníku, v palmovém, řepkovém a sojovém. Oleje se udržují na některé z následujících teplot 4 °C, 25 °C, 50 °C, 75 °C, 100 °C a 125 °C. ZnMBS se disperguje a mele jako v příkladu 2 dokud jeho koncentrace nedosáhne 10%. V mletí se pokračuje, dokud střední průměr částic somatotropinu není ne větší než 15 pm. Injektovatelnost každého ze zde připravených prostředků je větší než 0,1 ml/s.
Příklad 9
V tomto příkladu je ilustrována prostředky, které se připravují jako v příkladu 8 s tím, že se před přidáním somatotropinu A1MS disperguje v oleji na 5% koncentraci (vzhledem k součtu olej + A1MS). Injektovatelnost těchto prostředků je větší než 0,1 ml/s.
- 14CZ 284472 B6
Příklad 10
Tento příklad ilustruje prostředky, které se připravují jako v příkladu 8 stou výjimkou, že v přidávání somatotropinu se pokračuje tak dlouho, dokud prostředek neobsahuje 40 % hovězího somatotropinu. V dispergování a mletí se pokračuje dokud střední velikost průměru částic somatotropinu není větší než 15 pm. Injektovatelnost těchto prostředků je větší než 0,03 ml/s.
Příklad 11
V tomto příkladu jsou ilustrovány prostředky, které se připravují jako v příkladu 10 stím, že před předáním somatotropinu se AI MS disperguje v oleji na 5% koncentraci (vzhledem k součtu olej + A1MS). Injektovatelnost těchto prostředků je větší než 0,03 ml/s.
Příklad 12
Tento příklad ilustruje prostředky, které obsahují 10 % hovězího somatotropinu v následujících olejích: v sezamovém, kukuřičném, olivovém, saflorovém, voleji ze semen bavlníku, v palmovém, řepkovém a sojovém. Olej se zahřeje na 160 °C. Rozpouštění A1MS se usnadní mícháním. Po rozpuštění 1 % AI MS se olej ochladí na 25 °C. ZnMBS se disperguje a mele v ochlazeném oleji jako v příkladu 2, dokud koncentrace ZnMBS nedosáhne 10% a dokud střední průměr částic není menší než 15 pm; injektovatelnost těchto prostředků je větší než 0,1 ml/s.
Příklad 13
Tento příklad ilustruje prostředky, které se připravují jako v příkladu 12 stím, že v přidávání somatotropinu se pokračuje, dokud prostředek neobsahuje 40 % somatotropinu. Prostředky se melou jako v příkladu 2, dokud střední průměr částic není nejvýše 15 pm. Injektovatelnost prostředků podle tohoto příkladu je větší než 0,03 ml/s.
Příklad 14
Tento příklad ilustruje prostředky, které obsahují 10% hovězího somatotropinu v následujících olejích, v nichž je rozpuštěn A1MS na 5% koncentraci (vztaženo na součet oleje a A1MS): v sezamovém, sojovém, kukuřičném, saflorovém, v oleji ze semen bavlníku, v palmovém, řepkovém a podzemnicovém. Oleje se zahřívají na 160 °C. Rozpouštění A1MS se usnadní mícháním. Po rozpuštění AI MS se oleje ochladí na 25 °C. ZnMBS se pak disperguje a mele v ochlazeném oleji jako v příkladu 2, dokud koncentrace ZnMBS nedosáhne 10 % a dokud se střední průměr částic nezmenší na maximálně 15 pm. Injektovatelnost těchto prostředků je větší než 0,1 ml/s.
Příklad 15
Prostředky obsahující 42% hovězího somatotropinu se v tomto příkladu připravují tak, že se somatotropin nepřetržitě přidává k prostředkům podle příkladu 14, dokud prostředek neobsahuje 42 % somatotropinu. Somatotropin se disperguje a mele jako v příkladu 2 dokud střední průměr částic není maximálně 15 pm. Injektovatelnost každého prostředkuje větší než 0,03 ml/s.
- 15 CZ 284472 B6
Příklad 16
Tento příklad ilustruje prostředky, které obsahují 20% hovězího somatotropinu volejích podobně jako v příkladu 9 stím rozdílem, že A1MS je substituován jedním z následujících protihydratačních činidelidistearanem nebo tristearanem hlinitým, monopalmitanem, dipalmitanem, tripalmitanem nebo lauranem hlinitým, monostearanem, distearanem, lauranem nebo palmitanem hořečnatým a monostearanem, distearanem, lauranem nebo palmitanem vápenatým. Pře přidáním somatotropinu koleji se koleji přidá proti hydratační činidlo ZnMBS se přidává jako v příkladu 2, dokud jeho koncentrace není 20 %. V dispergování a mletí se pokračuje dokud střední průměr částic somatotropinu není maximálně 15 pm. Injektovatelnost každého prostředku je větší než 0,03 ml/s.
Příklad 17
Tento příklad ilustruje prostředek obsahující jiné koncentrace hovězího somatotropinu v olejích podobně jako v příkladu 20, kde se používají oleje jako v příkladu 16 stou výjimkou, že v přidávání somatotropinu se pokračuje tak dlouho, dokud jeho koncentrace nedosáhne 25 %, 30 % nebo 35 %. V dispergování a mletí se pokračuje dokud střední průměr částic somatotropinu není maximálně 15 pm. Injektovatelnost každého prostředkuje větší než 0,03 ml/s.
Příklad 18
Jestliže se hovězí somatotropin používá buď jako chemické individuum, neboje asociován se sodnými či draselnými ionty, získané výsledky jsou v podstatě stejné jako v příkladech 8 až 17.
Příklad 19
Jestliže se používají jiné hovězí somatotropiny, např. somatotropiny s následujícími aminokyselinovými sekvencemi:
NH2-met-phe( 1 )-pro(2)....val( 126).....phe( 190)-COOH,
NH2-ala-phe( 1 )-pro(2) val( 126) phe( 190)-COOH,
NH2-ala-phe( 1 )-pro(2) Ieu( 126) phe( 190)-COOH,
NH2-phe( 1 }-pro(2) Ieu( 126) phe (190)-COOH,
NH2-phe( 1 )-pro(2).....val( 126).....phe (190)-COOH,
NH2-met-asp-glu-phe( 1 )-pro(2).....leu( 126).....phe( 190)-COOH,
NH2-met-asp-glu-phe( 1 )-pro(2).....val( 126).....phe( 190)-COOH,
NH2-met(4) leu( 126) phe( 190}-COOH, nebo
NH2-met(4) val(126) phe(190)-COOH, získají se výsledky stejné jako v příkladech 8 až 18.
Příklad 20 až 30
Jestliže se místo hovězího somatotropinu v postupech podle příkladu 8 až 18 používá vepřový somatotropin, získají se v podstatě shodné výsledky díky podobnosti hovězího a vepřového somatotropinu.
- 16CZ 284472 B6
I když jsou zde popsány specifické příklady podle tohoto vynálezu, pracovníkům v oboru je zřejmé, že lze vytvořit jejich různé modifikace v rámci rozsahu vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Nevodný prostředek na somatotropinové bázi pro parenterální podávání, popřípadě prodlouženě uvolňující biologicky účinný somatotropin do oběhového systému zvířat po parenterálním podání, který je vhodný například pro zvýšení poměru libového masa k tučnému masu, ke zvýšení využitelnosti krmiv a zvýšení mléka v případě různých druhů savců včetně dobytka jako skotu, ovcí, koz a vepřů.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (21)
1. Nevodný prostředek na somatotropinové bázi pro parenterální podávání, popřípadě prodlouženě uvolňující biologicky účinný somatotropin do oběhového systému zvířat po parenterálním podávání, vyznačující se tím, že vztaženo na prostředek jako celek, obsahuje alespoň hmotnostně 10% somatotropinu a jakožto kontinuální fázi biokompatibilní olej.
2, Nevodný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jakožto somatotropin obsahuje hovězí somatotropin.
3. Nevodný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jakožto somatotropin obsahuje vepřový somatotropin.
4. Nevodný prostředek podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že vztaženo na prostředek jako celek, obsahuje alespoň hmotnostně 15 % somatotropinu.
5. Nevodný prostředek podle nároků 1 až 4, vyznačující se t í m , že vztaženo na prostředek jako celek, obsahuje hmotnostně 15 až 42 % somatotropinu.
6. Nevodný prostředek podle nároků laž5, vyznačující se tím, že vztaženo na prostředek jako celek, obsahuje hmotnostně alespoň 20 % somatotropinu.
7. Nevodný prostředek podle nároků laž6, vyznačující se tím, že vztaženo na prostředek jako celek obsahuje hmotnostně alespoň 1 % antihydratačního činidla.
8. Nevodný prostředek podle nároků 7, vyznačující se tím, že jako antihydratační činidlo obsahuje hlinitou vápenatou nebo horečnatou sůl mastné kyseliny s 8 až 22 atomy uhlíku.
9. Nevodný prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje sůl mastné kyseliny, volené ze souboru zahrnujícího kyselinu stearovou, palmitovou, laurovou a jejich směsi.
10. Nevodný prostředek podle nároků 7, 8 nebo 9, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr somatotropinu k antihydratačnímu činidlu je alespoň 1.
- 17CZ 284472 B6
11. Nevodný prostředek podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že somatotropin je asociován s netoxickým kovovým iontem.
12. Nevodný prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že kov je volen ze souboru zahrnujícího zinek, sodík, draslík, železo, vápník, bismut, baryum, hořčík, mangan, hliník, měď, kobalt, nikl a kadmium.
13. Nevodný prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že kovem je zinek.
14. Nevodný prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že kovem je sodík nebo draslík.
15. Nevodný prostředek podle nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že má vstřikovatelnost alespoň 0,03 ml/s, přičemž vstřikovatelností se rozumí objem prostředku v ml, procházející hypodermickou jehlou o vnitřním průměru 0,838 mm a o délce 4 cm za sekundu za tlaku 1193 kPa na prostředek v jehle.
16. Nevodný prostředek podle nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že somatotropin má průměr částic nejvýše 15 mikrometrů.
17. Nevodný prostředek podle nároků lažló, vyznačující se tím, že samototropin má průměr částic nejvýše 10 mikrometrů.
18. Nevodný prostředek podle nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že olej je volen ze souboru zahrnujícího olej kukuřičný, podzemnicový, sesamový, olivový, světlicový, sojový, bavlníkových semen, řepkový a jejich směsi.
19. Nevodný prostředek na somatotropinové bázi pro parenterální podávání, vyznačující se tím, že vztaženo na prostředek jako celek, obsahuje hmotnostně 15 až 42% hovězího somatotropinu o průměru částic nejvýše 10 mikrometrů, 2 až 5 % monostearátu nebo distearátu hlinitého a jako kontinuální fázi biokompatibilní rostlinný olej za hmotnostního poměru somatotropinu ke stearátu alespoň 3.
20. Nevodný prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že somatotropin je chemicky asociován se zinkem.
21. Nevodný prostředek podle nároků 19 a 20, vyznačující se tím, že má střední průměr částic nejvýše 5 mikrometrů.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US65771384A | 1984-10-04 | 1984-10-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ815687A3 CZ815687A3 (cs) | 1998-09-16 |
CZ284472B6 true CZ284472B6 (cs) | 1998-12-16 |
Family
ID=24638364
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS878156A CZ284472B6 (cs) | 1984-10-04 | 1985-10-03 | Nevodný prostředek na somatotropinové bázi |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5013713A (cs) |
EP (1) | EP0177478B2 (cs) |
JP (1) | JPH0745409B2 (cs) |
KR (1) | KR890002631B1 (cs) |
CN (2) | CN1007124B (cs) |
AT (1) | ATE132372T1 (cs) |
AU (1) | AU573904B2 (cs) |
BG (1) | BG47039A3 (cs) |
CA (1) | CA1309018C (cs) |
CS (1) | CS274717B2 (cs) |
CZ (1) | CZ284472B6 (cs) |
DD (1) | DD244914A5 (cs) |
DE (2) | DE3588074D1 (cs) |
DK (1) | DK449585A (cs) |
ES (1) | ES8702440A1 (cs) |
GE (1) | GEP19960332B (cs) |
GR (1) | GR852398B (cs) |
HU (1) | HU196714B (cs) |
IE (1) | IE65392B1 (cs) |
IL (1) | IL76554A (cs) |
NO (1) | NO173975C (cs) |
NZ (1) | NZ213701A (cs) |
PL (2) | PL152711B1 (cs) |
PT (2) | PT81248B (cs) |
SU (1) | SU1595330A3 (cs) |
UA (1) | UA8352A1 (cs) |
YU (1) | YU45281B (cs) |
ZA (1) | ZA857642B (cs) |
Families Citing this family (293)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5411951A (en) * | 1984-10-04 | 1995-05-02 | Monsanto Company | Prolonged release of biologically active somatotropin |
US5474980A (en) * | 1984-10-04 | 1995-12-12 | Monsanto Company | Prolonged release of biologically active somatotropins |
KR890002631B1 (ko) * | 1984-10-04 | 1989-07-21 | 몬산토 캄파니 | 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 유리하는 조성물 |
US5086041A (en) * | 1984-10-04 | 1992-02-04 | Monsanto Company | Methods of using prolonged release somatotropin compositions |
US5037806A (en) * | 1985-02-22 | 1991-08-06 | Monsanto Company | Biologically active method using somatotropins |
US4775659A (en) * | 1985-08-19 | 1988-10-04 | Eli Lilly And Company | Injectable semi-solid formulations |
ZA866218B (en) * | 1985-08-23 | 1988-03-30 | Lilly Co Eli | Injectable sustained release formulation |
US4977140A (en) * | 1985-08-23 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | Injectable sustained release formulation |
US4857506A (en) * | 1987-01-12 | 1989-08-15 | American Cyanamid Company | Sustained release growth hormone compositions for parenteral administration and their use |
EP0279616A3 (en) * | 1987-02-17 | 1990-03-07 | International Minerals And Chemical Corporation | Swine growth promotion |
US4863736A (en) | 1987-03-16 | 1989-09-05 | Monsanto Company | Somatotropin prolonged release |
GB8725427D0 (en) * | 1987-10-30 | 1987-12-02 | Lilly Industries Ltd | Somatotropin formulations |
US5021554A (en) * | 1989-02-24 | 1991-06-04 | Eli Lilly And Company | Process for protein particle size reduction using a fluid-energy mill |
US5780599A (en) * | 1990-07-13 | 1998-07-14 | Novo Nordisk A/S | Growth hormone crystals and a process for production of growth hormone crystals |
US6894023B1 (en) | 1990-07-13 | 2005-05-17 | Novo Nordisk A/S | Growth hormone crystals and a process for production of these GH-crystals |
DK168790D0 (cs) * | 1990-07-13 | 1990-07-13 | Novo Nordisk As | |
YU87892A (sh) * | 1991-10-01 | 1995-12-04 | Eli Lilly And Company Lilly Corporate Center | Injektibilne formulacije produženog otpuštanja i postupci za njihovo dobijanje i primenu |
US6063910A (en) * | 1991-11-14 | 2000-05-16 | The Trustees Of Princeton University | Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation |
DK0661989T3 (da) * | 1992-09-21 | 1998-03-02 | Upjohn Co | Proteinsammensætninger med vedvarende frigivelse |
CZ289332B6 (cs) * | 1993-03-12 | 2002-01-16 | Pharmacia & Upjohn Company | Krystalická volná kyselina ceftiofuru, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem |
US6284727B1 (en) | 1993-04-07 | 2001-09-04 | Scios, Inc. | Prolonged delivery of peptides |
US6087324A (en) | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
WO1996007399A1 (en) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release preparation containing metal salt of a peptide |
ZA949350B (en) | 1994-01-25 | 1996-05-24 | Upjohn Co | Aqueous prolonged release formulation |
WO1997025057A1 (en) * | 1996-01-11 | 1997-07-17 | Pharmacia & Upjohn Company | Aqueous prolonged release formulation |
US5767080A (en) * | 1996-05-01 | 1998-06-16 | Cargill, Incorporated | Enhanced milk production in dairy cattle |
KR100890679B1 (ko) | 2000-02-24 | 2009-03-26 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 소마토트로핀의 지속적인 방출을 위한 비수성 주사제제들 |
AU2001271491A1 (en) * | 2000-06-26 | 2002-01-08 | Monsanto Technology Llc | Non-aqueous surfactant-containing formulations for extended release of somatotropin |
US6664234B1 (en) * | 2000-06-30 | 2003-12-16 | Monsanto Technology Llc | Non-aqueous injectable formulation preparation with pH adjusted for extended release of somatotropin |
MXPA03001092A (es) | 2000-08-07 | 2003-09-25 | Nektar Therapeutics Al Corp | Polvos de proteina de haz de 4 helices secados por rocio, inhalables, que tienen agregacion minimizada. |
US7829100B2 (en) * | 2000-09-12 | 2010-11-09 | Teagarden Dirk L | Pharmaceutical composition having modified carrier |
DE10161078A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-08-28 | Achim Goepferich | Matrizes zur Stabilisierung und kontrollierten Freisetzung von Problemarzneistoffen |
US7659061B2 (en) * | 2002-11-19 | 2010-02-09 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical compositions having a modified vehicle |
JP2006199589A (ja) * | 2003-09-03 | 2006-08-03 | Ltt Bio-Pharma Co Ltd | 生理活性タンパク質またはペプチドを含有するナノ粒子およびその製造方法、ならびに当該ナノ粒子からなる外用剤 |
US20090156545A1 (en) * | 2005-04-01 | 2009-06-18 | Hostetler Karl Y | Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates |
EP1866319B1 (en) | 2005-04-01 | 2011-11-23 | The Regents of The University of California | Phosphono-pent-2-en-1-yl nucleosides and analogs |
GB0511269D0 (en) | 2005-06-02 | 2005-07-13 | Creative Peptides Sweden Ab | Sustained release preparation of pro-insulin C-peptide |
ES2530526T3 (es) | 2005-12-30 | 2015-03-03 | Zensun Shanghai Science And Technology Ltd | Liberación extendida de neurregulina para mejorar la función cardíaca |
CA2644784A1 (en) * | 2006-03-13 | 2007-09-20 | Jinling Chen | Formulations of sitaxsentan sodium |
EP2383271B1 (en) | 2006-03-13 | 2013-07-10 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoquinolones as GSK-3 Inhibitors |
CA2646438A1 (en) * | 2006-03-13 | 2007-09-20 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treatment of diastolic heart failure |
US20080026061A1 (en) * | 2006-06-22 | 2008-01-31 | Reichwein John F | Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide |
PT2066662E (pt) | 2006-09-21 | 2013-02-13 | Kyorin Seiyaku Kk | Inibidores de serina-hidrolase |
EP2081893B1 (en) | 2006-10-19 | 2011-03-23 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
US20100137421A1 (en) * | 2006-11-08 | 2010-06-03 | Emmanuel Theodorakis | Small molecule therapeutics, synthesis of analogues and derivatives and methods of use |
WO2008106167A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases |
DK2144604T3 (da) * | 2007-02-28 | 2011-10-17 | Conatus Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåder til behandling af kronisk viral hepatitis C under anvendelse af RO 113-0830 |
AU2008251773A1 (en) | 2007-03-15 | 2008-11-20 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated venlafaxines and 0-desmetylvenlafaxines with serotoninergic and / or norepinephrinergic activity |
US7892776B2 (en) | 2007-05-04 | 2011-02-22 | The Regents Of The University Of California | Screening assay to identify modulators of protein kinase A |
AU2008274941A1 (en) * | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Tragara Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of cancer, tumors, and tumor-related disorders |
KR101563018B1 (ko) * | 2007-09-11 | 2015-10-23 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | Gsk-3 억제제로서의 시아노아미노퀴놀론 및 테트라졸로아미노퀴놀론 |
CA2699152C (en) | 2007-09-12 | 2015-11-24 | Activx Biosciences, Inc. | Spirocyclic aminoquinolones as gsk-3 inhibitors |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
SG10201608813PA (en) | 2008-03-17 | 2016-12-29 | Ambit Biosciences Corp | Quinazoline derivatives as raf kinase modulators and methods of use thereof |
WO2009139880A1 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Celgene Corporation | Thioxoisoindoline compounds and compositions and methods of using the same |
CA2724594A1 (en) * | 2008-05-20 | 2009-11-26 | John R. Wetterau | Niacin and nsaid combination therapy |
EP2307434B1 (en) | 2008-07-02 | 2014-02-12 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
WO2010020871A2 (en) * | 2008-08-22 | 2010-02-25 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic |
CN102307892A (zh) | 2008-12-31 | 2012-01-04 | 西尼克斯公司 | 环孢菌素a的衍生物 |
WO2010088450A2 (en) | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Celladon Corporation | Methods for treating diseases associated with the modulation of serca |
US8568793B2 (en) | 2009-02-11 | 2013-10-29 | Hope Medical Enterprises, Inc. | Sodium nitrite-containing pharmaceutical compositions |
MY159327A (en) | 2009-02-27 | 2016-12-25 | Ambit Biosciences Corp | Jak kinase modulating quinazoline derivatives and methods of use thereof |
US8193372B2 (en) | 2009-03-04 | 2012-06-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors |
EP2405941A1 (en) | 2009-03-11 | 2012-01-18 | Ambit Biosciences Corporation | Combination of an indazolylaminopyrrolotriazine and taxane for cancer treatment |
MX2011009414A (es) * | 2009-03-11 | 2011-10-19 | Kyorin Seiyaku Kk | 7-cicloalquiloaminoquinolonas como inhibidores de gsk-3. |
WO2010110686A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Pathway Therapeutics Limited | Pyrimidinyl and 1,3,5 triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy |
KR20110136880A (ko) | 2009-03-27 | 2011-12-21 | 패스웨이 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 피리미딘일 및 1,3,5-트라이아진일 벤즈이미다졸 설폰아미드 및 암 치료법에서의 이의 용도 |
CA2758968C (en) | 2009-04-22 | 2018-05-29 | Axikin Pharmaceuticals, Inc. | 2,5-disubstituted arylsulfonamide ccr3 antagonists |
BRPI1014668A2 (pt) | 2009-04-22 | 2016-11-01 | Axikin Pharmaceuticals Inc | antagonistas ccr3 de arilsulfonamida |
DK2421829T3 (en) | 2009-04-22 | 2016-01-04 | Axikin Pharmaceuticals Inc | 2,5-disubstituted aryl sulfonamide CCR3 antagonists |
WO2011003870A2 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Creabilis S.A. | Mini-pegylated corticosteroids, compositions including same, and methods of making and using same |
CA2767008C (en) | 2009-07-07 | 2018-01-30 | Pathway Therapeutics, Inc. | Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy |
PL2451435T5 (pl) | 2009-07-08 | 2022-03-14 | Hope Medical Enterprises, Inc. D.B.A. Hope Pharmaceuticals | Kompozycje farmaceutyczne zawierające tiosiarczan sodu |
US20110020272A1 (en) | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Ulrich Schubert | Combination therapy for treating hepatitis viral infection |
AR077712A1 (es) | 2009-08-05 | 2011-09-14 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de serina proteasa macrociclica |
CN102470127A (zh) | 2009-08-19 | 2012-05-23 | 埃姆比特生物科学公司 | 联芳基化合物和其使用方法 |
US8470817B2 (en) * | 2009-10-26 | 2013-06-25 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of cancer |
WO2011056764A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Ambit Biosciences Corp. | Isotopically enriched or fluorinated imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazoles |
WO2011064769A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hot flashes |
WO2011069002A1 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Alquest Therapeutics, Inc. | Organoselenium compounds and uses thereof |
MY159958A (en) | 2009-12-18 | 2017-02-15 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors |
BR112012015597A2 (pt) | 2009-12-21 | 2017-01-31 | Ambrx Inc | peptídeos de somatotropina suínos modificados e seus usos |
CA2784793A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-07-21 | Ambrx, Inc. | Modified bovine somatotropin polypeptides and their uses |
WO2011079313A1 (en) * | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Novel ergoline analogs |
CA2785978A1 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Scynexis, Inc. | Cyclosporine analogues |
WO2011089167A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Virologik Gmbh | Kombination of proteasome inhibitors and anti -hepatitis medication for treating retroviral diseases |
WO2011094890A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Argusina Inc. | Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators |
WO2011097525A1 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Tragara Pharmaceuticals, Inc. | Solid state forms of macrocyclic kinase inhibitors |
PT3202461T (pt) | 2010-02-11 | 2019-03-19 | Celgene Corp | Derivados arilmetoxi-indolina e composições que os compreendem e métodos para a sua utilização |
US8999995B2 (en) | 2010-03-02 | 2015-04-07 | Axikin Pharmaceuticals, Inc. | Isotopically enriched arylsulfonamide CCR3 antagonists |
WO2011112689A2 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Ambit Biosciences Corp. | Saltz of an indazolylpyrrolotriazine |
AU2011227232B2 (en) | 2010-03-17 | 2015-07-09 | Axikin Pharmaceuticals Inc. | Arylsulfonamide CCR3 antagonists |
US9296722B2 (en) | 2010-05-27 | 2016-03-29 | Ambit Biosciences Corporation | Azolyl urea compounds and methods of use thereof |
WO2011150201A2 (en) | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Ambit Biosciences Corporation | Azolyl amide compounds and methods of use thereof |
CN104926722A (zh) | 2010-06-01 | 2015-09-23 | 拜欧赛里克斯公司 | 羟基吡啶酮衍生物、其药物组合物及其用于治疗增生性疾病的治疗用途 |
MX342465B (es) | 2010-06-01 | 2016-09-30 | Biotheryx Inc * | Metodos para tratar enfermedades hematologicas usando 6-ciclohexil-1-hidroxi-4-metil-2(1h)-piridona. |
CN104860907A (zh) | 2010-06-07 | 2015-08-26 | 诺沃梅迪科斯有限公司 | 呋喃基化合物及其用途 |
US20140200270A1 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Summa Health System | Vitamins c and k for treating polycystic diseases |
AU2011279808B2 (en) | 2010-07-19 | 2015-07-02 | Mayo Foundation For Medical Education And Research (Mfmer) | Vitamin C and chromium-free vitamin K, and compositions thereof for treating an NFKB-mediated condition or disease |
EP2611793A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Ambit Biosciences Corporation | 2-cycloquinazoline derivatives and methods of use thereof |
EP2611448A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Ambit Biosciences Corporation | 7-cyclylquinazoline derivatives and methods of use thereof |
EP2611809A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Ambit Biosciences Corporation | Azolopyridine and azolopyrimidine compounds and methods of use thereof |
ES2579942T3 (es) | 2010-09-01 | 2016-08-17 | Ambit Biosciences Corporation | Pirazolilaminoquinazolina ópticamente activa y composiciones farmacéuticas y métodos de uso de la misma |
US20130225614A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-08-29 | Ambit Biosciences Corporation | 4-azolylaminoquinazoline derivatives and methods of use thereof |
WO2012030918A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Ambit Biosciences Corporation | Adenosine a3 receptor modulating compounds and methods of use thereof |
WO2012030885A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Ambit Biosciences Corporation | Hydrobromide salts of a pyrazolylaminoquinazoline |
CN103298805A (zh) | 2010-09-01 | 2013-09-11 | 埃姆比特生物科学公司 | 喹唑啉化合物及其使用方法 |
US20130296363A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-11-07 | Ambit Biosciences Corporation | Quinoline and isoquinoline derivatives for use as jak modulators |
US20130317045A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-11-28 | Ambit Biosciences Corporation | Thienopyridine and thienopyrimidine compounds and methods of use thereof |
WO2012044641A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Pathway Therapeutics Inc. | 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy |
CA2814011A1 (en) | 2010-10-11 | 2012-04-19 | Axikin Pharmaceuticals, Inc. | Salts of arylsulfonamide ccr3 antagonists |
EP2637669A4 (en) | 2010-11-10 | 2014-04-02 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds and their use |
CA2819859A1 (en) | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Follica, Inc. | Methods for treating baldness and promoting hair growth |
WO2012080050A1 (en) | 2010-12-14 | 2012-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound |
EP2663309B1 (en) | 2011-01-10 | 2017-03-15 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones |
WO2012106299A1 (en) | 2011-01-31 | 2012-08-09 | Celgene Corporation | Pharmaceutical compositions of cytidine analogs and methods of use thereof |
AR085352A1 (es) | 2011-02-10 | 2013-09-25 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv |
BR112013023280A2 (pt) | 2011-03-11 | 2017-09-19 | Celgene Corp | uso de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolina-3(4h)-il)-piperidina-2,6-diona em tratamento de doenças inflamatórias e relacionadas ao sistema imune |
EP2691388A1 (en) | 2011-03-28 | 2014-02-05 | MEI Pharma, Inc. | (fused ring arylamino and heterocyclylamino) pyrimidynyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases |
KR101940831B1 (ko) | 2011-03-28 | 2019-01-21 | 메이 파마, 아이엔씨. | (알파-치환된 아르알킬아미노 및 헤테로아릴알킬아미노)피리미딘일 및 1,3,5-트라이아진일 벤즈이미다졸, 이들을 함유하는 약학 조성물, 및 증식성 질병의 치료에 사용하기 위한 이들 화합물 |
CA2831590A1 (en) | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Mei Pharma, Inc. | (alpha-substituted cycloalkylamino and heterocyclylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases |
US20120252721A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor |
US9243025B2 (en) | 2011-03-31 | 2016-01-26 | Idenix Pharmaceuticals, Llc | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
BR112013033339A2 (pt) | 2011-06-23 | 2016-08-16 | Map Pharmaceuticals Inc | análogos de fluorergolina |
EP2734520B1 (en) | 2011-07-19 | 2016-09-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CA2842190A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
RU2014111823A (ru) | 2011-08-29 | 2015-10-10 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Гетероциклические соединения и их применения |
US9403863B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-08-02 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
CN103906759A (zh) | 2011-09-12 | 2014-07-02 | 埃迪尼克斯医药公司 | 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物 |
WO2013049332A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
WO2013056046A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
MX368081B (es) | 2011-10-14 | 2019-09-19 | Ambit Biosciences Corp | Compuestos heterociclicos y uso de los mismos como moduladores del receptor de tirosina cinasas tipo iii. |
WO2013095707A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Novel iso-ergoline derivatives |
SG10201506202RA (en) | 2011-12-21 | 2015-09-29 | Map Pharmaceuticals Inc | Novel neuromodulatory compounds |
US9611253B2 (en) | 2012-02-29 | 2017-04-04 | Ambit Biosciences Corporation | Solid forms comprising optically active pyrazolylaminoquinazoline, compositions thereof, and uses therewith |
CA2867469A1 (en) | 2012-03-16 | 2013-09-19 | Axikin Pharmaceuticals, Inc. | 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
AU2013266393B2 (en) | 2012-05-22 | 2017-09-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | D-amino acid compounds for liver disease |
EP2852604B1 (en) | 2012-05-22 | 2017-04-12 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection |
US9296778B2 (en) | 2012-05-22 | 2016-03-29 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection |
US9012640B2 (en) | 2012-06-22 | 2015-04-21 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Cabergoline derivatives |
NZ628030A (en) | 2012-08-09 | 2016-12-23 | Celgene Corp | Salts and solid forms of (s)-3-(4-((4-morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and compositions comprising and methods of using the same |
UA116992C2 (uk) | 2012-08-09 | 2018-06-11 | Селджин Корпорейшн | Лікування імуноопосередкованого захворювання (варіанти) |
WO2014036528A2 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Ixchel Pharma, Llc | Agents useful for treating obesity, diabetes and related disorders |
JP2015527396A (ja) | 2012-09-07 | 2015-09-17 | アクシキン ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | 同位体濃縮されたアリールスルホンアミドccr3アンタゴニスト |
WO2014055647A1 (en) | 2012-10-03 | 2014-04-10 | Mei Pharma, Inc. | (sulfinyl and sulfonyl benzimidazolyl) pyrimidines and triazines, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating proliferative diseases |
MD20150036A2 (ro) | 2012-10-08 | 2015-08-31 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Analogi de 2'-cloro nucleozide pentru tratarea hepatitei virale C |
US20140112886A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleotide compounds for hcv infection |
WO2014066239A1 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection |
TR201812261T4 (tr) | 2012-11-01 | 2018-11-21 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Pi3 ki̇naz i̇zoform modülatörleri̇ i̇le kanser tedavi̇si̇ |
EP2916830A2 (en) | 2012-11-08 | 2015-09-16 | Summa Health System | Vitamin c, vitamin k, a polyphenol, and combinations thereof for wound healing |
EP2920195A1 (en) | 2012-11-14 | 2015-09-23 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine ester of rp-nucleoside analog |
WO2014078436A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine ester of sp-nucleoside analog |
ES2689921T3 (es) | 2012-11-30 | 2018-11-16 | Novomedix, Llc | Biarilsulfonamidas sustituidas y sus usos |
EP2935304A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014100354A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Novel methysergide derivatives |
WO2014137930A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014137926A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv |
NZ629037A (en) | 2013-03-15 | 2017-04-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
US9187515B2 (en) | 2013-04-01 | 2015-11-17 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV |
WO2014194254A1 (en) | 2013-05-30 | 2014-12-04 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators |
US10005779B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-06-26 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV |
US20150037282A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
RU2016111675A (ru) | 2013-08-30 | 2017-10-04 | Эмбит Байосайенсиз Корпорейшн | Соединения биарилацетамида и способы их применения |
NZ631142A (en) | 2013-09-18 | 2016-03-31 | Axikin Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
EP3046924A1 (en) | 2013-09-20 | 2016-07-27 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2015051336A1 (en) | 2013-10-03 | 2015-04-09 | David Wise | Compositions and methods for treating pelvic pain and other conditions |
WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
HUE057734T2 (hu) | 2013-10-04 | 2022-06-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterociklusos vegyületek és alkalmazásuk |
WO2015061204A1 (en) | 2013-10-21 | 2015-04-30 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2015061683A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv |
US20160271162A1 (en) | 2013-11-01 | 2016-09-22 | Idenix Pharmacueticals, Llc | D-alanine phosphoramide pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv |
CA2931458A1 (en) | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Nucleotides for the treatment of liver cancer |
EP3074399A1 (en) | 2013-11-27 | 2016-10-05 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection |
EP3083654A1 (en) | 2013-12-18 | 2016-10-26 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 4'-or nucleosides for the treatment of hcv |
CN103746201B (zh) * | 2013-12-18 | 2016-04-20 | 宁波意欧迅网络通信有限公司 | 高频数据插头和电子配线线缆 |
WO2015134560A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof |
CN106456628A (zh) | 2014-03-19 | 2017-02-22 | 无限药品股份有限公司 | 用于治疗PI3K‑γ介导的障碍的杂环化合物 |
PT3119762T (pt) | 2014-03-20 | 2021-08-31 | Capella Therapeutics Inc | Derivados de benzimidazole como inibidores de tirosina quinase erbb para o tratamento do cancro |
KR102409739B1 (ko) | 2014-03-20 | 2022-06-17 | 카펠라 테라퓨틱스, 인크. | 암 치료용의 erbb 티로신 키나제 억제제로서의 벤즈이미다졸 유도체 |
CA2944549A1 (en) | 2014-04-09 | 2015-10-15 | Siteone Therapeutics, Inc. | 10',11'-modified saxitoxin useful for the treatment of pain |
WO2015161137A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
EP3142649B1 (en) | 2014-05-12 | 2019-07-24 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of the complications of chronic liver disease with caspase inhibitor emricasan |
WO2015181624A2 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Idenix Pharmaceuticals, Inc | Nucleoside derivatives for the treatment of cancer |
US9527815B2 (en) | 2014-06-18 | 2016-12-27 | Biotheryx, Inc. | Hydroxypyridone derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic use for treating inflammatory, neurodegenerative, or immune-mediated diseases |
CN106559991B (zh) | 2014-06-19 | 2019-09-20 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 用于激酶抑制的杂芳基化合物 |
US9499514B2 (en) | 2014-07-11 | 2016-11-22 | Celgene Corporation | Antiproliferative compounds and methods of use thereof |
RU2723559C2 (ru) | 2014-09-12 | 2020-06-16 | Тобира Терапьютикс, Инк. | Комбинированная терапия с применением препарата ценикривирок для лечения фиброза |
WO2016054491A1 (en) | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
SG11201702980QA (en) | 2014-10-21 | 2017-05-30 | Ariad Pharma Inc | Crystalline forms of 5-chloro-n4-[-2-(dimethylphosphoryl) phenyl]-n2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine |
WO2016065264A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | Biogen Ma Inc. | Diterpenoid derivatives and methods of use thereof |
SG11201705088VA (en) | 2014-12-23 | 2017-07-28 | Axikin Pharmaceuticals Inc | 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
US9657020B2 (en) | 2015-01-20 | 2017-05-23 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Ergoline compounds and uses thereof |
CN107405346A (zh) | 2015-01-20 | 2017-11-28 | Xoc制药股份有限公司 | 异麦角灵化合物及其用途 |
CN108368147A (zh) | 2015-05-27 | 2018-08-03 | 南方研究院 | 用于治疗癌症的核苷酸 |
WO2016210180A2 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Vmat2 inhibitors for treating neurological diseases or disorders |
SI3277842T1 (sl) | 2015-08-17 | 2019-11-29 | Kura Oncology Inc | Postopki zdravljenja bolnikov z rakom z inhibitorji farnezil transferaze |
AU2016329201A1 (en) | 2015-09-30 | 2018-04-26 | Siteone Therapeutics, Inc. | 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain |
SG11201803408PA (en) | 2015-10-30 | 2018-05-30 | Neurocrine Biosciences Inc | Valbenazine salts and polymorphs thereof |
WO2017079566A1 (en) | 2015-11-05 | 2017-05-11 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Caspase inhibitors for use in the treatment of liver cancer |
US10112924B2 (en) | 2015-12-02 | 2018-10-30 | Astraea Therapeutics, Inc. | Piperdinyl nociceptin receptor compounds |
EP3394057B1 (en) | 2015-12-23 | 2022-03-30 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Synthetic method for preparation of (s)-(2r,3r,11br)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-pyrido[2,1,-a]lsoquinolin-2-yl 2-amino-3-methylbutanoate di(4-methylbenzenesulfonate) |
KR20180101418A (ko) | 2015-12-31 | 2018-09-12 | 코나터스 파마슈티칼스, 인크. | 간 질환의 치료에서의 카스파제 억제제의 사용 방법 |
CN108430473B (zh) | 2016-01-08 | 2021-08-31 | 细胞基因公司 | 抗增殖化合物以及其药物组合物和用途 |
AR107320A1 (es) | 2016-01-08 | 2018-04-18 | Celgene Corp | Formas sólidas de 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida y sus composiciones farmacéuticas y usos |
MX2018008421A (es) | 2016-01-08 | 2019-12-09 | Celgene Corp | Métodos para tratar cáncer y el uso de biomarcadores como predictor de sensibilidad clínica a terapias. |
US10759806B2 (en) | 2016-03-17 | 2020-09-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors |
JP2019513707A (ja) | 2016-04-11 | 2019-05-30 | クレキシオ バイオサイエンシーズ エルティーディー. | 重水素化ケタミン誘導体 |
WO2017180794A1 (en) | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Skyline Antiinfectives, Inc. | Deuterated o-sulfated beta-lactam hydroxamic acids and deuterated n-sulfated beta-lactams |
WO2017184968A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Kura Oncology, Inc. | Methods of selecting cancer patients for treatment with farnesyltransferase inhibitors |
EP3448851B8 (en) | 2016-04-29 | 2022-04-27 | FGH BioTech, Inc. | Di-substituted pyrazole compounds for the treatment of diseases |
TWI753910B (zh) | 2016-05-16 | 2022-02-01 | 美商拜歐斯瑞克斯公司 | 吡啶硫酮、其醫藥組合物及其治療增生性、炎性、神經退化性或免疫介導疾病之治療用途 |
US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EP3510027B1 (en) | 2016-09-07 | 2022-11-02 | FGH BioTech, Inc. | Di-substituted pyrazole compounds for the treatment of diseases |
WO2018053437A1 (en) | 2016-09-19 | 2018-03-22 | Mei Pharma, Inc. | Combination therapy |
WO2018085518A2 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
WO2018089692A1 (en) | 2016-11-09 | 2018-05-17 | Phloronol, Inc. | Eckol derivatives, methods of synthesis and uses thereof |
TW201828932A (zh) | 2016-11-09 | 2018-08-16 | 美商諾沃麥迪斯有限責任公司 | 1,1-二甲基雙胍之亞硝酸鹽、醫藥組合物及使用方法 |
EP3548007A4 (en) | 2016-12-01 | 2020-08-12 | Ignyta, Inc. | CANCER TREATMENT METHODS |
EP3548027A1 (en) | 2016-12-02 | 2019-10-09 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Use of valbenazine for treating schizophrenia or schizoaffective disorder |
CN110709071A (zh) | 2017-01-27 | 2020-01-17 | 纽罗克里生物科学有限公司 | 用于施用某些vmat2抑制剂的方法 |
US10137121B2 (en) | 2017-02-21 | 2018-11-27 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
ES2892157T3 (es) | 2017-02-21 | 2022-02-02 | Kura Oncology Inc | Métodos de tratamiento del cáncer con inhibidores de farnesil transferasa |
WO2018164996A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-13 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Dosing regimen for valbenazine |
US11555031B2 (en) | 2017-03-20 | 2023-01-17 | The Broad Institute, Inc. | Compounds and methods for regulating insulin secretion |
EP3601290B1 (en) | 2017-03-29 | 2021-11-24 | Siteone Therapeutics, Inc. | 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain |
KR20200012833A (ko) | 2017-03-29 | 2020-02-05 | 사이트원 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 통증 치료용 11,13-개질된 색시톡신 |
WO2018200605A1 (en) | 2017-04-26 | 2018-11-01 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Use of valbenazine for treating levodopa-induced dyskinesia |
JOP20190219A1 (ar) | 2017-05-09 | 2019-09-22 | Cardix Therapeutics LLC | تركيبات صيدلانية وطرق لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية |
US10085999B1 (en) | 2017-05-10 | 2018-10-02 | Arixa Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors and uses thereof |
ES2913213T3 (es) | 2017-05-19 | 2022-06-01 | Nflection Therapeutics Inc | Compuestos heteroaromáticos de anilina condensados para el tratamiento de trastornos dérmicos |
AU2018270295B2 (en) | 2017-05-19 | 2022-03-03 | Nflection Therapeutics, Inc. | Pyrrolopyridine-aniline compounds for treatment of dermal disorders |
JP2020522504A (ja) | 2017-06-01 | 2020-07-30 | エックスオーシー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドXoc Pharmaceuticals, Inc | 多環式化合物およびそれらの用途 |
US10806730B2 (en) | 2017-08-07 | 2020-10-20 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
US11291663B2 (en) | 2017-08-07 | 2022-04-05 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
CN111372567B (zh) | 2017-09-21 | 2024-03-15 | 纽罗克里生物科学有限公司 | 高剂量的缬苯那嗪制剂和与其相关的组合物、方法和试剂盒 |
US10993941B2 (en) | 2017-10-10 | 2021-05-04 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors |
AU2017435893B2 (en) | 2017-10-10 | 2023-06-29 | Neurocrine Biosciences, Inc | Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors |
WO2019113269A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
TWI823890B (zh) | 2018-01-10 | 2023-12-01 | 美商克拉治療有限責任公司 | 包含苯基磺醯胺之醫藥組合物及其治療應用 |
TW201929847A (zh) | 2018-01-10 | 2019-08-01 | 美商克拉治療有限責任公司 | 包含二羧酸之醫藥組合物及其治療應用 |
BR112020024018A2 (pt) | 2018-06-14 | 2021-02-23 | Neurocrine Biosciences Inc. | compostos inibidores de vmat2, composições e métodos relacionados a eles |
EP3814327A1 (en) | 2018-06-29 | 2021-05-05 | Histogen, Inc. | (s)-3-(2-(4-(benzyl)-3-oxopiperazin-1-yl)acetamido)-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)pentanoic acid derivatives and related compounds as caspase inhibitors for treating cardiovascular diseases |
SG11202100303QA (en) | 2018-08-15 | 2021-02-25 | Neurocrine Biosciences Inc | Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors |
WO2020072835A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Siteone Therapeutics, Inc. | 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain |
TW202031259A (zh) | 2018-11-01 | 2020-09-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 以法尼基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症之方法 |
WO2020106307A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-28 | Nflection Therapeutics, Inc. | Aryl-aniline and heteroaryl-aniline compounds for treatment of birthmarks |
MA55144A (fr) | 2018-11-20 | 2021-09-29 | Nflection Therapeutics Inc | Composés naphthyridinone-aniline destinés au traitement d'affections de la peau |
WO2020106303A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-28 | Nflection Therapeutics, Inc. | Aryl-aniline and heteroaryl-aniline compounds for treatment of skin cancers |
MA55141A (fr) | 2018-11-20 | 2021-09-29 | Nflection Therapeutics Inc | Composés cyanoaryl-aniline pour le traitement d'affections de la peau |
JP7407461B2 (ja) | 2018-12-19 | 2024-01-04 | シャイ・セラピューティクス・エルエルシー | がん、炎症性疾患、ras病、及び線維性疾患の処置のためのrasスーパーファミリーと相互作用する化合物 |
CA3124616A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Kura Oncology, Inc. | Therapies for squamous cell carcinomas |
WO2020132700A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Fgh Biotech Inc. | Methods of using inhibitors of srebp in combination with niclosamide and analogs thereof |
CN113874080A (zh) | 2019-02-06 | 2021-12-31 | 戴斯阿尔法公司 | Il-17a调节剂及其用途 |
US20220142983A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-05-12 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
MX2021010603A (es) | 2019-03-07 | 2022-01-31 | Conatus Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de caspasa y metodos de uso de los mismos. |
WO2020190604A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
EP3946338A1 (en) | 2019-03-29 | 2022-02-09 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating squamous cell carcinomas with farnesyltransferase inhibitors |
US20220168296A1 (en) | 2019-04-01 | 2022-06-02 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
WO2020223583A1 (en) | 2019-05-02 | 2020-11-05 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating acute myeloid leukemia with farnesyltransferase inhibitors |
CA3146157A1 (en) | 2019-07-11 | 2021-01-14 | Cura Therapeutics, Llc | Sulfone compounds and pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications for the treatment of neurodegenerative diseases |
EP3996813A1 (en) | 2019-07-11 | 2022-05-18 | Cura Therapeutics, LLC | Phenyl compounds and pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications |
JP2022542238A (ja) | 2019-07-26 | 2022-09-30 | エスパーヴィタ セラピューティクス,インコーポレイテッド | 疾患の予防または治療に有用な官能化長鎖炭化水素モノカルボン酸及びジカルボン酸 |
US10940141B1 (en) | 2019-08-23 | 2021-03-09 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors |
JP2022547617A (ja) | 2019-09-16 | 2022-11-14 | ダイス アルファ,インク. | Il-17aモジュレーターおよびその使用 |
EP4034236A1 (en) | 2019-09-26 | 2022-08-03 | Abionyx Pharma SA | Compounds useful for treating liver diseases |
BR112022005881A2 (pt) | 2019-10-01 | 2022-06-21 | Molecular Skin Therapeutics Inc | Compostos de benzoxazinona como inibidores duplos de klk5/7 |
US11529331B2 (en) | 2020-05-29 | 2022-12-20 | Boulder Bioscience Llc | Methods for improved endovascular thrombectomy using 3,3′-diindolylmethane |
EP4168414A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-04-26 | Shy Therapeutics LLC | Substituted thienopyrimidines that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
BR112023002659A2 (pt) | 2020-08-14 | 2023-05-02 | Siteone Therapeutics Inc | Inibidores de cetona não hidratados de nav1.7 para o tratamento da dor |
US20240124483A1 (en) | 2021-01-27 | 2024-04-18 | Shy Therapeutics, Llc | Methods for the Treatment of Fibrotic Disease |
WO2022165000A1 (en) | 2021-01-27 | 2022-08-04 | Shy Therapeutics, Llc | Methods for the treatment of fibrotic disease |
WO2022189856A1 (en) | 2021-03-08 | 2022-09-15 | Abionyx Pharma Sa | Compounds useful for treating liver diseases |
KR20230169979A (ko) | 2021-03-10 | 2023-12-18 | 다이스 몰레큘스 에스브이, 인크. | 알파 v 베타 6 및 알파 v 베타 1 인테그린 억제제 및 그의 용도 |
EP4326721A1 (en) | 2021-04-22 | 2024-02-28 | Protego Biopharma, Inc. | Spirocyclic imidazolidinones and imidazolidinediones for treatment of light chain amyloidosis |
WO2022251533A1 (en) | 2021-05-27 | 2022-12-01 | Protego Biopharma, Inc. | Heteroaryl diamide ire1/xbp1s activators |
TW202327590A (zh) | 2021-11-30 | 2023-07-16 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 大環化合物及組合物以及其製備及使用方法 |
WO2023129577A1 (en) | 2022-01-03 | 2023-07-06 | Lilac Therapeutics, Inc. | Cyclic thiol prodrugs |
WO2023129576A2 (en) | 2022-01-03 | 2023-07-06 | Lilac Therapeutics, Inc. | Acyclic thiol prodrugs |
WO2023192817A1 (en) | 2022-03-28 | 2023-10-05 | Isosterix, Inc. | Inhibitors of the myst family of lysine acetyl transferases |
US20230348909A1 (en) | 2022-03-30 | 2023-11-02 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Dystrophin exon skipping oligonucleotides |
GB2619907A (en) | 2022-04-01 | 2023-12-27 | Kanna Health Ltd | Novel crystalline salt forms of mesembrine |
TW202406901A (zh) | 2022-04-14 | 2024-02-16 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 新穎gspt1化合物以及新穎化合物之使用方法 |
WO2023201348A1 (en) | 2022-04-15 | 2023-10-19 | Celgene Corporation | Methods for predicting responsiveness of lymphoma to drug and methods for treating lymphoma |
WO2023211990A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Siteone Therapeutics, Inc. | Bicyclic heterocyclic amide inhibitors of na v1.8 for the treatment of pain |
WO2023215781A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Method of treating duchenne muscular dystrophy |
US20240158370A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-05-16 | Innovo Therapeutics, Inc. | CK1 alpha AND DUAL CK1 alpha / GSPT1 DEGRADING COMPOUNDS |
WO2024073473A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Boulder Bioscience Llc | Compositions comprising 3,3'-diindolylmethane for treating non-hemorrhagic closed head injury |
WO2024086246A2 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Eluciderm Inc. | 2-substituted 3,4 a, 5, 7, 8, 8 a-hexahydro-4h-thiop yrano [4,3- djpyrimidin-4-ones for wound treatment |
US20240174695A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-30 | Protego Biopharma, Inc. | Spirocycle Containing Bicyclic Heteroaryl Compounds |
WO2024092037A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-02 | Protego Biopharma, Inc. | Spirocycle containing pyridone compounds |
WO2024092043A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-02 | Protego Biopharma, Inc. | Spirocycle containing pyridine compounds |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2491537A (en) * | 1947-06-03 | 1949-12-20 | Welch Henry | Liquid injectable oil-pectin-drug therapeutic compositions |
US2807569A (en) * | 1953-01-17 | 1957-09-24 | Organon | Adrenocorticotropic hormone composition |
GB807692A (en) * | 1957-05-07 | 1959-01-21 | Lilly Co Eli | Corticotropin reaction complexes |
US2964448A (en) * | 1959-01-27 | 1960-12-13 | Anschel Joachim | Relaxin composition and process for preparing same |
US3118815A (en) * | 1959-09-28 | 1964-01-21 | Upjohn Co | Growth hormone and recovery thereof |
NL289055A (cs) * | 1963-02-15 | |||
US3810881A (en) * | 1971-06-18 | 1974-05-14 | Ciba Geigy Corp | Peptides having d-alpha-phenylglycine,l-lysine and l-ornithine in positions 1,17 and 18,respectively |
BE795516A (fr) * | 1972-02-17 | 1973-08-16 | Ciba Geigy | Preparations de peptides huileuses et injectables et procede pour leur preparation |
GB1454105A (en) * | 1972-11-04 | 1976-10-27 | Hoechst Ag | Preparation containing luteinizing hormone-releasing factor |
US4172138A (en) * | 1977-03-23 | 1979-10-23 | Rhodes Russell E | Method and composition of matter for the treatment of dry cows for mastitis |
US4256737A (en) * | 1979-06-11 | 1981-03-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Long acting depot injectable formulations for LH-RH analogues |
US4328214A (en) * | 1979-07-04 | 1982-05-04 | Ciba-Geigy Corporation | Cyclopeptides and pharmaceutical preparations thereof and also processes for their manufacture |
CA1146866A (en) * | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
EP0092918B1 (en) * | 1982-04-22 | 1988-10-19 | Imperial Chemical Industries Plc | Continuous release formulations |
US4659696A (en) * | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
US4452775A (en) * | 1982-12-03 | 1984-06-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules |
EP0177342A3 (en) * | 1984-10-04 | 1987-12-02 | Genentech, Inc. | Oral formulation of therapeutic proteins |
US5411951A (en) * | 1984-10-04 | 1995-05-02 | Monsanto Company | Prolonged release of biologically active somatotropin |
KR890002631B1 (ko) * | 1984-10-04 | 1989-07-21 | 몬산토 캄파니 | 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 유리하는 조성물 |
US5474980A (en) * | 1984-10-04 | 1995-12-12 | Monsanto Company | Prolonged release of biologically active somatotropins |
US5086041A (en) * | 1984-10-04 | 1992-02-04 | Monsanto Company | Methods of using prolonged release somatotropin compositions |
-
1985
- 1985-10-02 KR KR1019850007270A patent/KR890002631B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-10-02 ES ES547489A patent/ES8702440A1/es not_active Expired
- 1985-10-02 HU HU854931A patent/HU196714B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-03 NZ NZ213701A patent/NZ213701A/xx unknown
- 1985-10-03 CS CS711885A patent/CS274717B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-10-03 IE IE242285A patent/IE65392B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-03 DE DE3588074T patent/DE3588074D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-03 CN CN85109638A patent/CN1007124B/zh not_active Expired
- 1985-10-03 JP JP60221112A patent/JPH0745409B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-03 DK DK449585A patent/DK449585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-03 DD DD85281414A patent/DD244914A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-03 ZA ZA857642A patent/ZA857642B/xx unknown
- 1985-10-03 SU SU853963358A patent/SU1595330A3/ru active
- 1985-10-03 EP EP85870135A patent/EP0177478B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-03 AT AT89113657T patent/ATE132372T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-03 GR GR852398A patent/GR852398B/el unknown
- 1985-10-03 NO NO853909A patent/NO173975C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-10-03 DE DE8585870135T patent/DE3582548D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-03 IL IL76554A patent/IL76554A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-03 CZ CS878156A patent/CZ284472B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-10-03 CA CA000490016A patent/CA1309018C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-03 UA UA3963358A patent/UA8352A1/uk unknown
- 1985-10-03 PT PT81248A patent/PT81248B/pt unknown
- 1985-10-03 PL PL1985255622A patent/PL152711B1/pl unknown
- 1985-10-03 PL PL1985261273A patent/PL261273A1/xx unknown
- 1985-10-03 BG BG71902A patent/BG47039A3/xx unknown
- 1985-10-03 AU AU48237/85A patent/AU573904B2/en not_active Ceased
- 1985-10-04 YU YU1584/85A patent/YU45281B/xx unknown
-
1988
- 1988-07-14 PT PT81248A patent/PT81248B1/pt not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-08-12 CN CN89106684A patent/CN1031038C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-29 US US07/414,503 patent/US5013713A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-07-14 GE GEAP19931022A patent/GEP19960332B/en unknown
-
1995
- 1995-12-11 US US08/570,304 patent/US5739108A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ284472B6 (cs) | Nevodný prostředek na somatotropinové bázi | |
US5411951A (en) | Prolonged release of biologically active somatotropin | |
US4985404A (en) | Prolonged release of biologically active polypeptides | |
US7037516B2 (en) | Non-aqueous surfactant-containing formulations for extended release of somatotropin | |
JP2664398B2 (ja) | 徐放性ソマトトロピンおよび投与方法 | |
US5595971A (en) | Prolonged release of biologically active polypeptides | |
JP2620417B2 (ja) | 生物学的活性を有するポリペプチドを持続的に放出する組成物 | |
US5086041A (en) | Methods of using prolonged release somatotropin compositions | |
US7030091B2 (en) | Non-aqueous injectable formulation preparation with pH adjusted for extended release of somatotropin | |
EP0343696B1 (en) | Zinc-associated somatotropins | |
US7048938B2 (en) | Non-aqueous injectable formulations for extended release of somatotropin | |
NO314387B1 (no) | Sinkbundet somatotropinkompleks og i det vesentlige ikke- vandig somatropinpreparat med langvarige frigivelseskarakteristika for parenteraladministrering til et dyr for vekst- og produktivitetsökning |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20021003 |