KR20200084864A - 면역조절성 올리고사카라이드 - Google Patents

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KR20200084864A
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더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
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Abstract

본 개시내용은 면역조절성 올리고사카라이드, 및 이의 용도를 제공한다.

Description

면역조절성 올리고사카라이드
관련 출원에 대한 교차 참고
본 출원은 35 U.S.C. §119 하에 2017년 10월 4일자로 출원된, 가특허원 일련번호 제62/567,865호로부터의 우선권을 주장한다.
기술 분야
본 개시내용은 면역조절성 올리고사카라이드(immunomodulatory oligosaccharides) 및 이의 용도를 제공한다.
배경
류마티스 관절염(RA)은 흔히 이들의 가장 생산적이고 임신가능한 기간(childbearing years) 내에, 여성에게 남성보다 3배 더 빈번하게 영향을 미치는 일생의, 전신성 자가면역 질환이다. RA를 지닌 여성에 있어서 임신은 치료학적 과제(therapeutic challenge)를 제기한다. 일부 항-류마티즘 약물은 태반을 통과하여 태아에게 손상을 입힐 수 있고/있거나 모유로 전달되어 모유를 먹는 아기에게 손상을 입힐 수 있다. 메토트렉세이트 및 레플룬아미드와 같은 기형발생 화합물(teratogenic compound)은 피해야 하며 고 용량의 스테로이드는 막의 조숙한 파열(premature rupture)과 관련될 수 있다. 모유로의 약물 전달의 고 위험성은 여성에게 모유수유의 중지를 권고하도록 유도한다.
2'-푸코실락토즈(2'FL) 및 락토-N-(네오)테트라오즈(LNnT)는 FDA에 의해 의약품으로서 및 성인용 식이 성분으로서 일반적으로 안전하다고 인식되는 물질(Generally Recognized as Safe; GRAS) 상태로 인증되어 왔다. 더욱이, 이러한 올리고사카라이드는 잘 견디어져서, 위에서 소화되지 않고 남아서 하부 위장관내에서 온전하게 흡수된다.
요약
만성 대식구 염증은 류마티스 관절염의 발달 및 진행에 주요 역활을 담당한다. 본원에 제시된 데이타는, 3'-시알릴락토즈(3'SL) 및 6'-시알릴락토즈(6' SL)계 올리고사카라이드 및 3' SL 및 6' SL을 포함하거나 이로 이루어진 정제된 제제가 대식구 염증을 약화시키고 인터루킨(IL)-1베타 및 IL-6과 같은 전-염증성 사이토킨(pro-inflammatory cytokines)의 분비를 억제함을 나타낸다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 염증 질환 또는 자가면역 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체(subject)에게 유효량의 올리고사카라이드, 또는 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 염증 질환 또는 자가면역 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 올리고사카라이드는 화학식 I, Ia 또는 II의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
[화학식 Ia]
Figure pct00002
[화학식 II]
Figure pct00003
상기식에서,
R1 내지 R18은 H, D, 할로, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 비치환되거나 치환된 아릴, -ROR', -RN(R')2, -RSSR', -SH, -RSOR', -RSO2R', -RSO2H, -RSO3H, -RC(=S)-R', -ROH, -RC(=O)R', -RNO2, -RSR', -RCN, -RNC, -RNNR', -RC(=O)OR', -ROC(=O)R', -RC(=O)H, -RC(=O)OH, -RC(=O)N(R')2, -RN3, -ROCN, -RNCO, -RONO2, -RNO, -ROP(=O)(OH)2, 및 -RB(OH)2로부터 독립적으로 선택되고; R은 부재하거나 (C1-C5)알킬이며; R'는 H, D, 비치환되거나 치환된 (C1-C6) 알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 및 비치환되거나 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, 본 개시내용은 또한 대상체에게 유효량의 올리고사카라이드, 또는 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 염증성 질환 또는 자가면역 장애를 가지거나 가진 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 올리고사카라이드는 화학식 Ib 또는 Ic의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 Ib]
Figure pct00004
[화학식 Ic]
Figure pct00005
상기식에서,
R1 내지 R6은 H, D, 할로, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 비치환되거나 치환된 아릴, -ROR', -RN(R')2, -RSSR', -SH, -RSOR', -RSO2R', -RSO2H, -RSO3H, -RC(=S)-R', -ROH, -RC(=O)R', -RNO2, -RSR', -RCN, -RNC, -RNNR', -RC(=O)OR', -ROC(=O)R', -RC(=O)H, -RC(=O)OH, -RC(=O)N(R')2, -RN3, -ROCN, -RNCO, -RONO2, -RNO, -ROP(=O)(OH)2, 및 -RB(OH)2로부터 독립적으로 선택되고; R은 부재하거나 (C1-C5)알킬이고; R'는 H, D, 비치환되거나 치환된 (C1-C6) 알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 및 비치환되거나 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된다. 여전히 다른 구현예에서, 본 개시내용은 또한 염증성 질환 또는 자가면역 장애를 가지거나 가진 것으로 의심되는 대상체에게 유효량의 올리고사카라이드, 또는 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 염증성 질환 또는 자가염증 장애를 가지거나 가진 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되며, 여기서 올리고사카라이드는 화학식 Id, Ie 또는 IIa의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 Id]
Figure pct00006
[화학식 Ie]
Figure pct00007
[화학식 IIa]
Figure pct00008
특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 본 개시내용의 올리고사카라이드 또는 본 개시내용의 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 경구 투여함을 포함한다. 여전히 추가의 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 대상체에게 본 개시내용의 적어도 하나의 올리고사카라이드를 포함하는 영양 조성물을 경구 투여함을 포함한다. 특정의 구현예에서, 영양 조성물은 3'SL, 6'SL, 또는 3'SL과 6'SL의 조합물을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 구현예에서, 영양 조성물은 3'SL, 6'SL, 또는 3'SL과 6'SL의 조합물의 145 mg/L에서 3'SL, 6'SL 또는 이의 조합물을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 구현예에서, 영양 조성물은 조성물 속의 총 올리고사카라이드 중 적어도 9%(예컨대, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%; 또는 상기 값 중 어느 것 사이의 임의의 값)의 3'SL, 6'SL 또는 이의 조합물을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물은 정제 또는 캅셀제로 제형화된다. 다른 구현예에서, 본 개시내용은 또한 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 올리고사카라이드 또는 본원에 개시된 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 염증 질환 또는 자가면역 장애를 가지거나 가진 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 자가면역 장애는 자가면역 심근염, 드레슬러 증후군(Dressler's syndrome), 심막절개술후증후군, 아급성 세균 심내막염, 항-사구체 기저막 신염(anti-glomerular basement membrane nephritis), 간질성 방광염, 홍반성 신염, 자가면역 간염, 원발 쓸개관 간경화증, 원발 경화 쓸개관염, 항합성효소항체 증후군(antisynthetase syndrome), 원형 탈모증, 자가면역 혈관부종, 자가면역 프로게스테론 피부염, 자가면역 심마진, 수포성류천포창, 흉터유사천포창, 포진성 피부염, 원판상홍반성낭창, 후천성표피수포증, 결절성 홍반, 임신성 유천포창, 화농성 한선염, 편평태선, 경화성태선, 선형 IgA 질환, 국소피부경화증(morphea), 심상성천포창, 급성태선상두진상비강진(pityriasis lichenoides et varioliformis acuta), 무차-하베르만 질환(Mucha-Habermann disease), 건선, 전신피부경화증, 백반, 애디슨 질환(Addison's disease), 제1형 자가면역 다내분비성 증후군(autoimmune polyendocrine syndrome type 1), 제2형 자가면역 다내분비성 증후군, 제3형 자가면역 다내분비성 증후군, 자가면역 췌장염, 제1형 진성당뇨병, 자가면역성갑상샘염, 오드 갑상샘염(Ord's thyroiditis), 그레이브스 질환(Graves' disease), 자가면역 난소염(autoimmune Oophoritis), 자궁내막증, 쇼그렌 증후군(Sjoegren syndrome), 자가면역 창자병(autoimmune enteropathy), 항인지질 증후군(antiphospholipid syndrome), 재생불량성 빈혈(aplastic anemia), 자가면역 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia), 자가면역 림프세포증식 증후군(autoimmune lymphoproliferative syndrome), 자가면역 호중구감소증, 자가면역 혈소판감소성 자반병, 한냉 응집 질환(cold agglutinin disease), 필수적인 혼합 한냉글로블린혈증(essential mixed cryoglobulinemia), 에반스 증후군(Evans syndrome), 악성 빈혈, 진성 적혈구계 무형성증(pure red cell aplasia), 혈소판 감소증, 동통성 지방증(adiposis dolorosa), 성인형 스틸병(adult-onset Still's disease), 강직성 척추염, CREST 증후군, 약물-유발성 루푸스(drug-induced lupus), 골부착부위염-관련 관절염(enthesitis-related arthritis), 호산성 근막염, 펠티 증후군(Felty syndrome), IgG4-관련 질환, 소아 관절염, 만성 라임 질환(chronic Lyme disease), 혼합된 연결 조직 질환, 희귀성 류마티즘(palindromic rheumatism), 안면편측 위축증(Parry Romberg syndrome), 파르소니지-터너 증후군(Parsonage-Turner syndrome), 건선 관절염, 반응성 관절염, 재발성 다발 연골염, 후복막 섬유증, 류마티스 열, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 슈니츨러 증후군(Schnitzler syndrome), 전신 홍반 루푸스, 분화되지 않은 연결 조직 질환, 피부근육염, 섬유근육통, 봉입체 근염(inclusion body myositis), 근염, 중증 근무력증, 신경근육긴장증, 방종양성 소뇌 변성(paraneoplastic cerebellar degeneration), 다발성근염, 급성 횡단성 척수염, 급성 운동 축색돌기 신경병증, 항-N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 뇌염, 발로씨 동심성 경화증(Balo concentric sclerosis), 비커스태프스 뇌염(Bickerstaff's encephalitis), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 하시모토 뇌병증(Hashimoto's encephalopathy), 특발성 염증성 탈수초 질환(idiopathic inflammatory demyelinating disease), 람베르트-이튼 근무력 증후군(Lambert-Eaton myasthenic syndrome), 다발 경화증, 오쉬토란 증후군(Oshtoran syndrome), 스트렙토코쿠스(Streptococcus)와 관련된 소아 자가면역 신경성 정신장애(pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with Streptococcus), 진행성 염증성 신경병증(progressive inflammatory neuropathy), 하지 불안 증후군, 강직 인간 증후군(stiff person syndrome), 시데남 무도병(sydenham chorea), 횡단 척수염(transverse myelitis), 자가면역 망막병증, 자가면역 홍채염, 코간 증후군(Cogan syndrome), 그레이브스 안병증(Graves ophthalmopathy), 중간 포도막염(intermediate uveitis), 목질 결막염(ligneous conjunctivitis), 무렌 각막궤양(Mooren's ulcer), 시속 척수염(neuromyelitis optica), 안구간대경련 근간대경력 증후군(opsoclonus myoclonus syndrome), 자가면역 내이 질환(autoimmune inner ear disease), 메니에르 질환(Meniere's disease), 베체트 질환(Behcet's disease), 다발혈관염을 지닌 호산구 육아종성 림프종(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis), IgA 혈관염, 가와사키 질환(Kawasaki's disease), 백혈구파괴성 혈관염(leukocytoclastic vasculitis), 루푸스 혈관염(lupus vasculitis), 류마티스성 혈관염, 현미경적 다발혈관염(microscopic polyangiitis), 결절성 동맥주위염, 류마티스성 다발근통, 두드러기 혈관염, 혈관염, 및 일차성 면역 결핍증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 여전히 다른 구현예에서, 본 개시내용은 또한 염증 질환 또는 자가면역 장애를 가지거나 이를 가진 것으로 의심되는 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 올리고사카라이드, 또는 본원에 개시된 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 염증 질환은 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 통풍, 근염, 류마티스 관절염, 피부경화증, 전신 홍반 루푸스, 혈관염, 쇼그렌 증후군, 천식, 결핵, 만성 치주염, 만성 부비동염, 만성 활성 간염, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 신염, 섬유근육통, 죽상경화증, 골관절염, 건선 관절염, 습진, 위염, 부비강염, 지루성 피부염, 및 베게너 육아종증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, 본 개시내용은 또한 염증성 질환 또는 자가면역 장애를 가지거나 이를 가진 것으로 의심되는 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 올리고사카라이드, 또는 본원에 개시된 올리고사카라리드를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 염증 질환은 대식구 유래된 만성 염증에 의해 유발되거나 이와 관련되어 있다. 여전히 추가의 구현예에서, 본 개시내용은 또한 염증 질환 또는 자가면역 장애를 가지거나 이를 가진 것으로 의심되는 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 올리고사카라이드, 또는 본원에 개시된 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 염증 질환은 죽상경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 인슐린 내성, 제2형 당뇨병, 비만, 및 소아 특발성 관절염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특별한 구현예에서, 본 개시내용은 또한 류마티스 관절염을 가지거나 가진 것으로 의심되는 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 올리고사카라이드, 또는 본원에 개시된 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 개시내용은 또한 염증 질환 또는 자가면역 장애를 가지거나 이를 가진 것으로 의심되는 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 올리고사카라이드, 또는 본원에 개시된 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물과 다른 치료제를 투여함을 포함하여, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 구현예에서, 본 개시내용은 또한 염증 질환 또는 자가면역 장애를 가지거나 이를 가진 것으로 의심되는 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 올리고사카라이드, 또는 본원에 개시된 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물과 비스테로이드성 소염 약물, 글루코코르티코이드, 생물학적 반응 조절제 또는 아편유사물질(opioid)를 투여함을 포함하여, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
비스테로이드성 소염 약물의 예는 아미노페나존, 암피론, 아자프로파존, 클로페존, 디펜아미졸, 팜프로파존, 페프라존, 케부존, 메타미졸, 모페부타존, 모라존, 니페나존, 옥시펜부타존, 페나존, 페닐부타존, 프로피페나존, 설핀피라존, 석시부존, 아스피린, 알록시프린, 베노릴레이트, 카르바살레이트, 칼슘 디플루니살, 디피로세틸, 에텐즈아미드, 구아세티살, 마그네슘 살리실레이트, 메틸 살리실레이트, 살살레이트, 살리신, 살리실아미드, 살리실산(살리실레이트), 나트륨 살리실레이트, 아세클로페낙, 아세메타신, 알클로페낙, 암페낙, 벤다작, 브롬페낙, 부마디존, 부펙사막, 디클로페낙, 디펜피라미드, 에토돌락, 펠비낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 인도메타신, 인도메타신 파르네실, 이속세팍, 케토롤락, 로나졸락, 옥사메타신, 프로돌산, 프로글루메타신, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 조메피락, 암피록시캄, 드록시캄, 이속시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 카르프로펜, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루녹사프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 수프로펜, 타렌플루르빌, 테폭살린, 티아프로펜산, 베다프로펜, 나프록스시노드, 아자프로파존, 클로닉신, 에토페나메이트, 플루페남산, 플루닉신, 메클로페남산, 메페남산, 모르니플루메이트, 니플룸산, 톨페남산, 플루티아진, 아프리콕시브, 셀레콕시브, 시미콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브, 피로콕시브, 루미라콕시브, 마바콕시브, 파레콕시브, 로베나콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 아미노프로피오니트릴, 벤지다민, 콘드로이틴 설페이트, 디아세레인, 플루프로쿠아존, 글루코스아민, 글리코사미노글리칸, 하이페르포린, 나부메톤, 니메설라이드, 옥사세프롤, 프로쿠아존, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제/오르고테인, 및 테니답(Tenidap)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 글루코코르티코이드의 예는 베타메타손 및 프레드니손을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 생물학적 반응 조절제의 예는 하이드록시클로로퀸, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 토파시티닙, 아바타셉트, 아달리무맙, 아달리무맙-atto, 아나킨라, 에타네르셉트, 에타네르셉트-szzs(etanercept-szzs), 리툭시맙, 인플릭시맙-dyyb(infliximab-dyyb), 골리무맙, 세르톨리주맙 페골, 토실리주맙, 및 사릴루맙을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 아편유사물질의 예는 트라마돌, 옥시콘틴, 옥시코돈, 펜타닐, 모르핀, 코데인, 디하이드로코데인, 및 악티크(actiq)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 올리고사카라이드, 또는 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 대식구 염증을 약화시키고/시키거나 전-염증성 사이토킨의 분비를 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 올리고사카라이드는 화학식 I, Ia 또는 II의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00009
[화학식 Ia]
Figure pct00010
[화학식 II]
Figure pct00011
상기식에서,
R1 내지 R18은 H, D, 할로, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 비치환되거나 치환된 아릴, -ROR', -RN(R')2, -RSSR', -SH, -RSOR', -RSO2R', -RSO2H, -RSO3H, -RC(=S)-R', -ROH, -RC(=O)R', -RNO2, -RSR', -RCN, -RNC, -RNNR', -RC(=O)OR', -ROC(=O)R', -RC(=O)H, -RC(=O)OH, -RC(=O)N(R')2, -RN3, -ROCN, -RNCO, -RONO2, -RNO, -ROP(=O)(OH)2, 및 -RB(OH)2로부터 독립적으로 선택되고; R은 부재하거나 (C1-C5)알킬이며; R'는 H, D, 비치환되거나 치환된 (C1-C6) 알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 및 비치환되거나 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 올리고사카라이드, 또는 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 대식구 염증을 약화시키고/시키거나 전-염증성 사이토킨의 분비를 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 올리고사카라이드는 화학식 Ib 또는 Ic의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 Ib]
Figure pct00012
[화학식 Ic]
Figure pct00013
상기식에서,
R1 내지 R6은 H, D, 할로, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 비치환되거나 치환된 아릴, -ROR', -RN(R')2, -RSSR', -SH, -RSOR', -RSO2R', -RSO2H, -RSO3H, -RC(=S)-R', -ROH, -RC(=O)R', -RNO2, -RSR', -RCN, -RNC, -RNNR', -RC(=O)OR', -ROC(=O)R', -RC(=O)H, -RC(=O)OH, -RC(=O)N(R')2, -RN3, -ROCN, -RNCO, -RONO2, -RNO, -ROP(=O)(OH)2, 및 -RB(OH)2로부터 독립적으로 선택되고; R은 부재하거나 (C1-C5)알킬이며; R'는 H, D, 비치환되거나 치환된 (C1-C6) 알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 및 비치환되거나 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된다. 여전히 다른 구현예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 올리고사카라이드, 또는 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 대식구 염증을 약화시키고/시키거나 전-염증성 사이토킨의 분비를 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 올리고사카라이드는 화학식 Id, Ie 또는 IIa의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 Id]
Figure pct00014
[화학식 Ie]
Figure pct00015
[화학식 IIa]
Figure pct00016
여전히 추가의 구현예에서, 전-염증성 사이토킨은 인터루킨 (IL)-1β 및 IL-6을 포함한다. 특정의 구현예에서, 본원에 개시된 방법을 위해, 본 개시내용의 올리고사카라이드, 본 개시내용의 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물은 5세 또는 그 이상의 연령(예컨대, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12세 연령 또는 그 이상)인 사람 대상체에게 투여된다. 대안적인 구현예에서, 올리고사카라이드(들)을 포함하는 조성물은 5세 미만의 연령인 대상체에게 투여된다. 추가의 구현예에서, 본원에 개시된 방법을 위해, 본 개시내용의 올리고사카라이드, 본 개시내용의 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물은 18세 연령 또는 그 이상의 사람 대상체에게 투여된다.
도면의 설명
도 1a 내지 1c는 3'-시알릴락토즈(3'SL)가 LPS-활성화된 대식구에서 IL-6 및 IL-1β mRNA 발현을 감소시킴을 입증한다. RAW246.7 세포를 단독으로 또는 혼주된(pooled) 모유 올리고사카라이드(HMO), 또는 3'-시알릴락토즈(3'SL) 또는 2'-푸코실락토즈(2'FL)와 조합된 LPS에 노출시켰다. 6시간 후, IL-6(A) 및 IL-1β(B) mRNA 수준을 RT-PCR로 측정하고 LPS 단독에 노출된 세포내에서 각각의 mRNA 수준에 대해 평균 ± 표준 편차(n=8)로 플롯팅한다(**p<0.01; ***p<0.001). HMO는 150개 이상의 상이하고 구조적으로 명백한 올리고사카라이드의 그룹이며 이들의 조성은 5개의 단당류 빌딩 블록(building block)을 함유하는 기본 구조 블루프린트(basic structural blueprint)(C)를 따른다: 글루코즈(암회색 원), 갈락토즈(연회색 원), N-아세틸글루코사민(암회색 사각형), 푸코즈(회색 삼각형) 및 시알산(회색 다이아몬드). 3' SL은 말단 끝에 시알산을 지닌 락토즈를 함유하고; 2' FL은 말단 끝에 푸코즈를 지닌 락토즈를 함유한다.
도 2a 내지 2c는 3'-시알릴락토즈(3'SL)가 CAIA 마우스 모델에서 발 팽윤(paw swelling) 및 연골 손상을 완화시킴을 나타낸다. 3'SL(LPS 개시 시에 시작하여 1일 3회 20 mg)은 연구 과정에 걸쳐 기본선-교정된 발목 팽윤(A) 및 임상 병리학 점수 28(B)를 감소시킴을 나타낸다. 3' SL 노출은 조직학 점수(C)에 의해 측정된 뒷발 관절 염증, 미란(erosion) 및 연골 손상을 또한 유의적으로 감소시켰다.(*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001).
상세한 설명
본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형("a", "an", 및 "the")은 내용이 달리 명확하게 기술하지 않는 한 복수 참고물을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "올리고사카라이드"에 대한 참고는 다수의 이러한 올리고사카라이드를 포함하며 "치료제"에 대한 참고는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 하나 이상의 치료제 또는 이의 등가물에 대한 참고 등을 포함한다.
또한, "또는"의 사용은 달리 기술하지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 유사하게, "포함하다(comprise, comprises)", "포함하는", "함유하다(include, includes)" 및 "함유하는"은 상호교환가능하며 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
다양한 구현예의 설명이 용어 "포함하는"을 사용하는 경우, 당해 분야의 숙련가는 일부 구체적인 예에서 구현예가 언어 "~로 필수적으로 이루어진" 또는 "~로 이루어진"을 사용하여 교호적으로 기술될 수 있음을 이해할 수 있는 것으로 추가로 이해되어야 한다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속한 분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 이해된 바와 동일한 의미를 갖는다. 많은 방법 및 시약이 본원에 기술된 것과 유사하거나 동일하다고 해도, 예시적인 방법 및 물질이 본원에 개시되어 있다.
본원에 언급된 모든 공보는 방법론을 설명하고 기술할 목적을 위해 완전히 참고로 본원에 포함되며, 이는 본원의 설명과 관련하여 사용될 수 있다. 더욱이, 본 개시내용에 표현하여 정의된 용어의 경우, 본 개시내용에 표현하여 제공된 용어의 정의는 이러한 용어가 공보, 사전, 논문 등에서 상이한 의미를 제공하는 경우에도, 모든 국면에서 제어할 것이다.
용어 "알케닐"은 2개의 탄소 사이에 적어도 하나의 이중 공유결합을 함유하는 탄소 및 수소 원자로 구성되는 유기 그룹을 지칭한다. 전형적으로, 본 개시내용에 사용된 바와 같은 "알케닐"은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 30개의 탄소 원자, 또는 임의의 범위의 탄소 원자, 또는 상기 수들 중 임의의 2개 사이 또는 이들을 포함하는 탄소 원자의 임의의 범위를 함유하는 유기 그룹을 지칭한다. C2-알케닐은 모 쇄(parent chain)의 탄소에 대해 이중 결합을 형성할 수 있지만, 3개 이상의 탄소의 알케닐 그룹은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 특정 예에서 알케닐 그룹은 접합될 것이며, 다른 경우에, 알케닐 그룹은 접합되지 않을 것이고, 여전히 다른 경우에 알케닐 그룹은 접합의 스트레치(stretch) 및 비-접합의 스트레치를 가질 수 있다. 또한, 2개 이상의 탄소가 존재하는 경우, 탄소는 직쇄 방식으로 연결될 수 있거나, 대안적으로 3개 이상의 탄소가 존재하는 경우 탄소는 측쇄된 양상으로 또한 연결됨으로써 모 쇄가 하나 이상의 제2, 제3, 또는 제4의 탄소를 함유할 수 있다. 알케닐은 달리 기술하지 않는 한, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "알킬"은 탄소 사이에 단일 공유결합을 함유하는 탄소 및 수소로 구성되는 유기 그룹을 지칭한다. 전형적으로, 본 개시내용에 사용된 바와 같은 "알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 30개의 탄소 원자, 또는 상기 수들 중 임의의 2개 사이 또는 이를 포함하는 탄소 원자의 임의의 범위를 함유하는 유기 그룹을 지칭한다. 하나 이상의 탄소가 존재하는 경우, 탄소는 직쇄 방식으로 연결되거나, 대안적으로 2개 이상의 탄소가 존재하는 경우 탄소는 또한 측쇄 양식으로 연결되므로 모 쇄는 하나 이상의 제2, 제3, 또는 제4의 탄소를 함유할 수 있다. 알킬은 달리 기술하지 않는 한, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "알키닐"은 2개의 탄소 사이에 삼중 공유결합을 함유하는 탄소 및 수소 원자로 구성된 유기 그룹을 지칭한다. 전형적으로, 본 개시내용에 사용된 바와 같은 "알키닐"은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 30개의 탄소 원자, 또는 상기 수들 중 임의의 2개 사이 또는 이들을 포함하는 탄소 원자의 임의의 범위를 함유하는 유기 그룹을 지칭한다. C2-알키닐은 모 쇄의 탄소에 대해 삼중 결합을 형성할 수 있지만, 3개 이상의 탄소 원자의 알키닐 그룹은 하나 이상의 삼중 결합을 함유할 수 있다. 3개 이상의 탄소가 존재하는 경우, 탄소는 직쇄 방식으로 연결될 수 있거나, 대안적으로 4개 이상의 탄소가 존재하는 경우 탄소는 또한 측쇄 양식으로 연결됨으로써 모 쇄가 하나 이상의 제2, 제3, 또는 제4의 탄소를 함유할 수 있다. 알키닐은 달리 기술하지 않는 한, 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 개시내용에 사용된 바와 같은, 용어 "아릴"은 환 원자로서 탄소 만을 함유하는 비국재화된(delocalized) pi 전자 클라우드(electron cloud)를 지닌 접합된 평면 환 시스템을 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위한 "아릴"은 1 내지 4개의 아릴 환을 포함하며, 여기서 아릴이 1개 이상인 경우 아릴 환은 접합됨으로써 이들은 연결되거나, 융합되거나, 또는 이의 조합이 될 수 있다. 아릴은 치환되거나 비치환될 수 있거나, 하나 이상의 아릴 환의 경우에, 하나 이상의 환이 비치환될 수 있거나, 하나 이상의 환이 치환될 수 있거나, 또는 이의 조합일 수 있다.
본 개시내용에 사용된 바와 같은, 용어 "사이클로알킬"은 적어도 3개의 탄소 원자 그러나 12개 이하의 탄소 원자가 연결되어 이것이 환을 형성하는 알킬을 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위한 "사이클로알킬"은 1 내지 4개의 사이클로알킬 환을 포함하며, 여기서 사이클로알킬이 1개 이상의 환인 경우, 사이클로알킬 환은 접합됨으로써 이들은 연결되거나, 융합되거나, 또는 이의 조합이 될 수 있다. 사이클로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있거나, 하나 이상의 사이클로알킬 환의 경우, 하나 이상의 환이 비치환될 수 있거나, 하나 이상의 환이 치환될 수 있거나, 또는 이의 조합이 될 수 있다.
본 개시내용의 목적을 위하여, 헤테로-알킬, 헤테로-알케닐, 헤테로-알키닐, 또는 헤테로-탄화수소와 같이, 접두사로서 사용되는 경우 용어 "헤테로-"는 모 쇄의 일부로서 비-탄소 원자에 의해 대체된 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 구체적인 탄화수소를 지칭한다. 이러한 비-탄소 원자의 예는 N, O, S, Si, Al, B, 및 P를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로-기반 모 쇄내에 하나 이상의 비-탄소 원자가 존재하는 경우, 이러한 원소는 동일한 성분(element)일 수 있거나 상이한 성분, 예를 들면, N 및 O의 조합일 수 있다. 특수한 구현예에서, "헤테로"-탄화수소(예컨대, 알킬, 알케닐, 알키닐)는 모 쇄의 일부로서 1 내지 3개의 C, N 및/또는 S 원자를 갖는 탄화수소를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로사이클"은 적어도 1개의 비탄소 환 원자(noncarbon ring atom)를 함유하는 환 구조를 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위해 "헤테로사이클"은 1 내지 4개의 헤테로사이클 환을 함유하며, 여기서 헤테로사이클이 1개 이상의 환인 경우 헤테로사이클 환은 접합됨으로써 이들은 연결되거나, 융합되거나, 또는 이의 조합이 된다. 헤테로사이클은 방향족이거나 비방향족일 수 있거나, 또는 하나 이상의 헤테로사이클 환의 경우에, 하나 이상의 환은 비방향족일 수 있거나, 하나 이상의 환은 방향족일 수 있거나, 또는 이의 조합일 수 있다. 헤테로사이클은 치환되거나 비치환될 수 있거나, 하나 이상의 헤테로사이클 환의 경우에 하나 이상의 환은 비치환될 수 있거나, 하나 이상의 환은 치환될 수 있거나, 또는 이의 조합일 수 있다. 전형적으로, 비탄소 환 원자는 N, O, S, Si, Al, B, 또는 P이다. 하나 이상의 비탄소 환 원자가 존재하는 경우에, 이러한 비탄소 환 원자는 동일한 성분, 또는 상이한 성분, 예를 들면, N 및 O의 조합일 수 있다. 헤테로사이클의 예는 모노사이클릭 헤테로사이클, 예를 들면, 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 디옥솔란, 설폴란 2,3-디하이드로푸란, 2,5-디하이드로푸란 테트라하이드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 티오피란, 2,3-디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 1,4-디하이드로피리딘, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 디옥산, 호모피페리딘, 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀 호모피페라진, 1,3-디옥세판, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세핀, 및 헥사메틸렌 옥사이드; 및 폴리사이클릭 헤테로사이클, 예를 들면, 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 1,4-벤조디옥산, 쿠마린, 디하이드로쿠마린, 벤조푸란, 2,3-디하이드로벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크로만, 이소크로만, 크산텐, 페녹사티인, 티안트렌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 페난트리딘, 페리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진, 1,2-벤조이속사졸, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈트리아졸, 티옥산틴, 카바졸, 카르볼린, 아크리딘, 피롤리지딘, 및 퀴놀리지딘을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상술한 폴리사이클릭 헤테로사이클 외에, 헤테로사이클은 폴리사이클릭 헤테로사이클을 포함하며 여기서 2개 이상의 환 사이의 환 융합은 환 둘 다에 대해 일반적인 하나 이상의 결합 및 환 둘 다에 대해 일반적인 2개 이상의 원자를 포함한다. 이러한 브릿지된(bridged) 헤테로사이클의 예는 퀴누클리딘, 이아자비사이클로[2.2.1]헵탄 및 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄을 포함한다.
단독으로서 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "헤테로사이클릭 그룹", "헤테로사이클릭 모이어티(moiety)", "헤테로사이클릭", 또는 "헤테로사이클로"는 이로부터 하나 이상의 수소가 제거된 헤테로사이클을 지칭한다.
용어 "탄화수소"는 탄소 및 수소 만을 함유하는 원자의 그룹을 지칭한다. 본 개시내용에 사용될 수 있는 탄화수소의 예는 알칸, 알켄, 알킨, 아렌, 및 벤질을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "방출을 조절하지 않는 부형제"는 이의 주요 기능이 통상의 즉시 방출 투여형과 비교하여 투여형으로부터 활성 물질의 방출 기간 또는 위치를 변경시키는 것을 포함하지 않는 부형제를 지칭한다.
용어 "임의 치환된"은 기능성 그룹, 전형적으로 탄화수소 또는 헤테로사이클을 지칭하며, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 치환체로 대체될 수 있다. 따라서, "임의 치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 대체되어 있다는 점에서 치환되거나, 수소 원자가 치환체로 대체되지 않았다는 점에서 비치환된 작용 그룹을 지칭한다. 예를 들면, 임의 치환된 탄화수소 그룹은 비치환된 탄화수소 그룹 또는 치환된 탄화수소 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 담체", "약제학적으로 허용되는 부형제", "생리학적으로 허용되는 담체" 또는 "생리학적으로 허용되는 부형제"는 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물, 또는 비히클(vehicle), 예를 들면, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 또는 캡슐화 물질(encapsulating material)을 지칭한다. 각각의 구성성분은 약제학적 제형이 다른 성분과 혼화성인 의미에서 "약제학적으로 허용가능"하여야만 한다. 이는 또한 비과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉시 사용하기 적합하고, 충분한 이익/위험으로 적합하여야 한다. "약제학적으로 허용되는 담체" 및 "약제학적으로 허용되는 부형제"의 예는 다음 문헌에서 찾을 수 있다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2004.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "방출을 조절하는 부형제"는 이의 주요 기능이 통상의 즉시 방출 투여형과 비교하여 투여형으로부터 활성 물질의 방출 기간 또는 위치를 변형시키지 않는 것인 부형제를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 동물, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 영장류(예컨대, 사람, 원숭이, 침팬지, 고릴라 등), 설치류(예컨대, 랫트, 마우스, 저빌(gerbil), 햄스터, 페렛(ferret) 등), 토끼목, 돼지류(예컨대, 돼지, 미소 돼지(miniature pig)), 말류, 개류, 고양이류 등을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 예를 들면, 포유동물 대상체는 사람 환자를 지칭할 수 있다.
주어진 올리고사카라이드에 대한 참고시 본원에 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로 순수한"은 올리고사카라이드가 다른 생물학적 거대분자로부터 실질적으로 유리되어 있음을 의미한다. 실질적으로 순수한 올리고사카라이드는 무수 중량당 적어도 75%(예컨대, 적어도 80, 85, 95, 또는 99%) 순수하다. 순도는 임의의 적절한 표준 방법, 예를 들면, 컬럼 크로마토그래피, 폴리아크릴아미드 겔 전기영동, 또는 HPLC 분석에 의해 측정할 수 있다.
용어 "치환체"는 수소 원자 대신에 치환된 원자 또는 원자의 그룹을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 치환체는 중수소 원자를 포함할 수 있다.
탄화수소, 헤테로사이클 등과 관련하여 용어 "치환된"은 모 쇄가 하나 이상의 치환체를 함유하는 구조를 지칭한다.
용어 "치료학적으로 허용되는"은 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 면역원성없이 환자의 조직과 접촉시 사용하기에 적합하고, 충분한 이점/위험 비로 적당하며, 이들의 의도된 용도에 효과적인 화합물(또는 염, 전구약물, 호변이성체, 쌍성 이온 형태(zwitterionic form) 등)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애(예컨대, 관절염)과 관련된 증상의 완화, 예를 들면, 질환 또는 장애 증상의 발생의 예방 또는 지연, 및/또는 질환 또는 장애의 증상의 중증도 또는 빈도의 저하를 지칭한다.
탄화수소, 헤테로사이클 등과 관련하여 용어 "비치환된"은 모 쇄(parent chain)가 치환체를 함유하지 않는 구조를 지칭한다.
용어 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 올리고사카라이드 또는 화합물을 지칭하며, 이는 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 담체와 함께, 장애의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 예방하거나 완화시키기 위해 대상체에게 투여된다.
용어 "약물", 또는 "치료제"는 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물을 지칭하며, 이는 장애의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 예방하거나, 완화시키기 위해 대상체에게 투여된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "장애"는 일반적으로 동의어인 것으로 의도되며, 용어 "질환, "증상" 및 "상태"(의학적 상태에서와 같이) 모두는 신체 또는 정상 기능화를 손상시키는 이의 부분 중 하나의 비정상적인 상태를 반영하며 전형적으로 신호 및 증상을 구별함으로써 나타난다는 점에서, 이들 용어 모두와 상호교환적으로 사용된다.
류마티스 관절염(RA)은 흔히 이들의 대부분의 생산 및 가임 기간 동안에, 남성보다는 여성에게서 3배 더 빈번하게 영향을 미치는 일생의, 전신계 자가면역 질환이다. RA를 지닌 여성에서 임신은 치료학적 과제를 부과한다. 일부 항-류마티스 약물은 태반을 가로질러서, 태아에게 유해할 수 있고/있거나 모유내로 전달되어 모유를 먹는 아이에게 유해할 수 있다. 메토트렉세이트 및 레플룬아미드와 같은 기형발생성 화합물은 피해야만 하며 고 용량의 스테로이드는 막의 조기성숙 파열과 관련될 수 있다. 모유내로의 약물 전달의 고 위험은 흔히 여성에게 모유 영양 중지하도록 하는 추천을 이끈다. 임신한 환자는 RA의 증상에 있어서 개선을 경험할 수 있거나 심지어 완전히 완화될 수 있다. 모체 HLA 유형, 호르몬 및 T 세포 아형(subtype)에 있어서의 스위치를 포함하는 이러한 현상에 기여하는 수개의 메커니즘이 존재한다.
본 개시내용은 3'- 및/또는 6'-시알릴락토즈가 대식구에서 소염 효과를 가지며 마우스에서 발 팽윤 및 연골 손상을 완화시킴을 입증하고 있다. 3'- 및/또는 6'-시알릴락토즈(각각 3' SL 및 6' SL)는 시험관내에서 활성화된 대식구내 전-염증성 사이토킨 발현을 감소시키는 소염제인 것으로 밝혀졌으며 경구 제공시, 생체내에서 콜라겐 항체-유도된 관절염(CAIA) 마우스 모델에서 발 팽윤 및 연골 손상을 완화시킨다.
본 개시내용의 올리고사카라이드의 경구 투여는 영아 및 성인 둘 다에서 올리고사카라이드의 전신계적 순환을 제공한다. FDA에 의해 승인된 다른 약물 제품과는 달리, 본원에 기술된 올리고사카라이드는 성인 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하기 위해 투여될 수 있을 뿐 아니라, 임신한 여성, 영아, 및 손상된 기관 기능(예컨대, 신부전)을 가진 대상체에게도 투여될 수 있다. RA를 치료하기 위한 치료요법으로서 본 개시내용의 올리고사카라이드의 효능은 본원에 입증되어 있다. 사람에게서 부작용이 거의 없거나 없는 본 개시내용의 올리고사카라이드로 인하여, 이러한 형태의 치료요법은 예방제로서, 제1 선 치료요법 선택사항으로서, 또는 어느 하나의 성별의 환자에 의해서만 잘 견디어질 수 있는 기존의 치료요법에 대한 보조제로서 사용될 수 있다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I, Ia 또는 II의 구조를 갖는 올리고사카라이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00017

[화학식 Ia]
Figure pct00018

[화학식 II]
Figure pct00019

상기식에서,
R1 내지 R6은 H, D, 할로, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 비치환되거나 치환된 아릴, -ROR', -RN(R')2, -RSSR', -SH, -RSOR', -RSO2R', -RSO2H, -RSO3H, -RC(=S)-R', -ROH, -RC(=O)R', -RNO2, -RSR', -RCN, -RNC, -RNNR', -RC(=O)OR', -ROC(=O)R', -RC(=O)H, -RC(=O)OH, -RC(=O)N(R')2, -RN3, -ROCN, -RNCO, -RONO2, -RNO, -ROP(=O)(OH)2, 및 -RB(OH)2로부터 독립적으로 선택되고;
R은 부재하거나 (C1-C5)알킬이며;
R'는 H, D, 비치환되거나 치환된 (C1-C6) 알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 및 비치환되거나 치환된 아릴이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 Ib 또는 Ic의 구조를 가진 올리고사카라이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다:
[화학식 Ib]
Figure pct00020

[화학식 Ic]
Figure pct00021

상기식에서,
R1 내지 R6은 H, D, 할로, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 비치환되거나 치환된 아릴, -ROR', -RN(R')2, -RSSR', -SH, -RSOR', -RSO2R', -RSO2H, -RSO3H, -RC(=S)-R', -ROH, -RC(=O)R', -RNO2, -RSR', -RCN, -RNC, -RNNR', -RC(=O)OR', -ROC(=O)R', -RC(=O)H, -RC(=O)OH, -RC(=O)N(R')2, -RN3, -ROCN, -RNCO, -RONO2, -RNO, -ROP(=O)(OH)2, 및 -RB(OH)2로부터 독립적으로 선택되고;
R은 부재하거나 (C1-C5)알킬이며;
R'는 H, D, 비치환되거나 치환된 (C1-C6) 알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 및 비치환되거나 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 3'-시알릴락토즈(3'SL)-계 올리고사카라이드 또는 본원에 개시된 3'-시알릴락토즈(3'SL)-계 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 본원에 개시된 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 또한 화학식 I, Ia 및/또는 II의 구조를 가진 하나 이상의 올리고사카라이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 투여함을 포함하는, 본원에 개시된 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00022

[화학식 Ia]
Figure pct00023

[화학식 II]
Figure pct00024

상기식에서,
R1 내지 R18은 H, D, 할로, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 비치환되거나 치환된 아릴, -ROR', -RN(R')2, -RSSR', -SH, -RSOR', -RSO2R', -RSO2H, -RSO3H, -RC(=S)-R', -ROH, -RC(=O)R', -RNO2, -RSR', -RCN, -RNC, -RNNR', -RC(=O)OR', -ROC(=O)R', -RC(=O)H, -RC(=O)OH, -RC(=O)N(R')2, -RN3, -ROCN, -RNCO, -RONO2, -RNO, -ROP(=O)(OH)2, 및 -RB(OH)2로부터 독립적으로 선택되고;
R은 부재하거나 (C1-C5)알킬이며;
R'는 H, D, 비치환되거나 치환된 (C1-C6) 알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 및 비치환되거나 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된다. 대안적인 구현예에서, 본 개시내용은 또한 화학식 I, Ia 및/또는 II의 구조를 갖는 하나 이상의 올리고뉴클레오타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 본원에 개시된 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 또한 화학식 Ib 및/또는 Ic의 구조를 갖는 하나 이상의 올리고뉴클레오타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 투여함을 포함하는, 본원에 개시된 방법을 제공한다:
[화학식 Ib]
Figure pct00025

[화학식 Ic]
Figure pct00026

상기식에서,
R1 내지 R6은 H, D, 할로, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 비치환되거나 치환된 아릴, -ROR', -RN(R')2, -RSSR', -SH, -RSOR', -RSO2R', -RSO2H, -RSO3H, -RC(=S)-R', -ROH, -RC(=O)R', -RNO2, -RSR', -RCN, -RNC, -RNNR', -RC(=O)OR', -ROC(=O)R', -RC(=O)H, -RC(=O)OH, -RC(=O)N(R')2, -RN3, -ROCN, -RNCO, -RONO2, -RNO, -ROP(=O)(OH)2, 및 -RB(OH)2로 부터 독립적으로 선택되고;
R은 부재하거나 (C1-C5)알킬이며;
R'는 H, D, 비치환되거나 치환된 (C1-C6) 알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 및 비치환되거나 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된다. 대안적인 구현예에서, 본 개시내용은 또한 화학식 Ib 및/또는 Ic의 구조를 갖는 하나 이상의 올리고사카라이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 본원에 개시된 방법을 제공한다.
여전히 다른 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 Id, Ie 및/또는 IIa의 구조를 갖는 하나 이상의 올리고사카라이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 투여함을 포함하는, 본원에 개시된 방법을 제공한다:
[화학식 Id]
Figure pct00027

[화학식 Ie]
Figure pct00028

[화학식 IIa]
Figure pct00029

대안적인 구현예에서, 본 개시내용은 또한 화학식 Id, Ie 및/또는 IIa의 하나 이상의 올리고사카라이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 본원에 개시된 방법을 제공한다.
추가의 구현예에서, 상기 올리고사카라이드는 실질적으로 단일 거울상이성체, 약 90중량% 이상의 (-)-거울상이성체 및 약 10중량% 이하의 (+)-거울상이성체, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성체의 혼합물, 실질적으로 개개 부분입체이성체, 또는 약 90중량% 이상의 개개 부분입체이성체 및 약 10 중량% 이하의 임의의 다른 부분입체이성체의 혼합물이다.
본원에 개시된 올리고사카라이드는 거울상이성체적으로 순수한, 예를 들면, 단일 거울상이성체 또는 단일 부분입체이성체, 또는 입체이성체 혼합물, 예를 들면, 거울상이성체, 라세미 혼합물, 또는 부분입체이성체 혼합물일 수 있다. 따라서, 당해 분야의 숙련가는 생체내에서 에피머화(epimerization)를 겪는 올리고사카라이드의 경우, 이의 (R) 형태의 올리고사카라이드의 투여가 이의 (S) 형태의 올리고사카라이드의 투여와 동일함을 인식할 것이다. 개개 거울상이성체의 제조/분리를 위한 통상의 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체 또는 예를 들면, 키랄 크로마토그래피를 사용한 라세메이트의 분해, 재결정, 분해, 부분입체이성체 염 형성, 또는 부분입체이성체성 부가물로의 유도체화로부터의 키랄 합성에 이은 분리를 포함한다.
본원에 개시된 올리고사카라이드가 산성 또는 염기성 모이어티(moiety)를 함유하는 경우, 이는 또한 약제학적으로 허용되는 염으로 개시될 수 있다(참고: Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; 및 “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use,” Stah and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002).
약제학적으로 허용되는 염의 제조시 사용하기에 적합한 산은 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클암산, 사이클로헥산설팜산, 도데실설푸르산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 갈락타르산, 겐티신산(gentisic acid), 글루코헥톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 하이드로요오드산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 과염소산, 인산, L-피로글루탐산, 삭카린산, 살리사이클산, 4-아미노-살리사이클산, 세바스산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 운데실렌산, 및 발레르산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 염의 제조시 사용하기에 적합한 염기는 무기 염기, 예를 들면, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 수산화아연, 또는 수산화나트륨; 및 유기 염기, 예를 들면, 제1, 제2, 제3, 및 제4의 지방족 및 방향족 아민, 예를 들면, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 디메틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, 이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 모르폴린, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 2급 아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 및 트로메타민을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개시된 바와 같은 올리고사카라이드는 또한 전구약물로서 설계될 수 있으며, 이는 본원에 개시된 바와 같은 올리고사카라이드의 기능성 유도체이고 생체내에서 모 올리고사카라이드로 용이하게 전환가능하다. 전구약물은 일부 상황에서 모 올리고사카라이드보다 투여하기 보다 더 용이할 수 있으므로, 흔히 유용하다. 이들은 예를 들면, 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있는 반면 모 올리고사카라이드는 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 올리고사카라이드에 비해 약제학적 조성물에서 향상된 가용성을 가질 수 있다. 전구약물은 다양한 메카니즘, 예를 들면, 효소 공정 및 대사적 가수분해에 의해 모 약물로 전환될 수 있다. 문헌: Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in “Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs,” Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; “Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application,” Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; “Design of Prodrugs,” Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in “Transport Processes in Pharmaceutical Systems,” Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72,324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507을 참고한다.
올리고사카라이드는 효소-기반 발효 기술(재조합 또는 천연 효소) 또는 미생물 발효 기술을 사용하여 생물공학적 수단으로 생산할 수 있다. 후자의 경우에, 미생물은 이들의 천연 효소 및 기질을 발현할 수 있거나 가공되어 각각의 기질 및 효소를 생산할 수 있다. 단일 미생물 배양물 및/또는 혼합된 배양물을 사용할 수 있다. 대안적으로, 올리고사카라이드는 락토즈 및 다른 기질로부터 화학적 합성에 의해 생산될 수 있다.
생물공학적 접근법은 표적 올리고사카라이드의 대규모, 비용-효율적인 생산이 가능하도록 한다. 정밀하게, 본원에 개시된 올리고사카라이드는 유전적으로 변형된 세균, 효소 또는 다른 미생물의 발효에 의해 수성 배지 속에서 고 수율로 생산될 수 있다. 예를 들면, WO200l04341; WO2007101862, WO2010070104; WO2010142305; WO2012112777; Priem et al., Glycobiology 12:235 (2002); Drouillard et al., Angew. Chem. Int. Ed. 45:1778 (2006); Han et al., Biotechnol. Adv. 30:1268 (2012); Lee et al., Microb. Cell Fact. 11:48 (2012); Baumgartner et al., Microb. Cell Fact. 12:40 (2013); 및 WO 2014135167A1를 참고한다. 대안적으로, 본 개시내용의 올리고사카라이드는 WO2011100980A1; WO2012007588A1; WO2012127410A1; WO2012155916A1; WO2013044928A1; 및 US9102966B2에 기술된 방법을 기반으로 합성될 수 있다. LNT는 WO 2012/155916 및 WO 2013/044928에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있으며, LNT 및 LNnT의 혼합물은 WO 2013/091660에 기술된 바와 같이 제조될 수 있으며, 2'-FL은 WO 2010/115934 및 WO 2010/115935에 기술된 바와 같이 제조될 수 있고, 3-FL은 WO 2013/139344에 기술된 바와 같이 제조될 수 있고, 6'-SL 및 이의 염은 WO 2010/100979에 기술된 바와 같이 제조될 수 있고, 시알릴화된 올리고사카라이드는 WO 2012/113404에 기술된 바와 같이 제조될 수 있고 사람 모유 올리고사카라이드의 혼합물은 WO 2012/113405에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 효소적 생산의 예로서, 시알릴화된 올리고사카라이드는 WO 2012/007588에 기술된 바와 같이 제조될 수 있고, 푸코실화된 올리고사카라이드는 WO 2012/127410에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 생물공학적 방법과 관련하여, WO 2001/04341 및 WO 2007/101862는 유전적으로 변형된 이. 콜라이(E. coli)를 사용하여 푸코즈 또는 시알산에 의한 임의 치환된 올리고사카라이드를 제조하는 방법을 기술하고 있다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 하나 이상의 식품 등급 제제와 함께 본원에 개시된 하나 이상의 올리고사카라이드 (예컨대, 3'SL 및/또는 6'SL 또는 이의 유도체)를 포함하는 영양 조성물을 제공한다. 특정의 구현예에서, 영양 조성물은 3' SL, 6' SL 또는 3' SL과 6' SL의 조합물을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 구현예에서, 영양 조성물은 3' SL, 6' SL 또는 3' SL과 6' SL의 조합물의 145 mg/L 이상에서 3' SL, 6' SL 또는 이의 조합물을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 구현예에서, 영양 조성물은 조성물 중 총 올리고사카라이드 중 적어도 9%(예컨대, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%; 또는 앞서의 값들 중 어느 것 사이의 임의의 값)의 3' SL, 6' SL 또는 이의 조합물을 포함한다. 본원에 개시된 올리고사카라이드와 함께 사용될 수 있는 식품 등급의 제제의 예는 우유(예컨대, 우유, 아몬드유, 대두유), 요구르트, 말토덱스트린, 우유 단백질 농축물, 수크로말트(Sucromalt), 글리세린, 코코아 분말, 대두 단백질 단리체, 푸럭토즈, 식물성 또는 동물성 오일(예컨대, 고 올레익 홍화유(high oleic safflower oil), 대두유, 카놀라유), 식물 스테롤 에스테르, HMSs/HMOs, 대두 레시틴, 카라기난, 타우린, L-카르니틴, 비타민 및/또는 무기질(예컨대, 아스코르브산나트륨, 시트르산칼륨, 인산나트륨, 시트르산칼슘, 콜린 클로라이드, 염화칼륨, 시트르산나트륨, 산화마그네슘, 알파-토코페릴 아세테이트, 황산아연, 황산제일철, 니아신아미드, 칼슘 판토테네이트, 비타민 A 팔미테이트, 시트르산, 황산마그네슘, 피리독신 하이드로클로라이드, 비타민 D3, 황산구리, 티아민 모노니트레이트, 리보플라빈, 베타 카로텐, 엽산, 바이오틴, 요오드화칼륨, 염화크롬, 셀렌산나트륨, 몰리브덴산나트륨, 피노나디온(phytonadione), 비타민 B12, 염화마그네슘, 인산칼슘을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
하나 이상의 약제학적으로 허용된 부형제 또는 담체와 함께, 약제학적으로 허용된 비히클, 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이의 혼합물과 조합된, 활성 성분으로서, 본 개시내용의 하나 이상의 올리고사카라이드(예컨대, 3' SL 및/또는 6' SL 또는 이의 유도체), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 개시되어 있다.
본 개시내용의 하나 이상의 올리고사카라이드(예컨대, 3' SL 및/또는 6' SL 또는 이의 유도체), 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물; 및 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 방출 조절 부형제 또는 담체를 포함하는, 변형된 방출 투여형의 약제학적 조성물이 본원에 개시되어 있다. 적합한 변형된 방출 투여량 비히클은 친수성 또는 소수성 매트릭스 장치, 수용성 분리 층 코팅, 장 코팅, 삼투압 장치, 다중미립자 장치(multiparticulate device), 및 이의 조합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 약제학적 조성물은 또한 방출을 조절하지 않는 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다.
장 코팅된 투여형의 약제학적 조성물이 또한 본원에 개시되어 있으며, 이는 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 올리고사카라이드(예컨대, 3' SL 및/또는 6' SL 또는 이의 유도체), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물; 및 장 코팅된 투여형으로 사용하기 위한 하나 이상의 방출 조절된 부형제 또는 담체를 포함한다. 약제학적 조성물은 또한 방출을 조절하지 않는 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다.
발포성 투여형의 약제학적 조성물이 본원에 또한 개시되어 있으며, 이는 실질적으로 순수한 형태(예컨대, 우유에서 발견된 다른 올리고사카라이드를 결여함)의 하나 이상의 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 올리고사카라이드(예컨대, 3' SL 및/또는 6' SL 또는 이의 유도체), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물; 및 발포성 투여형으로 사용하기 위한 하나 이상의 방출 조절 부형제 또는 담체를 포함한다. 약제학적 조성물은 또한 방출을 조절하지 않는 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다.
추가로, 즉시 방출 구성성분 및 적어도 하나의 지연된 방출 구성성분을 가지며, 본원에 개시된 하나 이상의 올리고사카라이드(예컨대, 3' SL 및/또는 6' SL 또는 이의 유도체)를 시간 맞춰서 분리된(예컨대, 0.1 내지 24시간 또는 수일로 시간 맞춰서 분리된) 적어도 2회의 연속된 펄스 형태의 불연속적인 방출을 제공할 수 있는 투여형의 약제학적 조성물이 개시되어 있다. 약제학적 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 올리고사카라이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물; 및 하나 이상의 방출 조절 및 방출 비-조절 부형제 또는 담체, 예를 들면, 파열가능한 반-투과성 막 및 팽윤가능한 물질에 적합한 부형제 또는 담체를 포함한다.
알칼리로 부분 중화된 위액-내성 중합체 층화된 물질을 포함하고 양이온 교환능 및 위액-내성 외부 층을 갖는 중간 반응성 층내에 봉입된, 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 올리고사카라이드(예컨대, 3' SL 및/또는 6' SL 또는 이의 유도체), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는, 대상체에게 경구 투여하기 위한 투여형의 약제학적 조성물이 본원에 개시되어 있다.
경구 투여용의 즉시 방출 정제의 형태인, 약 0.1 내지 약 1000 mg 또는 2000 mg 이하 또는 3000 mg 이하(또는 0.1 내지 3000 mg 사이의 임의의 값), 약 1 내지 약 500 mg, 약 2 내지 약 100 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 500 mg의 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 약제학적 조성물은 풍미제, 코포비돈, 에틸셀룰로즈, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 및 이산화규소와 같은 불활성 성분을 추가로 포함한다.
경구 투여용의 연장된 방출 정제 형태의, 약 0.1 내지 약 1000 mg 또는 2000 mg 이하 또는 3000 mg 이하(또는 이들 사이의 임의의 값), 약 1 내지 약 500 mg, 약 2 내지 약 100 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 500 mg의 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 약제학적 조성물은 또한 불활성 성분, 예를 들면, 에틸셀룰로즈, 디부틸 세바케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 콜로이드성 이산화규소, 및 폴리비닐 알코올을 포함한다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 단위-투여형 또는 다중-투여형으로 개시될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 단위-투여형은 사람 및 동물 대상체에게 투여하기에 적합하고 당해 분야에 공지된 바와 같이 개별적으로 패키지된 생리학적으로 별개인 단위를 지칭한다. 각각의 단위-용량은 필요한 약제학적 담체 또는 부형제와 함께, 목적한 치료 효과를 생산하기에 충분한 예정된 양의 올리고사카라이드를 함유한다. 단위-투여형의 예는 앰플제, 주사제, 및 개별적으로 패기지된 정제 및 캅셀제를 포함한다. 단위-투여형은 이의 분획 또는 복합체(multiple)로 투여될 수 있다. 다중-투여형은 격리된 단위-투여형으로 투여될 단일 용기 속에 패키지된 다수의 동일한 단위-투여형이다. 다중-투여형의 예는 바이알, 정제 또는 캅셀제의 병, 또는 파인트(pint) 또는 갤론(gallon)의 병을 포함한다.
본원에 개시된 올리고사카라이드는 단독으로, 또는 본원에 개시된 하나 이상의 다른 올리고사카라이드, 및/또는 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 투여될 수 있다. 본원에 개시된 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 및 국소 투여용의 다양한 투여형으로 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 변형된 방출 투여형, 예를 들면, 지연된-, 연장된-, 장기적인-, 지속된-, 박동성인(pulsatile)-, 조절된-, 가속화된- 및 신속한-, 표적화된-, 프로그램된-방출, 및 위 보유 투여형으로 제형화될 수 있다. 이러한 투여형은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상의 방법 및 기술에 따라 제조할 수 있다(참고: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, N.Y., 2002; Vol. 126).
본원에 개시된 약제학적 조성물은 1회, 또는 시간 간격으로 다수 회 투여할 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 환자의 연령, 체중, 및 상태에 따라 변할 수 있으며, 공지된 시험 프로토콜을 사용하여 실험적으로 또는 생체내(in vivo) 또는 시험관내(in vitro) 시험 또는 진단 데이타로부터 외삽법에 의해 측정할 수 있는 것으로 이해된다. 임의의 특수한 개인의 경우, 구체적인 투여량 요법을 개인 요구도 및 제형을 투여하거나 제형의 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조절하여야 함을 추가로 이해하여야 한다.
환자의 상태가 개선되지 않는 경우, 의사의 결정시 올리고사카라이드의 투여는 만성적으로, 즉, 연정된 기간 동안, 예를 들면, 환자의 생애의 기간 전체에 투여 투여됨으로써 환자의 질환 또는 상태의 증상을 완화시키거나 달리는 제어하거나 제한할 수 있다.
환자의 상태가 개선되는 경우, 의사의 결정시 올리고사카라이드의 투여는 연속적으로 제공될 수 있거나 특정 길이의 시간 동안 일시적으로 연기할 수 있다(즉, "약물 휴일(drug holiday)").
일단 환자의 상태의 개선이 발생하면, 필요할 경우 유지 용량을 투여한다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 횟수, 또는 둘 다를 증상의 함수로써 개선된 질환, 장애 또는 상태가 유지되는 수준까지 감소시킬 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 임의의 재발시 장기간 기준으로 간혈적 치료가 필요할 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 경구 투여용 고체, 반고체, 또는 액체 투여형으로 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 경구 투여는 또한, 볼내, 혀, 및 설하 투여를 포함한다. 적합한 경우 투여형은 정제, 캅셀제, 환제, 트로키제(troches), 로젠지제, 파스팀제(pastime), 카쉐제(cachet), 펠렛제(pellet), 약물이 든 츄잉검(medicated chewing gum), 과립제, 벌크 산제(bulk powder), 발포성 또는 비-발포성 산제 또는 과립제, 액제, 유제, 현탁제, 액제, 웨이퍼제(wafers), 스파클링제, 엘릭서르제, 및 시럽제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 올리고사카라이드 외에, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 예를 들면, 이에 한정되지 않는, 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활주제, 착색제, 염료-이동 억제제, 감미제, 및 풍미제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
결합제 또는 과립화제는 정제에 점착성(cohesiveness)을 부여하여 압착 후 정제가 온전하게 있도록 보증한다. 적합한 결합제 또는 과립화제는 전분, 예를 들면, 옥수수 전분, 감자 전분, 및 예비-젤라틴화된 전분(예컨대, STARCH 1500); 젤라틴; 당, 예를 들면, 슈크로즈, 글루코즈, 덱스트로즈, 몰라세스(molasses), 및 락토즈; 천연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아, 알긴산, 알기네이트, 아일랜드 이끼(Irish moss)의 추출물, 판워 검(Panwar gum), 가티 검(ghatti gum), 이삿골 겉껍질의 점액(mucilage of isabgol husk), 카복시메틸 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비굼(Veegum), 낙엽송 아라보갈락탄(larch arabogalactan), 분말 트라가칸트, 및 구아 검(guar gum); 셀룰로즈, 예를 들면, 에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로즈 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(HPMC); 미세결정성 셀룰로즈, 예를 들면, AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(FMC Corp., 펜실베이니아주 마르쿠스 훅(Marcus Hook) 소재); 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 충전제는 활석, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로즈, 분말 셀룰로즈, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화된 전분, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 결합제 또는 충전제는 본원에 개시된 약제학적 조성물 속에 약 50 내지 약 99 중량%로 존재할 수 있다.
적합한 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토즈, 소르비톨, 슈크로즈, 이노시톨, 셀룰로즈, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 무수 전분, 및 분말 당을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정의 희석제, 예를 들면, 만니톨, 락토즈, 소르비톨, 슈크로즈, 및 이노시톨은, 충분한 양으로 존재하는 경우, 저작에 의해 입 속에서 붕해를 허용하는 일부 압착된 정제에 특성을 부여할 수 있다. 이러한 압착된 정제는 저작가능한 정제로서 사용될 수 있다.
적합한 붕해제(disintegrant)는 아가(agar); 벤토나이트; 셀룰로즈, 예를 들면, 메틸셀룰로즈 및 카복시메틸셀룰로즈; 목재 생성물; 천연 스폰지; 양이온-교환 수지; 알긴산; 검, 예를 들면, 구아검 및 비검(Veegum) HV; 시트러스 펄프(citrus pulp); 가교-결합된 셀룰로즈, 예를 들면, 크로스카멜로즈; 가교-결합된 중합체, 예를 들면, 크로스포비돈; 가교-결합된 전분; 탄산칼슘; 미세결정성 셀룰로즈, 예를 들면, 나트륨 전분 글리콜레이트; 폴라크릴린 칼륨; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 및 예비-젤라틴화된 전분; 점토; 얼라인(align); 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 개시된 약제학적 조성물 중 붕해제의 양은 제형의 유형에 따라 변하며, 당해 분야의 통상의 지식을 가진자가 용이하게 인식가능하다. 본원에 개시된 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량% 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 함유한다.
적합한 윤활제는 스테아르산칼슘; 스테아르산마그네슘; 광 오일(mineral oil); 경 광 오일(light mineral oil); 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리콜, 예를 들면, 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 스테아르산; 나트륨 라우릴 설페이트; 활석; 수소화된 식물성 오일, 예를 들면, 땅콩 오일, 면화씨 오일, 해바라기씨 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 및 대두 오일; 스테아르산아연; 에틸 올레이트; 에틸 라우레이트; 아가; 전분; 라이코포듐(lycopodium); 실리카 또는 실리카 겔, 예를 들면 AEROSIL® 200(W.R. Grace Co., 메릴랜드주 볼티모어 소재) 및 CAB-O-SIL®(매사츄세츠주 보스톤의 Cabot Co.); 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 개시된 약제학적 조성물은 약 0. 1 내지 약 5 중량%의 윤활제를 함유할 수 있다.
적합한 활주제는 콜로이드성 이산화규소, CAB-O-SIL®(매사츄세츠주 보스톤의 Cabot Co.), 및 석면이 들어있지 않은 활석을 포함한다. 착색제는 승인되고, 보증된, 수용성 FD&C 염료, 및 알루미나 수화물에 현탁된 수 불용성 FD&C 염료, 및 칼라 레이크(color lake) 및 이의 혼합물을 포함한다. 칼라 레이크는 중금속의 가수산화물(hydrous oxide)에 수용성 염료를 흡착시켜, 불용성 형태의 염료를 생성하는 조합물이다. 풍미제는 식물, 예를 들면, 과일로부터 추출된 천연 풍미제, 및 유쾌한 맛 감각을 생산하는 화합물의 합성 배합물, 예를 들면, 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트를 포함한다. 감미제는 슈크로즈, 락토즈, 만니톨, 시럽, 글리세린, 및 인공 감미제, 예를 들면, 사카린 및 아스파르탐을 포함한다. 적합한 유화제는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트, 및 계면활성제, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(TWEEN® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 80(TWEEN® 80), 및 트리에탄올아민 올레이트를 포함한다. 현탁제 및 분산제는 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 펙틴, 트라가칸트, 비검, 아카시아, 나트륨 카보메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 보존제는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조에이트 및 알코올을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올, 및 시럽을 포함한다. 유액 속에 이용된 비-수성 액체의 예는 광 오일 및 면화씨 오일을 포함한다. 유기 산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소의 공급원은 중탄산나트륨 및 탄산나트륨을 포함한다.
많은 담체 및 부형제는 심지어 동일한 제형 내에서도 몇가지 기능을 제공할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 압착된 정제, 정제 트리투레이트(tablet triturate), 저작가능한 로젠지제(lozenges), 신속하게 용해하는 정제, 다중 압착된 정제, 또는 장-코팅 정제, 당-코팅된, 또는 필름-코팅된 정제로서 제형화될 수 있다. 장-코팅된 정제는 위산의 작용에 견디지만 장 속에서 용해되거나 붕해됨으로써 위의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 물질로 코팅된 압착된 정제이다. 장-코팅은 지방산, 지방, 페닐살리사이클레이트, 왁스, 쉘락(shellac), 암모니아와 화합된 쉘락(ammoniated shellac), 및 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 당-코팅된 정제는 당 코팅에 의해 둘러싸인 압착된 정제이며, 이는 불쾌한 맛 또는 향을 가리고 정제를 산화로부터 보호하는데 유리할 수 있다. 필름-코팅된 정제는 수용성 물질의 박층 또는 필름으로 덮힌 압착된 정제이다. 필름 코팅은 하이드록시에틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 및 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반적인 특성을 부여한다. 다중 압착된 정제는 하나 이상의 압착 주기에 의해 제조된 압착 정제, 예를 들면, 층화된 정제, 및 프레스-코팅되거나 무수-코팅된 정제이다.
정제 투여형은 단독으로 또는 본원에 기술된 하나 이상의 담체 또는 부형제, 예를 들면, 결합제, 붕해제, 조절된 방출 중합체, 윤활제, 희석제, 및/또는 착색제와 함께, 분말형, 결정형, 또는 과립형으로 활성 성분으로부터 제조될 수 있다. 풍미제 및 감미제는 저작가능한 정제 및 로젠지제의 형성이 특히 유용하다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 연질 또는 경질 캅셀제로 제형화될 수 있으며, 이는 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 전분, 또는 알긴산칼슘으로부터 제조될 수 있다. 무수-충전된 캅셀(DFC)로서 또한 공지된, 경질 젤라틴 캅셀제는 하나는 다른 것 위에 미끄러져서 활성 성분을 완전히 봉입하는 2개의 단면으로 이루어진다. 연질 탄성 캅셀제(SEC)는 연질의, 구형 쉘, 예를 들면, 젤라틴 쉘이며, 이는 글리세린, 소르비톨, 또는 유사한 폴리올을 첨가함으로써 가소화된다. 연질 젤라틴 쉘(shell)은 보존제를 함유함으로써 미생물의 성장을 방지할 수 있다. 적합한 보존제는 본원에 기술된 것들, 예를 들면, 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산이다. 본원에 개시된 액체, 반고체, 및 고체 투여형은 캅셀 속에 캅셀화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여형은 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일, 또는 트리글리세라이드 중 액제 및 현탁제를 포함한다. 이러한 액제를 함유하는 캅셀제는 미국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 캅셀제는 또한 당해 분야의 숙련가에 의해 공지된 바와 같이 코팅시킴으로써 활성 성분의 용해를 변형시키거나 지속시킬 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 액체 및 반고체 용량형, 예를 들면, 유제, 액제, 현탁제, 엘릭서르제, 및 시럽제로 제형화될 수 있다. 유제(emulsion)는 2-상 시스템이며, 여기서 하나의 액체는 다른 액체 전체에서 소 구체(small globule)의 형태로 분산되며, 이는 수중 오일(oil-in-water) 또는 오일중 수(water-in-oil)일 수 있다. 유제는 약제학적으로 허용되는 비-수성 액체 또는 용매, 유화제, 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁제는 약제학적으로 허용되는 현탁제 및 보존제를 포함할 수 있다. 수성 알코올성 용액은 약제학적으로 허용되는 아세탈, 예를 들면, 저급 알킬 알데하이드(용어 "저급"은 탄소수 1 내지 6의 알킬을 의미한다)의 디(저급 알킬) 아세탈, 예컨대, 아세트알데하이드 디에틸 아세탈; 및 하나 이상의 하이드록실 그룹을 갖는 수-혼화성 용매, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함한다. 엘릭서르제는 선명하고, 감미된, 하이드로알코올성 용액이다. 시럽제는 당, 예를 들면, 슈크로즈의 농축 수용액이며, 보존제를 또한 함유할 수 있다. 액체 투여형, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 중 액제는 충분한 양의 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예컨대, 물로 희석시킴으로써 투여를 위해 편리하게 측정될 수 있다.
다른 유용한 액체 및 반고체 투여형은 본원에 개시된 활성 성분(들), 및 디알킬화된 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜, 예를 들면, 1,2-디메톡시메탄, 디글림, 트리글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르를 함유하는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 여기서 350, 550, 및 750은 적절한 평균 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 지칭한다. 이러한 제형은 하나 이상의 항산화제, 예를 들면, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 비설파이트, 나트륨 메타비설파이트, 티오디프로피온산 및 이의 에스테르, 및 디티오카바메이트를 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여용의 본원에 개시된 약제학적 조성물은 또한 리포좀, 미셀(micelle), 미세구, 또는 나노시스템의 형태로 제형화될 수 있다. 미셀 투여형은 미국 특허 제6,350,458호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 액체 투여형으로 재구성될 비-발포성 또는 발포성, 과립 및 산제로서 제형화될 수 있다. 비-발포성 과립제 또는 산제에서 사용된 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 희석제, 감미제, 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성 과립제 또는 산제 속에 사용된 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화탄소의 공급원을 포함할 수 있다.
착색제 및 풍미제가 상기 투여형 모두에서 사용될 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 경구 영양 조성물로서 제형화될 수 있다. 경구 영양 조성물은 단백질, 지질 및/또는 소화가능한 탄수화물의 공급원을 함유할 수 있으며 고체, 분말 또는 액체형일 수 있다. 조성물은 영양 또는 영양 보충물의 단독 공급원이도록 설계될 수 있다. 적합한 단백질 공급원은 완전한, 가수분해된, 및 부분 가수분해된 단백질을 포함하며, 이는 임의의 적합한 공급원, 예를 들면, 우유(예컨대, 카제인, 유청), 동물(예컨대, 육류, 어류), 시리얼(예컨대, 벼, 옥수수), 및 야채(예컨대, 대두, 감자, 완두콩), 곤충(예컨대, 메뚜기) 및 이들 공급원의 조합물을 포함한다. 단백질의 공급원의 예는 유청 단백질 농축물, 유청 단백질 단리물, 유청 단백질 가수분해물, 산 카제인, 나트륨 카제메이트, 칼슘 카제메이트, 칼륨 카제메이트, 카제인 가수분해물, 우유 단백질 농축물, 우유 단백질 단리물, 우유 단백질 가수분해물, 비-탈지 분유, 탈지 연유(condensed skim milk), 대두 단백질 농축물, 대두 단백질 단리물, 대두 단백질 가수분해물, 완두콩 단백질 농축물, 완두콩 단백질 단리물, 완두콩 단백질 가수분해물, 콜라겐 단백질, 및 이러한 공급원의 조합물을 포함한다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 투여형, 예를 들면, 지연된-, 지속된, 펄스된-, 조절된, 표적화된-, 및 프로그램된-방출형으로서 제형화될 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 목적한 치료학적 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 성분, 또는 목적한 작용을 보충하는 물질과 함께 공-제형화될 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 주사, 주입, 또는 이식에 의해, 국소 또는 전신계 투여용으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골하, 두개내, 근육내, 윤활액내, 및 피하 투여를 포함한다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 비경구 투여에 적합한 임의의 투여형, 예를 들면, 액제, 현탁제, 유제, 미셀제, 리포좀제, 미세구, 나노시스템, 및 주사 전에 액체 중 용액 또는 현탁액에 적합한 고체형으로 제형화될 수 있다. 이러한 투여형은 조제학 분야의 기술자에게 공지된 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다(참고: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 상기 참고).
비경구 투여용으로 의도된 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 수성 비히클, 수-혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 미생물의 성장에 대항하는 항미생물제 또는 보존제, 안정화제, 용해도 향상제, 등장성 제제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁제, 분산제, 습윤제, 유화제, 착화제(complexing agent), 봉쇄제(sequestering agent), 킬레이트제(chelating agent), 동결보호제, 동결건조보호제, 증점제, pH 조절제, 및 불활성 가스를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
적합한 수성 비히클은 물, 염수, 생리학적 염수 또는 인산염 완충된 염수(PBS), 염화나트륨 주사액, 링거 주사액(Ringers injection), 등장성 덱스트로즈 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로즈 및 링거 젖산 주사액(lactated Ringers injection)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 비-수성 비히클은 식물성 기원의 고정 오일, 캐스터 오일, 옥수수 오일, 면화씨 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 페퍼민트 오일, 잇꽃 오일, 참깨 오일, 대두 오일, 수소화된 식물성 오일, 수소화된 대두 오일, 및 코코넛 오일의 중쇄 트리글리세라이드, 및 야자 종자 오일을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 수-혼화성 비히클은 에탄올, 1,3-부탄디올, 액체 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 및 디메틸설폭사이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 단일 또는 다수의 투여량 투여를 위해 제형화될 수 있다. 단일 투여량 제형은 앰플, 바이알, 또는 주사기 속에 패키지된다. 다수의 투여량 비경구 제형은 세균정지 또는 진균정지 농도의 항미생물제를 함유하여야만 한다. 모든 비경구 제형은 당해 분야에 공지되고 실시된 바와 같이, 멸균성이어야만 한다.
약제학적 조성물은 이식된 데포트(implanted depot)로서의 투여를 위해 현탁제, 고체, 반-고체, 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 고체 내부 매트릭스 속에 분산되며, 이는 체액 속에서 불용성이지만 약제학적 조성물 속의 활성 성분이 완전히 확산되도록 하는 외부 중합체 막에 의해 둘러싸여진다.
적합한 내부 매트릭스는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화되거나 비가소화된 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예를 들면, 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 하이드로겔, 콜라겐, 가교-결합된 폴리비닐알코올, 및 가교-결합된 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트를 포함한다.
적합한 외부 중합체 막은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화된 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐클로라이드 공중합체, 이오노머(ionomer) 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원공중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체를 포함한다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 피부, 구멍(orifice), 또는 점막에 국소 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 국소 투여는 피부(내), 결막, 각막내, 안내, 귀에, 경피, 비강, 질, 자궁, 호흡기, 및 직장 투여를 포함한다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 국소 또는 전신계 효과를 위해 국소 투여용으로 적합한 임의의 투여형, 예를 들면, 유제, 액제, 현탁제, 크림제, 겔제, 하이드로겔제, 연고제, 살포제(dusting powder), 드레싱, 엘릭서르제, 로션제, 현탁제, 팅크제(tincture), 페이스트제, 발포제, 필름, 에어로졸, 관주제, 스프레이제, 좌제, 밴드, 피부 패치제로 제형화될 수 있다. 본원에 개시된 약제학적 조성물의 국소 제형은 또한 리포좀, 미셀, 미세구, 나노시스템, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 국소 제형에 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용된 담체 및 부형제는 수성 비히클, 수-혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 미생물의 성장에 대항하는 항미생물제 또는 보존제, 안정화제, 용해도 향상제, 등장성 제제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁 및 분산제, 습윤제, 유화제, 착화제, 봉쇄제, 킬레이트제, 침투 향상제, 동결보호제, 동결건조보호제, 증점제, 및 불활성 가스를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 좌제, 페서리제(pessaries), 부우지제(bougies), 습포제 또는 찜질약, 페이스트제, 산제, 드레싱, 크림제, 플라스터제(plaster), 피임제, 연고제, 액제, 유제, 현탁제, 탐폰, 겔제, 발포제, 스프레이제, 또는 관장제의 형태로 직장, 요도, 질, 또는 질주위로 투여될 수 있다. 이러한 투여형은 문헌: Remington: The Science and Practice of Pharmacy(상기 참고)에 기술된 바와 같은 통상의 공정을 사용하여 제조할 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 액제, 현탁제, 연고제, 유제, 겔-형성 액제, 용액용 산제, 겔제, 눈 삽입제, 및 임플란트의 형태로 안구에 투여될 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 비강내로 또는 호흡관으로의 흡입에 의해 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기, 예를 들면, 미세한 미스트(fine mist)를 생산하는 전기유체역학을 사용한 분무기, 또는 네불라이저(nebulizer) 형태를 사용하여 절달하기 위한 에어로졸제 또는 액제의 형태로서, 단독으로 또는 적합한 추진제, 예를 들면, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 함께 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 흡입용 무수 산제로서, 단독으로 또는 불활성 담체, 예를 들면, 락토즈 또는 인지질와 함께; 및 비강 점적제로서 제형화될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 산제는 생물접착제, 예를 들면, 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 변형된 방출 투여형으로 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "변형된 방출"은 활성 성분(들)의 방출 속도 또는 방출 장소가 동일한 경로에 의해 투여되는 경우 즉시 투여형의 것과는 상이한 투여형을 지칭한다. 변형된 방출 투여형은 지연된-, 연장된-, 장기적인-, 지속된-, 박동성인, 조절된-, 가속화된- 및 신속한-, 표적화된-, 프로그램된-방출, 및 위 보유 투여형을 포함한다. 변형된 방출 투여형의 약제학적 조성물은 당해 분야의 기술자에게 공지된 다양한 변형된 방출 장치 및 방법, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 매트릭스 조절된 방출 장치, 삼투압 조절된 방출 장치, 다중입자상 조절된 방출 장치, 이온-교환 수지, 장 코팅, 다층 코팅, 미세구, 리포좀, 및 이의 조합물을 사용하여 제조할 수 있다. 활성 성분(들)의 방출 속도는 또한 입자 크기 및 활성 성분(들)의 다형성을 변화시킴으로써 변형시킬 수 있다.
변형된 방출의 예는 미국 특허 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; 및 6,699,500에 기술된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
변형된 방출 투여형의 본원에 개시된 약제학적 조성물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법, 예를 들면, 직접적인 압착, 건조 또는 습윤 과립화에 이은 압착, 용융-과립화에 이은 압착에 의해 제조할 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 치료될 대상체의 신체의 특수한 조직, 수용체, 또는 다른 부위에 대해 표적화되도록, 예를 들면, 리포좀-, 재밀봉된 적혈구-, 및 항체-기반 전달 시스템으로 제형화될 수 있다. 예는 미국 특허 6,316,652; 6,274,552; 6,271,359; 6,253,872; 6,139,865; 6,131,570; 6,120,751; 6,071,495; 6,060,082; 6,048,736; 6,039,975; 6,004,534; 5,985,307; 5,972,366; 5,900,252; 5,840,674; 5,759,542; 및 5,709,874를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
대상체의 면역계의 조절을 위해 제공되는 면역조절성 올리고사카라이드가 본원에 제공된다. 특히, 본원에 개시된 올리고사카라이드는 면역치료요법을 위해 사용될 수 있다. 면역치료요법은 면역 반응을 유도하거나, 향상시키거나, 억제함에 의한 질환, 장애, 또는 의학적 상태의 치료이다. 면역조절 요법은 흔히 기존 약물보다 훨씬 적은 부작용을 가지는데, 예를 들면, 미생물 질환의 치료시 내성을 생성할 가능성이 거의 없다. 특히, 사람 모유, 사람 모유 올리고사카라이드의 구성성분은 대상체, 예를 들면, 성인 대상체에서 류마티스 관절염의 효과적인 치료일 수 있음이 본원에서 밝혀졌다. 류마티스 관절염은 관절 및 신체의 다른 부위의 만성 염증을 유발하는 자가면역 질환이다. 자가면역 질환은 대상체에서 과 활성 면역계와 관련된 질환이며, 이에 의해 대상체의 면역계는 이의 자신의 조직을 공격하여 손상시킨다. 류마티스 관절염의 경우에, 면역계는 관절의 내벽(lining)에 부착하는 항체를 생산한다. 이후에 면역계 세포는 관절을 공격하여 염증, 팽윤, 및 통증을 유발한다. 치료되지 않는 경우, 류마티스 관절염은 영구적인 관절 손상을 유발한다. 류마티스 관절염에 대한 치료는 일반적으로 면역계 과활성을 감소시키는 다양한 경구 또는 주사가능한 투약(medication)을 포함한다.
본 개시내용의 올리고사카라이드는 본 개시내용의 올리고사카라이드(3' SL)를 제공받은 동물에서 염증, 미란 및 연골 손상에 대한 점수를 유의적으로 저하시킴으로써, 생체내 류마티스 관절염 모델에서 면역조절성 효과를 발휘하였음이 밝혀졌다. 전술한 내용은 류마티스 관절염을 치료하기 위한 본 개시내용의 올리고사카라이드를 사용하는 것의 효능을 명확하게 확립하지만, 본 개시내용의 올리고사카라이드의 면역조절 효과는 일반적으로 다른 자가면역 질환 및 장애 뿐만 아니라, 염증 장애에 사용하기에 효과적임이 이해되어야 한다. 이러한 관점에서, 본 개시내용은 염증 또는 자가면역 장애를 가지거나 가진 것으로 의심되는 대상체에게 유효량의 본 개시내용의 올리고사카라이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 투여함을 포함하여, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 대안적인 구현예에서, 본 개시내용은 자가면역 장애 또는 염증 장애의 하나 이상의 증상을 가지거나 가진 것으로 의심되는 대상체에게 치료학적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 올리고사카라이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 투여함을 포함하여, 상기 대상체를 치료, 예방, 또는 완화하는 방법을 제공한다. 자가면역 장애는 자가면역 심근염, 드레슬러 증후군, 심막절개술후증후군, 아급성 세균 심내막염, 항-사구체 기저막 신염(anti-glomerular basement membrane nephritis), 간질성 방광염, 홍반성 신염, 자가면역 간염, 원발 쓸개관 간경화증, 원발 경화 쓸개관염, 항합성효소항체 증후군, 원형 탈모증, 자가면역 혈관부종, 자가면역 프로게스테론 피부염, 자가면역 심마진, 수포성류천포창, 흉터유사천포창, 포진성 피부염, 원판상홍반성낭창, 후천성표피수포증, 결절성 홍반, 임신성 유천포창, 화농성 한선염, 편평태선, 경화성태선, 선형 IgA 질환, 국소피부경화증, 심상성천포창, 급성태선상두진상비강진, 무차-하베르만 질환, 건선, 전신피부경화증, 백반, 애디슨 질환, 제1형 자가면역 다내분비성 증후군, 제2형 자가면역 다내분비성 증후군, 제3형 자가면역 다내분비성 증후군, 자가면역 췌장염, 제1형 진성당뇨병, 자가면역성갑상샘염, 오드 갑상샘염, 그레이브스 질환, 자가면역 난소염, 자궁내막증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 창자병, 복강 질환, 크론병, 미세장염, 궤양성 대장염, 항인지질 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 림프세포증식 증후군, 자가면역 호중구감소증, 자가면역 혈소판감소성 자반병, 한냉 응집 질환, 필수적인 혼합 한냉글로브린혈증, 에반스 증후군, 악성 빈혈, 진성 적혈구계 무형성증, 혈소판 감소증, 동통성 지방증, 성인형 스틸병, 강직성 척추염, CREST 증후군, 약물-유발성 루푸스, 골부착부위염-관련 관절염, 호산성 근막염, 펠티 증후군, IgG4-관련 질환, 소아 관절염, 만성 라임 질환, 혼합된 연결 조직 질환, 희귀성 류마티즘, 안면편측 위축증, 파르소니지-터너 증후군, 건선 관절염, 반응성 관절염, 재발성 다발 연골염, 후복막 섬유증, 류마티스 열, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 슈니츨러 증후군, 전신 홍반 루푸스, 분화되지 않은 연결 조직 질환, 피부근육염, 섬유근육통, 봉입체 근염, 근염, 중증 근무력증, 신경근육긴장증, 방종양성 소뇌 변성, 다발성근염, 급성 횡단성 척수염, 급성 운동 축색돌기 신경병증, 항-N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 뇌염, 발로씨 동심성 경화증, 비커스태프스 뇌염, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 길랑-바레 증후군, 하시모토 뇌병증, 특발성 염증성 탈수초 질환, 람베르트-이튼 근무력 증후군, 다발 경화증, 오쉬토란 증후군, 스트렙토코쿠스와 관련된 소아 자가면역 신경성 정신장애, 진행성 염증성 신경병증, 하지 불안 증후군, 강직 인간 증후군, 시데남 무도병, 횡단 척수염, 자가면역 망막병증, 자가면역 홍채염, 코간 증후군, 그레이브스 안병증, 중간 포도막염, 목질 결막염, 무렌 각막궤양, 시속 척수염, 안구간대경련 근간대경력 증후군, 자가면역 내이 질환, 메니에르 질환, 베체트 질환, 다발혈관염을 지닌 호산구 육아종성 림프종, IgA 혈관염, 가와사키 질환, 백혈구파괴성 혈관염, 루푸스 혈관염, 류마티스성 혈관염, 현미경적 다발혈관염, 결절성 동맥주위염, 류마티스성 다발근통, 두드러기 혈관염, 혈관염, 및 일차성 면역 결핍증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
염증 장애의 예는 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 통풍, 근염, 류마티스 관절염, 피부경화증, 전신 홍반 루푸스, 혈관염, 쇼그렌 증후군, 천식, 만성 소화 궤양, 결핵, 만성 치주염, 궤양성 대장염, 크론 질환, 만성 부비동염, 만성 활성 간염, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 신염, 과민성 대장 증후군, 섬유근육통, 게실염(diverticulitis), 대장염, 죽상경화증, 골관절염, 건선 관절염, 습진, 위염, 부비강염, 지루성 피부염, 및 베게너 육아종증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특수한 구현예에서, 자가면역 장애 및 염증 장애는 소화관과 매우 관련된 장애(예컨대, 크론 질환, 셀리악 질환(celiac disease), 궤양성 대장염, 게실염, 및 과민성 대장 증후군)가 아니다. 추가의 구현예에서, 자가면역 장애는 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 악성 빈혈, 피부경화증, 건선, 하시모토 질환, 그레이브스 질환, 반응성 관절염, 쇼그렌 증후군, 및 제1형 당뇨병으로부터 선택된다. 더욱이, 본원에 나타낸 데이타의 측면에서, 본 개시내용의 올리고사카라이드는 대식구 유래된 만성 염증, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 죽상경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 인슐린 내성, 제2형 당뇨병, 비만, 전신형 소아 특발성 관절염을 치료하기에 특히 적합하다.
일반적으로, 개인에게 투여되기 위해 필요한 본원에 개시된 올리고사카라이드의 양은 위험 및 상태 중증도, 개인의 연령, 조성물의 형태, 및 개인에게 투여되고 있는 다른 의약과 같은 인자에 따라 변할 수 있다. 본원에 기술된 올리고사카라이드는 대상체의 연령 및 상태와 상관없이 잘 견디어질 수 있는 것으로 기대된다. 투여될 올리고사카라이드의 투여량은 일반적으로 1일당 약 10 mg 내지 약 20 g의 범위, 특정의 구현예에서 1일당 약 10 mg 내지 약 15 g, 1일당 약 100 mg 내지 약 10 g, 특정의 구현예에서 1일당 약 500 mg 내지 약 10 g, 특정의 구현예에서 1일당 약 1 g 내지 약 7.5 g의 범위일 수 있다. 적절한 용량은 몇가지 인자, 예를 들면, 치료되는 환자의 체중 및/또는 상태, 치료되고 있는 상태의 중증도, 개인의 다른 질병 및/또는 질환, 부작용의 발생 및/또는 중증도 및 투여 방식을 기반으로 하여 결정될 수 있다. 적절한 용량 범위는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 초기 치료 상 동안, 용량은 더 높을 수 있다(예를 들면, 1일당 200 mg 내지 20 g, 바람직하게는 1일당 500 mg 내지 15 g, 보다 바람직하게는 1일당 1 g 내지 10 g, 특정의 구현예에서 1일당 2.5 g 내지 7.5 g). 유지 상 동안에, 용량은 감소될 수 있다(예를 들면, 1일당 10 mg 내지 10 g, 바람직하게는 1일당 100 mg 내지 7.5 g, 보다 바람직하게는 1일당 500 mg 내지 5 g, 특정의 구현예에서 1일당 1 g 내지 2.5 g).
치료될 장애 및 대상체의 상태에 따라서, 본원에 개시된 바와 같은 올리고사카라이드는 경구, 비경구(예컨대, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 지주막내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 임플란트), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하, 또는 국소(예컨대, 경피 또는 국소)의 투여 경로로 투여될 수 있으며, 단독으로 또는 함께 각각의 투여 경로에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제(adjuvant) 및 비히클과의 적합한 투여 단위 속에 제형화될 수 있다.
투여량은 1일당 적절한 각격으로 투여되는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 이상의 소-용량(sub-dose)의 형태일 수 있다. 용량 또는 소-용량은 투여량 단위당 약 0.01 내지 약 2 그램, 약 0.05 내지 약 1 그램, 또는 약 10 내지 약 500 밀리그램의 활성 성분(들)을 함유하는 투여량 단위의 형태로 투여된다.
특정의 구현예에서, 적절한 투여량 수준은 1일당 약 0.01 내지 약 5 g/kg의 환자 체중(1일당 mg/kg), 1일당 약 0.01 내지 약 1 g/kg, 1일당 약 0.01 내지 약 .5 g/kg, 또는 1일당 약 0.1 내지 약 500 mg/kg이며, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량 수준은 1일당 약 0.1 내지 약 500 mg/kg, 1일당, 약 0.1 내지 약 250 mg/kg, 또는 1일당 약 0.1 내지 약 100 mg/kg일 수 있다. 이러한 범위 내에서 투여량은 1일당 약 0.01 내지 약 0.1, 약 0.1 내지 약 1.0, 약 1.0 내지 약 10, 또는 약 10 내지 약 100 mg/kg일 수 있다.
본원에 개시된 올리고사카라이드는 또한 자가면역 장애 및/또는 염증 장애 중 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 완화에 유용한 다른 제제와 조합되거나, 이와 함께 사용될 수 있다. 그렇지 않으면, 단지 예로서, 본원에 기술된 올리고사카라이드 중 하나의 치료학적 효능은 보조제(즉, 자체적으로 보조제는 최소의 치료학적 이점 만을 가질 수 있으나, 다른 치료제와 조합시, 환자에 대한 전체적인 치료학적 이점은 향상된다)의 투여에 의해 향상될 수 있다.
따라서, 이러한 다른 제제, 보조제, 또는 약물은 본원에 개시된 올리고사카라이드와 동시에 또는 이와 연속적으로 일반적으로 사용된 경로 및 양에 의해 투여될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 올리고사카라이드를 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용하는 경우, 본원에 개시된 올리고사카라이드 외에 이러한 다른 약물을 함유하는 약제학적 조성물을 이용할 수 있지만, 요구되는 것은 아니다. 따라서, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 본원에 개시된 올리고사카라이드 외에, 하나 이상의 다른 활성 성분 또는 치료제를 함유하는 것을 포함한다.
특정의 구현예에서, 본원에 개시된 올리고사카라이드는 당해 분야에 공지된 하나 이상의 소염제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 비스테로이드상 소염 약물(예컨대, 아미노페나존, 암피론, 아자프로파존, 클로페존, 디펜아미졸, 팜프로파존, 페프라존, 케부존, 메타미졸, 모페부타존, 모라존, 니페나존, 옥시펜부타존, 페나존, 페닐부타존, 프로피부타존, 프로피페나존, 설핀피라존, 석시부존, 아스피린, 알록시프린, 베노릴레이트, 카르바살레이트, 칼슘 디플루니살, 디피로세틸, 에텐즈아미드, 구아세티살, 마그네슘 살리실레이트, 메틸 살리실레이트, 살살레이트, 살리신, 살리실아미드, 살리실산(살리실레이트), 나트륨 살리실레이트, 아세클로페낙, 아세메타신, 알클로페낙, 암페낙, 벤다작, 브롬페낙, 부마디존, 부펙사막, 디클로페낙, 디펜피라미드, 에토돌락, 펠비낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 인도메타신, 인도메타신 파르네실, 이속세팍, 케토롤락, 로나졸락, 옥사메타신, 프로돌산, 프로글루메타신, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 조메피락, 암피록시캄, 드록시캄, 이속시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 카르프로펜, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루녹사프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 수프로펜, 타렌플루르빌, 테폭살린, 티아프로펜산, 베다프로펜, 나프록스시노드, 아자프로파존, 클로닉신, 에토페나메이트, 플루페남산, 플루닉신, 메클로페남산, 메페남산, 모르니플루메이트, 니플룸산, 톨페남산, 플루티아진, 아프리콕시브, 셀레콕시브, 시미콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브, 피로콕시브, 루미라콕시브, 마바콕시브, 파레콕시브, 로베나콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 아미노프로피오니트릴, 벤지다민, 콘드로이틴 설페이트, 디아세레인, 플루프로쿠아존, 글루코스아민, 글리코사미노글리칸, 하이페르포린, 나부메톤, 니메설라이드, 옥사세프롤, 프로쿠아존, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제/오르고테인, 및 테니답); 글루코코르티코이드(예컨대, 베타메타손 및 프레드니손); 생물학적 반응 조절제(예컨대, 하이드록시클로로퀸, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 토파시티닙, 아바타셉트, 아달리무맙, 아달리무맙-아토, 아나킨라, 에타네르셉트, 에타네르셉트-szzs(etanercept-szzs), 리툭시맙, 인플릭시맙-dyyb(infliximab-dyyb), 골리무맙, 세르톨리주맙 페골, 토실리주맙, 및 사릴루맙); 및 아편유사물질(예컨대, 트라마돌, 옥시콘틴, 옥시코돈, 펜타닐, 모르핀, 코데인, 디하이드로코데인, 및 악티크)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개시된 올리고사카라이드는 다른 부유의 화합물 또는 약물, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 패혈증 치료, 예를 들면, 드로트레코진-α; 항세균제, 예를 들면, 암피실린; 항진균제, 예를 들면, 테르비나핀; 항응고제, 예를 들면, 비발리루딘; 혈전분해제(thrombolytic), 예를 들면, 스트렙토키나제; 비-스테로이드성 소염제, 예를 들면, 아스피린; 항혈소판 제제, 예를 들면, 클로피도그렐; 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI), 예를 들면, 아토목세틴; 도파민 재흡수 억제제(DARI), 예를 들면, 메틸페니데이트; 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 예를 들면, 밀나시프란; 진정제, 예를 들면, 디아제팜; 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(NDRI), 예를 들면, 부프로피온; 세로토닌-노르에피네프린-도파민-재흡수-억제제(SNDRI), 예를 들면, 벤라팍신; 모노아민 옥시다제 억제제, 예를 들면, 셀레길린; 시상하부 인지질; 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제, 예를 들면, 포스포르아미돈; 아편유사물질, 예를 들면, 트라마돌; 트롬복산 수용체 길항제, 예를 들면, 이페트로반; 칼륨 채널 오프너(potassium channel opener); 트롬빈 억제제, 예를 들면, 히루딘; 성장 인자 억제제, 예를 들면, PDGF 활성의 조절인자; 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제; 항-혈소판 제제, 예를 들면, GPIIb/IIIa 차단제(예컨대, 아브득시맙(abdximab), 에프티피바타이드, 및 티로피반), P2Y(AC) 길항제(예컨대, 클로피도그렐, 티클로피딘 및 CS-747), 및 아스피린; 항-응고제, 예를 들면, 와파린; 저 분자량 헤파린, 예를 들면, 에녹사파린; 인자 VIIa 억제제 및 인자 Xa 억제제; 레닌 억제제; 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제; 바소펩시다제 억제제(이중 NEP-ACE 억제제), 예를 들면, 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트; HMG CoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104(a.k.a. 이타바스타틴, 니스바스타틴, 또는 니스바스타틴), 및 ZD-4522(또한 로수바스타틴, 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴으로 공지됨); 스쿠알렌 신테타제 억제제; 피브레이트; 담즙산 봉쇄제, 예를 들면, 퀘스트란; 니아신; 항-죽상경화성 제제, 예를 들면, ACAT 억제제; MTP 억제제; 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 암로디핀 베실레이트; 칼륨 채널 활성화제; 알파-아드레날린제; 이뇨제, 예를 들면, 클로로틀라지드(chlorothlazide), 하이드로키오로티아지드(hydrochiorothiazide), 플루메티아지드, 하이드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리키오로메티아지드(trichioromethiazide), 폴리티아지드, 벤조틀라지드(benzothlazide), 에타크린산, 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세닐데(furosenilde), 무솔리민, 부메타나이드, 트리암테렌, 아밀로라이드, 및 스피로노락톤; 혈전분해제, 예를 들면, 조직 플라스미노겐 활성인자(tPA), 재조합 tPA, 스트렙토키나제, 우로키나제, 프로우로키나제, 및 아니소일화된 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성인자 복합체(APSAC); 항-당뇨제, 예를 들면, 비구아니드(예컨대, 메트포르민), 글루코시다제 억제제(예컨대, 아카르보즈), 인슐린, 메글리티나이드(예컨대, 레파글리나이드), 설포닐우레아(예컨대, 글리메피라이드, 글리부라이드, 및 글리피지드), 티오졸리딘디온(예컨대, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), 및 PPAR-감마 효능제; 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예를 들면, 스피로노락톤 및 에플레레논; 성장 호르몬 분비촉진제; aP2 억제제; 포스포디에스테라제 억제제, 예를 들면, PDE III 억제제(예컨대, 실로스타졸) 및 PDE V 억제제(예컨대, 실데나필, 타달라필, 바르데나필); 단백질 타이로신 키나제 억제제; 소염제; 항증식제, 예를 들면, 메토트렉세이트, FK506(타크롤리무스, 프로그라프(Prograf)), 마이코페놀레이트 모페틸; 화학치료제; 면역억제제; 항암제 및 세포독성제(예컨대, 알킬화제, 예를 들면, 질소 무스타드, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아, 에틸렌이민, 및 트리아젠); 항대사물질, 예를 들면, 폴레이트 길항제, 푸린 유사체, 및 피리딘 유사체; 항생제, 예를 들면, 안트라사이클린, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신, 및 플리카마이신; 효소, 예를 들면, L-아스파라기나제; 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 호르몬 제제, 예를 들면, 글루코코르티코이드(예컨대, 코르티손), 에스트로겐/항에스트로겐, 안드로겐/항안드로겐, 프로게스틴, 및 황체화 호르몬-방출 호르몬 길항제, 및 옥트레오타이드 아세테이트; 미세관-파괴인자 제제, 예를 들면, 엑테이나스시딘; 미세관-안정화제, 예를 들면, 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 에포틸론 A-F; 식물-유래된 생성물, 예를 들면, 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 에피포도필로톡신, 및 탁산; 및 토포이소머라제 억제제; 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 및 사이클로스포린; 스테로이드, 예를 들면, 프레드니솔론 및 덱사메타손; 세포독성 약물, 예를 들면, 아자티프린 및 사이클로포스파미드; TNF-알파 억제제, 예를 들면, 테니댑; 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 예를 들면, 에타네르셉트, 라파마이신, 및 레플루니미드; 및 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 및 기타의 제제(miscellaneous agent), 예를 들면, 하이드록시우레아, 프로카르바진, 미토탄, 헥사메틸멜라민, 금 화합물, 백금 배위 착물, 예를 들면, 시스플라틴, 사트라플라틴, 및 카르보플라틴과 함께 투여될 수 있다.
본원에 기술된 치료학적 적용에 사용하기 위하여, 키트(kit) 및 제제 제품이 또한 본원에 기술되어 있다. 이러한 키트는 구획화되어 하나 이상의 용기, 예를 들면, 바이알, 튜브 등을 수용하는 담체, 패키지, 또는 용기를 포함할 수 있으며, 각각의 용기(들)는 본원에 기술된 방법에 사용될 별도의 성분 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들면, 병, 바이알, 주사기, 및 시험 튜브를 포함한다. 용기는 다양한 물질, 예를 들면, 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다.
예를 들면, 용기(들)는 임의로 조성물 중에서 또는 본원에 개시된 바와 같은 다른 제제와 함께, 본원에 기술된 하나 이상의 올리고사카라이드를 포함할 수 있다. 용기(들)은 임의로 멸균 접근 포트(예를 들면, 용기는 피하 주사시 침에 의해 뚫릴 수 있는 스토퍼(stopper)를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있다)를 가진다. 이러한 키트는 본원에 기술된 방법에서 이의 용도와 관련한 확인 설명서 또는 표지 또는 지시사항을 임의로 포함한다. 특정의 구현예에서, 용기는 3' SL, 6' SL 또는 3' SL과 6' SL의 조합물로 이루어진다. 다른 구현예에서, 용기는 145 mg/L 이상에서 3' SL, 6' SL 또는 이의 조합물을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 구현예에서, 용기는 조성물 속의 총 올리고사카라이드의 적어도 9%(예컨대, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%; 또는 앞서의 값 중 어느 것 사이의 임의의 값)의 3' SL, 6' SL 또는 이의 배합물인 조성물을 포함한다.
키트는 전형적으로 각각 본원에 기술된 올리고사카라이드의 사용에 대한 시판 및 사용자 관점으로부터 바람직한 하나 이상의 다양한 물질(예를 들면, 임의로 농축된 형태의 시약, 및/또는 장치)와 함께 하나 이상의 추가의 용기를 포함한다. 이러한 물질의 비-제한적 예는 완충제, 희석제, 여과제, 침, 주사기; 담체, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 튜브 표지 목록 내용물 및/또는 사용을 위한 지시사항, 및 사용을 위한 지시사항이 들어있는 패키지 삽입물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 지시사항 세트가 또한 전형적으로 포함될 것이다.
표지는 용기 상에 존재하거나 이와 함께 연합될 수 있다. 표지는 표지를 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 특성이 용기 자체에 부착되거나, 성형되거나 에칭되는 경우 용기 위에 존재할 수 있고; 표지는 또한 용기를 유지시키는 그릇(receptacle) 또는 담체, 예컨대, 패키지 삽입물 내에 존재하는 경우 용기와 관련될 수 있다. 표지는 내용물이 구체적인 치료학적 적용에 사용되어야 함을 나타내기 위해 사용될 수 있다. 표지는 또한 본원에 기술된 방법에서와 같이, 내용물의 사용을 위한 조치를 나타낼 수 있다. 이러한 다른 치료학적 제제는 예를 들면, 문헌: Physicians' Desk Reference (PDR)에 나타낸 양으로 또는 그렇지 않으면 당해 분야의 통상의 숙련가에 의해 측정된 바와 같이 사용될 수 있다.
다음의 실시예는 본 개시내용을 나타내기 위함이나 이를 제한하지 않는 것으로 의도된다. 이들은 사용될 수 있는 대표적인 것이지만, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 과정도 대안적으로 사용될 수 있다.
실시예
올리고사카라이드는 자극된 대식구에서 전-염증성 사이토킨 mRNA 발현을 감소시킨다.
HMO를 우선 단리하고 혼주된(pooled) 사람 공여자 모유(pHMO)로부터 폴리믹신 B 친화성 크로마토그래피를 사용하여 임의의 지다당류(LPS) 오염을 제거함으로써 정제하였다. 쥐 대식구 세포주인, RAW 264.7 세포를 이후에 LPS(10 ng/mL) 및 pHMO(500 μg/mL)와 6시간 동안 항온처리하였다. RT-PCR을 사용하여 사이토킨 mRNA 발현을 측정하였다. LPS 만을 제공받은 세포와 비교하여, 류마티스 관절염(RA)과 같은 만성 염증 장애에서 주요 병인학적으로 중요한 2개의 전-염증성 사이토킨인, LPS 및 pHMO 둘 다에 노출된 세포는 IL-6(참고: 도 1a) 및 IL-1β(참고: 도 1b) 둘 다에 대해 mRNA 수준을 유의적으로 감소시켰다.
자극된 대식구내에서 전-염증성 사이토킨 mRNA 발현을 유의적으로 감소시키는 올리고사카라이드의 확인. 먼저 전하에 의해서 및 이후 크기에 의해 pHMO를 분리하는 다중-치수 크로마토그래피 접근법을 사용하였다. 구체적인 올리고사카라이드인, 3' 시알릴락토즈(3' SL)는 IL-6 및 IL-1β mRNA 발현을 감소시키는데 가장 효과적인 것으로 확인되었다. 관찰된 효과가 단리 공정으로부터의 불순물 또는 오염물에 기인하였다는 것을 배제하기 위하여, 결과를 합성되고 시판되는 3' SL을 사용하여 확인하였다. 용량-범위 발견 연구는 대략 15 μg/mL의 3' SL에 대해 IC50 값을 확인하였다. 말단 단당류는 시알산 대신 푸코즈인(참고: 도 1c) 2'-푸코실락토즈(2' FL)와 같은 다른 올리고사카라이드는 효과가 없었으며, 대식구에서 3' SL의 소염 효과가 3'SL의 구조에 대해 특이적임을 강조한다.
3' SL은 쥐 세포주(RAW 264.7)에서 뿐만 아니라, 제1 마우스 세포(골수 유래된 대식구) 및 특히 사람 THP-1 단핵구 세포주에서도 전-염증성 사이토킨 발현을 감소시켰으며, 이러한 효과는 마우스 세포주 인공물만이 아님을 나타낸다. 따라서, 3' SL을 사용한 결과는 제1 세포뿐만 아니라 사람 대식구로도 해독된다.
생체내 실험 설계에서 류마티스 관절염.
대식구 및 전-염증성 사이토킨 IL-6 및 IL-1β는 RA를 지닌 동물 모델 및 환자에서 관절 파열의 발달 및 진행에서 중요한 역활을 수행하는 것으로 알려져 있다. 3' SL은 상기 요약한 바와 같이 시험관내에서 활성화된 대식구내에서 IL-6 및 IL-1β 발현을 유의적으로 감소시켰다. 다음에, 시험관내 결과가 생체내 모델로 해독되는지의 여부를 물었다. 콜라겐 항체-유도된 관절염(CAIA) 모델에서 3' SL 효능을 마우스에서 시험하였다. CAIA 모델에서, 관절염은 관절 연골 매트릭스 단백질의 주요 성분 중 하나인, 콜라겐 제II형의 다양한 영역을 표적화하는 모노클로날 항체의 칵테일(cocktail)의 전신계 투여에 의해 유도한 다음 3일째에 내독소(LPS)를 투여한다. CAIA 모델에서 고 흡수율 및 항체 주사 시간으로부터 관절염의 발달을 동시에 발생시키는 능력은 이러한 모델을 병원성 메카니즘의 문제에 초점을 맞춰 후보 치료제를 스크리닝하는데 사용된 비교적 올바른 모델이 되도록 한다.
8주령의 암컷 BALB/c 마우스에게 1.5 mg의 아르트로겐-CIA 모노클로날 항체 칵테일(Chondrex, Inc.)을 주사하였다. 3일 후, 마우스에게 25 μg의 LPS를 주사하였다. LPS 투여 시점으로 시작한 후 다음 연속 11일 동안, 마우스에게 3' SL(염수 중 20 mg) 또는 대조군으로서 염수 만을 1일에 3회 경구 위관영양하였다. 연구 그룹에 대해 블라인드처리된 시험자에 의해, 각각의 사지에서 관절염을 1일당 1회 측정하였다. 질환 발생률은 관절염의 증거를 나타낸 각각의 해부학적 관절에 대해 2 점수를 누적적으로 각각의 영향받은 손목 또는 발목을 지정함으로써 점수를 매기고, 1의 점수를 각각의 숫자에 지정하였다. 모든 4개 사지의 점수 모두를 더하면, 마우스당 최대 점수는 28이다. 또한, 캘리퍼(caliper)를 가장 넓은 지점에서 발목 관절을 가로질러 위치시킴으로써 뒷발 둘 다에서 매일 발목 두께를 측정하였다. 항체 칵테일 투여 14일 후, 마우스를 마취시키고 뒷발을 수집하여 조직학을 위해 가공하였다. H&E- 뿐만 아니라 톨루이딘 블루-염색된 단면을 앞서 입증된 점수매김 시스템을 기반으로 하여 염증, 골 미란(bone erosion) 및 연골 고갈에 대해 0 내지 4로 점수를 매겼다.
생체내 모델에서 RA의 결과 : 기본선-교정된 발목 두께(발 팽윤)(도 2a) 뿐만 아니라 임상 지수 점수 28(도 2b)은 3'SL를 제공받은 그룹에서 유의적으로 감소하였다. 조직학적 분석은 3'SL을 제공받은 동물에서 염증, 미란 및 연골 손상에 대해 유의적으로 보다 낮은 점수를 나타내었다(도 2c). 14일 연구 기간 전체에서 3' SL 노출을 사용하여 관찰된 부작용은 없었다.
다양한 변형이 본 개시내용의 취지 및 영역으로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 다른 구현예는 다음의 청구범위의 영역내에 속한다.

Claims (31)

  1. 염증 질환 또는 자가면역 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 유효량의 적어도 하나의 올리고사카라이드, 또는 적어도 하나의 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 염증 질환 또는 자가면역 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법으로서, 여기서 올리고사카라이드는 화학식 I, I(a) 또는 II의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00030

    [화학식 Ia]
    Figure pct00031

    [화학식 II]
    Figure pct00032

    상기식에서,
    R1 내지 R18은 H, D, 할로, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 비치환되거나 치환된 아릴, -ROR', -RN(R')2, -RSSR', -SH, -RSOR', -RSO2R', -RSO2H, -RSO3H, -RC(=S)-R', -ROH, -RC(=O)R', -RNO2, -RSR', -RCN, -RNC, -RNNR', -RC(=O)OR', -ROC(=O)R', -RC(=O)H, -RC(=O)OH, -RC(=O)N(R')2, -RN3, -ROCN, -RNCO, -RONO2, -RNO, -ROP(=O)(OH)2, 및 -RB(OH)2로부터 독립적으로 선택되고;
    R은 부재하거나 (C1-C5)알킬이며;
    R'는 H, D, 비치환되거나 치환된 (C1-C6) 알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 및 비치환되거나 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 올리고사카라이드가 화학식 Ib 또는 Ic의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 방법:
    [화학식 Ib]
    Figure pct00033

    [화학식 Ic]
    Figure pct00034

    상기식에서,
    R1 내지 R6은 H, D, 할로, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 비치환되거나 치환된 아릴, -ROR', -RN(R')2, -RSSR', -SH, -RSOR', -RSO2R', -RSO2H, -RSO3H, -RC(=S)-R', -ROH, -RC(=O)R', -RNO2, -RSR', -RCN, -RNC, -RNNR', -RC(=O)OR', -ROC(=O)R', -RC(=O)H, -RC(=O)OH, -RC(=O)N(R')2, -RN3, -ROCN, -RNCO, -RONO2, -RNO, -ROP(=O)(OH)2, 및 -RB(OH)2로부터 독립적으로 선택되고;
    R은 부재하거나 (C1-C5)알킬이고;
    R'는 H, D, 비치환되거나 치환된 (C1-C6) 알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 및 비치환되거나 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 올리고사카라이드가 화학식 Id, Ie 및/또는 IIa의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 방법:
    [화학식 Id]
    Figure pct00035

    [화학식 Ie]
    Figure pct00036

    [화학식 IIa]
    Figure pct00037
    .
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 올리고사카라이드 또는 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물이 대상체에게 경구 투여되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 올리고사카라이드가 영양 조성물의 일부분으로서 대상체에게 경구 투여되는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물이 정제 또는 캅셀제로 제형화되는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 영양 조성물이 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, II 및/또는 IIa의 적어도 하나의 올리고사카라이드를 포함하거나 이로 이루어지는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 영양 조성물이 145 mg/L 이상에서 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, II 및/또는 IIa의 적어도 하나의 올리고사카라이드를 포함하거나 이로 이루어지는 방법.
  9. 제5항에 있어서, 영양 조성물이 영양 조성물 속의 총 올리고사카라이드 중 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, II 및/또는 IIa의 적어도 하나의 올리고사카라이드의 적어도 9%의 올리고사카라이드를 포함하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 자가면역 장애가 자가면역 심근염, 드레슬러 증후군(Dressler's syndrome), 심막절개술후증후군, 아급성 세균 심내막염, 항-사구체 기저막 신염(anti-glomerular basement membrane nephritis), 간질성 방광염, 홍반성 신염, 자가면역 간염, 원발 쓸개관 간경화증, 원발 경화 쓸개관염, 항합성효소항체 증후군(antisynthetase syndrome), 원형 탈모증, 자가면역 혈관부종, 자가면역 프로게스테론 피부염, 자가면역 심마진, 수포성류천포창, 흉터유사천포창, 포진성 피부염, 원판상홍반성낭창, 후천성표피수포증, 결절성 홍반, 임신성 유천포창, 화농성 한선염, 편평태선, 경화성태선, 선형 IgA 질환, 국소피부경화증, 심상성천포창, 급성태선상두진상비강진(pityriasis lichenoides et varioliformis acuta), 무차-하베르만 질환(Mucha-Habermann disease), 건선, 전신피부경화증, 백반, 애디슨 질환(Addison's disease), 제1형 다내분비성 증후군(autoimmune polyendocrine syndrome type 1), 제2형 다내분비성 증후군, 제3형 다내분비성 증후군, 자가면역 췌장염, 제1형 진성당뇨병, 자가면역성갑상샘염, 오드 갑상샘염(Ord's thyroiditis), 그레이브스 질환(Graves' disease), 자가면역 난소염(autoimmune Oophoritis), 자궁내막증, 쇼그렌 증후군(Sjoegren syndrome), 자가면역 창자병(autoimmune enteropathy), 항인지질 증후군(antiphospholipid syndrome), 재생불량성 빈혈(aplastic anemia), 자가면역 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia), 자가면역 림프세포증식 증후군(autoimmune lymphoproliferative syndrome), 자가면역 호중구감소증, 자가면역 혈소판감소성 자반병, 한냉 응집 질환(cold agglutinin disease), 필수적인 혼합 한냉글로블린혈증(essential mixed cryoglobulinemia), 에반스 증후군(Evans syndrome), 악성 빈혈, 진성 적혈구계 무형성증(pure red cell aplasia), 혈소판 감소증, 동통성 지방증(adiposis dolorosa), 성인형 스틸병(adult-onset Still's disease), 강직성 척추염, CREST 증후군, 약물-유발성 루푸스(drug-induced lupus), 골부착부위염-관련 관절염(enthesitis-related arthritis), 호산성 근막염, 펠티 증후군(Felty syndrome), IgG4-관련 질환, 소아 관절염, 만성 라임 질환(chronic Lyme disease), 혼합된 연결 조직 질환, 희귀성 류마티즘(palindromic rheumatism), 안면편측 위축증(Parry Romberg syndrome), 파르소니지-터너 증후군(Parsonage-Turner syndrome), 건선 관절염, 반응성 관절염, 재발성 다발 연골염, 후복막 섬유증, 류마티스 열, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 슈니츨러 증후군(Schnitzler syndrome), 전신 홍반 루푸스, 분화되지 않은 연결 조직 질환, 피부근육염, 섬유근육통, 봉입체 근염(inclusion body myositis), 근염, 중증 근무력증, 신경근육긴장증, 방종양성 소뇌 변성(paraneoplastic cerebellar degeneration), 다발성근염, 급성 횡단성 척수염, 급성 운동 축색돌기 신경병증, 항-N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 뇌염, 발로씨 동심성 경화증(Balo concentric sclerosis), 비커스태프스 뇌염(Bickerstaff's encephalitis), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 하시모토 뇌병증(Hashimoto's encephalopathy), 특발성 염증성 탈수초 질환(idiopathic inflammatory demyelinating disease), 람베르트-이튼 근무력 증후군(Lambert-Eaton myasthenic syndrome), 다발 경화증, 오쉬토란 증후군(Oshtoran syndrome), 스트렙토코쿠스(Streptococcus)와 관련된 소아 자가면역 신경성 정신장애(pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with Streptococcus), 진행성 염증성 신경병증(progressive inflammatory neuropathy), 하지 불안 증후군, 강직 인간 증후군(stiff person syndrome), 시데남 무도병(sydenham chorea), 횡단 척수염(transverse myelitis), 자가면역 망막병증, 자가면역 홍채염, 코간 증후군(Cogan syndrome), 그레이브스 안병증(Graves ophthalmopathy), 중간 포도막염(intermediate uveitis), 목질 결막염(ligneous conjunctivitis), 무렌 각막궤양(Mooren's ulcer), 시속 척수염(neuromyelitis optica), 안구간대경련 근간대경력 증후군(opsoclonus myoclonus syndrome), 자가면역 내이 질환(autoimmune inner ear disease), 메니에르 질환(Meniere's disease), 베체트 질환(Behcet's disease), 다발혈관염을 지닌 호산구 육아종성 림프종(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis), IgA 혈관염, 가와사키 질환(Kawasaki's disease), 백혈구파괴성 혈관염(leukocytoclastic vasculitis), 루푸스 혈관염(lupus vasculitis), 류마티스성 혈관염, 현미경적 다발혈관염(microscopic polyangiitis), 결절성 동맥주위염, 류마티스성 다발근통, 두드러기 혈관염, 혈관염, 및 일차성 면역 결핍증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 염증 질환이 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 통풍, 근염, 류마티스 관절염, 피부경화증, 전신 홍반 루푸스, 혈관염, 쇼그렌 증후군, 천식, 결핵, 만성 치주염, 만성 부비동염, 만성 활성 간염, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 신염, 섬유근육통, 죽상경화증, 골관절염, 건선 관절염, 습진, 위염, 부비강염, 지루성 피부염, 및 베게너 육아종증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 염증 질환이 대식구 유래된 만성 염증에 의해 유발되거나 이와 관련되어 있는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 염증 질환이 죽상경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 인슐린 내성, 제2형 당뇨병, 비만, 및 전신형 소아 류마티스 관절염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 자가면역 장애 또는 염증 질환이 류마티스 관절염인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 올리고사카라이드 또는 적어도 하나의 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물이 다른 치료제와 함께 투여되는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 치료제가 비스테로이드성 소염 약물, 글루코코르티코이드, 생물학적 반응 조절제 또는 아편유사물질(opioid)인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 비스테로이드성 소염 약물이 아미노페나존, 암피론, 아자프로파존, 클로페존, 디펜아미졸, 팜프로파존, 페프라존, 케부존, 메타미졸, 모페부타존, 모라존, 니페나존, 옥시펜부타존, 페나존, 페닐부타존, 프로피부타존, 프로피페나존, 설핀피라존, 석시부존, 아스피린, 알록시프린, 베노릴레이트, 카르바살레이트, 칼슘 디플루니살, 디피로세틸, 에텐즈아미드, 구아세티살, 마그네슘 살리실레이트, 메틸 살리실레이트, 살살레이트, 살리신, 살리실아미드, 살리실산(살리실레이트), 나트륨 살리실레이트, 아세클로페낙, 아세메타신, 알클로페낙, 암페낙, 벤다작, 브롬페낙, 부마디존, 부펙사막, 디클로페낙, 디펜피라미드, 에토돌락, 펠비낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 인도메타신, 인도메타신 파르네실, 이속세팍, 케토롤락, 로나졸락, 옥사메타신, 프로돌산, 프로글루메타신, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 조메피락, 암피록시캄, 드록시캄, 이속시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 카르프로펜, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루녹사프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 수프로펜, 타렌플루르빌, 테폭살린, 티아프로펜산, 베다프로펜, 나프록스시노드, 아자프로파존, 클로닉신, 에토페나메이트, 플루페남산, 플루닉신, 메클로페남산, 메페남산, 모르니플루메이트, 니플룸산, 톨페남산, 플루티아진, 아프리콕시브, 셀레콕시브, 시미콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브, 피로콕시브, 루미라콕시브, 마바콕시브, 파레콕시브, 로베나콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 아미노프로피오니트릴, 벤지다민, 콘드로이틴 설페이트, 디아세레인, 플루프로쿠아존, 글루코스아민, 글리코사미노글리칸, 하이페르포린, 나부메톤, 니메설라이드, 옥사세프롤, 프로쿠아존, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제/오르고테인, 및 테니답(Tenidap)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  18. 제16항에 있어서, 글루코코르티코이드가 베타메타손 또는 프레드니손으로부터 선택되는 방법.
  19. 제16항에 있어서, 생물학적 반응 조절제가 하이드록시클로로퀸, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 토파시티닙, 아바타셉트, 아달리무맙, 아달리무맙-atto, 아나킨라, 에타네르셉트, 에타네르셉트-szzs (etanercept-szzs), 리툭시맙, 인플릭시맙-dyyb (infliximab-dyyb), 골리무맙, 세르톨리주맙 페골, 토실리주맙, 및 사릴루맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  20. 제16항에 있어서, 아편유사물질이 트라마돌, 옥시콘틴, 옥시코돈, 펜타닐, 모르핀, 코데인, 디하이드로코데인, 및 악티크(actiq)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  21. 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 적어도 하나의 올리고사카라이드, 또는 적어도 하나의 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 대식구 염증을 약화시키고/시키거나 전-염증성 사이토킨의 분비를 억제하는 방법으로서, 여기서 적어도 하나의 올리고사카라이드가 화학식 I, Ia 및/또는 II의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00038

    [화학식 Ia]
    Figure pct00039

    [화학식 II]
    Figure pct00040

    상기식에서,
    R1 내지 R18은 H, D, 할로, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 비치환되거나 치환된 아릴, -ROR', -RN(R')2, -RSSR', -SH, -RSOR', -RSO2R', -RSO2H, -RSO3H, -RC(=S)-R', -ROH, -RC(=O)R', -RNO2, -RSR', -RCN, -RNC, -RNNR', -RC(=O)OR', -ROC(=O)R', -RC(=O)H, -RC(=O)OH, -RC(=O)N(R')2, -RN3, -ROCN, -RNCO, -RONO2, -RNO, -ROP(=O)(OH)2, 및 -RB(OH)2로부터 독립적으로 선택되고;
    R은 부재하거나 (C1-C5)알킬이며;
    R'는 H, D, 비치환되거나 치환된 (C1-C6) 알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 및 비치환되거나 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
  22. 제21항에 있어서, 적어도 하나의 올리고사카라이드가 화학식 Ib 또는 Ic의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 방법:
    [화학식 Ib]
    Figure pct00041

    [화학식 Ic]
    Figure pct00042

    상기식에서,
    R1 내지 R6은 H, D, 할로, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 비치환되거나 치환된 아릴, -ROR', -RN(R')2, -RSSR', -SH, -RSOR', -RSO2R', -RSO2H, -RSO3H, -RC(=S)-R', -ROH, -RC(=O)R', -RNO2, -RSR', -RCN, -RNC, -RNNR', -RC(=O)OR', -ROC(=O)R', -RC(=O)H, -RC(=O)OH, -RC(=O)N(R')2, -RN3, -ROCN, -RNCO, -RONO2, -RNO, -ROP(=O)(OH)2, 및 -RB(OH)2로부터 독립적으로 선택되고;
    R은 부재하거나 (C1-C5)알킬이며;
    R'는 H, D, 비치환되거나 치환된 (C1-C6) 알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 및 비치환되거나 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 적어도 하나의 올리고사카라이드가 화학식 Id, Ie 및/또는 IIa의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 방법:
    [화학식 Id]
    Figure pct00043

    [화학식 Ie]
    Figure pct00044

    [화학식 IIa]
    Figure pct00045
    .
  24. 제21항에 있어서, 전-염증성 사이토킨이 인터루킨 (IL)-1β 및 IL-6을 포함하는 방법.
  25. 제1항 또는 제21항에 있어서, 대상체가 5세 또는 그 이상의 연령인 사람 대상체인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 대상체가 18세 또는 그 이상의 연령인 사람 대상체인 방법.
  27. 화학식 I, Ia 및/또는 II의 적어도 하나의 올리고사카라이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 영양 보충물(nutritional supplement):
    [화학식 I]
    Figure pct00046

    [화학식 Ia]
    Figure pct00047

    [화학식 II]
    Figure pct00048

    상기식에서,
    R1 내지 R18은 H, D, 할로, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 비치환되거나 치환된 아릴, -ROR', -RN(R')2, -RSSR', -SH, -RSOR', -RSO2R', -RSO2H, -RSO3H, -RC(=S)-R', -ROH, -RC(=O)R', -RNO2, -RSR', -RCN, -RNC, -RNNR', -RC(=O)OR', -ROC(=O)R', -RC(=O)H, -RC(=O)OH, -RC(=O)N(R')2, -RN3, -ROCN, -RNCO, -RONO2, -RNO, -ROP(=O)(OH)2, 및 -RB(OH)2로부터 독립적으로 선택되고;
    R은 부재하거나 (C1-C5)알킬이며;
    R'는 H, D, 비치환되거나 치환된 (C1-C6) 알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C6)헤테로알킬, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)알케닐, 비치환되거나 치환된 (C2-C6)헤테로알케닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)알키닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C6)헤테로알키닐, 비치환되거나 치환된 (C4-C8)사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클, 및 비치환되거나 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
  28. 제27항에 있어서, 영양 보충물이 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, II 및/또는 IIa의 적어도 하나의 올리고사카라이드 및 다른 비-올리고사카라이드 구성성분으로 이루어진 영양 보충물.
  29. 제27항에 있어서, 영양 보충물이 145 mg/L 이상에서 화학식 I, Ia, Id, Ie, II 및/또는 IIa의 적어도 하나의 올리고사카라이드를 포함하거나 이로 이루어진 영양 보충물.
  30. 제27항에 있어서, 영양 보충물 속의 총 올리고사카라이드 중 적어도 9%가 화학식 I, Ia, Id, Ie, II 및/또는 IIa의 적어도 하나의 올리고사카라이드를 포함하는 영양 보충물.
  31. 3' SL 및/또는 6' SL 중 하나 또는 둘 다 및 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진 조성물.
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