KR20220039754A - 질환의 예방 또는 치료에 유용한 작용화된 장쇄 탄화수소 모노- 및 다이-카복실산 - Google Patents

질환의 예방 또는 치료에 유용한 작용화된 장쇄 탄화수소 모노- 및 다이-카복실산 Download PDF

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KR20220039754A
KR20220039754A KR1020227005523A KR20227005523A KR20220039754A KR 20220039754 A KR20220039754 A KR 20220039754A KR 1020227005523 A KR1020227005523 A KR 1020227005523A KR 20227005523 A KR20227005523 A KR 20227005523A KR 20220039754 A KR20220039754 A KR 20220039754A
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다니엘라 카르멘 오니시유
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에스퍼비타 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), (IL), (II), (III), (IIIA) 및 (IIIB)의 화합물; 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물; 및 이들의 조성물을 제공한다. 본 발명은 간 질환 또는 비정상적 간 병태; 암(예컨대, 간세포 암종 또는 담관암종); 폐, 간, 담낭, 담관 또는 소화관의 악성 또는 양성 종양; 간내 또는 간외성 담관 질환; 지방단백질의 장애; 지질-및-대사 장애; 간경변증; 섬유증; 글루코스 대사 장애; 심혈관 또는 관련된 혈관 장애; 지방증, 섬유증 또는 간경변증으로부터 초래된 질환; 증가된 염증과 관련된 질환(예컨대, 간 염증 또는 폐 염증); 간세포 팽창; 퍼옥시솜 증식체 활성화 수용체-관련 장애; ATP 시트르산염 리아제 장애; 아세틸-코엔자임 A 카복실라제 장애; 비만; 췌장염; 또는 신장질환을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

Description

질환의 예방 또는 치료에 유용한 작용화된 장쇄 탄화수소 모노- 및 다이-카복실산
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2019년 7월 26일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/878,852호 및 2019년 9월 17일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/901,739호의 유익을 주장하며, 이들 각각의 개시내용은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 발명은 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), (IL), (II), (III), (IIIA) 및 (IIIB)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 및 이들의 조성물을 제공한다. 본 발명은 간 질환 또는 비정상적 간 병태; 암(예컨대, 간세포 암종 또는 담관암종); 폐, 간, 담낭, 담관 또는 소화관의 악성 또는 양성 종양; 간내 또는 간외성 담관 질환; 지방단백질의 장애; 지질-및-대사 장애; 간경변증; 섬유증; 글루코스 대사 장애; 심혈관 또는 관련된 혈관 장애; 지방증, 섬유증 또는 간경변증으로부터 초래된 질환; 증가된 염증과 관련된 질환(예컨대, 간 염증 또는 폐 염증); 간세포 팽창; 퍼옥시솜 증식체 활성화 수용체-관련 장애; ATP 시트르산염 리아제 장애; 아세틸-코엔자임 A 카복실라제 장애; 비만; 췌장염; 또는 신장질환을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
간세포 암종(HCC)은 가장 흔한 원발성 간 악성종양 중 하나이다. 만성 간 질환, 예컨대, 간 간경변증 및 섬유증을 갖는 환자는 HCC의 발생에 대한 증가된 위험에 있다. 따라서, 만성 간 질환을 갖는 환자는 HCC의 발생에 대해 면밀히 모니터링되어야 한다. HCC에 대한 위험인자는 간경변증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 만성 알코올 소모, B형 간염, 및 C형 간염, IIb형 고지혈증, 혼합형 이상지질혈증, 비만 및 2형 당뇨병을 포함한다.
IIb형 고지혈증 환자는 간 트라이글리세라이드 과잉생산 및 축적으로 인해 발생될 수 있는 NAFLD 및 비-알코올성 지방 간염(NASH)이 발생할 높은 위험을 가진다. 상승된 수준의 저밀도 지방단백질 콜레스테롤(LDL-C) 및 트라이글리세라이드는 LDL-C 및 트라이글리세라이드 수준의 상승에 추가로 아포지방단백질 B, 매우 저밀도 지방단백질 콜레스테롤(VLDL-C), 중밀도 지방단백질 콜레스테롤(IDL), 및 작고 조밀한 저밀도 지방단백질(LDL) 수준의 상승을 특징으로 하는 IIb형 고지혈증을 포함하는 혼합형 이상지질혈증과 관련된다.
IIb형 고지혈증 치료를 위한 현재의 치료 옵션은 제한되어 있다. 스타틴은 LDL-C를 저하시키고, 염증을 감소시키는 데 효과적일 수 있지만, 일반적으로 트라이글리세라이드 농도를 낮추는데 매우 효과적이지는 않다. 또한, 고용량 스타틴 요법은 근육 통증(근육통)을 야기할 수 있고 심각한 근육 독성, 예컨대, 횡문근융해증의 환자 위험을 증가시킬 수 있기 때문에 종종 잘 용인되지 않는다. 또한, 스타틴과 병용하여 투여되는 통상적으로 사용되는 트라이글리세라이드-저하제는 종종 잘 용인되지 않는다. 스타틴과 함께 투여될 때, 피브레이트는 증가된 스타틴 혈액 약물 수준, 근육통, 근육 독성의 증가된 위험 및 증가된 안전성 위험을 초래하는 약물-약물 상호작용을 갖는 것으로 알려져 있다. 또한, 스타틴 Baychol(세리바스타틴)과 피브레이트 겜피브로질과의 스타틴의 상호작용은 중증의 근육 독성 및 사망을 초래하였고, 미국 시장에서 Baychol의 제거를 초래하는 안전성 우려를 상승시켰다. 트라이글리세라이드 수준을 낮추기 위해 사용된 어유는 매일 여러 번 복용할 필요가 있으며, 어유 뒷맛, 트림 또는 역류를 야기할 수 있다. 나이아신은 특히 스타틴과 병용하여 투여될 때 플러싱(flushing)을 야기한다.
간세포 선종은 유전학 및 병리생리학에 완전하게 알려져 있지 않은 양성 간 신생물이다. 이들 병변은 진단 및 치료적 난제를 제기하며, 외과절 수술 후 치료는 여전히 문제가 된다. 담관 선종은 동일한 치료적 문제를 일으킨다. 소화계통 선종은 위, 소장, 쓸개관, 결장 및 직장의 샘상피로부터 생기는 산발적 신생물이다.
위장(소화)암은 소화계통 내에 포함된 위장관 및 다른 기관에 영향을 미치는 암이다. 위장 간질 종양(GIST)은 위장관을 따라 형성되는 희귀한 육종 형태이지만, 대부분 위 또는 소장에서 시작된다. 소화기관 암의 기점은 병에 걸린 기관에 따라 일련의 조직병리학적 단계를 통해 발생되는 기관의 만성 염증에 강하게 연계된다. 위장관 또는 GIST의 암에 대해, 종양을 제거하고/하거나 정상 기능을 유지시키기 위해 수술이 권장될 가능성이 있을 것이다. 다른 치료 옵션은 방사선요법, 화학요법, 호르몬 요법 또는 표적화된 요법이다.
따라서, 암(예컨대, 위장암, 간세포 암종 또는 담관암종); 폐, 간, 담낭, 담관 또는 소화관의 악성 또는 양성 종양; 간 질환 또는 비정상적 간 병태, 간내- 또는 간외성 담관 질환; 지방단백질의 장애; 지질-및-대사 장애; 간경변증; 섬유증; 글루코스 대사 장애; 심혈관 또는 관련된 혈관 장애; 지방증, 섬유증 또는 간경변증으로부터 초래된 질환; 증가된 염증과 관련된 질환(예컨대, 간 염증 또는 폐 염증); 간세포 팽창; 퍼옥시솜 증식체 활성화 수용체-관련 장애; ATP 시트르산염 리아제 장애; 아세틸-코엔자임 A 카복실라제 장애; 비만; 췌장염; 또는 신장질환의 치료 또는 예방을 위한 안전하고 효과적인 요법에 대한 필요가 있다.
본 발명은 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), (IL), (II), (III), (IIIA) 및 (IIIB)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물(각 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물은 "본 발명의 화합물"임)을 제공한다.
본 발명은 또한 i) 유효량의 본 발명의 화합물 및 ii) 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클(각 조성물은 "본 발명의 조성물"임)을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 치료 또는 예방 방법을 추가로 제공하되, 질환은 간 질환 또는 비정상적 간 병태; 암(예컨대, 간세포 암종 또는 담관암종); 폐, 간, 담낭, 담관 또는 소화관의 악성 또는 양성 종양; 간내- 또는 간외성 담관 질환; 지방단백질의 장애; 지질-및-대사 장애; 간경변증; 섬유증; 글루코스 대사 장애; 심혈관 또는 관련된 혈관 장애; 지방증, 섬유증 또는 간경변증으로부터 초래된 질환; 증가된 염증과 관련된 질환(예컨대, 간 염증 또는 폐 염증); 간세포 팽창; 퍼옥시솜 증식체 활성화 수용체-관련 장애; ATP 시트르산염 리아제 장애; 아세틸-코엔자임 A 카복실라제 장애; 비만; 췌장염; 또는 신장질환이다.
본 발명은 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공하되, 질환은 암, 지질-및-대사 장애, 간 장애, 간경변증, 섬유증, 글루코스 대사 장애, 퍼옥시솜 증식체 활성화 수용체-관련 장애, 폐, 간, 담관 및 소화관의 악성 또는 양성 종양, ATP 시트르산염 리아제 장애, 아세틸-코엔자임 A 카복실라제 장애, 비만, 췌장, 신장질환, 간세포 팽창, 간 염증 또는 폐 염증이다.
본 발명은 대상체의 혈액 혈장 또는 혈액 혈청, 대상체의 C-반응성 단백질(CRP) 농도, 혈청 아밀로이드 A(SAA) 농도, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 농도, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 농도, 알칼리성 포스파타제(ALP) 농도, 감마-글루타밀 트랜스퍼라제(GGT) 농도, 혈청 크레아티닌 농도, 7α-하이드록시-4-콜레스텐-3-온(C4) 농도, 단백질:크레아티닌 비, 크레아틴 키나제 농도, 안지오포이에틴-유사 단백질 3 농도, 안지오포이에틴-유사 단백질 4 농도, 안지오포이에틴-유사 단백질 8 농도, 피브리노겐 농도, 총 콜레스테롤 농도, 저밀도 지방단백질 콜레스테롤 농도, 저밀도 지방단백질 농도, 매우 저밀도 지방단백질 콜레스테롤 농도, 매우 저밀도 지방단백질 농도, 비-HDL 콜레스테롤 농도, 비-HDL 농도, 아포지방단백질 B 농도, 지방단백질(a) 농도, 또는 혈청 트라이글리세라이드 농도 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 이들 농도를 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 트라이글리세라이드 농도를 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 간에서의 트라이글리세라이드 농도를 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 혈액 혈장 또는 혈액 혈청에서 고밀도 지방단백질 콜레스테롤 또는 고밀도 지방단백질 농도의 상승을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 혈액 혈장 또는 혈액 혈청에서 고밀도 지방단백질 콜레스테롤 또는 고밀도 지방단백질의 농도를 상승시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 추가로 포함하되, 질환은 위장 질환, 과민성 대장증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD) 또는 자가면역질환이다.
본 발명은 섬유증, 간세포 팽창 또는 간 염증의 퇴행, 진행 속도의 감소 또는 진행의 저해가 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 섬유증, 간세포 팽창 또는 간 염증의 퇴행, 진행 속도의 감소 또는 진행의 저해 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 대상체의 지질 합성, 간 지방증, 간세포 팽창 또는 염증, 간 섬유증, 폐 섬유증 또는 간경변증의 진행 저해, 감소 또는 지연을 필요로 하는대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 대상체의 지질 합성, 간 지방증, 간세포 팽창 또는 염증, 간 섬유증, 폐 섬유증 또는 간경변증의 진행을 저해하거나, 감소시키거나 또는 지연시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 죽상동맥경화증, 관상동맥성 심질환, 말초혈관질환, 뇌졸중 또는 재협착증이 진행되거나 이들을 갖는 대상체의 위험을 감소시키는 것을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 죽상동맥경화증, 관상동맥성 심질환, 말초혈관질환, 뇌졸중 또는 재협착증이 진행되거나 이들을 갖는 대상체의 위험을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 대상체의 혈액 혈청 또는 혈장 중 HDL 농도 상승을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 혈액 혈청 또는 혈장 중 HDL 농도를 상승시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 NF-kB 또는 성상세포 활성화 저해를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, NF-kB 또는 성상세포 활성화를 저해하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 PPAR(퍼옥시좀-증식체-활성화 수용체) 활성화를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 퍼옥시좀-증식체-활성화 수용체를 활성화시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 가축 또는 가금류에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 가축 고기 또는 가금류 알 중의 지방 또는 콜레스테롤 함량을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 ATP 시트르산염 리아제의 조절을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 직접 저해성 또는 입체장애적으로 저해성인 ATP 시트르산염 리아제를 조절하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 아세틸-CoA 카복실라제 1 또는 아세틸-CoA 카복실라제 2의 조절을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 직접 저해성 또는 입체장애적으로 저해성인 아세틸-CoA 카복실라제 1 또는 아세틸-CoA 카복실라제 2의 조절 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하되, 질환은 암, 지질-및-대사 장애, 간 장애, 간경변증, 섬유증, 글루코스 대사 장애, 퍼옥시솜 증식체 활성화 수용체-관련 장애, 폐, 간, 담관 및 소화관의 악성 또는 양성 종양, ATP 시트르산염 리아제 장애, 아세틸-코엔자임 A 카복실라제 장애, 비만, 췌장, 신장질환, 간세포 팽창, 간 염증 또는 폐 염증이다.
도 1A 내지 도 1D는 대조군 백분율로서 마우스 1차 간세포 지방산합성에 대한 각각 화합물 I-32, I-61, I-1 및 III-1의 저해 효과를 도시한 도면.
도 2A 내지 도 2D는 비히클 대조군의 백분율로서 Hepa1-6 세포에 대한 각각 화합물 I-32, I-61, I-1 및 III-1의 항증식 효과를 도시한 도면.
도 3A 내지 도 3D는 비히클 대조군의 백분율로서 Hep3B 세포 증식에 대한 각각 화합물 I-32, I-61, I-1 및 III-1의 항증식 효과를 도시한 도면.
도 4A 내지 도 4D는 비히클 대조군의 백분율로서 Hepa1-6 세포에서 각각 화합물 I-32, I-61, I-1 및 III-1의 항-클론원성 효과를 도시한 도면.
도 5A 내지 도 5D는 비히클 대조군의 백분율로서 Hep3B 세포에서 각각 화합물 I-32, I-61, I-1 및 III-1의 항-클론원성 효과를 도시한 도면.
도 6A는 Hep3B 세포에서 다른 것의 부재 또는 존재 하의 화합물 I-32와 소라페닙의 항-증식 효과를 도시한 도면. 도 6B는 Hep3B 세포에서 다른 것의 부재 또는 존재 하의 화합물 I-32와 렌바티닙의 항-증식 효과를 도시한 도면. 도 6C는 Hep3B 세포에서 다른 것의 부재 또는 존재 하의 화합물 I-61과 소라페닙의 항-증식 효과를 도시한 도면. 도 6D는 Hep3B 세포에서 다른 것의 부재 또는 존재 하의 화합물 I-61과 렌바티닙의 항-증식 효과를 도시한 도면.
도 7A는 Hepa1-6 세포에서 다른 것의 부재 또는 존재 하의 화합물 I-32와 소라페닙의 항-증식 효과를 도시한 도면. 도 7B는 Hepa1-6 세포에서 다른 것의 부재 또는 존재 하의 화합물 I-32와 렌바티닙의 항-증식 효과를 도시한 도면. 도 7C는 Hepa1-6 세포에서 다른 것의 부재 또는 존재 하의 화합물 I-61과 소라페닙의 항-증식 효과를 도시한 도면. 도 7D는 Hepa1-6 세포에서 다른 것의 부재 또는 존재 하의 화합물 I-61과 렌바티닙의 항-증식 효과를 도시한 도면.
도 8A는 Hep3B 세포에서 화합물 I-32와 소라페닙의 상승적 항-증식 효과를 도시한 도면. 도 8B는 Hep3B 세포에서 화합물 I-32와 렌바티닙의 상승적 항-증식 효과를 도시한 도면. 도 8C는 Hep3B 세포에서 화합물 I-61과 소라페닙의 상승적 항-증식 효과를 도시한 도면. 도 8D는 Hep3B 세포에서 화합물 I-61과 렌바티닙의 상승적 항-증식 효과를 도시한 도면.
정의
용어 "약"은 수치적 값 바로 앞에 있을 때 ± 수치적 값의 최대 20%를 의미한다. 예를 들어, "약" 수치적 값은 수치적 값의 ± 최대 20%, 일부 실시형태에서, ± 최대 19%, ± 최대 18%, ± 최대 17%, ± 최대 16%, ± 최대 15%, ± 최대 14%, ± 최대 13%, ± 최대 12%, ± 최대 11%, ± 최대 10%, ± 최대 9%, ± 최대 8%, ± 최대 7%, ± 최대 6%, ± 최대 5%, ± 최대 4%, ± 최대 3%, ± 최대 2%, ± 최대 1%, ± 최대 1% 미만, 또는 임의의 다른 값 또는 이 안의 값의 범위를 의미한다.
본 명세서 전체적으로, 수치적 범위는 특정 양에 대해 제공된다. 이들 범위는 이 안의 모든 하위 범위를 포함한다. 따라서, 범위 "50 내지 80"는 이 안의 모든 가능한 범위(예를 들어, 51 내지 79, 52 내지 78, 53 내지 77, 54 내지 76, 55 내지 75, 60 내지 70 등)를 포함한다. 더 나아가, 주어진 범위 이내의 모든 값은 이에 의해 포함되는 범위에 대한 종점일 수 있다(예를 들어, 범위 50 내지 80은 종점을 갖는 범위, 예컨대, 55 내지 80, 50 내지 75 등을 포함한다).
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 산 부가염과 염기 부가염을 둘 다 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 염기로서 작용하는 본 발명의 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜 염, 예를 들어, 염산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말레산, 석신산, 시트르산, 폼산, 브로민화수소산, 벤조산, 타르타르산, 퓨마르산, 살리실산, 만델산, 탄산 등의 염을 형성함으로써 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 산으로서 작용하는 본 발명의 화합물을 무기 또는 유기 염기과 반응시켜 염, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄, 암모니아, 아이소프로필아민, 트라이메틸아민 등의 염을 형성함으로써 얻어질 수 있다. 당업자는 약제학적으로 허용가능한 염이 다수의 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물과 적절한 무기산 또는 유기산 또는 염기의 반응에 의해 제조될 수 있다는 것을 추가로 인식할 것이다.
용어 "용매화물"은 용매화 복합체를 지칭한다. 용매화물은 용매화(용매 분자와 본 발명의 화합물의 분자 또는 이온의 조합)에 의해 형성될 수 있거나, 또는 용매화물은 용질 이온 또는 분자 또는 용매 분자를 포함하는 응집물일 수 있다. 용매는 물일 수 있으며, 이 경우에 용매화물은 수화물이다. 수화물의 예는 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 육수화물 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 용매화물은 수화를 통해, 예를 들어, 수분 흡수를 통해 형성될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 용매화물일 수 있다. 용매화물이 용매로부터 결정화를 통해 얻어지는 경우, 용매는 알코올, 예컨대, 메탄올 또는 에탄올; 알데하이드; 케톤, 예컨대, 아세톤; 또는 에스터, 예컨대, 에틸 아세테이트일 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 다른 입체이성질체 및 이들의 혼합물일 수 있다. 본 발명의 화합물은 이들이 본 명세서에서 구체적으로 도시되든 도시되지 않든 모든 이러한 가능한 이성질체(기하학적 이성질체를 포함)뿐만 아니라 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한다. 광학적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 카이랄 신톤 또는 카이랄 시약을 이용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기법, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별결정을 이용하여 분해될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조 또는 단리를 위한 통상적인 기법은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 카이랄 합성 또는, 예를 들어, 카이랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하는 라세미체의 분해능을 포함한다. 본 발명의 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하학적 비대칭성의 다른 중심을 포함할 때, 달리 구체화되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 E와 Z 기하학적 이성질체를 둘 다 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물과 관련하여 사용될 때 "유효량"은, 대상체에게 투여될 때 단독으로 또는 다른 약제학적 활성제와 함께 질환을 치료 또는 예방하는 데 유효한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
다른 약제학적 활성제와 관련하여 사용될 때 "유효량"은 단독으로 또는 본 발명의 화합물과 병용하여 질환을 치료 또는 예방하는 데 유효한 다른 약제학적 활성제의 양을 의미한다.
"대상체"는 인간 또는 비-인간 포유류, 예를 들어, 소, 말, 고양이, 개, 설치류 또는 비-인간 영장류이다. 인간은 남성 또는 여성, 아동, 청소년 또는 성인일 수 있다. 여성은 월경전 또는 월경직후일 수 있다.
"포유류"는 인간, 가축, 예컨대, 실험실 동물(예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼, 원숭이, 개 등) 및 반려동물(예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼) 및 비가축, 야생 동물을 포함한다.
달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에 언급된 모든 중량 백분율(즉, "중량%" 및 "wt.%" 및 w/w)은 경우에 따라 혼합물 또는 조성물의 총 중량에 대한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 이하의 용어는 달리 표시되지 않는 한 다음의 의미를 가진다:
"할로", "Hal" 또는 "할로겐"은 Br, Cl, F 또는 I를 지칭한다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 단일 결합에 의해 원자에 부착되는 완전히 포화된, 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 1 내지 12개 범위의 다수의 탄소 원자를 갖는 알킬이 포함된다. 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬기는 C1-C12 알킬이고, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬기는 C1-C10 알킬이며, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기는 C1-C6 알킬이고, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬기는 C1-C5 알킬이다. C1-C5 알킬은 C5 알킬, C4 알킬, C3 알킬, C2 알킬 및 C1 알킬(즉, 메틸)을 포함한다. C1-C6 알킬은 C1-C5 알킬에 대해 상기 기재한 모든 모이어티를 포함하지만, 또한 C6 알킬을 포함한다. C1-C10 알킬은 C1-C5 알킬 및 C1-C6 알킬에 대해 상기 기재한 모든 모이어티를 포함하지만, 또한 C7, C8, C9 및 C10 알킬을 포함한다. 유사하게, C1-C12 알킬은 모든 앞서 언급한 모이어티를 포함하지만, 또한 C11 및 C12 알킬을 포함한다. C1-C12 알킬의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, sec-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, sec-뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸, t-아밀, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도데실을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 알킬기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"알킬렌"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 완전히 포화된, 직선형 또는 분지형 2가 탄화수소를 지칭한다. C1-C12 알킬렌의 비제한적 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-뷰틸렌 등을 포함한다. 각 알킬렌 말단은 단일 결합에 의해 원자에 부착된다. 알킬렌 쇄의 부착지점은 1 또는 2개의 원자일 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 알킬렌 쇄는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"알켄일"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 각 알켄일기는 단일 결합에 의해 원자에 부착된다. 2 내지 12개 범위의 다수의 탄소 원자를 갖는 알켄일기가 포함된다. 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알켄일기는 C2-C12 알켄일이고, 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알켄일기는 C2-C10 알켄일이며, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알켄일기는 C2-C6 알켄일이고, 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알켄일기는 C2-C5 알켄일이다. C2-C5 알켄일은 C5 알켄일, C4 알켄일, C3 알켄일 및 C2 알켄일을 포함한다. C2-C6 알켄일은 C2-C5 알켄일에 대해 상기 기재한 모든 모이어티를 포함하지만, 또한 C6 알켄일을 포함한다. C2-C10 알켄일은 C2-C5 알켄일 및 C2-C6 알켄일에 대해 상기 기재한 모든 모이어티를 포함하지만, 또한 C7, C8, C9 및 C10 알켄일을 포함한다. 유사하게, C2-C12 알켄일은 모든 앞서 언급한 모이어티를 포함하지만, 또한 C11 및 C12 알켄일을 포함한다. C2-C12 알켄일의 비제한적 예는 에텐일(비닐), 1-프로펜일, 2-프로펜일(알릴), 아이소-프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 1-뷰텐일, 2-뷰텐일, 3-뷰텐일, 1-펜텐일, 2-펜텐일, 3-펜텐일, 4-펜텐일, 1-헥센일, 2-헥센일, 3-헥센일, 4-헥센일, 5-헥센일, 1-헵텐일, 2-헵텐일, 3-헵텐일, 4-헵텐일, 5-헵텐일, 6-헵텐일, 1-옥텐일, 2-옥텐일, 3-옥텐일, 4-옥텐일, 5-옥텐일, 6-옥텐일, 7-옥텐일, 1-노넨일, 2-노넨일, 3-노넨일, 4-노넨일, 5-노넨일, 6-노넨일, 7-노넨일, 8-노넨일, 1-데센일, 2-데센일, 3-데센일, 4-데센일, 5-데센일, 6-데센일, 7-데센일, 8-데센일, 9-데센일, 1-운데센일, 2-운데센일, 3-운데센일, 4-운데센일, 5-운데센일, 6-운데센일, 7-운데센일, 8-운데센일, 9-운데센일, 10-운데센일, 1-도데센일, 2-도데센일, 3-도데센일, 4-도데센일, 5-도데센일, 6-도데센일, 7-도데센일, 8-도데센일, 9-도데센일, 10-도데센일 및 11-도데센일을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 알킬기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"알켄일렌"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 직선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. C2-C12 알켄일렌의 비제한적 예는 에텐일렌, 프로펜일렌, 뷰텐일렌 등을 포함한다. 알켄일렌 쇄의 각 말단은 단일 결합에 의해 원자에 부착된다. 알켄일렌 쇄의 부착지점은 1 또는 2개의 원자를 통할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 알켄일렌 쇄는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"알킨일"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 각 알킨일기는 단일 결합에 의해 원자에 부착된다. 2 내지 12개 범위의 다수의 탄소 원자를 갖는 알킨일기가 포함된다. 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킨일기는 C2-C12 알킨일이고, 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킨일기는 C2-C10 알킨일이며, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킨일기는 C2-C6 알킨일이고, 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킨일기는 C2-C5 알킨일이다. C2-C5 알킨일은 C5 알킨일, C4 알킨일, C3 알킨일 및 C2 알킨일을 포함한다. C2-C6 알킨일은 C2-C5 알킨일에 대해 상기 기재한 모든 모이어티를 포함하지만, 또한 C6 알킨일을 포함한다. C2-C10 알킨일은 C2-C5 알킨일 및 C2-C6 알킨일에 대해 상기 기재한 모든 모이어티를 포함하지만, 또한 C7, C8, C9 및 C10 알킨일을 포함한다. 유사하게, C2-C12 알킨일은 모든 앞서 언급한 모이어티를 포함하지만, 또한 C11 및 C12 알킨일을 포함한다. C2-C12 알켄일의 비제한적 예는 에틴일, 프로핀일, 부틴일, 펜틴일 등을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 알킬기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"알킨일렌"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 직선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. C2-C12 알킨일렌의 비제한적 예는 에틴일렌, 프로핀일렌, 부틴일렌 등을 포함한다. 알킨일렌 쇄의 각 말단은 단일 결합을 통해 원자에 부착된다. 알킨일렌 쇄의 부착지점은 1 또는 2개의 원자를 통할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 알킨일렌 쇄는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, Ra는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 알켄일 또는 알킨일 라디칼이다. 달리 언급되지 않는 한, 알콕시기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼을 지칭한다. 아릴 라디칼은 축합 또는 브리지된 고리계를 포함할 수 있는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계일 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌일, 아세나프틸렌일, 아세페난트릴렌일, 안트라센일, 아줄렌일, 크리센일, 플루오란텐일, 플루오렌일, as-인다센일, s-인다센일, 인단일, 인덴일, 나프탈렌일, 페날렌일, 페난트렌일, 페닐, 플레이아덴일, 피렌일 및 트라이페닐렌일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 달리 언급되지 않는 한, 아릴은 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"아릴렌"은 2가 아릴기를 지칭하되, 아릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 달리 언급되지 않는 한, 아릴렌기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"아릴알킬"은 화학식 -Rb-Rc의 라디칼을 지칭하며, 여기서, Rb는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬렌기이고, Rc는 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴 라디칼, 예를 들어, 벤질, 다이페닐메틸 등이다. 달리 언급되지 않는 한, 아릴알킬기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다. "아릴알켄일"은 화학식 -Rb-Rc의 라디칼을 지칭하며, 여기서, Rb는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알켄일렌기이고, Rc는 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴 라디칼이다. 달리 언급되지 않는 한, 아릴알켄일기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"아릴알킨일"은 화학식 -Rb-Rc의 라디칼을 지칭하며, 여기서, Rb는 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴알킨일기이고, Rc는 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴 라디칼이다. 달리 언급되지 않는 한, 아릴알킨일기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 축합 또는 브리지 고리계를 포함할 수 있고, 단일 결합에 의해 원자에 부착되는, 탄소 및 수소 원자로 이루어진 비방향족 단환식 또는 다환식의 완전히 포화된 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 단환식 사이클로알킬 라디칼은, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 다환식 사이클로알킬 라디칼은, 예를 들어, 아다만틸, 노르보닐, 데칼린일, 7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄일 등을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킬기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"아릴옥시"는 화학식 -O(아릴)의 라디칼을 지칭하되, 아릴 라디칼은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 아릴옥시는 페녹시(-O(페닐))를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 달리 언급되지 않는 한, 아릴옥시기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"사이클로알켄일"은 탄소 및 수소 원자로 이루어지고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 비-방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 사이클로알켄일은 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 일부 실시형태에서 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 축합 또는 브리지된 고리계를 포함할 수 있다. 사이클로알켄일기는 단일 결합에 의해 원자에 부착된다. 단환식 사이클로알켄일 라디칼은, 예를 들어, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로옥텐일 등을 포함한다. 다환식 사이클로알켄일 라디칼은, 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔일 등을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알켄일기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"사이클로알킨일"은 5 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 일부 실시형태에서, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 축합 또는 브리지된 고리계를 포함할 수 있고, 단일 결합에 의해 분자에 나머지에 부착되는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 비-방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 단환식 사이클로알킨일 라디칼은, 예를 들어, 사이클로헵틴일, 사이클로옥틴일 등을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킨일기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -Rb-Rd의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬렌기이고, Rd는 본 명세서에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이다. 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킬알킬기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다. "사이클로알킬알켄일"은 화학식 -Rb-Rd의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알켄일렌기이고, Rd는 본 명세서에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이다. 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킬알켄일기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다. "사이클로알킬알킨일"은 화학식 -Rb-Rd의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킨일렌기이고, Rd는 본 명세서에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이다. 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킬알킨일기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"사이클로알켄일알킬"은 화학식 -Rb-Rd의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬렌기이고, Rd는 본 명세서에 정의된 바와 같은 사이클로알켄일 라디칼이다. 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알켄일알킬기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다. "사이클로알켄일알켄일"은 화학식 -Rb-Rd의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알켄일렌기이고, Rd는 본 명세서에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이다. 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알켄일알켄일기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다."사이클로알켄일알킨일"은 화학식 -Rb-Rd의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킨일렌기이고, Rd는 본 명세서에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이다. 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알켄일알킨일기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"사이클로알킨일알킬"은 화학식 -Rb-Rd의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬렌기이고, Rd는 본 명세서에 정의된 바와 같은 사이클로알킨일 라디칼이다. 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킨일알킬기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다. "사이클로알킨일알켄일"은 화학식 -Rb-Rd의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알켄일렌기이고, Rd는 본 명세서에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이다. 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킨일알켄일기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다. "사이클로알킨일알킨일"은 화학식 -Rb-Rd의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킨일렌기이고, Rd는 본 명세서에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이다. 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킨일알킨일기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"카보사이클릴," "탄소환식 고리" 또는 "카보사이클"은 고리를 형성하는 탄소가 각각 탄소인 고리 구조를 지칭한다. 카보사이클릴, 탄소환식 고리 또는 카보사이클은 고리에 3 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 카보사이클릴, 탄소환식 고리 또는 카보사이클은 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 사이클로알킨일을 포함한다. 카보사이클릴, 탄소환식 고리 또는 카보사이클은 축합, 브리지 및 나선형 고리계를 포함할 수 있는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계일 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 카보사이클릴기, 탄소환식 고리 또는 카보사이클은 비치환되거나, 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"할로알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼, 예를 들어, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-다이브로모에틸 등에 의해 치환되는 알킬 라디칼을 지칭한다. 달리 언급되지 않는 한, 할로알킬기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"할로알켄일"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼, 예를 들어, 1-플루오로프로펜일, 1,1-다이플루오로뷰텐일 등에 의해 치환되는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알켄일 라디칼을 지칭한다. 달리 언급되지 않는 한, 할로알켄일기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"할로알킨일"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼, 예를 들어, 1-플루오로프로핀일, 1-플루오로부틴일 등에 의해 치환되는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킨일 라디칼을 지칭한다. 달리 언급되지 않는 한, 할로알켄일기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 1 내지 6개의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 20-원의 비-방향족, 부분적 불포화 또는 방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴은 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 축합, 브리지 및 나선형 고리계를 포함할 수 있는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계일 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼에서 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있으며; 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 다이옥솔란일, 티엔일[1,3]다이티안일, 데카하이드로아이소퀴놀릴, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 아이소옥사졸리딘일, 몰폴린일, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로아이소인돌릴, 2-옥소피페라진일, 2-옥소피페리딘일, 2-옥소피롤리딘일, 옥사졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 4-피페리돈일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 퀴뉴클리딘일, 티아졸리딘일, 테트라하이드로퓨릴, 트라이티안일, 테트라하이드로피란일, 티오몰폴린일, 티아몰폴린일, 1-옥소-티오몰폴린일 및 1,1-다이옥소-티오몰폴린일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -Rb-Re의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬렌기이고, Re는 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴알킬기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알켄일"은 화학식 -Rb-Re의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알켄일렌기이고, Re는 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴알켄일기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킨일"은 화학식 -Rb-Re의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킨일렌기이고, Re는 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴알킨일기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"N-헤테로사이클릴"은 적어도 1개의 질소를 포함하는 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭하며, 여기서, 본 발명의 화합물의 원자의 헤테로사이클릴 라디칼의 부착 지점은 헤테로사이클릴 라디칼에서 질소 원자를 통한다. 달리 언급되지 않는 한, N-헤테로사이클릴기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자, 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 20-원 고리계 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 축합 또는 브리지된 고리계를 포함할 수 있는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계일 수 있으며; 헤테로아릴 라디칼에서 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로아릴의 예는 아제핀일, 아크리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조퓨란일, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조[b][1,4]다이옥세핀일, 1,4-벤조다이옥산일, 벤조나프토퓨란일, 벤조옥사졸릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조다이옥신일, 벤조피란일, 벤조피라노닐, 벤조퓨란일, 벤조퓨라노닐, 벤조티엔일 (벤조티오펜), 벤조트라이아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리딘일, 카바졸릴, 신놀린일, 다이벤조퓨란일, 다이벤조티오펜, 퓨란일, 퓨라노닐, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 아이소인돌릴, 인돌린일, 아이소인돌린일, 아이소퀴놀릴, 인돌리진일, 아이소옥사졸릴, 나프티리딘일, 옥사다이아졸릴, 2-옥소아제핀일, 옥사졸릴, 옥시란일, 1-옥시도피리딘일, 1-옥시도피리미딘일, 1-옥시도피라진일, 1-옥시도피리다진일, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나진일, 페노티아진일, 페녹사진일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨린일, 피롤릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 퀴놀린일, 퀴뉴클리딘일, 아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 트라이아진일 및 티엔일)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 1개의 질소 원자를 갖는 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하며, 본 발명의 화합물의 원자에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착지점은 헤테로아릴 라디칼에서 질소 원자를 통한다. 달리 언급되지 않는 한, N-헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rb-Rf의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rf는 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴알킬기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알켄일"은 화학식 -Rb-Rf의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알켄일렌 쇄이고, Rf는 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴알켄일기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킨일"은 화학식 -Rb-Rf의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킨일렌 쇄이고, Rf는 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴알킨일기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"고리"는 포화될 수 있거나 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있는 환식기를 지칭한다. 고리는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식일 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 고리는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
"티오알킬"은 화학식 -SRa의 라디칼을 지칭하며, 여기서, Ra는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 알켄일 또는 알킨일 라디칼이다. 달리 언급되지 않는 한, 티오알킬기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
본 명세서에 개시된 기 또는 라디칼은 다음의 치환체 중 하나 이상으로 치환될 수 있다: 할로겐 원자, 예컨대, F, Cl, Br 및 I; 하이드록실, 알콕시 또는 에스터; 티올, 티오알킬, 설폰, 설폰일 또는 설폭사이드; 아민, 아마이드, 알킬아민, 다이알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 다이아릴아민, N-옥사이드, 이미드 및 엔아민; 트라이알킬실릴, 다이알킬아릴실릴, 알킬다이아릴실릴 및 트라이아릴실릴; 및 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 기타 기.
본 명세서에 개시된 기 또는 라디칼은 대안적으로 또는 추가적으로 다음의 치환체 중 하나 이상으로 치환될 수 있다: 옥소, 카본일, 카복실, 또는 에스터기; 또는 이민, 옥심, 하이드라존 및 나이트릴.
다른 치환체의 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:
아미노, 사이아노, 하이드록실, 이미노, 나이트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬기, -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, -SO2NRgRh, -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg 및 -CH2SO2NRgRh, 여기서 Rg 및 Rh는 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이되, 앞서 언급한 치환체 각각은 비치환되거나 또는 본 명세서에 개시된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 기호 "
Figure pct00001
"("부착지점 결합")는 두 화학적 독립체 사이의 부착지점인 결합을 나타내며, 이 중 하나는 부착지점 결합에 부착되는 것으로 도시되고, 다른 하나는 부착지점 결합에 부착되는 것으로 도시되지 않는다. 예를 들어, "
Figure pct00002
"는 화학적 독립체 "XY"는 부착지점 결합을 통해 다른 화학적 독립체에 결합된다는 것을 나타낸다.
본 발명의 화합물
화학식 (IA)의 화합물
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00003
식 중:
각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 -C(R1A)(R2A)-(CH2)d-XA 또는 -W-(CH2)d-C(R3)(R4)-Y이며;
각각의 d는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이고;
각각의 R1A 및 R2A는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이거나, 탄소 원자에 부착된 R1A 및 R2A와 함께 각 탄소 원자는 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하며;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -O(C1-C6 알킬), 페닐, 벤질, Cl, Br, CN, NO2 또는 CF3이거나, 또는 탄소 원자에 부착된 R3 및 R4와 함께 각각의 탄소 원자는 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 XA는 독립적으로 H, -OH, -SO3H,
Figure pct00004
Figure pct00005
이며;
각각의 R6은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이되, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이고;
각각의 W는 독립적으로 -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2- 또는 -Se-이며;
각각의 Y는 독립적으로 -OH, -COOH, -COOR5, -SO3H,
Figure pct00006
Figure pct00007
이고; 그리고
각각의 R5는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이며, 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환된다.
화학식 (IA)의 화합물의 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2는 독립적으로 -C(R1A)(R2A)-(CH2)d-XA이다.
화학식 (IA)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R1A 및 R2A는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1A 및 R2A는 독립적으로 -C1-C3 알킬, -C2-C3 알켄일 또는 -C2-C3 알킨일이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1A 및 R2A는 독립적으로 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1A 및 R2A는 메틸이다.
화학식 (IA)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 p는 2, 3, 4 또는 5이다.
화학식 (IA)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 d는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, d는 0 또는 1이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00008
식 중:
각각의 p는 독립적으로 4, 5, 6 또는 7이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X 또는 -W-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y이며;
각각의 c는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이거나, 각 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R1 및 R2와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하며;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -O(C1-C6 알킬), 페닐, 벤질, Cl, Br, CN, NO2 또는 CF3이거나, 또는 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R3 및 R4와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 X 및 Y는 독립적으로 -OH, -COOH, -COOR5, -SO3H,
Figure pct00009
Figure pct00010
이며;
각각의 R6은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이되, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이고;
각각의 W는 독립적으로 -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2- 또는 -Se-이며; 그리고
각각의 R5는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이며, 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IA)의 화합물은 표 A-1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 나타낸 구조 중 어느 하나를 가진다.
[표 A-1]
Figure pct00011
Figure pct00012
화학식 (IB)의 화합물
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00013
식 중:
각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
각각의 Z1 및 Z2는 독립적으로 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X 또는 -W-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y이며;
각각의 c는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이거나, 각 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R1 및 R2와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하며;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -O(C1-C6 알킬), 페닐, 벤질, Cl, Br, CN, NO2 또는 CF3이거나, 또는 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R3 및 R4와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 X 및 Y는 독립적으로 -OH, -COOH, -COOR5, -SO3H,
Figure pct00014
Figure pct00015
이며;
각각의 R6은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이되, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이고;
각각의 W는 독립적으로 -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2- 또는 -Se-이며; 그리고
각각의 R5는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이며, 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IB)의 화합물은 표 A-2, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 나타낸 구조 중 어느 하나를 가진다.
[표 A-2]
Figure pct00016
Figure pct00017
화학식 (IC)의 화합물
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00018
식 중:
각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
각각의 Z1 및 Z2는 독립적으로 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X 또는 -W-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y이며;
각각의 c는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이거나, 각 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R1 및 R2와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하며;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -O(C1-C6 알킬), 페닐, 벤질, Cl, Br, CN, NO2 또는 CF3이거나, 또는 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R3 및 R4와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 X 및 Y는 독립적으로 -OH, -COOH, -COOR5, -SO3H,
Figure pct00019
Figure pct00020
이며;
각각의 R6은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이되, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이고;
각각의 W는 독립적으로 -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2- 또는 -Se-이며; 그리고
각각의 R5는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이며, 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환된다.
화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물의 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X이다. 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2 중 하나 또는 둘 다는 -W-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y이다.
화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물의 일부 실시형태에서, X는 -COOH 또는 -COOR5이다.
화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C3 알킬, -C2-C3 알켄일 또는 -C2-C3 알킨일이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 메틸이다.
화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물의 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X이고, X는 -COOH 또는 -COOR5이며, R1 및 R2는 메틸이다.
화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물의 일부 실시형태에서, c는 0 또는 1이다.
화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물의 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2는 각각 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X이다. 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2는 각각 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X이고, X는 각각 -COOH이다.
화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R1 및 R2와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성한다. 일부 실시형태에서, 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R1 및 R2와 함께 독립적으로 사이클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물의 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2는 각각 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X이고, 적어도 하나의 R1 및 하나의 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성한다. 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2는 각각 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X이고, 적어도 하나의 R1 및 하나의 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물의 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이다.
화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물의 일부 실시형태에서, Y는 -COOH 또는 -COOR5이다.
화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물의 일부 실시형태에서, R5는 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이다. 일부 실시형태에서, R5는 -C1-C3 알킬, -C2-C3 알켄일 또는 -C2-C3 알킨일이다.
화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물의 일부 실시형태에서, p는 3, 4, 5, 6 또는 7이다. 일부 실시형태에서, p는 4, 5, 6 또는 7이다.
화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물의 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2 중 하나 또는 둘 다는 -W-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y이고, R3 및 R4는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이다. 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2 중 하나 또는 둘 다는 -W-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y이고, Y는 -COOH 또는 -COOR5이다. 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2 중 하나 또는 둘 다는 -W-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y이고, Y는 -COOH 또는 -COOR5이며, R5는 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이다. 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2 중 하나 또는 둘 다는 -W-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y이고, Y는 -COOH 또는 -COOR5이며, R5는 -C1-C3 알킬, -C2-C3 알켄일 또는 -C2-C3 알킨일이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IC)의 화합물은 표 A-3, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 나타낸 구조 중 어느 하나를 가진다.
[표 A-3]
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
화학식 (ID)의 화합물
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (ID)의 화합물이다:
Figure pct00026
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 식 중:
각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 -C(R1A)(R2A)-(CH2)d-XA 또는 -W-(CH2)d-C(R3)(R4)-Y이며;
각각의 d는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이고;
각각의 R1A 및 R2A는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이거나, 탄소 원자에 부착된 R1A 및 R2A와 함께 각 탄소 원자는 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하며;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -O(C1-C6 알킬), 페닐, 벤질, Cl, Br, CN, NO2 또는 CF3이거나, 또는 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R3 및 R4와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하고;
Q1 및 Q2는 독립적으로 H, OH, -C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), 페녹시, 아릴옥시, 벤질, -S-아릴, -SR1A, -NR1AR2A, F, Cl, Br, I, -CF3, -COR1A, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 -V-OH이거나, 또는 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 Q1 및 Q2와 함께 독립적으로 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴기를 형성하며;
V는 (CH2)t 또는 아릴렌이고;
t는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
각각의 XA는 독립적으로 H, -OH, -SO3H,
Figure pct00027
Figure pct00028
이고;
각각의 R6은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이되, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이고;
각각의 W는 독립적으로 -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2- 또는 -Se-이며;
각각의 Y는 독립적으로 -OH, -COOH, -COOR5, -SO3H,
Figure pct00029
Figure pct00030
이고; 그리고
각각의 R5는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이며, 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환된다.
화학식 (ID)의 화합물의 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2는 독립적으로 -C(R1A)(R2A)-(CH2)d-XA이다.
화학식 (ID)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R1A 및 R2A는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1A 및 R2A는 독립적으로 -C1-C3 알킬, -C2-C3 알켄일 또는 -C2-C3 알킨일이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1A 및 R2A는 독립적으로 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1A 및 R2A는 메틸이다.
화학식 (ID)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 p는 2, 3, 4 또는 5이다.
화학식 (ID)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 d는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, d는 0 또는 1이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (ID)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00031
식 중:
각각의 p는 독립적으로 4, 5, 6 또는 7이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X 또는 -W-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y이며;
각각의 c는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이거나, 각 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R1 및 R2와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하며;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -O(C1-C6 알킬), 페닐, 벤질, Cl, Br, CN, NO2 또는 CF3이거나, 또는 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R3 및 R4와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하고;
Q1 및 Q2는 독립적으로 H, OH, -C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), 페녹시, 아릴옥시, 벤질, -S-아릴, -SR1A, -NR1AR2A, F, Cl, Br, I, -CF3, -COR1A, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 -V-OH이거나, 또는 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 Q1 및 Q2와 함께 독립적으로 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴기를 형성하며;
각각의 R1A 및 R2A는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이고;
V는 (CH2)t 또는 아릴렌이고;
t는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
각각의 X 및 Y는 독립적으로 -OH, -COOH, -COOR5, -SO3H,
Figure pct00032
Figure pct00033
이고;
각각의 R6은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이되, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이고;
각각의 W는 독립적으로 -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2- 또는 -Se-이며; 그리고
각각의 R5는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이며, 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (ID)의 화합물은 표 A-1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 나타낸 구조를 가진다. 일부 실시형태에서, 화학식 (ID)의 화합물은 페닐 상의 -OH 또는 메틸기로 일- 또는 이치환되는 표 A-5에 나타낸 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 가진다.
화학식 (IG)의 화합물
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (IG)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00034
식 중:
각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X 또는 -W-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y이며;
각각의 c는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이거나, 각 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R1 및 R2와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하며;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -O(C1-C6 알킬), 페닐, 벤질, Cl, Br, CN, NO2 또는 CF3이거나, 또는 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R3 및 R4와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하고;
Q1 및 Q2는 독립적으로 H, OH, -C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), 페녹시, 아릴옥시, 벤질, -S-아릴, -SR1A, -NR1AR2A, F, Cl, Br, I, -CF3, -COR1A, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 -V-OH이거나, 또는 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 Q1 및 Q2와 함께 독립적으로 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴기를 형성하며;
각각의 R1A 및 R2A는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이고;
V는 (CH2)t 또는 아릴렌이고;
t는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
각각의 X 및 Y는 독립적으로 -OH, -COOH, -COOR5, -SO3H,
Figure pct00035
Figure pct00036
이고;
각각의 R6은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이되, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이고;
각각의 W는 독립적으로 -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2- 또는 -Se-이며; 그리고
각각의 R5는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이며, 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환된다.
화학식 (IG)의 화합물의 일부 실시형태에서, Q1 및 Q2는 각각 H이다.
화학식 (IG)의 화합물의 일부 실시형태에서, p는 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이다. 화학식 (IG)의 화합물의 일부 실시형태에서, p는 2이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IG)의 화합물은 표 A-4에 나타낸 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 가진다.
[표 A-4]
Figure pct00037
화학식 (IE)의 화합물
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (IE)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00038
식 중:
각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
각각의 Z1 및 Z2는 독립적으로 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X 또는 -W-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y이며;
각각의 c는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이거나, 각 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R1 및 R2와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하며;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -O(C1-C6 알킬), 페닐, 벤질, Cl, Br, CN, NO2 또는 CF3이거나, 또는 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R3 및 R4와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하고;
Q1 및 Q2는 독립적으로 H, OH, -C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), 페녹시, 아릴옥시, 벤질, -S-아릴, -SR1A, -NR1AR2A, F, Cl, Br, I, -CF3, -COR1A, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 -V-OH이거나, 또는 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 Q1 및 Q2와 함께 독립적으로 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴기를 형성하며;
각각의 R1A 및 R2A는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이고;
V는 (CH2)t 또는 아릴렌이고;
t는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
각각의 X 및 Y는 독립적으로 -OH, -COOH, -COOR5, -SO3H,
Figure pct00039
이고;
각각의 R6은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이되, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이고;
각각의 W는 독립적으로 -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2- 또는 -Se-이며; 그리고
각각의 R5는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이며, 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IE)의 화합물은 표 A-2에 나타낸 구조, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 가진다. 일부 실시형태에서, 화학식 (IE)의 화합물은 페닐 상의 -OH 또는 메틸기로 일- 또는 이치환되는 표 A-6에 나타낸 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 가진다.
화학식 (IF)의 화합물
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (IF)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00040
식 중:
각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
각각의 Z1 및 Z2는 독립적으로 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X 또는 -W-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y이며;
각각의 c는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이거나, 각 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R1 및 R2와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하며;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -O(C1-C6 알킬), 페닐, 벤질, Cl, Br, CN, NO2 또는 CF3이거나, 또는 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R3 및 R4와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하고;
Q1 및 Q2는 독립적으로 H, OH, -C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), 페녹시, 아릴옥시, 벤질, -S-아릴, -SR1A, -NR1AR2A, F, Cl, Br, I, -CF3, -COR1A, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 -V-OH이거나, 또는 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 Q1 및 Q2와 함께 독립적으로 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴기를 형성하며;
각각의 R1A 및 R2A는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이고;
V는 (CH2)t 또는 아릴렌이고;
t는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
각각의 X 및 Y는 독립적으로 -OH, -COOH, -COOR5, -SO3H,
Figure pct00041
이고,
각각의 R6은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이되, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이고;
각각의 W는 독립적으로 -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2- 또는 -Se-이며; 그리고
각각의 R5는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이며, 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IF)의 화합물은 표 A-3에 나타낸 구조, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 가진다. 일부 실시형태에서, 화학식 (IE)의 화합물은 페닐 상의 -OH 또는 메틸기로 일- 또는 이치환되는 표 A-7에 나타낸 구조, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 가진다.
화학식 (IH) 및 (IJ) 내지 (IL)의 화합물
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (IH)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00042
식 중:
각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
각각의 Z1 및 Z2는 독립적으로 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X 또는 -W-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y이며;
각각의 c는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이거나, 각 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R1 및 R2와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하며;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -O(C1-C6 알킬), 페닐, 벤질, Cl, Br, CN, NO2 또는 CF3이거나, 또는 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R3 및 R4와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하고;
Q는 독립적으로 -OH, 메틸 또는 메톡시이며;
t는 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 X 및 Y는 독립적으로 -OH, -COOH, -COOR5, -SO3H,
Figure pct00043
이며;
각각의 R6은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이되, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이고;
각각의 W는 독립적으로 -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2- 또는 -Se-이며; 그리고
각각의 R5는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이며, 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환된다.
화학식 (IH)의 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (IJ), (IK) 또는 (IL)의 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 가진다:
Figure pct00044
화학식 (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X이다. 화학식 (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2 중 하나 또는 둘 다는 -W-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y이다.
화학식 (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, X는 -COOH 또는 -COOR5이다.
화학식 (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이다. 화학식 (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C3 알킬, -C2-C3 알켄일 또는 -C2-C3 알킨일이다. 화학식 (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 메틸이다.
화학식 (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X이고, X는 -COOH 또는 -COOR5이며, R1 및 R2는 메틸이다.
화학식 (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, c는 0 또는 1이다.
화학식 (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2는 각각 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X이다. 화학식 (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2는 각각 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X이고, X는 각각 -COOH이다.
화학식 (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R1 및 R2와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성한다. 화학식 (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R1 및 R2와 함께 독립적으로 사이클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2는 각각 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X이고, 적어도 하나의 R1 및 하나의 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성한다. 화학식 (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2는 각각 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X이고, 적어도 하나의 R1 및 하나의 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이다.
화학식 (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, Y는 -COOH 또는 -COOR5이다.
화학식 (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, R5는 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이다. 화학식 (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, R5는 -C1-C3 알킬, -C2-C3 알켄일 또는 -C2-C3 알킨일이다.
화학식 (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, p는 3, 4, 5, 6 또는 7이다. 일부 실시형태에서, p는 4, 5, 6 또는 7이다.
화학식 (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2 중 하나 또는 둘 다는 -W-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y이고, R3 및 R4는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이다. 화학식 (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2 중 하나 또는 둘 다는 -W-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y이고, Y는 -COOH 또는 -COOR5이다. 화학식 (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2 중 하나 또는 둘 다는 -W-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y이고, Y는 -COOH 또는 -COOR5이며, R5는 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이다. 화학식 (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2 중 하나 또는 둘 다는 -W-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y이고, Y는 -COOH 또는 -COOR5이며, R5는 -C1-C3 알킬, -C2-C3 알켄일 또는 -C2-C3 알킨일이다.
화학식 (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, Q는 독립적으로 메틸 또는 -OH이다.
화학식 (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물의 일부 실시형태에서, t는 1이다. 일부 실시형태에서, t는 2이다. 일부 실시형태에서, t는 3이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물은 표 A-5, 표 A-6 또는 표 A-7에 나타낸 구조 중 어느 하나, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 가진다.
[표 A-5]
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
[표 A-6]
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
[표 A-7]
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
화학식 (II)의 화합물
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00105
식 중:
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이거나, 탄소 원자에 부착된 R1 및 R2와 함께 각 탄소 원자는 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이고;
X는 -C(=O)-, -CHR3-, -CH-CH2(OR3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2-, -NR3-, -N(OH)-, -N(→O) 또는 -Se-이며;
R3은 H, -OH, -O(C1-C6 알킬), -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -C3-C7 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알켄일, C5-C8 사이클로알킨일, 페닐 또는 벤질이고, 각각의 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -C3-C7 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알켄일, C5-C8 사이클로알킨일, 페닐 및 벤질은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -CN, -NO2 또는 -CF3 기로 치환되고;
각각의 Y는 독립적으로 -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2- 또는 -Se-이며;
각각의 Z는 독립적으로 -OH, -COOH, -COOR5, -SO3H, -SO3R5,
Figure pct00106
Figure pct00107
이고;
각각의 R5는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이며, 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이되, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되며; 그리고
각각의 R7은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 실시형태에서, X는 -C(=O)-, -CHR3-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 Se이다. 일부 실시형태에서, X는 -C(=O)-, -CH(OH)-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 Se이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 H, -OH, -O(C1-C3 알킬) 또는 -C1-C3 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 Y는 독립적으로 -O- 또는 -S-이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, -C1-C3 알킬, -C2-C3 알켄일 또는 -C2-C3 알킨일이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 Z는 독립적으로 -COOH 또는 -COOR5이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Z는 -COOH이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 -C1-C3 알킬, -C2-C3 알켄일 또는 -C2-C3 알킨일이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서, n은 1이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 m은 독립적으로 3, 4, 5 또는 6이다. 일부 실시형태에서, 각각의 m은 독립적으로 4 또는 5이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물은 표 B1에 나타낸 구조 중 임의의 하나, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 가진다.
[표 B1]
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
화학식 (III), (IIIA) 및 (IIIB)의 화합물
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00111
식 중:
R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이거나, 또는 R1 및 R2는 부착된 탄소 원자와 함께 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 m은 독립적으로 3, 4, 5, 6 또는 7이며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
X는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, N(알킬)- 또는 -N(아릴)-이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -OH, -COOH, -COOR5, -SO3H, -SO3R5,
Figure pct00112
이며;
각각의 R5는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이며, 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이되, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되며; 그리고
각각의 R7은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00113
식 중:
R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이거나, 또는 R1 및 R2는 부착된 탄소 원자와 함께 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 m은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
X는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, N(알킬)- 또는 -N(아릴)-이고;
Z1 및 Z2는 -C1-C6 알킬, -COOH, -COOR5, -SO3R5,
Figure pct00114
Figure pct00115
이되;
식 중 Z1과 Z2는 동일하며;
각각의 R5는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이며, 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이되, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되며; 그리고
각각의 R7은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00116
식 중:
R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이거나, 또는 R1 및 R2는 부착된 탄소 원자와 함께 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 m은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
X는 -S-, -S(=O)-, -S(O)2-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, N(알킬)- 또는 -N(아릴)-이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -OH, -COOH, -COOR5, -SO3H, -SO3R5,
Figure pct00117
Figure pct00118
이며;
각각의 R5는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이며, 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이되, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되며; 그리고
각각의 R7은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이다.
화학식 (III) 및 (IIIB)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 Z1 및 Z2는 독립적으로 -OH, -COOH 또는 -COOR5이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Z1 및 Z2는 독립적으로 -C1-C6 알킬이다.
화학식 (III), (IIIA) 및 (IIIB)의 화합물의 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2는 동일한 기: -OH, -COOH 또는 -COOR5이다. 일부 실시형태에서, Z1과 Z2는 둘 다 -C1-C6 알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 일부 실시형태에서, X는 -S-, -S(=O)-, -S(O)2-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, N(알킬)- 또는 -N(아릴)-이다.
화학식 (III) 및 (IIIA)의 화합물의 일부 실시형태에서, X는 O이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 실시형태에서, X가 O일 때, m은 2, 3, 5, 6 또는 7이다.
화학식 (III), (IIIA) 및 (IIIB)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 n은 독립적으로 0 또는 1이다. 일부 실시형태에서, n은 0이다. 일부 실시형태에서, n은 1이다.
화학식 (III), (IIIA) 및 (IIIB)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 m은 독립적으로 4, 5 또는 6이다. 일부 실시형태에서, m은 5 또는 6이다. 일부 실시형태에서, m은 4이다. 일부 실시형태에서, m은 5이다. 일부 실시형태에서, m은 6이다. 일부 실시형태에서, m은 2 또는 3이다.
화학식 (III), (IIIA) 및 (IIIB)의 화합물의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 부착된 탄소 원자와 함께 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성한다.
일부 실시형태에서, 화학식 (III) 또는 (IIIA)의 화합물은 표 B2에 나타낸 구조 중 임의의 하나, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 가진다.
[표 B2]
Figure pct00119
본 발명의 조성물
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 (i) 유효량의 본 발명의 화합물 및 (ii) 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 (i) 유효량의 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct00120
(식 중:
각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 -C(R1)(R2)-(CH2)c-COOH 또는 -C(R1)(R2)-(CH2)c-COOR5이며;
각각의 c는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이거나, 각 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R1 및 R2와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하며;
각각의 R5는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이며, 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환됨); 및
(ii) 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 포함한다.
화학식 (IA)의 화합물을 포함하는 조성물의 일부 실시형태에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C3 알킬, -C2-C3 알켄일 또는 -C2-C3 알킨일이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 메틸이다.
화학식 (IA)의 화합물을 포함하는 조성물의 일부 실시형태에서, c는 0 또는 1이다.
화학식 (IA)의 화합물을 포함하는 조성물의 일부 실시형태에서, R5는 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이다. 일부 실시형태에서, R5는 -C1-C3 알킬, -C2-C3 알켄일 또는 -C2-C3 알킨일이다.
화학식 (IA)의 화합물을 포함하는 조성물의 일부 실시형태에서, 화합물은 화합물 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9 또는 I-10, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 구조식
Figure pct00121
를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 유효량의 표 A-1, A-2, A-3 또는 A-4에 도시된 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 유효량의 표 B1에 도시된 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 유효량의 표 B2에 도시된 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 유효량의 표 C에 도시된 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
[표 C]
Figure pct00122
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 추가로 다른 약제학적 활성제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 스타틴, 티아졸리딘다이온 또는 피브레이트, 담즙산-결합-수지, 나이아신, 항-비만 약물, 호르몬, 타이로포스틴, 설폰일유레아계 약물, 바이구아나이드, α-글루코시다제 저해제, 아포지방단백질 A-I 작용제, 아포지방단백질 E 작용제, 포스포다이에스터라제 5형 저해제, 심혈관 약물, HDL-상승 약물, HDL 인핸서, 아포지방단백질 A-I 유전자 또는 단백질의 작용제, 아포지방단백질 A-IV 유전자 또는 단백질의 작용제, 아포지방단백질 유전자의 작용제, ATP 시트르산염 리아제 조절제, ATP 시트르산염 리아제 다른자리입체성 저해제, 아세틸-CoA 카복실라제 조절제, 또는 아세틸-CoA 카복실라제 다른자리입체성 저해제이다.
일부 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 전염증 유전자 또는 단백질의 길항제 또는 저해제 또는 항-염증 유전자 또는 단백질의 작용제이다. 일부 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 IL-6, CRP, TNF-α, MCP-1, MIP-1β, CCR5, CCR2, NF-κB 또는 TGF-β1의 전염증 기능을 저해 또는 감소시키거나 또는 항-염증 기능을 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 섬유증 유전자 또는 단백질 또는 세포분열(mitogenesis) 유전자 또는 단백질의 발현 또는 기능에 영향을 미친다. 일부 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 FGF-21, MMP-2, TIMP-1, ASK1 또는 3형 콜라겐의 발현 또는 기능을 조절한다.
일부 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 지질 대사- 또는 -수송-관련 유전자의 조절제, PPAR-α 표적 유전자, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, HD(ECHS1), PDK4 및 Cyp7A1의 조절제, SGLT1, SGL2, ApoC-III, Sulf-2, ANGPTL3, ANGPTL4 및 LPL 유전자의 조절제이다.
일부 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 스타틴이다. 일부 실시형태에서, 스타틴은 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 메바스타틴, 달바스타틴, 다이하이드로컴팩틴 또는 세리바스타틴, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 스타틴은 로바스타틴이다.
일부 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 피브레이트이다. 일부 실시형태에서, 피브레이트는 페노피브레이트, 겜피브로질 또는 페노피브르산이다.
일부 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 소라페닙이다. 또한 일부 다른 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 탁솔이다. 또한 일부 다른 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 카로툭시맙이다. 또한 일부 다른 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 펨브롤리주맙이다. 또한 일부 다른 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 렌바티닙이다. 또한 일부 다른 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 아벨루맙이다. 일부 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 두르발루맙이다. 또한 일부 다른 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 트레멜리무맙이다. 또한 일부 다른 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 니볼루맙이다. 또한 일부 다른 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 타제메토스타트, 세미플리맙, ABX196, T-세포 수용체(TCR) 면역세포 요법제, 예컨대, LioCyx™, TBI-302, 나모데노손, MM-310, 종양-주사 종양용해 바이러스 또는 유전자-변형 종양용해 바이러스 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 텔로멜라이신 및 임리직(imlygic); 또는 면역조절 유전자-요법제, 예컨대, MDA-7/IL-24, GLIPR1/RTVP-1, 및 REIC/Dkk-3이다.
또한 일부 다른 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 세니크리비록, 엘라피브라노, 에이코사펜타엔산, 가루니서팁, LY2109761, LDE225, 니볼루맙, 트피소코스타, 아파라레논, 메트포민, 류신-메트포민-실데나필 조합물, IMM-124E, RG-125, 비타민 E, 시스테아민, 세론서팁, 로사르탄, RO5093151, 프라디가스타트, 시타글립틴, 빌다글립틴, NGM282, 페그벨페르민, PF-05231023, 오베티콜린산, 실로펙소, 트로피펙서, EDP-305, INT-767, 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 엑세나타이드, ND-L02-s0201/BMS-986263, 볼릭시바트, 암렉사녹스, PF-06835919, 렙틴, 메트레렙틴, 심투주맙, 티페루카스트, 올티프라즈, MSDC-0602K, ASP9831, 로플루밀라스트, 엘라피브라노, 피오글리타존, 로시글리타존, 페노피브레이트, 사로글리타자르, 라니피브라노르, 아람콜, 이프라글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, BI 1467335, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, VK2809, MGL-3196 또는 날마펜이다. 일부 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 펜타미딘, 베르베린, L-카르니틴, EYP001a, 실리마린, 미리코릴란트, 우르소데옥시콜산, 메타독신, 에제티미브, 시스타단, L-알라닌, 사로글리타자르 마그네슘, 볼릭시바트, 트피소코스타, 실로펙소, 엘라피브라노, 날메펜, 솔리트로마이신, 99m테크네튬-메브로페닌, 트로피펙서, S-아데노실메티오닌, 펜톡시필린, 올레속심, AKR-001, 셀라델파, 피소가티닙, 독소루비신, 카보잔티닙, 데페록사민, 이탁시티닙, 키아우라닙, SF1126, 안로티닙, P1101, 바를리티닙, SHR-1210, SHR6390, 카프마티닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 사파니서팁, 메클리진, 엔잘루타마이드, H3B-6527, OBI-3424, 브리바닙, 테포티닙, 템시롤리무스, 에파카도스타트, RO7119929, 구아데시타빈, 린로도스타트, 코판리십, MIV-818, 보로라닙, RO7070179, 악시티닙, 수니티닙, 조티라시클립 시트레이트, 신틸리맙, 캄렐리주맙, 스파르탈리주맙, 토리팔리맙, 이중특이성 항체 XmAb20717, 마파투무맙, 트레멜리무맙, 카로툭시맙, 토실리주맙, 이필리무맙, 아제졸리주맙, 베바시주맙, 라무시루맙, IBI305, 아스크린바쿠맙, 시트라바티닙, 사이토카인계 생물 제제 IRX-2, 벰페갈데스류킨, DKN-01, PTX-9908, AK104, PT-112, SRF388, ET1402L1-CART, 글리피칸 3-특이적 키메라 항원 수용체 발현 T 세포(CAR-T 세포), CD147-표적화된 CAR-T 세포, NKG2D-기반 CAR T-세포, 네오항원 반응성 T 세포, 펙사스티모겐 데박시레프벡, 탈리모겐 라허파렙벡, GNOS-PV02, INO-9012, ABBV-176, NCI-4650, DNAJB1-PRKACA 융합 키나제 펩타이드 백신, 또는 IMA970A, 노반트론, 프레드니손, 픽산트론, 로속산트론, 사이티딘-포스페이트-구아노신(CpG) DNA, 파클리탁셀, 오락솔, MTL-CEBPA, 리바비린, 엘바스비어, 그라조프레비어, 리포테칸, ZSP1241, U3-1784, 아바도마이드, INCAGN01949 또는 CMP-001이다.
일부 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 항암제이다. 일부 실시형태에서, 항암제는 소라페닙, 탁솔, 렌바티닙, 타제메토스타트, TBI-302, 나모데노손, MM-310, 세니크리비록, 엘라피브라노, 에이코사펜타엔산, 가루니서팁, LY2109761, LDE225, 트피소코스타, 아파라레논, 메트포민, 류신-메트포민-실데나필 조합물, 비타민 E, 시스테아민, 세론서팁, 로사르탄, RO5093151 프라디가스타트, 시타글립틴, 빌다글립틴, NGM282, 페그벨페르민, PF-05231023, 오베티콜린산, 실로펙소, 트로피펙서, EDP-305, INT-767, 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 엑세나타이드, 볼릭시바트, 암렉사녹스, PF-06835919, 렙틴, 메트레렙틴, 심투주맙, 티페루카스트, 올티프라즈, MSDC-0602K, ASP9831, 로플루밀라스트, 엘라피브라노, 피오글리타존, 로시글리타존, 페노피브레이트, 사로글리타자르, 라니피브라노르, 아람콜, 이프라글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, BI 1467335, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, VK2809, MGL-3196, 날마펜, 펜타미딘, 베르베린, L-카르니틴, EYP001a, 실리마린, 미리코릴란트, 우르소데옥시콜산, 메타독신, 에제티미브, 시스타단, L-알라닌, 사로글리타자르 마그네슘, 볼릭시바트, 엘라피브라노, 날메펜, 솔리트로마이신, 99m테크네튬-메브로페닌, S-아데노실메티오닌, 펜톡시필린, 올레속심, AKR-001, 셀라델파, 피소가티닙, 독소루비신, 카보잔티닙, 데페록사민, 이탁시티닙, 키아우라닙, SF1126, 안로티닙, P1101, 바를리티닙, SHR-1210, SHR6390, 카프마티닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 사파니서팁, 메클리진, 엔잘루타마이드, H3B-6527, OBI-3424, 브리바닙, 테포티닙, 템시롤리무스, 에파카도스타트, RO7119929, 구아데시타빈, 린로도스타트, 코판리십, MIV-818, 보로라닙, RO7070179, 악시티닙, 수니티닙 또는 조티라시클립 시트레이트이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 추가로 항암제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 면역치료제이다. 일부 실시형태에서, 면역치료제는 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 니볼루맙, 세미플리맙, ABX196, 신틸리맙, 캄렐리주맙, 스파르탈리주맙, 토리팔리맙, 이중특이성 항체 XmAb20717, 마파투무맙, 트레멜리무맙, 카로툭시맙, 토실리주맙, 이필리무맙, 아제졸리주맙, 베바시주맙, 라무시루맙, IBI305, 아스크린바쿠맙, TCR T-세포 요법제, 시트라바티닙, 사이토카인계 생물 제제 IRX-2, 벰페갈데스류킨, DKN-01, PTX-9908, AK104, PT-112, SRF388, ET1402L1-CART, 글리피칸 3-특이적 키메라 항원 수용체 발현 T 세포(CAR-T 세포), CD147-표적화된 CAR-T 세포, NKG2D-기반 CAR T-세포 또는 네오항원 반응성 T 세포이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 추가로 면역치료제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 종양 바이러스이다. 일부 실시형태에서, 종양 바이러스는 펙사스티모겐 데박시레프벡 또는 탈리모겐 라허파렙벡이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 추가로 종양 바이러스를 포함한다.
일부 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 백신이다. 일부 실시형태에서, 백신은 GNOS-PV02, INO-9012, ABBV-176, NCI-4650, DNAJB1-PRKACA 융합 키나제 펩타이드 백신 또는 IMA970A이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 추가로 백신을 포함한다.
일부 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 노반트론, 프레드니손, 픽산트론, 로속산트론, 사이티딘-포스페이트-구아노신(CpG) DNA, 파클리탁셀, 오락솔, MTL-CEBPA, 리바비린, 엘바스비어, 그라조프레비어, 리포테칸, ZSP1241, U3-1784, 아바도마이드, INCAGN01949 또는 CMP-001이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 2종 이상의 다른 약제학적 활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 2종 이상의 다른 약제학적 활성제는 종양세포붕괴제, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 나나티노스타트 및 발간시클로비어이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 약제학적 활성제: 소라페닙, 탁솔, 렌바티닙, 타제메토스타트, TBI-302, 나모데노손, MM-310, 세니크리비록, 엘라피브라노, 에이코사펜타엔산, 가루니서팁, LY2109761, LDE225, 트피소코스타, 아파라레논, 메트포민, 류신-메트포민-실데나필 조합물, 비타민 E, 시스테아민, 세론서팁, 로사르탄, RO5093151 프라디가스타트, 시타글립틴, 빌다글립틴, NGM282, 페그벨페르민, PF-05231023, 오베티콜린산, 실로펙소, 트로피펙서, EDP-305, INT-767, 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 엑세나타이드, 볼릭시바트, 암렉사녹스, PF-06835919, 렙틴, 메트레렙틴, 심투주맙, 티페루카스트, 올티프라즈, MSDC-0602K, ASP9831, 로플루밀라스트, 엘라피브라노, 피오글리타존, 로시글리타존, 페노피브레이트, 사로글리타자르, 라니피브라노르, 아람콜, 이프라글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, BI 1467335, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, VK2809, MGL-3196, 날마펜, 펜타미딘, 베르베린, L-카르니틴, EYP001a, 실리마린, 미리코릴란트, 우르소데옥시콜산, 메타독신, 에제티미브, 시스타단, L-알라닌, 사로글리타자르 마그네슘, 볼릭시바트, 엘라피브라노, 날메펜, 솔리트로마이신, 99m테크네튬-메브로페닌, S-아데노실메티오닌, 펜톡시필린, 올레속심, AKR-001, 셀라델파, 피소가티닙, 독소루비신, 카보잔티닙, 데페록사민, 이탁시티닙, 키아우라닙, SF1126, 안로티닙, P1101, 바를리티닙, SHR-1210, SHR6390, 카프마티닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 사파니서팁, 메클리진, 엔잘루타마이드, H3B-6527, OBI-3424, 브리바닙, 테포티닙, 템시롤리무스, 에파카도스타트, RO7119929, 구아데시타빈, 린로도스타트, 코판리십, MIV-818, 보로라닙, RO7070179, 악시티닙, 수니티닙 또는 조티라시클립 시트레이트를 추가로 포함한다. 본 발명의 조성물의 일부 실시형태에서, 조성물은 (a) 화합물 I-1, 화합물 I-32, 화합물 I-61, 또는 화합물 III-1, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 (b) 약제학적 활성제: 소라페닙, 탁솔, 렌바티닙, 타제메토스타트, TBI-302, 나모데노손, MM-310, 세니크리비록, 엘라피브라노, 에이코사펜타엔산, 가루니서팁, LY2109761, LDE225, 트피소코스타, 아파라레논, 메트포민, 류신-메트포민-실데나필 조합물, 비타민 E, 시스테아민, 세론서팁, 로사르탄, RO5093151 프라디가스타트, 시타글립틴, 빌다글립틴, NGM282, 페그벨페르민, PF-05231023, 오베티콜린산, 실로펙소, 트로피펙서, EDP-305, INT-767, 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 엑세나타이드, 볼릭시바트, 암렉사녹스, PF-06835919, 렙틴, 메트레렙틴, 심투주맙, 티페루카스트, 올티프라즈, MSDC-0602K, ASP9831, 로플루밀라스트, 엘라피브라노, 피오글리타존, 로시글리타존, 페노피브레이트, 사로글리타자르, 라니피브라노르, 아람콜, 이프라글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, BI 1467335, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, VK2809, MGL-3196, 날마펜, 펜타미딘, 베르베린, L-카르니틴, EYP001a, 실리마린, 미리코릴란트, 우르소데옥시콜산, 메타독신, 에제티미브, 시스타단, L-알라닌, 사로글리타자르 마그네슘, 볼릭시바트, 엘라피브라노, 날메펜, 솔리트로마이신, 99m테크네튬-메브로페닌, S-아데노실메티오닌, 펜톡시필린, 올레속심, AKR-001, 셀라델파, 피소가티닙, 독소루비신, 카보잔티닙, 데페록사민, 이탁시티닙, 키아우라닙, SF1126, 안로티닙, P1101, 바를리티닙, SHR-1210, SHR6390, 카프마티닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 사파니서팁, 메클리진, 엔잘루타마이드, H3B-6527, OBI-3424, 브리바닙, 테포티닙, 템시롤리무스, 에파카도스타트, RO7119929, 구아데시타빈, 린로도스타트, 코판리십, MIV-818, 보로라닙, RO7070179, 악시티닙, 수니티닙, 또는 조티라시클립 시트레이트를 포함한다.
본 발명의 조성물의 일부 실시형태에서, 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적 활성제: 소라페닙, 탁솔, 카로툭시맙, 펨브롤리주맙, 렌바티닙, 아벨루맙, 두르발루맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 타제메토스타트, 세미플리맙, ABX196, T-세포 수용체(TCR) 면역세포 요법제, TBI-302, 나모데노손, MM-310, 종양-주사 종양용해 바이러스 또는 유전자-변형 종양용해 바이러스 또는 면역조절 유전자-요법제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 (a) 화합물 I-1, 화합물 I-32, 화합물 I-61, 또는 화합물 III-1, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 (b) 약제학적 활성제를 포함하고, 약제학적 활성제는 소라페닙, 탁솔, 카로툭시맙, 펨브롤리주맙, 렌바티닙, 아벨루맙, 두르발루맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 타제메토스타트, 세미플리맙, ABX196, T-세포 수용체(TCR) 면역세포 요법제, TBI-302, 나모데노손, MM-310, 종양-주사 종양용해 바이러스 또는 유전자-변형 종양용해 바이러스 또는 면역조절 유전자-요법제이다.
본 발명의 조성물의 일부 실시형태에서, 조성물은 본 발명의 화합물 및 소라페닙 또는 렌바티닙을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 (a) 화합물 I-1, 화합물 I-32, 화합물 I-61 또는 화합물 III-1, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 (b) 소라페닙 또는 렌바티닙을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 (a) 화합물 I-1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 (b) 소라페닙 또는 렌바티닙을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 (a) 화합물 I-32 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 (b) 소라페닙 또는 렌바티닙을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 (a) 화합물 I-32 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 (b) 소라페닙을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 (a) 화합물 I-32 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 (b) 렌바티닙을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 (a) 화합물 I-61 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 (b) 소라페닙 또는 렌바티닙을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 (a) 화합물 I-61 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 (b) 소라페닙을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 (a) 화합물 I-61 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 (b) 렌바티닙을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 (a) 화합물 III-1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 (b) 소라페닙 또는 렌바티닙을 포함한다.
표 D는 실시형태 A1-A4, B1-B4, C1-C4, D1-D4, E1-E4, F1-F4, G1-G4, H1-H4, I1-I4, J1-J4, K1-K4, L1-L4, M1-M4, N1-N4, O1-O4, P1-P4, Q1-Q4, R1-R4 및 S1-S4를 제시한다. 표 D의 각 실시형태는 본 발명의 특정 화합물 및 다른 약제학적 활성제를 지칭한다. 예를 들어, 실시형태 A1은 화합물 I-1(또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물) 및 소라페닙을 지칭하고; 실시형태 A2는 화합물 I-32 (또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물) 및 소라페닙; 등을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물 및 표 D의 실시형태에 제시된 다른 약제학적 활성제를 포함한다.
[표 D]
Figure pct00123
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클은 결합제, 충전제, 희석제, 붕괴제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 염료-이동 저해제, 감미제 또는 향미제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
결합제 또는 과립기는 정제에 응집성을 부여하여 정제가 압축 후에 온전하게 남아있도록 보장한다. 적합한 결합제 또는 과립기는 전분, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분 및 전호화 전분(예를 들어, STARCH 1500); 젤라틴; 당, 예컨대, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀 및 락토스; 천연 및 합성검, 예컨대, 아카시아, 알긴산, 알기네이트, 아이리시 모스의 추출물, 판와르 검, 가티검, 이삽골(isabgol) 껍질의 점액, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비검, 라치 아라보갈락탄, 분말 트래거캔스, 및 구아검; 셀룰로스, 예컨대, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC); 미정질 셀룰로스, 예컨대, AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(FMC Corp., 펜실베이니아주 마커스 후크에 소재); 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
적합한 충전제는 활석, 탄산칼슘, 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 솔비톨, 전분, 전호화 전분, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 결합제는 하이드록시프로필셀룰로스이다.
결합제 또는 충전제는 본 명세서에 제공된 본 발명의 조성물의 약 2중량% 내지 약 49중량% 또는 이들 값 이내의 임의의 범위로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 결합제 또는 충전제는 본 발명의 조성물에 약 5중량% 내지 약 15중량%로 존재한다. 일부 실시형태에서, 결합제 또는 충전제는 본 발명의 조성물에 약 5중량%, 6중량%, 7중량%, 8중량%, 9중량%, 8중량%, 10중량%, 11중량%, 12중량%, 13중량%, 14중량% 또는 15중량% 또는 이들 값 중 어느 것 이내의 임의의 범위로 존재한다.
적합한 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 솔비톨, 수크로스, 이노시톨, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분 및 분말 당을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 희석제, 예컨대, 만니톨, 락토스, 솔비톨, 수크로스 및 이노시톨은, 충분한 양으로 존재할 때, 씹음으로써 입 안에서 붕괴되게 하는 특성을 일부 압축된 정제에 부여할 수 있다. 이러한 압축 정제는 씹을 수 있는 정제로서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 희석제는 락토스 일수화물이다. 일부 실시형태에서, 희석제는 락토스 일수화물 Fast-Flo 316 NF이다.
본 발명의 조성물은 희석제, 예를 들어, 조성물의 약 5중량% 내지 약 49중량%의 희석제 또는 이들 값 중 어느 것 사이의 임의의 범위를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 희석제는 본 발명의 조성물에 약 15중량% 내지 약 30중량%로 존재한다. 일부 실시형태에서, 희석제는 본 발명의 조성물에 약 15중량%, 16중량%, 17중량%, 18중량%, 19중량%, 18중량%, 20중량%, 21중량%, 22중량%, 23중량%, 24중량%, 25중량%, 26중량%, 27중량%, 28중량%, 29중량% 또는 30중량% 또는 이들 값 중 어느 것 이내의 임의의 범위로 존재한다.
적합한 붕괴제는 한천; 벤토나이트; 셀룰로스, 예컨대, 메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스; 목재 제품; 천연 스펀지; 양이온-교환 수지; 알긴산; 검, 예컨대, 구아검 및 비검 HV; 시트러스 펄프; 가교 셀룰로스, 예컨대, 크로스카멜로스; 가교 중합체, 예컨대, 크로스포비돈; 가교 전분; 탄산칼슘; 미정질 셀룰로스, 예컨대, 전분 글리콜산나트륨; 폴라크릴린 칼륨; 전분, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 및 전호화 전분; 점토; 얼라인; 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 조성물 중 붕괴제의 양은 다를 수 있다. 일부 실시형태에서, 붕괴제는 크로스카멜로스 나트륨이다. 일부 실시형태에서, 붕괴제는 크로스카멜로스 나트륨 NF(Ac-Di-Sol)이다.
본 발명의 조성물은 붕괴제, 예를 들어, 약 0.5중량% 내지 약 15중량% 또는 약 1중량% 내지 약 10중량%의 붕괴제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 조성물의 약 5중량%, 6중량%, 7중량%, 8중량%, 9중량%, 8중량%, 10중량%, 11중량%, 12중량%, 13중량%, 14중량% 또는 15중량% 또는 이들 값 중 어느 것 이내의 임의의 범위의 양으로 붕괴제를 포함한다.
적합한 윤활제는 스테아르산칼슘; 스테아르산마그네슘; 광유; 경질 광유; 글리세린; 솔비톨; 만니톨; 글리콜, 예컨대, 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 스테아르산; 라우릴 황산나트륨; 활석; 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유를 포함하는, 수소화된 식물성 오일; 스테아르산아연; 에틸 올리에이트; 에틸 라우레이트; 한천; 전분; 석송속; 실리카 또는 실리카겔, 예컨대, AEROSIL® 200(W.R. Grace Co., 메릴랜드주 볼티모어에 소재) 및 CAB-O-SIL®(Cabot Co., 매사추세츠주 보스턴에 소재); 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
본 발명의 조성물은 윤활제, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 5중량%의 윤활제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 조성물의 약 0.5중량%, 0.6중량%, 0.7중량%, 0.8중량%, 0.9중량%, 0.8중량%, 1.0중량%, 1.1중량%, 1.2중량%, 1.3중량%, 1.4중량%, 1.5중량%, 1.6중량%, 1.7중량%, 1.8중량%, 1.9중량%, 2.0중량%, 2.1중량%, 2.2중량%, 2.3중량%, 2.4중량%, 2.5중량%, 2.6중량%, 2.7중량%, 2.8중량%, 2.9중량% 또는 3.0중량% 또는 이들 값 중 어느 것 이내의 임의의 범위로 윤활제를 포함한다.
적합한 활택제는 콜로이드 이산화규소, CAB-O-SIL®(매사추세츠주 보스턴에 소재한 Cabot Co.) 및 무석면 활석을 포함하는 활석을 포함한다.
착색제는 임의의 승인, 인증된, 수용성 FD&C 염료 및 알루미나 수화물 상에서 현탁된 수불용성 FD&C 염료, 및 레이크 안료 및 이들의 혼합물을 포함한다.
향미제는 식물, 예컨대, 과일로부터 추출된 천연 향미, 및 좋은 맛 감각을 제공하는 화합물의 합성 배합물, 예컨대, 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트를 포함한다.
감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨, 시럽, 글리세린, 수크랄로스, 및 인공 감미제, 예컨대, 사카린 및 아스파탐을 포함한다.
적합한 유화제는 젤라틴, 아카시아, 트래거캔스, 벤토나이트 및 계면활성제, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트(TWEEN® 20), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트 80(TWEEN® 80), 및 트라이에탄올아민 올리에이트를 포함한다. 현탁제 및 분산제는 카복시메틸셀룰로스나트륨, 펙틴, 트래거캔스, 비검, 아카시아, 카보메틸셀룰로스나트륨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 보존제는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산 첨가제, 벤조산나트륨 및 알코올을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올리에이트, 다이에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에터를 포함한다.
용매는 글리세린, 솔비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 포함한다.
에멀션에 이용되는 비수성 액체의 예는 광유 및 면실유를 포함한다. 유기산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소의 공급원은 중탄산나트륨 및 탄산나트륨을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애주번트 및 비히클을 함유하는 제형으로 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이로, 국소로, 또는 직장으로를 포함하는 다양한 수단에 의한 투여용으로 제형화될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "비경구"는 다양한 주입 기법을 이용하여 피하, 정맥내, 근육내 및 복강내 주사를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 복강내 및 정맥내 주사는 카테터를 통한 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 조성물은 목적하는 투여 경로에 적합한 일상적인 절차에 따라 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀션으로서 이러한 형태를 취할 수 있고, 제형화제, 예컨대, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 본 발명의 조성물은 이식 또는 주사에 적합한 제제로서 제형화될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 조성물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 중 에멀션으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 드물게 가용성인 유도체로서(예를 들어, 드물게 가용성인 염으로서) 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 본 발명의 조성물은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 무발열원수를 이용하는 구성을 위한 분말 형태일 수 있다. 이들 투여 방법 각각에 대한 적합한 제형은, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA]에서 찾을 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 경구 투여에 적합하다. 이들 조성물은 경구 투여에 적합한 고체, 반고체, 겔매트릭스 또는 액체 투약 형태를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 경구 투여는 협측, 혀 및 설하 투여를 포함한다. 적합한 경구 투약 형태는 정제, 캡슐, 알약, 트로키, 로젠지, 파스틸, 까쉐, 펠릿, 약물처리 츄잉검, 과립, 벌크 분말, 발포성 또는 비-발포성 분말 또는 과립, 용액, 에멀션, 현탁액, 용액, 웨이퍼, 스프링클, 엘릭서, 시럽 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 정제 또는 캡슐 형태이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 정제 형태이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 캡슐 형태이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 캡슐에 함유된다.
일부 실시형태에서, 캡슐은 즉시 방출 캡슐이다. 캡슐의 비제한적 예는 coni-snap® 경질 젤라틴 캡슐이다.
본 발명의 조성물은 압축 정제, 습제 정제, 씹을 수 있는 로젠지, 빠르게 용해하는 정제, 다중 압축 정제, 또는 장용-코팅 정제, 당-코팅된, 또는 필름-코팅된 정제의 형태일 수 있다. 장용-코팅 정제는 위산 작용에 저항하지만, 장에서 용해되거나 붕괴되고, 따라서 활성 성분을 위의 산성 환경으로부터 보호하는 물질로 코팅된 압축 정제이다. 장용-코팅은 지방산, 지방, 페닐살리실레이트, 왁스, 셸락, 암모니아화된 셸락, 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 당-코팅된 정제는 얻을 수 있는 맛 또는 냄새를 은폐하고 산화로부터 정제를 보호하는 데 유리할 수 있는 당 코팅에 의해 둘러싸인 압축 정제이다. 필름-코팅된 정제는 수용성 물질의 얇은 층 또는 필름으로 뒤덮인 압축 정제이다. 필름 코팅은 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반적 특징을 부여할 수 있다. 다중 압축 정제는 층상화된 정제, 및 압착-코팅된 또는 건조-코팅된 정제를 포함하는 1회 초과의 압축 주기에 의해 만들어진 압축 정제이다.
일부 실시형태에서, 코팅은 필름 코팅이다. 일부 실시형태에서, 필름 코팅은 Opadry White 및 시메티콘 에멀션 30% USP를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 정제에 함유된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 압축 정제에 함유된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 필름 코팅된 압축 정제에 함유된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 필름 코팅된 압축 정제 형태이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물과 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 비히클 또는 부형제의 유동층 과립화에 의해 제조된다. 일부 실시형태에서, 유동층 과립화 과정에 의해 제조되는 본 발명의 조성물은 양호한 유동성, 양호한 압축률, 빠른 용해, 양호한 안정성 및/또는 최소 크랙 내지 크랙 없음인 정제 제형을 제공할 수 있다. 일부 실시형태에서, 유동층 과립화 과정은, 예컨대, 본 발명의 화합물의 70% 초과 또는 75% 초과의 높은 약물 부하를 갖는 제형의 제조를 가능하게 한다.
본 발명의 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로스, 전분 또는 알긴산칼슘으로부터 생성될 수 있는 연질 또는 경질 캡슐 형태일 수 있다. 건조-충전된 캡슐(DFC)로도 알려진 경질 젤라틴 캡슐은 두 부문으로 이루어질 수 있는데, 하나가 다른 하나 위로 미끄러지고, 따라서, 활성 성분을 완전히 둘러싼다. 연질 탄성 캡슐(SEC)은 글리세린, 솔비톨 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화된 연질의, 원형 껍질, 예컨대, 젤라틴 껍질이다. 연질 젤라틴 껍질은 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 메틸- 및 프로필-파라벤 및 솔브산을 포함하는, 본 명세서에 기재된 것과 같은 것이다. 본 명세서에 제공된 액체, 반고체 및 고체 투약 형태는 캡슐에 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투약 형태는 프로필렌 탄산염, 식물성 오일 또는 트라이글리세라이드 중 용액 및 현탁액을 포함한다. 이러한 용액을 함유하는 캡슐은 미국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 캡슐은 또한 활성 성분의 용해를 변형 또는 지속하기 위해 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.
본 발명의 조성물은 에멀션, 용액, 현탁액, 엘릭서 및 시럽을 포함하는 액체 또는 반고체 투약 형태일 수 있다. 에멀션은 2상 시스템일 수 있으며, 이때 한 가지의 액체는 수중유 또는 유중수일 수 있는 다른 액체 전체적으로 작은 방울의 형태로 분산된다. 에멀션은 약제학적으로 허용 가능한 비수성 액체 또는 용매, 유화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약제학적으로 허용 가능한 현탁제 및 보존제를 포함할 수 있다. 수성 알코올 용액은 약제학적으로 허용 가능한 아세탈, 예컨대, 저급 알킬 알데하이드의 다이-(저급 알킬)아세탈(용어 "저급"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미함), 예를 들어, 아세트알데하이드 다이에틸 아세탈; 및 1개 이상의 하이드록실기, 예컨대, 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 갖는 수혼화성 용매를 포함할 수 있다. 엘릭서는 맑고, 감미된 하이드로알코올 용액일 수 있다. 시럽은 당, 예를 들어, 수크로스의 진한 수용액일 수 있고, 보존제를 포함할 수 있다. 액체 투약 형태에 대해, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 중 용액은 투여를 위해 편리하게 측정될, 충분량의 약제학적으로 허용 가능한 액체 담체, 예를 들어, 물로 희석될 수 있다.
경구 투여용 본 발명의 조성물은 또한 리포좀, 마이셀, 마이크로스피어 또는 나노시스템 형태로 제공될 수 있다. 마이셀 투약 형태는 미국 특허 제6,350,458호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 액체 투약 형태로 재구성될 비-발포성 또는 발포성, 과립 및 분말로서 제공될 수 있다. 비-발포성 과립 또는 분말에서 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제는 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성 과립 또는 분말에서 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화탄소의 공급원을 포함할 수 있다.
착색제 및 향미제는 상기 투약 형태 모두에서 사용될 수 있다. 그리고, 향미제 및 감미제는 씹을 수 있는 정제 및 로젠지의 형성에 특히 유용하다.
본 발명의 조성물은 지연-, 연장, 펄스-, 제어, 표적화-, 및 프로그래밍된-방출 형태를 포함하는, 즉시 또는 변형 방출 투약 형태로서 제형화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 필름-코팅을 포함한다.
본 발명의 조성물은 조성물의 치료 또는 예방 효능을 부여하지 않는 다른 활성 성분을 포함할 수 있거나 조성물희 효능을 증가시키거나 보충하는 물질을 포함할 수 있다.
정제 투약 형태는 본 발명의 화합물을 분말, 결정질 또는 과립 형태로 포함할 수 있고, 결합제, 붕괴제, 제어-방출 중합체, 윤활제, 희석제, 또는 착색제를 포함하는, 본 명세서에 기재된 담체 또는 비히클을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 부형제, 예컨대, 희석제, 붕괴제, 습윤제, 결합제, 활택제, 윤활제 또는 이들의 임의의 조합물을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 정제는 결합제를 포함한다. 그리고, 일부 실시형태에서, 결합제는 미정질 셀룰로스, 이염기성 칼슘 인산염, 수크로스, 옥수수 전분, 폴리비닐피리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 정제는 붕괴제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 붕괴제는 크로스카멜로스나트륨, 전분 글리콜산나트륨 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 정제는 윤활제를 포함한다. 그리고, 일부 실시형태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘 스테아르산, 수소화된 오일, 스테아릴 푸마르산나트륨 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 결합제, 예컨대, 예컨대, 본 명세서에 기재된 임의의 결합제를 포함하는 정제의 형태이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 붕괴제, 예컨대, 예컨대, 본 명세서에 기재된 임의의 붕괴제를 포함하는 정제의 형태이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 윤활제, 예컨대, 예컨대, 본 명세서에 기재된 임의의 윤활제를 포함하는 정제의 형태이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 변형된 방출 또는 제어된 방출 투약 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 특정 방출 프로파일을 나타내는 입자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 즉시 방출 형태로 본 발명의 화합물을 포함할 수 있는 한편, 또한 변형 방출 형태로 스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 둘 다 단일 정제로 압축된다. 방출 프로파일의 다른 조합물 및 변형은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 달성될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물에 적합한 변형된 방출 투약 형태의 예는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 제5,639,480호; 제5,733,566호; 제5,739,108호; 제5,891,474호; 제5,922,356호; 제5,972,891호; 제5,980,945호; 제5,993,855호; 제6,045,830호; 제6,087,324호; 제6,113,943호; 제6,197,350호; 제6,248,363호; 제6,264,970호; 제6,267,981호; 제6,376,461호; 제6,419,961호; 제6,589,548호; 제6,613,358호; 및 제6,699,500호에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 기질-제어 방출 투약 형태이다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 기질-제어 방출 형태로서 제공된 약 300㎎ 내지 약 600㎎의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 기질-제어 방출 형태는 추가로 다른 약제학적 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 다른 약제학적 활성제의 방출 프로파일은 동일 또는 상이하다. 적합한 기질-제어 방출 투약 형태는, 예를 들어, 문헌[Takada et al in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999]에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 약 10㎎ 내지 약 400㎎의 다른 약제학적 활성제 및 약 300㎎ 내지 약 600㎎의 본 발명의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 약 10㎎ 내지 약 400㎎의 항암제 및 약 300㎎ 내지 약 600㎎의 본 발명의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 기질-제어 변형 방출 투약 형태이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 약 10㎎ 내지 약 40㎎의 스타틴 및 약 300㎎ 내지 약 600㎎의 본 발명의 화합물을 포함하되, 조성물은 기질-제어 변형 방출 투약 형태이다.
일부 실시형태에서, 기질-제어 방출 형태는 합성 중합체, 및 천연 유래 중합체 및 유도체, 예컨대, 다당류 및 단백질을 비롯한 물-팽창성, 부식성, 또는 가용성 중합체를 포함하는 침식성 기질을 포함한다.
일부 실시형태에서, 기질-제어 방출 형태의 부식성 기질은 키틴, 키토산, 덱스트란, 또는 풀루란; 한천검, 아라비아검, 카라야검, 로커스트 콩검, 트래거캔스검, 카라기난, 가티검, 구아검, 잔탄검, 또는 스클레로글루칸; 전분, 예컨대, 덱스트린 또는 말토덱스트린; 친수성 콜로이드, 예컨대, 펙틴; 포스파타이드, 예컨대, 레시틴; 알기네이트; 프로필렌 글리콜 알기네이트; 젤라틴; 콜라겐; 셀룰로식, 예컨대, 에틸 셀룰로스(EC), 메틸에틸 셀룰로스(MEC), 카복시메틸 셀룰로스(CMC), 카복시메틸 에틸 셀룰로스(CMEC,) 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 셀룰로스 아세테이트(CA), 셀룰로스 프로피오네이트(CP), 셀룰로스 뷰티레이트(CB), 셀룰로스 아세테이트 뷰티레이트(CAB), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트(CAT), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), HPMCP, HPMCAS, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트(HPMCAT) 또는 에틸하이드록시 에틸셀룰로스(EHEC); 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 아세테이트; 글리세롤 지방산 에스터; 폴리아크릴아마이드; 폴리아크릴산; 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체(EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., 뉴저지주 피츠카타웨이에 소재); 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트); 폴리락타이드; L-글루탐산과 에틸-L-글루타메이트의 공중합체; 분해 가능한 락트산-글리콜산 공중합체; 폴리-D-(-)-3-하이드록시뷰티르산; 또는 기타 아크릴산 유도체, 예컨대, 뷰틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트(2-다이메틸아미노에틸)메타크릴레이트 또는 (트라이메틸아미노에틸)메타크릴레이트 클로라이드의 동종중합체 및 공중합체; 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 비-부식성 기질을 포함하는 기질-제어 변형 방출 형태이다. 일부 실시형태에서, 스타틴, 본 발명의 화합물은 비활성 기질에서 용해되거나 분산되고, 일단 투여되면 비활성 기질을 통한 확산에 의해 주로 방출된다. 일부 실시형태에서, 기질-제어 방출 형태의 비-부식성 기질은 불용성 중합체, 예컨대, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리아이소프렌, 폴리아이소뷰틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리뷰틸메타크릴레이트, 염소화된 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 또는 프로필렌과의 비닐클로라이드 공중합체, 아이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 뷰틸 고무 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼합체, 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 실리콘 탄산염 공중합체, 또는 친수성 중합체, 예컨대, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 크로스포비돈, 또는 가교 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트; 지방 화합물, 예컨대, 카나우바 왁스, 미정질 왁스 또는 트라이글리세라이드; 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
변형된 방출 투약 형태인 본 발명의 조성물은 직접 압축, 건식 또는 습식 과립화 다음에 압축, 용융-과립화 다음에 압축을 포함하는, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 경질 젤라틴 캡슐에 다기능 미니-정제를 포함하는 다기능 및 다중 단위 시스템일 수 있는 정제-인-캡슐 시스템을 포함한다. 미니-정제는 속방출, 연장 방출, 펄스형, 지연-개시 연장-방출 미니 정제 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시형태에서, 다중 활성 약제를 포함하는 미니-정제의 조합물 또는 미니-정제와 미니비드의 조합물은 각각 방출 증가 펄스형 약물 전달 시스템(DDS), 부위-특이적 DDS, 느린-빠른 DDS, 빠른/느린 DDS 및 0차 DDS의 특정 지연 시간을 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 삼투-제어 방출 투약 형태이다.
일부 실시형태에서, 삼투-제어 방출 장치는 1-챔버 시스템, 2-챔버 시스템, 비대칭 막 기술(AMT), 돌출 코어 시스템(ECS) 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 장치는 적어도 2개의 구성성분: (a) 활성 약제(들)를 함유하는 코어; 및 (b) 코어를 캡슐화하는 적어도 1개의 전달 포트를 갖는 반투과성 막을 포함한다. 반투과성 막은 전달 포트(들)를 통한 압출에 의해 약물 방출을 야기하기 위해 수성 사용 환경으로부터 코어에 대한 물의 유입을 제어한다.
일부 실시형태에서, 삼투 장치의 코어는 선택적으로 사용 환경으로부터 장치의 코어까지 물의 수송을 위한 구동력을 생성하는 삼투제를 포함한다. 본 발명의 조성물에 유용한 삼투제의 한 가지 부류는 친수성 비닐 및 아크릴 중합체, 다당류, 예컨대, 칼슘 알기네이트, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG), 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메타크릴)산, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 가교 PVP, 폴리비닐 알코올(PVA), PVA/PVP 공중합체, 소수성 단량체, 예컨대, 메틸 메타크릴레이트 및 비닐 아세테이트와의 PVA/PVP 공중합체, 거대 PEO 블록을 함유하는 친수성 폴리우레탄, 크로스카멜로스나트륨, 카라기난, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 카복시메틸 셀룰로스(CMC) 및 카복시에틸, 셀룰로스(CEC), 알긴산나트륨, 폴리카보필, 젤라틴, 잔탄검, 및 전분 글리콜산나트륨을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 "오스모폴리머(osmopolymer)" 또는 "하이드로겔"로도 지칭되는, 물-팽창성 친수성 중합체를 포함한다.
본 발명의 조성물에 유용한 다른 부류의 삼투제는 주변 코팅의 장벽을 가로지르는 삼투압 구배에 영향을 미치는 물을 흡수할 수 있는 오스모겐(osmogen)을 포함한다. 적합한 오스모겐은 무기염, 예컨대, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨 및 황산나트륨; 당, 예컨대, 덱스트로스, 프럭토스, 글루코스, 이노시톨, 락토스, 말토스, 만니톨, 라피노스, 솔비톨, 수크로스, 트레할로스, 및 자일리톨; 유기산, 예컨대, 아스코르브산, 벤조산, 퓨마르산, 시트르산, 말레산, 세바스산, 솔브산, 아디프산, 에데트산, 글루탐산, p-톨루엔설폰산, 석신산 및 타르타르산; 유레아; 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물이 투여 후에 얼마나 빠르게 용해하는지에 영향을 미치기 위해 상이한 용해 속도의 삼투제가 사용될 수 있다. 예방적 또는 치료적 효능을 즉각적으로 생성하기 위해 처음 몇 시간(예를 들어, 약 1 내지 약 5시간) 동안 더 빠른 전달을 제공하도록, 그리고 장기간의 시간에 걸쳐 치료 또는 예방 효과의 목적하는 수준을 유지하기 위해 남아있는 양을 점진적이고 지속적으로 방출하도록, 예를 들어, 무정형당, 예컨대, Mannogeme EZ(SPI Pharma, 델라웨어주 루이스에 소재)가 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 대상체에 의해 대시 또는 배설되는 본 발명의 화합물의 양을 대체하기 위한 그러한 속도로 본 발명의 조성물로부터 방출된다.
코어는 또한 투약 형태의 성능을 향상시키기 위해 또는 안정성 또는 가공을 촉진시키기 위해 매우 다양한 다른 부형제 및 담체를 포함할 수 있다.
반투과성 막을 형성하는 데 유용한 물질은 생리적으로 적절한 pH에서 물-침투성 및 수-불용성인 다양한 등급의 아크릴, 비닐, 에터, 폴리아마이드, 폴리에스터, 및 셀룰로스 유도체를 포함하거나 또는 화학물질 변경, 예컨대, 가교에 의해 수-불용성이 되게 쉽다. 코팅을 형성하는 데 유용한 적합한 중합체의 예는 가소화된, 비가소화된 및 강화된 셀룰로스 아세테이트(CA), 셀룰로스 다이아세테이트, 셀룰로스 트라이아세테이트, CA 프로피오네이트, 셀룰로스 나이트레이트, 셀룰로스 아세테이트 뷰티레이트(CAB), CA 에틸 카바메이트, CAP, CA 메틸 카바메이트, CA 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트(CAT), CA 다이메틸아미노아세테이트, CA 에틸 카보네이트, CA 클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 설포네이트, CA 뷰틸 설포네이트, CA p-톨루엔 설포네이트, 한천 아세테이트, 아밀로스 트라이아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트라이아세테이트, 아세트알데하이드 다이메틸 아세테이트, 로커스트 콩검의 트라이아세테이트, 하이드록실화된 에틸렌-비닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴) 산 및 에스터 및 폴리-(메타크릴) 산 및 에스터 및 이들의 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에터, 폴리설폰, 폴리에터설폰, 폴리스타이렌, 폴리비닐 할로겐화물, 폴리비닐 에스터 및 에터, 천연 왁스 및 합성 왁스를 포함한다.
반투과성 막은 또한 소수성 미세다공성 막일 수 있되, 기공은 실질적으로 기체로 채워지고, 미국 특허 제5,798,119호에 개시된 바와 같이 수성 매질에 의해 습윤화되지 않고, 수증기에 대해 침투성이다. 이러한 소수성이지만, 수증기 침투성인 막은 전형적으로 폴리알켄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에터, 폴리설폰, 폴리에터설폰, 폴리스타이렌, 폴리비닐 할로겐화물, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐 에스터 및 에터, 천연 왁스 및 합성 왁스와 같은 소수성 중합체로 구성된다.
반투과성 막 상의 전달 포트(들)는 기계적 또는 레이저 드릴링에 의해 코팅 후에 형성될 수 있다. 전달 포트(들)는 또한 수용성 물질 플러그의 부식에 의해 또는 코어 내 자극 위로 막의 보다 얇은 부분의 파열에 의해 원 위치에서 형성될 수 있다. 또한, 전달 포트는 미국 특허 제5,612,059호 및 제5,698,220호에 개시된 유형의 비대칭 막 코팅의 경우와 같이 코팅 과정 동안에 형성될 수 있다.
방출되는 본 발명의 화합물의 총량 및 방출 속도는 반투과성 막의 두께 및 다공성, 코어 조성물, 및 전달 포트의 수, 크기 및 위치를 통해 실질적으로 조절될 수 있다.
일부 실시형태에서, 삼투 제어-방출 투약 형태에서 약제학적 조성물은 제형의 성능 또는 가공을 촉진시키기 위해 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가적인 통상적인 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
삼투 제어-방출 투약 형태는 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기법에 따라 제조될 수 있다(문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27] 참조).
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 활성 성분(들) 및 다른 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어를 코팅하는 비대칭 삼투막을 포함하는 비대칭 막 기술(AMT) 제어-방출 투약 형태로서 제형화된다. 미국 특허 제5,612,059호 및 WO 2002/17918 참조. AMT 제어-방출 투약 형태는 직접 압축, 건식 과립화, 습식 과립화, 및 딥-코팅 방법을 포함하는 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기법에 따라 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물, 하이드록실에틸 셀룰로스 및 다른 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어를 코팅하는 삼투막을 포함하는 ESC 제어-방출 투약 형태로서 제형화된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 직경이 약 10㎛ 내지 약 3㎜, 약 50㎛ 내지 약 2.5㎜, 또는 약 100㎛ 내지 1㎜ 범위인 복수의 입자, 과립, 또는 펠릿, 마이크로미립자, 비드, 마이크로캡슐 및 마이크로정제를 포함하는 다중미립자-제어 방출 투약 형태로서 제작된 변형된 방출 투약 형태이다.
다중미립자-제어 방출 투약 형태는 개선된 생체이용 가능성을 갖는 장기간의 방출 투약 형태를 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물의 방출 속도를 지속하기 위한 적합한 담체는 에틸 셀룰로스, HPMC, HPMC-프탈레이트, 콜로이드 실리콘다이옥사이드 및 Eudragit-RSPM을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
펠릿 형태의 본 발명의 조성물은 50 내지 80%(w/w)의 약물 및 20 내지 50% (w/w)의 미정질 셀룰로스 또는 기타 중합체를 포함할 수 있다. 적합한 중합체는 미정질 왁스, 전호화 전분 및 말토스 덱스트린을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
비드는 캡슐 및 정제 투약 형태로 제조될 수 있다. 정제 투약 형태의 비드는 캡슐 형태의 마이크로 입자보다 더 느린 용해 프로파일을 입증할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 치료 또는 예방 방법에 적합한 마이크로입자 충전제는 솔비탄 모노올리에이트(Span 80), HPMC 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 제어 방출 라텍스에 대한 적합한 분산물은, 예를 들어, 에틸-아크릴레이트 및 메틸-아크릴레이트를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 마이크로캡슐 및/또는 마이크로정제 형태이다. 일부 실시형태에서, 마이크로캡슐은 다양한 용해도 특징을 갖는 스타틴 및 본 발명의 화합물을 함유하는 연장 방출 중합체 마이크로캡슐을 포함한다. 연장 방출 중합체 마이크로캡슐은 수성 환경에서 콜로이드 중합체 분산물로 제조될 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법에 적합한 마이크로캡슐은 통상적인 마이크로캡슐화 기법을 이용하여 제조될 수 있다(Bodmeier & Wang, 1993).
이러한 다중미립자는 습식-및 건식-과립화, 압출/구형화(spheronization), 롤러-압축, 용융-응결 및 분무-코팅 시드 코어를 포함하는, 당업자에게 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; 및 Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989] 참조. 이러한 기술에 대한 부형제는 상업적으로 입수 가능하며, 미국 약전에 기재되어 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 다른 부형제는 다중미립자를 가공하고 형성하는 데 도움을 주도록 본 발명의 조성물과 배합될 수 있다. 얻어진 입자는 그 자체가 다중미립자 투약 형태를 구성할 수 있거나, 다양한 필름-형성 물질, 예컨대, 장용 중합체, 물-팽창성 또는 수용성 중합체에 의해 코팅될 수 있다. 다중미립자는 추가로 캡슐 또는 정제로서 가공될 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 본 방출 구성성분 및 적어도 하나의 지연 방출 구성성분을 갖는 투약 형태이며, 약 0.1시간 내지 약 24시간의 시간으로 분리된 적어도 2개의 연속적 펄스 형태로 화합물의 불연속적 방출을 제공할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 약 1㎎ 내지 약 1000㎎의 본 발명의 화합물 또는 이들 값 사이에 있는 범위의 임의의 양을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 약 1㎎ 내지 약 500㎎의 본 발명의 화합물 또는 이들 값 사이에 있는 범위의 임의의 양을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 약 1㎎ 내지 약 400㎎의 본 발명의 화합물 또는 이들 값 사이에 있는 범위의 임의의 양을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 몰 당량 내지 약 1㎎ 내지 약 1000㎎의 본 발명의 화합물의 양 또는 이들 값 사이에 있는 범위의 임의의 양의 본 발명의 화합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 몰 당량 내지 약 1㎎ 내지 약 500㎎의 본 발명의 화합물의 양 또는 이들 값 사이에 있는 범위의 임의의 양의 본 발명의 화합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 몰 당량 내지 약 1㎎ 내지 약 400㎎의 본 발명의 화합물의 양 또는 이들 값 사이에 있는 범위의 임의의 양의 본 발명의 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 조성물의 총 중량의 약 10 wt% 내지 약 99 wt%의 양으로 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 방법
본 발명은 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 질환은 간 질환 또는 비정상적 간 병태; 암(예컨대, 간세포 암종 또는 담관암종); 폐, 간, 담낭, 담관 또는 소화관의 악성 또는 양성 종양; 간내- 또는 간외성 담관 질환; 지방단백질의 장애; 지질-및-대사 장애; 간경변증; 섬유증; 글루코스 대사 장애; 심혈관 또는 관련된 혈관 장애; 지방증, 섬유증 또는 간경변증으로부터 초래된 질환; 지방증, 섬유증 및 간경변증으로부터 초래된 질환; 증가된 염증과 관련된 질환(예컨대, 간 염증 또는 폐 염증); 간세포 팽창; 퍼옥시솜 증식체 활성화 수용체-관련 장애; ATP 시트르산염 리아제 장애; 아세틸-코엔자임 A 카복실라제 장애; 비만; 췌장염; 또는 신장질환이다.
본 발명은 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하되, 질환은 암, 지질-및-대사 장애, 간 장애, 간경변증, 섬유증, 글루코스 대사 장애, 퍼옥시솜 증식체 활성화 수용체-관련 장애, 폐, 간, 담관 및 소화관의 악성 또는 양성 종양, ATP 시트르산염 리아제 장애, 아세틸-코엔자임 A 카복실라제 장애, 비만, 췌장, 신장질환, 간세포 팽창, 간 염증 또는 폐 염증이다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 방법의 일부 실시형태에서, 질환은 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 간세포 암종(HCC), 간경변증이 있는 HCC, 간경변증이 없는 HCC, 담관암종, 결장직장암, 담관암 또는 폐암이다. 일부 실시형태에서, 암은 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장암, 결장직장암, 신장암, 췌장암, 골암, 유방암, 난소암, 전립선암, 식도암, 위암, 경구암, 비강암, 인후암, 편평세포 암종, 기저세포 암종 선암종, 땀샘 암종, 피지샘 암종, 유두 암종, 유두 선암종, 낭선암종, 수질 암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종, 간세포, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름 종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 폐암, 상피 암종, 신경교종, 교모세포종, 다형체, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관아세포종, 청신경종양, 희소돌기아교세포종, 수막종, 피부암, 흑색종, 신경아세포종, 망막아세포종, 급성 림프아구성 B-세포 백혈병, 급성 림프아구성 T-세포 백혈병, 급성 골수모구성 백혈병(AML), 급성 전골수세포 백혈병(APL), 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적백혈병백혈병, 급성 거대핵모세포 백혈병, 급성 골수단구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 급성 미분화 백혈병, 만성 골수세포 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 모발세포 백혈병, 다발성 골수종, 림프아구성 백혈병, 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병, 골수구성 백혈병, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중쇄병, 위장암, 두경부암, 혈구형성암 또는 진성 다혈증이다.
일부 실시형태에서, 위장(소화계)암은 위장 간질 종양 (GIST), 식도암, 담낭암, 위장 카르시노이드 종양, 담관암종, 십이지장암, 위식도(ge) 접합암, 섬세포암, 췌장암, 위암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 항문암, 간암, 담관암, 담관암, 소장암, 복강거짓점액종, 소장암 또는 원발부위불명암이다.
일부 실시형태에서, 혈구형성암은 비호지킨 림프종(NHL), 버킷 림프종(BL), 다발성 골수종(MM), B 만성 림프구성 백혈병(B-CLL), B 및 T 급성 림프구성 백혈병(ALL), T 세포 림프종(TCL), 급성 골수성 백혈병(AML), 모발세포 백혈병(HCL), 호지킨 림프종(HL) 또는 만성 골수성 백혈병(CML)이다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 방법의 일부 실시형태에서, 암은 임의의 병기에 있다. 일부 실시형태에서, 암은 0기, I기, II기, III기 또는 IV기일 수 있다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 방법의 일부 실시형태에서, 질환은 종양이고, 종야은 임의의 병기에 있다. 일부 실시형태에서, 종양은 1등급, 2등급, 3등급 또는 4등급이다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 방법의 일부 실시형태에서, 질환은 지질-및-대사 장애이다. 일부 실시형태에서, 지질-및-대사 장애는 대상체의 혈장 또는 혈액 혈청에서 고 C-반응성 단백질(CRP), 고 혈청 아밀로이드 A(SAA), 고 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 고 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 고 알칼리성 포스파타제(ALP), 고 감마-글루타밀 트랜스퍼라제(GGT), 고 저밀도 지방단백질(LDL), 고 초저밀도 지방단백질(VLDL), 고 아포지방단백질 B(ApoB) 및 ApoB/Lp(a)(지방단백질(a)) 비, 고 총 콜레스테롤, 저 고밀도 지방단백질(HDL), 또는 고 비-HDL-콜레스테롤; 또는 당뇨병을 갖는 대상체에서의 높은 글루코스 및 인슐린 내성을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 지질-및-대사 장애는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비-알코올성 지방간(NASH) 또는 알코올성 지방간(ASH)이다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 방법의 일부 실시형태에서, 질환은 글루코스 대사 장애이다. 일부 실시형태에서, 글루코스 대사 장애는 I형 당뇨병 또는 II형 당뇨병이다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 방법의 일부 실시형태에서, 질환은 지방증, 섬유증 및 간경변증으로부터 초래된 질환이다. 일부 실시형태에서, 지방증으로부터 초래된 질환은 염증이다. 일부 실시형태에서, 지방증으로부터 초래된 질환은 NAFLD, NASH 또는 ASH이다. 일부 실시형태에서, 섬유증으로부터 초래된 질환은 간경변증 또는 간부전이다. 일부 실시형태에서, 간경변증으로부터 초래된 질환은 간세포 암종, 간 손상 또는 간성뇌증이다.
본 발명은 대상체의 혈액 혈장 또는 혈액 혈청의 농도, 대상체의 C-반응성 단백질(CRP) 농도, 혈청 아밀로이드 A(SAA) 농도, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 농도, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 농도, 알칼리성 포스파타제(ALP) 농도, 감마-글루타밀 트랜스퍼라제(GGT) 농도, 혈청 크레아티닌 농도, 7α-하이드록시-4-콜레스텐-3-온(C4) 농도, 단백질:크레아티닌 비, 크레아틴 키나제 농도, 안지오포이에틴-유사 단백질 3 농도, 안지오포이에틴-유사 단백질 4 농도, 안지오포이에틴-유사 단백질 8 농도, 피브리노겐 농도, 총 콜레스테롤 농도, 저밀도 지방단백질 콜레스테롤 농도, 저밀도 지방단백질 농도, 매우 저밀도 지방단백질 콜레스테롤 농도, 매우 저밀도 지방단백질 농도, 비-HDL 콜레스테롤 농도, 비-HDL 농도, 아포지방단백질 B 농도, 지방단백질(a) 농도, 또는 혈청 트라이글리세라이드 농도 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이들 농도를 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 트라이글리세라이드 농도를 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 간에서의 트라이글리세라이드 농도를 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 혈액 혈장 또는 혈액 혈청에서 고밀도 지방단백질 콜레스테롤 또는 고밀도 지방단백질 농도의 상승을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 혈액 혈장 또는 혈액 혈청에서 고밀도 지방단백질 콜레스테롤 또는 고밀도 지방단백질의 농도를 상승시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 고밀도 지방단백질 콜레스테롤의 작용화 증가가 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 대상체의 혈액 혈장 또는 혈액 혈청에서 농도를 증가시키는 일 없이 고밀도 지방단백질 콜레스테롤의 작용화를 증가시키는 방법을 제공하되, 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드의 배설 양 또는 속도는 증가된다.
본 발명은 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 질환은 위장 질환, 과민성 대장증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD) 또는 자가면역질환이다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 방법의 일부 실시형태에서, 질환은 염증성 장 질환이다. 일부 실시형태에서, 염증성 장 질환은 크론병 또는 궤양성 대장염이다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 방법의 일부 실시형태에서, 질환은 자가면역질환이다. 일부 실시형태에서, 자가면역질환은 전신 홍반성 루프스이다.
본 발명은 섬유증, 간세포 팽창 또는 간 염증의 퇴행, 진행 속도의 감소 또는 진행의 저해가 필요한 대상체에게 유효량의 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 섬유증, 간세포 팽창 또는 간 염증의 퇴행, 진행 속도의 감소 또는 진행의 저해 방법을 제공한다.
본 발명은 대상체의 지질 합성, 간 지방증, 간세포 팽창 또는 염증, 간 섬유증, 폐 섬유증 또는 간경변증의 진행 저해, 감소 또는 지연이 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 대상체의 지질 합성, 간 지방증, 간세포 팽창 또는 염증, 간 섬유증, 폐 섬유증 또는 간경변증의 진행을 저해하거나, 감소시키거나 또는 지연시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 죽상동맥경화증, 관상동맥성 심질환, 말초혈관질환, 뇌졸중 또는 재협착증이 진행되거나 이들을 갖는 대상체의 위험을 감소시키는 것이 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 죽상동맥경화증, 관상동맥성 심질환, 말초혈관질환, 뇌졸중 또는 재협착증이 진행되거나 이들을 갖는 대상체의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 HDL 농도 상승을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 혈액 혈청 또는 혈장에서의 HDL 농도를 상승시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 NF-kB 또는 성상세포 활성화 저해를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, NF-kB 또는 성상세포 활성화를 저해하는 방법을 제공한다.
본 발명은 PPAR(퍼옥시좀-증식체-활성화 수용체) 활성화를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 퍼옥시좀-증식체-활성화 수용체를 활성화시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 CCR2/CCR5 유전자 하향조절을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, CCR2/CCR5 유전자 하향조절 방법을 제공한다.
본 발명은 NF-kB 활성화, CCR2 활성화, CCR5 활성화 및 성상세포 활성화 중 하나 이상의 저해를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, NF-kB 활성화, CCR2 활성화, CCR5 활성화 및 성상세포 활성화 중 하나 이상을 저해하는 방법을 제공한다.
본 발명은 인터류킨의 활성화 또는 농도 저해를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 인터류킨의 활성화 또는 농도를 저해하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 인터류킨(IL)은 IL-2, IL-6, IL-17 또는 IL-18이다.
본 발명은 피브린/피브리노겐, 가스트린, 락트산 탈수소효소, 전립선 산성 포스파타제(PAP), 티로글로불린, 소변 카테콜아민, 소변 바닐릴만델산(VMA) 또는 소변 호모바닐린산(HVA)의 저해를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이들의 저해 방법을 제공한다.
본 발명은 베타-인간 융모성 생식선 자극호르몬(베타-hCG), 베타-2-마이크로글로불린(B2M), B-세포 면역글로불린의 저해를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이들의 저해 방법을 제공한다.
본 발명은 알파-태아단백질(AFP) 저해를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 알파-태아단백질을 저해하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 간 지방산 또는 스테롤 합성의 저해를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 간 지방산 또는 스테롤 합성의 저해 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 HDL 수준을 증가시킴으로써 치료 또는 예방될 수 있는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이들 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 LDL 수준을 저하시킴으로써 치료 또는 예방될 수 있는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이들 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
이론에 의해 제한되지는 않지만, 본 발명의 화합물은 ACC/말론일-CoA/CPT-I 조절 축을 통해 지방산의 산화를 향상시킴으로써 적어도 부분적으로 지질 대사를 유리하게 변경시키는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명은 또한 대사 증후군 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대사 증후군 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 직접 저해성 또는 입체장애적으로 저해성인 ATP 시트르산염 리아제를 조절하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 아세틸-CoA 카복실라제 1(ACC1) 또는 아세틸-CoA 카복실라제 2(ACC2)를 조절하거나, 직접 저해하거나 또는 다른자리입체적으로 저해하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 가축 또는 가금류에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 가축 고기 또는 가금류 알 중의 지방 또는 콜레스테롤 함량을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 방법의 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 약 1㎎ 내지 약 1000㎎ 또는 이들 값 사이에 있는 범위의 임의의 양 범위에서 이들을 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 약 1㎎ 내지 약 900㎎, 약 1㎎ 내지 약 800㎎, 약 1㎎ 내지 약 700㎎, 약 1㎎ 내지 약 600㎎, 약 1㎎ 내지 약 500㎎, 약 1㎎ 내지 약 400㎎, 또는 약 1㎎ 내지 약 300㎎ 범위에서 이들을 필요로 하는 대상체에게 투여된다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 방법의 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 약 1㎎ 내지 약 1000㎎ 또는 이들 값 사이에 있는 범위의 임의의 양의 범위에 있는 1일 용량으로 이들을 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 약 1000㎎, 약 950㎎, 약 900㎎, 약 850㎎, 약 800㎎, 약 750㎎, 약 700㎎, 약 650㎎, 약 600㎎, 약 550㎎, 약 500㎎, 약 450㎎, 약 400㎎, 약 350㎎, 약 300㎎, 약 250㎎, 약 200㎎, 약 150㎎, 약 100㎎, 약 80㎎, 약 60㎎, 약 40㎎, 약 20㎎, 약 10㎎, 약 5㎎, 또는 약 1㎎의 1일 용량으로 이들을 필요로 하는 대상체에게 투여된다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 방법의 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 이들을 필요로 하는 대상체에게 약 1㎎ 내지 약 1000㎎ 또는 이들 값 사이에 있는 범위의 임의의 양의 용량으로 1일 1회 투여된다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 방법의 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 1일 2회 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되며, 각 용량은 약 1㎎ 내지 약 500㎎ 또는 이들 값 사이에 있는 범위의 임의의 양으로 본 발명의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 1일 2회 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되며, 각 용량은 약 500㎎, 약 450㎎, 약 400㎎, 약 350㎎, 약 300㎎, 약 250㎎, 약 200㎎, 약 150㎎, 약 100㎎, 약 80㎎, 약 60㎎, 약 40㎎, 약 20㎎, 약 10㎎, 약 5㎎, 또는 약 1㎎으로 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 방법의 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 1일 3회 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되며, 각 용량은 약 1㎎ 내지 약 400㎎ 또는 이들 값 사이에 있는 범위의 임의의 양으로 본 발명의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 1일 3회 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되며, 각 용량은 약 400㎎, 약 350㎎, 약 300㎎, 약 250㎎, 약 200㎎, 약 150㎎, 약 100㎎, 약 80㎎, 약 60㎎, 약 40㎎, 약 20㎎, 약 10㎎, 약 5㎎, 또는 약 1㎎으로 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 방법의 일부 실시형태에서, 상기 방법은 유효량의 다른 약제학적 활성제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물의 투여와 동시에 또는 순차적으로(전에 또는 후속하여) 투여된다. 일부 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 스타틴, 티아졸리딘다이온 또는 피브레이트, 담즙산-결합-수지, 나이아신, 항-비만 약물, 호르몬, 타이로포스틴, 설폰일유레아계 약물, 바이구아나이드, α-글루코시다제 저해제, 아포지방단백질 A-I 작용제, 아포지방단백질 E 작용제; 포스포다이에스터라제 5형 저해제, 심혈관 약물, HDL-상승 약물, HDL 인핸서, 아포지방단백질 A-I 유전자의 조절제, 아포지방단백질 A-IV 유전자의 조절제, 아포지방단백질 유전자의 조절제, ATP 시트르산염 리아제 조절제, ATP 시트르산염 리아제 다른자리입체성 저해제, 아세틸-CoA 카복실라제 조절제, 또는 아세틸-CoA 카복실라제 다른자리입체성 저해제이다. 일부 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 로바스타틴이다. 일부 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 소라페닙; 탁솔; 카로툭시맙; 펨브롤리주맙; 렌바티닙; 아벨루맙; 두르발루맙; 트레멜리무맙; 니볼루맙; 타제메토스타트; 세미플리맙; ABX196; T-세포 수용체(TCR) 면역세포 요법제; TBI-302; 나모데노손; MM-310; 종양-주사 종양용해 바이러스 또는 유전자-변형 종양용해 바이러스 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 텔로멜라이신 및 임리직; 또는 면역조절 유전자-요법제, 예컨대, MDA-7/IL-24, GLIPR1/RTVP-1, 및 REIC/Dkk-3이다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 방법의 일부 실시형태에서, 상기 방법은 2종 이상의 다른 약제학적 활성제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 2종 이상의 다른 약제학적 활성제를 선택적으로 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 2종 이상의 다른 약제학적 활성제는 종양세포붕괴제, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 나나티노스타트 및 발간시클로비어이다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물을 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 종양-주사 종양세포붕괴 치료를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 조합물은 경구로 투여된다.
일부 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 세니크리비록, 엘라피브라노, 에이코사펜타엔산, 가루니서팁, LY2109761, LDE225, 니볼루맙, 트피소코스타, 아파라레논, 메트포민, 류신-메트포민-실데나필 조합물(NS-0200), IMM-124E, RG-125, 비타민 E, 시스테아민, 세론서팁, 로사르탄, RO5093151, 프라디가스타트, 시타글립틴, 빌다글립틴, NGM282, 페그벨페르민, PF-05231023, 오베티콜린산, 실로펙소, 트로피펙서, EDP-305, INT-767, 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 엑세나타이드, ND-L02-s0201/BMS-986263, 볼릭시바트, 암렉사녹스, PF-06835919, 렙틴, 메트레렙틴, 심투주맙, 티페루카스트, 올티프라즈, MSDC-0602K, ASP9831, 로플루밀라스트, 엘라피브라노, 피오글리타존, 로시글리타존, 페노피브레이트, 사로글리타자르, 라니피브라노르, 아람콜, 이프라글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, BI 1467335, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, VK2809, MGL-3196, 날마펜, 펜타미딘, 베르베린, L-카르니틴, EYP001a, 실리마린, 미리코릴란트, 우르소데옥시콜산, 메타독신, 에제티미브, 시스타단, L-알라닌, 사로글리타자르 마그네슘, 볼릭시바트, 솔리트로마이신, 99m 테크네튬-메브로페닌, 트로피펙서, S-아데노실메티오닌, 펜톡시필린, 올레속심, AKR-001 또는 셀라델파이다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 방법의 일부 실시형태에서, 질환을 치료 또는 예방하는 방법은 화합물 I-1, 화합물 I-32, 화합물 I-61, 또는 화합물 III-1, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 방법의 일부 실시형태에서, 질환을 치료 또는 예방하는 방법은 유효량의 (a) 본 발명의 화합물 및 (b) 소라페닙, 탁솔, 렌바티닙, 타제메토스타트, TBI-302, 나모데노손, MM-310, 세니크리비록, 엘라피브라노, 에이코사펜타엔산, 가루니서팁, LY2109761, LDE225, 트피소코스타, 아파라레논, 메트포민, 류신-메트포민-실데나필 조합물, 비타민 E, 시스테아민, 세론서팁, 로사르탄, RO5093151 프라디가스타트, 시타글립틴, 빌다글립틴, NGM282, 페그벨페르민, PF-05231023, 오베티콜린산, 실로펙소, 트로피펙서, EDP-305, INT-767, 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 엑세나타이드, 볼릭시바트, 암렉사녹스, PF-06835919, 렙틴, 메트레렙틴, 심투주맙, 티페루카스트, 올티프라즈, MSDC-0602K, ASP9831, 로플루밀라스트, 엘라피브라노, 피오글리타존, 로시글리타존, 페노피브레이트, 사로글리타자르, 라니피브라노르, 아람콜, 이프라글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, BI 1467335, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, VK2809, MGL-3196, 날마펜, 펜타미딘, 베르베린, L-카르니틴, EYP001a, 실리마린, 미리코릴란트, 우르소데옥시콜산, 메타독신, 에제티미브, 시스타단, L-알라닌, 사로글리타자르 마그네슘, 볼릭시바트, 엘라피브라노, 날메펜, 솔리트로마이신, 99m테크네튬-메브로페닌, S-아데노실메티오닌, 펜톡시필린, 올레속심, AKR-001, 셀라델파, 피소가티닙, 독소루비신, 카보잔티닙, 데페록사민, 이탁시티닙, 키아우라닙, SF1126, 안로티닙, P1101, 바를리티닙, SHR-1210, SHR6390, 카프마티닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 사파니서팁, 메클리진, 엔잘루타마이드, H3B-6527, OBI-3424, 브리바닙, 테포티닙, 템시롤리무스, 에파카도스타트, RO7119929, 구아데시타빈, 린로도스타트, 코판리십, MIV-818, 보로라닙, RO7070179, 악시티닙, 수니티닙, 또는 조티라시클립 시트레이트인 다른 약제학적 활성제를 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 방법의 일부 실시형태에서, 질환을 치료 또는 예방하는 방법은 유효량의 (a) 화합물 I-1, 화합물 I-32, 화합물 I-61, 또는 화합물 III-1, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 (b) 소라페닙, 탁솔, 렌바티닙, 타제메토스타트, TBI-302, 나모데노손, MM-310, 세니크리비록, 엘라피브라노, 에이코사펜타엔산, 가루니서팁, LY2109761, LDE225, 트피소코스타, 아파라레논, 메트포민, 류신-메트포민-실데나필 조합물, 비타민 E, 시스테아민, 세론서팁, 로사르탄, RO5093151 프라디가스타트, 시타글립틴, 빌다글립틴, NGM282, 페그벨페르민, PF-05231023, 오베티콜린산, 실로펙소, 트로피펙서, EDP-305, INT-767, 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 엑세나타이드, 볼릭시바트, 암렉사녹스, PF-06835919, 렙틴, 메트레렙틴, 심투주맙, 티페루카스트, 올티프라즈, MSDC-0602K, ASP9831, 로플루밀라스트, 엘라피브라노, 피오글리타존, 로시글리타존, 페노피브레이트, 사로글리타자르, 라니피브라노르, 아람콜, 이프라글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, BI 1467335, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, VK2809, MGL-3196, 날마펜, 펜타미딘, 베르베린, L-카르니틴, EYP001a, 실리마린, 미리코릴란트, 우르소데옥시콜산, 메타독신, 에제티미브, 시스타단, L-알라닌, 사로글리타자르 마그네슘, 볼릭시바트, 엘라피브라노, 날메펜, 솔리트로마이신, 99m테크네튬-메브로페닌, S-아데노실메티오닌, 펜톡시필린, 올레속심, AKR-001, 셀라델파, 피소가티닙, 독소루비신, 카보잔티닙, 데페록사민, 이탁시티닙, 키아우라닙, SF1126, 안로티닙, P1101, 바를리티닙, SHR-1210, SHR6390, 카프마티닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 사파니서팁, 메클리진, 엔잘루타마이드, H3B-6527, OBI-3424, 브리바닙, 테포티닙, 템시롤리무스, 에파카도스타트, RO7119929, 구아데시타빈, 린로도스타트, 코판리십, MIV-818, 보로라닙, RO7070179, 악시티닙, 수니티닙 또는 조티라시클립 시트레이트인 다른 약제학적 활성제를 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 방법의 일부 실시형태에서, 질환을 치료 또는 예방하는 방법은 유효량의 (a) 본 발명의 화합물 및 (b) 소라페닙, 탁솔, 카로툭시맙, 펨브롤리주맙, 렌바티닙, 아벨루맙, 두르발루맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 타제메토스타트, 세미플리맙, ABX196, T-세포 수용체(TCR) 면역세포 요법제, TBI-302, 나모데노손, MM-310, 종양-주사 종양용해 바이러스, 유전자-변형 종양용해 바이러스, 또는 면역조절 유전자-요법제인 다른 약제학적 활성제를 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 방법의 일부 실시형태에서, 질환을 치료 또는 예방하는 방법은 유효량의 (a) 화합물 I-1, 화합물 I-32, 화합물 I-61, 또는 화합물 III-1, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 (b) 소라페닙, 탁솔, 카로툭시맙, 펨브롤리주맙, 렌바티닙, 아벨루맙, 두르발루맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 타제메토스타트, 세미플리맙, ABX196, T-세포 수용체(TCR) 면역세포 요법제, TBI-302, 나모데노손, MM-310, 종양-주사 종양용해 바이러스, 유전자-변형 종양용해 바이러스, 또는 면역조절 유전자-요법제인 다른 약제학적 활성제를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 유효량의 표 D의 실시형태에 제시된 본 발명의 화합물 및 다른 약제학적 활성제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 다른 약제학적 활성제는 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물의 투여와 동시에, 전에 또는 후속하여 투여된다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 방법의 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에게 방사선 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 방사선 요법은 감마선 방사선 요법 또는 x-선 방사선 요법이다. 일부 실시형태에서, 방사선 요법은 감마선 또는 x-선 방사선 장치를 통해 투여된다.
일부 실시형태에서, 방사선 요법은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물의 투여와 동시에, 전에 또는 후속하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 방사선 요법은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물의 투여 전에 또는 후속하여 투여된다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
합성 및 일반적 프로토콜
화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 및 (IL)의 화합물(총괄적으로 "화학식 (I)")은 반응식 1 내지 7에 도시된 합성 방법을 통해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 이의 중간체의 제조에 유용한 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 공지된 합성 방법 및 시약을 이용하여 상업적으로 입수 가능한 물질로부터 제조될 수 있다.
반응식 1: 화학식 (I)의 일반 합성
Figure pct00124
반응식 1에서, A는 할로겐, 예컨대, Cl, Br 또는 I일 수 있다. 일부 실시형태에서, A는 Br이다. 반응식 1에서, B는 카복실의 에스터 또는 말론산 에스터의 탄소 음이온일 수 있다. 반응식 1에서, Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 -O-알킬, -S-알킬, -S-아릴, -NR1AR2A, NHR1A, 페녹시, 아릴옥시, 벤질, 아릴, 사이클로알킬, F, Cl, Br, I, -CF3, -COR1A, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있거나, 또는 탄소 원자에 부착된 Q1 및 Q2와 함께 각각의 탄소 원자는 독립적으로 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴기를 형성한다. R1A 및 R2A는 화학식 (I)에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
반응식 2: 화학식 (I)의 일반 합성
Figure pct00125
반응식 2에서, Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 -O-알킬, -S-알킬, -S-아릴, -NR1AR2A, NHR1A, 페녹시, 아릴옥시, 벤질, 아릴, 사이클로알킬, F, Cl, Br, I, -CF3, -COR1A, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있거나, 또는 탄소 원자에 부착된 Q1 및 Q2와 함께 각각의 탄소 원자는 독립적으로 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴기를 형성한다. R1A 및 R2A는 화학식 (I)에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
반응식 3: Z는 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X이고, X는 COOR5, 또는 COOH이며, c는 0인, 화학식 (I)의 일반 합성.
Figure pct00126
반응식 3에서, Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 -O-알킬, -S-알킬, -S-아릴, -NR1AR2A, NHR1A, 페녹시, 아릴옥시, 벤질, 아릴, 사이클로알킬, F, Cl, Br, I, -CF3, -COR1A, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있거나, 또는 탄소 원자에 부착된 Q1 및 Q2와 함께 각각의 탄소 원자는 독립적으로 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴기를 형성한다. R1A 및 R2A는 화학식 (I)에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
반응식 3은 화학식 5의 오쏘, 메타 또는 파라 ω-할로알킬 치환된 아렌의 화학식 7의 다이카복실산으로의 변환을 도시하되, p는 2 내지 5 범위의 정수이고, Hal은 Cl, Br 또는 I이고, R1 및 R2는 알킬 및/또는 아릴 모이어티이거나, 3- 내지 7원 사이클에서 연결된다. 이 변환은 2가지의 상이하지만, 관련된 경로에 의해 달성될 수 있다. 제1 방법에 따르면, 화학식 R1R2CHCO2R5의 에스터(여기서, R1 및 R2는 알킬 및/또는 아릴 모이어티이거나 또는 3- 내지 7-원 사이클에서 연결되고, R5는 전형적으로 에틸 또는 메틸임)는 강염기, 바람직하게는, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 뷰틸 리튬 또는 리튬 다이아이소프로필아마이드에 의해 탈양성자화되고, 이어서, 화학식 5의 이할로겐화물과 반응되어 화학식 6의 대응하는 다이에스터를 제공한다. 일반적으로, 반응은 약 -78℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행되고, 반응 용매는 바람직하게는 THF 또는 다이에틸 에터이다(본 방법의 범주의 논의를 위해 문헌[Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations, 2nd ed.; Wiley-VCH, New York, 1999, pp 1725-1726]. 본 방법의 특정 실시예에 대해 Dasseux 등의 미국 특허 제6,646,170호 및 미국 특허 제6,410,802호, Oniciu 등의 미국 특허 제10,227,285호 및 문헌[Ackerley et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1608-1628] 참조). 제2 단계에서, 화학식 6의 다이에스터는 (검토를 위해 문헌[Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations, 2nd ed.; Wiley-VCH, New York, 1999, pp 1959-1968] 및 문헌[Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th ed.; John Wiley and Sons, New York, 2001, pp 469-474] 참조) 화학식 7의 2산으로 비누화된다. 대안으로서, 화학식 5의 이할로겐화물의 화학식 7의 2산으로의 변환은 또한 1 단계로 달성될 수 있으며, 화학식 R1R2CHCO2H의 카복실산(여기서, R1 및 R2는 알킬 및/또는 아릴임)이 상기 기재한 R1R2CHCO2R5의 알킬화외 유사한 조건 하에 2회 탈양성자화되고 후속적으로 다이브로바이드 5와 반응될 때 달성된다(논의를 위해, 문헌[Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations, 2nd ed.; Wiley-VCH, New York, 1999, pp 1717-1718] 참조). 예를 들어, 화학식 5의 화합물(오쏘, p = 3, Hal = Br)은 약 -78℃ 내지 실혼 범위의 온도에서 THF와 DMPU의 용매 혼합물 중 리튬 에틸 아이소뷰티레이트(리튬 다이아이소프로필아마이드를 이용하여 에틸 아이소뷰티레이트로부터 제조됨)와 반응되어, 화학식 7의 대응하는 다이에스터(오쏘, p = 3)를 얻는다. 이 다이에스터는 후속적으로 표준 조건(수성 에탄올, 수산화칼륨, 환류 온도) 하에 가수분해되어, 묽은 수성 염산으로 재산성화시킨 후에, 오쏘 치환 패턴을 갖는 화학식 7의 다이아카복실산을 제공하였다, R1 = R2 = 메틸 및 p = 3. 문헌[Gleiter et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 252-258]에 기재된 다른 방법에서, 아이소뷰티르산은 먼저 약 -20℃에서 그리고 이어서, 약 50℃에서 THF 용액 중 n-뷰틸 리튬 및 다이아이소프로필아민으로 2회 탈양성자화된다. 약 -20℃까지 재냉각시킨 후에, 이어서, THF 중 화학식 5(오쏘, R1 = R2 = 메틸, p = 3, Hal = Br)의 화합물 용액을 적가하는 한편, 온도를 10℃ 미만으로 유지한다. 혼합물은 후속적으로 먼저 실온에서 교반되고, 이어서, 약 40℃에서 교반되고, 전형적 방식으로 워크업되어 대응하는 2산 7을 얻는다. 유형 5의 할로겐화물 유도체는 문헌[Gleiter et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 252-258]에 기재된 몇몇 방법에 의해 얻을 수 있다.
반응식 4: 화합물 5-Br의 일반적 합성(화합물 5, 여기서, Hal = Br)
Figure pct00127
반응식 4에서, Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 -O-알킬, -S-알킬, -S-아릴, -NR1AR2A, NHR1A, 페녹시, 아릴옥시, 벤질, 아릴, 사이클로알킬, F, Cl, Br, I, -CF3, -COR1A, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있거나, 또는 탄소 원자에 부착된 Q1 및 Q2와 함께 각각의 탄소 원자는 독립적으로 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴기를 형성한다. R1A 및 R2A는 화학식 (I)에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
반응식 4는 모 다이카복실산 10으로부터의 파라, 메타 및 오쏘 다이-브로모알킬 치환된 아렌 화합물 5-Br의 합성을 도시하되, (p-1)은 1 내지 2 범위의 정수이다. 반응식 4는 문헌[Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations, 2nd ed.; Wiley-VCH, New York, 1999, pp 1932-1941 및 Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th ed.; John Wiley and Sons, New York, 2001, pp 484-486]에 언급된 일반적 절차를 이용하여, 처음에 화학식 10의 화합물 화학식 20의 다이에스터로의 에스터화를 약술하며, 여기서, R은 알킬 모이어티, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이다. 다이올 30은 다이에스터 20으로부터 잘 공지된 합성 방법에 의해 제조될 수 있다(적합한 환원 방법의 논의를 위해, 예를 들어, 문헌[Hudlicky, M. Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed.; ACS Monograph 188, Washington, DC, 1996, pp 212-216] 참조). 다음 단계에서, 30의 알코올 작용기의 화합물 5-Br의 브로모 모이어티로의 변환은 문헌[Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations, 2nd ed.; Wiley-VCH, New York, 1999, pp 693-695]에 언급된 바와 같은 다양한 표준 방법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 파라 치환 패턴 및 (p-1) = 1인 화학식 10의 화합물(위스콘신주 밀워키에 소재한 Aldrich Chemical Co.로부터 입수 가능)은 환류 온도에서 과량의 메탄올 및 진한 황산으로 처리되어 화학식 2의 대응하는 다이메틸 에스터를 제공한다. 본 변환을 위해 사용될 수 있는 절차는, 예를 들어, 본 명세서에 참조에 의해 언급된 문헌[Schimelpfenig, C. W. J. Org. Chem. 1975, 40, 1493-1494]에 언급되어 있다. 또한, 화학식 20(파라, (p-1) = 1)의 화합물은 1953년 12월 8일자로 출원된 Reynolds 등의 미국 특허 제2,789,970호, 출원 번호 397,037에 언급된 바와 같이 비양성자성 유기 용매, 예컨대, THF 또는 다이에틸 에터 중 복합체 금속 할로겐화물, 바람직하게는, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 리튬 알루미늄 수소화물과의 반응에 의해 화학식 30의 대응하는 화합물로 변환될 수 있다. 또한, 화학식 30(파라, p = 1)의 다이올은 승온에서 브로민화나트륨 및 진한 황산에 의한 처리에 의해 화학식 5-Br(파라, p = 1)의 브로민화물로 전환될 수 있다. 이 전환을 위한 유용한 용매는 문헌[Schimelpfenig, C. W. J. Org. Chem. 1975, 40, 1493-1494]에 기재된 바와 같이 물이다.
반응식 5: 화합물 5A-Br의 일반 합성
Figure pct00128
반응식 5에서, Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 -O-알킬, -S-알킬, -S-아릴, -NR1AR2A, NHR1A, 페녹시, 아릴옥시, 벤질, 아릴, 사이클로알킬, F, Cl, Br, I, -CF3, -COR1A, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있거나, 또는 탄소 원자에 부착된 Q1 및 Q2와 함께 각각의 탄소 원자는 독립적으로 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴기를 형성한다. R1A 및 R2A는 화학식 (I)에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
반응식 5는 화학식 5A-Br의 2개의 3-브로모프로필 치환체를 갖는 오쏘, 메타 및 파라 치환된 아렌 화합물의 제조를 도시한다. 메타 및 파라 치환을 이용하는 화합물 5A-Br의 합성을 위한 구체적인 예는 각각 문헌[Schimelpfenig, C. W. J. Org. Chem. 1975, 40, 1493-1494 및 Gleiter et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 252-258]에서 제공된다. 예를 들어, 화학식 50의 화합물은 약 90 내지 110℃에서 피리딘 용액 중 말론산 및 피페리딘으로 처리되어 화학식 60의 α,β-불포화 카복실산을 제공한다. 이 전환의 종점은 전형적으로 CO2 비등의 중단에 의해 나타난다. 본 절차는 Knoevenagel-Doebner 반응으로서 알려져 있으며, 본 전환을 위한 유용한 반응 프로토콜은 문헌[Organikum, Organisch-Chemisches Grundpraktikum, VEB Verlag Deutscher Wissenschaften, Berlin 1984, pp 572 - 574]에서 제공된다. 화학식 60의 화합물의 화학식 70의 화합물로의 환원은 문헌[Hudlicky, M. Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed.; ACS Monograph 188, Washington, DC, 1996, pp 196-197]에 논의되는 바와 같이 콜로이드 팔라듐, 레이니 니켈 또는 구리 크로마이트에 대한 촉매적 수소화에 의해 달성될 수 있다. 대략 20 내지 60 psi의 압력으로 수소 기체 및 수성 수산화나트륨 용액 중 탄소상 팔라듐에 의한 처리에 의해 메타 치환을 갖는 화학식 60의 화합물의 대응하는 화합물 70으로의 전환은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 포함되는 문헌[Schimelpfenig, C. W. J. Org. Chem. 1975, 40, 1493-1494]에서 보고된다. 화학식 70의 화합물의 화학식 5A-Br의 화합물로의 추가적인 전환은 이어서, 반응식 4에 기재된 방법에 따라 달성될 수 있다.
반응식 6: 쇄 신장에 의한 화합물 5-Br의 일반적 합성
Figure pct00129
반응식 6에서, Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 -O-알킬, -S-알킬, -S-아릴, -NR1AR2A, NHR1A, 페녹시, 아릴옥시, 벤질, 아릴, 사이클로알킬, F, Cl, Br, I, -CF3, -COR1A, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있거나, 또는 탄소 원자에 부착된 Q1 및 Q2와 함께 각각의 탄소 원자는 독립적으로 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴기를 형성한다. R1A 및 R2A는 화학식 (I)에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
반응식 6은 (p-2) 메틸렌기로 이루어진 알킬쇄를 갖는 화학식 90의 브로민화물의 p 메틸렌기로 이루어진 알킬쇄를 갖는 화학식 5-Br의 브로민화물로의 쇄 신장을 위한 일반적 방법을 도시한다. 알킬 할로겐화물(예컨대, 90)에서 카복실산(예컨대, 120)로의 전환 순서는 문헌[Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th ed.; John Wiley and Sons, New York, 2001, p 549 및 Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations, 2nd ed.; Wiley-VCH, New York, 1999, p 1765]에 언급된 말론산 에스터 합성을 이용하여 달성될 수 있다. 일반적으로, 말론산 에스터(R은 전형적으로 에틸 또는 메틸임)의 모노알킬화는 다이알킬화된 부산물의 형성을 저해하는 에탄올 중 에톡사이드나트륨의 염기-용매 조합물을 사용하여(Organic Reactions, Volume IX, editor-in-chief: R. Adams; Robert E. Krieger Publishing Company, Malabar, Florida, 1957, p 132) 화학식 100의 화합물을 제공한다. 이어서, 화학식 100의 화합물은 비누화되어 화학식 110의 화합물을 제공하고, 화학식 120의 화합물에 대한 데카복실화를 위해 이들의 융점 초과로 가열될 수 있다. 다이에스터 20을 통한 다이카복실산 120에서 쇄-신장된 다이브로마이드 5-Br로의 전환은 반응식 4에 기재된 방법에 따라 수행된다. 대안적으로, 제미널(geminal) 다이에스터 100의 화학식 20의 화합물로의 직접적인 데카브알콕실화는 첨가되는 염의 존재 하에 또는 염의 존재 없이 물 및 DMSO에 의한 처리에 의해 달성될 수 있다. 그러나, 물/DMSO 용매에 대한 KCN, NaCl 또는 LiCl과 같은 염의 첨가는 이들 기질의 데카브알콕실화를 향상시킬 수 있다(Fakhri, S. A.; Yousefi, B. H. Tetrahedron 2000, 56, 8301-8308). 예를 들어, 에틸 말로네이트는 에탄올 및 (p-2) = 2인 화학식 90의 화합물의 용액 중 나트륨 금속과 반응되고, 에틸 말로네이트가 첨가되어 대응하는 화학식 100의 화합물을 제공한다. 이 테트라에스터는 후속적으로, 예를 들어, 수성 에탄올 및 수산화칼륨을 이용하여 비누화되어, 화학식 110의 대응하는 테트라산을 수득한다. 이어서, 테트라산은 약 200℃의 온도에서 화학식 120의 2산으로 데카복실화된다. 메탄올 및 진한 황산(반응식 4 참조)으로 다이에스터 20으로 에스터화한다. 화학식 100(오쏘, (p-2) = 1, R = 에틸)의 테트라에스터의 화학식 20의 다이에스터로의 변환을 위한 유용한 방법은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된 문헌[Fakhri, S. A.; Yousefi, B. H. 테트라hedron 2000, 56, 8301-8308]에 기재되어 있다.
반응식 7: 화학식 7의 화합물에 대한 일반 합성
Figure pct00130
반응식 7에서, Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 -O-알킬, -S-알킬, -S-아릴, -NR1AR2A, NHR1A, 페녹시, 아릴옥시, 벤질, 아릴, 사이클로알킬, F, Cl, Br, I, -CF3, -COR1A, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있거나, 또는 탄소 원자에 부착된 Q1 및 Q2와 함께 각각의 탄소 원자는 독립적으로 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴기를 형성한다. R1A 및 R2A는 화학식 (I)에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
반응식 7은 ω-카복시알킬 치환된 화학식 7의 오쏘, 메타 및 파라 치환된 아렌 화합물의 합성을 도시하되, (p-1)은 2 내지 12 범위의 정수이고, R1 및 R2는 알킬 및/또는 아릴 모이어티 또는 3- 내지 7-원 사이클에서 연결된 2개의 알킬 모이어티이다. 합성은 비양성자성 용매, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 헥산 중 강염기, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, n-뷰틸 리튬과 칼륨 tert-뷰톡사이드의 조합물을 이용한 오쏘-, 메타- 또는 파라-자일렌 3의 2배 탈양성자화 및 3의 형성된 이음이온과 적합한 친전자체 A-(CH2)p-1-CR1R2-CH2O-PG의 반응으로 시작하며, 여기서, (p-1), R1, 및 R2는 상기 정의한 바와 같고, A는 Cl, Br 또는 I이다. "PG"는 하이드록실-보호기이다. 하이드록실-보호기의 예는 본 명세서에 참조에 의해 원용된 문헌[Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective groups in organic synthesis, 3rd ed., John Wiley and Sons, New York, 1999, pp 17-245]에 기재되어 있다. 메틸 아렌은, 예를 들어, 자일렌 이음이온의 제조에 대해, 문헌[Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations, 2nd ed.; Wiley-VCH, New York, 1999, p 88]에 따라 리튬 염기를 이용하는 탈양성자화 다음에 적합한 친전자체에 의한 알킬화를 통해 알킬화될 수 있다. 문헌[Bates et al., J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 5052-5058] 참조. 다음의 단계에서, 190의 보호기는 제거되어 200에서 말단의 하이드록실메틸 모이어티를 유리시키고, 이는 적합한 산화제(문헌[Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations, 2nd ed.; Wiley-VCH, New York, 1999, pp 1646-1648 및 Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th ed.; John Wiley and Sons, New York, 2001, p 1537])를 이용하여 산화되어 화학식 7의 다이카복실산을 제공한다. 예를 들어, m-자일렌(메타-3)은 먼저 실온에서 그리고, 이어서, 환류 온도에서 n-뷰틸 리튬 및 칼륨 tert-뷰톡사이드와 반응된다. 0℃로 냉각시킨 후에, 화학식 180의 화합물(A = Br, (p-1) = 3, R1 = R2 = 메틸, PG = 테트라하이드로피란일, Dasseux 등의 미국 특허 제6,646,170호 및 미국 특허 제6,410,802호에 따라 제조)이 첨가되고, 반응은 환류 온도에서 계속되어, 칼럼 크로마토그래피에 의한 보통의 워크업 및 정제 후에, 화학식 190의 대응하는 화합물을 얻었다. 이어서, 메탄올 및 진한 수성 염산 중에서 가열에 의해 190의 200(R1, R2 = 메틸, p = 3)으로의 탈보호가 달성된다(Vogel, A. I. Vogel's textbook of practical organic chemistry, 5th ed., Longman Scientific and Technical, 1989, p. 552). 이어서, 이 화합물 200은 문헌[Vedejs, E.; Dent, W. H., III; Gapinski, D. M.; McClure, C. K. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5437 - 5446]에 따라 N,N'-다이메틸포름아마이드 중 피리디늄 다이크로메이트로 처리되어 화학식 7의 다이카복실산(메타, p = 3; R1,R2 = 메틸)을 수득하였다.
반응식 8은 화합물 I-1 및 I-32의 예시적인 교번의 합성을 도시한다. 상업적으로 입수 가능하며 벤젠-다이카복스알데하이드(Sigma-Aldrich, AK Scientific 등)는 시스와 트랜스 이성질체의 혼합물로서 문헌[Le Bigot Y. et al., 1988, Tetrahedron 44(4), pp. 1057-1072]에 기재된 방식으로 염기(수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 칼륨 또는 나트륨 tert-뷰톡사이드, 칼륨 또는 탄산나트륨, 및 수소화나트륨을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음)의 존재 하에 (5-에톡시-4,4-다이메틸-5-옥소펜틸)트라이페닐포스포늄 브로마이드(220)(Oniciu, D, C. 등의 WO2012/054535 및 미국 특허 제8,349,833 B2호에 기재된 바와 같이 제조)와 반응된다. 화학식(230) 또는 (240)의 시스와 트랜스 이성질체의 혼합물은 당업계에 공지된 올레핀의 수소화 방법, 예컨대, 문헌[H.-U. Blaser, F. Spindler, M. Thommen, The Handbook of Homogeneous Hydrogenation, J. G. De Vries, C. J. Elsevier, Eds. (Wiley-VCH, 2008), chap. 37; Scharnagl, F. K. et al., Sci. Adv. 2018; 4 : eaau1248, 21 September 2018]; 및 본 명세서에 인용된 참고문헌에 의해 기재되는 방법에 의해 촉매적으로 환원될 수 있다. 이렇게 얻은 에스터는 적절한 분석 방법을 이용함으로써 수소화 반응이 실질적으로 완료된 것으로 여겨진 후에 가수분해 처리된다. 화학식 (250) 또는 (260)의 화합물을 각각 함유하는 반응 혼합물은 알칼리토금속염 또는 염기, 또는 옥사이드, 또는 알칼리 금속염 또는 염기의 존재 하에 2 내지 96시간 동안 환류 알코올에서 가수분해된다. 전형적인 예는 DMSO와 물의 환류 혼합물 중 K2CO3에 의한 가수분해를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 적합한 절차는 문헌[Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964, vol. XII/2, pp. 143-210 및 872-879, 또는 Anderson, N.G., Practical Process Research & Development, Academic Press, London, 2000, pp.93-94 및 181-182]에서 언급된다.
반응식 8. 화합물 I-1 및 I-32의 예시적인 합성.
Figure pct00131
Figure pct00132
반응식 9. 화학식 (III) 또는 (IIIA)의 화합물의 일반적 합성(여기서, X = O, Z1,Z2 = COOH, q = 0이고, 및 R1 및 R2는 사이클로프로필 고리를 형성함)
Figure pct00133
화학식 (III) 또는 (IIIA)의 화합물(여기서, X = O임)은 알코올을 할로겐화물, 톨릴설포네이트 또는 메실레이트와 같은 이탈기를 포함하는 유도체와 반응시킴으로써 윌리엄슨 합성에 의해 제조될 수 있다. 반응식 9 참조.
합성예
실시예 1: (9-카복시메틸설판일-5-옥소-노닐설판일)-아세트산(화합물 II-3)의 합성
Figure pct00134
THF 중 에틸 5-브로모발레레이트와 리튬 다이아이소프로필아마이드의 반응은 실온에서 케톤 에스터 1-1을 생성한다(예를 들어, 문헌[Cooke, M. P. J. Org. Chem. 1993, 58, 2910-2912; Stetter, H.; Rauhut, H. Chem. Ber. 1958, 91] 참조). HCl/EtOH 중 환류에 의한 1-1의 데카복실화(Cooke, M. P. J. Org. Chem. 1993, 58, 2910-2912)는 조질의 1-2를 생성하며, 이는 실리카겔과 같은 시스템 및 1/20 내지 1/8의 비로 에틸 아세테이트/헥산의 혼합물을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 에탄올과 물의 혼합물 중에 용해시킨 머캅토아세트산은 수 중 수산화나트륨 용액으로 처리하여 머캅토아세트산나트륨을 생성하고, 문헌[Agnus, A., Louis, Gissebrecht, J. P., Weiss, R., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 93 또는 Riesen, P. C.; Kaden, T. A. Helv. Chim. Acta. 1995, 78, 1325-1333]에 기재된 바와 같이 에탄올과 같은 용매 중 1-2를 처리하는 데 사용하여 조질의 화합물 II-3을 제공한다. 조질의 화합물 II-3은 용매로부터의 재결정화 또는 MTBE 및 헵탄과 같은 용매의 혼합물에 의해 정제될 수 있다.
실시예 2: (9-카복시메틸설판일-5-하이드록시-노닐설판일)-아세트산(화합물 II-1)의 합성
Figure pct00135
NaOH를 이용하는 염 형성 후 수소화붕소나트륨을 이용하여 실시예 1에서의 케토이산 화합물 II-3의 환원을 달성하여, 화합물 II-1을 수득한다(적합한 반응 조건에 대해 미국 특허 제7,119,221호 참조). 화합물 II-3(실시예 1)을 NaOH 용액(2 내지 7 당량) 중에 용해시켜 수 중 중간체 이나트륨염을 형성한다. 이어서, 아이소프로판올을 첨가한 후에, 수소화 붕소나트륨(1.05 당량)을 일부분씩 첨가한다. 반응 혼합물을 약 45℃에서 몇 시간 동안 가열하여 화합물 II-1을 수득한다. 이러한 생성물을 MTBE, 헵탄 또는 혼합물로부터의 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
실시예 3: [5-(5-카복시메톡시-펜틸옥시)-펜틸옥시]-아세트산(화합물 II-12)의 합성
Figure pct00136
화합물 II-12를 3-1 및 3-2(Dasseux 등의 미국 특허 제6,459,003호에 기재된 바와 같이 제조)로부터 시작해서 윌리엄슨 에터 합성을 통해 제조한다. 얻어진 3-3을 촉매적 양의 p-톨루엔 설폰산 일수화물의 존재 하에 메탄올 중에서 탈보호하여 다이올 3-4를 제공한다. 이어서, 이 다이올을 미국 특허 제10,227,285호에 기재된 바와 같이 PTC 촉매로서 테트라뷰틸암모늄 브로마이드의 존재 하에 수성 NaOH와 톨루엔의 2상 시스템에서 tert-뷰틸 브로모아세테이트와 결합시킨다. 최종적으로, 이 tert-뷰틸 에스터를 산성 조건 하에 절단하여 화합물 II-12를 얻었다.
실시예 4: [5-(5-카복시메톡시-펜틸설판일)-펜틸옥시]-아세트산(화합물 II-20)의 합성
Figure pct00137
화합물 3-1(미국 특허 제6,790,953호에 기재된 바와 같이 제조)을 문헌[Edwards, D.; Stenlake, J. B. J. Pharmacy Pharmacol. 1955, 7, 852-860]에 의한 방법과 유사하게 황화나트륨으로 처리하여, 티오 에터 4-1을 형성하고, 이를 문헌[Miyashita, N.; Yoshikoshi, A.; Grieco, P. A. J. Org. Chem. 1977, 42(23), 3772-73]에 기재된 바와 같이 촉매적 양의 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(PPTS)의 존재 하에 메탄올에서 탈보호시킨다. 이렇게 얻은 다이올 4-2를 문헌[Nagatsugi, F.; Sasaki, S.; Maeda, M. J. Fluorine Chem. 1992, 56, 373-383]의 방법에 따라 촉매로서 (Bu4N)(HSO4)를 이용하여 상-전달 촉매 조건 하에 tert-뷰틸 브로모아세테이트와 반응시켜, 이의 tert-뷰틸 에스터 4-3을 얻는다. 트라이플루오로아세트산(TFA)에 의한 tert-뷰틸 에스터의 후속적 절단으로 문헌[Nagatsugi, F.; Sasaki, S.; Maeda, M. J. Fluorine Chem. 1992, 56, 373-383]의 절차와 유사하게 90% 수율로 유리산 화합물 II-20을 얻는다.
실시예 5: [5-(5-카복시메톡시-펜탄-1-설핀일)-펜틸옥시]-아세트산(화합물 II-24)의 합성
Figure pct00138
미국 특허 제6,673,780호에 기재된 절차와 유사하게 산화제로서 과산화수소를 이용하여 화합물 II-12(실시예 4)로부터 시작하여 화합물 II-24를 제조하였다.
실시예 6: [5-(5-카복시메틸설판일-펜틸옥시)-펜틸설판일]-아세트산(화합물 II-6)의 합성
Figure pct00139
화합물 6-1 및 6-2를 각각 문헌[Harrison, G. C.; Diehl, H. Organic Synthesis 1955 Coll. Vol 3, 370, 및 Francis, G. W.; Berg, J. F. Acta Chem. Scand. B 1977, 31, 721-722]에 기재된 방법에 따라 얻는다. 5-클로로-펜탄-1-올은 상업적으로 입수 가능하며, 3-4를 실시예 3에 기재한 바와 같이, 다음과 같이 제조한다: 머캅토아세트산(8.1g, 87.9m㏖)을 탈이온수/에탄올 용액(50㎖/40㎖) 중에 용해시켰다. 물(50㎖) 중 수산화나트륨(7.0g, 175.5m㏖) 용액을 교반 하에 첨가하였다. 이 혼합물에, 에탄올(20㎖) 중 비스(4-클로로뷰틸 에터)(7.0g, 35.1m㏖)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 환류로 가열하고, 후속적으로 에탄올을 증발시켰다. 잔사를 물(20㎖)로 희석시켰다. 수성층을 MTBE(4×20㎖)로 추출하고, 유기층을 버렸다. 수성층을 진한 HCl을 이용하여 pH 2(대략 12㎖)로 산성화하고, MTBE(4×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 시작 머캅토아세트산(Rf = 0.7; 포스포몰리브덴산/EtOH에 의해 밝은 청색 스팟)의 존재에 대해 TLC(실리카, CH2Cl2:MeOH = 9:1)에 의해 확인하였다. 시작하는 산이 완전히 사라질 때까지(일부에서 대략 700㎖) 유기층을 물로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 무색 오일(7.7g)을 제공하고, 이를 rt에서 고형화시켰다. 이 고체를 헵탄/MTBE(50/60㎖)로부터 재결정화하여 괜찮은 백색의 결정(6.2g, 수율 57%; 순도 99% - RI, 91% - UV, mp 43 내지 44℃)을 제공하였다. 모액으로부터 추가량의 생성물을 얻었다(0.87g, mp 38 내지 40℃).
실시예 7: (11-카복시메틸설판일-6-옥소-운데실설판일)-아세트산(화합물 II-4) 및 (11-카복시메틸설판일-6-하이드록시-운데실설판일)-아세트산(화합물 II-2)의 합성
Figure pct00140
상업적으로 입수 가능한 6-브로모헥산올로부터 시작하여 상기 나타낸 바와 같이 제조한 1,11-다이브로모운데칸-6-온(7-4)에 의해 화합물 II-4 및 II-2의 합성을 시작한다. 다이하이드로피란을 이용하는 6-브로모헥산올의 하이드록실기의 보호로 미국 특허 제6,646,170호 및 미국 특허 제6,410,802호에 기재된 바와 같은 중간체 7-1을 얻는다. 소듐 아밀레이트(NaOAm-t)의 존재 하에 다이메틸 아세트아마이드(DMAc) 중 7-1과 TosMIC의 반응은 중간체 7-2의 형성을 야기하며, 이는 다이올 7-3으로 변환된다. THP-보호기의 제거 및 아이소사이아노-토실-단편의 케톤기로의 변환은 약 12 내지 24시간에 수성 HCl의 존재 하에 용매, 예컨대, 염화메틸렌, 메탄올의 혼합물에서 동시에 진행된다. 다이올 7-3을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피 및 용매, 예컨대, 에틸 아세테이트와 염화메틸렌의 혼합물에 의해 정제할 수 있다. 이렇게 얻은 화합물 7-3을 미츠노부(Mitsunobu) 반응으로 처리하여 브로마이드 7-4를 얻고, 후속적으로 알코올 또는 알코올의 혼합물(에탄올, 아이소프로판올) 중 머캅토아세트산의 나트륨염으로 처리하여 2산 화합물 II-4를 제공한다. 화합물 II-4를 수소화 붕소나트륨으로 환원시켜 화합물 II-2(실시예 2 참조)를 제공한다.
실시예 8: [4-(4-카복시메톡시-뷰톡시)-뷰톡시]-아세트산(화합물 II-11)의 합성
Figure pct00141
상업적으로 입수 가능하며 비스(4-클로로뷰틸 에터)를 다이아세테이트 8-1[Kliem, A., Schniepp, L.E. J. Am. Chem. Soc, 1948 , 70, 1839]을 통해 다이올 8-2로 전환시키고, 이를 추가로 에틸 브로모아세테이트와 반응시켜 8-3을 제공한다. 화합물 8-3을 가수분해시켜 II-11을 제공한다. 대안적으로, 비스(4-클로로뷰틸 에터)를 하이드록시아세트산의 이음이온으로 처리하여 오토클레이브 또는 고온을 통해 화합물 II-11을 제공한다.
구체적으로는, 다이아세테이트 8-1을 문헌[Kliem, A., Schniepp, L.E. J. Am. Chem. Soc, 1948 , 70, 1839]에 기재한 방법과 유사하게 메탄올 중 탄산칼륨으로 처리하고, 조질의 화합물 8-2를 선택적으로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 다이올 8-2를 약 2시간 내지 약 4시간 동안 THF 중 수소화나트륨(광유 중 95% 또는 60%)으로 탈양성자화 반응시키고, 이어서, 이를 에틸 브로모아세테이트와 반응시켜 다이에스터 8-3을 제공한다. 마지막 단계인, 8-3의 가수분해를 약 2 내지 약 8시간 동안 에틸 알코올 중 KOH로 수행한다. 이어서, 생성물에 수성 HCl을 이용하는 산성화 다음에 염화메틸렌에 의한 추출을 포함하는 워크업을 실시하여, 조질의 화합물 II-11을 제공한다. 조질의 화합물 II-11을 EtOAc 및 헥산 및 이들의 혼합물과 같은 용매를 이용하여 실리카겔 상의 구배 칼럼 크로마토그래피에 의해 선택적으로 정제한다.
실시예 9: 5,5'-(1,4-페닐렌)비스(2,2-다이메틸펜탄산)(화합물 I-78)의 합성
Figure pct00142
(4-메톡시카본일메틸페닐)-아세트산 메틸 에스터(A2)
진한 황산(40㎖)을 MeOH(300㎖) 중 페닐렌다이아세트산(A1)(25.0g, 0.129㏖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류로 가열하였다. 대부분의 MeOH를 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(300㎖) 및 물(300㎖)로 희석시켰다. 수용액을 분리시키고, EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물(100㎖), 포화 NaHCO3 용액(2×100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 (4-메톡시카본일메틸페닐)-아세트산 메틸 에스터(27.1g, 95%, HPLC에 의해 92.3%)를 백색 고체로서 수득하였다. Mp 59 내지 60℃(51 내지 54℃, Dynamit Nobel, 1975년 3월 4일자로 출원된 영국 특허 제1495472호, 출원 번호 제9008/75호). 1H NMR (CDCl3): δ = 7.25 (s, 4H), 3.70 (s, 6H), 3.60 (s, 4H). 13C NMR (CDCl3): δ = 174.0, 132.5, 129.0, 52.0, 40.5.
2-[4-(2-하이드록시에틸)-페닐]-에탄올(A3)
THF(100㎖) 중 (4-메톡시카본일메틸페닐)-아세트산 메틸 에스터(A2) (26.5g, 0.12㏖)를 THF(300㎖) 중 LiAlH4(11.0g, 0.29㏖)의 용액에 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하였다. 물(100㎖)을 조심해서 첨가한 후에, 묽은 수성 HCl(100㎖의 물 중 75㎖ 진한 HCl)을 첨가하였다. 수성상을 EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물(100㎖), 포화 NaHCO3 용액(150㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 2-[4-(2-하이드록시에틸)-페닐]-에탄올(18.68g, 94%, HPLC에 의해 93.5% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. Mp 89 내지 90℃ (87 내지 88℃, 1953년 12월 8일자로 출원된 Reynolds 등의 미국 특허 제2,789,970호, 출원 번호 제397,037호). 1H NMR (CDCl3): δ =7.17 (s, 4H), 3.78 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.30 (br s, 2H). 13C NMR (CDCl3): δ = 136.9, 129.4, 63.8, 39.0.
1,4-비스-(2-브로모에틸)-벤젠(A4)
진한 황산(30.0g)을 1시간에 걸쳐 2-[4-(2-하이드록시에틸)-페닐]-에탄올(A3)(18.29g, 0.11㏖), NaBr(40.0g, 0.39㏖) 및 물(50㎖)의 비등 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류로 가열하였다. 황산(10㎖) 및 NaBr(16.0g, 0.16㏖)의 추가 부분을 첨가하고, 1.5시간 동안 환류에서 가열을 계속하였다. 물(100㎖)을 냉각 혼합물에 첨가하고, 생성물을 염화메틸렌(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산, 1:1)에 의해 정제하였다. 고체 생성물을 헥산으로부터 재결정화시켜 1,4-비스-(2-브로모에틸)-벤젠(22.27g, 69%, HPLC에 의해 99.8% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. Mp 71 내지 72℃(70 내지 71℃, 문헌[Longone, D.T.; K
Figure pct00143
sefoglu, S.H.; Gladysz, J.A. J. Org. Chem. 1977, 42, 2787-2788]. 1H NMR (CDCl3): δ = 7.18 (s, 4H), 3.57 (t, J = 2.2 Hz, 4H), 3.16 (t, J = 7.8 Hz, 4H). 13C NMR (CDCl3): δ = 138.6, 130.0, 40.1, 34.0.
4-[4-(3-카복시-3-메틸뷰틸)-페닐]-2,2-다이메틸뷰티르산
리튬 다이아이소프로필아마이드(89㎖, 0.16 mol, 헵탄/THF/EtPh 중 1.8 M)의 용액을 -78℃에서 THF(100㎖) 중 에틸 아이소뷰티레이트(18.0g, 155m㏖)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, THF(50㎖) 중 1,4-비스-(2-브로모에틸)-벤젠(A4)(20.0g, 68.5m㏖)의 용액을 서서히 첨가한 후에 DMPU(10㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 2시간에 걸쳐 가온시키고, 1시간 동안 40 내지 50℃에서 교반하였다. 물(200㎖)을 첨가하고, 수용액을 분리시키고, EtOAc(3×80㎖)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하였다. 감압 하에 농축시킨 후에, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헵탄, 1:10)에 의해 정제하여 4-[4-(3-에톡시카본일-3-메틸뷰틸)-페닐]-2,2-다이메틸뷰티르산 에틸 에스터(24.0g)를 제공하였다. 이 중간체(24.0g, 66.2m㏖)를 EtOH(300㎖) 및 물(50㎖) 중에 용해시키고, KOH(85%, 15.0g, 227m㏖)를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물(150㎖) 중에 용해시키고 나서, MTBE(2×30㎖)로 추출하였다. 수성 용액을 수성 HCl을 이용하여 pH 1 내지 2까지 산성화하였다. 침전물을 여과시키고, CHCl3/EtOH(1:1)로부터 재결정화하고 나서, 진공건조시켜 4-[4-(3-카복시-3-메틸뷰틸)-페닐]-2,2-다이메틸뷰티르산(13.6g, 64%, HPLC에 의해 94.8% 순도)을 백색의 결정(화합물 I-78)으로서 제공하였다. Mp 214 내지 215℃. 원소 분석(C18H26O4): 계산치: C, 70.56; H, 8.55, 실측치: C, 70.78; H, 8.64. 1H NMR (CD3OD): δ = 7.06 (s, 4H), 4.90 (s, 2H), 2.54-2.48 (m, 4H), 1.80-1.74 (m, 4H), 1.22 (m, 12H). 13C NMR (CD3OD): δ = 181.5, 140.9, 129.2, 44.3, 43.2, 32.3, 25.8. C18H26O4 (M+)에 대한 HRMS 계산치: 306.1831, 실측치: 306.1831.
실시예 10: 6,6'-(1,4-페닐렌)비스(2,2-다이메틸헥산산)(화합물 I-1)의 합성
Figure pct00144
4-[4-(3-메톡시카본일프로필)-페닐]-뷰티르산 메틸 에스터(B1)
문헌[Cram, D.J.; Allinger, N.L.; Steinberg, H. J. Amer. Chem. Soc. 1954, 76, 6132]에 보고된 것의 변형된 방법에 의해 화합물을 제조하였다.
N2 분위기 하에, 나트륨(3.5g, 0.152㏖)을 EtOH(200㎖) 중에 용해시키고, 에틸 말로네이트(50.0g, 0.31㏖)를 따뜻한 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 환류로 가열하고, 에틸 말로네이트(50㎖) 중 1,4-비스-(2-브로모에틸)-벤젠(A4) (22.02g, 75.4m㏖)의 용액을 실온에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 환류로 가열하였다. 물(150㎖) 및 EtOAc(200㎖)의 첨가 후에, 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc(200㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 고진공 하에 80 내지 100℃(오일 욕)에서 건조시켰다. 얻어진 조질의 2-{2-[4-(3,3-비스-에톡시카본일프로필)-페닐]-에틸}말론산 다이에틸 에스터를 수성 EtOH(80%, 200㎖) 중에 용해시키고, KOH(85%, 35.0g, 0.53㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 부분적으로 증발시키고, EtOAc(150㎖)를 첨가하였다. 수성층을 분리시키고, EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수(100㎖)로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 2-{2-[4-(3,3-비스-카복시프로필)-페닐]-에틸}말론산(28.0g)을 오일욕에서 200 내지 210℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 얻어진 조질의 4-[4-(3-카복시프로필)-페닐]-뷰티르산(16.3g)을 MeOH(100㎖) 중에 용해시키고, 진한 황산(40㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 이어서, 밤새 실온에서 교반하였다. MeOH를 부분적으로 증발시키고, 잔사를 EtOAc(150㎖) 중에 용해시키고, 물(150㎖) 및 염수(150㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조질의 4-[4-(3-메톡시카본일프로필)-페닐]-뷰티르산 메틸 에스터(B1)(17.9g, 85%)를 황색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3): δ = 7.10 (s, 4H), 3.67 (s, 6H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.33 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.95-1.90 (m, 4H). 13C NMR (CDCl3): δ = 174.0, 138.9, 128.4, 51.5, 34.6, 33.3, 26.5.
4-[4-(4-하이드록시뷰틸)-페닐]-부탄-1-올(B2)
화합물을 문헌[Cram, D. J.; Allinger, N. L.; Steinberg, H. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6132-6141)]에 따라 제조한다. THF(50㎖) 중 4-[4-(3-메톡시카본일프로필)-페닐]-뷰티르산 메틸 에스터(17.7g, 63.6m㏖)의 용액을 0℃에서 교반하면서 THF(300㎖) 중 LiAlH4(7.2g, 0.19㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 1시간 동안 가열하였다. 물(100㎖) 및 수성 HCl(10%, 200㎖)을 첨가하였다. 수성층을 분리시키고, EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, ETOAc:헥산, 1:1)에 의해 정제하여 4-[4-(4-하이드록시뷰틸)-페닐]-부탄-1-올(7.5g, 53%, HPLC에 의해 96.2% 순도)을 백색의 결정으로서 수득하였다. Mp 60 내지 62℃(60.5 내지 62.4℃, 문헌[Cram, D. J.; Allinger, N. L.; Steinberg, H. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6132-6141]). 1H NMR (CDCl3): δ = 7.10 (s, 4H), 3.63 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.12 (br s, 2H), 1.71-1.57 (m, 8H). 13C NMR (CDCl3): δ = 140.7, 129.4, 63.8, 36.3, 33.4, 28.67.
1,4-비스-(4-브로모뷰틸)-벤젠(B3)
진한 황산(30㎖)을 4-[4-(4-하이드록시뷰틸)-페닐]-부탄-1-올(9.4g, 42.3m㏖), NaBr(17.4g, 0.169㏖)과 물(50㎖)의 비등 혼합물에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 추가적인 진한 황산(10㎖)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 환류를 1.5시간 동안 계속하였다. 물(300㎖) 및 염화메틸렌(500㎖)을 첨가한 후에, 수용액을 분리시키고, 염화메틸렌(2×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물(200㎖) 및 염수(150㎖)로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산, 1:20)에 의해 정제하여 1,4-비스-(4-브로모뷰틸)-벤젠(11.8g, 80%, HPLC에 의해 96.1% 순도)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ = 7.14 (s, 4H), 3.46 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.96-1.89 (m, 4H), 1.83-1.75 (m, 4H). 13C NMR (CDCl3): δ = 139.5, 128.6, 34.7, 34.0, 32.5, 30.1. 이 절차는 문헌[Cram, D. J.; Allinger, N. L.; Steinberg, H. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6132-6141]에 의해 기재된 것으로부터 변형한다.
6-[4-(5-카복시-5메틸헥실)-페닐]-2,2-다이메틸헥산산
리튬 다이아이소프로필아마이드(90m㏖, 헵탄/THF/EtPh, 50㎖ 중 1.8 M)의 용액을 -78℃에서 THF(200㎖) 중 에틸 아이소뷰티레이트(8.97g, 77.2m㏖)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, THF(50㎖) 중 1,4-비스-(4-브로모뷰틸)-벤젠(11.2g, 32.2m㏖)의 용액을 서서히 첨가한 후에 DMPU(10㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 2시간에 걸쳐 가온시키고, 1시간 동안 40 내지 50℃에서 교반하였다. 물(200㎖)을 첨가하고, 수용액을 분리시키고, EtOAc(3×80㎖)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOH(100㎖) 중에 용해시켰다. 물(50㎖) 및 KOH(85%, 15.0g, 227m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류로 3시간 동안 가열하였다. 물(200㎖)의 첨가 후에 실온까지 냉각시키고, 반응 혼합물을 진한 HCl을 이용하여 pH 1까지 산성화시키고, 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고 나서, 물로 세척하고, 염화메틸렌(400㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc:헥산(1:30, 200㎖) 중에서 가열 하에 용해시키고, 냉동고에서 냉각시켰다. 용액을 오일로부터 디캔팅하고, 60㎖의 용적까지 증발시켰다. 혼합물을 밤새 교반하고, 침전물을 여과시키고 나서, 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-[4-(5-카복시-5-메틸헥실)-페닐]-2,2-다이메틸헥산산(8.02g, 69%, HPLC에 의해 96.4% 순도)을 백색 고체(화합물 I-1)로서 수득하였다. Mp 129 내지 131℃. 원소 분석(C22H34O4): 계산치: C, 72.89; H, 9.45. 실측치: C, 72.90; H, 9.49. 1H NMR (CDCl3): δ = 7.05 (s, 4H), 2.66-2.62 (m, 4H), 1.68-1.56 (m, 4H), 1.53-1.47 (m, 4H), 1.17 (s, 12H), 1.08-0.98 (m, 4H). 13C NMR (CDCl3): δ = 185.3, 138.6, 128.5, 42.3, 41.5, 34.5, 30.6, 25.0, 23.2. C22H34O4 (M+)에 대한 HRMS 계산치: 362.2457, 실측치: 362.2453.
실시예 11: 1,4-비스(4-카복시-4-메틸펜틸)벤젠(화합물 III-1)의 합성
Figure pct00145
1,4-비스(2-메톡시카본일에틸)벤젠(C2)
Ar-분위기 하에, 무수 메탄올(75㎖) 및 진한 황산(5.0g) 중 1,4-비스(2-카복시에틸)벤젠(C1)(10.0g, 45.0m㏖)의 용액을 환류로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 결정을 여과시키고 나서, MeOH(30㎖)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1,4-비스(2-메톡시카본일에틸)-벤젠(11.0g, 99%)을 백색의 결정으로서 수득하였다. Mp 116 내지 117℃ (116 내지 118℃, 문헌[Matsuoka, T.; Negi, T.; Otsubo, T.; Sakata, Y.; Misumi, S. Bull. Chem. Soc. Japan 1972, 45, 1825-1833]). 1H NMR (CDCl3): δ = 7.11 (s, 4 H), 3.69 (s, 6 H), 2.94 (t, J = 8.1 Hz, 4 H), 2.62 (t, J = 8.2 Hz, 4 H). 13C NMR (CDCl3): δ = 173.3, 138.4, 128.4, 51.6, 35.6, 30.5. 이 공지된 화합물을 문헌[Matsuoka, T.; Negi, T.; Otsubo, T.; Sakata, Y.; Misumi, S. Bull. Chem. Soc. Japan 1972, 45, 1825-1833]에 기재된 것과 상이한 방법에 의해 제조하였다.
1,4-비스(3-하이드록시프로필)벤젠(C3)
C3을 문헌[Matsuoka, T.; Negi, T.; Otsubo, T.; Sakata, Y.; Misumi, S. Bull. Chem. Soc. Japan 1972, 45, 1825-1833]에 따라 제조하였다. Ar-분위기 하에, 수소화 알루미늄 리튬(5.2g, 13.7m㏖)을 무수 THF(300㎖)에 일부분씩 첨가하였다. THF(50㎖) 중 1,4-비스(2-메톡시카본일에틸)벤젠(11.5g, 45.9m㏖)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하여, 발열 반응을 초래하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 환류시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(100㎖) 및 NH4Cl의 10% 수용액(50㎖)으로 가수분해하였다. 유기층을 분리시키고, 수용액을 EtOAc (100㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하고 나서, 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시켜 1,4-비스(3-하이드록시프로필)벤젠(9.0g, 정량적)을 오일로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ = 7.10 (s, 4 H), 4.43 (br s, 2 H), 3.41 (t, J = 8.1 Hz, 4 H), 2.59 (t, J = 8.2 Hz, 4 H), 1.71 (m, 2 H). 13C NMR (DMSO-d6): δ = 139.0, 127.0, 60.0, 34.5, 31.2.
1,4-비스(3-브로모프로필)벤젠(C4)
탈이온수(25㎖) 중 1,4-비스(3-하이드록시프로필)벤젠(9.0g, 46.3m㏖) 및 브로민화나트륨(24.0g, 0.23㏖)의 에멀션을 환류로 가열하는 한편, 진한 황산(17㎖)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후에, 환류 하에 가열을 추가 3.5시간 동안 계속하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 물(40㎖)로 희석시키고 나서, CH2Cl2(2×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3의 포화 용액(100㎖), 포화 NaCl 용액(100㎖)으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산, 1:40)에 의해 정제하여 1,4-비스(3-브로모프로필)벤젠(11.6g, 78%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ = 7.15 (s, 4 H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 4 H), 2.77 (t, J = 7.1 Hz, 4 H), 2.18 (m, 4 H). 13C NMR (CDCl3): δ = 138.3, 128.7, 34.2, 33.4, 33.3. 이 공지된 화합물을 문헌[Matsuoka, T., Negi, T., Otsubo, T., Sakata, Y., Misumi, S. Bull. Chem. Soc., Japan, 1972, 45, 1825-1833 및 Ruzicka, L.; Buijs, J. B.; Stoll, M. Helv. Chim. Acta 1932, 15, 1220]에 기재된 것과 상이한 방법에 의해 제조하였다.
1,4-비스(4-에톡시카복시-4-메틸펜틸)벤젠(C5)
N2-분위기 하에, 무수 THF(300㎖) 중 에틸 아이소뷰티레이트(9.0g, 77.5m㏖)의 용액에 리튬 다이아이소프로필아마이드(헵탄/THF/EtPh 중 1.8M 용액, 46.7㎖, 84.0m㏖)를 -78℃에서 적가하였다. 1시간 후에, 무수 THF(70㎖) 중 1,4-비스(3-브로모프로필)벤젠(11.6g, 36.3m㏖)의 용액을 적가하고, DMPU(20㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 밤새 가온시키고, 이어서, 빙욕으로 냉각시키고 나서, 포화 NH4Cl 용액(100㎖)으로 가수분해시켰다. 물(100㎖)을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaCl 용액(100㎖)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(EtOAc:헥산, 1:10) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1,4-비스(4-에톡시카복시-4-메틸펜틸)벤젠(13.3g, 94%)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ = 7.09 (s, 4 H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 4 H), 2.57 (m, 4 H), 1.57 (m, 8 H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 1.47 (s, 12 H). 13C NMR (CDCl3): δ = 177.9, 139.6, 128.2, 60.1, 42.0, 40.2, 35.8, 26.8, 25.1, 14.2. C24H39O4 (MH+)에 대한 HRMS 계산치: 391.2838, 실측치: 391.2836.
1,4-비스(4-카복시-4-메틸펜틸)벤젠
에탄올(25㎖) 및 물(15㎖) 중 1,4-비스(4-에톡시카복시-4-메틸펜틸)벤젠(13.0g, 33.3m㏖) 및 수산화칼륨(85%, 7.0g, 106m㏖)의 용액을 환류로 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(100㎖)로 희석시키고 나서, HCl(수 중 2M 용액)을 이용하여 pH 1까지 산성화시켰다. 침전물이 즉시 형성되었다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과시키고 나서, 물(2×50㎖)로 세척하였다. 조질의 침전물을 염화메틸렌(700㎖) 중에 용해시키고, 용액을 MgSO4로 밤새 건조시켰다. 용매를 증발시키고 나서, 잔사를 재결정화하여(염화메틸렌:헥산, 1:1) 1,4-비스(4-카복시-4-메틸펜틸)벤젠(9.5g, 85%, HPLC에 의해 100% 순도)을 백색의 결정으로서 제공하였다(화합물 III-1). Mp 131℃(125 내지 126℃, 문헌[Gleiter, R.;
Figure pct00146
, R.; Irngartinger, H.; Bissinger, C. Synthesis and Properties of 4,4,9,9-Tetramethyl[12]paracyclophane-5,6,7,8-tetrone. J. Org. Chem. 1992, 57, 252-258]). 원소 분석(C20H30O4): 계산치: C, 71.82; H, 9.04; 실측치: C, 71.10; H, 9.00. 1H NMR (CDCl3): δ = 7.07 (br s, 4 H), 2.55 (m, 4 H), 1.59 (m, 8 H), 1.18 (s, 12 H). 13C NMR (CDCl3): δ = 184.9, 139.6, 128.1, 42.1, 40.3, 35.8, 26.8, 24.9. 이 공지된 화합물을 문헌[Gleiter, R.;
Figure pct00147
, R.; Irngartinger, H.; Bissinger, C. Synthesis and Properties of 4,4,9,9-Tetramethyl[12]paracyclophane-5,6,7,8-tetrone. J. Org. Chem. 1992, 57, 252-258]에 기재된 것에 대해 변형된 방법에 의해 제조하였다.
실시예 12: 5,5'-(1,3-페닐렌)비스(2,2-다이메틸펜탄산)(화합물 I-31)의 합성
Figure pct00148
다이메틸 m-벤젠-비스(2,2-다이메틸)펜타노에이트(D2)
Ar-분위기 하에, 무수 THF(200㎖) 중 에틸 아이소뷰티레이트(21.2g, 24.4㎖, 183m㏖)의 용액에 -78℃에서 리튬 다이아이소프로필아마이드(헵탄/THF/에틸벤젠 중 2.0M, 91.5㎖, 183m㏖)를 적가하였다. 1시간 후에, 무수 THF(50㎖) 중 m-비스(3-브로모프로필)벤젠(D1)(문헌[Schimelpfenig, C. W. J. Org. Chem. 1975, 40, 1493 - 1494 및 Effenberger, F.; Kurtz, W. Chem. Ber. 1973, 106, 511 - 524]에 따라 제조; 26.6g, 83.1m㏖)의 용액을 적가한 후에, DMPU(25㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 밤새 가온시키고, 이어서, 빙욕으로 냉각시키고 나서, 포화 NH4Cl 용액(100㎖)으로 가수분해시켰다. 탈이온수(100㎖)를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaCl 용액(100㎖), 1 N 염산(2×100㎖), 포화 NaHCO3 용액(100㎖) 및 포화 NaCl 용액(100㎖)으로 세척하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시키고 나서, 고진공에서 건조시켰다. 잔사를 실리카 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 95/5)에 의해 정제하여 다이에틸 5,5'-(1,3-페닐렌)비스(2,2-다이메틸펜타노에이트)(15.7g, 48%)를 노르스름한 오일로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ = 7.17 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 6.97 (m, 3 H), 4.09 (q, 4 H, J = 7.3 Hz), 2.55 (m, 4 H), 1.56 (m, 8 H), 1.22 (t, 6 H, J = 7.3 Hz), 1.15 (s, 12 H). 13C NMR (CDCl3): δ = 178.02, 142.37, 128.58, 128.32, 125.86, 60.31, 42.25, 40.52, 36.48, 27.03, 25.30, 14.39.
5,5'-(1,3-페닐렌)비스(2,2-다이메틸펜탄산)
에탄올(20㎖) 및 물(10㎖) 중의 다이에틸 5,5'-(1,3-페닐렌)비스(2,2-다이메틸펜타노에이트)(D2)(10.6g, 27.14m㏖) 및 수산화칼륨(85%, 6.3g, 95.00m㏖)의 용액을 환류로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(50㎖)로 희석시키고 나서, 에탄올을 감압 하에 제거하였다. 남아있는 수성 용액을 다이클로로메탄(2×50㎖)으로 추출하였다. 진한 염산(10㎖)을 이용하여 수성층을 pH 1까지 산성화시키고, 다이클로로메탄(3×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaCl 용액(50㎖)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 점성의 오일(9.3g)을 제공하였다. 이 오일을 -5℃에서 펜탄/다이클로로메탄(75㎖/5㎖)으로부터 결정화하여 5,5'-(1,3-페닐렌)비스(2,2-다이메틸펜탄산)(4.78g, 49%, HPLC에 의해 93.2% 순도)을 백색 분말(화합물 I-31)로서 얻었다. Mp 79℃. 원소 분석(C20H30O4): 계산치: C, 71.82; H, 9.04; 실측치: C, 71.71; H, 9.22. 1H NMR (DMSO-d6): δ = 12.2 - 11.7 (m br, 2 H), 7.17 (m, 1 H), 6.98 (m, 3 H), 2.52 (m, 4 H), 1.49 (m, 8 H), 1.07 (s, 12 H). 13C NMR (DMSO-d6): δ = 178.86, 141.96, 128.26, 125.69, 41.21, 39.91, 35.68, 26.62, 25.06. C30H31O3 (MH+)에 대한 HRMS 계산치: 335.2222, 실측치: 335.2232.
실시예 13: 6-[3-(5-카복시-5-메틸헥실)-페닐]-2,2-다이메틸헥산산(화합물 I-32)의 합성
Figure pct00149
[1,3-비스(5,5-다이메틸-6-(테트라하이드로피란-2-옥일시)-헥실]-페닐렌(E2)
n-뷰틸 리튬 (38.8㎖, 헥산/THF/EtPh 중 2.5 M, 96.9m㏖)의 용액을 실온에서 헥산(100㎖) 중 m-자일렌(E1)(5.0g, 47.1m㏖)과 칼륨 tert-뷰톡사이드(5.4g, 48.1m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류로 가열하였다. 황색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 2-(5-브로모-2,2-다이메틸펜틸옥시)-테트라하이드로피란(Dasseux 등의 미국 특허 제6646170호 및 미국 특허 제6410802호에 따라 제조, 30.0g, 107.5m㏖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류로 가열하였다. 물(150㎖)을 첨가하고, 유기상을 분리시켰다. 수용액을 EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하고 나서, 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산, 1:30)에 의해 정제하여 [1,3-비스(5,5-다이메틸-6-(테트라하이드로피란-2-옥일시)-헥실]-페닐렌(14.8g, 62%, HPLC에 의해 96.1% 순도)을 오일로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ = 7.17-7.14 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 3H), 4.54 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 3.78-3.86 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.47 (d, J = 9.1 Hz, 2H) 2.98 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.90-1.28 (m, 24H), 0.89 (s, 12H). 13C NMR (CDCl3): δ = 142.8, 128.5, 128.1, 125.6, 99.1, 77.5, 61.8, 39.2, 36.0, 34.2, 32.5, 30.7, 25.6, 24.6, 23.7, 19.4. C32H54O4 (M+)에 대한 HRMS 계산치: 501.3943, 실측치: 501.3943.
6-[3-(6-하이드록시-5,5-다이메틸헥실)-페닐]-2,2-다이메틸헥산-1-올(E3)
MeOH(200㎖) 중 1,3-비스(5,5-다이메틸-6-(테트라하이드로피란-2-옥일시)-헥실]-페닐렌(18.0g, 35.7m㏖)에 진한 수성 HCl(20㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 2시간 동안 가열하고, 밤새 실온에서 교반하였다. MeOH를 진공에서 증발시키고, 잔사를 염화메틸렌(200㎖)에 용해시켰다. 용액을 물(100㎖), 포화 NaHCO3 용액(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 나서, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산, 1:1)에 의해 정제하여 6-[3-(6-하이드록시-5,5-다이메틸헥실)-페닐]-2,2-다이메틸헥산-1-올(10.41g, 87%, HPLC에 의해 86.4%)을 오일로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ = 7.21-7.19 (m, 1H), 7.02-6.99 (3H), 3.32 (s, 4H), 2.62 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 1.64-1.26 (m, 12 H), 0.89 (s, 12H). 13C NMR (CDCl3): δ = 142.6, 128.5, 128.1, 125.6, 71.9, 38.4, 35.8, 35.0, 32.4, 23.7, 23.5. C22H38O4 (M+)에 대한 HRMS 계산치: 335.2950, 실측치: 335.2950.
6-[3-(5-카복시-5-메틸헥실)-페닐]-2,2-다이메틸헥산산
실온에서 DMF(200㎖) 중 6-[3-(6-하이드록시-5,5-다이메틸헥실)-페닐]-2,2-다이메틸헥산-1-올(8.5g, 25.4m㏖)의 용액에 피리디늄 다이크로메이트(74.85g, 199m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30시간 동안 교반하고, 이어서, 40℃까지 10시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트(100㎖)를 첨가한 후에, 물(200㎖) 및 진한 H2SO4(20㎖)를 교반 하에 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물(100㎖), 포화 NaHCO3 용액(100㎖) 및 염수(2×100㎖)로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산, 1:1)에 의해 정제하였다. 얻어진 오일을 Et2O:헥산(1:10, 50㎖) 중에서 3시간 동안 교반하고, 침전된 고체 생성물을 여과시켰다(7.2g, 78%, HPLC에 의해 96.1%)(화합물 I-32). Mp 99 - 101℃. 원소 분석(C22H34O4): 계산치: C, 72.89; H, 9.45; 실측치: C, 73.02; H, 9.57. 1H NMR (CDCl3): δ = 7.19-7.16 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 3H), 2.58 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 1.63-1.56 (m, 8H), 1.32-1.22 (m, 4H), 1.18 (s, 12H). 13C NMR (CDCl3): δ = 185.5, 142.2, 128.6, 128.3, 126.0, 42.0, 40.8, 35.7, 31.0, 25.1, 24.4. C22H35O4 (MH+)에 대한 HRMS 계산치: 363.2535, 실측치: 363.2530.
실시예 14: 5,5'-(1,2-페닐렌)비스(2,2-다이메틸펜탄산) (화합물 I-61)의 합성
Figure pct00150
3-[2-(3-하이드록시프로필)-페닐]-프로판올(F2)
Ar-분위기 하에, 무수 THF(100㎖) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(3.0g, 78.2m㏖)의 교반 현탁액에 50분에 걸쳐 실온에서 THF(100㎖) 중 3-[2-(2-에톡시카본일에틸)-페닐]-프로피온산 에틸 에스터 용액을 적가하였다(문헌[Fakhri, S. A.; Behrooz, Y. H. Tetrahedron 2000, 56, 8301 - 8308; 14.5g, 52.1m㏖]에 따라 제조). 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서, 빙욕으로 냉각시키고 나서, 탈이온수(100㎖)의 적가에 의해 조심해서 가수분해시켰다. 실온에서 10% 황산의 적가에 의해 가수분해를 완료하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(200㎖, 2×100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 용액(100㎖)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 진공 하에 농축시키고, 고진공에서 건조시켜 3-[2-(3-하이드록시프로필)-페닐]-프로판올(8.6g, 85%, GC에 의해 87.9% 순도)을 혼탁한 오일로서 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. 1H NMR (CDCl3): δ = 7.20 - 7.05 (m, 4 H), 3.67 (t, 4 H, J = 6.1 Hz), 3.50 - 3.20 (m br., 2 H), 2.72 (m, 4 H), 1.82 (m, 4 H). 13C NMR (CDCl3): δ = 139.98, 129.43, 126.24, 62.35, 34.36, 29.01. C12H19O2 (MH+)에 대한 HRMS 계산치: 195.1385, 실측치: 195.1388. 이 공지된 화합물을 문헌[Uenaka, M.; Kubota, B. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1936, 11, 19 - 26]에 기재된 것과 상이한 방법에 의해 제조하였다.
1,2-비스-(3-브로모프로필)-벤젠(F3)
3-[2-(3-하이드록시프로필)-페닐]-프로판올(8.6g, 44.27m㏖), 브로민화나트륨(18.6g, 180.62m㏖)과 물(16㎖)의 혼합물을 환류에서 가열하는 한편, 진한 황산(13.3㎖)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 추가 75분 동안 환류로 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시키고, 탈이온수(200㎖)로 희석시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄(3×100㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 물(100㎖), 포화 중탄산나트륨 용액(100㎖), 10% 수성 티오황산나트륨 용액(200㎖) 및 포화 염화나트륨 용액(100㎖)으로 연속해서 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시키고 나서, 고진공 하에 건조시켜, 조질의 생성물(11.2g)을 갈색 오일로서 제공하였다. 조질의 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카, 헥산, 이어서, 헥산/에틸 아세테이트 = 90/10)에 의해 정제하여, 1,2-비스-(3-브로모프로필)-벤젠(8.25g, 58%, GC에 의해 95.9% 순도)을 점성의 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ = 7.16 (s, 4 H), 3.33 (t, 4 H, J = 6.3 Hz), 2.79 (m, 4 H), 2.12 (m, 4 H). 13C NMR (CDCl3): δ = 138.69, 129.69, 126.66, 34.14, 33.62, 30.99. C12H16Br2 (M+)에 대한 HRMS 계산치: 317.9619, 실측치: 317.9624. 이 공지된 화합물을 문헌[Uenaka, M.; Kubota, B. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1936, 11, 19 - 26]에 기재된 것과 상이한 방법에 의해 제조하였다.
5-[2-(4-에톡시카본일-4-메틸펜틸)-페닐]-2,2-다이메틸펜탄산 에틸 에스터(F4)
Ar-분위기 하에, 무수 THF(100㎖) 중 에틸 아이소뷰티레이트(8.7g, 10.0㎖, 74.98m㏖)의 용액에 15분에 걸쳐 -78℃에서 리튬 다이아이소프로필아마이드(헵탄/THF/에틸 벤젠 중 2.0M, 41.2㎖, 82.48m㏖)의 용액을 적가하였다. 85분 후에, 무수 THF(25㎖) 중 1,2-비스-(3-브로모프로필)-벤젠(8.0g, 74.98m㏖) 용액을 10분에 걸쳐 적가한 후에, DMPU(15㎖)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반하고, 이어서, 실온까지 다시 2시간에 걸쳐 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액(100㎖) 및 탈이온수(100㎖)의 첨가에 의해 가수분해하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(100㎖), 1 N 염산(100㎖), 물(100㎖) 및 포화 염화나트륨 용액(100㎖)으로 세척하였다. 이어서, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조질의 생성물(14.0g)을 불그스름한 오일로서 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카, 헥산/에틸 아세테이트 = 95/5)에 의한 정제로 5-[2-(4-에톡시카본일-4-메틸펜틸)-페닐]-2,2-다이메틸펜탄산 에틸 에스터(8.2g, 84%, GC에 의해 79% 순도)를 약간 노르스름한 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ = 7.11 (s, 4 H), 4.10 (q, 4 H, J = 7.0 Hz), 2.56 (t, 4 H, J = 7.6 Hz), 1.68 - 1.42 (m, 8 H), 1.23 (t, 6 H, J = 7.0 Hz), 1.16 (s, 16 H). 13C NMR (CDCl3): δ = 177.95, 140.01, 129.12, 126.04, 60.34, 42.26, 40.79, 33.11, 26.75, 25.29, 14.41. C24H39O4 (MH+)에 대한 HRMS 계산치: 391.2848, 실측치: 391.2846.
5,5'-(1,2-페닐렌)비스(2,2-다이메틸펜탄산)(또는 5-[2-(4-카복시-4-메틸펜틸)-페닐]-2,2-다이메틸펜탄산)
에탄올(20㎖) 및 물(10㎖) 중 5-[2-(4-에톡시카본일-4-메틸펜틸)-페닐]-2,2-다이메틸펜탄산 에틸 에스터(8.3g, 21.25m㏖) 및 수산화칼륨(> 85%, 4.91g, 74.38m㏖)의 용액을 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, 진공 하에 약 60㎖ 용적으로 농축시켰다. 이 수성 요액을 다이클로로메탄(2×30㎖)으로 추출하고, 이어서, 1 N 염산(8㎖)을 이용하여 pH 1까지 산성화시켰다. 수성층을 다이클로로메탄(3×30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaCl 용액(30㎖)으로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조질의 생성물(5.50g)을 백색 고체/점성의 오일로서 제공하였다. 조질의 물질을 -5℃에서 헵탄/다이클로로메탄으로부터 결정화하여 작은 백색의 결정을 얻고, 이를 차가운 헵탄(10㎖)으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다(5.05g, 71%, HPLC에 의해 98.3% 순도) (화합물 I-61). Mp 108 내지 109℃. 원소 분석(C20H30O4): 계산치: C, 71.82; H, 9.04; 실측치: C, 71.14; H, 9.06. 1H NMR (DMSO-d6): δ = 12.7 - 11.5 (m br, 2 H), 7.11 (s, 4 H), 2.55 (t, 4 H, J = 7.3 Hz), 1.62 - 1.38 (m, 8 H), 1.09 (s, 12 H). 13C NMR (DMSO-d6): δ = 178.83, 139.69, 128.98, 125.89, 41.25, 40.20, 32.49, 26.57, 25.04. C20H31O4 (MH+)에 대한 HRMS 계산치: 335.2222, 실측치: 335.2232.
생물학적 분석
실시예 15: Hep3B 및 Hepa1-6 간암 세포에서 화합물 I-32, I-61, I-1 및 III-1의 항증식 효과
인간 간암 세포 Hep3B 및 뮤린 간암 세포 Hepa1-6을 각각 10% 소 태아 혈청(FBS, Gibco) 및 1% 항생제-항진균제 용액(Thermo-Fisher Scientific)으로 보충한 Hep3B에 대해 이글 최소 필수 배지(Corning) 또는 Hepa1-6 세포에 대해 둘베코 변형 이글 배지(DMEM) 고 글루코스(Gibco) 중 하나를 이용하여 96-웰 플레이트에서 3000개의 세포/웰의 세포 밀도로 파종하였다. 다음 날, 세포를 0(비히클 대조군), 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 30, 50 또는 100μM 화합물 I-32, I-61, I-1, 또는 III-1(DMSO 0.1%의 최종 농도)로 처리하고, 72시간 동안 37℃에서 성장시켰다. 제5일에, 10㎕의 PrestoBlue™ 세포 생존도 시약(Invitrogen)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 추가 1 내지 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, SpectraMax M5 마이크로플레이트 판독기(Molecular Devices)를 이용하여 560/590㎚의 여기/방출 파장으로 형광 신호를 측정하였다.
비히클 대조군(DMSO, 0.1% 최종 농도)의 백분율로서 Hepa1-6 세포에서 세포 증식에 대한 화합물 I-32, I-61, I-1 및 III-1의 효과를 각각 도 2A 내지 도 2D에 나타낸다(n = 4 복제물, 단일 실험, 오차 막대는 표준 편차를 나타냄). 비히클 대조군(DMSO, 0.1% 최종 농도)의 백분율로서 Hep3B 세포에서 세포 증식에 대한 화합물 I-32, I-61, I-1 및 III-1의 효과를 각각 도 3A 내지 도 3D에 나타낸다(n = 5, 단일 실험, 오차 막대는 표준 편차를 나타냄).
실시예 16: Hep3B 및 Hep1-6 간암 세포에서 화합물 I-32, I-61, I-1 및 III-1의 항-클론원성 효과.
간암 세포주 Hep3B(인간) 및 Hepa1-6(뮤린)을 10% FBS(Gibco) 및 1% 항생제-항진균제(Thermo-Fisher Scientific)로 보충한 Hep3B 세포에 대해 이글 최소 필수 배지(Corning) 또는 Hepa1-6 세포에 대해 고 글루코스 DMEM(Gibco) 중 하나에서 유지시켰다. 각 세포주를 12-웰 플레이트에서 1000개의 세포/웰로 파종하였다. 다음 날, 배지를 대체하고, 세포를 0(비히클 대조군, 0.1% DMSO), 1, 5, 10, 30, 50 또는 100μM 화합물 I-32, I-61, I-1 또는 III-1(DMSO 0.1%의 최종 농도)로 7일 동안 처리하였다. 제9일에, 배지를 제거하고 나서, 세포를 10% 포말린(500㎕)으로 10분 동안 실온에서 고정시키고, 1×PBS로 세척하고 나서, 크리스탈 바이올렛으로 염색하였다. 10분 후에, 수돗물로 3회 린스함으로써 과량의 스타틴을 제거하였다. 플레이트를 밤새 건조시키고, 이어서, 문헌[Villiani L.A., et al.]에 의해 앞서 기재한 바와 같이 광학 현미경을 이용하여 각 웰에서 콜로니의 수(50개 초과의 세포)를 계수하였다.
비히클 대조군(DMSO, 0.1% 최종 농도)의 백분율로서 Hepa1-6 세포에서 클론원성에 대한 화합물 I-32, I-61, I-1 및 III-1의 효과를 각각 도 4A 내지 도 4D에 나타낸다(n = 2, 오차 막대는 표준 편차를 나타냄). 비히클 대조군(DMSO, 0.1% 최종 농도)의 백분율로서 Hep3B 세포에서 클론원성에 대한 화합물 I-32, I-61, I-1 및 III-1의 효과를 각각 도 5A 내지 도 5D에 나타낸다(n = 2, 오차 막대는 표준 편차를 나타냄).
표 1은 실시예 15 내지 17로부터의 생물학 결과를 요약한다. ND = 결정되지 않음.
Figure pct00151
실시예 17: 소라페닙 또는 렌바티닙에 의한 예시적인 본 발명의 화합물의 상승 효과.
화합물 I-32 또는 화합물 I-61의 존재 하에 소라페닙 또는 렌바티닙의 잠재적 상승효과를 결정하기 위해 본 발명의 화합물을 이용하여 조합 연구에 착수하였다. 별도의 실험에서, 본 발명의 화합물의 부재 하에 소라페닙 및 본 발명의 화합물의 부재 하에 렌바티닙에 의한 증식 저해에 대해 IC50은 Hep3B 세포에서 각각 3μM 및 0.5μM, 및 Hepa1-6 세포에서 5μM 및 30μM인 것으로 결정하였다(데이터 미제시).
Hep3B(ATCC에 의해 공급) 또는 Hepa1-6(ATCC에 의해 공급) 세포를 완전 배지를 이용하여 500개의 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에서 파종하였다. 제2일에, 각 웰에서 배지를 흡입하고, 100㎕의 신선한 완전 배지로 대체하고 나서, 세포를 농도 의존적 방식으로(화합물 I-32(100μM) 또는 화합물 I-61(100μM)을 단독으로 또는 소라페닙(3μM) 또는 렌바티닙(0.5μM)과 조합하여) 본 발명의 화합물의 존재 하에 또는 본 발명의 화합물 없이 소라페닙 또는 렌바티닙으로 처리하였다. 이어서, 세포를 72시간 동안 인큐베이터에서 인큐베이션시켰다. 제5일에, 10㎕의 프레스토 블루(presto blue)(Invitrogen, 카탈로그 번호 A13261) 세포 생존도 시약을 각각의 96-웰 플레이트에 첨가하고, 37℃에서 1 내지 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, 560/590㎚의 여기/방출 파장을 이용하여 형광을 측정하였다. 결과를 평균 ± 표준 편차(SD)로서 나타내었다. Graph Pad Prism 8 소프트웨어를 이용하여 모든 막대 다이어그램 및 선 그래프를 생성하였다. Graph pad Prism 8에서 비선형 회귀 모델을 이용하여 증식 IC50 값을 계산하였다. 각 세포 유형에 대해, 조합 치료는 소라페닙 또는 렌바티닙 단독과 비교할 때 세포 증식의 감소를 나타내었다. Hep3B 세포의 결과를 도 6A 내지 도 6B에 제시하고 Hepa1-6 세포의 결과를 도 7A 내지 도 7B에 제시한다.
소라페닙 및 렌바티닙은 다음의 구조를 가진다:
Figure pct00152
조합 연구에서 세포 증식의 추가적인 저해가 관찰되었기 대문에, 항증식 활성에 대해 상승적 또는 상가적 효과가 있는지의 여부를 시험하기 위해 CompuSyn 소프트웨어(ComboSyn Inc.에 의해 제공됨)를 이용하여 결과를 분석하였다. 도 8A 내지 도 8D는 화합물 I-32와 I-61이 둘 다 소라페닙 또는 렌바티닙의 존재 하에 상승 저해를 나타낸다는 것을 입증한다.

Claims (120)

  1. 하기 화학식 (ID)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00153

    식 중:
    각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 -C(R1A)(R2A)-(CH2)d-XA 또는 -W-(CH2)d-C(R3)(R4)-Y이며;
    각각의 d는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이고;
    각각의 R1A 및 R2A는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이거나, 탄소 원자에 부착된 R1A 및 R2A와 함께 각 탄소 원자는 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하며;
    각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -O(C1-C6 알킬), 페닐, 벤질, Cl, Br, CN, NO2 또는 CF3이거나, 또는 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R3 및 R4와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하고;
    Q1 및 Q2는 독립적으로 H, OH, -C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), 페녹시, 아릴옥시, 벤질, -S-아릴, -SR1A, -NR1AR2A, F, Cl, Br, I, -CF3, -COR1A, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 -V-OH이거나, 또는 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 Q1 및 Q2와 함께 독립적으로 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴기를 형성하며;
    V는 (CH2)t 또는 아릴렌이고;
    t는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    각각의 XA는 독립적으로 H, -OH, -SO3H,
    Figure pct00154

    Figure pct00155
    이고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이되, 상기 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되며;
    각각의 R7은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이고;
    각각의 W는 독립적으로 -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2- 또는 -Se-이며;
    각각의 Y는 독립적으로 -OH, -COOH, -COOR5, -SO3H,
    Figure pct00156

    Figure pct00157
    이고; 그리고
    각각의 R5는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이며, 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, Z1 및 Z2는 독립적으로 -C(R1A)(R2A)-(CH2)d-XA인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R1A 및 R2A는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1A 및 R2A는 독립적으로 -C1-C3 알킬, -C2-C3 알켄일 또는 -C2-C3 알킨일인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1A 및 R2A는 메틸인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, d는 0, 1, 2 또는 3인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, d는 0 또는 1인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  8. 하기 화학식 (IG)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00158

    식 중:
    각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X 또는 -W-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y이며;
    각각의 c는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이거나, 각 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R1 및 R2와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하며;
    각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -O(C1-C6 알킬), 페닐, 벤질, Cl, Br, CN, NO2 또는 CF3이거나, 또는 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R3 및 R4와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하고;
    Q1 및 Q2는 독립적으로 H, OH, -C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), 페녹시, 아릴옥시, 벤질, -S-아릴, -SR1A, -NR1AR2A, F, Cl, Br, I, -CF3, -COR1A, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 -V-OH이거나, 또는 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 Q1 및 Q2와 함께 독립적으로 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴기를 형성하며;
    각각의 R1A 및 R2A는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이고;
    V는 (CH2)t 또는 아릴렌이고;
    t는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    각각의 X 및 Y는 독립적으로 -OH, -COOH, -COOR5, -SO3H,
    Figure pct00159

    Figure pct00160
    이고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이되, 상기 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되며;
    각각의 R7은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이고;
    각각의 W는 독립적으로 -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2- 또는 -Se-이며; 그리고
    각각의 R5는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이며, 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환된다.
  9. 제8항에 있어서, p는 2인, 화합물.
  10. 하기 화학식 (ID)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00161

    식 중:
    각각의 p는 독립적으로 4, 5, 6 또는 7이고;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X 또는 -W-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y이며;
    각각의 c는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이거나, 각 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R1 및 R2와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하며;
    각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -O(C1-C6 알킬), 페닐, 벤질, Cl, Br, CN, NO2 또는 CF3이거나, 또는 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R3 및 R4와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하고;
    Q1 및 Q2는 독립적으로 H, OH, -C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), 페녹시, 아릴옥시, 벤질, -S-아릴, -SR1A, -NR1AR2A, F, Cl, Br, I, -CF3, -COR1A, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 -V-OH이거나, 또는 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 Q1 및 Q2와 함께 독립적으로 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴기를 형성하며;
    V는 (CH2)t 또는 아릴렌이고;
    t는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    각각의 X 및 Y는 독립적으로 -OH, -COOH, -COOR5, -SO3H,
    Figure pct00162

    Figure pct00163
    이고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이되, 상기 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되며;
    각각의 R7은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이고;
    각각의 W는 독립적으로 -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2- 또는 -Se-이며; 그리고
    각각의 R5는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이며, 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환된다.
  11. 하기 화학식 (IE) 또는 화학식 (IF)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00164

    식 중:
    각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    각각의 Z1 및 Z2는 독립적으로 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X 또는 -W-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y이며;
    각각의 c는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이거나, 각 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R1 및 R2와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하며;
    각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -O(C1-C6 알킬), 페닐, 벤질, Cl, Br, CN, NO2 또는 CF3이거나, 또는 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R3 및 R4와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하고;
    Q1 및 Q2는 독립적으로 H, OH, -C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), 페녹시, 아릴옥시, 벤질, -S-아릴, -SR1A, -NR1AR2A, F, Cl, Br, I, -CF3, -COR1A, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 -V-OH이거나, 또는 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 Q1 및 Q2와 함께 독립적으로 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴기를 형성하며;
    V는 (CH2)t 또는 아릴렌이고;
    t는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    각각의 X 및 Y는 독립적으로 -OH, -COOH, -COOR5, -SO3H,
    Figure pct00165

    Figure pct00166
    이고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이되, 상기 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되며;
    각각의 R7은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이고;
    각각의 W는 독립적으로 -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2- 또는 -Se-이며; 그리고
    각각의 R5는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이며, 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환된다.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X는, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -COOH 또는 -COOR5인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C3 알킬, -C2-C3 알켄일 또는 -C2-C3 알킨일인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 메틸인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  17. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, c는 0 또는 1인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Z1 및 Z2 중 하나 또는 둘 다는 -W-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  19. 제18항에 있어서, R3 및 R4는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  20. 제18항에 있어서, Y는 -COOH 또는 -COOR5인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  21. 제20항에 있어서, R5는 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  22. 제20항에 있어서, R5는 -C1-C3 알킬, -C2-C3 알켄일 또는 -C2-C3 알킨일인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  23. 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, p는 4, 5, 6 또는 7인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  24. 제11항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조식을 갖는 화합물; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00167

    Figure pct00168

    Figure pct00169
    .
  25. 제10항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조식을 갖는 화합물; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물
    Figure pct00170
    .
  26. 제8항에 있어서, 상기 화합물은 구조식
    Figure pct00171
    를 갖는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  27. 하기 화학식 (IH)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00172

    식 중:
    각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    각각의 Z1 및 Z2는 독립적으로 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X 또는 -W-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y이며;
    각각의 c는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이거나, 각 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R1 및 R2와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하며;
    각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -O(C1-C6 알킬), 페닐, 벤질, Cl, Br, CN, NO2 또는 CF3이거나, 또는 각각의 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R3 및 R4와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하고;
    Q는 독립적으로 -OH, 메틸 또는 메톡시이며;
    t는 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 X 및 Y는 독립적으로 -OH, -COOH, -COOR5, -SO3H,
    Figure pct00173

    Figure pct00174
    이며;
    각각의 R6은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이되, 상기 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되며;
    각각의 R7은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이고;
    각각의 W는 독립적으로 -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2- 또는 -Se-이며; 그리고
    각각의 R5는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이며, 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환된다.
  28. 제27항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IJ), 화학식 (IK) 또는 화학식 (IL)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00175
    .
  29. 제28항에 있어서, t는 1, 2 또는 3인, 화합물.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 -C(R1)(R2)-(CH2)c-X인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -COOH 또는 -COOR5인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  32. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  33. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C3 알킬, -C2-C3 알켄일 또는 -C2-C3 알킨일인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  34. 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 메틸인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  35. 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, c는 0 또는 1인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  36. 제27항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조식 중 하나를 갖는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00176

    Figure pct00177

    Figure pct00178

    Figure pct00179

    Figure pct00180

    Figure pct00181

    Figure pct00182

    Figure pct00183

    Figure pct00184

    Figure pct00185

    Figure pct00186

    Figure pct00187

    Figure pct00188

    Figure pct00189

    Figure pct00190

    Figure pct00191

    Figure pct00192

    Figure pct00193

    Figure pct00194

    Figure pct00195

    Figure pct00196

    Figure pct00197

    Figure pct00198

    Figure pct00199

    Figure pct00200

    Figure pct00201

    Figure pct00202

    Figure pct00203

    Figure pct00204

    Figure pct00205

    Figure pct00206

    Figure pct00207

    Figure pct00208

    Figure pct00209

    Figure pct00210

    Figure pct00211

    Figure pct00212

    Figure pct00213

    Figure pct00214

    Figure pct00215

    Figure pct00216

    Figure pct00217

    Figure pct00218

    Figure pct00219

    Figure pct00220

    Figure pct00221

    Figure pct00222

    Figure pct00223

    Figure pct00224

    Figure pct00225

    Figure pct00226

    Figure pct00227

    Figure pct00228

    Figure pct00229

    Figure pct00230

    Figure pct00231
    .
  37. 유효량의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물, 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 포함하는, 조성물.
  38. 조성물로서,
    (i) 유효량의 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00232

    (식 중,
    각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 -C(R1)(R2)-(CH2)c-COOH 또는 -C(R1)(R2)-(CH2)c-COOR5이며;
    각각의 c는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이거나, 각 탄소 원자는 상기 탄소 원자에 부착된 R1 및 R2와 함께 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하며; 그리고
    각각의 R5는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이며, 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환됨); 및
    (ii) 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클
    을 포함하는, 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일인, 조성물.
  40. 제38항에 있어서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C3 알킬, -C2-C3 알켄일 또는 -C2-C3 알킨일인, 조성물.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 메틸인, 조성물.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, c는 0 또는 1인, 조성물.
  43. 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일인, 조성물.
  44. 제38항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -C1-C3 알킬, -C2-C3 알켄일 또는 -C2-C3 알킨일인, 조성물.
  45. 제38항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조식을 갖는 조성물; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00233

    Figure pct00234
    .
  46. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00235

    식 중:
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이거나, 탄소 원자에 부착된 R1 및 R2와 함께 각 탄소 원자는 독립적으로 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하며;
    각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이고;
    X는 -C(=O)-, -CHR3-, -CH-CH2(OR3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2-, -NR3-, -N(OH)-, -N(→O)- 또는 -Se-이며;
    R3은 H, -OH, -O(C1-C6 알킬), -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -C3-C7 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알켄일, C5-C8 사이클로알킨일, 페닐 또는 벤질이고, 각각의 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -C3-C7 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알켄일, C5-C8 사이클로알킨일, 페닐 및 벤질은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -CN, -NO2 또는 -CF3 기로 치환되고;
    각각의 Y는 독립적으로 -O-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2- 또는 -Se-이며;
    각각의 Z는 독립적으로 -OH, -COOH, -COOR5, -SO3H, -SO3R5,
    Figure pct00236

    Figure pct00237
    이고;
    각각의 R5는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이며, 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이되, 상기 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되며; 그리고
    각각의 R7은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이다.
  47. 제46항에 있어서, X는 -C(=O)-, -CHR3-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 Se인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, R3은 H, -OH, -O(C1-C3 알킬) 또는 -C1-C3 알킬인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Y는 독립적으로 -O- 또는 -S-인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, -C1-C3 알킬, -C2-C3 알켄일 또는 -C2-C3 알킨일인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  51. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 메틸인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  52. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Z는 독립적으로 -COOH 또는 -COOR5인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  53. 제46항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 -C1-C3 알킬, -C2-C3 알켄일 또는 -C2-C3 알킨일인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  54. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -COOH인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  55. 제46항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  56. 제46항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  57. 제46항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 m은 독립적으로 3, 4, 5 또는 6인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  58. 제46항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 m은 독립적으로 4 또는 5인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  59. 제46항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00238

    Figure pct00239

    Figure pct00240
    .
  60. 유효량의 제46항 내지 제59항 중 어느 한 항의 화합물, 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 포함하는, 조성물.
  61. 하기 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00241

    식 중:
    R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이거나, 또는 R1 및 R2는 부착된 탄소 원자와 함께 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하고;
    각각의 m은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이며;
    각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각각의 q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    X는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, N(알킬)- 또는 -N(아릴)-이고;
    Z1 및 Z2는 -C1-C6 알킬, -COOH, -COOR5, -SO3R5,
    Figure pct00242

    Figure pct00243

    Figure pct00244
    이고;
    Z1과 Z2는 동일하며;
    각각의 R5는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이며, 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이되, 상기 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되며; 그리고
    각각의 R7은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이다.
  62. 하기 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00245

    식 중:
    R1 및 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이거나, 또는 R1 및 R2는 부착된 탄소 원자와 함께 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하고;
    각각의 m은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이며;
    각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각각의 q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    X는 -S-, -S(=O)-, -S(O)2-, -NH-, -N(OH)-, -N(→O)-, N(알킬)- 또는 -N(아릴)-;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -OH, -COOH, -COOR5, -SO3H, -SO3R5,
    Figure pct00246
    이고;
    각각의 R5는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, 페닐 또는 벤질이며, 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이되, 상기 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 또는 페닐기로 치환되며; 그리고
    각각의 R7은 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일이다.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, 각각의 Z1 및 Z2는 독립적으로 -OH, -COOH 또는 -COOR5인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  64. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 n은 독립적으로 0 또는 1인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  65. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  66. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  67. 제61항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 m은 독립적으로 4, 5 또는 6인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  68. 제61항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, m은 4인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  69. 제61항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, m은 5인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  70. 제61항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, m은 6인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  71. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Z1 및 Z2는 독립적으로 -C1-C6 알킬인, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  72. 제61항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 부착된 탄소 원자와 함께 -C3-C7 사이클로알킬기를 형성하는, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  73. 제61항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00247
    .
  74. 유효량의 제61항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물.
  75. 제37항 내지 제45항, 제60항 및 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 약제학적 활성제를 더 포함하는, 조성물.
  76. 제75항에 있어서, 상기 다른 약제학적으로 활성제는 스타틴, 티아졸리딘다이온 또는 피브레이트, 담즙산-결합-수지, 나이아신, 항-비만 약물, 호르몬, 타이로포스틴, 설폰일유레아계 약물, 바이구아나이드, α-글루코시다제 저해제, 아포지방단백질 A-I 작용제, 아포지방단백질 E 작용제, 포스포다이에스터라제 5형 저해제, 심혈관 약물, HDL-상승 약물, HDL 인핸서, 아포지방단백질 A-I 유전자 또는 단백질의 작용제, 아포지방단백질 A-IV 유전자 또는 단백질의 작용제, 아포지방단백질 유전자의 작용제, ATP 시트르산염 리아제 조절제, ATP 시트르산염 리아제 다른자리입체성 저해제, 아세틸-CoA 카복실라제 조절제, 또는 아세틸-CoA 카복실라제 다른자리입체성 저해제인, 조성물.
  77. 제75항에 있어서, 상기 다른 약제학적 활성제는 스타틴이고, 상기 스타틴은 로바스타틴인, 조성물.
  78. 제75항에 있어서, 상기 다른 약제학적 활성제는 소라페닙, 탁솔, 세니크리비록, 엘라피브라노, 에이코사펜타엔산, 가루니서팁, LY2109761, LDE225, 니볼루맙, 트피소코스타, 아파라레논, 메트포민, 류신-메트포민-실데나필 조합물, IMM-124E, RG-125, 비타민 E, 시스테아민, 세론서팁, 로사르탄, RO5093151, 프라디가스타트, 시타글립틴, 빌다글립틴, NGM282, 페그벨페르민, PF-05231023, 오베티콜린산, 실로펙소, 트로피펙서, EDP-305, INT-767, 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 엑세나타이드, ND-L02-s0201/BMS-986263, 볼릭시바트, 암렉사녹스, PF-06835919, 렙틴, 메트레렙틴, 심투주맙, 티페루카스트, 올티프라즈, MSDC-0602K, ASP9831, 로플루밀라스트, 엘라피브라노, 피오글리타존, 로시글리타존, 페노피브레이트, 사로글리타자르, 라니피브라노르, 아람콜, 이프라글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, BI 1467335, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, VK2809, MGL-3196, 날마펜, 펜타미딘, 베르베린, L-카르니틴, EYP001a, 실리마린, 미리코릴란트, 우르소데옥시콜산, 메타독신, 에제티미브, 시스타단, L-알라닌, 사로글리타자르 마그네슘, 볼릭시바트, 솔리트로마이신, 99m 테크네튬-메브로페닌, 트로피펙서, S-아데노실메티오닌, 펜톡시필린, 올레속심, AKR-001 또는 셀라델파인, 조성물.
  79. 제75항에 있어서, 상기 다른 약제학적 활성제는 항암제, 면역치료제, 종양 바이러스 또는 백신인, 조성물.
  80. 제79항에 있어서, 상기 항암제는 소라페닙, 탁솔, 렌바티닙, 타제메토스타트, TBI-302, 나모데노손, MM-310, 세니크리비록, 엘라피브라노, 에이코사펜타엔산, 가루니서팁, LY2109761, LDE225, 트피소코스타, 아파라레논, 메트포민, 류신-메트포민-실데나필 조합물, 비타민 E, 시스테아민, 세론서팁, 로사르탄, RO5093151 프라디가스타트, 시타글립틴, 빌다글립틴, NGM282, 페그벨페르민, PF-05231023, 오베티콜린산, 실로펙소, 트로피펙서, EDP-305, INT-767, 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 엑세나타이드, 볼릭시바트, 암렉사녹스, PF-06835919, 렙틴, 메트레렙틴, 심투주맙, 티페루카스트, 올티프라즈, MSDC-0602K, ASP9831, 로플루밀라스트, 엘라피브라노, 피오글리타존, 로시글리타존, 페노피브레이트, 사로글리타자르, 라니피브라노르, 아람콜, 이프라글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, BI 1467335, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, VK2809, MGL-3196, 날마펜, 펜타미딘, 베르베린, L-카르니틴, EYP001a, 실리마린, 미리코릴란트, 우르소데옥시콜산, 메타독신, 에제티미브, 시스타단, L-알라닌, 사로글리타자르 마그네슘, 볼릭시바트, 엘라피브라노, 날메펜, 솔리트로마이신, 99m테크네튬-메브로페닌, S-아데노실메티오닌, 펜톡시필린, 올레속심, AKR-001, 셀라델파, 피소가티닙, 독소루비신, 카보잔티닙, 데페록사민, 이탁시티닙, 키아우라닙, SF1126, 안로티닙, P1101, 바를리티닙, SHR-1210, SHR6390, 카프마티닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 사파니서팁, 메클리진, 엔잘루타마이드, H3B-6527, OBI-3424, 브리바닙, 테포티닙, 템시롤리무스, 에파카도스타트, RO7119929, 구아데시타빈, 린로도스타트, 코판리십, MIV-818, 보로라닙, RO7070179, 악시티닙, 수니티닙 또는 조티라시클립 시트레이트인, 조성물.
  81. 제79항에 있어서, 상기 면역치료제는 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 니볼루맙, 세미플리맙, ABX196, 신틸리맙, 캄렐리주맙, 스파르탈리주맙, 토리팔리맙, 이중특이성 항체 XmAb20717, 마파투무맙, 트레멜리무맙, 카로툭시맙, 토실리주맙, 이필리무맙, 아제졸리주맙, 베바시주맙, 라무시루맙, IBI305, 아스크린바쿠맙, LioCyx, 시트라바티닙, 사이토카인계 생물 제제 IRX-2, 벰페갈데스류킨, DKN-01, PTX-9908, AK104, PT-112, SRF388, ET1402L1-CART, 글리피칸 3-특이적 키메라 항원 수용체 발현 T 세포(CAR-T 세포), CD147-표적화된 CAR-T 세포, NKG2D-기반 CAR T-세포 또는 네오항원 반응성 T 세포인, 조성물.
  82. 제79항에 있어서, 상기 종양 바이러스는 펙사스티모겐 데박시레프벡(Pexastimogene Devacirepvec) 또는 탈리모겐 라허파렙벡(Talimogene Laherparepvec)인, 조성물.
  83. 제79항에 있어서, 상기 백신은 GNOS-PV02, INO-9012, ABBV-176, NCI-4650, DNAJB1-PRKACA 융합 키나제 펩타이드 백신 또는 IMA970A인, 조성물.
  84. 제75항에 있어서, 상기 다른 약제학적 활성제는 노반트론, 프레드니손, 픽산트론, 로속산트론, 사이티딘-포스페이트-구아노신(CpG) DNA, 파클리탁셀, 오락솔, MTL-CEBPA, 리바비린, 엘바스비어, 그라조프레비어, 리포테칸, ZSP1241, U3-1784, 아바도마이드, INCAGN01949 또는 CMP-001인, 조성물.
  85. 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제36항, 제46항 내지 제59항 및 제61항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 질환은 간 질환 또는 비정상적 간 병태; 암; 폐, 간, 담낭, 담관 또는 소화관의 악성 또는 양성 종양; 간내- 또는 간외성 담관 질환; 지방단백질의 장애; 지질-및-대사 장애; 간경변증; 섬유증; 글루코스 대사 장애; 심혈관 또는 관련된 혈관 장애; 지방증으로부터 초래된 질환, 섬유증 또는 간경변증; 증가된 염증과 관련된 질환; 간세포 팽창; 퍼옥시솜 증식체 활성화 수용체-관련 장애; ATP 시트르산염 리아제 장애; 아세틸-코엔자임 A 카복실라제 장애; 비만; 췌장염; 또는 신장질환인, 방법.
  86. 제85항에 있어서, 상기 질환은 암이고, 상기 암은 간세포 암종(HCC), 간경변증이 있는 HCC, 간경변증이 없는 HCC, 담관암종, 결장직장암, 담관암 또는 폐암인, 방법.
  87. 제85항에 있어서, 상기 질환은 암이고, 상기 암은 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장암, 결장직장암, 신장암, 췌장암, 골암, 유방암, 난소암, 전립선암, 식도암, 위암, 경구암, 비강암, 인후암, 편평세포 암종, 기저세포 암종 선암종, 땀샘 암종, 피지샘 암종, 유두 암종, 유두 선암종, 낭선암종, 수질 암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종, 간세포, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름 종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 폐암, 상피 암종, 신경교종, 교모세포종, 다형체, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관아세포종, 청신경종양, 희소돌기아교세포종, 수막종, 피부암, 흑색종, 신경아세포종, 망막아세포종, 급성 림프아구성 B-세포 백혈병, 급성 림프아구성 T-세포 백혈병, 급성 골수모구성 백혈병(AML), 급성 전골수세포 백혈병(APL), 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적백혈병백혈병, 급성 거대핵모세포 백혈병, 급성 골수단구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 급성 미분화 백혈병, 만성 골수세포 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 모발세포 백혈병, 다발성 골수종, 림프아구성 백혈병, 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병, 골수구성 백혈병, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중쇄병, 위장암, 두경부암, 혈구형성암 또는 진성 다혈증인, 방법.
  88. 제85항에 있어서, 상기 질환은 지질-및-대사 장애이고, 상기 지질-및-대사 장애는 대상체의 혈장 또는 혈액 혈청에서 고 C-반응성 단백질(CRP), 고 혈청 아밀로이드 A(SAA), 고 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 고 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 고 알칼리성 포스파타제(ALP), 고 감마-글루타밀 트랜스퍼라제(GGT), 고 저밀도 지방단백질(LDL), 고 초저밀도 지방단백질(VLDL), 고 아포지방단백질 B(ApoB) 및 ApoB/Lp(a)(지방단백질(a)) 비, 고 총 콜레스테롤, 저 고밀도 지방단백질(HDL), 또는 고 비-HDL-콜레스테롤; 또는 당뇨병을 갖는 대상체에서의 높은 글루코스 및 인슐린 내성을 특징으로 하는, 방법.
  89. 제85항에 있어서, 상기 질환은 지질-및-대사 장애이고, 상기 지질-및-대사 장애는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비-알코올성 지방간(NASH) 또는 알코올성 지방간(ASH)인, 방법.
  90. 제85항에 있어서, 상기 질환은 글루코스 대사 장애이고, 상기 글루코스 대사 장애는 I형 당뇨병 또는 II형 당뇨병인, 방법.
  91. 대상체의 혈액 혈장 또는 혈액 혈청의 농도, 대상체의 C-반응성 단백질(CRP) 농도, 혈청 아밀로이드 A(SAA) 농도, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 농도, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 농도, 알칼리성 포스파타제(ALP) 농도, 감마-글루타밀 트랜스퍼라제(GGT) 농도, 혈청 크레아티닌 농도, 7α-하이드록시-4-콜레스텐-3-온(C4) 농도, 단백질:크레아티닌 비, 크레아틴 키나제 농도, 안지오포이에틴-유사 단백질 3 농도, 안지오포이에틴-유사 단백질 4 농도, 안지오포이에틴-유사 단백질 8 농도, 피브리노겐 농도, 총 콜레스테롤 농도, 저밀도 지방단백질 콜레스테롤 농도, 저밀도 지방단백질 농도, 매우 저밀도 지방단백질 콜레스테롤 농도, 매우 저밀도 지방단백질 농도, 비-HDL 콜레스테롤 농도, 비-HDL 농도, 아포지방단백질 B 농도, 지방단백질(a) 농도, 또는 혈청 트라이글리세라이드 농도를 감소시키는 방법으로서, 상기 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제36항, 제46항 내지 제59항 및 제61항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  92. 대상체의 간에서의 트라이글리세라이드 농도를 감소시키는 방법으로서, 간에서의 트라이글리세라이드 농도 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제36항, 제46항 내지 제59항 및 제61항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  93. 대상체의 혈액 혈장 또는 혈액 혈청에서 고밀도 지방단백질 콜레스테롤 또는 고밀도 지방단백질의 농도를 상승시키는 방법으로서, 고밀도 지방단백질 콜레스테롤 또는 고밀도 지방단백질의 농도 상승을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제36항, 제46항 내지 제59항 및 제61항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  94. 질환의 치료 방법으로서, 질환 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제36항, 제46항 내지 제59항 및 제61항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 질환은 위장 질환, 과민성 대장증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD) 또는 자가면역질환인, 방법.
  95. 제94항에 있어서, 상기 질환은 염증성 장 질환이고, 상기 염증성 장 질환은 크론병 또는 궤양성 대장염인, 방법.
  96. 제94항에 있어서, 상기 질환은 자가면역질환이고, 상기 자가면역질환은 전신 홍반성 루프스인, 방법.
  97. 섬유증, 간세포 팽창 또는 간 염증의 억제, 진행 속도의 감소 또는 진행의 저해 방법으로서, 섬유증, 간세포 팽창 또는 간 염증의 억제, 진행 속도의 감소 또는 진행의 저해를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제36항, 제46항 내지 제59항 및 제61항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  98. 대상체의 지질 합성, 간 지방증, 간세포 팽창 및 염증, 간 섬유증, 폐 섬유증 또는 간경변증의 저해, 감소 또는 진행 지연 방법으로서, 지질 합성, 간 지방증, 간세포 팽창 및 염증, 간 섬유증, 폐 섬유증 또는 간경변증의 저해, 감소 또는 진행 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제36항, 제46항 내지 제59항 및 제61항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  99. 대상체의 혈액 혈청 또는 혈장에서의 HDL 농도를 상승시키는 방법으로서, 혈액 혈청 또는 혈장에서의 HDL 농도 상승을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제36항, 제46항 내지 제59항 및 제61항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  100. NF-kB 또는 성상세포 활성화의 저해 방법으로서, NF-kB 또는 성상세포 활성화의 저해를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제36항, 제46항 내지 제59항 및 제61항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  101. 대상체에서 PPAR(퍼옥시좀-증식체-활성화 수용체)의 활성화 방법으로서, PPAR(퍼옥시좀-증식체-활성화 수용체)의 활성화를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제36항, 제46항 내지 제59항 및 제61항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  102. 대상체에서 ATP 시트르산염 리아제를 조절하거나, 직접 저해하거나 또는 다른자리입체성으로 저해하는 방법으로서, ATP 시트르산염 리아제를 조절하거나, 직접 저해하거나 또는 다른자리입체성으로 저해하는 것을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제36항, 제46항 내지 제59항 및 제61항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  103. 대상체에서 아세틸-CoA 카복실라제 1 또는 아세틸-CoA 카복실라제 2를 조절하거나, 직접 저해하거나 또는 다른자리입체성으로 저해하는 방법으로서, 아세틸-CoA 카복실라제 1 또는 아세틸-CoA 카복실라제 2를 조절하거나, 직접 저해하거나 또는 다른자리입체성으로 저해하는 것을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제36항, 제46항 내지 제59항 및 제61항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  104. 가축 고기 또는 가금류 알의 지방 또는 콜레스테롤 함량을 감소시키는 방법으로서, 상기 가축 또는 가금류에게 유효량의 제1항 내지 제36항, 제46항 내지 제59항 및 제61항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  105. 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제37항 내지 제45항, 제60항 및 제74항 중 어느 한 항의 화합물, 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 질환은 암, 지질-및-대사 장애, 간 장애, 간경변증, 섬유증, 글루코스 대사 장애, 퍼옥시솜 증식체 활성화 수용체-관련 장애, 폐, 간, 담관 및 소화관의 악성 또는 양성 종양, ATP 시트르산염 리아제 장애, 아세틸-코엔자임 A 카복실라제 장애, 비만, 췌장, 신장질환, 간 염증 또는 폐 염증인, 방법.
  106. 제85항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 다른 약제학적 활성제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  107. 제106항에 있어서, 상기 다른 약제학적 활성제는 스타틴, 티아졸리딘다이온 또는 피브레이트, 담즙산-결합-수지, 나이아신, 항-비만 약물, 호르몬, 타이로포스틴, 설폰일유레아계 약물, 바이구아나이드, α-글루코시다제 저해제, 아포지방단백질 A-I 작용제, 아포지방단백질 E 작용제; 포스포다이에스터라제 5형 저해제, 심혈관 약물, HDL-상승 약물, HDL 인핸서, 아포지방단백질 A-I 유전자의 조절제, 아포지방단백질 A-IV 유전자의 조절제, 아포지방단백질 유전자의 조절제, ATP 시트르산염 리아제 조절제, ATP 시트르산염 리아제 다른자리입체성 저해제, 아세틸-CoA 카복실라제 조절제, 또는 아세틸-CoA 카복실라제 다른자리입체성 저해제인, 방법.
  108. 제106항에 있어서, 상기 다른 약제학적 활성제는 스타틴이고, 상기 스타틴은 로바스타틴인, 방법.
  109. 제106항에 있어서, 상기 다른 약제학적 활성제는 소라페닙, 탁솔, 카로툭시맙, 펨브롤리주맙, 렌바티닙, 아벨루맙, 두르발루맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 타제메토스타트, 세미플리맙, ABX196, T-세포 수용체(TCR) 면역세포 요법제, TBI-302, 나모데노손, MM-310, 종양-주사 종양용해 바이러스 또는 유전자-변형 종양용해 바이러스 또는 면역조절 유전자-요법제인, 방법.
  110. 제106항에 있어서, 상기 다른 약제학적 활성제는 세니크리비록, 엘라피브라노, 에이코사펜타엔산, 가루니서팁, LY2109761, LDE225, 니볼루맙, 트피소코스타, 아파라레논, 메트포민, 류신-메트포민-실데나필 조합물, IMM-124E, RG-125, 비타민 E, 시스테아민, 세론서팁, 로사르탄, RO5093151, 프라디가스타트, 시타글립틴, 빌다글립틴, NGM282, 페그벨페르민, PF-05231023, 오베티콜린산, 실로펙소, 트로피펙서, EDP-305, INT-767, 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 엑세나타이드, ND-L02-s0201/BMS-986263, 볼릭시바트, 암렉사녹스, PF-06835919, 렙틴, 메트레렙틴, 심투주맙, 티페루카스트, 올티프라즈, MSDC-0602K, ASP9831, 로플루밀라스트, 엘라피브라노, 피오글리타존, 로시글리타존, 페노피브레이트, 사로글리타자르, 라니피브라노르, 아람콜, 이프라글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, BI 1467335, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, VK2809, MGL-3196, 날마펜, 펜타미딘, 베르베린, L-카르니틴, EYP001a, 실리마린, 미리코릴란트, 우르소데옥시콜산, 메타독신, 에제티미브, 시스타단, L-알라닌, 사로글리타자르 마그네슘, 볼릭시바트, 솔리트로마이신, 99m 테크네튬-메브로페닌, 트로피펙서, S-아데노실메티오닌, 펜톡시필린, 올레속심, AKR-001 또는 셀라델파인, 방법.
  111. 제106항에 있어서, 상기 다른 약제학적 활성제는 항암제, 면역치료제, 종양 바이러스 또는 백신인, 방법.
  112. 제106항에 있어서, 상기 항암제는 소라페닙, 탁솔, 렌바티닙, 타제메토스타트, TBI-302, 나모데노손, MM-310, 세니크리비록, 엘라피브라노, 에이코사펜타엔산, 가루니서팁, LY2109761, LDE225, 트피소코스타, 아파라레논, 메트포민, 류신-메트포민-실데나필 조합물, 비타민 E, 시스테아민, 세론서팁, 로사르탄, RO5093151 프라디가스타트, 시타글립틴, 빌다글립틴, NGM282, 페그벨페르민, PF-05231023, 오베티콜린산, 실로펙소, 트로피펙서, EDP-305, INT-767, 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 엑세나타이드, 볼릭시바트, 암렉사녹스, PF-06835919, 렙틴, 메트레렙틴, 심투주맙, 티페루카스트, 올티프라즈, MSDC-0602K, ASP9831, 로플루밀라스트, 엘라피브라노, 피오글리타존, 로시글리타존, 페노피브레이트, 사로글리타자르, 라니피브라노르, 아람콜, 이프라글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, BI 1467335, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, VK2809, MGL-3196, 날마펜, 펜타미딘, 베르베린, L-카르니틴, EYP001a, 실리마린, 미리코릴란트, 우르소데옥시콜산, 메타독신, 에제티미브, 시스타단, L-알라닌, 사로글리타자르 마그네슘, 볼릭시바트, 엘라피브라노, 날메펜, 솔리트로마이신, 99m테크네튬-메브로페닌, S-아데노실메티오닌, 펜톡시필린, 올레속심, AKR-001, 셀라델파, 피소가티닙, 독소루비신, 카보잔티닙, 데페록사민, 이탁시티닙, 키아우라닙, SF1126, 안로티닙, P1101, 바를리티닙, SHR-1210, SHR6390, 카프마티닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 사파니서팁, 메클리진, 엔잘루타마이드, H3B-6527, OBI-3424, 브리바닙, 테포티닙, 템시롤리무스, 에파카도스타트, RO7119929, 구아데시타빈, 린로도스타트, 코판리십, MIV-818, 보로라닙, RO7070179, 악시티닙, 수니티닙 또는 조티라시클립 시트레이트인, 방법.
  113. 제106항에 있어서, 상기 면역치료제는 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 니볼루맙, 세미플리맙, ABX196, 신틸리맙, 캄렐리주맙, 스파르탈리주맙, 토리팔리맙, 이중특이성 항체 XmAb20717, 마파투무맙, 트레멜리무맙, 카로툭시맙, 토실리주맙, 이필리무맙, 아제졸리주맙, 베바시주맙, 라무시루맙, IBI305, 아스크린바쿠맙, LioCyx, 시트라바티닙, 사이토카인계 생물 제제 IRX-2, 벰페갈데스류킨, DKN-01, PTX-9908, AK104, PT-112, SRF388, ET1402L1-CART, 글리피칸 3-특이적 키메라 항원 수용체 발현 T 세포(CAR-T 세포), CD147-표적화된 CAR-T 세포, NKG2D-기반 CAR T-세포 또는 네오항원 반응성 T 세포인, 방법.
  114. 제106항에 있어서, 상기 종양 바이러스는 펙사스티모겐 데박시레프벡 또는 탈리모겐 라허파렙벡인, 방법.
  115. 제106항에 있어서, 상기 백신은 GNOS-PV02, INO-9012, ABBV-176, NCI-4650, DNAJB1-PRKACA 융합 키나제 펩타이드 백신 또는 IMA970A인, 방법.
  116. 제106항에 있어서, 상기 다른 약제학적 활성제는 노반트론, 프레드니손, 픽산트론, 로속산트론, 사이티딘-포스페이트-구아노신(CpG) DNA, 파클리탁셀, 오락솔, MTL-CEBPA, 리바비린, 엘바스비어, 그라조프레비어, 리포테칸, ZSP1241, U3-1784, 아바도마이드, INCAGN01949 또는 CMP-001인, 방법.
  117. 제85항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 방사선 요법을 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  118. 제117항에 있어서, 상기 방사선 요법은 감마선 방사선 요법 또는 x-선 방사선 요법인, 방법.
  119. 제117항 또는 제118항에 있어서, 상기 방사선 요법은 방사선 요법 장치를 통해 투여되는, 방법.
  120. 제117항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선 요법은 상기 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여와 동시에, 전에 또는 후속하여 투여되는, 방법.
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