TW202118750A

TW202118750A - 官能化的長鏈烴一元及二元羧酸及其用於預防或治療疾病的用途

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Publication number: TW202118750A
Application number: TW109124977A
Authority: TW
Inventors: 丹妮爾拉歐尼修
Original assignee: 美商艾斯佩維他治療學公司
Priority date: 2019-07-26
Filing date: 2020-07-23
Publication date: 2021-05-16
Also published as: US20220402851A1; US20210221765A1; IL289919A; AU2020321945A1; US11084773B1; CA3143294A1; BR112022000993A2; KR20220039754A; US11267778B2; CN114126593A; EP4003314A1; US11098002B2; US20230007838A1; JP2022542238A; WO2021021563A1; US20240092721A1; US20210024447A1; EP4003314A4; CA3143294C; EP4003314B1

Abstract

本發明提供式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、(IL)、(II)、(III)、(IIIA)、和(IIIB)之化合物；其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物；及其組成物。本發明另外提供用於治療疾病(包含但不限於肝臟疾病或肝臟狀況異常；癌症(諸如肝細胞癌或膽管癌)；肺、肝、膽囊、膽管或消化道的惡性或良性腫瘤；肝內或肝外膽管疾病；脂蛋白的疾病；脂質和代謝的疾病；硬化；纖維化；葡萄糖代謝的疾病；心血管或相關血管疾病；皮脂腺病、纖維化、或硬化導致的疾病；發炎增加相關的疾病(諸如肝臟發炎或肺部發炎)；肝細胞空泡(hepatocellular ballooning)；過氧化體增殖劑活化受體相關的疾病(peroxisome proliferator activated receptor-associated disorder)；ATP-檸檬酸鹽裂解酶疾病；乙醯-輔酶A羧酶疾病；肥胖症；胰臟炎；或腎臟疾病)之方法。

Description

官能化的長鏈烴一元及二元羧酸及其用於預防或治療疾病的用途

本發明提供式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、(IL)、(II)、(III)、(IIIA)、和(IIIB)之化合物、其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物、及其組成物。本發明另外提供用於治療疾病(包含但不限於肝臟疾病或肝臟狀況異常；癌症(諸如肝細胞癌或膽管癌)；肺、肝、膽囊、膽管或消化道的惡性或良性腫瘤；肝內或肝外膽管疾病；脂蛋白的疾病；脂質和代謝的疾病；硬化；纖維化；葡萄糖代謝的疾病；心血管或相關血管疾病；皮脂腺病、纖維化、或硬化導致的疾病；發炎增加相關的疾病(諸如肝臟發炎或肺部發炎)；肝細胞空泡(hepatocellular ballooning)；過氧化體增殖劑活化受體相關的疾病(peroxisome proliferator activated receptor-associated disorder)；ATP-檸檬酸鹽裂解酶疾病；乙醯-輔酶A羧酶疾病；肥胖症；胰臟炎；或腎臟疾病)之方法。

肝細胞癌(HCC)為最常見的原發性肝惡性腫瘤之一。患有慢性肝臟疾病(諸如肝硬化和纖維化)的患者發展肝癌的風險增加。因此，應密切監測患有慢性肝臟疾病的患者之HCC的發展。HCC的危險因素包括肝硬化、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、長期酗酒、B型肝炎、及C型肝炎、IIb型高脂血症、混合血脂異常、肥胖和2型糖尿病。

IIb型高脂血症患者有發展NAFLD和非酒精性脂肪肝炎(NASH)的高風險，其由於肝三酸甘油酯過量產生和積累而發展。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和三酸甘油酯之含量升高與混合血脂異常(包括特徵在於脂蛋白元(apolipoprotein) B升高之IIb型高脂血症)、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)、中密度脂蛋白膽固醇(IDL)和小緻密低密度脂蛋白(LDL)含量，此外LDL-C和三酸甘油酯含量的升高相關。

目前用於治療IIb型高脂血症的治療選項是有限的。儘管斯他汀類(statins)可有效降低LDL-C和減輕發炎，但彼等通常對降低三酸甘油酯濃度不是很有效。另外，高劑量斯他汀類療法通常耐受不良，因為其會引起肌肉疼痛(肌痛)並增加患者出現嚴重肌肉毒性(諸如橫紋肌溶解)的風險。而且，與斯他汀類組合投予的常用三酸甘油酯降低劑通常耐受不良。當與斯他汀類一起投予時，已知貝特類(fibrate)具有藥物-藥物相互作用，導致斯他汀類血液藥物含量增加、肌痛、肌肉毒性之風險增加及安全風險增加。實際上，斯他汀類Baychol(西立伐他汀(cerivastatin))與貝特類(fibrate)吉非羅齊(gemfibrozil)的相互作用導致嚴重的肌肉毒性和死亡，並引起安全憂慮，導致Baychol從美國市場撤離。已用於降低三酸甘油酯含量的魚油，需要每天服用多次，並會導致魚油餘味、打嗝或反胃。菸鹼酸(niacin)會引起潮紅，特別是與斯他汀類組合投予時。

肝細胞腺瘤為良性肝腫瘤，其之遺傳學和病理生理學還不完全清楚。這些病變造成診斷和治療挑戰，而治療後存在仍然具有挑戰性。膽管腺瘤引起同樣的治療挑戰。消化系統腺瘤為起因於胃、小腸、膽道、結腸、和直腸的腺上皮之散發性腫瘤。

胃腸(消化系統)癌為影響胃腸道及消化系統內其他器官的癌。胃腸道間質瘤(GIST)為一種沿胃腸道形成但主要開始於胃或小腸的罕見肉瘤類型。消化系統癌的起源與透過一系列取決於受影響器官的組織病理學階段之發展的器官之慢性發炎密切相關。對於胃腸道或GIST的癌，可能會建議手術切除腫瘤及/或幫助維持正常功能。其他治療選項為放射治療、化學治療、激素治療或標靶治療。

因此，需要一種安全有效的療法來治療或預防癌(諸如胃腸癌(gastrointestinal cancer)、肝細胞癌或膽管癌)；肺、肝、膽囊、膽管或消化道的惡性或良性腫瘤；肝臟疾病或肝臟狀況異常、肝內或肝外膽管疾病；脂蛋白的疾病；脂質和代謝的疾病；硬化；纖維化；葡萄糖代謝的疾病；心血管或相關血管疾病；皮脂腺病、纖維化、或硬化導致的疾病；發炎增加相關的疾病(諸如肝臟發炎或肺部發炎)；肝細胞空泡(hepatocellular ballooning)；過氧化體增殖劑活化受體相關的疾病(peroxisome proliferator activated receptor-associated disorder)；ATP-檸檬酸鹽裂解酶疾病；乙醯-輔酶A羧酶疾病；肥胖症；胰臟炎；或腎臟疾病。

本發明提供式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、(IL)、(II)、(III)、(IIIA)、和(IIIB)之化合物、及其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物(各化合物、醫藥上可接受的鹽及溶劑合物為"本發明化合物")。

本發明也提供組成物，其包含i) 有效量的本發明化合物及ii) 醫藥上可接受的載體或媒液(各組成物為"本發明組成物")。

本發明另外提供用於治療或預防疾病之方法，其包含將有效量的本發明化合物投予至有需要的個體，其中該疾病為肝臟疾病或肝臟狀況異常；癌症(諸如肝細胞癌或膽管癌)；肺、肝、膽囊、膽管或消化道的惡性或良性腫瘤；肝內或肝外膽管疾病；脂蛋白的疾病；脂質和代謝的疾病；硬化；纖維化；葡萄糖代謝的疾病；心血管或相關血管疾病；皮脂腺病、纖維化、或硬化導致的疾病；發炎增加相關的疾病(諸如肝臟發炎或肺部發炎)；肝細胞空泡(hepatocellular ballooning)；過氧化體增殖劑活化受體相關的疾病(peroxisome proliferator activated receptor-associated disorder)；ATP-檸檬酸鹽裂解酶疾病；乙醯-輔酶A羧酶疾病；肥胖症；胰臟炎；或腎臟疾病。

本發明另外提供用於治療或預防疾病之方法，其中該疾病為癌症、脂質和代謝的疾病、肝病、硬化、纖維化、葡萄糖代謝的疾病、過氧化體增殖劑活化受體相關的疾病、肺、肝、膽及消化道的惡性或良性瘤、ATP-檸檬酸鹽裂解酶疾病、乙醯-輔酶A羧酶疾病、肥胖症、胰臟炎、腎臟疾病、肝細胞空泡、肝臟發炎、或肺部發炎。

本發明另外提供用於減少個體的血漿或血清中該個體之C反應蛋白(CRP)濃度、血清類澱粉蛋白A (SAA)濃度、丙胺酸轉胺酶(ALT)濃度、天門冬胺酸轉胺酶(AST)濃度、鹼性磷酸酶(ALP)濃度、γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)濃度、血清肌內醯胺濃度、7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮(C4)濃度、蛋白質：肌酐比例、肌酸激酶濃度、血管生成素樣蛋白3濃度、血管生成素樣蛋白4濃度、血管生成素樣蛋白8濃度、纖維蛋白原濃度、總膽固醇濃度、低密度脂蛋白膽固醇濃度、低密度脂蛋白濃度、極低密度脂蛋白膽固醇濃度、極低密度脂蛋白濃度、非HDL膽固醇濃度、非HDL濃度、脂蛋白元(apolipoprotein) B濃度、脂蛋白(a)濃度、或血清三酸甘油酯濃度之方法，其包含將有效量的本發明化合物投予至有需要的個體。

本發明另外提供用於減少個體肝中三酸甘油酯濃度之方法，其包含將有效量的本發明化合物投予至有需要的個體。

本發明另外提供用於提高個體血漿或血清中高密度脂蛋白膽固醇或高密度脂蛋白的濃度之方法，其包含將有效量的本發明化合物投予至有需要的個體。

本發明另外提供用於治療疾病之方法，其包含將有效量的本發明化合物投予至有需要的個體，其中該疾病為胃腸病、腸躁症候群(IBS)、發炎性腸道疾病(IBD)、或自體免疫疾病。

本發明另外提供用於纖維化、肝細胞空泡及肝發炎的退化、減少進展速度或抑制進展之方法，其包含將有效量的本發明化合物投予至有需要的個體。

本發明另外提供用於抑制、減少、或延遲個體之脂質合成、肝皮脂腺病、肝細胞空泡或發炎、肝纖維化、肺纖維化、或硬化的發展之方法，其包含將有效量的本發明化合物投予至有需要的個體。

本發明另外提供用於減少個體發展或患有動脈粥樣硬化、冠心病、末稍血管疾病、中風、或再狹窄的風險之方法，其包含將有效量的本發明化合物投予至有需要的個體。

本發明另外提供用於提高個體血清或血漿中的HDL濃度之方法，其包含將有效量的本發明化合物投予至有需要的個體。

本發明另外提供用於抑制NF-kB或星狀細胞活化之方法，其包含將有效量的本發明化合物投予至有需要的個體。

本發明另外提供用於之方法活化 PPAR (過氧化體增殖劑活化受體)，其包含將有效量的本發明化合物投予至有需要的個體。

本發明另外提供用於減少家畜肉或家禽蛋的脂肪或膽固醇含量之方法，其包含將有效量的本發明化合物或本發明組成物投予至該家畜或家禽。

本發明另外提供用於調節、直接抑制或別位抑制個體中ATP檸檬酸鹽解離酶之方法，其包含將有效量的本發明化合物投予至有需要的個體。

本發明另外提供用於調節、直接抑制或別位抑制個體中乙醯-CoA羧酶1或乙醯-CoA羧酶2之方法，其包含將有效量的本發明化合物投予至個體。

本發明另外提供用於治療或預防疾病之方法，其中包含將有效量的本發明組成物投予至有需要的個體，其中該疾病為癌症、脂質和代謝的疾病、肝病、硬化、纖維化、葡萄糖代謝的疾病、過氧化體增殖劑活化受體相關的疾病、肺、肝、膽及消化道的惡性或良性瘤、ATP-檸檬酸鹽裂解酶疾病、乙醯-輔酶A羧酶疾病、肥胖症、胰臟炎、腎臟疾病、肝細胞空泡、肝臟發炎、或肺部發炎。

定義

術語"約"當緊接於數值前時，其意指數值之±至多20%。例如，"約"數值意指數值之±至多20%，在一些實施態樣中，±至多19%、±至多18%、±至多17%、±至多16%、±至多15%、±至多14%、±至多13%、±至多12%、±至多11%、±至多10%、±至多9%、±至多8%、±至多7%、±至多6%、±至多5%、±至多4%、±至多3%、±至多2%、±至多1%、至多少於±1%或其中的任何其他值或值之範圍。

在本說明書整個中，提供某些數量之數值範圍。此等範圍包含其中之所有子範圍。因此，範圍"從50至80"包括其中之所有可能範圍(例如51至79、52至78、53至77、54至76、55至75、60至70、等等)。此外，給定範圍內之所有值均可為由此所涵蓋範圍之端點(例如，範圍50至80包括具有端點之範圍，例如諸如55至80、50至75、等等)。

術語"醫藥上可接受的鹽"包括酸和鹼加成鹽二者。醫藥上可接受的鹽可藉由使作用為鹼之本發明化合物與無機或有機酸反應以形成鹽而獲得，例如鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟腦磺酸、草酸、順丁烯二酸、琥珀酸、檸檬酸、甲酸、氫溴酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、水楊酸、杏仁酸、碳酸等等之鹽。醫藥上可接受的鹽亦可藉由使作用為酸之本發明化合物與無機或有機鹼反應以形成鹽而獲得，例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁、氨、異丙胺、三甲胺、等等之鹽。熟悉此項技術者應進一步認知醫藥上可接受的鹽可藉由經由多種習知方法中之任一者藉由本發明化合物與適當無機或有機酸之反應來製備。

術語"溶劑合物"係指溶劑合複合物。溶劑合物可藉由溶劑合作用(溶劑分子與本發明之分子或離子的組合)形成，或溶劑合物可為包含由溶質離子或分子或溶劑分子之聚集物。溶劑可為水，在此情況下溶劑合物為水合物。水合物之實例包括但不限於半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、六水合物、等等。溶劑合物可經由水合(包括經由吸收水分)形成。醫藥上可接受的鹽也可為溶劑合物。在溶劑合物係經由從溶劑結晶獲得之情況下，該溶劑可為醇，諸如甲醇或乙醇；醛；酮，諸如丙酮；或酯，諸如乙酸乙酯。

本發明化合物可具有一或多個不對稱中心且因此可為鏡像異構物、外消旋物、非鏡像異構物和其他立體異構物及其混合物。本發明化合物包括所有該等可能的異構物(包括幾何異構物)，以及其外消旋及光學純形式，無論是本文中否在被具體描述。光學活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-異構物可使用掌性合成組元或掌性試劑來製備，或使用習知技術例如層析法及分級結晶來解析。製備或分離個別鏡像異構物之習知技術包括由適當光學純前驅物進行掌性合成或使用例如掌性高壓液相層析法(HPLC)解析外消旋物。當本發明化合物包含烯烴雙鍵或另一幾何不對稱中心時，且除非另外規定，否則化合物包括E及Z幾何異構物。同樣地，本發明化合物包括所有互變異構形式。

"有效量"當與本發明化合物結合使用時，意指本發明化合物當單獨或與另一醫藥活性劑一起投予至個體以有效治療或預防疾病時的量。

"有效量"當與另一醫藥活性劑結合使用時，意指其他醫藥活性劑當單獨或與本發明化合物組合有效治療或預防疾病時的量。

"個體"為人類或非人類哺乳動物，例如牛、馬、貓、犬、囓齒動物或非人類靈長類動物。人類可為男性或女性、兒童、青少年或成年人。女性可為初經前或初經後。

"哺乳動物"包括人類、家畜諸如實驗室動物(例如，小鼠、大鼠、兔、猴、狗、等等)及家養寵物(例如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔)、及非家養野生動物。

除非另有指示，否則本文提及的所有重量百分比(即，"重量%"和"wt.%"及w/w)為相對於混合物或組成物的總重量，視情況而定。

如本文所用，下述術語具有下列意義，除非另有指示：

"鹵基"、"Hal"、或"鹵素"係指Br、Cl、F、或I。

"烷基"係指具有一至十二個碳原子且其以單鍵連接至原子的完全飽和之直鏈或支鏈烴鏈。包括具有範圍從1至12之碳原子數目的烷基。具有1至12個碳原子的烷基為C₁ -C₁₂ 烷基，具有1至10個碳原子的烷基為C₁ -C₁₀ 烷基，具有1至6個碳原子的烷基為C₁ -C₆ 烷基和具有1至5個碳原子的烷基為C₁ -C₅ 烷基。C₁ -C₅ 烷基包括C₅ 烷基、C₄ 烷基、C₃ 烷基、C₂ 烷基和C₁ 烷基(亦即甲基)。C₁ -C₆ 烷基包括上述關於C₁ -C₅ 烷基之所有部分，但亦包括C₆ 烷基。C₁ -C₁₀ 烷基包括上述關於C₁ -C₅ 烷基和C₁ -C₆ 烷基之所有部分，但亦包括C₇ 、C₈ 、C₉ 及C₁₀ 烷基。類似地，C₁ -C₁₂ 烷基包括所有前述部分，但亦包括C₁₁ 及C₁₂ 烷基。C₁ -C₁₂ 烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、二級丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、三級戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基和正十二基。除非另有說明，否則烷基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"伸烷基"係指完全飽和之直鏈或支鏈二價烴，且具有一至十二個碳原子。C₁ -C₁₂ 伸烷基之非限制性實例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基、等等。各伸烷基末端係以單鍵連接至原子。基烷基鏈的連接點可為一個或兩個原子。除非另有說明，否則伸烷基鏈可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"烯基"係指具有從二至十二個碳原子且具有一或多個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈烴鏈。各烯基以單鍵連接至原子。包括具有範圍從2至12之碳原子數目的烯基具有2至12個碳原子的烯基為C₂ -C₁₂ 烯基，具有2至10個碳原子的烯基為C₂ -C₁₀ 烯基，具有2至6個碳原子的烯基為C₂ -C₆ 烯基和具有2至5個碳原子的烯基為C₂ -C₅ 烯基。C₂ -C₅ 烯基包括C₅ 烯基、C₄ 烯基、C₃ 烯基、及C₂ 烯基。C₂ -C₆ 烯基包括上述關於C₂ -C₅ 烯基之所有部分，但亦包括C₆ 烯基。C₂ -C₁₀ 烯基包括上述關於C₂ -C₅ 烯基和C₂ -C₆ 烯基之所有部分，但亦包括C₇ 、C₈ 、C₉ 及C₁₀ 烯基。類似地，C₂ -C₁₂ 烯基包括所有前述部分，但亦包括C₁₁ 及C₁₂ 烯基。C₂ -C₁₂ 烯基之非限制性實例包括乙烯基(乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基、1-十一碳烯基、2-十一碳烯基、3-十一碳烯基、4-十一碳烯基、5-十一碳烯基、6-十一碳烯基、7-十一碳烯基、8-十一碳烯基、9-十一碳烯基、10-十一碳烯基、1-十二碳烯基、2-十二碳烯基、3-十二碳烯基、4-十二碳烯基、5-十二碳烯基、6-十二碳烯基、7-十二碳烯基、8-十二碳烯基、9-十二碳烯基、10-十二碳烯基、及11-十二碳烯基。除非另有說明，否則烷基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"伸烯基"係指具有從二至十二個碳原子且具有一或多個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈二價烴鏈基團。C₂ -C₁₂ 伸烯基之非限制性實例包括伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、等等。伸烯基鏈的各末端係以單鍵連接至原子。伸烯基鏈的連接點可透過一或兩個原子。除非另有說明，否則伸烯基鏈可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"炔基"係指具有從二至十二個碳原子且具有一或多個碳-碳參鍵之直鏈或支鏈烴鏈基團。各炔基以單鍵連接至原子。包括具有範圍從2至12之碳原子數目的炔基。具有2至12個碳原子的炔基為C₂ -C₁₂ 炔基，具有2至10個碳原子的炔基為C₂ -C₁₀ 炔基，具有2至6個碳原子的炔基為C₂ -C₆ 炔基和具有2至5個碳原子的炔基為C₂ -C₅ 炔基。C₂ -C₅ 炔基包括C₅ 炔基、C₄ 炔基、C₃ 炔基、及C₂ 炔基。C₂ -C₆ 炔基包括上述關於C₂ -C₅ 炔基之所有部分，但亦包括C₆ 炔基。C₂ -C₁₀ 炔基包括上述關於C₂ -C₅ 炔基和C₂ -C₆ 炔基之所有部分，但亦包括C₇ 、C₈ 、C₉ 及C₁₀ 炔基。類似地，C₂ -C₁₂ 炔基包括所有前述部分，但亦包括C₁₁ 及C₁₂ 炔基。C₂ -C₁₂ 烯基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等等。除非另有說明，否則烷基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"伸炔基"係指具有從二至十二個碳原子且具有一或多個碳-碳參鍵之直鏈或支鏈二價烴鏈基團。C₂ -C₁₂ 伸炔基之非限制性實例包括伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基、等等。伸炔基鏈的各末端係以單鍵連接至原子。伸炔基鏈的連接點可透過一或兩個原子。除非另有說明，否則伸炔基鏈可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"烷氧基"係指式‑OR_a 之基團，其中R_a 為如本文所定義之烷基、烯基或炔基。除非另有說明，否則烷氧基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"芳基"係指包含氫、6至18個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統基團。芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合或橋聯環系統。芳基包括但不限於乙烯合蒽基(aceanthrylenyl)、苊基、乙烯合菲基(acephenanthrylenyl)、蒽基、薁基、筷基(chrysenyl)、丙二烯合茀基(fluoranthenyl)、茀基、as-二環戊二烯并苯基、s‑二環戊二烯并苯基、二氫茚基、茚基、萘基、萉基、菲基、苯基、卜基(pleiadenyl)、芘基及三伸苯基。除非另有說明，否則芳基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"伸芳基"係指二價芳基，其中該芳基係如本文所定義。除非另有說明，否則伸芳基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"芳基烷基"係指式‑R_b ‑R_c 之基團，其中R_b 為如本文所定義之伸烷基和R_c 為如本文所定義之芳基，例如，苯甲基、二苯基甲基等等。除非另有說明，否則芳基烷基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。"芳基烯基"係指式‑R_b ‑R_c 之基團，其中R_b 為如本文所定義之伸烯基和R_c 為如本文所定義之芳基。除非另有說明，否則芳基烯基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"芳基炔基"係指式‑R_b ‑R_c 之基團，其中R_b 為如本文所定義之伸炔基和R_c 為如本文所定義之芳基。除非另有說明，否則芳基炔基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"環烷基"係指由碳及氫原子組成之非芳族單環或多環完全飽和烴基團，其包括稠合或橋聯環系統，具有從三至十二個碳原子，較佳具有從三至十個碳原子且其以單鍵連接至原子上。單環環烷基包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。多環環烷基包括(例如)金剛烷基、降莰基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基、等等。除非另有說明，否則環烷基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"芳氧基"係指式-O(芳基)之基團，其中該芳基係如本文所定義。芳氧基包括但不限於苯氧基(-O(苯基))。除非另有說明，否則芳氧基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"環烯基"係指由碳及氫原子組成且具有一或多個碳-碳雙鍵之非芳族單環或多環基團。環烯基可包括具有從三至十二個碳原子(在一些實施態樣中具有從三至十個碳原子)之稠合或橋聯環系統。環烯基係以單鍵連接至原子上。單環環烯基包括(例如)環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、等等。多環環烯基包括(例如)雙環[2.2.1]庚-2-烯基等等。除非另有說明，否則環烯基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"環炔基"係指具有一或多個碳-碳參鍵的僅由碳及氫原子組成之非芳族單環或多環烴基團，其可包括具有從五至十二個碳原子(在一些實施態樣中具有從五至十個碳原子)之稠合或橋聯環系統，且其以單鍵連接至分子的其餘部分。單環環炔基包括(例如)環庚炔基、環辛炔基、等等。除非另有說明，否則環炔基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"環烷基烷基"係指式-R_b -R_d 之基團，其中R_b 為如本文所定義之伸烷基和R_d 為如本文所定義之環烷基。除非另有說明，否則環烷基烷基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。"環烷基烯基"係指式-R_b -R_d 之基團，其中R_b 為如本文所定義之伸烯基和R_d 為如本文所定義之環烷基。除非另有說明，否則環烷基烯基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。"環烷基炔基"係指式-R_b -R_d 之基團，其中R_b 為如本文所定義之伸炔基和R_d 為如本文所定義之環烷基。除非另有說明，否則環烷基炔基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"環烯基烷基"係指式-R_b -R_d 之基團，其中R_b 為如本文所定義之伸烷基和R_d 為如本文所定義之環烯基。除非另有說明，否則環烯基烷基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。"環烯基烯基"係指式-R_b -R_d 之基團，其中R_b 為如本文所定義之伸烯基和R_d 為如本文所定義之環烷基。除非另有說明，否則環烯基烯基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。"環烯基炔基"係指式-R_b -R_d 之基團，其中R_b 為如本文所定義之伸炔基和R_d 為如本文所定義之環烷基。除非另有說明，否則環烯基炔基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"環炔基烷基"係指式-R_b -R_d 之基團，其中R_b 為如本文所定義之伸烷基和R_d 為如本文所定義之環炔基。除非另有說明，否則環炔基烷基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。"環炔基烯基"係指式-R_b -R_d 之基團，其中R_b 為如本文所定義之伸烯基和R_d 為如本文所定義之環烷基。除非另有說明，否則環炔基烯基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。"環炔基炔基"係指式-R_b -R_d 之基團，其中R_b 為如本文所定義之伸炔基和R_d 為如本文所定義之環烷基。除非另有說明，否則環炔基炔基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"碳環基"、"碳環(carbocyclic ring)"或"碳環(carbocycle)"係指環結構，其中形成該環的原子各自為碳。碳環基、碳環(carbocyclic ring)"或"碳環(carbocycle)在環中可包含從3到20個碳原子。碳環基、碳環(carbocyclic ring)"或"碳環(carbocycle)包括如本文所定義之芳基、環烷基、環烯基和環炔基。碳環基、碳環(carbocyclic ring)"或"碳環(carbocycle)可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合、橋聯和螺環系統。除非另有說明，否則碳環基、碳環(carbocyclic ring)"或"碳環(carbocycle)可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"鹵烷基"係指如本文所定義之烷基，其經一或多個如本文所定義之鹵基取代，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基、等等。除非另有說明，否則鹵烷基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"鹵烯基"係指如上文所定義之烯基，其經一或多個如本文所定義之鹵基取代，例如，1-氟丙烯基、1,1-二氟丁烯基、等等。除非另有說明，否則鹵烯基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"鹵炔基"係指如本文所定義之炔基，其經一或多個如本文所定義之鹵基取代，例如，1-氟丙炔基、1-氟丁炔基、等等。除非另有說明，否則鹵烯基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"雜環基"係指包括二至十二個碳原子及從一到六個氮、氧或硫雜原子之3-至20-員非芳族部分不飽和、或芳族環基團。雜環基包括如本文所定義之雜芳基。除非另有說明，否則雜環基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其包括稠合、橋聯和螺環系統；及雜環基中之氮、碳或硫原子可隨意地經氧化；氮原子可隨意地經四級化；及雜環基可為部分或完全飽和。雜環基之實例包括但不限於二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、昆啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氫哌喃基、硫嗎啉基(thiomorpholinyl)、噻嗎啉基(thiamorpholinyl)、1-側氧基-硫嗎啉基、及1,1-二側氧基-硫嗎啉基。除非另有說明，否則雜環基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"雜環基烷基"係指式-R_b -R_e 之基團，其中R_b 為如本文所定義之伸烷基和R_e 為如本文所定義之雜環基。除非另有說明，否則雜環基烷基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"雜環基烯基"係指式-R_b -R_e 之基團，其中R_b 為如本文所定義之伸烯基和R_e 為如本文所定義之雜環基。除非另有說明，否則雜環基烯基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"雜環基炔基"係指式-R_b -R_e 之基團，其中R_b 為如本文所定義之伸炔基和R_e 為如本文所定義之雜環基。除非另有說明，否則雜環基炔基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"N-雜環基"係指如本文所定義之雜環基，其包括至少一個氮且其中本發明化合物的原子之雜環基的連接點係透過雜環基中的氮原子。除非另有說明，否則N-雜環基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"雜芳基"係指包括氫原子、一至十三個碳原子、一至六個氮、氧或硫雜原子、和至少一個芳族環之5‑至20-員環系統基團。雜芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合或橋聯環系統；及雜芳基中之氮、碳或硫原子可隨意地經氧化；氮原子可隨意地經四級化。雜芳基之實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧呃基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并二氧呃基、苯并間二氧雜環己烯基(benzodioxinyl)、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲巾基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、2-側氧基氮呯基、㗁唑基、環氧乙烷基、1-氧負離子基吡啶基、1-氧負離子基嘧啶基、1-氧負離子基吡𠯤基、1-氧負離子基嗒𠯤基、1-苯基-1H-吡咯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、呔𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、昆啶基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基和噻吩基)。除非另有說明，否則雜芳基可未經取代或經取代。

"N-雜芳基"係指如本文所定義之雜芳基，其具有至少一個氮原子且其中本發明化合物的原子之雜芳基的連接點係透過雜芳基中的氮原子。除非另有說明，否則N-雜芳基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"雜芳基烷基"係指式-R_b -R_f 之基團，其中R_b 為如本文所定義之伸烷基鏈和R_f 為如本文所定義之雜芳基。除非另有說明，否則雜芳基烷基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"雜芳基烯基"係指式-R_b -R_f 之基團，其中R_b 為如本文所定義之伸烯基鏈和R_f 為如本文所定義之雜芳基。除非另有說明，否則雜芳基烯基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"雜芳基炔基"係指式-R_b -R_f 之基團，其中R_b 為如本文所定義之伸炔基鏈和R_f 為如本文所定義之雜芳基。除非另有說明，否則雜芳基炔基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"環"係指環基，其可為飽和或包括一或多個雙鍵或參鍵。環可為單環、雙環、三環或四環。除非另有說明，否則環可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

"烷硫基"係指式-SR_a 之基團，其中R_a 為如本文所定義之烷基、烯基、或炔基。除非另有說明，否則烷硫基可未經取代或經本文所揭示之取代基取代。

本文所揭示之基團(group或radical)可經下列取代基中之一或多者取代：鹵素原子諸如F、Cl、Br、及I；羥基、烷氧基、或酯；硫醇、烷硫基、碸、磺醯基或亞碸；胺、醯胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、醯亞胺、及烯胺；三烷矽基、二烷基芳矽基、烷基二芳矽基、及三芳矽基；及其他基團，隨意地包括一或多個雜原子。

本文所揭示之基團(group或radical)可替代地或另外地經一或多個下列取代基取代：側氧基、羰基、羧基、或酯基；或亞胺、肟、腙、和腈。

其他取代基的實例包括但不限於：

胺基、氰基、羥基、亞胺基、硝基、側氧基、硫酮基、鹵基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜環基、N-雜環基、雜環基烷基、雜芳基、N-雜芳基和雜芳基烷基、-NR_g R_h 、-NR_g C(=O)R_h 、-NR_g C(=O)NR_g R_h 、-NR_g C(=O)OR_h 、-NR_g SO₂ R_h 、-OC(=O)NR_g R_h 、-OR_g 、-SR_g 、-SOR_g 、 -SO₂ R_g 、-OSO₂ R_g 、-SO₂ OR_g 、=NSO₂ R_g 、-SO₂ NR_g R_h 、 -C(=O)R_g 、-C(=O)OR_g 、-C(=O)NR_g R_h 、-CH₂ SO₂ R_g 和 -CH₂ SO₂ NR_g R_h ，其中R_g 和R_h 相同或不同及獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜環基、N-雜環基、雜環基烷基、雜芳基、N-雜芳基或雜芳基烷基，其中前述取代基之各者係未經取代或經一或多個本文所揭示之取代基取代。

如本文所用，符號"

"("連接點鍵")係指兩個化學實體之間的連接點之鍵，其中一個係描述為連接至連接點鍵，而另一個不描述為連接至連接點鍵。例如，"

"表示化學實體"XY"經由連接點鍵鍵結至另一化學實體。

本發明化合物

式(IA)化合物

在一些實施態樣中，本發明化合物為式(IA)化合物：

或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

各p獨立地為1、2、3、4、5、6、或7；

Z¹ 和Z² 獨立地為-C(R^1A )(R^2A )-(CH₂ )_d -X^A 或 -W-(CH₂ )_d -C(R³ )(R⁴ )-Y；

各d獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、或9；

各R^1A 和R^2A 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、苯基或苯甲基，或各碳原子與連接至該碳原子之R^1A 和R^2A 一起獨立地形成-C₃ -C₇ 環烷基；

各R³ 和R⁴ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、-O(C_1- C₆ 烷基)、苯基、苯甲基、Cl、Br、CN、NO₂ 、或CF₃ ，或各碳原子與連接至該碳原子之R³ 和R⁴ 一起獨立地形成-C₃ -C₇ 環烷基；

各X^A 獨立地為H、OH、-SO₃ H，

各R⁶ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基，其中該-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基係未經取代或經一或二個鹵素、-OH、-O(C_1- C₆ 烷基)、或苯基取代；

各R⁷ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基；

各W獨立地為-O-、-NH-、-N(OH)-、 -N(→O)-、-S-、-S(=O)-、-S(O)₂ -、或-Se-；

各Y獨立地為-OH、-COOH、-COOR⁵ 、-SO₃ H、

各R⁵ 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、苯基、或苯甲基，各自係未經取代或經一或多個鹵素、-OH、-O(C_1- C₆ 烷基)、或苯基取代。

在式(IA)化合物的一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 獨立地為-C(R^1A )(R^2A )-(CH₂ )_d -X^A 。

在式(IA)化合物的一些實施態樣中，各R^1A 和R^2A 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。在一些實施態樣中，各R^1A 和R^2A 獨立地為-C_1- C₃ 烷基、-C_2- C₃ 烯基、或-C_2- C₃ 炔基。在一些實施態樣中，各R^1A 和R^2A 獨立地為H或-C_1- C₆ 烷基。在一些實施態樣中，R^1A 和R^2A 為甲基。

在式(IA)化合物的一些實施態樣中，各p為2、3、4、或5。

在式(IA)化合物的一些實施態樣中，各d為0、1、2、或3。在一些實施態樣中，d為0或1。

在一些實施態樣中，本發明化合物為式(IA)化合物：

或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

各p獨立地為4、5、6、或7；

Z¹ 和Z² 獨立地為-C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -X或 -W-(CH₂ )_c -C(R³ )(R⁴ )-Y；

各c獨立地為0、1、2、或3；

各R¹ 和R² 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、苯基或苯甲基，或各碳原子與連接至該碳原子之R¹ 和R² 一起獨立地形成-C₃ -C₇ 環烷基；

各X及Y獨立地為-OH、-COOH、-COOR⁵ 、-SO₃ H、

各W獨立地為-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(=O)-、-S(O)₂ -、或-Se-；及

在一些實施態樣中，式(IA)化合物具有表A-1中所示的任何一種結構，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。

式(IB)化合物

在一些實施態樣中，本發明化合物為式(IB)化合物：

或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

各p獨立地為1、2、3、4、5、6、或7；

各Z¹ 和Z² 獨立地為-C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -X或 -W-(CH₂ )_c -C(R³ )(R⁴ )-Y；

各c獨立地為0、1、2、或3；

各X及Y獨立地為-OH、-COOH、-COOR⁵ 、-SO₃ H、

在一些實施態樣中，式(IB)化合物具有表A-2中所示的任何一種結構，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。

式(IC)化合物

在一些實施態樣中，本發明化合物為式(IC)化合物：

或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

各p獨立地為1、2、3、4、5、6、或7；

各c獨立地為0、1、2、或3；

各X及Y獨立地為-OH、-COOH、-COOR⁵ 、-SO₃ H、

在式(IA)、(IB)、或(IC)化合物的一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 各自獨立地為-C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -X。在一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 中之一或二者為-W-(CH₂ )_c -C(R³ )(R⁴ )-Y。

在式(IA)、(IB)、或(IC)化合物的一些實施態樣中，X為-COOH或-COOR⁵ 。

在式(IA)、(IB)、或(IC)化合物的一些實施態樣中，各R¹ 和R² 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。在一些實施態樣中，各R¹ 和R² 獨立地為-C_1- C₃ 烷基、 -C_2- C₃ 烯基、或-C_2- C₃ 炔基。在一些實施態樣中，R¹ 和R² 為甲基。

在式(IA)、(IB)、或(IC)化合物的一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 各自獨立地為-C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -X，X為 -COOH或-COOR⁵ ，及R¹ 和R² 為甲基。

在式(IA)、(IB)、或(IC)化合物的一些實施態樣中，c為0或1。

在式(IA)、(IB)、或(IC)化合物的一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 各自為-C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -X。在一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 各自為-C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -X及X為各自為-COOH。

在式(IA)、(IB)、或(IC)化合物的一些實施態樣中，各碳原子與連接至該碳原子之R¹ 和R² 一起獨立地形成-C₃ -C₇ 環烷基。在一些實施態樣中，各碳原子與連接至該碳原子之R¹ 和R² 一起獨立地形成環丙基環。

在式(IA)、(IB)、或(IC)化合物的一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 各自為-C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -X及至少一個R¹ 和一個R² 與彼等所連接之碳一起形成-C₃ -C₇ 環烷基。在一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 各自為-C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -X及至少一個R¹ 和一個R² 與彼等所連接之碳一起形成環丙基環。

在式(IA)、(IB)、或(IC)化合物的一些實施態樣中，R³ 和R⁴ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。

在式(IA)、(IB)、或(IC)化合物的一些實施態樣中，Y為-COOH或-COOR⁵ 。

在式(IA)、(IB)、或(IC)化合物的一些實施態樣中，R⁵ 為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。在一些實施態樣中，R⁵ 為-C_1- C₃ 烷基、-C_2- C₃ 烯基、或-C_2- C₃ 炔基。

在式(IA)、(IB)、或(IC)化合物的一些實施態樣中，p為3、4、5、6、或7。在一些實施態樣中，p為4、5、6、或7。在式(IA)、(IB)、或(IC)化合物的一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 中之一或二者為-W-(CH₂ )_c -C(R³ )(R⁴ )-Y，及R³ 和R⁴ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。在一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 中之一或二者為-W-(CH₂ )_c -C(R³ )(R⁴ )-Y，及Y為-COOH或-COOR⁵ 。在一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 中之一或二者為-W-(CH₂ )_c -C(R³ )(R⁴ )-Y，Y為-COOH或-COOR⁵ ，及R⁵ 為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。在一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 中之一或二者為-W-(CH₂ )_c -C(R³ )(R⁴ )-Y，Y為-COOH或 -COOR⁵ ，及R⁵ 為-C_1- C₃ 烷基、-C_2- C₃ 烯基、或-C_2- C₃ 炔基。

在一些實施態樣中，式(IC)化合物具有表A-3中所示的任何一種結構，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。

式(ID)化合物

在一些實施態樣中，本發明化合物為式(ID)化合物：

或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

各p獨立地為1、2、3、4、5、6、或7；

各d獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、或9；

Q¹ 和Q² 獨立地為H、OH、-C_1- C₆ 烷基、-O (C_1- C₆ 烷基)、苯氧基、芳氧基、苯甲基、-S-芳基、-SR^1A 、 -NR^1A R^2A 、F、Cl、Br、I、-CF₃ 、-COR^1A 、雜芳基、雜環基、或-V-OH，或各碳原子與連接至該碳原子之Q¹ 和Q² 一起獨立地形成雜環基或碳環基；

V為(CH₂ )_t 或伸芳基；

t為0、1、2、3、或4；

各X^A 獨立地為H、-OH、-SO₃ H、

各W獨立地為-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(=O)-、-S(O)₂ -、或-Se-；

各Y獨立地為-OH、-COOH、-COOR⁵ 、-SO₃ H、

在式(ID)化合物的一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 獨立地為-C(R^1A )(R^2A )-(CH₂ )_d -X^A 。

在式(ID)化合物的一些實施態樣中，各R^1A 和R^2A 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。在一些實施態樣中，各R^1A 和R^2A 獨立地為-C_1- C₃ 烷基、-C_2- C₃ 烯基、或-C_2- C₃ 炔基。在一些實施態樣中，各R^1A 和R^2A 獨立地為H或-C_1- C₆ 烷基。在一些實施態樣中，R^1A 和R^2A 為甲基。

在式(ID)化合物的一些實施態樣中，各p為2、3、4、或5。

在式(ID)化合物的一些實施態樣中，各d為0、1、2、或3。在一些實施態樣中，d為0或1。

在一些實施態樣中，本發明化合物為式(ID)化合物：

或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

各p獨立地為4、5、6、或7；

各c獨立地為0、1、2、或3；

Q¹ 和Q² 獨立地為H、OH、-C_1- C₆ 烷基、-O (C_1- C₆ 烷基)、苯氧基、芳氧基、苯甲基、-S-芳基、-SR^1A 、 -NR^1A R^2A 、F、Cl、Br、I、-CF₃ 、-COR^1A 、雜芳基、雜環基、或-V-OH，或各碳原子與Q¹ 和Q² 連接至該碳原子之一起獨立地形成雜環基或碳環基；

各R^1A 和R^2A 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、苯基或苯甲基；

V為(CH₂ )_t 或伸芳基；

t為0、1、2、3、或4；

各X及Y獨立地為-OH、-COOH、-COOR⁵ 、-SO₃ H、

在一些實施態樣中，式(ID)化合物具有表A-1中所示之結構，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一些實施態樣中，式(ID)化合物具有表A-5中所示之結構，其在苯基上經-OH或甲基單或二取代，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。

式(IG)化合物

在一些實施態樣中，本發明化合物為式(IG)化合物：

或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

各p獨立地為1、2、3、4、5、6、或7；

各c獨立地為0、1、2、或3；

V為(CH₂ )_t 或伸芳基；

t為0、1、2、3、或4；

各X及Y獨立地為-OH、-COOH、-COOR⁵ 、-SO₃ H、

在一些實施態樣中，式(IG)化合物，Q¹ 和Q² 各自為H。

在一些實施態樣中，式(IG)化合物，p為2、3、4、5、6、或7。在一些實施態樣中，式(IG)化合物，p為2。

在一些實施態樣中，式(IG)化合物具有表A-4中所示的任何一種結構，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。

式(IE)化合物

在一些實施態樣中，本發明化合物為式(IE)化合物：

或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

各p獨立地為1、2、3、4、5、6、或7；

各c獨立地為0、1、2、或3；

V為(CH₂ )_t 或伸芳基；

t為0、1、2、3、或4；

各X及Y獨立地為-OH、-COOH、-COOR⁵ 、-SO₃ H、

在一些實施態樣中，式(IE)化合物具有表A-2中所示之結構，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一些實施態樣中，式(IE)化合物具有表A-6中所示之結構，其在苯基上經-OH或甲基單或二取代，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。

式(IF)化合物

在一些實施態樣中，本發明化合物為式(IF)化合物：

或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

各p獨立地為1、2、3、4、5、6、或7；

各c獨立地為0、1、2、或3；

V為(CH₂ )_t 或伸芳基；

t為0、1、2、3、或4；

各X及Y獨立地為-OH、-COOH、-COOR⁵ 、-SO₃ H、

在一些實施態樣中，式(IF)化合物具有表A-3中所示之結構，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一些實施態樣中，式(IE)化合物具有表A-7中所示之結構，其在苯基上經-OH或甲基單或二取代，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。

式(IH)和(IJ)-(IL)化合物

在一些實施態樣中，本發明化合物為式(IH)化合物：

或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

各p獨立地為1、2、3、4、5、6、或7；

各c獨立地為0、1、2、或3；

Q獨立地為-OH、甲基、或甲氧基；

t為1、2、3、或4；

各X及Y獨立地為-OH、-COOH、-COOR⁵ 、-SO₃ H、

在一些實施態樣中，式(IH)化合物具有式(IJ)、(IK)、或(IL)之結構、或其醫藥上可接受的鹽：

在式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 各自獨立地為-C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -X。在式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 中之一或二者為-W-(CH₂ )_c -C(R³ )(R⁴ )-Y。

在式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中，X為-COOH或 -COOR⁵ 。

在式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中，各R¹ 和R² 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。在式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中，各R¹ 和R² 獨立地為-C_1- C₃ 烷基、-C_2- C₃ 烯基、或-C_2- C₃ 炔基。在式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中，R¹ 和R² 為甲基。

在式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 各自獨立地為-C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -X，X為-COOH或-COOR⁵ ，及R¹ 和R² 為甲基。

在式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中，c為0或1。

在式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 各自為 -C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -X。在式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 各自為-C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -X及X為各自為-COOH。

在式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中，各碳原子與連接至該碳原子之R¹ 和R² 一起獨立地形成-C₃ -C₇ 環烷基。在式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中各碳原子與連接至該碳原子之R¹ 和R² 一起獨立地形成環丙基環。

在式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 各自為 -C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -X及至少一個R¹ 和一個R² 與彼等所連接之碳一起形成-C₃ -C₇ 環烷基。在式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 各自為-C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -X及至少一個R¹ 和一個R² 與彼等所連接之碳一起形成環丙基環。

在式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中，R³ 和R⁴ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。

在式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中，Y為-COOH或 -COOR⁵ 。

在式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中，R⁵ 為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。在式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中，R⁵ 為 -C_1- C₃ 烷基、-C_2- C₃ 烯基、或-C_2- C₃ 炔基。

在式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中，p為3、4、5、6、或7。在一些實施態樣中，p為4、5、6、或7。

在式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 中之一或二者為-W-(CH₂ )_c -C(R³ )(R⁴ )-Y，及R³ 和R⁴ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。在式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 中之一或二者為-W-(CH₂ )_c -C(R³ )(R⁴ )-Y，及Y為-COOH或-COOR⁵ 。在式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 中之一或二者為-W-(CH₂ )_c -C(R³ )(R⁴ )-Y，Y為-COOH或 -COOR⁵ ，及R⁵ 為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。在式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 中之一或二者為 -W-(CH₂ )_c -C(R³ )(R⁴ )-Y，Y為-COOH或-COOR⁵ ，及R⁵ 為 -C_1- C₃ 烷基、-C_2- C₃ 烯基、或-C_2- C₃ 炔基。

在式(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中，Q獨立地為甲基或-OH。

在式(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物的一些實施態樣中，t為1。在一些實施態樣中，t為2。在一些實施態樣中，t為3。

在一些實施態樣中，式(IH)、(IJ)、(IK)、或(IL)化合物具有表A-5、表A-6、或表A-7中所示的任何一種結構，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。

式(II)化合物

在一些實施態樣中，本發明化合物為式(II)化合物：

或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

各R¹ 和R² 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、苯基或苯甲基，或各碳原子與連接至該碳原子之R¹ 和R² 一起獨立地形成-C₃ -C₇ 環烷基；

各n獨立地為0、1、2、或3；

各m獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8或9；

X為-C(=O)-、-CHR³ -、-CH-CH2(OR³ )-、 -O-、-S-、-S(=O)-、-S(O)₂ -、-NR³ -、-N(OH)-、-N(→O)-、或-Se-；

R³ 為H、-OH、-O(C_1- C₆ 烷基)、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、-C₃ -C₇ 環烷基、C₄ -C₇ 環烯基、C₅ -C₈ 環炔基、苯基、或苯甲基，各-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、-C₃ -C₇ 環烷基、C₄ -C₇ 環烯基、C₅ -C₈ 環炔基、苯基和苯甲基係未經取代或經一或多個鹵素、-CN、 -NO₂ 、或-CF₃ 基團取代；

各Y獨立地為-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(=O)-、-S(O)₂ -、或-Se-；

各Z獨立地為-OH、-COOH、-COOR⁵ 、 -SO₃ H、-SO₃ R⁵ 、

各R⁵ 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、苯基、或苯甲基，各自係未經取代或經一或多個鹵素、-OH、-O(C_1- C₆ 烷基)、或苯基取代；

各R⁶ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基，其中該-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基係未經取代或經一或二個鹵素、-OH、-O(C_1- C₆ 烷基)、或苯基取代；及

各R⁷ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。

在式(II)化合物的一些實施態樣中，X為 -C(=O)-、-CHR³ -、-O-、-S-、-S(=O)-，或Se。在一些實施態樣中，X為-C(=O)-、-CH(OH)-、-O-、-S-、-S(=O)-、或Se。

在式(II)化合物的一些實施態樣中，R³ 為H、-OH、-O(C1-C₃ 烷基)、或-C1-C₃ 烷基。

在式(II)化合物的一些實施態樣中，各Y獨立地為-O-或-S-。

在式(II)化合物的一些實施態樣中，各R¹ 和R² 獨立地為H、-C_1- C₃ 烷基、-C_2- C₃ 烯基、或-C_2- C₃ 炔基。在一些實施態樣中，各R¹ 和R² 獨立地為H或甲基。

在式(II)化合物的一些實施態樣中，各Z獨立地為-COOH或-COOR⁵ 。在一些實施態樣中，各Z為-COOH。

在式(II)化合物的一些實施態樣中，各R⁵ 獨立地為-C_1- C₃ 烷基、-C_2- C₃ 烯基、或-C_2- C₃ 炔基。

在式(II)化合物的一些實施態樣中，各n獨立地為0，1，或2。在一些實施態樣中，n為1。

在式(II)化合物的一些實施態樣中，各m獨立地為3、4、5、或6。在一些實施態樣中，各m獨立地為4或5。

在一些實施態樣中，式(II)化合物具有表B1中所示的任何一種結構，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。

式(III)、(IIIA)、和(IIIB)化合物

在一些實施態樣中，本發明化合物為式(III)化合物：

或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

R¹ 和R² 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、 -C_2- C₆ 炔基、苯基或苯甲基，或R¹ 和R² 連接之碳原子一起形成-C₃ -C₇ 環烷基；

各m獨立地為3、4、5、6、或7；

各n獨立地為0、1、2、3、4、或5；

各q為0、1、2、3、或4；

X為-O-、-S-、-S(=O)-、-S(O)₂ -、-NH-、 -N(OH)-、-N(→O)-、N(烷基)-、或-N(芳基)-；

Z₁ 和Z₂ 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-OH、-COOH、 -COOR⁵ 、-SO₃ H、-SO₃ R⁵ 、

在一些實施態樣中，本發明化合物為式(IIIA)化合物：

或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

R¹ 和R² 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、 -C_2- C₆ 炔基、苯基或苯甲基，或R¹ 和R² 與連接之碳原子一起形成-C₃ -C₇ 環烷基；

各m獨立地為2，3、4、5、6、或7；

各n獨立地為0、1、2、3、4、或5；

各q為0、1、2、3、或4；

Z₁ 和Z₂ 為-C_1- C₆ 烷基、-COOH、-COOR⁵ 、-SO₃ R⁵ 、

其中Z₁ 和Z₂ 為相同；

在一些實施態樣中，本發明化合物為式(IIIB)化合物：

或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

各m獨立地為2，3、4、5、6、或7；

各n獨立地為0、1、2、3、4、或5；

各q為0、1、2、3、或4；

X為-S-、-S(=O)-、-S(O)₂ -、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、N(烷基)-、或-N(芳基)-；

Z₁ 和Z₂ 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-OH、-COOH、-COOR⁵ 、-SO₃ H、-SO₃ R⁵ 、

在式(III)及(IIIB)化合物的一些實施態樣中，各Z¹ 和Z² 獨立地為-OH、-COOH、或-COOR⁵ 。在一些實施態樣中，各Z¹ 和Z² 獨立地為-C_1- C₆ 烷基。

在式(III)、(IIIA)、和(IIIB)化合物的一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 為相同基團：-OH、-COOH、或-COOR⁵ 。在一些實施態樣中，Z¹ 和Z² 二者為-C_1- C₆ 烷基。

在式(III)化合物的一些實施態樣中，X為-S-、-S(=O)-、-S(O)₂ -、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、N(烷基)-、或-N(芳基)-。

在式(III)及(IIIA)化合物的一些實施態樣中，X為O。在式(III)化合物的一些實施態樣中，當X為O時，m為2、3、5、6、或7。

在式(III)、(IIIA)、和(IIIB)化合物的一些實施態樣中，各n獨立地為0或1。在一些實施態樣中，n為0。在一些實施態樣中，n為1。

在式(III)、(IIIA)、和(IIIB)化合物的一些實施態樣中，各m獨立地為4、5、或6。在一些實施態樣中，m為5或6。在一些實施態樣中，m為4。在一些實施態樣中，m為5。在一些實施態樣中，m為6。在一些實施態樣中，m為2或3。

在式(III)、(IIIA)、和(IIIB)化合物的一些實施態樣中，R¹ 和R² 與連接之該碳原子一起形成-C₃ -C₇ 環烷基。

在一些實施態樣中，式(III)或(IIIA)化合物具有表B2中所示的任何一種結構，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。

本發明組成物

在一些實施態樣中，本發明組成物包含(i) 有效量的本發明化合物及(ii) 醫藥上可接受的載體或媒液。

在一些實施態樣中，本發明組成物包含(i) 有效量的式(IA)化合物：

或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中：

各p獨立地為1、2、3、4、5、6、或7；

Z¹ 和Z² 獨立地為-C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -COOH或 -C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -COOR⁵ ；

各c獨立地為0、1、2、或3；

各R⁵ 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、苯基、或苯甲基，各自係未經取代或經一或多個鹵素、-OH、-O(C_1- C₆ 烷基)、或苯基取代；及

(ii) 醫藥上可接受的載體或媒液。

在包含式(IA)化合物之組成物的一些實施態樣中，各R¹ 和R² 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。在一些實施態樣中，各R¹ 和R² 獨立地為-C_1- C₃ 烷基、-C_2- C₃ 烯基、或-C_2- C₃ 炔基。在一些實施態樣中，R¹ 和R² 為甲基。

在包含式(IA)化合物之組成物的一些實施態樣中，其，c為0或1。

在包含式(IA)化合物之組成物的一些實施態樣中，其，R⁵ 為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。在一些實施態樣中，R⁵ 為-C_1- C₃ 烷基、-C_2- C₃ 烯基、或-C_2- C₃ 炔基。

在包含式(IA)化合物之組成物的一些實施態樣中，該化合物為化合物I-1 、I-2 、I-3 、I-4 、I-5 、I-6 、I-7 、I-8 、I-9 、或I-10 、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或具有結構

或

之化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。

在一些實施態樣中，本發明組成物包含有效量的具有表A-1、A-2、A-3、或A-4中所述結構之化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一些實施態樣中，本發明組成物包含有效量的具有表B1中所述結構之化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一些實施態樣中，本發明組成物包含有效量的具有表B2中所述結構之化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一些實施態樣中，本發明組成物包含有效量的具有表C中所述結構之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。

在一些實施態樣中，本發明組成物另外包含另一醫藥活性劑。

在一些實施態樣中，其他醫藥活性劑為斯他汀類(statin)、噻唑啶二酮(thiazolidinedione)或貝特類(fibrate)、膽汁酸結合樹酯(bile-acid-binding-resin)、菸鹼酸(niacin)、抗肥胖藥、激素、泰洛否汀(tyrophostine)、基於磺醯脲之藥物、雙胍(biguanide)、α-葡萄糖苷酶抑制劑、脂蛋白元A-I促效劑、脂蛋白元E促效劑、磷酸二酯酶5-型抑制劑、心血管藥物、HDL升高藥物、HDL增強劑、脂蛋白元A-I基因或蛋白質之促效劑、脂蛋白元A-IV基因或蛋白質之促效劑、脂蛋白元基因之促效劑、ATP檸檬酸鹽解離酶調節劑、ATP檸檬酸鹽解離酶異位抑制劑、乙醯-CoA羧酶調節劑、或乙醯-CoA羧酶異位抑制劑。

在一些實施態樣中，其他醫藥活性劑為促炎性基因或蛋白質之拮抗劑或抑制劑或抗發炎基因或蛋白質之促效劑。在一些實施態樣中，其他醫藥活性劑抑制或降低促炎性功能或增加IL-6、CRP、TNF-α、MCP-1、MIP-1β、CCR5、CCR2、NF-κB或TGF-β1之抗發炎功能。

在一些實施態樣中，其他醫藥活性劑影響纖維化基因或蛋白質或致有絲分裂基因或蛋白質的表現或功能。在一些實施態樣中，其他醫藥活性劑調節FGF-21、MMP-2、TIMP-1、ASK1或3型膠原蛋白的表現或功能。

在一些實施態樣中，其他醫藥活性劑為脂質代謝或販運相關基因之調節劑、PPAR-α標靶基因之調節劑，諸如但不限於HD (ECHS1)、PDK4和Cyp7A1、SGLT1、SGL2、ApoC-III、Sulf-2、ANGPTL3、ANGPTL4及LPL基因之調節劑。

在一些實施態樣中，其他醫藥活性劑為斯他汀類(statin)。在一些實施態樣中，斯他汀類(statin)為阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、美伐他汀(mevastatin)、達伐他汀(dalvastatin)、二氢康帕汀(dihydrocompactin)或西利伐他汀或其醫藥上可接受的鹽。斯他汀類(statin)為洛伐他汀(lovastatin)。

在一些實施態樣中，其他醫藥活性劑為貝特類(fibrate)。在一些實施態樣中，纖維酸鹽為非諾貝特(fenofibrate)、吉非羅齊(gemfibrozil)、或非諾貝酸(fenofibric acid)。

在一些實施態樣中，其他醫藥活性劑為索拉非尼(sorafenib)。在又一些其他實施態樣中，其他醫藥活性劑為紫杉醇(taxol)。在又一些其他實施態樣中，其他醫藥活性劑為卡妥昔單抗(carotuximab)。在又一些其他實施態樣中，其他醫藥活性劑為派立珠單抗(pembrolizumab)。在又一些其他實施態樣中，其他醫藥活性劑為樂伐替尼(lenvatinib)。在又一些其他實施態樣中，其他醫藥活性劑為阿維魯單抗(avelumab)。在一些實施態樣中，其他醫藥活性劑為度伐魯單抗(durvalumab)。在又一些其他實施態樣中，其他醫藥活性劑為曲美木單抗(tremelimumab)。在又一些其他實施態樣中，其他醫藥活性劑為尼沃魯單抗(nivolumab)。在又一些其他實施態樣中，其他醫藥活性劑為塔澤斯塔(tazemetostat)、西米單抗(cemiplimab)、ABX196、T細胞受體(TCR)免疫細胞治療藥劑、諸如LioCyx^TM 、TBI-302、納莫德森(namodenoson)、MM-310、腫瘤注射溶瘤病毒(oncolytic virus)或基因改良的溶瘤病毒(oncolytic virus)，諸如但不限於特洛美新(telomelysin)及依林吉(imlygic)；或免疫調節基因治療劑諸如MDA-7/IL-24、GLIPR1/RTVP-1、和REIC/Dkk-3。

在又一些其他實施態樣中，其他醫藥活性劑為色尼維若(cenicriviroc)、艾拉非諾(elafibranor)、二十碳五烯酸、高倫替布(galunisertib)、LY2109761、LDE225、尼威利單抗(nivolumub)、菲可司他(firsocostat)、阿帕利酮(apararenone)、二甲雙胍(metformin)、白胺酸-二甲雙胍-西地那非(sildenafil)組合、IMM-124E、RG-125、維生素E、半胱胺、瑟隆色替(selonsertib)、洛沙坦(losartan)、RO5093151、普拉格司他(pradigastat)、西格列汀(Sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、NGM282、配貝法明(pegbelfermin)、PF-05231023、奧貝膽酸(obeticholic acid)、希羅氟索(cilofexor)、曲匹氟索(tropifexor)、EDP-305、INT-767、阿拉伯半乳聚糖(galactoarabino)-鼠李半乳糖醛酸酯(rhamnogalacturonate)、立拉魯肽(liraglutide)、司美魯肽(semaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、ND-L02-s0201/BMS-986263、沃利巴特(volixibat)、胺來呫諾(amlexanox)、PF-06835919、瘦素(leptin)、美曲普汀(metreleptin)、西姆珠單抗(simtuzumab)、泰魯司特(tipelukast)、奧替普拉(oltipraz)、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特(roflumilast)、艾拉非諾(elafibranor)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、非諾貝特(fenofibrate)、沙羅格列扎(saroglitazar)、拉尼非諾(lanifibranor)、阿拉曲(aramchol)、依帕列淨(ipragliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、恩帕列淨(empagliflozin)、BI 1467335、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、VK2809、MGL-3196，或納麻芬(nalmafene)。在一些實施態樣中，其他醫藥活性劑為噴他脒(pentamidine)、小檗鹼(berberine)、L-肉鹼、EYP001a、水飛薊素(silymarin)、美利可蘭(miricorilant)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)、美他多辛(metadoxine)、依澤替米貝(ezetimibe)、西斯他等(cystadane)、L-丙胺酸、沙羅格列扎(saroglitazar)鎂、沃利巴特(volixibat)、菲可司他(firsocostat)、希羅氟索(cilofexor)、艾拉非諾(elafibranor)、納美芬(nalmefene)、索利霉素(solithromycin)、99m鎝-甲溴菲寧(mebrofenin)、曲匹氟索(tropifexor)、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林(pentoxifylline)、奥利索西(olesoxime)、AKR-001、塞拉德帕(seladelpar)、非索替尼(fisogatinib)、多柔比星(doxorubicin)、卡博替尼(cabozantinib)、去鐵胺(deferoxamine)、依他替尼(itacitinib)、西奧羅尼(chiauranib)、SF1126、安羅替尼(anlotinib)、P1101、瓦利替尼(varlitinib)、SHR-1210、SHR6390、卡馬替尼(capmatinib)、達拉菲尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、薩帕色替(sapanisertib)、美克洛𠯤(meclizine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、H3B-6527、OBI-3424、布里瓦尼(brivanib)、特波替尼(tepotinib)、替西羅莫司(temsirolimus)、依帕多司他(epacadostat)、RO7119929、瓜地他濱(guadecitabine)、林羅多司他(linrodostat)、考班昔布(copanlisib)、MIV-818、沃羅拉尼(vorolanib)、RO7070179、阿西替尼(axitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、佐替可立(zotiraciclib)檸檬酸鹽、辛替利單抗(sintilimab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、雙特異性抗體 XmAb20717、馬帕木單抗(mapatumumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、卡妥昔單抗(carotuximab)、托西珠單抗(tocilizumab)、伊匹木單抗(ipilimumab)、阿妥珠單抗(atezolizumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、IBI305、阿斯瓦卡單抗(ascrinvacumab)、西札瓦替尼(sitravatinib)、基於細胞介質的生物製劑IRX-2、奔配格樂基(bempegaldesleukin)、DKN-01、PTX-9908、AK104、PT-112、SRF388、ET1402L1-CART、磷脂醯肌醇蛋白聚糖(Glypican) 3-特異性嵌合抗原受體表現之T細胞(specific Chimeric Antigen Receptor Expressing T cells)(CAR-T細胞)、CD147-標靶CAR-T細胞、基於NKG2D的CAR T細胞,新抗原反應性T細胞、派替莫金德瓦維克(Pexastimogene Devacirepvec)、塔里穆尼拉赫韋克(Talimogene Laherparepvec)、GNOS-PV02、INO-9012、ABBV-176、NCI-4650、DNAJB1-PRKACA融合激酶肽疫苗、或IMA970A、諾萬蒽醌(novantrone)、普賴鬆、吡蒽醌(pixantrone)、洛索蒽醌(losoxantrone)、胞苷-磷酸鹽-鳥苷 (CpG) DNA、紫杉醇(paclitaxel)、奧拉索(oraxol)、MTL-CEBPA、利巴韋林(ribavirin)、艾爾巴韋(elbasvir)、格雷瑞韋(grazoprevir)、立泊特肯(lipotecan)、ZSP1241、U3-1784、阿多米德(avadomide)、INCAGN01949、或CMP-001。

在一些實施態樣中，其他醫藥活性劑為抗癌劑。在一些實施態樣中，抗癌劑為索拉非尼(sorafenib)、紫杉醇(taxol)、樂伐替尼(lenvatinib)、塔澤斯塔(tazemetostat)、TBI-302、納莫德森(namodenoson)、MM-310、色尼維若(cenicriviroc)、艾拉非諾(elafibranor)、二十碳五烯酸、高倫替布(galunisertib)、LY2109761、LDE225、菲可司他(firsocostat)、阿帕利酮(apararenone)、二甲雙胍(metformin)、白胺酸-二甲雙胍-西地那非(sildenafil)組合、維生素E、半胱胺、瑟隆色替(selonsertib)、洛沙坦(losartan)、RO5093151普拉格司他(pradigastat)、西格列汀(Sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、NGM282、配貝法明(pegbelfermin)、PF-05231023、奧貝膽酸(obeticholic acid)、希羅氟索(cilofexor)、曲匹氟索(tropifexor)、EDP-305、INT-767、阿拉伯半乳聚糖(galactoarabino)-鼠李半乳糖醛酸酯(rhamnogalacturonate)、立拉魯肽(liraglutide)、司美魯肽(semaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、沃利巴特(volixibat)、胺來呫諾(amlexanox)、PF-06835919、瘦素(leptin)、美曲普汀(metreleptin)、西姆珠單抗(simtuzumab)、泰魯司特(tipelukast)、奧替普拉(oltipraz)、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特(roflumilast)、艾拉非諾(elafibranor)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、非諾貝特(fenofibrate)、沙羅格列扎(saroglitazar)、拉尼非諾(lanifibranor)、阿拉曲(aramchol)、依帕列淨(ipragliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、恩帕列淨(empagliflozin)、BI 1467335、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、VK2809、MGL-3196、納麻芬(nalmafene)、噴他脒(pentamidine)、小檗鹼(berberine)、L-肉鹼、EYP001a、水飛薊素(silymarin)、美利可蘭(miricorilant)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)、美他多辛(metadoxine)、依澤替米貝(ezetimibe)、西斯他等(cystadane)、L-丙胺酸、沙羅格列扎(saroglitazar)鎂、沃利巴特(volixibat)、艾拉非諾(elafibranor)、納美芬(nalmefene)、索利霉素(solithromycin)、99m鎝-甲溴菲寧(mebrofenin)、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林(pentoxifylline)、奥利索西(olesoxime)、AKR-001、塞拉德帕(seladelpar)、非索替尼(fisogatinib)、多柔比星(doxorubicin)、卡博替尼(cabozantinib)、去鐵胺(deferoxamine)、依他替尼(itacitinib)、西奧羅尼(chiauranib)、SF1126、安羅替尼(anlotinib)、P1101、瓦利替尼(varlitinib)、SHR-1210、SHR6390、卡馬替尼(capmatinib)、達拉菲尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、薩帕色替(sapanisertib)、美克洛𠯤(meclizine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、H3B-6527、OBI-3424、布里瓦尼(brivanib)、特波替尼(tepotinib)、替西羅莫司(temsirolimus)、依帕多司他(epacadostat)、RO7119929、瓜地他濱(guadecitabine)、林羅多司他(linrodostat)、考班昔布(copanlisib)、MIV-818、沃羅拉尼(vorolanib)、RO7070179、阿西替尼(axitinib)、舒尼替尼(sunitinib)，或佐替可立(zotiraciclib)檸檬酸鹽。

在一些實施態樣中，本發明組成物另外包含抗癌劑。

在一些實施態樣中，其他醫藥活性劑為免疫治療劑。在一些實施態樣中，免疫治療劑為派立珠單抗(pembrolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、西米單抗(cemiplimab)、ABX196、辛替利單抗(sintilimab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、雙特異性抗體 XmAb20717、馬帕木單抗(mapatumumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、卡妥昔單抗(carotuximab)、托西珠單抗(tocilizumab)、伊匹木單抗(ipilimumab)、阿妥珠單抗(atezolizumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、IBI305、阿斯瓦卡單抗(ascrinvacumab)、TCR T-細胞治療劑、西札瓦替尼(sitravatinib)、基於細胞介質的生物製劑IRX-2、奔配格樂基(bempegaldesleukin)、DKN-01、PTX-9908、AK104、PT-112、SRF388、ET1402L1-CART、磷脂醯肌醇蛋白聚糖(Glypican) 3-特異性嵌合抗原受體表現之T細胞(specific Chimeric Antigen Receptor Expressing T cells)(CAR-T細胞)、CD147-標靶CAR-T細胞、基於NKG2D的CAR T細胞，或新抗原反應性T細胞。

在一些實施態樣中，本發明組成物另外包含免疫治療劑。

在一些實施態樣中，其他醫藥活性劑為致癌病毒(oncologic virus)。在一些實施態樣中，致癌病毒(oncologic virus)為派替莫金德瓦維克(Pexastimogene Devacirepvec)或塔里穆尼拉赫韋克(Talimogene Laherparepvec)。在一些實施態樣中，本發明組成物另外包含致癌病毒(oncologic virus)。

在一些實施態樣中，其他醫藥活性劑為疫苗。在一些實施態樣中，疫苗為GNOS-PV02、INO-9012、ABBV-176、NCI-4650、DNAJB1-PRKACA 融合激酶肽疫苗、或IMA970A。在一些實施態樣中，本發明組成物另外包含疫苗。

在一些實施態樣中，其他醫藥活性劑為諾萬蒽醌(novantrone)、普賴鬆、吡蒽醌(pixantrone)、洛索蒽醌(losoxantrone)、胞苷-磷酸鹽-鳥苷(CpG)DNA、紫杉醇(paclitaxel)、奧拉索(oraxol)、MTL-CEBPA、利巴韋林(ribavirin)、艾爾巴韋(elbasvir)、格雷瑞韋(grazoprevir)、立泊特肯(lipotecan)、ZSP1241、U3-1784、阿多米德(avadomide)、INCAGN01949、或CMP-001。

在一些實施態樣中，本發明組成物另外包含二或更多種其他醫藥活性劑。在一些實施態樣中，二或更多種其他醫藥活性劑為溶瘤劑，諸如但不限於納那司他(nanatinostat)及纈更昔洛韋(valganciclovir)。

在一些實施態樣中，本發明組成物另外包含醫藥活性劑：索拉非尼(sorafenib)、紫杉醇(taxol)、樂伐替尼(lenvatinib)、塔澤斯塔(tazemetostat)、TBI-302、納莫德森(namodenoson)、MM-310、色尼維若(cenicriviroc)、艾拉非諾(elafibranor)、二十碳五烯酸、高倫替布(galunisertib)、LY2109761、LDE225、菲可司他(firsocostat)、阿帕利酮(apararenone)、二甲雙胍(metformin)、白胺酸-二甲雙胍-西地那非(sildenafil)組合、維生素E、半胱胺、瑟隆色替(selonsertib)、洛沙坦(losartan)、RO5093151 普拉格司他(pradigastat)、西格列汀(Sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、NGM282、配貝法明(pegbelfermin)、PF-05231023、奧貝膽酸(obeticholic acid)、希羅氟索(cilofexor)、曲匹氟索(tropifexor)、EDP-305、INT-767、阿拉伯半乳聚糖(galactoarabino)-鼠李半乳糖醛酸酯(rhamnogalacturonate)、立拉魯肽(liraglutide)、司美魯肽(semaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、沃利巴特(volixibat)、胺來呫諾(amlexanox)、PF-06835919、瘦素(leptin)、美曲普汀(metreleptin)、西姆珠單抗(simtuzumab)、泰魯司特(tipelukast)、奧替普拉(oltipraz)、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特(roflumilast)、艾拉非諾(elafibranor)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、非諾貝特(fenofibrate)、沙羅格列扎(saroglitazar)、拉尼非諾(lanifibranor)、阿拉曲(aramchol)、依帕列淨(ipragliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、恩帕列淨(empagliflozin)、BI 1467335、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、VK2809、MGL-3196、納麻芬(nalmafene)、噴他脒(pentamidine)、小檗鹼(berberine)、L-肉鹼、EYP001a、水飛薊素(silymarin)、美利可蘭(miricorilant)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)、美他多辛(metadoxine)、依澤替米貝(ezetimibe)、西斯他等(cystadane)、L-丙胺酸、沙羅格列扎(saroglitazar)鎂、沃利巴特(volixibat)、艾拉非諾(elafibranor)、納美芬(nalmefene)、索利霉素(solithromycin)、99m鎝-甲溴菲寧(mebrofenin)、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林(pentoxifylline)、奥利索西(olesoxime)、AKR-001、塞拉德帕(seladelpar)、非索替尼(fisogatinib)、多柔比星(doxorubicin)、卡博替尼(cabozantinib)、去鐵胺(deferoxamine)、依他替尼(itacitinib)、西奧羅尼(chiauranib)、SF1126、安羅替尼(anlotinib)、P1101、瓦利替尼(varlitinib)、SHR-1210、SHR6390、卡馬替尼(capmatinib)、達拉菲尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、薩帕色替(sapanisertib)、美克洛𠯤(meclizine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、H3B-6527、OBI-3424、布里瓦尼(brivanib)、特波替尼(tepotinib)、替西羅莫司(temsirolimus)、依帕多司他(epacadostat)、RO7119929、瓜地他濱(guadecitabine)、林羅多司他(linrodostat)、考班昔布(copanlisib)、MIV-818、沃羅拉尼(vorolanib)、RO7070179、阿西替尼(axitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、或佐替可立(zotiraciclib)檸檬酸鹽。在本發明組成物的一些實施態樣中，組成物包含(a) 化合物I-1 、化合物I-32 、化合物I-61 、或化合物III-1 、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物及(b) 醫藥活性劑：索拉非尼(sorafenib)、紫杉醇(taxol)、樂伐替尼(lenvatinib)、塔澤斯塔(tazemetostat)、TBI-302、納莫德森(namodenoson)、MM-310、色尼維若(cenicriviroc)、艾拉非諾(elafibranor)、二十碳五烯酸、高倫替布(galunisertib)、LY2109761、LDE225、菲可司他(firsocostat)、阿帕利酮(apararenone)、二甲雙胍(metformin)、白胺酸-二甲雙胍-西地那非(sildenafil)組合、維生素E、半胱胺、瑟隆色替(selonsertib)、洛沙坦(losartan)、RO5093151 普拉格司他(pradigastat)、西格列汀(Sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、NGM282、配貝法明(pegbelfermin)、PF-05231023、奧貝膽酸(obeticholic acid)、希羅氟索(cilofexor)、曲匹氟索(tropifexor)、EDP-305、INT-767、阿拉伯半乳聚糖(galactoarabino)-鼠李半乳糖醛酸酯(rhamnogalacturonate)、立拉魯肽(liraglutide)、司美魯肽(semaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、沃利巴特(volixibat)、胺來呫諾(amlexanox)、PF-06835919、瘦素(leptin)、美曲普汀(metreleptin)、西姆珠單抗(simtuzumab)、泰魯司特(tipelukast)、奧替普拉(oltipraz)、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特(roflumilast)、艾拉非諾(elafibranor)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、非諾貝特(fenofibrate)、沙羅格列扎(saroglitazar)、拉尼非諾(lanifibranor)、阿拉曲(aramchol)、依帕列淨(ipragliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、恩帕列淨(empagliflozin)、BI 1467335、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、VK2809、MGL-3196、納麻芬(nalmafene)、噴他脒(pentamidine)、小檗鹼(berberine)、L-肉鹼、EYP001a、水飛薊素(silymarin)、美利可蘭(miricorilant)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)、美他多辛(metadoxine)、依澤替米貝(ezetimibe)、西斯他等(cystadane)、L-丙胺酸、沙羅格列扎(saroglitazar)鎂、沃利巴特(volixibat)、艾拉非諾(elafibranor)、納美芬(nalmefene)、索利霉素(solithromycin)、99m鎝-甲溴菲寧(mebrofenin)、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林(pentoxifylline)、奥利索西(olesoxime)、AKR-001、塞拉德帕(seladelpar)、非索替尼(fisogatinib)、多柔比星(doxorubicin)、卡博替尼(cabozantinib)、去鐵胺(deferoxamine)、依他替尼(itacitinib)、西奧羅尼(chiauranib)、SF1126、安羅替尼(anlotinib)、P1101、瓦利替尼(varlitinib)、SHR-1210、SHR6390、卡馬替尼(capmatinib)、達拉菲尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、薩帕色替(sapanisertib)、美克洛𠯤(meclizine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、H3B-6527、OBI-3424、布里瓦尼(brivanib)、特波替尼(tepotinib)、替西羅莫司(temsirolimus)、依帕多司他(epacadostat)、RO7119929、瓜地他濱(guadecitabine)、林羅多司他(linrodostat)、考班昔布(copanlisib)、MIV-818、沃羅拉尼(vorolanib)、RO7070179、阿西替尼(axitinib)、舒尼替尼(sunitinib)，或佐替可立(zotiraciclib)檸檬酸鹽。

在本發明組成物的一些實施態樣中，組成物包含本發明化合物及醫藥活性劑：索拉非尼(sorafenib)、紫杉醇(taxol)、卡妥昔單抗(carotuximab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、樂伐替尼(lenvatinib)、阿維魯單抗(avelumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、塔澤斯塔(tazemetostat)、西米單抗(cemiplimab)、ABX196、T細胞受體(TCR)免疫細胞治療藥劑、TBI-302、納莫德森(namodenoson)、MM-310、腫瘤注射溶瘤病毒或基因改良的溶瘤病毒，或免疫調節基因治療藥劑。在一些實施態樣中，組成物包含(a) 化合物I-1 、化合物I-32 、化合物I-61 、或化合物III-1 、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物及(b) 醫藥活性劑為索拉非尼(sorafenib)、紫杉醇(taxol)、卡妥昔單抗(carotuximab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、樂伐替尼(lenvatinib)、阿維魯單抗(avelumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、塔澤斯塔(tazemetostat)、西米單抗(cemiplimab)、ABX196、T細胞受體(TCR)免疫細胞治療藥劑、TBI-302、納莫德森(namodenoson)、MM-310、腫瘤注射溶瘤病毒或基因改良的溶瘤病毒，或免疫調節基因治療藥劑。

在本發明組成物的一些實施態樣中，組成物包含本發明化合物和索拉非尼(sorafenib)或樂伐替尼(lenvatinib)。在一些實施態樣中，組成物包含(a) 化合物I-1 、化合物I-32 、化合物I-61 、或化合物III-1 、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物及(b) 索拉非尼(sorafenib)或樂伐替尼(lenvatinib)。在一些實施態樣中，組成物包含(a) 化合物I-1 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物及(b) 索拉非尼或樂伐替尼。在一些實施態樣中，組成物包含(a) 化合物I-32 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物及(b) 索拉非尼或樂伐替尼。在一些實施態樣中，組成物包含(a) 化合物I-32 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物及(b) 索拉非尼。在一些實施態樣中，組成物包含(a) 化合物I-32 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物及(b) 樂伐替尼。在一些實施態樣中，組成物包含(a) 化合物I-61 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物及(b) 索拉非尼或樂伐替尼。在一些實施態樣中，組成物包含(a) 化合物I-61 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物及(b) 索拉非尼。在一些實施態樣中，組成物包含(a) 化合物I-61 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物及(b) 樂伐替尼。在一些實施態樣中，組成物包含(a) 化合物III-1 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物及(b) 索拉非尼或樂伐替尼。

表 D 闡述實施態樣A1-A4、B1-B4、C1-C4、D1-D4、E1-E4、F1-F4、G1-G4、H1-H4、I1-I4、J1-J4、K1-K4、L1-L4、M1-M4、N1-N4、O1-O4、P1-P4、Q1-Q4、R1-R4和S1-S4。表D之各實施態樣係指本發明之一特定化合物和另一醫藥活性劑。例如，實施態樣A1係指化合物I-1 (或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物)和索拉非尼；實施態樣A2係指化合物I-32 (或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物)和索拉非尼；等等。在一些實施態樣中，本發明組成物包含有效量的闡述於表D之一實施態樣中的本發明化合物和另一醫藥活性劑。

在一些實施態樣中，醫藥上可接受的載體或媒液包括但不限於黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩散劑、潤濕劑、潤滑劑、助滑劑、著色劑、染料移動抑制劑、甜味劑或調味劑。

黏合劑或粒化劑賦予錠劑內聚性以確保錠劑在壓縮後保持完整。適當黏合劑或粒化劑包括但不限於澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉和預糊化澱粉(例如STARCH 1500)；明膠；糖類，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然與合成膠，諸如阿拉伯膠、藻酸、藻酸鹽、鹿角菜之萃取物、潘瓦爾膠(Panwar gum)、哥地膠(ghatti gum)、車前子殼(isabgol husk)之膠漿、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、矽酸鎂鋁(Veegum)、落葉松阿拉伯半乳聚糖、粉狀黃蓍膠和瓜爾膠(guar gum)；纖維素，諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；微晶纖維素，諸如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.，Marcus Hook，PA)；及其混合物。

適當填充劑包括但不限於滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、聚葡萄糖鹽(dextrate)、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預糊化澱粉及其混合物。在一些實施態樣中，黏合劑為羥丙基纖維素。

黏合劑或填充劑可以本文所提供之本發明組成物的重量計以從約2%至約49%或在此等值內的任何範圍存在。在一些實施態樣中，黏合劑或填充劑係以從約5重量%至約15重量%存在於本發明組成物中。在一些實施態樣中，黏合劑或填充劑係以約5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、8重量%、10重量%、11重量%、12重量%、13重量%、14重量%、或15重量%、或在此等值中任一者之內的任何範圍存在於本發明組成物中。

適當稀釋劑包括但不限於磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、乾澱粉及糖粉。某些稀釋劑(諸如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇)當以足量存在時，可賦予一些壓製錠能以咀嚼而在口中崩解的性質。該等壓製錠可用作為咀嚼錠。在一些實施態樣中，稀釋劑為乳糖一水合物。在一些實施態樣中，稀釋劑為乳糖一水合物Fast-Flo 316 NF。

本發明組成物可包含稀釋劑，例如以組成物重量計為從約5%至約49%之稀釋劑或在此等值中任一者之間的任何範圍。在一些實施態樣中，稀釋劑係以約15重量%至約30重量%存在於本發明組成物中。在一些實施態樣中，稀釋劑係以約15重量%、16重量%、17重量%、18重量%、19重量%、18重量%、20重量%、21重量%、22重量%、23重量%、24重量%、25重量%、26重量%、27重量%、28重量%、29重量%、或30重量%、或在此等值中任一者之內的任何範圍存在於本發明組成物中。

適當崩散劑包括但不限於瓊脂；膨潤土；纖維素，諸如甲基纖維素和羧甲基纖維素；木製品；天然海綿；陽離子交換樹脂；藻酸；膠，諸如瓜爾膠和矽酸鎂鋁(Veegum)HV；柑橘果肉；交聯纖維素，諸如交聯羧甲基纖維素(croscarmellose)；交聯聚合物，諸如交聯聚維酮(crospovidone)；交聯澱粉；碳酸鈣；微晶纖維素，諸如澱粉乙醇酸鈉；波拉克林鉀(polacrilin potassium)；澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉和預糊化澱粉；黏土；海藻膠(aligns)；及其混合物。可改變崩散劑在本發明組成物中的量。在一些實施態樣中，崩散劑為交聯羧甲基纖維素鈉。在一些實施態樣中，崩散劑為交聯羧甲基纖維素鈉NF (Ac-Di-Sol)。

本發明組成物可包含崩散劑，例如從約0.5重量%至約15重量%或從約1重量%至約10重量%之崩散劑。在一些實施態樣中，本發明組成物包含崩散劑，其量以組成物的重量計為約5%、6%、7%、8%、9%、8%、10%、11%、12%、13%、14%、或15%、或在此等值中任一者之內的任何範圍。

適當潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕礦物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇類，諸如甘油山萮酸酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石松；二氧化矽或矽膠，諸如AEROSIL® 200(W.R. Grace Co.，Baltimore，MD)和CAB-O-SIL®(Cabot Co. of Boston，MA)；及其混合物。在一些實施態樣中，潤滑劑為硬脂酸鎂。

本發明組成物可包含潤滑劑，例如約0.1至約5重量%之潤滑劑。在一些實施態樣中，本發明組成物包含其量以重量計為組成物之約0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、0.8重量%、1.0重量%、1.1重量%、1.2重量%、1.3重量%、1.4重量%、1.5重量%、1.6重量%、1.7重量%、1.8重量%、1.9重量%、2.0重量%、2.1重量%、2.2重量%、2.3重量%、2.4重量%、2.5重量%、2.6重量%、2.7重量%、2.8重量%、2.9重量%、或3.0重量%、或在此等值中任一者內的任何範圍之潤滑劑。

適當助滑劑包括膠態二氧化矽、CAB-O-SIL®(Cabot Co. of Boston，MA)及滑石，包括無石棉滑石。

著色劑包括經核准認證的水溶性FD&C染料和懸浮於氧化鋁水合物上的水不溶性FD&C染料，和色澱及其混合物。

調味劑包括從植物(諸如果實)萃取之天然香料及提供愉快的味覺之化合物(諸如薄荷和水楊酸甲酯)的合成摻合物。

甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿、甘油、蔗糖素和人工甜味劑，諸如糖精及阿斯巴甜(aspartame)。

適當乳化劑包括明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨潤土和界面活性劑，諸如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(TWEEN^® 20)、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯80 (TWEEN^® 80)及三乙醇胺油酸酯。懸浮及分散劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、矽酸鎂鋁(Veegum)、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉(Sodium Carbomethyl Cellulose)、羥丙基甲基纖維素、和聚乙烯基吡咯啶酮。防腐劑包括甘油、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉及醇。潤濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、二甘醇單月桂酸酯、和聚氧乙烯月桂醚。

適當溶劑包括甘油、山梨醇、乙醇、和糖漿。

用於乳液之非水性液體的實例包括礦物油和棉籽油。有機酸包括檸檬酸和酒石酸。二氧化碳的來源包括碳酸氫鈉和碳酸鈉。

本發明化合物及本發明組成物可經調配用於以各種方式(包括以含有醫藥上可接受的載體、佐劑及媒液的調配物口服、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、或直腸)投予。術語"非經腸"如本文所用包括以各種輸液技術經皮下、靜脈內、肌肉內、和動脈內注射。動脈內及靜脈內注射如本文所用包括通過導管投予。

本發明化合物及本發明組成物可依照適合於所欲投予途徑之例行程序調配。因此，本發明組成物可為該等呈在油性或水性媒液中之懸浮液、溶液或乳液的形式，且可含有調配劑諸如懸浮、穩定及/或分散劑。本發明化合物及本發明組成物可調配成適合於植入或注射之製劑。因此，例如，本發明組成物可以適當聚合性或疏水性材料(例如，呈在可接受之油中的乳液)或離子交換樹脂調配或調配成微溶性衍生物(例如，呈微溶性鹽)。本發明化合物及本發明組成物可呈在使用前以適當媒液(例如無菌的無熱源水)重組之粉末形式。用於此等投予方法中之各者的適當調配物可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy，A. Gennaro，ed.，20th edition，Lippincott，Williams & Wilkins，Philadelphia，PA中。

在一些實施態樣中，本發明組成物適合於口服投予。此等組成物可包含適合於口服投予之固體、半固體、凝膠基質或液體劑型。如本文所用，口服投予包括頰內、舌及舌下投予。適當口服劑型包括而不限於錠劑、膠囊、藥丸、片劑、口含錠、糖片(pastilles)、扁囊劑、丸粒、含藥咀嚼膠、顆粒、散裝粉末、發泡或非發泡粉末或顆粒、溶液、乳液、懸浮液、溶液、扁片(wafers)、少量散佈的屑狀物(sprinkle)、酏劑、糖漿或其任何組合。在一些實施態樣中，適合於口服投予之本發明組成物係呈錠劑或膠囊之形式。在一些實施態樣中，本發明組成物係呈錠劑形式。在一些實施態樣中，本發明組成物係呈膠囊之形式。在一些實施態樣中，本發明化合物係內含在膠囊內。

在一些實施態樣中，膠囊為立即釋放膠囊。膠囊的非限制性實例為coni-snap®硬明膠膠囊。

本發明組成物可呈壓製錠、研製錠、可咀嚼的口含錠、快速溶解錠劑、多重壓製錠或腸衣錠、糖衣或膜衣錠。腸衣錠為以抵抗胃酸之作用但在腸中溶解或崩解而因此防止活性成分受到胃酸性環境的物質包衣之壓製錠。腸衣包括但不限於脂肪酸、脂肪、苯水基楊酸酯、蠟、蟲膠、氨化蟲膠和酞酸乙酸纖維素。糖衣錠為以糖衣環繞之壓製錠，該糖衣可助於掩蓋令人反感的味道或氣味及防止錠劑氧化。膜衣錠為以水溶性材料的薄層或薄膜覆蓋之壓製錠。膜衣包括但不限於羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和酞酸乙酸纖維素。膜衣可賦予與糖衣相同的一般特徵。多重壓製錠為藉由超過一次以上的壓縮循環製造的壓製錠，包括分層錠及壓制包衣或乾式包衣錠。

在一些實施態樣中，包衣為膜衣。在一些實施態樣中，膜衣包含Opadry白色及西甲矽油(simethicone)乳液30% USP。

在一些實施態樣中，本發明化合物係內含在錠劑內。在一些實施態樣中，本發明化合物係內含在壓製錠內。在一些實施態樣中，本發明化合物係內含在膜衣壓製錠內。在一些實施態樣中，本發明組成物係呈膜衣壓製錠的形式。

在一些實施態樣中，本發明組成物係藉由本發明化合物與一或多種醫藥上可接受的載體、媒液或賦形劑之流體床粒化而製備。在一些實施態樣中，以流體床粒化方法製備的本發明組成物可提供具有良好流動性、良好壓縮性、快速溶解、良好穩定性及/或最小的裂開至無裂開之錠劑調配物。在一些實施態樣中，流體床粒化方法容許製備具有高載藥量(諸如超過70%或超過75%之本發明化合物)的調配物。

本發明組成物可呈軟或硬膠囊形式，其可由明膠、甲基纖維素、澱粉或藻酸鈣製造。硬明膠膠囊(亦稱為乾填充膠囊(DFC))由兩部分組成，一部分套在另一部分上，因此完全包封活性成分。軟彈性膠囊(SEC)為軟球形外殼，諸如明膠外殼，其係藉由添加甘油、山梨醇或類似多元醇來塑化。軟明膠外殼可含有防腐劑以防止微生物生長。適當防腐劑為彼等如本文所述者，包括對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、及山梨酸。可將本文所提供之液體、半固體及固體劑型封裝於膠囊中。適當液體及半固體劑型包括在碳酸伸丙酯、植物油或三酸甘油酯中之溶液及懸浮液。含有該等溶液之膠囊可如美國專利第4,328,245號；第4,409,239號和第4,410,545號中所述製備。該等膠囊亦可如熟習該項技術者已知的來塗覆以改良或維持活性成分之溶解。

本發明組成物可呈液體及半固體劑型(包括乳液、溶液、懸浮液、酏劑及糖漿)。乳液可為二相系統，其中一種液體以小球體形式分散遍佈於另一種液體中，其可為水包油或油包水。乳液可包括醫藥上可接受的非水性液體或溶劑、乳化劑、和防腐劑。懸浮液可包括醫藥上可接受的懸浮劑及防腐劑。醇水溶液可包括醫藥上可接受的縮醛，諸如低碳烷醛之二(低碳烷基)縮醛(術語"低碳"意指具有介於1至6個碳原子之間的烷基)，例如二乙醇縮乙醛；及具有一或多個羥基之水互溶性溶劑，諸如丙二醇及乙醇。酏劑可為透明、甜味化及水醇性溶液。糖漿可為糖(例如蔗糖)之濃水溶液，且可包含防腐劑。就液體劑型而言，例如，在聚乙二醇中之溶液可以足夠量之醫藥上可接受的液體載體(例如水)稀釋以便於測量投予。

用於口服投予的本發明組成物亦可以脂質體、微胞、微球體或奈米系統之形式提供。微胞劑型可如美國專利第6,350,458號中所述製備。

本發明組成物可以欲復原為液體劑型之非發泡性或發泡性顆粒及粉劑提供。用於非發泡性顆粒或粉劑之醫藥上可接受的載體及賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑及潤濕劑。用於發泡性顆粒或粉劑之醫藥上可接受的載體及賦形劑可包括有機酸及二氧化碳來源。

著色及調味劑可用於所有上述劑型中。且，調味及甜味劑尤其有用於可咀嚼的錠劑及口含錠之形成。

本發明組成物可調配成立即或改良釋放劑型，包括延遲、延長、脈衝、控制、標靶及計劃釋放形式。

在一些實施態樣中，本發明組成物包含膜衣。

本發明組成物可包含不賦予組成物治療性或預防性功效的另一活性成分或可包含擴大或補充組成物功效之物質。

錠劑劑型可包含呈粉狀、結晶或顆粒形式之本發明化合物，且可另外包含本文所揭示之載體或媒液，包括黏合劑、崩散劑、控制釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑或著色劑。

在一些實施態樣中，本發明組成物可另外包含賦形劑，諸如稀釋劑、崩散劑、潤濕劑、黏合劑、助滑劑、潤滑劑、或其任何組合。在一些實施態樣中，錠劑包含黏合劑。且，在一些實施態樣中，黏合劑包含微晶纖維素、磷酸氫鈣、蔗糖、玉米澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素或其任何組合。在其他實施態樣中，錠劑包含崩散劑。在其他實施態樣中，崩散劑包含交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉、或其任何組合。在其他實施態樣中，錠劑包含潤滑劑。且，在一些實施態樣中，潤滑劑包含硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化油、硬脂基順丁烯二酸鈉、或其任何組合。

在一些實施態樣中，本發明組成物係呈錠劑形式，其包含黏合劑，諸如本文所述之黏合劑中任一者。

在一些實施態樣中，本發明組成物係呈錠劑形式，其包含崩散劑，諸如本文所述之崩散劑中任一者。

在一些實施態樣中，本發明組成物係呈錠劑形式，其包含潤滑劑，諸如本文所述之潤滑劑中任一者。

在一些實施態樣中，本發明組成物可呈改良釋放或控制釋放劑型。在一些實施態樣中，本發明組成物可包含展現特定的釋放輪廓之粒子。例如，本發明組成物可包含呈立即釋放形式之本發明化合物，同時亦包含呈改良釋放形式之斯他汀類(statin)或其醫藥上可接受的鹽，二者壓縮成單一錠劑。如熟習此項技術者所瞭解者，可達成釋放輪廓的其他組合及改良。適合於本發明醫藥組成物之改良釋放劑型的實例係描述而不限於美國專利號：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；和6,699,500中。

在一些實施態樣中，本發明組成物為基質控制釋放劑型。例如，本發明組成物可包含約300 mg至約600 mg的以基質控制釋放形式提供之本發明化合物。在一些實施態樣中，基質控制釋放形式可另外包含另一醫藥活性劑。在一些實施態樣中，本發明化合物及其他醫藥活性劑之釋放輪廓為相同或不同。適當基質控制釋放劑型描述於例如Takada等人之"Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999。

在一些實施態樣中，本發明組成物包含從約10 mg至約400 mg的另一醫藥活性劑及從約300 mg至約600 mg的本發明化合物。在一些實施態樣中，本發明組成物包含從約10 mg至約400 mg的抗癌劑及從約300 mg至約600 mg的本發明化合物。在一些實施態樣中，組成物係呈基質控制之改良釋放劑型。

在一些實施態樣中，本發明組成物包含從約10 mg至約40 mg的斯他汀類(statin)及從約300 mg至約600 mg的本發明化合物，其中組成物係呈基質控制之改良釋放劑型。

在一些實施態樣中，基質控制釋放形式包含溶蝕性基質，其包含水可膨脹性、溶蝕性或可溶性聚合物，包括合成聚合物及天然生成聚合物和衍生物，諸如多醣類及蛋白質。

在一些實施態樣中，基質控制釋放形式的溶蝕性基質包含幾丁質、聚葡萄胺糖、聚葡萄糖或聚三葡萄糖；瓊脂、阿拉伯膠、刺梧桐膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、角叉菜膠、哥地膠、瓜爾膠、三仙膠、硬聚葡萄糖；澱粉，諸如糊精或麥芽糊精；親水性膠體，諸如果膠；磷脂質，諸如卵磷脂；藻酸鹽；丙二醇藻酸鹽；明膠；膠原；纖維素類(cellulosics)，諸如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、丁酸乙酸纖維素(CAB)、酞酸乙酸纖維素(CAP)、偏苯三甲酸乙酸纖維素(CAT)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、偏苯三甲酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAT)、或乙基羥乙基纖維素(EHEC)；聚乙烯基吡咯啶酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯醯胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物(EUDRAGIT^® ，Rohm America，Inc.，Piscataway、NJ)；聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)；聚交酯；L-麩胺酸與乙基-L-麩胺酸酯之共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羥丁酸；或其他丙烯酸衍生物，諸如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲胺基乙基)酯、或甲基丙烯酸(三甲胺基乙基)酯氯化物之均聚物和共聚物；或其任何組合。

在其他實施態樣中，本發明組成物係呈基質控制之改良釋放形式，其包含非溶蝕性基質。在一些實施態樣中，斯他汀類(statin)、本發明化合物係溶解或分散在惰性基質中，且一旦投予時主要藉由擴散通過惰性基質釋放。在一些實施態樣中，基質控制釋放形式之非溶蝕性基質包含不溶性聚合物，諸如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯或丙烯之氯乙烯共聚物，離子聚合物聚對酞酸乙二酯、丁基橡膠、表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對酞酸乙二酯、天然橡膠、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物或親水性聚合物，諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聯聚維酮、或交聯的部分水解之聚乙酸乙烯酯；脂肪化合物，諸如巴西棕櫚蠟、微晶蠟或三酸甘油酯；或其任何組合。

呈改良釋放劑型之本發明組成物可藉由彼等熟習此項技術者已知的方法(包括直接壓縮、乾式或濕式粒化及接著壓縮、熔融粒化及接著壓縮)製備。

在一些實施態樣中，本發明組成物包含可為多功能及多重單位系統的膠囊包錠劑系統，其包含多樣性微型錠劑(mini-tablet)於硬明膠膠囊中。微型錠劑可為快速釋放、延長釋放、脈衝式、延遲開始之延長釋放微型錠劑或其任何組合。在一些實施態樣中，包含多種活性醫藥劑之微型錠劑的組合或微型錠劑與微型珠的組合可各自具有釋放倍增之脈衝式藥物遞送系統(DDS)、位點特異性DDS、慢速-快速DDS、快速/慢速DDS及零級DDS的特定滯後時間。

在一些實施態樣中，本發明組成物係呈滲透控制釋放劑型。

在一些實施態樣中，滲透控制釋放裝置包含單室系統、雙室系統、不對稱膜技術(AMT)、擠壓核心系統(ECS)或其任何組合。在一些實施態樣中，等裝置包含至少兩種組件：(a)含有活性醫藥劑之核心；及(b) 囊封該核心的具有至少一個遞送口之半透膜。半透膜控制水自使用的水性環境流入核心，以藉由擠壓而通過遞送口來釋放藥物。

在一些實施態樣中，滲透裝置之核心隨意地包含滲透劑，其產生使水自使用環境運送至裝置核心中的驅動力。一種有用於本發明組成物中的滲透劑之類別包含水可膨脹的親水性聚合物，其亦稱為"滲透聚合物"或"水凝膠"，其包括但不限於親水乙烯基和丙烯酸聚合物、多醣類(諸如藻酸鈣)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)、聚(丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、交聯PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、具有疏水性單體(諸如甲基丙烯酸甲酯及乙酸乙烯酯)之PVA/PVP共聚物、含有大PEO嵌段之親水性聚胺甲酸酯、交聯羧甲基纖維素鈉、角叉菜膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)和羧乙基纖維素(CEC)、藻酸鈉、聚卡波非(polycarbophil)、明膠、三仙膠及澱粉乙醇酸鈉。

另一種有用於本發明組成物中的滲透劑之類別包含滲透原(osmogen)，其能夠吸收水以影響跨越周圍包衣之障壁的滲透壓梯度。適當滲透原包括但不限於無機鹽，諸如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、和硫酸鈉；糖類，諸如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有機酸，諸如抗壞血酸、苯甲酸、順丁烯二酸、檸檬酸、反丁烯二酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸(edetic acid)、麩胺酸、對-甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；及其混合物。

可使用不同溶解速率之滲透劑以影響本發明化合物在投予後如何快速地溶解。例如，可包括非晶形糖(諸如Mannogeme EZ (SPI Pharma，Lewes，DE))以在最初幾小時內(例如約1至約5 hrs)提供更快的遞送而迅速地產生預防性或治療性功效，且經延長時間逐漸地及持續地釋放餘量以維持所欲程度的治療性或預防性效應。在一些實施態樣中，本發明化合物係以替代由個體代謝或分泌之本發明化合物的量之速率自本發明組成物釋放。

核心亦可包括如本文所述之各種廣泛的其他賦形劑和載體以增強劑型的性能或促進穩定性或加工。

有用於形成半透膜的材料包括各種等級的丙烯酸系、乙烯類、醚類、聚醯胺類、聚酯類及纖維質衍生物，彼等在生理相關pH下為透水性及不溶水性，或易受化學改變(諸如交聯)而成為不溶水性。有用於形成包衣之適當聚合物的實例包括塑化、非塑化及強化之乙酸纖維素(CA)、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、丙酸CA、硝酸纖維素、丁酸乙酸纖維素(CAB)、CA胺甲酸乙酯、CAP、CA胺甲酸甲酯、琥珀酸CA、偏苯三甲酸乙酸纖維素(CAT)、二甲胺基乙酸CA、CA碳酸乙酯、氯乙酸CA、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、對-甲苯磺酸CA、瓊脂乙酸酯、直鏈澱粉三乙酸酯、β-葡聚糖乙酸酯、β-葡聚糖三乙酸酯、乙醛乙酸二甲酯、刺槐豆膠的三乙酸酯、羥基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯酸)和酯及聚(甲基丙烯酸)和酯與其共聚物、澱粉、聚葡萄糖、糊精、聚葡萄胺糖、膠原蛋白、明膠、聚烯烴、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚鹵乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蠟及合成蠟。

半透膜亦可為疏水性微孔膜，其中該等孔實質上經氣體填充且未經水性介質潤濕，但是水蒸氣可滲透，如美國專利號5,798,119中所揭示。該等疏水性但水蒸氣可滲透的膜通常係由疏水性聚合物諸如聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚鹵乙烯、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蠟及合成蠟所組成。

在半透膜上的遞送口可在包覆後藉由機械或雷射鑽孔形成。遞送口亦可藉由浸蝕水溶性材料塞或藉由在核心中之凹陷上較薄的膜部分破裂而於原位形成。此外，遞送口可在包覆過程期間形成，如美國專利號5,612,059及5,698,220所揭示之類型的不對稱膜塗層的情況。

所釋放之本發明化合物的總量及釋放速率實質上可經由半透膜的厚度和孔隙率、核心組的成物及遞送口的數量、大小和位置來調控。

在一些實施態樣中，呈滲透控制釋放劑型之醫藥組成物可另包含如本文所述之額外的習用賦形劑，以促進調配物的性能或加工。

滲透控制釋放劑型可根據彼等熟習此項技術者已知的習用方法及技術製備(參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 同上；Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708；Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27。

在一些實施態樣中，本文所提供之醫藥組成物係調配成不對稱膜技術(AMT)控制之釋放劑型，其包含包覆核心之不對稱滲透膜，該核心包含活性成份及其他醫藥上可接受的賦形劑。參見美國專利號5,612,059及WO 2002/17918。AMT控制釋放劑型可根據彼等熟習此項技術者已知的習用方法及技術製備，包括直接壓縮、乾式粒化、濕式粒化及浸塗方法。

在一些實施態樣中，本文所提供之醫藥組成物係調配成ESC控制釋放劑型，其包含包覆核心之滲透膜，該核心包含本發明化合物、羥乙基纖維素及其他醫藥上可接受的賦形劑。

在一些實施態樣中，本發明組成物為改良之釋放劑型，其係製造成多微粒控制釋放劑型，該劑型包含許多直徑範圍從約10 µm至約3 mm、約50 µm至約2.5 mm，或從約100 µm至1 mm的粒子、顆粒或丸粒、微粒、珠粒、微膠囊及微錠劑。

多微粒控制釋放劑型可提供具有改良之生體可用率的延長釋放劑型。維持本發明化合物之釋放速率的適當載體包括而不限於乙基纖維素、HPMC、HPMC-酞酸酯、膠態二氧化矽及Eudragit-RSPM。

呈丸粒形式之本發明組成物包含50至80%(w/w)之藥物及20至50%(w/w)之微晶纖維素或其他聚合物。適當聚合物包括但不限於微晶蠟、預糊化澱粉及麥芽糊精。

可製備呈膠囊及錠劑劑型之珠粒。呈錠劑劑型之珠粒可顯示比呈膠囊形式之微粒更緩慢溶解輪廓。適合於本發明組成物及治療或預防方法的微粒填充劑包括而不限於山梨醇酐單油酸酯(Span 80)、HPMC或其任何組合。用於控制釋放乳膠之適當分散劑包括例如乙基-丙烯酸酯和甲基-丙烯酸酯。

在一些實施態樣中，本發明組成物係呈微膠囊及/或微錠劑形式。在一些實施態樣中，微膠囊包含延長釋放聚合物微膠囊，其含有斯他汀類(statin)及具有各種溶解度特性之本發明化合物。延長釋放聚合物微膠囊可以在水性環境中之膠態聚合物分散液製備。在其他實施態樣中，適合於本文所提供之組成物及方法的微膠囊可使用習用的微囊封技術(Bodmeier & Wang，1993)製備。

該等多微粒可以彼等熟習此項技術者已知的方法製造，包括濕式和乾式粒化、擠壓/球形化、碾壓、熔體凍結及噴塗種核。參見，例如Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994；和Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989。用於該等技術的賦形劑為市售且描述於美國藥典中。

如本文所述之其他賦形劑可與本發明組成物摻合以幫助加工及形成多微粒。所得粒子本身可構成多微粒劑型或可以各種膜形成材料(諸如腸衣聚合物、水可膨脹性或水溶性聚合物)塗覆。多微粒可進一步加工成膠囊或錠劑。

在其他實施態樣中，本發明組成物係呈具有立即釋放組份及至少一種延遲釋放組份之劑型，且能夠以從0.1小時至24小時之至少兩個時間分隔的連續脈衝形式產生化合物之不連續釋放。

在一些實施態樣中，本發明組成物包含從約1 mg至約1000 mg的本發明化合物或從這些值及至這些值的任何量。在一些實施態樣中，本發明組成物包含從約1 mg至約500 mg的本發明化合物或從這些值及至這些值的任何量。在一些實施態樣中，本發明組成物包含從約1 mg至約400 mg的本發明化合物或從及這些值至這些值的任何量。

在其他實施態樣中，本發明組成物包含本發明化合物，其量為相當於約1 mg至約1000 mg之當量的本發明化合物或從這些值及至這些值的任何量。在其他實施態樣中，本發明組成物包含本發明化合物，其量為相當於約1 mg至約500 mg之當量的本發明化合物或從及這些值至這些值的任何量。在其他實施態樣中，本發明組成物包含本發明化合物，其量為相當於約1 mg至約400 mg之莫耳的本發明化合物或從這些值及至這些值的任何量。

在一些實施態樣中，本發明組成物包含本發明化合物，其量為約10 wt%至約99 wt%的本發明組成物之總重量。

本發明之方法

本發明提供用於治療或預防疾病之方法，其包含將有效量的本發明化合物或本發明組成物投予至有需要的個體，其中該疾病為肝臟疾病或肝臟狀況異常；癌症(諸如肝細胞癌或膽管癌)；肺、肝、膽囊、膽管或消化道的惡性或良性腫瘤；肝內或肝外膽管疾病；脂蛋白的疾病；脂質和代謝的疾病；硬化；纖維化；葡萄糖代謝的疾病；心血管或相關血管疾病；皮脂腺病、纖維化、或硬化導致的疾病；發炎增加相關的疾病(諸如肝臟發炎或肺部發炎)；肝細胞空泡(hepatocellular ballooning)；過氧化體增殖劑活化受體相關的疾病(peroxisome proliferator activated receptor-associated disorder)；ATP-檸檬酸鹽裂解酶疾病；乙醯-輔酶A羧酶疾病；肥胖症；胰臟炎；或腎臟疾病。

本發明提供用於治療或預防疾病之方法，其包含將有效量的本發明化合物或本發明組成物投予至有需要的個體，其中該疾病為癌症、脂質和代謝的疾病、肝病、硬化、纖維化、葡萄糖代謝的疾病、過氧化體增殖劑活化受體相關的疾病、肺、肝、膽及消化道的惡性或良性瘤、ATP-檸檬酸鹽裂解酶疾病、乙醯-輔酶A羧酶疾病、肥胖症、胰臟炎、腎臟疾病、肝細胞空泡、肝臟發炎、或肺部發炎。

在如本文所揭示的方法的一些實施態樣中，疾病為癌症。在一些實施態樣中，癌症為肝細胞癌(HCC)、併發硬化之HCC、無併發硬化之HCC、膽管癌、大腸直腸癌、膽道癌、或肺癌。在一些實施態樣中，癌症為纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴血管肉瘤、淋巴管內皮細胞肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、Ewing氏肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、大腸直腸癌、腎臟癌、胰臟癌、骨癌、乳癌、卵巢癌、攝護腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、咽喉癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌腺癌(basal cell carcinoma adenocarcinoma)、汗腺癌(sweat gland carcinoma)、皮脂腺癌、乳突癌、乳頭狀腺癌(papillary adenocarcinomas)、囊腺癌、髓質癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌(bile duct carcinoma)、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、威爾姆斯瘤(Wilms’ tumor)、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、多形性、星細胞瘤、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、寡樹突神經膠質瘤、腦脊髓膜瘤、皮膚癌、黑色素瘤、神經胚細胞瘤、視網膜胚細胞瘤、急性淋巴母細胞B細胞白血病、急性淋巴母細胞T細胞白血病、急性骨髓母細胞性白血病(AML)、急性前髓細胞白血病(APL)、急性單核母細胞性白血病、急性紅血球細胞白血病(acute erythroleukemic leukemia)、急性巨核母細胞白血病、急性骨髓單核球白血病、急性非淋巴球性白血病(nonlymphocyctic leukemia)、急性未分化性白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、毛細胞白血病、多發性骨髓瘤、淋巴母細胞性白血病、骨髓性白血病、淋巴球性白血病、骨髓性白血病、霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血症(Waldenström’s macroglobulinemia)、重鏈病、胃腸癌(gastrointestinal cancer)、頭頸癌(head-and-neck cancer)、造血系統癌(hematopoietic cancer)、或真性紅血球增多症。

在一些實施態樣中，胃腸(消化系統)癌為胃腸道間質瘤(GIST)、食道癌、膽囊癌、胃腸類癌瘤、膽管癌、十二指腸癌、食道胃(ge)接合部癌、胰島細胞癌、胰臟癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、大腸直腸癌、肛門癌、肝癌、膽道癌(biliary cancer)、膽管癌、小腸的癌、腹膜偽黏液瘤(pseudomyxoma peritonei)、小腸癌、或原發部位不明的癌。

在一些實施態樣中，造血系統癌為非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、伯奇氏淋巴瘤(BL)、多發性骨髓瘤(MM)、B慢性淋巴球性白血病(B-CLL)、B及T急性淋巴球性白血病(ALL)、T細胞淋巴瘤(TCL)、急性骨髓性白血病(AML)、毛細胞白血病(HCL)、霍奇金氏淋巴瘤(HL)、或慢性骨髓性白血病(CML)。

在如本文所揭示的方法的一些實施態樣中，癌症係處於任何期。在一些實施態樣中，癌症可處於0期、I期、II期、III期、或IV期。在如本文所揭示的方法的一些實施態樣中，疾病為腫瘤且該腫瘤可處於任何期。在一些實施態樣中，腫瘤為1級、2級、3級、或4級。

在如本文所揭示的方法的一些實施態樣中，疾病為脂質和代謝的疾病。在一些實施態樣中，脂質和代謝的疾病其特徵為個體的血漿或血清中之高C反應蛋白(CRP)、高血清類澱粉蛋白A (SAA)、高丙胺酸轉胺酶(ALT)、高天門冬胺酸轉胺酶(AST)、高鹼性磷酸酶(ALP)、高γ-麩胺醯轉移酶(CGT)、高低密度脂蛋白(LDL)、高極低密度脂蛋白(VLDL)、高脂蛋白元(apolipoprotein) B (ApoB)及ApoB/Lp(a)(脂蛋白(a))比、高總膽固醇、低高密度脂蛋白(HDL)、或高非-HDL-膽固醇；或其特徵為患有糖尿病之個體的高葡萄糖及胰島素抗性。在一些實施態樣中，脂質和代謝的疾病為非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(Non alcoholic steatohepatitis)(NASH)、或酒精性脂肪肝炎(ASH)。

在如本文所揭示的方法的一些實施態樣中，疾病為葡萄糖代謝的疾病。在一些實施態樣中，葡萄糖代謝的疾病為I型糖尿病或II型糖尿病。

在如本文所揭示的方法的一些實施態樣中，疾病為皮脂腺病、纖維化、及硬化導致的疾病。在一些實施態樣中，皮脂腺病導致的疾病為發炎。在一些實施態樣中，皮脂腺病導致的疾病為NAFLD、NASH、或ASH。在一些實施態樣中，纖維化導致的疾病為肝硬化或肝衰竭。在一些實施態樣中，硬化導致的疾病為肝細胞癌、肝損傷、或肝性腦病變。

本發明提供一種減少個體的血漿或血清中該個體之C反應蛋白(CRP)濃度、血清類澱粉蛋白A (SAA)濃度、丙胺酸轉胺酶(ALT)濃度、天門冬胺酸轉胺酶(AST)濃度、鹼性磷酸酶(ALP)濃度、γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)濃度、血清肌內醯胺濃度、7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮(C4)濃度、蛋白質：肌酐比例、肌酸激酶濃度、血管生成素樣蛋白3濃度、血管生成素樣蛋白4濃度、血管生成素樣蛋白8濃度、纖維蛋白原濃度、總膽固醇濃度、低密度脂蛋白膽固醇濃度、低密度脂蛋白濃度、極低密度脂蛋白膽固醇濃度、極低密度脂蛋白濃度、非HDL膽固醇濃度、非HDL濃度、脂蛋白元(apolipoprotein) B濃度、脂蛋白(a)濃度、或血清三酸甘油酯濃度之方法，其包含將有效量的本發明化合物或本發明組成物投予至有需要的個體。

本發明提供用於減少在個體肝中三酸甘油酯濃度之方法，其包含將有效量的本發明化合物或本發明組成物投予至有需要的個體。

本發明提供用於提高個體血漿或血清中高密度脂蛋白膽固醇或高密度脂蛋白的濃度之方法，其包含將有效量的本發明化合物或本發明組成物投予至有需要的個體。

本發明提供用於增加高密度脂蛋白膽固醇的功能而不增加其在個體血漿或血清中濃度之方法，其包含將有效量的本發明化合物或本發明組成物投予至有需要的個體，其中三酸甘油酯的排泄量或排泄率增加。

本發明提供用於治療疾病之方法，其包含將有效量的本發明化合物或本發明組成物投予至有需要的個體，其中該疾病為胃腸病、腸躁症候群(IBS)、發炎性腸道疾病(IBD)、或自體免疫疾病。

在如本文所揭示的方法的一些實施態樣中，疾病為發炎性腸道疾病。在一些實施態樣中，發炎性腸道疾病為克隆氏病或潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)。

在如本文所揭示的方法的一些實施態樣中，疾病為自體免疫疾病。在一些實施態樣中，自體免疫疾病為全身性紅斑狼瘡。

本發明提供用於退化、減少纖維化、肝細胞空泡或肝炎進展的速度或抑制進展之方法，其包含將有效量的本發明化合物或本發明組成物投予至有需要的個體。

本發明提供用於抑制、減少、或延遲個體之脂質合成、肝皮脂腺病、肝細胞空泡或發炎、肝纖維化、肺纖維化、或硬化的發展之方法，其包含將有效量的本發明化合物或本發明組成物投予至有需要的個體。

本發明提供用於減少個體發展或患有動脈粥樣硬化、冠心病、末稍血管疾病、中風或再狹窄的風險之方法，其包含將有效量的本發明化合物投予至有需要的個體。

本發明提供用於提高個體血清或血漿中的HDL濃度之方法，其包含將有效量的本發明化合物或本發明組成物投予至有需要的個體。

本發明提供用於抑制NF-kB或星狀細胞活化之方法，其包含將有效量的本發明化合物或本發明組成物投予至有需要的個體。

本發明提供用於活化個體PPAR(過氧化體增殖劑活化受體)之方法，其包含將有效量的本發明化合物或本發明組成物投予至有需要的個體。

本發明提供用於CCR2/CCR5基因下調之方法，其包含將有效量的本發明化合物投予至有需要的個體。

本發明提供用於抑制NF-kB活化、CCR2活化、CCR5活化、及星狀細胞活化中之一或多者之方法，其包含將有效量的本發明化合物或本發明組成物投予至有需要的個體。

本發明提供用於抑制介白素的活化或濃縮之方法，其包含將有效量的本發明化合物或本發明組成物投予至有需要的個體。在一些實施態樣中，介白素(IL)為IL-2、IL-6、IL-17或IL-18。

本發明提供用於抑制纖維蛋白/纖維蛋白原、胃泌激素、乳酸去氫酶、前列腺酸磷酸酶(PAP)、甲狀腺球蛋白、尿兒茶酚胺、尿香草基苦杏仁酸(VMA)或尿高香草酸(HVA)之方法，其包含將有效量的本發明化合物或本發明組成物投予至有需要的個體。

本發明提供用於抑制β-人類絨毛膜促性腺激素(β-hCG)、β-2-微球蛋白(B2M)、B-細胞免疫球蛋白之方法，其包含將有效量的本發明化合物或本發明組成物投予至有需要的個體。

本發明提供用於抑制α-胎兒蛋白(AFP)之方法，其包含將有效量的本發明化合物或本發明組成物投予至有需要的個體。

本發明也提供用於抑制肝脂肪酸或固醇合成之方法，其包含將有效量的本發明化合物或本發明組成物投予至有需要的個體。

本發明也提供用於治療或預防能夠藉由增加HDL含量來治療或預防的疾病或病症之方法，其包含將有效量的本發明化合物或本發明組成物投予至有需要的個體。

本發明也提供用於治療或預防能夠藉由降低LDL含量來治療或預防的疾病或病症之方法，其包含將有效量的本發明化合物或本發明組成物投予至有需要的個體。

不受理論的限制，據信本發明化合物至少部分地透過ACC/丙二醯基-CoA/CPT-I調節軸藉由增強脂肪酸的氧化而有利地改變脂質代謝。因此，本發明也提供用於治療或預防代謝症候群(metabolic syndrome disorder)之方法，其包含將有效量的本發明化合物或本發明組成物投予至有需要的個體。

本發明另外提供用於調節、直接抑制或別位抑制個體中ATP檸檬酸鹽解離酶之方法，其包含將有效量的本發明化合物或本發明組成物投予至個體。

本發明另外提供用於調節、直接抑制或別位抑制個體中乙醯-CoA羧酶1(ACC1)或乙醯-CoA羧酶2(ACC2)之方法，其包含將有效量的本發明化合物或本發明組成物投予至個體。

在如本文所揭示的方法的一些實施態樣中，本發明化合物係以從約1 mg至約1000 mg或從這些值及至這些值的任何量之範圍投予至有需要的個體。在一些實施態樣中，本發明化合物係以從約1 mg至約900 mg、約1 mg至約800 mg、約1 mg至約700 mg、約1 mg至約600 mg、約1 mg至約500 mg、約1 mg至約400 mg，或約1 mg至約300 mg之範圍投予至有需要的個體。

在如本文所揭示的方法的一些實施態樣中，本發明化合物係以範圍從約1 mg至約1000 mg或範圍從這些值及至這些值的任何量之每日劑量投予至有需要的個體。在一些實施態樣中，本發明化合物係以約1000 mg、約950 mg、約900 mg、約850 mg、約800 mg、約750 mg、約700 mg、約650 mg、約600 mg、約550 mg、約500 mg、約450 mg、約400 mg、約350 mg、約300 mg、約250 mg、約200 mg、約150 mg、約100 mg、約80 mg、約60 mg、約40 mg、約20 mg、約10 mg、約5 mg，或約1 mg之每日劑量投予至有需要的個體。

在如本文所揭示的方法的一些實施態樣中，本發明化合物係以約1 mg至約1000 mg或範圍從這些值及至這些值的任何量之劑量一天一次投予至有需要的個體。

在如本文所揭示的方法的一些實施態樣中，本發明化合物係一天兩次投予至有需要的個體，各劑量包含約1 mg至約500 mg或範圍從這些值及至這些值的任何量之本發明化合物。在一些實施態樣中，本發明化合物係一天兩次投予至有需要的個體，各劑量包含約500 mg、約450 mg、約400 mg、約350 mg、約300 mg、約250 mg、約200 mg、約150 mg、約100 mg、約80 mg、約60 mg、約40 mg、約20 mg、約10 mg、約5 mg，或約1 mg之本發明化合物。

在如本文所揭示的方法的一些實施態樣中，本發明化合物係一天三次投予至有需要的個體，各劑量包含約1 mg至約400 mg或範圍從這些值及至這些值的任何量之本發明化合物。在一些實施態樣中，本發明化合物係一天三次投予至有需要的個體，各劑量包含約400 mg、約350 mg、約300 mg、約250 mg、約200 mg、約150 mg、約100 mg、約80 mg、約60 mg、約40 mg、約20 mg、約10 mg、約5 mg，或約1 mg之本發明化合物。

在如本文所揭示的方法的一些實施態樣中，該方法另外包含投予有效量的另一醫藥活性劑。在一些實施態樣中，其他醫藥活性劑係與本發明化合物或本發明組成物之投予同時地或順序地(之前或之後)投予。在一些實施態樣中，其他醫藥活性劑為斯他汀類(statin)、噻唑啶二酮(thiazolidinedione)或貝特類(fibrate)、膽汁酸結合樹酯(bile-acid-binding-resin)、菸鹼酸(niacin)、抗肥胖藥、激素、泰洛否汀(tyrophostine)、基於磺醯脲之藥物、雙胍(biguanide)、α-葡萄糖苷酶抑制劑、脂蛋白元(apolipoprotein) A-I 促效劑、脂蛋白元(apolipoprotein) E 促效劑；磷酸二酯酶5-型抑制劑、心血管藥物、HDL升高藥物、HDL增強劑、脂蛋白元(apolipoprotein) A-I基因之調節劑、脂蛋白元(apolipoprotein) A-IV基因之調節劑、脂蛋白元(apolipoprotein)基因之調節劑、ATP檸檬酸鹽解離酶調節劑、ATP檸檬酸鹽解離酶異位抑制劑、乙醯-CoA羧酶調節劑，或乙醯-CoA羧酶異位抑制劑。在一些實施態樣中，其他醫藥活性劑為洛伐他汀(lovastatin)。在一些實施態樣中，其他醫藥活性劑為索拉非尼(sorafenib)；紫杉醇(taxol)；卡妥昔單抗(carotuximab)；派立珠單抗(pembrolizumab)；樂伐替尼(lenvatinib)；阿維魯單抗(avelumab)；度伐魯單抗(durvalumab)；曲美木單抗(tremelimumab)；尼沃魯單抗(nivolumab)；塔澤斯塔(tazemetostat)；西米單抗(cemiplimab)；ABX196；T細胞受體(TCR)免疫細胞治療藥劑；TBI-302；納莫德森(namodenoson)；MM-310；腫瘤注射溶瘤病毒(oncolytic virus)或基因改良的溶瘤病毒(oncolytic virus) 諸如但不限於特洛美新(telomelysin)及依林吉(imlygic)；或免疫調節基因治療劑諸如MDA-7/IL-24、GLIPR1/RTVP-1、及REIC/Dkk-3。

在如本文所揭示的方法的一些實施態樣中，方法另外包含投予二或更多種其他醫藥活性劑。在一些實施態樣中，本發明之方法包含投予二或更多種其他醫藥活性劑，隨意地組合。在一些實施態樣中，二或更多種其他醫藥活性劑為溶瘤劑，諸如但不限於納那司他(nanatinostat)及纈更昔洛韋(valganciclovir)。在其他實施態樣中，本發明之方法包含口服投予本發明化合物且另外包含投予腫瘤注射溶瘤治療。在一些實施態樣中，組合係口服投予。

在一些實施態樣中，其他醫藥活性劑為色尼維若(cenicriviroc)、艾拉非諾(elafibranor)、二十碳五烯酸、高倫替布(galunisertib)、LY2109761、LDE225、尼威利單抗(nivolumub)、菲可司他(firsocostat)、阿帕利酮(apararenone)、二甲雙胍(metformin)、白胺酸-二甲雙胍-西地那非(sildenafil)組合 (NS-0200)、IMM-124E、RG-125、維生素E、半胱胺、瑟隆色替(selonsertib)、洛沙坦(losartan)、RO5093151、普拉格司他(pradigastat)、西格列汀(Sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、NGM282、配貝法明(pegbelfermin)、PF-05231023、奧貝膽酸(obeticholic acid)、希羅氟索(cilofexor)、曲匹氟索(tropifexor)、EDP-305、INT-767、阿拉伯半乳聚糖(galactoarabino)-鼠李半乳糖醛酸酯(rhamnogalacturonate)、立拉魯肽(liraglutide)、司美魯肽(semaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、ND-L02-s0201/ BMS-986263、沃利巴特(volixibat)、胺來呫諾(amlexanox)、PF-06835919、瘦素(leptin)、美曲普汀(metreleptin)、西姆珠單抗(simtuzumab)、泰魯司特(tipelukast)、奧替普拉(oltipraz)、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特(roflumilast)、艾拉非諾(elafibranor)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、非諾貝特(fenofibrate)、沙羅格列扎(saroglitazar)、拉尼非諾(lanifibranor)、阿拉曲(aramchol)、依帕列淨(ipragliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、恩帕列淨(empagliflozin)、BI 1467335、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、VK2809、MGL-3196、納麻芬(nalmafene)、噴他脒(pentamidine)、小檗鹼(berberine)、L-肉鹼、EYP001a、水飛薊素(silymarin)、美利可蘭(miricorilant)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)、美他多辛(metadoxine)、依澤替米貝(ezetimibe)、西斯他等(cystadane)、L-丙胺酸、沙羅格列扎(saroglitazar)鎂、沃利巴特(volixibat)、索利霉素(solithromycin)、99m 鎝-甲溴菲寧(mebrofenin)、曲匹氟索(tropifexor)、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林(pentoxifylline)、奥利索西(olesoxime)、AKR-001，或塞拉德帕(seladelpar)。

在如本文所揭示的方法的一些實施態樣中，用於治療或預防疾病之方法包含投予化合物I-1 、化合物I-32 、化合物I-61 、或化合物III-1 、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。

在如本文所揭示的方法的一些實施態樣中，用於治療或預防疾病之方法包含投予有效量的(a)本發明化合物及(b) 另一醫藥活性劑，其為索拉非尼(sorafenib)、紫杉醇(taxol)、樂伐替尼(lenvatinib)、塔澤斯塔(tazemetostat)、TBI-302、納莫德森(namodenoson)、MM-310、色尼維若(cenicriviroc)、艾拉非諾(elafibranor)、二十碳五烯酸、高倫替布(galunisertib)、LY2109761、LDE225、菲可司他(firsocostat)、阿帕利酮(apararenone)、二甲雙胍(metformin)、白胺酸-二甲雙胍-西地那非(sildenafil)組合、維生素E、半胱胺、瑟隆色替(selonsertib)、洛沙坦(losartan)、RO5093151普拉格司他(pradigastat)、西格列汀(Sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、NGM282、配貝法明(pegbelfermin)、PF-05231023、奧貝膽酸(obeticholic acid)、希羅氟索(cilofexor)、曲匹氟索(tropifexor)、EDP-305、INT-767、阿拉伯半乳聚糖(galactoarabino)-鼠李半乳糖醛酸酯(rhamnogalacturonate)、立拉魯肽(liraglutide)、司美魯肽(semaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、沃利巴特(volixibat)、胺來呫諾(amlexanox)、PF-06835919、瘦素(leptin)、美曲普汀(metreleptin)、西姆珠單抗(simtuzumab)、泰魯司特(tipelukast)、奧替普拉(oltipraz)、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特(roflumilast)、艾拉非諾(elafibranor)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、非諾貝特(fenofibrate)、沙羅格列扎(saroglitazar)、拉尼非諾(lanifibranor)、阿拉曲(aramchol)、依帕列淨(ipragliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、恩帕列淨(empagliflozin)、BI 1467335、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、VK2809、MGL-3196、納麻芬(nalmafene)、噴他脒(pentamidine)、小檗鹼(berberine)、L-肉鹼、EYP001a、水飛薊素(silymarin)、美利可蘭(miricorilant)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)、美他多辛(metadoxine)、依澤替米貝(ezetimibe)、西斯他等(cystadane)、L-丙胺酸、沙羅格列扎(saroglitazar)鎂、沃利巴特(volixibat)、艾拉非諾(elafibranor)、納美芬(nalmefene)、索利霉素(solithromycin)、99m鎝-甲溴菲寧(mebrofenin)、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林(pentoxifylline)、奥利索西(olesoxime)、AKR-001、塞拉德帕(seladelpar)、非索替尼(fisogatinib)、多柔比星(doxorubicin)、卡博替尼(cabozantinib)、去鐵胺(deferoxamine)、依他替尼(itacitinib)、西奧羅尼(chiauranib)、SF1126、安羅替尼(anlotinib)、P1101、瓦利替尼(varlitinib)、SHR-1210、SHR6390、卡馬替尼(capmatinib)、達拉菲尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、薩帕色替(sapanisertib)、美克洛𠯤(meclizine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、H3B-6527、OBI-3424、布里瓦尼(brivanib)、特波替尼(tepotinib)、替西羅莫司(temsirolimus)、依帕多司他(epacadostat)、RO7119929、瓜地他濱(guadecitabine)、林羅多司他(linrodostat)、考班昔布(copanlisib)、MIV-818、沃羅拉尼(vorolanib)、RO7070179、阿西替尼(axitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、或佐替可立(zotiraciclib)檸檬酸鹽。在如本文所揭示的方法的一些實施態樣中，用於治療或預防疾病之方法包含投予有效量的(a) 化合物I-1 、化合物I-32 、化合物I-61 、或化合物III-1 、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物及(b) 另一醫藥活性劑，其為索拉非尼(sorafenib)、紫杉醇(taxol)、樂伐替尼(lenvatinib)、塔澤斯塔(tazemetostat)、TBI-302、納莫德森(namodenoson)、MM-310、色尼維若(cenicriviroc)、艾拉非諾(elafibranor)、二十碳五烯酸、高倫替布(galunisertib)、LY2109761、LDE225、菲可司他(firsocostat)、阿帕利酮(apararenone)、二甲雙胍(metformin)、白胺酸-二甲雙胍-西地那非(sildenafil)組合、維生素E、半胱胺、瑟隆色替(selonsertib)、洛沙坦(losartan)、RO5093151 普拉格司他(pradigastat)、西格列汀(Sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、NGM282、配貝法明(pegbelfermin)、PF-05231023、奧貝膽酸(obeticholic acid)、希羅氟索(cilofexor)、曲匹氟索(tropifexor)、EDP-305、INT-767、阿拉伯半乳聚糖(galactoarabino)-鼠李半乳糖醛酸酯(rhamnogalacturonate)、立拉魯肽(liraglutide)、司美魯肽(semaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、沃利巴特(volixibat)、胺來呫諾(amlexanox)、PF-06835919、瘦素(leptin)、美曲普汀(metreleptin)、西姆珠單抗(simtuzumab)、泰魯司特(tipelukast)、奧替普拉(oltipraz)、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特(roflumilast)、艾拉非諾(elafibranor)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、非諾貝特(fenofibrate)、沙羅格列扎(saroglitazar)、拉尼非諾(lanifibranor)、阿拉曲(aramchol)、依帕列淨(ipragliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、恩帕列淨(empagliflozin)、BI 1467335、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、VK2809、MGL-3196、納麻芬(nalmafene)、噴他脒(pentamidine)、小檗鹼(berberine)、L-肉鹼、EYP001a、水飛薊素(silymarin)、美利可蘭(miricorilant)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)、美他多辛(metadoxine)、依澤替米貝(ezetimibe)、西斯他等(cystadane)、L-丙胺酸、沙羅格列扎(saroglitazar)鎂、沃利巴特(volixibat)、艾拉非諾(elafibranor)、納美芬(nalmefene)、索利霉素(solithromycin)、99m鎝-甲溴菲寧(mebrofenin)、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林(pentoxifylline)、奥利索西(olesoxime)、AKR-001、塞拉德帕(seladelpar)、非索替尼(fisogatinib)、多柔比星(doxorubicin)、卡博替尼(cabozantinib)、去鐵胺(deferoxamine)、依他替尼(itacitinib)、西奧羅尼(chiauranib)、SF1126、安羅替尼(anlotinib)、P1101、瓦利替尼(varlitinib)、SHR-1210、SHR6390、卡馬替尼(capmatinib)、達拉菲尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、薩帕色替(sapanisertib)、美克洛𠯤(meclizine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、H3B-6527、OBI-3424、布里瓦尼(brivanib)、特波替尼(tepotinib)、替西羅莫司(temsirolimus)、依帕多司他(epacadostat)、RO7119929、瓜地他濱(guadecitabine)、林羅多司他(linrodostat)、考班昔布(copanlisib)、MIV-818、沃羅拉尼(vorolanib)、RO7070179、阿西替尼(axitinib)、舒尼替尼(sunitinib)，或佐替可立(zotiraciclib)檸檬酸鹽。

在如本文所揭示的方法的一些實施態樣中，用於治療或預防疾病之方法包含投予有效量的(a)本發明化合物及(b) 另一醫藥活性劑，其為索拉非尼(sorafenib)、紫杉醇(taxol)、卡妥昔單抗(carotuximab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、樂伐替尼(lenvatinib)、阿維魯單抗(avelumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、塔澤斯塔(tazemetostat)、西米單抗(cemiplimab)、ABX196、T細胞受體(TCR)免疫細胞治療藥劑、TBI-302、納莫德森(namodenoson)、MM-310、腫瘤注射溶瘤病毒(oncolytic virus)、基因改良的溶瘤病毒(oncolytic virus)、或免疫調節基因治療劑。在如本文所揭示的方法的一些實施態樣中，用於治療或預防疾病之方法包含投予有效量的(a) 化合物I-1 、化合物I-32 、化合物I-61 、或化合物III-1 、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物及(b) 另一醫藥活性劑，其為索拉非尼(sorafenib)、紫杉醇(taxol)、卡妥昔單抗(carotuximab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、樂伐替尼(lenvatinib)、阿維魯單抗(avelumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、塔澤斯塔(tazemetostat)、西米單抗(cemiplimab)、ABX196、T細胞受體(TCR)免疫細胞治療藥劑、TBI-302、納莫德森(namodenoson)、MM-310、腫瘤注射溶瘤病毒(oncolytic virus)、基因改良的溶瘤病毒(oncolytic virus)、或免疫調節基因治療劑。

在一些實施態樣中，本發明之方法包含將有效量的本發明化合物及表 D 之實施態樣中所闡述的另一醫藥活性劑投予至有需要的個體。在一些實施態樣中，其他醫藥活性劑係在投予本發明化合物或本發明組成物同時、之前、或之後投予。

在如本文所揭示的方法的一些實施態樣中，該方法另外包含將放射治療投予至個體。在一些實施態樣中，放射治療為γ射線放射治療或x射線放射治療。在一些實施態樣中，放射治療係經由γ射線或x射線放射裝置投予。

在一些實施態樣中，放射治療係在投予本發明化合物或本發明組成物同時、之前、或之後投予。在一些實施態樣中，放射治療係在投予本發明化合物或本發明組成物之前、或之後投予。

製造本發明化合物之方法

合成及一般程序

式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、和(IL)之化合物(統稱為"式(I)")可經由流程1至7中所說明之合成方法來製備。有用於製備本發明化合物及其中間體的起始材料為市售，或者可使用已知的合成方法和試劑由市售材料製備。

流程 1 ：式(I)之一般合成

在流程1中，A可為鹵素，諸如Cl、Br、或I。在一些實施態樣中，A為Br。在流程1中，B可為羧酸的酯或丙二酸酯之碳陰離子。在流程1中，Q¹ 和Q² 可各自獨立地為-O-烷基、-S-烷基、-S-芳基、-NR^1A R^2A 、NHR^1A 、苯氧基、芳氧基、苯甲基、芳基、環烷基、F、Cl、Br、I、-CF₃ 、-COR^1A 、雜芳基、或雜環基，或各碳原子與連接至該碳原子之Q¹ 和Q² 一起獨立地形成雜環基或碳環基。R^1A 和R^2A 係如本文中關於式(I)所定義。

流程 2 ：式(I)之一般合成

在流程2中，Q¹ 和Q² 可各自獨立地為-O-烷基、-S-烷基、-S-芳基、-NR^1A R^2A 、NHR^1A 、苯氧基、芳氧基、苯甲基、芳基、環烷基、F、Cl、Br、I、-CF₃ 、 -COR^1A 、雜芳基、或雜環基，或各碳原子與連接至該碳原子之Q¹ 和Q² 一起獨立地形成雜環基或碳環基。R^1A 和R^2A 係如本文中關於式(I)所定義。

流程 3 ：式(I)之一般合成，其中Z為-C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -X，X為COOR⁵ 、或COOH，及c為0。

在流程3中，Q¹ 和Q² 可各自獨立地為-O-烷基、-S-烷基、-S-芳基、-NR^1A R^2A 、NHR^1A 、苯氧基、芳氧基、苯甲基、芳基、環烷基、F、Cl、Br、I、-CF₃ 、 -COR^1A 、雜芳基、或雜環基，或各碳原子與連接至該碳原子之Q¹ 和Q² 一起獨立地形成雜環基或碳環基。R^1A 、R^2A 係如本文中關於式(I)所定義。

流程 3 說明式5 之鄰位、間位、或對位 ω-鹵烷基取代之芳烴類(其中p為在2至5範圍內的整數及Hal為Cl、Br、或I)至式7 之二元羧酸(其中R¹ 和R² 為烷基及/或芳基部分係以三-至七員環連接)的轉變。此轉變可藉由二種不同但相關的途徑完成。根據第一種方法，將式R¹ R² CHCO₂ R⁵ 之酯(其中R¹ 和R² 為烷基及/或芳基部分或係以三-至七員環連接及R⁵ 通常為乙基或甲基)用強鹼(較佳但不限於丁基鋰或二異丙基胺化鋰)去質子化，及接著與式5 之二鹵化物反應，以提供對應的式6 之二酯。通常，反應在從約-78℃至約25℃的溫度下進行及反應溶劑較佳為THF或乙醚(關於此方法的範圍之討論參見Larock，R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations，2^nd ed.; Wiley-VCH，New York，1999，pp 1725-1726。關於此方法的特定實例參見Dasseux 等人，US 6,646,170和US 6,410,802，Oniciu 等人US 10,227,285 及Ackerley等人，J. Med. Chem. 1995，38，1608-1628)。在第二步驟中，將式6 之二酯皂化(概述參見Larock，R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations，2^nd ed.；Wiley-VCH，New York，1999，pp 1959-1968和Smith，M. B.; March，J. March’s Advanced Organic Chemistry. Reactions，Mechanisms，and Structure，5^th ed.；John Wiley and Sons，New York，2001，pp 469-474)成式7 之二酸。作為替代，當式R¹ R² CHCO₂ H之羧酸(其中R¹ 和R² 為烷基及/或芳基)在類似於上述R¹ R² CHCO₂ R⁵ 的烷基化條件去質子化兩次，及隨後與二溴化物5 反應時，式5 之二鹵化物轉變為式7 之二酸也可以一步驟達成(關於討論，參見Larock，R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations，2^nd ed.; Wiley-VCH，New York，1999，pp 1717-1718)。例如，使式5 之化合物(鄰位，p = 3，Hal = Br)與異丁酸乙酯鋰(lithio ethyl isobutyrate)(從異丁酸乙酯與二異丙基胺化鋰製備)在範圍從約-78℃至室溫的溫度下在THF和DMPU之混合物溶劑中反應，提供對應的式7 之二酯(鄰位，p = 3)。此二酯隨後在標準條件下(乙醇水溶液、氫氧化鉀、回流溫度)水解，以在用稀鹽酸水溶液重新酸化後，提供具有鄰位取代模式的式7 之二羧酸，R¹ = R² = 甲基及p = 3。在另一種方法(其描述於Gleiter 等人，J. Org. Chem. 1992，57，252-258)中，異丁酸先用正丁基鋰及二異丙胺在THF溶液中首先在約-20℃下及接著在約50℃下去質子化兩次。再冷卻至約-20℃後，滴加式5 化合物(鄰位，R¹ = R² = 甲基，p = 3，Hal = Br)在THF中的溶液，同時將溫度保持低於10℃。隨後將混合物先在室溫下攪拌且接著在約40℃下攪拌，及以典型方式進行後處理，以提供對應的二酸7 。類型5 鹵化物衍生物可藉由幾種方法獲得，例如Gleiter 等人，J. Org. Chem. 1992，57，252-258中所述。

流程 4 ：化合物5-Br (化合物5 ，其中Hal = Br)之一般合成

在流程4中，Q¹ 和Q² 可各自獨立地為-O-烷基、-S-烷基、-S-芳基、-NR^1A R^2A 、NHR^1A 、苯氧基、芳氧基、苯甲基、芳基、環烷基、F、Cl、Br、I、-CF₃ 、 -COR^1A 、雜芳基、或雜環基，或各碳原子與連接至該碳原子之Q¹ 和Q² 一起獨立地形成雜環基或碳環基。R^1A 和R^2A 係如本文中關於式(I)所定義。

流程 4 說明從母體二羧酸10 合成對位、間位、和鄰位二-溴烷基取代之芳烴化合物5-Br ，其中(p-1)為在從1至2範圍內的整數。流程4首先概述使用Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations, 2^nd ed.; Wiley-VCH, New York, 1999, pp 1932-1941 and Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanisms, and Structure, 5^th ed.; John Wiley and Sons, New York, 2001, pp 484-486中引用的一般程序，將式10 化合物酯化成式20 之二酯，其中R為烷基部分，諸如但不限於甲基、乙基、或異丙基。二醇30 可藉由眾所周知的合成方法從二酯20 製備(關於適當還原方法的討論，參見例如Hudlicky，M. Reductions in Organic Chemistry，2^nd ed.；ACS Monograph 188，Washington，DC，1996，pp 212-216)。在下一步驟中，可藉由Larock，R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations，2^nd ed.; Wiley-VCH，New York，1999，pp 693-695中引用的多種標準方法，將30 中的醇官能性轉變為化合物5-Br 中的溴部分。例如，在回流溫度下用過量的甲醇和濃硫酸處理具有對位取代模式及(p-1) = 1的式10 化合物(可購自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)，以產生對應的式2 之二甲基酯。可用於此轉變的程序參考例如Schimelpfenig，C. W. J. Org. Chem. 1975，40，1493-1494(以引用方式併入本文中)。此外，藉由與錯合金屬氫化物(較佳但不限於鋁氫化鋰)在非質子性有機溶劑(諸如THF或乙醚)中反應，可將式20 化合物(對位，(p-1) = 1)可轉變成對應的式30 化合物，如Reynolds 等人1953年12月8日申請之US 2,789,970，申請號397,037中所引用。另外，式30 之二醇(對位，p = 1)可藉由在高溫下用溴化鈉及濃硫酸處理而轉化成式5-Br 溴化物(對位，p = 1)。用於此轉化的有用溶劑為水，如在Schimelpfenig，C. W. J. Org. Chem. 1975，40，1493-1494中所述。

流程 5 ：化合物5A-Br 之一般合成

在流程5中，Q¹ 和Q² 可各自獨立地為-O-烷基、-S-烷基、-S-芳基、-NR^1A R^2A 、NHR^1A 、苯氧基、芳氧基、苯甲基、芳基、環烷基、F、Cl、Br、I、-CF₃ 、 -COR^1A 、雜芳基、或雜環基，或各碳原子與連接至該碳原子之Q¹ 和Q² 一起獨立地形成雜環基或碳環基。R^1A 和R^2A 係如本文中關於式(I)所定義。

流程 5 說明式5A-Br 之具有二個3-溴丙基取代基的鄰位、間位、和對位取代之芳烴化合物的製備。在Schimelpfenig，C. W. J. Org. Chem. 1975，40，1493-1494和Gleiter 等人，J. Org. Chem. 1992，57，252-258中分別給出合成具有間位和對位取代之化合物5A-Br 的具體實例。例如，將式50 化合物用在約90-110℃下的在吡啶溶液中之丙二酸和哌啶處理，以產生式60 之α,β-不飽和羧酸。此轉化的終點通常以CO₂ 起泡停止指示。此程序稱為Knoevenagel-Doebner反應且此轉化的有用反應程序給予於Organikum，Organisch-Chemisches Grundpraktikum，VEB Verlag Deutscher Wissenschaften，Berlin 1984，pp 572-574。將式60 化合物還原至式70化合物可如Hudlicky，M. Reductions in Organic Chemistry，2^nd ed.；ACS Monograph 188，Washington，DC，1996，pp 196-197中所述，利用在膠體鈀、雷氏鎳或亞鉻酸銅進行催化氫化來完成。Schimelpfenig，C. W. J. Org. Chem. 1975，40，1493-1494(其全部內容包括在本文中作為參考)中報導，藉由在約20-60 psi的壓力下和在氫氧化鈉水溶液中之鈀碳觸媒用氫氣處理而將具有間位取代之式60 化合物轉化至對應的化合物70 。接著可根據流程4中所述的方法完成將式70 化合物進一步轉變至式5A-Br 化合物。

流程 6 ：藉由鏈伸長的化合物5-Br 之一般合成

在流程6中，Q¹ 和Q² 可各自獨立地為-O-烷基、-S-烷基、-S-芳基、-NR^1A R^2A 、NHR^1A 、苯氧基、芳氧基、苯甲基、芳基、環烷基、F、Cl、Br、I、-CF₃ 、 -COR^1A 、雜芳基、或雜環基，或各碳原子與連接至該碳原子之Q¹ 和Q² 一起獨立地形成雜環基或碳環基。R^1A 和R^2A 係如本文中關於式(I)所定義。

流程 6 說明具有由(p-2)亞甲基組成之烷基鏈的式90 溴化物鏈伸長為具有由(p)亞甲基組成之烷基鏈的式5-Br 溴化物之一般方法。從烷基鹵化物(諸如90 )至羧酸(諸如120 )的轉化順序可使用Smith，M. B.; March，J. March’s Advanced Organic Chemistry. Reactions，Mechanisms，and Structure，5^th ed.; John Wiley and Sons，New York，2001，p 549 and Larock，R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations，2^nd ed.; Wiley-VCH，New York，1999，p 1765中引用的丙二酸酯合成來完成。通常，丙二酸酯的單烷基化(R通常為乙基或甲基)使用乙醇鈉在乙醇中的鹼-溶劑組合，其可抑制二烷基化副產物的形成(Organic Reactions，Volume IX，editor-in-chief：R. Adams；Robert E. Krieger Publishing Company，Malabar，Florida，1957，p 132)以產生式100 化合物。接著將式100 化合物皂化以產生式110 化合物，可將其加熱至其熔點以上而脫烷氧羰基化成式120 化合物。接著根據流程4中所述的方法進行從二元羧酸120 經由二酯20 轉化至鏈延長的二溴化物5-Br 。或者，可藉由在有或沒有添加鹽存在下用水和DMSO處理來達成將孿二酯100 直接脫烷氧羰基化成式20 化合物。然而，將鹽諸如KCN、NaCl或LiCl添加至水/DMSO溶劑可提高此等反應物的脫烷氧羰基化速率(FakhRI，S. A.；Yousefi，B. H. Tetrahedron 2000，56，8301-8308)。例如，使丙二酸乙酯與在乙醇中之鈉金屬及具有 (p-2) = 2之式90 化合物的溶液反應，及添加丙二酸乙酯以產生對應的式100 化合物。隨後使用例如乙醇和氫氧化鉀水溶液將此四酯皂化，產生對應的式110 之四酸。然後將四酸在約200℃的溫度下脫羧基至式120 的二酸。用甲醇和濃硫酸(參見流程4)酯化成二酯20 。用於式100 之四酯(鄰位，(p-2) = 1，R = 乙基)轉變成式20 之二酯的有用方法係描述於FakhRI，S. A.；Yousefi，B. H. Tetrahedron 2000，56，8301-8308(其全部內容包括在本文中作為參考)。

流程 7 ：用於式7 化合物之一般合成

在流程7中，Q¹ 和Q² 可各自獨立地為-O-烷基、-S-烷基、-S-芳基、-NR^1A R^2A ，NHR^1A 、苯氧基、芳氧基、苯甲基、芳基、環烷基、F、Cl、Br、I、-CF₃ 、 -COR^1A 、雜芳基、或雜環基，或各碳原子與連接至該碳原子之Q¹ 和Q² 一起獨立地形成雜環基或碳環基。R^1A 和R^2A 係如本文中關於式(I)所定義。

流程 7 具說明有ω-羧烷基取代之式7 的鄰位、間位和對位取代之芳烴化合物的合成，其中(p-1)為在從範圍從2至12內的整數及R¹ 和R² 為烷基及/或芳基部分或以3-至7-員環連接的兩個烷基部分。合成開始於鄰位 -、間位 -、或對位 -二甲苯3 與強鹼(諸如，但不限於正丁基鋰和三級丁醇鉀的組合)在非質子性溶劑(諸如，但不限於己烷)中的雙重去質子化，及所形成的3 之二陰離子與適當親電子劑 A-(CH₂ )_p-1 -CR¹ R² -CH₂ O-PG，其中(p-1)、R¹ 、和R² 係如上述所定義及A為Cl、Br、或I之反應。"PG"為羥基保護基。羥基保護基的實例係描述於Greene，T. W.; Wuts，P. G. M. Protective groups in organic synthesis，3R^d ed.，John Wiley and Sons，New York，1999，pp 17-245，其以全文引用的方式併入本文中。甲基芳烴類可根據Larock，R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations，2^nd ed.; Wiley-VCH，New York，1999，p 88經由使用鋰鹼之去質子化將甲基芳類烷基化，接著用適當親電子劑進行烷基化。用於製備二甲苯二陰離子之實例參見Bates 等人，J. Am. Chem. Soc. 1981，103，5052-5058。在接下來的步驟中，移除190 之保護基以釋放200 中的末端羥甲基部分，使用適當氧化劑將其氧化(Larock，R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations，2^nd ed.; Wiley-VCH，New York，1999，pp 1646-1648 and Smith，M. B.; March，J. March’s Advanced Organic Chemistry. Reactions，Mechanisms，and Structure，5^th ed.; John Wiley and Sons，New York，2001，p 1537)以產生式7之二羧酸。例如，首先在室溫下然後在回流溫度下使間間-二甲苯(間位-3)與正丁基鋰和三級丁醇鉀在己烷中反應。冷卻至0℃後，添加式180 化合物(A = Br，(p-1) = 3，R¹ = R² = 甲基，PG = 四氫哌喃基，根據Dasseux 等人，US 6,646,170及US 6,410,802製備)並在回流溫度下繼續反應，在平常的後處理和藉由管柱層析法純化後，提供對應的式190 化合物。接著190 去保護成200 (R¹ ，R² = 甲基、p = 3)係藉由在甲醇和濃鹽酸水溶液中加熱完成(Vogel，A. I. Vogel’s textbook of practical organic chemistry，5^th ed.，Longman Scientific及Technical，1989，p. 552)。接著根據Vedejs，E.；Dent，W. H.，III；Gapinski，D. M.；McClure，C. K. J. Am. Chem. Soc. 1987，109，5437-5446將此化合物200 用在N,N’-二甲基甲醯胺中之重鉻酸吡啶鎓處理以產生式7之二羧酸(間位，p = 3；R¹ ，R² = 甲基)。

流程 8 顯示說明性化合物I-1 和I-32 的替代合成。以Le Bigot Y. 等人，1988，Tetrahedron 44(4)，pp. 1057-1072中描述的方式使市售苯二甲醛(Sigma-Aldrich、AK Scientific、等等)與(5-乙氧基-4,4-二甲基-5-側氧基戊基)三苯基溴化鏻(220 )(如Oniciu，D，C. 等人，WO2012/ 054535及US 8,349,833 B2中所述製備)在鹼(包括但不限於氫氧化鈉或鉀、三級丁醇鉀或鈉、碳酸鉀或鈉、及氫化鈉)的存在下反應，呈順式及反式異構物的混合物。式(230 )或(240 )之順式及反式異構物的混合物可藉由該項技術中已知的烯烴之氫化方法諸如H.-U. Blaser，F. Spindler，M. Thommen，The Handbook of Homogeneous Hydrogenation，J. G. De Vries，C. J. Elsevier，Eds. (Wiley-VCH，2008)，chap. 37; Scharnagl，F. K. 等人，Sci. Adv. 2018; 4 : eaau1248，21 September 2018；及本文引用的參考文獻中所述之方法催化還原。在使用適當分析方法認為氫化反應實質上完成之後，將如此獲得之酯進行水解。分別在鹼土金屬鹽或鹼、或氧化物、或鹼金屬鹽或鹼的存在下，在回流的醇中經2至96小時水解含有式(250 )或(260 )化合物之反應混合物。典型實例包括但不限於在DMSO和水的回流混合物中用K₂ CO₃ 水解。其他適當程序係引用於Houben-Weyl，Methoden der Organische Chemie，Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964，vol. XII/2，pp. 143-210 and 872-879，or Anderson，N.G.，Practical Process Research & Development，Academic Press，London，2000，pp.93-94 and 181-182。

流程 8 . 化合物I-1 和I-32 之說明性合成。

流程 9 .式(III)或(IIIA)化合物之一般合成，其中X = O，Z¹ 、Z² = COOH，q = 0，及R¹ 和R² 一起形成環丙基環

式(III)或(IIIA)化合物，其中X = O可藉由Williamson合成製備，其係藉由使醇與衍生物包含脫離基諸如鹵化物、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯反應。參見流程9。

合成例

實施例 1 ：(9-羧甲硫基-5-側氧基-壬硫基)-乙酸(化合物II-3)之合成

5-溴戊酸乙酯與二異丙基胺化鋰在THF中於室溫下之反應產生酮酯1-1 (參見，例如，Cooke，M. P. J. Org. Chem. 1993，58，2910-2912；Stetter，H.；Rauhut，H. Chem. Ber. 1958，91)。1-1 藉由在HCl/乙醇中回流之脫羧(Cooke，M. P. J. Org. Chem. 1993，58，2910-2912) 產生粗製產物1-2 ，其可藉由管柱層析法使用系統諸如矽膠和比例為從1/20至1/8之乙酸乙酯/己烷的混合物純化。溶解於乙醇和水的混合物中之巰基乙酸用在氫氧化鈉在水中之溶液處理以製造巰基乙酸鈉，並用於在溶劑諸如乙醇中處理1-2 ，如Agnus，A.，Louis，Gissebrecht，J. P.，Weiss，R.，J. Am. Chem. Soc.，1984，106，93或Riesen，P. C.；Kaden，T. A. Helv. Chim. Acta. 1995，78，1325-1333中所述，以提供粗製化合物II-3 。可藉由從溶劑或溶劑的混合物諸如MTBE及庚烷中再結晶來純化粗製化合物II-3 。

實施例 2 ：(9-羧甲硫基-5-羥基-壬硫基)-乙酸(化合物II-1)之合成

來自實施例 1 的酮二酸化合物II-3 之還原係在與NaOH的鹽形成之後，用硼氫化鈉達成而產生化合物II-1 (關於適當反應條件參見美國專利第7,119,221號)。將化合物II-3 (實施例1)溶解於NaOH溶液(2至7 equiv)中以在水中形成中間物二鈉鹽。然後添加異丙醇，接著分批添加硼氫化鈉(1.05 equiv)。將反應混合物加熱至約45℃經幾個小時以產生化合物II-1 。可藉由從MTBE、庚烷或混合物再結晶純化該等產物。

實施例 3 ：[5-(5-羧甲氧基-戊氧基)-戊氧基]-乙酸(化合物II-12 )之合成

經由Williamson醚合成從3-1 及3-2 (如Dasseux 等人 U.S. 6,459,003中所述製備)開始製備化合物II-12 。將所得3-3 在甲醇中在催化量的甲苯磺酸一水合物的存在下去保護以產生二醇3-4 。接著如美國專利第10,227,285號中所述，將此二醇與溴乙酸三級丁酯在NaOH水溶液及甲苯之兩相系統中在作為PTC 觸媒之四丁基溴化銨的存在下偶合。最後，在酸性條件下分裂此三級丁酯以提供化合物II-12 。

實施例 4 ：[5-(5-羧甲氧基-戊硫基)-戊氧基]-乙酸(化合物II-20 )之合成

類似於Edwards，D.；Stenlake，J. B. J. Pharmacy Pharmacol. 1955，7，852-860之方法用硫化鈉處理化合物3-1 (如美國專利第6,790,953號中所述製備)，以形成硫醚4-1 ，如Miyashita，N.；Yoshikoshi，A.；Grieco，P. A. J. Org. Chem. 1977，42(23)，3772-73中所述在甲醇中在催化量的對甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)的存在下將其去保護。使如此獲得之二醇4-2 與溴乙酸三級丁基酯在相轉移催化條件下使用(Bu₄ N)(HSO₄ )作為觸媒反應，接著Nagatsugi，F.；Sasaki，S.；Maeda，M. J. Fluorine Chem. 1992，56，373-383之方法，以獲得其三級丁基酯4-3 。隨後類似於Nagatsugi，F.；Sasaki，S.；Maeda，M. J. Fluorine Chem. 1992，56，373-383中之程序以三氟乙酸(TFA)裂解三級丁基酯提供游離酸化合物II-20 ，90%產率。

實施例 5 ：[5-(5-羧甲氧基-戊烷-1-亞磺醯基)-戊氧基]-乙酸(化合物II-24 )之合成

類似於美國專利第6,673,780號中所述之程序使用過氧化氫作為氧化劑從化合物II-12 (實施例4)開始製備化合物II-24 。

實施例 6 ：[5-(5-羧甲硫基-戊氧基)-戊硫基]-乙酸(化合物II-6 )之合成

根據Harrison，G. C.; Diehl，H. Organic Synthesis 1955 Coll. Vol 3，370，and Francis，G. W.; Berg，J. F. Acta Chem. Scand. B 1977，31，721-722中所述之方法分別獲得化合物6-1 和6-2 。5-氯-戊-1-醇為市售及如實施例3中所述製備3-4 ，如下：將巰基乙酸(8.1 g，87.9 mmol)溶解在去離子水/乙醇溶液(50 mL / 40 mL)中。在攪拌下添加氫氧化鈉(7.0 g，175.5 mmol)在水(50 mL)中之溶液。經30 min將在乙醇(20 mL)中之雙(4-氯丁基醚)(7.0 g，35.1 mmol)滴加至此混合物。將此混合物加熱至回流經20 h，隨後蒸發乙醇。用水(20 mL)稀釋殘餘物。用MTBE (4 x 20 mL)萃取水層及丟棄有機層。將水層用濃HCl酸化至pH 2 (ca. 12 mL)並用MTBE (4 x 30 mL)萃取。將合併的有機層以TLC(矽石，CH2Cl2：MeOH = 9：1)檢查起始巰基乙酸的存在(RF = 0.7；亮藍點，使用磷鉬酸(Phosphomolybdic acid) / EtOH)。將有機層用水洗滌直到起始酸完全消失(ca. 700 mL分批)。在減壓下移除溶劑以產生無色油(7.7 g)，其在rt下固化。將此固體從庚烷/MTBE (50/60 mL)再結晶以產生細微白色晶體(6.2 g，產率57%；純度99%-RI，91%-UV，mp 43-44℃)。從母液中獲得額外量的產物(0.87 g，mp 38-40℃)。

實施例 7 ：(11-羧甲硫基-6-側氧基-十一烷硫基)-乙酸(化合物II-4 )及(11-羧甲硫基-6-羥基-十一烷硫基)-乙酸(化合物II-2 )之合成

化合物II-4 和II-2 之合成以1,11-二溴十一烷-6-酮(7-4 )(如上所示製備，從市售的6-溴己醇起始)開始。如美國專利號6,646,170和6,410,802中所述用二氫哌喃保護6-溴己醇的羥基提供中間物7-1 。7-1 與TosMIC在二甲基乙醯胺(DMAc)中在戊醇鈉(NaOAm-t)存在下的反應導致形成中間物7-2 ，其轉化成二醇7-3 。在約12至24小時內，在溶劑諸如二氯甲烷、甲醇的混合物中，在HCl水溶液的存在下，同時進行去除THP保護基和異氰基-甲苯基-片段轉化成酮基。二醇7-3 可藉由管柱層析法在矽膠上和溶劑(諸如乙酸乙酯及二氯甲烷)的混合物純化。將如此獲得之化合物7-3 進行Mitsunobu反應，以提供溴化物7-4 ，隨後將其用巰基乙酸的鈉鹽在醇或醇的混合物(乙醇、異丙醇)中處理，以提供二酸化合物II-4 。用硼氫化鈉將化合物II-4 還原，以提供化合物II-2 (參見實施例2)。

實施例 8 ：[4-(4-羧甲氧基-丁氧基)-丁氧基]-乙酸(化合物II-11 )之合成

將市售雙(4-氯丁基醚)經由二乙酸酯8-1 [Kliem，A.，Schniepp，L.E. J. Am. Chem. Soc，1948，70，1839]轉化至二醇8-2 ，使其與溴乙酸乙酯進一步反應以提供8-3 。將化合物8-3 水解以提供II-11 。或者，經由高壓釜或高溫將雙(4-氯丁基醚)用羥乙酸之二陰離子處理以提供化合物II-11 。

具體地說，類似於Kliem，A.，Schniepp，L.E. J. Am. Chem. Soc，1948，70，1839中所述的方法，用碳酸鉀在甲醇中處理二乙酸酯8-1 ，並8-2 隨意地藉由管柱層析法將粗製化合物純化。使二醇8-2 與氫化鈉(在礦油中之95%或60%)在THF中反應而去質子化經約2 h至約4 h及接著使其與溴乙酸乙酯反應以產生二酯8-3 。最後一步驟，8-3 之水解，係以KOH在乙醇中進行約2至約8 h。接著將產物進行後處理，包括用HCl水溶液酸化，接著用二氯甲烷萃取，以提供粗製化合物II-11 。隨意地藉由梯度管柱層析法在矽膠上使用溶劑諸如EtOAc及己烷及彼等的混合物將製化合物II-11 純化。

實施例 9 ：5,5'-(1,4-伸苯基)雙(2,2-二甲基戊酸)(化合物I-78 )之合成

(4-甲氧羰基甲基苯基)-乙酸甲基酯(A2)

將濃硫酸(40 mL)加至在MeOH(300 mL)中之伸苯基二乙酸(A1 )(25.0 g，0.129 mol)。將反應混合物加熱至回流過夜。在真空中蒸發大部分的MeOH。將殘餘物用EtOAc (300 mL)和水(300 mL)稀釋。將水溶液分離並用EtOAc (2×100 mL)萃取。將合併的有機溶液用水(100 mL)、飽和NaHCO₃ 溶液(2×100 mL)和鹽水(100 mL)稀釋，及經過MgSO₄ 乾燥。將溶劑蒸發以產生呈白色固體之(4-甲氧羰基甲基苯基)-乙酸甲基酯(27.1 g，95%，藉由HPLC為92.3%)。Mp 59-60℃(51-54℃，Dynamit Nobel，英國專利1495472，申請號9008/75，申請於1975年3月4日)。¹ H NMR (CDCl₃ )：δ = 7.25 (s，4H)，3.70 (s，6H)，3.60 (s，4H)。¹³ C NMR (CDCl₃ )：δ = 174.0，132.5，129.0，52.0，40.5。

2-[4-(2-羥乙基)-苯基]-乙醇(A3)

在室溫下將在THF(100 mL)中之(4-甲氧羰基甲基苯基)-乙酸甲基酯(A2 )(26.5 g，0.12 mol)加至LiAlH₄ (11.0 g，0.29 mol)在THF(300 mL)中之溶液並攪拌。將反應混合物加熱至回流經2 h。小心地加水(100 mL)接著添加稀HCl水溶液(在100 mL的水中之75 mL 濃HCl)。用EtOAc (2×100 mL)萃取水相。將合併的有機溶液用水(100 mL)、飽和NaHCO₃ 溶液(150 mL)和鹽水(100 mL)洗滌，及經過MgSO₄ 乾燥。將溶劑蒸發以產生呈白色固體之2-[4-(2-羥乙基)-苯基]-乙醇(18.68 g，94%，純藉由HPLC為93.5%)。Mp 89-90℃ (87-88℃，Reynolds 等人 US 2,789,970，申請號397,037，申請於1953年12月8日)。¹ H NMR (CDCl₃ )：δ =7.17 (s, 4H)，3.78 (t, J = 6.6 Hz, 4H)，2.81 (t, J = 6.6 Hz, 4H)，2.30 (br s, 2H)。¹³ C NMR (CDCl₃ )：δ = 136.9，129.4，63.8，39.0。

1,4-雙-(2-溴乙基)-苯(A4)

經1 h將濃硫酸(30.0 g)滴加至2-[4-(2-羥乙基)-苯基]-乙醇(A3 )(18.29 g，0.11 mol)、NaBr (40.0 g，0.39 mol)和水(50 mL)的沸騰混合物中。將反應混合物加熱至回流經1 h。添加另外部分的硫酸(10 mL) 和NaBr (16.0 g，0.16 mol)及在回流下繼續加熱1.5 h。將水(100 mL)加至冷卻混合物並用二氯甲烷(3×100 mL)萃取產物。將合併的有機溶液用水(100 mL)和鹽水(100 mL)洗滌，及經過MgSO₄ 乾燥。將溶劑蒸發並藉由管柱層析法(矽膠，EtOAc：己烷，1：1)將殘餘物純化。從己烷再結晶固體產物以產生呈白色固體之1,4-雙-(2-溴乙基)-苯(22.27 g，69%，純藉由HPLC為99.8%)。Mp 71-72℃ (70至71℃，Longone，D.T.；Küsefoglu，S.H.；Gladysz，J.A. J. Org. Chem. 1977，42，2787-2788。¹ H NMR (CDCl₃ )：δ = 7.18 (s, 4H)，3.57 (t, J = 2.2 Hz, 4H)，3.16 (t, J = 7.8 Hz, 4H)。¹³ C NMR (CDCl₃ )：δ = 138.6，130.0，40.1，34.0。

4-[4-(3-羧基-3-甲基丁基)-苯基]-2,2-二甲基丁酸

在-78℃下將二異丙基胺化鋰之溶液(89 mL，0.16 mol，在庚烷/THF/EtPh中之1.8 M)滴加至異丁酸乙酯(18.0 g，155 mmol)在THF(100 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌1 h並慢慢添加1,4-雙-(2-溴乙基)-苯(A4 )(20.0 g，68.5 mmol)在THF (50 mL)中之溶液接著DMPU (10 mL)。經2 h將反應混合物加熱至室溫並在40-50℃下攪拌1 h。添加水(200 mL)，將水溶液分離，並用EtOAc (3×80 mL)萃取。將合併的有機溶液用水(100 mL)和鹽水(100 mL)洗滌。在減壓下濃縮之後，藉由管柱層析法(矽膠，EtOAc：庚烷，1：10)將殘餘物純化以產生4-[4-(3-乙氧羰基-3-甲基丁基)-苯基]-2,2-二甲基丁酸乙基酯(24.0 g)。將此中間物(24.0 g，66.2 mmol)溶解在EtOH (300 mL)和水(50 mL)中，添加KOH (85%，15.0 g，227 mmol)，並將反應混合物回流3 h。將溶劑蒸發，將殘餘物溶解在水(150 mL)中並用MTBE (2×30 mL)萃取。用HCl水溶液將水溶液酸化至pH 1-2。將沉澱物過濾，從CHCl₃ /EtOH (1：1)再結晶，及在真空中乾燥以產生呈白色晶體之4-[4-(3-羧基-3-甲基丁基)-苯基]-2,2-二甲基丁酸(13.6 g，64%，藉由HPLC為94.8%純)(化合物I-78 )。Mp 214-215℃。元素分析(C₁₈ H₂₆ O₄ )：計算值C，70.56；H，8.55，發現值：C，70.78；H，8.64。¹ H NMR (CD₃ OD)：δ = 7.06 (s, 4H)，4.90 (s, 2H)，2.54-2.48 (m, 4H)，1.80-1.74 (m, 4H)，1.22 (m, 12H)。¹³ C NMR (CD₃ OD)：δ = 181.5，140.9，129.2，44.3、43.2，32.3，25.8。C₁₈ H₂₆ O₄ 之HRMS計算值(M⁺ )：306.1831，發現值：306.1831。

實施例 10 ：6,6'-(1,4-伸苯基)雙(2,2-二甲基己酸)(化合物I-1 )之合成

4-[4-(3-甲氧羰基丙基)-苯基]-丁酸甲基酯(B1)

藉由一種Cram，D.J.；Allinger，N.L.；Steinberg，H. J. Amer. Chem. Soc. 1954，76，6132中報導的改良方法製備該化合物。

在N₂ 氛圍下，將鈉(3.5 g，0.152 mol)溶解在EtOH (200 mL)中並將丙二酸乙酯(50.0 g，0.31 mol)加至該溫溶液。將反應混合物加熱至回流經5 min及在室溫下經5 min滴加1,4-雙-(2-溴乙基)-苯(A4 )(22.02 g，75.4 mmol)在丙二酸乙酯(50 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至回流經0.5 h。在添加水(150 mL)及EtOAc (200 mL)之後，將溶劑蒸發並將殘餘物溶解在EtOAc (200 mL)中。將溶液用水(100 mL)和鹽水(100 mL)洗滌，經過MgSO₄ 乾燥，及在真空中濃縮。將殘餘物在80-100℃下(油浴)在高真空中乾燥。將所得粗製2-{2-[4-(3,3-雙-乙氧羰基丙基)-苯基]-乙基}丙二酸二乙基酯溶解於EtOH水溶液(80%，200 mL)及添加KOH (85%，35.0 g，0.53 mol)。將反應混合物加熱至回流經2 h。將溶劑部分蒸發並添加EtOAc (150 mL)。將水層分離並用EtOAc (2×100 mL)萃取。將合併的有機溶液用鹽水(100 mL)洗滌，經過MgSO₄ 乾燥，及濃縮。將粗製2-{2-[4-(3,3-雙-羧丙基)-苯基]-乙基}丙二酸(28.0 g)在200至210℃的油浴上於200-210℃下加熱1.5 h。將所得粗製4-[4-(3-羧丙基)-苯基]-丁酸(16.3 g)溶解在MeOH(100 mL)中並添加濃硫酸(40 mL)。將反應混合物回流5 h，接著在室溫下攪拌過夜。部分蒸發甲醇，將殘餘物溶解在EtOAc (150 mL)中，用水(150 mL)和鹽水(150 mL)洗滌，及經過MgSO₄ 乾燥。將溶劑蒸發以產生呈黃色油之粗製4-[4-(3-甲氧羰基丙基)-苯基]-丁酸甲基酯(B1 )(17.9 g，85%)，其無需純化即可用於下一步驟。¹ H NMR (CDCl₃ )：δ = 7.10 (s, 4H)，3.67 (s, 6H)，2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H)，2.33 (t, J = 7.4 Hz, 4H)，1.95-1.90 (m, 4H)。¹³ C NMR (CDCl₃ )：δ = 174.0，138.9，128.4，51.5，34.6，33.3，26.5。

4-[4-(4-羥丁基)-苯基]-丁-1-醇(B2)

根據Cram，D. J.；Allinger，N. L.；Steinberg，H. J. Am. Chem. Soc. 1954，76，6132-6141)製備化合物。在0℃下將4-[4-(3-甲氧羰基丙基)-苯基]-丁酸甲基酯(17.7 g，63.6 mmol)在THF(50 mL)中之溶液加至LiAlH₄ (7.2 g，0.19 mol)在THF(300 mL)中的懸浮液並攪拌。將反應混合物加熱至回流經1 h。添加水(100 mL)及HCl水溶液(10%，200 mL)。將水層分離並用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併的有機溶液用鹽水洗滌，經過MgSO₄ 乾燥，及濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，ETOAc：己烷，1：1)將殘餘純化物以產生呈白色晶體之4-[4-(4-羥丁基)-苯基]-丁-1-醇(7.5 g，53%，藉由HPLC為96.2%純)。Mp 60-62℃ (60.5-62.4℃，Cram，D. J.；Allinger，N. L.；Steinberg，H. J. Am. Chem. Soc. 1954，76，6132-6141)。¹ H NMR (CDCl₃ )：δ = 7.10 (s, 4H)，3.63 (t, J = 6.4 Hz, 4H)，2.61 (t, J = 7.1 Hz, 4H)，2.12 (br s, 2H)，1.71-1.57 (m, 8H)。¹³ C NMR (CDCl₃ )：δ = 140.7，129.4，63.8，36.3，33.4，28.67。

1,4-雙-(4-溴丁基)-苯(B3)

經1 h將濃硫酸(30 mL)滴加至4-[4-(4-羥丁基)-苯基]-丁-1-醇(9.4 g，42.3 mmol)、NaBr (17.4 g，0.169 mol)和水(50 mL)的沸騰混合物。將反應混合物回流1 h。經20 min添加另外濃硫酸(10 mL)和繼續回流1.5 h。在添加水(300 mL)和二氯甲烷(500 mL)之後，將水溶液分離並用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。將合併的有機溶液用水(200 mL)和鹽水(150 mL)洗滌，及經過MgSO₄ 乾燥。將溶劑蒸發且藉由管柱層析法(矽膠，EtOAc：己烷，1：20)將殘餘物純化以產生呈油之1,4-雙-(4-溴丁基)-苯(11.8 g，80%，藉由HPLC為96.1%純)。¹ H NMR (CDCl₃ )：δ = 7.14 (s, 4H)，3.46 (t, J = 6.6 Hz, 4H)，2.65 (t, J = 7.5 Hz, 4H)，1.96-1.89 (m, 4H)，1.83-1.75 (m, 4H)。¹³ C NMR (CDCl₃ )：δ = 139.5，128.6，34.7，34.0，32.5，30.1。此程序係自Cram，D. J.；Allinger，N. L.；Steinberg，H. J. Am. Chem. Soc. 1954，76，6132-6141描述的方法改良。

6-[4-(5-羧基-5甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸

在-78℃下將二異丙基胺化鋰(90 mmol，在庚烷/THF/EtPh中之1.8 M，50 mL)之溶液滴加至異丁酸乙酯(8.97 g，77.2 mmol)在THF(200 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌1 h，之後慢慢地添加1,4-雙-(4-溴丁基)-苯(11.2 g，32.2 mmol)在THF(50 mL)中之溶液，接著添加DMPU (10 mL)。經2 h將反應混合物加熱至室溫並在40-50℃下攪拌1 h。添加水(200 mL)，將水溶液分離，並用EtOAc (3×80 mL)萃取。將合併的有機溶液用水(100 mL)和鹽水(100 mL)洗滌。將溶劑蒸發，並將殘餘物溶解在EtOH (100 mL)中。添加水(50 mL)和KOH (85%，15.0 g，227 mmol)並將反應混合物加熱至回流經3 h。添加水(200 mL)及冷却至室溫之後，用濃HCl將反應混合物酸化至pH 1及攪拌1 h。將沉澱物過濾，用水洗滌及溶解在二氯甲烷(400 mL)中。將溶液用MgSO₄ 乾燥並在真空中蒸發。將殘餘物在加熱下溶解於EtOAc：己烷(1：30，200 mL)中，並在冷凍器中冷卻。從油中倒出溶液，並蒸發至60 mL的體積。將混合物攪拌過夜，過濾沉澱物，用己烷洗滌，及在真空中乾燥以產生呈白色固體之6-[4-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸(8.02 g，69%，藉由HPLC為96.4%純)(化合物I-1 )。Mp 129-131℃。元素分析(C₂₂ H₃₄ O₄ )：計算值C，72.89；H，9.45。發現值：C，72.90；H，9.49。¹ H NMR (CDCl₃ )：δ = 7.05 (s, 4H)，2.66-2.62 (m, 4H)，1.68-1.56 (m, 4H)，1.53-1.47 (m, 4H)，1.17 (s, 12H)，1.08-0.98 (m, 4H)。¹³ C NMR (CDCl₃ )：δ = 185.3，138.6，128.5，42.3、41.5，34.5，30.6，25.0，23.2。C₂₂ H₃₄ O₄ 之HRMS計算值(M⁺ )：362.2457，發現值：362.2453。

實施例 11 ：1,4-雙(4-羧基-4-甲基戊基)苯(化合物III-1)之合成

1,4-雙(2-甲氧羰基乙基)苯(C2)

在Ar氛圍下，將1,4-雙(2-羧乙基)苯(C1 ) (10.0 g，45.0 mmol)在無水甲醇(75 mL)和濃硫酸(5.0 g)中之溶液加熱至回流經5 h。將反應混合物冷卻至室溫，將晶體過濾，用MeOH (30 mL)洗滌，及在真空中乾燥以產生呈白色晶體之1,4-雙(2-甲氧羰基乙基)-苯(11.0 g，99%)。Mp 116-117℃(116-118℃，Matsuoka，T.；Negi，T.；Otsubo，T.；Sakata，Y.；Misumi，S. Bull. Chem. Soc. Japan 1972，45，1825-1833)。¹ H NMR (CDCl₃ )：δ = 7.11 (s, 4 H)，3.69 (s, 6 H)，2.94 (t, J = 8.1 Hz, 4 H)，2.62 (t, J = 8.2 Hz, 4 H)。¹³ C NMR (CDCl₃ )：δ = 173.3，138.4，128.4，51.6，35.6，30.5。此已知化合物係藉由一種不同於Matsuoka，T.；Negi，T.；Otsubo，T.；Sakata，Y.；Misumi，S. Bull. Chem. Soc. Japan 1972，45，1825-1833中所述者的方法製備。

1,4-雙(3-羥丙基)苯(C3 )

根據Matsuoka，T.；Negi，T.；Otsubo，T.；Sakata，Y.；Misumi，S. Bull. Chem. Soc. Japan 1972，45，1825-1833製備C3 。在Ar氛圍下，將鋁氫化鋰(5.2 g，13.7 mmol)分批添加至無水THF(300 mL)。經1 h滴加1,4-雙(2-甲氧羰基乙基)苯(11.5 g，45.9 mmol)在THF(50 mL)中之溶液，導致放熱反應。將反應混合物回流5 min及在室溫下攪拌 3 h。接著用水(100 mL)和NH₄ Cl (50 mL)之10%水溶液將其水解。將有機層分離並將水溶液用EtOAc (100 mL)萃取。合併有機相，用鹽水(50 mL)洗滌，經過MgSO₄ 乾燥，及濃縮以提供呈油之1,4-雙(3-羥丙基)苯(9.0 g，定量的)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。¹ H NMR (DMSO-d₆ )：δ = 7.10 (s, 4 H)，4.43 (br s, 2 H)，3.41 (t, J = 8.1 Hz, 4 H)，2.59 (t, J = 8.2 Hz, 4 H)，1.71 (m, 2 H)。¹³ C NMR (DMSO-d₆ )：δ = 139.0，127.0，60.0，34.5，31.2。

1,4-雙(3-溴丙基)苯(C4)

將1,4-雙(3-羥丙基)苯(9.0 g，46.3 mmol)及溴化鈉(24.0 g，0.23 mol)在去離子水(25 mL)中之乳液加熱至回流，同時經1 h滴加濃硫酸(17 mL)。添加後，在回流下繼續加熱3.5 h。將溶液冷卻至室溫，用水(40 mL)稀釋，並用CH₂ Cl₂ (2×150 mL)萃取。將合併的有機層用NaHCO₃ 之飽和溶液(100 mL)、飽和NaCl溶液(100 mL)洗滌及經過MgSO₄ 乾燥。將溶劑蒸發並藉由管柱層析法(矽膠，EtOAc：己烷，1：40)將殘餘物純化以產生呈無色油之1,4-雙(3-溴丙基)苯(11.6 g，78%)。¹ H NMR (CDCl₃ )：δ = 7.15 (s, 4 H)，3.41 (t, J = 6.6 Hz, 4 H)，2.77 (t, J = 7.1 Hz, 4 H)，2.18 (m, 4 H)。¹³ C NMR (CDCl₃ )：δ = 138.3，128.7，34.2，33.4，33.3。此已知化合物係藉由一種不同於Matsuoka，T.，Negi，T.，Otsubo，T.，Sakata，Y.，Misumi，S. Bull. Chem. Soc.，Japan，1972，45，1825-1833和Ruzicka，L.；Buijs，J. B.；Stoll，M. Helv. Chim. Acta 1932，15，1220中所述者的方法製備。

1,4-雙(4-乙氧基羧基-4-甲基戊基)苯(C5)

在N₂ -氛圍下，在-78℃下將二異丙基胺化鋰(在庚烷/THF/EtPh中之1.8 M 溶液，46.7 mL，84.0 mmol)滴加至異丁酸乙酯(9.0 g，77.5 mmol)在無水THF中(300 mL)之溶液。1 h之後，滴加1,4-雙(3-溴丙基)苯(11.6 g，36.3 mmol)在無水THF(70 mL)中之溶液，接著添加DMPU (20 mL)。使反應混合物加熱至室溫過夜，接著用冰浴冷卻，及用飽和NH₄ Cl溶液(100 mL)水解。添加水(100 mL)及分離各層。用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取水層。將合併的有機層用飽和NaCl溶液(100 mL)稀釋，用MgSO₄ 乾燥，及在真空中濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上(EtOAc：己烷，1：10)將殘餘物純化以產生呈無色油之1,4-雙(4-乙氧基羧基-4-甲基戊基)苯(13.3 g，94%)。¹ H NMR (CDCl₃ )：δ = 7.09 (s, 4 H)，4.11 (q, J = 7.1 Hz, 4 H)，2.57 (m, 4 H)，1.57 (m, 8 H)，1.24 (t, J = 7.1 Hz, 6 H)，1.47 (s, 12 H)。¹³ C NMR (CDCl₃ )：δ = 177.9，139.6，128.2，60.1，42.0，40.2，35.8，26.8，25.1，14.2。C₂₄ H₃₉ O₄ 之計算值 (MH⁺ )：391.2838，發現值：391.2836。

1,4-雙(4-羧基-4-甲基戊基)苯

將1,4-雙(4-乙氧基羧基-4-甲基戊基)苯(13.0 g，33.3 mmol)及氫氧化鉀(85%，7.0 g，106 mmol)在乙醇(25 mL)和水(15 mL)中之溶液加熱至回流經3.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，用水(100 mL)稀釋並用HCl (在水中之2 M溶液) 酸化至 pH 1。沉澱物立即形成。將混合物攪拌1 h，過濾沉澱物並用水(2×50 mL)洗滌。將粗製沉澱物溶解在二氯甲烷(700 mL)中並將溶液經過MgSO₄ 乾燥過夜。將溶劑蒸發並將殘餘物再結晶(二氯甲烷：己烷，1：1)以產生呈白色晶體之1,4-雙(4-羧基-4-甲基戊基)苯(9.5 g，85%，藉由HPLC為100%純)(化合物III-1 )。Mp 131℃ (125-126℃，Gleiter，R.; Krämer，R.; Irngartinger，H.; Bissinger，C. Synthesis and Properties of 4,4,9,9-Tetramethyl[12]paracyclophane-5,6,7,8-tetrone. J. Org. Chem. 1992，57，252-258)。元素分析(C₂₀ H₃₀ O₄ )：計算值C，71.82；H，9.04；發現值：C，71.10；H，9.00。¹ H NMR (CDCl₃ )：δ = 7.07 (br s, 4 H)，2.55 (m, 4 H)，1.59 (m, 8 H)，1.18 (s, 12 H)。¹³ C NMR (CDCl₃ )：δ = 184.9，139.6，128.1，42.1，40.3，35.8，26.8，24.9。此已知化合物係藉由一種改良Gleiter，R.; Krämer，R.; Irngartinger，H.; Bissinger，C. Synthesis and Properties of 4,4,9,9-Tetramethyl[12]paracyclophane-5,6,7,8-tetrone. J. Org. Chem. 1992，57，252-258中所述的方法之方法製備。

實施例 12 ： 5,5'-(1,3-伸苯基)雙(2,2-二甲基戊酸)(化合物I-31 )之合成

間-苯-雙(2,2-二甲基)戊酸二甲酯(D2)

在Ar氛圍下，在-78℃下將二異丙基胺化鋰(在庚烷/THF/乙基苯中之2.0 M，91.5 mL，183 mmol)滴加至異丁酸乙酯(21.2 g，24.4 mL，183 mmol)在無水THF (200 mL)中之溶液。1 h之後，滴加間-雙(3-溴丙基)苯(D1 )(根據Schimelpfenig，C. W. J. Org. Chem. 1975，40，1493-1494和Effenberger，F.；Kurtz，W. Chem. Ber. 1973，106，511-524製備；26.6 g，83.1 mmol)在無水THF (50 mL)中之溶液，接著添加DMPU (25 mL)。使反應混合物加熱至室溫過夜，接著用冰浴冷卻，及用飽和NH₄ Cl溶液(100 mL)水解。添加去離子水 (100 mL)及分離各層。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取水層。將合併的有機層用飽和NaCl溶液(100 mL)、1 N鹽酸(2×100 mL)、飽和NaHCO₃ 溶液(100 mL)、及飽和NaCl溶液(100 mL)洗滌。將合併的有機相經過MgSO₄ 乾燥，在真空中濃縮，及在高真空中乾燥。藉由急速層析法在矽石上(己烷/乙酸乙酯 = 95/5)將殘餘物純化以產生呈淡黃色油之5,5'-(1,3-伸苯基)雙(2,2-二甲基戊酸)二乙酯(15.7 g，48%)。¹ H NMR (CDCl₃ )：δ = 7.17 (t, 1 H, J = 7.0 Hz)，6.97 (m, 3 H)，4.09 (q, 4 H, J = 7.3 Hz)，2.55 (m, 4 H)，1.56 (m, 8 H)，1.22 (t, 6 H, J = 7.3 Hz)，1.15 (s, 12 H)。¹³ C NMR (CDCl₃ )：δ = 178.02，142.37，128.58，128.32，125.86，60.31，42.25，40.52，36.48，27.03，25.30，14.39。

5,5'-(1,3-伸苯基)雙(2,2-二甲基戊酸)

將5,5'-(1,3-伸苯基)雙(2,2-二甲基戊酸)二乙酯(D2 )(10.6 g，27.14 mmol)及氫氧化鉀(85%，6.3 g，95.00 mmol)在乙醇(20 mL)和水(10 mL)中之溶液加熱至回流經4 h。將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋，及在減壓下除去乙醇。將剩餘的水溶液用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。用濃鹽酸(10 mL)將水層酸化至pH 1並用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用飽和NaCl溶液(50 mL)洗滌，經過MgSO₄ 乾燥，在真空中濃縮，及在高真空中乾燥以產生黏稠油(9.3 g)。將此油在-5℃下從戊烷/二氯甲烷(75 mL/5 mL)結晶以提供呈白色粉末之5,5'-(1,3-伸苯基)雙(2,2-二甲基戊酸)(4.78 g，49%，藉由HPLC為93.2%純)(化合物I-31)。Mp 79℃。元素分析(C₂₀ H₃₀ O₄ )：計算值C，71.82；H，9.04；發現值：C，71.71；H，9.22。¹ H NMR (DMSO-d₆ )：δ = 12.2-11.7 (m br, 2 H)，7.17 (m, 1 H)，6.98 (m, 3 H)，2.52 (m, 4 H)，1.49 (m, 8 H)，1.07 (s, 12 H)。¹³ C NMR (DMSO-d₆ )：δ = 178.86，141.96，128.26，125.69，41.21，39.91，35.68，26.62，25.06。C₃₀ H₃₁ O₃ 之HRMS計算值(MH⁺ )：335.2222，發現值：335.2232。

實施例 13 ：6-[3-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸(化合物I-32)之合成

[1,3-雙(5,5-二甲基-6-(四氫哌喃-2-基氧基)-己基]-伸苯基(E2)

在室溫下將正丁基鋰之溶液(38.8 mL，在己烷/THF/EtPh中之2.5 M，96.9 mmol)加至間-二甲苯(E1 )(5.0 g，47.1 mmol)及三級丁醇鉀(5.4 g，48.1 mmol)在己烷(100 mL)中之混合物。將反應混合物加熱至回流經1 h。形成黃色沉澱物。將反應混合物冷卻至0℃及滴加2-(5-溴-2,2-二甲基戊氧基)-四氫哌喃(根據Dasseux 等人，US6646170和US6410802製備，30.0 g，107.5 mmol)。將反應混合物加熱至回流經20 h。加水(150 mL)並分離有機相。用EtOAc (2×100 mL)萃取水溶液。合併有機相，用鹽水(50 mL)洗滌，及經過MgSO₄ 乾燥。將溶劑蒸發並藉由管柱層析法(矽膠，EtOAc：己烷，1：30)將殘餘物純化以產生呈油之[1,3-雙(5,5-二甲基-6-(四氫哌喃-2-基氧基)-己基]-伸苯基(14.8 g，62%，藉由HPLC為96.1%純)。¹ H NMR (CDCl₃ )：δ = 7.17-7.14 (m, 1H)，7.00-6.98 (m, 3H)，4.54 (t, J = 3.0 Hz, 2H)，3.78-3.86 (m, 2H)，3.50-3.45 (m, 2H)，3.47 (d, J = 9.1 Hz, 2H) 2.98 (d, J = 9.1 Hz, 2H)，2.59 (t, J = 7.6 Hz, 4H)，1.90-1.28 (m, 24H)，0.89 (s, 12H)。¹³ C NMR (CDCl₃ )：δ = 142.8，128.5，128.1，125.6，99.1，77.5，61.8，39.2，36.0，34.2，32.5，30.7，25.6，24.6，23.7，19.4。C₃₂ H₅₄ O₄ 之HRMS計算值(M⁺ )：501.3943，發現值：501.3943。

6-[3-(6-羥基-5,5-二甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己-1-醇(E3)

將濃HCl水溶液(20 mL)加至在MeOH (200 mL)中之1,3-雙(5,5-二甲基-6-(四氫哌喃-2-基氧基)-己基]-伸苯基(18.0 g，35.7 mmol)。將反應混合物加熱至回流經2 h並在室溫下攪拌過夜。在真空中蒸發MeOH並將殘餘物溶解在二氯甲烷(200 mL)中。將溶液用水(100 mL)、飽和NaHCO₃ 溶液(100 mL)和鹽水(100 mL)洗滌，及經過MgSO₄ 乾燥。將溶劑蒸發並藉由管柱層析法(矽膠，EtOAc：己烷，1：1)將殘餘物純化以產生呈油之6-[3-(6-羥基-5,5-二甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己-1-醇(10.41 g，87%，藉由HPLC為86.4%)。¹ H NMR (CDCl₃ )：δ = 7.21-7.19 (m, 1H)，7.02-6.99 (3H)，3.32 (s, 4H)，2.62 (t, J = 7.8 Hz, 4H)，1.64-1.26 (m, 12 H)，0.89 (s, 12H)。¹³ C NMR (CDCl₃ )：δ = 142.6，128.5，128.1，125.6，71.9，38.4，35.8，35.0，32.4，23.7，23.5。C₂₂ H₃₈ O₄ 之HRMS計算值(M⁺ )：335.2950，發現值：335.2950。

6-[3-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸

在室溫下將重鉻酸吡啶鎓(74.85 g，199 mmol)加至6-[3-(6-羥基-5,5-二甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己-1-醇(8.5 g，25.4 mmol)在DMF(200 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌30 h，接著加熱至40℃經10 h。在攪拌下添加乙酸乙酯(100 mL)，接著添加水(200 mL)及濃H₂ SO₄ (20 mL)。分離有機層，並用EtOAc (3×100 mL)萃取水層。將合併的有機溶液用水(100 mL)、飽和NaHCO₃ 溶液(100 mL)和鹽水(2×100 mL)洗滌及經過MgSO₄ 乾燥。將溶劑蒸發並藉由管柱層析法(矽膠，EtOAc：己烷，1：1)將殘餘物純化。將所得油在Et₂ O：己烷(1：10，50 mL)中攪拌3 h並過濾沉澱的固體產物(7.2 g，78%，藉由HPLC為96.1%)(化合物I-32 )。Mp 99-101℃。元素分析(C₂₂ H₃₄ O₄ )：計算值C，72.89；H，9.45；發現值：C，73.02；H，9.57。¹ H NMR (CDCl₃ )：δ = 7.19-7.16 (m, 1H)，6.99-6.94 (m, 3H)，2.58 (t, J = 7.1 Hz, 4H)，1.63-1.56 (m, 8H)，1.32-1.22 (m, 4H)，1.18 (s, 12H)。¹³ C NMR (CDCl₃ )：δ = 185.5，142.2，128.6，128.3，126.0，42.0，40.8，35.7，31.0，25.1，24.4。C₂₂ H₃₅ O₄ 之HRMS計算值 (MH⁺ )：363.2535，發現值：363.2530。

實施例 14 ：5,5'-(1,2-伸苯基)雙(2,2-二甲基戊酸)(化合物I-61 )之合成

3-[2-(3-羥丙基)-苯基]-丙醇(F2)

在Ar氛圍下，在室溫下經50 min將3-[2-(2-乙氧羰基乙基)-苯基]-丙酸乙基酯(根據FakhRI，S. A.；Behrooz，Y. H. Tetrahedron 2000，56，8301-8308製備；14.5 g，52.1 mmol)在THF(100 mL)中之溶液滴加至鋁氫化鋰(3.0 g，78.2 mmol)在無水THF(100 mL)中的攪拌懸浮液。將混合物攪拌2 h，接著用冰浴冷卻及藉由滴加去離子水(100 mL)小心地水解。藉由在室溫下滴加10%硫酸並攪拌過夜來完成水解。將混合物用二氯甲烷(200 mL，2×100 mL)萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉溶液(100 mL)洗滌，經過MgSO₄ 乾燥，在真空中濃縮，及在高真空中乾燥以產生呈混濁油之3-[2-(3-羥丙基)-苯基]-丙醇(8.6 g，85%，藉由GC之87.9%純)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。¹ H NMR (CDCl₃ )：δ = 7.20-7.05 (m, 4 H)，3.67 (t, 4 H, J = 6.1 Hz)，3.50-3.20 (m br., 2 H)，2.72 (m, 4 H)，1.82 (m, 4 H)。¹³ C NMR (CDCl₃ )：δ = 139.98，129.43，126.24，62.35，34.36，29.01。C₁₂ H₁₉ O₂ 之HRMS計算值(MH⁺ )：195.1385，發現值：195.1388。此已知化合物係藉由不同於Uenaka，M.；Kubota，B. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1936，11，19-26中所述者的方法製備。

1,2-雙-(3-溴丙基)-苯(F3)

將3-[2-(3-羥丙基)-苯基]-丙醇(8.6 g，44.27 mmol)、溴化鈉(18.6 g，180.62 mmol)和水(16 mL)之混合物在回流下加熱同時經20 min滴加濃硫酸(13.3 mL)。將該溶液在回流下加熱另5 min，然後冷卻至室溫，並用去離子水200 mL)稀釋。將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取並將合併的有機層依次用水(100 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)、10%硫代硫酸鈉水溶液(200 mL)、及飽和氯化鈉溶液(100 mL)洗滌。將有機層經過乾燥MgSO₄ ，在真空中濃縮，及在高真空中乾燥以產生呈褐色油之粗製產物(11.2 g)。藉由急速層析法(矽石，己烷，接著己烷/乙酸乙酯 = 90/10)將粗製材料純化，提供呈黏稠黃色油之1,2-雙-(3-溴丙基)-苯(8.25 g，58%，藉由GC之95.9%純)。¹ H NMR (CDCl₃ )：δ = 7.16 (s, 4 H)，3.33 (t, 4 H, J = 6.3 Hz)，2.79 (m, 4 H)，2.12 (m, 4 H)。¹³ C NMR (CDCl₃ )：δ = 138.69，129.69，126.66，34.14，33.62，30.99。C₁₂ H₁₆ Br₂ 之HRMS計算值(M⁺ )：317.9619，發現值：317.9624。此已知化合物係藉由不同於Uenaka，M.；Kubota，B. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1936，11，19-26中所述者的方法製備。

5-[2-(4-乙氧羰基-4-甲基戊基)-苯基]-2,2-二甲基戊酸乙基酯(F4)

在Ar氛圍下，在-78℃下經15 min將二異丙基胺化鋰之溶液(在庚烷/THF/乙基苯中之2.0 M，41.2 mL，82.48 mmol)滴加至異丁酸乙酯(8.7 g，10.0 mL，74.98 mmol)在無水THF(100 mL)中之溶液。85 min之後，經10 min滴加1,2-雙-(3-溴丙基)-苯(8.0 g，74.98 mmol)在無水THF(25 mL)中之溶液，接著滴加DMPU (15 mL)。將混合物在-78℃下攪拌另一小時，然後在接下來的2小時內將其緩慢升溫至室溫，並攪拌過夜。將反應混合物用冰浴冷卻，並藉由添加飽和NH₄ Cl溶液(100 mL)及去離子水(100 mL)進行水解。分離各層，並用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取水層。將合併的有機層用水(100 mL)、1 N鹽酸(100 mL)、水(100 mL)、及飽和氯化鈉溶液(100 mL)洗滌。接著將有機相經過MgSO₄ 乾燥及在真空中濃縮以產生呈淡紅色油之粗製產物(14.0 g)。藉由急速層析法(矽石，己烷/乙酸乙酯 = 95/5)之純化提供呈微淡黃色油之5-[2-(4-乙氧羰基-4-甲基戊基)-苯基]-2,2-二甲基戊酸乙基酯(8.2 g，84%，藉由GC之79%純)。¹ H NMR (CDCl₃ )：δ = 7.11 (s, 4 H)，4.10 (q, 4 H, J = 7.0 Hz)，2.56 (t, 4 H, J = 7.6 Hz)，1.68-1.42 (m, 8 H)，1.23 (t, 6 H, J = 7.0 Hz)，1.16 (s, 16 H)。¹³ C NMR (CDCl₃ )：δ = 177.95，140.01，129.12，126.04，60.34，42.26，40.79，33.11，26.75，25.29，14.41。C₂₄ H₃₉ O₄ 之HRMS計算值(MH⁺ )：391.2848，發現值：391.2846。

5,5'-(1,2-伸苯基)雙(2,2-二甲基戊酸)(或5-[2-(4-羧基-4-甲基戊基)-苯基]-2,2-二甲基戊酸)

將5-[2-(4-乙氧羰基-4-甲基戊基)-苯基]-2,2-二甲基戊酸乙基酯(8.3 g，21.25 mmol)及氫氧化鉀(＞85%，4.91 g，74.38 mmol)在乙醇(20 mL)和水(10 mL)中之溶液在回流下加熱4 h。冷卻至室溫後，將混合物用水(50 mL)稀釋，並在真空中濃縮至約60 mL體積。將此水溶液用二氯甲烷(2×30 mL)萃取並接著用1 N鹽酸(8 mL)酸化至pH 1。用二氯甲烷(3×30 mL)萃取水層。將合併的有機萃取物用飽和NaCl溶液(30 mL)洗滌，通過MgSO₄ 乾燥，並在真空中濃縮以提供粗製產物(5.50 g)，呈白色固體/黏稠油。將粗製材料在-5℃下從庚烷/二氯甲烷結晶以提供極小的白色晶體，將其用冷庚烷(10 mL)洗滌並在高真空中乾燥(5.05 g，71%，純藉由HPLC為98.3%)(化合物I-61)。Mp 108-109℃。元素分析(C₂₀ H₃₀ O₄ )：計算值C，71.82；H，9.04；發現值：C，71.14；H，9.06。¹ H NMR (DMSO-d₆ )：δ = 12.7-11.5 (m br, 2 H)，7.11 (s, 4 H)，2.55 (t, 4 H, J = 7.3 Hz)，1.62-1.38 (m, 8 H)，1.09 (s, 12 H)。¹³ C NMR (DMSO-d₆ )：δ = 178.83，139.69，128.98，125.89，41.25，40.20，32.49，26.57，25.04。C₂₀ H₃₁ O₄ 之HRMS計算值(MH⁺ )：335.2222，發現值：335.2232。

生物分析

實施例 15 ：化合物I-32 、I-61 、I-1 、和III-1 在Hep3B及Hepa1-6肝癌細胞中之抗增生效應

將人類肝癌細胞Hep3B和鼠類肝癌細胞Hepa1-6分別以3000個細胞/孔之細胞密度接種在96孔板中，用伊格爾最低必需培養基(Eagle’s Minimum Essential Medium)(Corning)(用於Hep3B細胞)或杜爾貝寇氏改良的伊格爾氏培養基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium) (DMEM)高葡萄糖(Gibco)(用於Hepa1-6細胞)，補充有10%胎牛血清(FBS，Gibco)和1%抗生素-抗黴菌藥(Thermo-Fisher Scientific)。第二天，用0 (媒液對照組)、0.1、0.5、1、5、10、30、50或100 µM化合物I-32 、I-61 、I-1 、或III-1 (DMSO之最終濃度0.1%)處理細胞並使在37℃下生長72小時。在第5天，將10 µl的PrestoBlue^TM 細胞活力試劑(Invitrogen)加在各孔中，並在37℃下培養1-2小。培養後，使用SpectraMax M5微量盤讀數器(Microplate Reader)(分子裝置)以560/590 nm的激發/發射波長測量螢光訊號。

在Hepa1-6細胞中化合物I-32 、I-61 、I-1 、和III-1 對細胞增生的影響，以媒液對照組之百分比表示(DMSO，0.1%最終濃度)，係分別顯示於圖2A-2D中，(n = 4次重複，單一實驗，誤差槓表示標準偏差)。化合物I-32、I-61、I-1、和III-1對Hep3B 細胞增生的影響，以媒液對照組之百分比表示(DMSO，0.1% 最終濃度)，係分別顯示於圖3A-3D中，(n = 4，單一實驗，誤差槓表示標準偏差)。

實施例 16 ：在Hep3B及Hep1-6 肝癌細胞中化合物I-32、I-61、I-1、和III-1之抗成株效應。

將肝癌細胞株Hep3B(人類)及Hepa1-6(鼠類)維持在伊格爾最低必需培養基(Eagle’s Minimum Essential Medium)(Corning)(用於Hep3B細胞)或高葡萄糖DMEM (Gibco)(用於Hepa1-6細胞)，並補充有10% FBS (Gibco)和1%抗生素-抗黴菌藥(Thermo-Fisher Scientific)。將各細胞株以1000個細胞/孔接種在12孔板中。第二天，更換培養基，並用0 (媒液對照組，0.1% DMSO)、1、5、10、30、50，或100 µM 化合物I-32 、I-61 、I-1 ，或III-1 (DMSO之最終濃度0.1%)處理7天。在第9天，除去培養基，並用10%福爾馬林(500 µl)將細胞在室溫下固定10分鐘，用1X PBS洗滌並用結晶紫染色。10分鐘後，藉由用自來水沖洗3次來去除多餘的染色。使該等板降乾燥過夜，接著如先前由Villiani L.A.等人所述使用光學顯微鏡計數各孔中的菌落數(＞ 50個細胞)。

在Hepa1-6細胞中化合物I-32 、I-61 、I-1 、和III-1 對成株性(clonogenicity)的影響，以媒液對照組之百分比表示(DMSO，0.1%最終濃度)，係分別顯示於圖 4A-4D 中，(n = 2，誤差槓表示標準偏差)。在Hep3B細胞中化合物I-32 、I-61 、I-1 、和III-1 對成株性(clonogenicity)的影響，以媒液對照組之百分比表示(DMSO，0.1% 最終濃度)，係分別顯示於圖 5A-5D 中，(n = 2，誤差槓表示標準偏差)。

表 1 總結來自實例15-17的生物學結果。ND =未確定。

實施例 17 ：本發明說明性化合物與索拉非尼(sorafenib)或樂伐替尼(lenvatinib)的增效效應。

用本發明化合物進行組合研究以確定索拉非尼或樂伐替尼在化合物I-32 或化合物I-61 的存在下之潛在增效作用。在一單獨的實驗中，索拉非尼在本發明化合物不存在的情況下和樂伐替尼在本發明化合物不存在的情況下之抑制增生的IC₅₀ 在Hep3B細胞分別確定為3 µM和0.5 µM及在Hepa1-6細胞中分別為5 µM和30 µM(數據未顯示)。

將Hep3B(由ATCC提供)或Hepa1-6(由ATCC提供)細胞以500個細胞/孔的密度接種在具有完全培養基之96孔板中。在第2天，吸出各孔中的培養基，並用100 µl新鮮完全培養基替換，並在本發明化合物存在或不存在下，以濃度依賴的方式(化合物I-32 (100 µM)或化合物I-61 (100 µM)單獨使用或與索拉非尼(3 µM)或樂伐替尼(0.5 µM)組合)處理細胞。然後，將細胞在培養箱中培養72 h。在第5天，將10 µl的普雷斯托藍(presto blue)(Invitrogen，目錄號A13261)細胞活力試劑加在各96孔板中，並在37℃下培養1-2 h。培養後，以560/590 nm的激發/發射波長測量螢光。結果表示為平均值±標準偏差(SD)。使用Graph Pad Prism 8軟體準備所有條形圖和線圖。使用Graph pad Prism 8中的非線性回歸模式計算增生IC₅₀ 值。對於各細胞類型，當相較於單獨索拉非尼(sorafenib)或樂伐替尼(lenvatinib)，組合治療顯示細胞增生減少。在Hep3B細胞中的結果係呈現於圖 6A-6B 中及在Hepa1-6細胞中的結果係呈現於圖 7A-7B 中。

索拉非尼和樂伐替尼具有下列結構：

由於在組合研究中觀察到細胞增生的進一步抑制，所以使用CompuSyn軟體(由ComboSyn Inc.提供)分析結果，以檢查其對抗增生活性是否具有增效或累加作用。圖 8A-8D 證明化合物I-32 及I-61 在索拉非尼或樂伐替尼的存在下顯示增效抑制作用。

[圖 1A-1D ]分別顯示化合物I-32 、I-61 、I-1 、和III-1 對小鼠原發性肝細胞脂質生成之抑制效應，以百分比照對組表示。

[圖 2A-2D] 分別顯示化合物I-32 、I-61 、I-1 、和III-1 對Hepa1-6細胞之抗增生效應，以媒液對照組之百分比表示。

[圖 3A-3D] 分別顯示化合物I-32 、I-61 、I-1 、和III-1 對Hep3B細胞增生之抗增生效應，以媒液對照組之百分比表示。

[圖 4A-4D] 顯示分別顯示化合物I-32 、I-61 、I-1 、和III-1 於Hepa1-6細胞中之抗成株效應(anti-clonogenic effects)，以媒液對照組之百分比表示。

[圖 5A-5D] 顯示分別顯示化合物I-32 、I-61 、I-1 、和III-1 於Hep3B細胞中之抗成株效應，以媒液對照組之百分比表示。

[圖 6A] 顯示化合物I-32 和索拉非尼(sorafenib)在其他化合物存在或不存在下於Hep3B細胞中之抗增生效應。[圖 6B] 顯示化合物I-32 和樂伐替尼(lenvatinib)在其他化合物存在或不存在下於Hep3B細胞中之抗增生效應。[圖 6C] 顯示化合物I-61 和索拉非尼在其他化合物存在或不存在下於Hep3B細胞中之抗增生效應。[圖 6D] 顯示化合物I-61 和樂伐替尼在其他化合物存在或不存在下於Hep3B細胞中之抗增生效應。

[圖 7A] 顯示化合物I-32 和索拉非尼在其他化合物存在或不存在下於Hepa1-6細胞中之抗增生效應。[圖 7B] 顯示化合物I-32 和樂伐替尼在其他化合物存在或不存在下於Hepa1-6細胞中之抗增生效應。[圖 7C] 顯示化合物I-61 和索拉非尼在其他化合物存在或不存在下於Hepa1-6細胞中之抗增生效應。[圖 7D] 顯示化合物I-61 和樂伐替尼在其他化合物存在或不存在下於Hepa1-6細胞中之抗增生效應。

[圖 8A] 顯示化合物I-32 和索拉非尼於Hep3B細胞中之增效抗增生效應。[圖 8B] 顯示化合物I-32 和樂伐替尼於Hep3B細胞中之增效抗增生效應。[圖 8C] 顯示化合物I-61 和索拉非尼於Hep3B細胞中之增效抗增生效應。[圖 8D] 顯示化合物I-61 和樂伐替尼於Hep3B細胞中之增效抗增生效應。

Claims

一種式(ID)化合物：
或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中：各p獨立地為1、2、3、4、5、6、或7； Z¹ 和Z² 獨立地為-C(R^1A )(R^2A )-(CH₂ )_d -X^A 或 -W-(CH₂ )_d -C(R³ )(R⁴ )-Y；各d獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、或9；各R^1A 和R^2A 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、 -C_2- C₆ 炔基、苯基或苯甲基，或各碳原子與連接至該碳原子之R^1A 和R^2A 一起獨立地形成-C₃ -C₇ 環烷基；各R³ 和R⁴ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、-O(C_1- C₆ 烷基)、苯基、苯甲基、Cl、Br、CN、NO₂ 、或CF₃ ，或各碳原子與連接至該碳原子之R³ 和R⁴ 一起獨立地形成-C₃ -C₇ 環烷基； Q¹ 和Q² 獨立地為H、OH、-C_1- C₆ 烷基、-O(C_1- C₆ 烷基)、苯氧基、芳氧基、苯甲基、-S-芳基、-SR^1A 、 -NR^1A R^2A 、F、Cl、Br、I、-CF₃ 、-COR^1A 、雜芳基、雜環基、或-V-OH，或各碳原子與連接至該碳原子之Q¹ 和Q² 一起獨立地形成雜環基或碳環基； V為(CH₂ )_t 或伸芳基； t為0、1、2、3、或4；各X^A 獨立地為H、-OH、-SO₃ H、

各R⁶ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基，其中該-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基係未經取代或經一或二個鹵素、-OH、-O(C_1- C₆ 烷基)、或苯基取代；各R⁷ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基；各W獨立地為-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(=O)-、-S(O)₂ -、或-Se-；各Y獨立地為-OH、-COOH、-COOR⁵ 、-SO₃ H、

各R⁵ 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、苯基、或苯甲基，各自係未經取代或經一或多個鹵素、-OH、-O(C_1- C₆ 烷基)、或苯基取代。
如請求項1之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中Z¹ 和Z² 獨立地為-C(R^1A )(R^2A )-(CH₂ )_d -X^A 。
如請求項1或2之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各R^1A 和R^2A 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、 -C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。
如請求項1至3中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各R^1A 和R^2A 獨立地為-C_1- C₃ 烷基、-C_2- C₃ 烯基、或-C_2- C₃ 炔基。
如請求項1至4中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R^1A 和R^2A 為甲基。
如請求項1至5中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中d為0、1、2、或3。
如請求項1至6中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中d為0或1。
一種式(IG)化合物：
或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中：各p獨立地為1、2、3、4、5、6、或7； Z¹ 和Z² 獨立地為-C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -X或 -W-(CH₂ )_c -C(R³ )(R⁴ )-Y；各c獨立地為0、1、2、或3；各R¹ 和R² 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、苯基或苯甲基，或各碳原子與連接至該碳原子之R¹ 和R² 一起獨立地形成-C₃ -C₇ 環烷基；各R³ 和R⁴ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、-O(C_1- C₆ 烷基)、苯基、苯甲基、Cl、Br、CN、NO₂ 、或CF₃ ，或各碳原子與連接至該碳原子之R³ 和R⁴ 一起獨立地形成-C₃ -C₇ 環烷基； Q¹ 和Q² 獨立地為H、OH、-C_1- C₆ 烷基、-O(C_1- C₆ 烷基)、苯氧基、芳氧基、苯甲基、-S-芳基、-SR^1A 、-NR^1A R^2A 、F、Cl、Br、I、-CF₃ 、-COR^1A 、雜芳基、雜環基、或-V-OH，或各碳原子與連接至該碳原子之Q¹ 和Q² 一起獨立地形成雜環基或碳環基；各R^1A 和R^2A 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、 -C_2- C₆ 炔基、苯基或苯甲基； V為(CH₂ )_t 或伸芳基； t為0、1、2、3、或4；各X及Y獨立地為-OH、-COOH、-COOR⁵ 、-SO₃ H、

各R⁶ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基，其中該-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基係未經取代或經一或二個鹵素、-OH、-O(C_1- C₆ 烷基)、或苯基取代；各R⁷ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基；各W獨立地為-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(=O)-、-S(O)₂ -、或-Se-；及各R⁵ 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、苯基、或苯甲基，各自係未經取代或經一或多個鹵素、-OH、-O(C_1- C₆ 烷基)、或苯基取代。
如請求項8之化合物，其中p為2。
一種式(ID)化合物：
或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中：各p獨立地為4、5、6、或7； Z¹ 和Z² 獨立地為-C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -X或 -W-(CH₂ )_c -C(R³ )(R⁴ )-Y；各c獨立地為0、1、2、或3；各R¹ 和R² 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、苯基或苯甲基，或各碳原子與連接至該碳原子之R¹ 和R² 一起獨立地形成-C₃ -C₇ 環烷基；各R³ 和R⁴ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、-O(C_1- C₆ 烷基)、苯基、苯甲基、Cl、Br、CN、NO₂ _、、或CF₃ ，或各碳原子與連接至該碳原子之R³ 和R⁴ 一起獨立地形成-C₃ -C₇ 環烷基； Q¹ 和Q² 獨立地為H、OH、-C_1- C₆ 烷基、-O(C_1- C₆ 烷基)、苯氧基、芳氧基、苯甲基、-S-芳基、-SR^1A 、 -NR^1A R^2A 、F、Cl、Br、I、-CF₃ 、-COR^1A 、雜芳基、雜環基、或-V-OH，或各碳原子與連接至該碳原子之Q¹ 和Q² 一起獨立地形成雜環基或碳環基； V為(CH₂ )_t 或伸芳基； t為0、1、2、3、或4；各X及Y獨立地為-OH、-COOH、-COOR⁵ 、-SO₃ H、

各R⁶ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基，其中該-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基係未經取代或經一或二個鹵素、-OH、-O(C_1- C₆ 烷基)、或苯基取代；各R⁷ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基；各W獨立地為-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(=O)-、-S(O)₂ -、或-Se-；及各R⁵ 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、苯基、或苯甲基，各自係未經取代或經一或多個鹵素、-OH、-O(C_1- C₆ 烷基)、或苯基取代。
一種式(IE)或式(IF)化合物：
或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中：各p獨立地為1、2、3、4、5、6、或7；各Z¹ 和Z² 獨立地為-C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -X或 -W-(CH₂ )_c -C(R³ )(R⁴ )-Y；各c獨立地為0、1、2、或3；各R¹ 和R² 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、苯基或苯甲基，或各碳原子與連接至該碳原子之R¹ 和R² 一起獨立地形成-C₃ -C₇ 環烷基；各R³ 和R⁴ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、-O(C_1- C₆ 烷基)、苯基、苯甲基、Cl、Br、CN、NO₂ 、或CF₃ ，或各碳原子與連接至該碳原子之R³ 和R⁴ 一起獨立地形成-C₃ -C₇ 環烷基； Q¹ 和Q² 獨立地為H、OH、-C_1- C₆ 烷基、-O(C_1- C₆ 烷基)、苯氧基、芳氧基、苯甲基、-S-芳基、-SR^1A 、 -NR^1A R^2A 、F、Cl、Br、I、-CF₃ 、-COR^1A 、雜芳基、雜環基、或-V-OH，或各碳原子與連接至該碳原子之Q¹ 和Q² 一起獨立地形成雜環基或碳環基； V為(CH₂ )_t 或伸芳基； t為0、1、2、3、或4；各X及Y獨立地為-OH、-COOH、-COOR⁵ 、-SO₃ H、

各R⁶ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基，其中該-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基係未經取代或經一或二個鹵素、-OH、-O(C_1- C₆ 烷基)、或苯基取代；各R⁷ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基；各W獨立地為-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(=O)-、-S(O)₂ -、或-Se-；及各R⁵ 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、苯基、或苯甲基，各自係未經取代或經一或多個鹵素、-OH、-O(C_1- C₆ 烷基)、或苯基取代。
如請求項10或11之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中Z¹ 和Z² 各自獨立地為 -C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -X。
如請求項10至12中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中X為-COOH或-COOR⁵ 。
如請求項10至13中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各R¹ 和R² 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。
如請求項10至14中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各R¹ 和R² 獨立地為-C_1- C₃ 烷基、-C_2- C₃ 烯基、或-C_2- C₃ 炔基。
如請求項10至15中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R¹ 和R² 為甲基。
如請求項10至16中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中c為0或1。
如請求項1至11中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中Z¹ 和Z² 中之一或兩者為-W-(CH₂ )_c -C(R³ )(R⁴ )-Y。
如請求項18之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R³ 和R⁴ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。
如請求項18之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中Y為-COOH或-COOR⁵ 。
如請求項20之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R⁵ 為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。
如請求項20之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R⁵ 為-C_1- C₃ 烷基、-C_2- C₃ 烯基、或-C_2- C₃ 炔基。
如請求項1至8及10至22中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中p為4、5、6、或7。
如請求項11之化合物，其中該化合物具有結構

；或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。
如請求項10之化合物，其中該化合物具有結構

；或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。
如請求項8之化合物，其中該化合物具有結構
或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。
一種式(IH)化合物：
或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中：各p獨立地為1、2、3、4、5、6、或7；各Z¹ 和Z² 獨立地為-C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -X或 -W-(CH₂ )_c -C(R³ )(R⁴ )-Y；各c獨立地為0、1、2、或3；各R¹ 和R² 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、苯基或苯甲基，或各碳原子與連接至該碳原子之R¹ 和R² 一起獨立地形成-C₃ -C₇ 環烷基；各R³ 和R⁴ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、-O(C_1- C₆ 烷基)、苯基、苯甲基、Cl、Br、CN、NO₂ 、或CF₃ ，或各碳原子與連接至該碳原子之R³ 和R⁴ 一起獨立地形成-C₃ -C₇ 環烷基； Q獨立地為-OH、甲基、或甲氧基； t為1、2、3、或4；各X及Y獨立地為-OH、-COOH、-COOR⁵ 、-SO₃ H、

各R⁶ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基，其中該-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基係未經取代或經一或二個鹵素、-OH、-O(C_1- C₆ 烷基)、或苯基取代；各R⁷ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基；各W獨立地為-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(=O)-、-S(O)₂ -、或-Se-；及各R⁵ 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、苯基、或苯甲基，各自係未經取代或經一或多個鹵素、-OH、-O(C_1- C₆ 烷基)、或苯基取代。
如請求項27之化合物，其中該化合物具有式(IJ)、式(IK)、或式(IL)，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物之結構：
。
如請求項28之化合物，其中t為1、2、或3。
如請求項27至29中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中Z¹ 和Z² 各自獨立地為 -C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -X。
如請求項27至30中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中X為-COOH或-COOR⁵ 。
如請求項27至31中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各R¹ 和R² 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。
如請求項27至32中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各R¹ 和R² 獨立地為 -C_1- C₃ 烷基、-C_2- C₃ 烯基、或-C_2- C₃ 炔基。
如請求項27至33中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R¹ 和R² 為甲基。
如請求項27至34中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中c為0或1。
如請求項27之化合物，其中該化合物具有下列結構之一：

或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。
一種組成物，其包含有效量的如請求項1至36中任一項之化合物、該化合物之醫藥上可接受的鹽或溶劑合物及醫藥上可接受的載體或媒液。
一種組成物，其包含： (i) 一種有效量的式(IA)化合物：
或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中：各p獨立地為1、2、3、4、5、6、或7； Z¹ 和Z² 獨立地為-C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -COOH或 -C(R¹ )(R² )-(CH₂ )_c -COOR⁵ ；各c獨立地為0、1、2、或3；各R¹ 和R² 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、苯基或苯甲基，或各碳原子與連接至該碳原子之R¹ 和R² 一起獨立地形成-C₃ -C₇ 環烷基；及各R⁵ 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、苯基、或苯甲基，各自係未經取代或經一或多個鹵素、-OH、-O(C_1- C₆ 烷基)、或苯基取代；及 (ii) 醫藥上可接受的載體或媒液。
如請求項38之組成物，其中各R¹ 和R² 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。
如請求項38之組成物，其中各R¹ 和R² 獨立地為-C_1- C₃ 烷基、-C_2- C₃ 烯基、或-C_2- C₃ 炔基。
如請求項38至40中任一項之組成物，其中R¹ 和R² 為甲基。
如請求項38至41中任一項之組成物，其中c為0或1。
如請求項38至42中任一項之組成物，其中R⁵ 為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。
如請求項38至43中任一項之組成物，其中R⁵ 為-C_1- C₃ 烷基、-C_2- C₃ 烯基、或-C_2- C₃ 炔基。
如請求項38之組成物，其中該化合物具有結構

；或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。
一種式(II)化合物：
或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中：各R¹ 和R² 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、苯基或苯甲基，或各碳原子與連接至該碳原子之R¹ 和R² 一起獨立地形成-C₃ -C₇ 環烷基；各n獨立地為0、1、2、或3；各m獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8或9； X為-C(=O)-、-CHR³ -、-CH-CH₂ (OR³ )-、-O-、-S-、 -S(=O)-、-S(O)₂ -、-NR³ -、-N(OH)-、-N(→O)-、或-Se-； R³ 為H、-OH、-O(C_1- C₆ 烷基)、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、-C₃ -C₇ 環烷基、C₄ -C₇ 環烯基、C₅ -C₈ 環炔基、苯基、或苯甲基，各-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、-C₃ -C₇ 環烷基、C₄ -C₇ 環烯基、C₅ -C₈ 環炔基、苯基和苯甲基係未經取代或經一或多個鹵素、-CN、-NO₂ 、或 -CF₃ 基團取代；各Y獨立地為-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、 -S(=O)-、-S(O)₂ -、或-Se-；各Z獨立地為-OH、-COOH、-COOR⁵ 、-SO₃ H、-SO₃ R⁵ 、

各R⁵ 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、苯基、或苯甲基，各自係未經取代或經一或多個鹵素、-OH、-O(C_1- C₆ 烷基)、或苯基取代；各R⁶ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基，其中該-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基係未經取代或經一或二個鹵素、-OH、-O(C_1- C₆ 烷基)、或苯基取代；及各R⁷ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。
如請求項46之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中X為-C(=O)-、-CHR³ -、-O-、-S-、 -S(=O)-、或Se。
如請求項46或47之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R³ 為H、-OH、-O(C_1- C₃ 烷基)、或-C_1- C₃ 烷基。
如請求項46至48中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各Y獨立地為-O-或-S-。
如請求項46至49中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各R¹ 和R² 獨立地為H、 -C_1- C₃ 烷基、-C_2- C₃ 烯基、或-C_2- C₃ 炔基。
如請求項46至50中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各R¹ 和R² 獨立地為H或甲基。
如請求項46至51中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各Z獨立地為-COOH或 -COOR⁵ 。
如請求項46至52中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各R⁵ 獨立地為-C_1- C₃ 烷基、-C_2- C₃ 烯基、或-C_2- C₃ 炔基。
如請求項46至51中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中Z為-COOH。
如請求項46至54中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各n獨立地為0、1、或2。
如請求項46至55中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中n為1。
如請求項46至56中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各m獨立地為3、4、5、或6。
如請求項46至57中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各m獨立地為4或5。
如請求項46之化合物，其具有結構：

；或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。
一種組成物，其包含有效量的如請求項46至59中任一項之化合物、該化合物之醫藥上可接受的鹽或溶劑合物及醫藥上可接受的載體或媒液。
一種式(IIIA)化合物：
或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中： R¹ 和R² 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、苯基或苯甲基，或R¹ 和R² 與連接之碳原子一起形成 -C₃ -C₇ 環烷基；各m獨立地為2、3、4、5、6、或7；各n獨立地為0、1、2、3、4、或5；各q為0、1、2、3、或4； X為-O-、-S-、-S(=O)-、-S(O)₂ -、-NH-、-N(OH)-、 -N(→O)-、N(烷基)-、或-N(芳基)-； Z₁ 和Z₂ 為-C_1- C₆ 烷基、-COOH、-COOR⁵ 、-SO₃ R⁵ 、

其中Z₁ 和Z₂ 為相同；各R⁵ 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、苯基、或苯甲基，各自係未經取代或經一或多個鹵素、-OH、-O(C_1- C₆ 烷基)、或苯基取代；各R⁶ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基，其中該-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基係未經取代或經一或二個鹵素、-OH、-O(C_1- C₆ 烷基)、或苯基取代；及各R⁷ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。
一種式(IIIB)化合物：
或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中： R¹ 和R² 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、苯基或苯甲基，或R¹ 和R² 與連接之碳原子一起形成 -C₃ -C₇ 環烷基；各m獨立地為2、3、4、5、6、或7；各n獨立地為0、1、2、3、4、或5；各q為0、1、2、3、或4； X為-S-、-S(=O)-、-S(O)₂ -、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、N(烷基)-、或-N(芳基)-； Z₁ 和Z₂ 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-OH、-COOH、-COOR⁵ 、 -SO₃ H、-SO₃ R⁵ 、

各R⁵ 獨立地為-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、-C_2- C₆ 炔基、苯基、或苯甲基，各自係未經取代或經一或多個鹵素、-OH、-O(C_1- C₆ 烷基)、或苯基取代；各R⁶ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基，其中該-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基係未經取代或經一或二個鹵素、-OH、-O(C_1- C₆ 烷基)、或苯基取代；及各R⁷ 獨立地為H、-C_1- C₆ 烷基、-C_2- C₆ 烯基、或-C_2- C₆ 炔基。
如請求項61或62之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各Z¹ 和Z² 獨立地為-OH、-COOH、或-COOR⁵ 。
如請求項61至63中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各n獨立地為0或1。
如請求項61至63中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中n為0。
如請求項61至63中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中n為1。
如請求項61至66中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各m獨立地為4、5、或6。
如請求項61至66中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中m為4。
如請求項61至66中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中m為5。
如請求項61至66中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中m為6。
如請求項61至70中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各Z¹ 和Z² 獨立地為-C_1- C₆ 烷基。
如請求項61至71中任一項之化合物或醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中連接至該碳原子之R¹ 和R² 一起形成-C₃ -C₇ 環烷基。
如請求項61之化合物，其具有結構：

、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。
一種組成物，其包含有效量的如請求項61至73中任一項之化合物、該化合物之醫藥上可接受的鹽或溶劑合物及醫藥上可接受的載體或媒液。
如請求項37至45、60及74中任一項之組成物，其另外包含另一醫藥活性劑。
如請求項75之組成物，其中該其他醫藥活性劑為斯他汀類(statin)、噻唑啶二酮(thiazolidinedione)或貝特類(fibrate)、膽汁酸結合樹酯(bile-acid-binding-resin)、菸鹼酸(niacin)、抗肥胖藥、激素、泰洛否汀(tyrophostine)、基於磺醯脲之藥物、雙胍(biguanide)、α-葡萄糖苷酶抑制劑、脂蛋白元A-I促效劑、脂蛋白元E促效劑、磷酸二酯酶5-型抑制劑、心血管藥物、HDL升高藥物、HDL增強劑、脂蛋白元A-I基因或蛋白質之促效劑、脂蛋白元A-IV基因或蛋白質之促效劑、脂蛋白元基因之促效劑、ATP檸檬酸鹽解離酶調節劑、ATP檸檬酸鹽解離酶異位抑制劑、乙醯-CoA羧酶調節劑、或乙醯-CoA羧酶異位抑制劑。
如請求項75之組成物，其中該其他醫藥活性劑為斯他汀類(statin)、且該斯他汀類(statin)為洛伐他汀(lovastatin)。
如請求項75之組成物，其中該其他醫藥活性劑為索拉非尼(sorafenib)、紫杉醇(taxol)、色尼維若(cenicriviroc)、艾拉非諾(elafibranor)、二十碳五烯酸、高倫替布(galunisertib)、LY2109761、LDE225、尼威利單抗(nivolumub)、菲可司他(firsocostat)、阿帕利酮(apararenone)、二甲雙胍(metformin)、白胺酸-二甲雙胍-西地那非(sildenafil)組合、IMM-124E、RG-125、維生素E、半胱胺、瑟隆色替(selonsertib)、洛沙坦(losartan)、RO5093151、普拉格司他(pradigastat)、西格列汀(Sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、NGM282、配貝法明(pegbelfermin)、PF-05231023、奧貝膽酸(obeticholic acid)、希羅氟索(cilofexor)、曲匹氟索(tropifexor)、EDP-305、INT-767、阿拉伯半乳聚糖(galactoarabino)-鼠李半乳糖醛酸酯(rhamnogalacturonate)、立拉魯肽(liraglutide)、司美魯肽(semaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、ND-L02-s0201/BMS-986263、沃利巴特(volixibat)、胺來呫諾(amlexanox)、PF-06835919、瘦素(leptin)、美曲普汀(metreleptin)、西姆珠單抗(simtuzumab)、泰魯司特(tipelukast)、奧替普拉(oltipraz)、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特(roflumilast)、艾拉非諾(elafibranor)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、非諾貝特(fenofibrate)、沙羅格列扎(saroglitazar)、拉尼非諾(lanifibranor)、阿拉曲(aramchol)、依帕列淨(ipragliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、恩帕列淨(empagliflozin)、BI 1467335、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、VK2809、MGL-3196、納麻芬(nalmafene)、噴他脒(pentamidine)、小檗鹼(berberine)、L-肉鹼、EYP001a、水飛薊素(silymarin)、美利可蘭(miricorilant)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)、美他多辛(metadoxine)、依澤替米貝(ezetimibe)、西斯他等(cystadane)、L-丙胺酸、沙羅格列扎(saroglitazar)鎂、沃利巴特(volixibat)、索利霉素(solithromycin)、99m鎝-甲溴菲寧(mebrofenin)、曲匹氟索(tropifexor)、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林(pentoxifylline)、奥利索西(olesoxime)、AKR-001、或塞拉德帕(seladelpar)。
如請求項75之組成物，其中該其他醫藥活性劑為抗癌劑、免疫治療劑、致癌病毒(oncologic virus)、或疫苗。
如請求項79之組成物，其中該抗癌劑為索拉非尼(sorafenib)、紫杉醇(taxol)、樂伐替尼(lenvatinib)、塔澤斯塔(tazemetostat)、TBI-302、納莫德森(namodenoson)、MM-310、色尼維若(cenicriviroc)、艾拉非諾(elafibranor)、二十碳五烯酸、高倫替布(galunisertib)、LY2109761、LDE225、菲可司他(firsocostat)、阿帕利酮(apararenone)、二甲雙胍(metformin)、白胺酸-二甲雙胍-西地那非(sildenafil)組合、維生素E、半胱胺、瑟隆色替(selonsertib)、洛沙坦(losartan)、RO5093151普拉格司他(pradigastat)、西格列汀(Sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、NGM282、配貝法明(pegbelfermin)、PF-05231023、奧貝膽酸(obeticholic acid)、希羅氟索(cilofexor)、曲匹氟索(tropifexor)、EDP-305、INT-767、阿拉伯半乳聚糖(galactoarabino)-鼠李半乳糖醛酸酯(rhamnogalacturonate)、立拉魯肽(liraglutide)、司美魯肽(semaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、沃利巴特(volixibat)、胺來呫諾(amlexanox)、PF-06835919、瘦素(leptin)、美曲普汀(metreleptin)、西姆珠單抗(simtuzumab)、泰魯司特(tipelukast)、奧替普拉(oltipraz)、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特(roflumilast)、艾拉非諾(elafibranor)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、非諾貝特(fenofibrate)、沙羅格列扎(saroglitazar)、拉尼非諾(lanifibranor)、阿拉曲(aramchol)、依帕列淨(ipragliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、恩帕列淨(empagliflozin)、BI 1467335、羅蘇伐他汀(Rosuvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、VK2809、MGL-3196、納麻芬(nalmafene)、噴他脒(pentamidine)、小檗鹼(berberine)、L-肉鹼、EYP001a、水飛薊素(silymarin)、美利可蘭(miricorilant)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)、美他多辛(metadoxine)、依澤替米貝(ezetimibe)、西斯他等(cystadane)、L-丙胺酸、沙羅格列扎(saroglitazar)鎂、沃利巴特(volixibat)、艾拉非諾(elafibranor)、納美芬(nalmefene)、索利霉素(solithromycin)、99m鎝-甲溴菲寧(mebrofenin)、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林(pentoxifylline)、奥利索西(olesoxime)、AKR-001、塞拉德帕(seladelpar)、非索替尼(fisogatinib)、多柔比星(doxorubicin)、卡博替尼(cabozantinib)、去鐵胺(deferoxamine)、依他替尼(itacitinib)、西奧羅尼(chiauranib)、SF1126、安羅替尼(anlotinib)、P1101、瓦利替尼(varlitinib)、SHR-1210、SHR6390、卡馬替尼(capmatinib)、達拉菲尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、薩帕色替(sapanisertib)、美克洛𠯤(meclizine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、H3B-6527、OBI-3424、布里瓦尼(brivanib)、特波替尼(tepotinib)、替西羅莫司(temsirolimus)、依帕多司他(epacadostat)、RO7119929、瓜地他濱(guadecitabine)、林羅多司他(linrodostat)、考班昔布(copanlisib)、MIV-818、沃羅拉尼(vorolanib)、RO7070179、阿西替尼(axitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、或佐替可立(zotiraciclib)檸檬酸鹽。
如請求項79之組成物，其中該免疫治療劑為派立珠單抗(pembrolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、西米單抗(cemiplimab)、ABX196、辛替利單抗(sintilimab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、雙特異性抗體 XmAb20717、馬帕木單抗(mapatumumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、卡妥昔單抗(carotuximab)、托西珠單抗(tocilizumab)、伊匹木單抗(ipilimumab)、阿妥珠單抗(atezolizumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、IBI305、阿斯瓦卡單抗(ascrinvacumab)、LioCyx、西札瓦替尼(sitravatinib)、基於細胞介質的生物製劑IRX-2、奔配格樂基(bempegaldesleukin)、DKN-01、PTX-9908、AK104、PT-112、SRF388、ET1402L1-CART、磷脂醯肌醇蛋白聚糖(Glypican) 3-特異性嵌合抗原受體表現之T細胞(specific Chimeric Antigen Receptor Expressing T cells)(CAR-T細胞)、CD147-標靶CAR-T細胞、基於NKG2D的CAR T細胞、或新抗原反應性T細胞。
如請求項79之組成物，其中該致癌病毒(oncologic virus)為派替莫金德瓦維克(Pexastimogene Devacirepvec)或塔里穆尼拉赫韋克(Talimogene Laherparepvec)。
如請求項79之組成物，其中該疫苗為GNOS-PV02、INO-9012、ABBV-176、NCI-4650、DNAJB1-PRKACA融合激酶肽疫苗、或IMA970A。
如請求項75之組成物，其中該其他醫藥活性劑為諾萬蒽醌(novantrone)、普賴鬆、吡蒽醌(pixantrone)、洛索蒽醌(losoxantrone)、胞苷-磷酸鹽-鳥苷(CpG) DNA、紫杉醇(paclitaxel)、奧拉索(oraxol)、MTL-CEBPA、利巴韋林(ribavirin)、艾爾巴韋(elbasvir)、格雷瑞韋(grazoprevir)、立泊特肯(lipotecan)、ZSP1241、U3-1784、阿多米德(avadomide)、INCAGN01949、或CMP-001。
一種用於治療或預防疾病之方法，其包含將有效量的如請求項1至36、46至59、及61至73中任一項之化合物、該化合物之醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至有需要的個體，其中該疾病為肝臟疾病或肝臟狀況異常；癌症；肺、肝、膽囊、膽管或消化道的惡性或良性腫瘤；肝內或肝外膽管疾病；脂蛋白的疾病；脂質和代謝的疾病；硬化；纖維化；葡萄糖代謝的疾病；心血管或相關血管病症；皮脂腺病、纖維化、或硬化導致的疾病；發炎增加相關的疾病；肝細胞空泡(hepatocellular ballooning)；過氧化體增殖劑活化受體相關的疾病(peroxisome proliferator activated receptor-associated disorder)；ATP-檸檬酸鹽裂解酶疾病；乙醯-輔酶A羧酶疾病；肥胖症；胰臟炎；或腎臟疾病。
如請求項85之方法，其中該疾病為癌症，且該癌症為肝細胞癌(HCC)、併發硬化之HCC、無併發硬化之HCC、膽管癌、大腸直腸癌、膽道癌、或肺癌。
如請求項85之方法，其中該疾病為癌症，且該癌症為纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴血管肉瘤、淋巴管內皮細胞肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、Ewing氏肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、大腸直腸癌、腎臟癌、胰臟癌、骨癌、乳癌、卵巢癌、攝護腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、咽喉癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌腺癌(basal cell carcinoma adenocarcinoma)、汗腺癌、皮脂腺癌、乳突癌、乳頭狀腺癌(papillary adenocarcinomas)、囊腺癌、髓質癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌(bile duct carcinoma)、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、威爾姆斯瘤(Wilms’ tumor)、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、多形性、星細胞瘤、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、寡樹突神經膠質瘤、腦脊髓膜瘤、皮膚癌、黑色素瘤、神經胚細胞瘤、視網膜胚細胞瘤、急性淋巴母細胞B細胞白血病、急性淋巴母細胞T細胞白血病、急性骨髓母細胞性白血病(AML)、急性前髓細胞白血病(APL)、急性單核母細胞性白血病、急性紅白血病性白血病(acute erythroleukemic leukemia)、急性巨核母細胞白血病、急性骨髓單核球白血病、急性非淋巴球性白血病(nonlymphocyctic leukemia)、急性未分化性白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、毛細胞白血病、多發性骨髓瘤、淋巴母細胞性白血病、骨髓性白血病、淋巴球性白血病、骨髓性白血病、霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(非-Hodgkin’s lymphoma)、多發性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血症(Waldenström’s macroglobulinemia)、重鏈病、胃腸癌(gastrointestinal cancer)、頭頸癌(head-and-neck cancer)、造血系統癌(hematopoietic cancer)、或真性紅血球增多症。
如請求項85之方法，其中該疾病為脂質和代謝的疾病，且該脂質和代謝的疾病其特徵為該個體的血漿或血清中之高C反應蛋白(CRP)、高血清類澱粉蛋白A (SAA)、高丙胺酸轉胺酶(ALT)、高天門冬胺酸轉胺酶(AST)、高鹼性磷酸酶(ALP)、高γ-麩胺醯轉移酶(CGT)、高低密度脂蛋白(LDL)、高極低密度脂蛋白(VLDL)、高脂蛋白元(apolipoprotein) B (ApoB)及ApoB/Lp(a)(脂蛋白(a))比、高總膽固醇、低高密度脂蛋白(HDL)、或高非-HDL-膽固醇；或其特徵為患有糖尿病之個體的高葡萄糖及胰島素抗性。
如請求項85之方法，其中該疾病為脂質和代謝的疾病，且該脂質和代謝的疾病為非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(Non alcoholic steatohepatitis)(NASH)、或酒精性脂肪肝炎(ASH)。
如請求項85之方法，其中該疾病為葡萄糖代謝的疾病、及葡萄糖代謝的疾病為I型糖尿病或II型糖尿病。
一種用於減少個體的血漿或血清中該個體之C反應蛋白(CRP)濃度、血清類澱粉蛋白A (SAA)濃度、丙胺酸轉胺酶(ALT)濃度、天門冬胺酸轉胺酶(AST)濃度、鹼性磷酸酶(ALP)濃度、γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)濃度、血清肌內醯胺濃度、7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮(C4)濃度、蛋白質：肌酐比例、肌酸激酶濃度、血管生成素樣蛋白3濃度、血管生成素樣蛋白4濃度、血管生成素樣蛋白8濃度、纖維蛋白原濃度、總膽固醇濃度、低密度脂蛋白膽固醇濃度、低密度脂蛋白濃度、極低密度脂蛋白膽固醇濃度、極低密度脂蛋白濃度、非HDL膽固醇濃度、非HDL濃度、脂蛋白元(apolipoprotein) B濃度、脂蛋白(a)濃度、或血清三酸甘油酯濃度之方法，其包含將有效量的如請求項1至36、46至59、及61至73中任一項之化合物、該化合物之醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至有需要的個體。
一種用於減少在個體肝中三酸甘油酯濃度之方法，其包含將有效量的如請求項1至36、46至59、及61至73中任一項之化合物、該化合物之醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至有需要的個體。
一種用於提高個體血漿或血清中高密度脂蛋白膽固醇或高密度脂蛋白的濃度之方法，其包含將有效量的如請求項1至36、46至59、及61至73中任一項之化合物、該化合物之醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至有需要的個體。
一種用於治療疾病之方法，其包含將有效量的如請求項1至36、46至59、及61至73中任一項之化合物、該化合物之醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至有需要的個體，其中該疾病為胃腸病、腸躁症候群(IBS)、發炎性腸道疾病(IBD)、或自體免疫疾病。
如請求項94之方法，其中該疾病為發炎性腸道疾病，且該發炎性腸道疾病為克隆氏病或潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)。
如請求項94之方法，其中該疾病為自體免疫疾病，且該自體免疫疾病為全身性紅斑狼瘡。
一種用於纖維化、肝細胞空泡(hepatocellular ballooning)及肝發炎的退化、減少進展速度或抑制進展之方法，其包含將有效量的如請求項1至36、46至59、及61至73中任一項之化合物、該化合物之醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至有需要的個體。
一種用於抑制、減少、或延遲個體之脂質合成、肝皮脂腺病、肝細胞空泡及發炎、肝纖維化、肺纖維化、或硬化的發展之方法，其包含將有效量的如請求項1至36、46至59、及61至73中任一項之化合物、該化合物之醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至有需要的個體。
一種用於提高個體的血清或血漿中HDL濃度之方法，其包含將有效量的如請求項1至36、46至59、及61至73中任一項之化合物、該化合物之醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至有需要的個體。
一種用於抑制NF-kB或星狀細胞活化之方法，其包含將有效量的如請求項1至36、46至59、及61至73中任一項之化合物、該化合物之醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至有需要的個體。
一種用於活化個體中PPAR(過氧化體增殖劑活化受體)之方法，其包含將有效量的如請求項1至36、46至59、及61至73中任一項之化合物、該化合物之醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至有需要的個體。
一種用於調節、直接抑制或別位抑制個體中ATP檸檬酸鹽解離酶之方法，其包含將有效量的如請求項1至36、46至59、及61至73中任一項之化合物、該化合物之醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至有需要的個體。
一種用於調節、直接抑制或別位抑制個體中乙醯-CoA羧酶1或乙醯-CoA羧酶2之方法，其包含將有效量的如請求項1至36、46至59、及61至73中任一項之化合物、該化合物之醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至有需要的個體。
一種減少家畜肉或家禽蛋的脂肪或膽固醇含量之方法，其包含將有效量的如請求項1至36、46至59、及61至73中任一項之化合物、該化合物之醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至該家畜或家禽。
一種用於治療或預防疾病之方法，其包含將有效量的如請求項37至45、60及74中任一項之組成物投予至有需要的個體，其中該疾病為癌症、脂質和代謝的疾病、肝病、硬化、纖維化、葡萄糖代謝的疾病、過氧化物酶體增殖物活化受體-相關疾病、肺、肝、膽及消化道的惡性或良性瘤、ATP-檸檬酸鹽裂解酶疾病、乙醯-輔酶A羧酶疾病、肥胖症、胰臟炎、腎臟疾病、肝臟發炎、或肺部發炎。
如請求項85至105中任一項之方法，其另外包含投予有效量的另一醫藥活性劑。
如請求項106之方法，其中該其他醫藥活性劑為斯他汀類(statin)、噻唑啶二酮(thiazolidinedione)或貝特類(fibrate)、膽汁酸結合樹酯(bile-acid-binding-resin)、菸鹼酸(niacin)、抗肥胖藥、激素、泰洛否汀(tyrophostine)、基於磺醯脲之藥物、雙胍(biguanide)、α-葡萄糖苷酶抑制劑、脂蛋白元A-I促效劑、脂蛋白元E促效劑；磷酸二酯酶5-型抑制劑、心血管藥物、HDL升高藥物、HDL增強劑、脂蛋白元A-I基因的調節劑、脂蛋白元A-IV基因的調節劑、脂蛋白元基因的調節劑、ATP檸檬酸鹽解離酶調節劑、ATP檸檬酸鹽解離酶異位抑制劑、乙醯-CoA羧酶調節劑、或乙醯-CoA羧酶異位抑制劑。
如請求項106之方法，其中該其他醫藥活性劑為斯他汀類(statin)，且該斯他汀類(statin)為洛伐他汀(lovastatin)。
如請求項106之方法，其中該其他醫藥活性劑為索拉非尼(sorafenib)、紫杉醇(taxol)、卡妥昔單抗(carotuximab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、樂伐替尼(lenvatinib)、阿維魯單抗(avelumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、塔澤斯塔(tazemetostat)、西米單抗(cemiplimab)、ABX196、T細胞受體(TCR)免疫細胞治療藥劑、TBI-302、納莫德森(namodenoson)、MM-310、腫瘤注射溶瘤病毒或基因改良的溶瘤病毒、或免疫調節基因治療藥劑。
如請求項106之方法，其中該其他醫藥活性劑為色尼維若(cenicriviroc)、艾拉非諾(elafibranor)、二十碳五烯酸、高倫替布(galunisertib)、LY2109761、LDE225、尼威利單抗(nivolumub)、菲可司他(firsocostat)、阿帕利酮(apararenone)、二甲雙胍(metformin)、白胺酸-二甲雙胍-西地那非(sildenafil)組合、IMM-124E、RG-125、維生素E、半胱胺、瑟隆色替(selonsertib)、洛沙坦(losartan)、RO5093151、普拉格司他(pradigastat)、西格列汀(Sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、NGM282、配貝法明(pegbelfermin)、PF-05231023、奧貝膽酸(obeticholic acid)、希羅氟索(cilofexor)、曲匹氟索(tropifexor)、EDP-305、INT-767、阿拉伯半乳聚糖(galactoarabino)-鼠李半乳糖醛酸酯(rhamnogalacturonate)、立拉魯肽(liraglutide)、司美魯肽(semaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、ND-L02-s0201/BMS-986263、沃利巴特(volixibat)、胺來呫諾(amlexanox)、PF-06835919、瘦素(leptin)、美曲普汀(metreleptin)、西姆珠單抗(simtuzumab)、泰魯司特(tipelukast)、奧替普拉(oltipraz)、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特(roflumilast)、艾拉非諾(elafibranor)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、非諾貝特(fenofibrate)、沙羅格列扎(saroglitazar)、拉尼非諾(lanifibranor)、阿拉曲(aramchol)、依帕列淨(ipragliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、恩帕列淨(empagliflozin)、BI 1467335、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、VK2809、MGL-3196、納麻芬(nalmafene)、噴他脒(pentamidine)、小檗鹼(berberine)、L-肉鹼、EYP001a、飛薊素(silymarin)、美利可蘭(miricorilant)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)、美他多辛(metadoxine)、依澤替米貝(ezetimibe)、西斯他等(cystadane)、L-丙胺酸、沙羅格列扎(saroglitazar)鎂、沃利巴特(volixibat)、索利霉素(solithromycin)、99m鎝-甲溴菲寧(mebrofenin)、曲匹氟索(tropifexor)、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林(pentoxifylline)、奥利索西(olesoxime)、AKR-001、或塞拉德帕(seladelpar)。
如請求項106之方法，其中該其他醫藥活性劑為抗癌劑、免疫治療劑、致癌病毒(oncologic virus)、或疫苗。
如請求項106之方法，其中該抗癌劑為索拉非尼(sorafenib)、紫杉醇(taxol)、樂伐替尼(lenvatinib)、塔澤斯塔(tazemetostat)、TBI-302、納莫德森(namodenoson)、MM-310、色尼維若(cenicriviroc)、艾拉非諾(elafibranor)、二十碳五烯酸、高倫替布(galunisertib)、LY2109761、LDE225、菲可司他(firsocostat)、阿帕利酮(apararenone)、二甲雙胍(metformin)、白胺酸-二甲雙胍(metformin)-西地那非(sildenafil)組合、維生素E、半胱胺、瑟隆色替(selonsertib)、洛沙坦(losartan)、RO5093151普拉格司他(pradigastat)、西格列汀(Sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、NGM282、配貝法明(pegbelfermin)、PF-05231023、奧貝膽酸(obeticholic acid)、希羅氟索(cilofexor)、曲匹氟索(tropifexor)、EDP-305、INT-767、阿拉伯半乳聚糖(galactoarabino)-鼠李半乳糖醛酸酯(rhamnogalacturonate)、立拉魯肽(liraglutide)、司美魯肽(semaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、沃利巴特(volixibat)、胺來呫諾(amlexanox)、PF-06835919、瘦素(leptin)、美曲普汀(metreleptin)、西姆珠單抗(simtuzumab)、泰魯司特(tipelukast)、奧替普拉(oltipraz)、MSDC-0602K、ASP9831、羅氟司特(roflumilast)、艾拉非諾(elafibranor)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、非諾貝特(fenofibrate)、沙羅格列扎(saroglitazar)、拉尼非諾(lanifibranor)、阿拉曲(aramchol)、依帕列淨(ipragliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、恩帕列淨(empagliflozin)、BI 1467335、羅蘇伐他汀(Rosuvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、VK2809、MGL-3196、納麻芬(nalmafene)、噴他脒(pentamidine)、小檗鹼(berberine)、L-肉鹼、EYP001a、水飛薊素(silymarin)、美利可蘭(miricorilant)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)、美他多辛(metadoxine)、依澤替米貝(ezetimibe)、西斯他等(cystadane)、L-丙胺酸、沙羅格列扎(saroglitazar)鎂、沃利巴特(volixibat)、艾拉非諾(elafibranor)、納美芬(nalmefene)、索利霉素(solithromycin)、99m鎝-甲溴菲寧(mebrofenin)、S-腺苷甲硫胺酸、配妥西菲林(pentoxifylline)、奥利索西(olesoxime)、AKR-001、塞拉德帕(seladelpar)、非索替尼(fisogatinib)、多柔比星(doxorubicin)、卡博替尼(cabozantinib)、去鐵胺(deferoxamine)、依他替尼(itacitinib)、西奧羅尼(chiauranib)、SF1126、安羅替尼(anlotinib)、P1101、瓦利替尼(varlitinib)、SHR-1210、SHR6390、卡馬替尼(capmatinib)、達拉菲尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、薩帕色替(sapanisertib)、美克洛𠯤(meclizine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、H3B-6527、OBI-3424、布里瓦尼(brivanib)、特波替尼(tepotinib)、替西羅莫司(temsirolimus)、依帕多司他(epacadostat)、RO7119929、瓜地他濱(guadecitabine)、林羅多司他(linrodostat)、考班昔布(copanlisib)、MIV-818、沃羅拉尼(vorolanib)、RO7070179、阿西替尼(axitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、或佐替可立(zotiraciclib)檸檬酸鹽。
如請求項106之方法，其中該免疫治療劑為派立珠單抗(pembrolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、西米單抗(cemiplimab)、ABX196、辛替利單抗(sintilimab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、雙特異性抗體 XmAb20717、馬帕木單抗(mapatumumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、卡妥昔單抗(carotuximab)、托西珠單抗(tocilizumab)、伊匹木單抗(ipilimumab)、阿妥珠單抗(atezolizumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、IBI305、阿斯瓦卡單抗(ascrinvacumab)、LioCyx、西札瓦替尼(sitravatinib)、基於細胞介質的生物製劑IRX-2、奔配格樂基(bempegaldesleukin)、DKN-01、PTX-9908、AK104、PT-112、SRF388、ET1402L1-CART、磷脂醯肌醇蛋白聚糖(Glypican) 3-特異性嵌合抗原受體表現之T細胞(specific Chimeric Antigen Receptor Expressing T cells)(CAR-T細胞)、CD147-標靶CAR-T細胞、基於NKG2D的CAR T細胞、或新抗原反應性T細胞。
如請求項106之方法，其中該致癌病毒(oncologic virus)為派替莫金德瓦維克(Pexastimogene Devacirepvec)或塔里穆尼拉赫韋克(Talimogene Laherparepvec)。
如請求項106之方法，其中該疫苗為GNOS-PV02、INO-9012、ABBV-176、NCI-4650、DNAJB1-PRKACA融合激酶肽疫苗、或IMA970A。
如請求項106之方法，其中該其他醫藥活性劑為諾萬蒽醌(novantrone)、普賴鬆、吡蒽醌(pixantrone)、洛索蒽醌(losoxantrone)、胞苷-磷酸鹽-鳥苷(CpG) DNA、紫杉醇(paclitaxel)、奧拉索(oraxol)、MTL-CEBPA、利巴韋林(ribavirin)、艾爾巴韋(elbasvir)、格雷瑞韋(grazoprevir)、立泊特肯(lipotecan)、ZSP1241、U3-1784、阿多米德(avadomide)、INCAGN01949、或CMP-001。
如請求項85至116之方法，其另外包含將放射治療投予至個體。
如請求項117之方法，其中該放射治療為γ射線放射治療或x射線放射治療。
如請求項117或118之方法，其中該放射治療係經由放射治療裝置投予。
如請求項117至119中任一項之方法，其中該放射治療係在投予該化合物、醫藥上可接受的鹽或溶劑合物同時、之前、或之後投予。